KR0147300B1 - 1,1-디옥소-세펨-카보티올산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
1,1-디옥소-세펨-카보티올산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물Info
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Abstract
내용없음
Description
본 발명은 8-옥소-5-티아-1-아자비사이클론[4, 2, 0]-옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올산, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 및 수의학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 프로테아제 억제제, 특히 사람의 백혈구 엘라스타네(HLE) 억제제로서 유용하며 단백질 분해성 효소에 의한 염증성 및 퇴행성 질환, 특히 기종, 성인 호흡 장애 증후군, 류마티스성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 류마티스열, 척추염, 통풍, 낭창 및 건선의 예방, 억제 및 치료에 유용하다.
본 명세서에서, 하기의 약자를 사용한다;
Ac 아세틸,
Boc t-부톡시카보닐,
Cbz 벤즈옥시카보닐,
Suc 3-카복시프로피오닐,
Glu 4-카복시부티릴 및
NPG 상기로부터 선택된 아미노 보호 그룹.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
A는 (a) 수소원자,
(b) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹,
(c) 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹,
(d) 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹,
(e) 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹,
(f) 탄소수가 3 내지 10이고 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 브리지드된 환형태를 갖는 사이클로알킬 그룹,
(g) 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐 그룹,
(h) 아릴 부분이 상기(e)에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기(b)에서 정의한 바와 같은 아르알킬 그룹,
(j) 아릴 부분이 상기(e)에서 정의한 바와 같고 알케닐 부분이 상기(c)에서 정의한 바와 같은 아르알케닐 그룹,
(k) 아릴 부분이 상기(e)에서 정의한 바와 같고 알키닐 부분이 상기(d)에서 정의한 바와 같은 아르알키닐 그룹,
(l) 사이클로알킬 부분이 상기(f)에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b)에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹,
(m) 하나 이상의 원자가 산소, 황 또는 질소원자인 5 또는 6개의 환 원자를 가지며, 임으로는 동일하거나 상이한 헤테로사이클릴 그룹 또는 상기(f)에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹과 융합된, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹,
(n) 헤테로사이클릴 부분이 상기(m)에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b)에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 그룹,
(o) 헤테로사이클릴 부분이 상기(m)에서 정의한 바와 같고 알케닐 부분이 상기(c)에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알케닐 그룹, 또는
(p) 헤테로사이클릴 부분이 상기(m)에서 정의한 바와 같고 알키닐 부분이 상기(d)에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알키닐 그룹[여기서, (b) 내지 (p)에서 정의한 그룹 각각은 비치환되거나
(ⅰ) 할로겐 원자,
(ⅱ) 니트로, 아지도, 디아조, 아미노 또는 구아니디노 그룹이거나 일반식 NHRa, NRaRb, NHCORc, NHCOORc또는 NHSO2Ra의 그룹(여기서, Ra및 Rb각각은 독립적으로 탄소수가 1 내지 7이고 임의로는 카복시 그룹, 페닐 그룹, 또는 벤질그룹으로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Rc는 2-카복시에틸 또는 3-카복시프로필 그룹이거나 Ra일 수 있는 그룹이다).
(ⅲ) t-부틸디페닐실릴옥시 그룹이거나 일반식 ORd, OCORd, OCOORd또는 OCONHRd의 그룹(여기서, Rd는 수소원자, 2-카복시-2-아미노에틸 또는 디페닐메틸 그룹이거나 Rc일 수 있는 그룹이다).
(ⅳ)머캅토 또는 설포 그룹이거나 일반식 SRa, SORa또는 SO2Ra의 그룹(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다).
(ⅴ) 시아노 또는 트리플루오르아세틸 그룹이거나 일반식 CORd, COORd,또는 CONHRd의 그룹(여기서, Rd는 상기 정의한 바와 같다), 및
(ⅵ) 단지 환 치환체로서의, 탄소수가 4 이하이고 임의로는 카복시 그룹으로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이거나 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된다]
이고;
R1은 (1) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
(2) 상기 정의한 그룹 A,
(3) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OA,
(4) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 SA, SOA 또는 SO2A,
(5) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OCOA,
(6) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OSO2A, 또는
(7) 그룹 NHCOA 또는 NHZ(여기서, A는 상기 정의한 바와 같고, Z는 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe 및 Pro로부터 선택되는 D 또는 L α-아미노산으로 구성되고 유리되거나 그룹 CORc또는 COORc(여기서, Rc는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 보호된 말단 아미노 그룹을 가진 모노-, 디- 또는 트리펩타이드이다)이고;
R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 포밀옥시 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일옥시 그룹이며;
R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 일반식 =CHRe의 그룹(여기서, Re는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 페닐 또는 카복시 그룹, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이다)이고;
R4는 (1) 상기 정의한 바와 같은 그룹 A,
(2) 불소 또는 염소 원자,
(3) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OA,
(4) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 SA, SOA 또는 SO2A,
(5) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 COA 또는 COOA,
(6) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2OA,
(7) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2SA, CH2SOA 또는 CH2SOA,
(8) A 및 Z가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2OCOA 또는 CH2OZ,
(9) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2S.COA
(10) 그룹 CH2NAA'(여기서, A는 상기 정의한 바와 같고, A'는, A와 독립적으로, A일 수 있는 그룹이거나, NAA'는 헤테로사이클릭 환이다),
(11) 그룹 CH2N+AA'A''(여기서, A 및 A'는 상기 정의한 바와 같고, A''는, A와 독립적으로, A일 수 있는 그룹이거나, NA'A''는 상기 정의한 바와 같은 그룹 A 또는 카바모일 그룹에 의해 치환된 방향족 헤테로사이클릭 환이다), 또는
(12) 그룹 CH2NHCOA 또는 CH2NHZ(여기서, A 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 이온성 또는 이온화 가능한 그룹을 함유할 수 있다. 이 경유에, 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온과 이러한 화합물과의 염은 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 모든 가능한 입체이성체 뿐만아니라 이들의 라세미체 또는 광학적으로 활성인 혼합물도 포함한다. 그러나 일반식(Ia)로 나타낸 배열이 특히 바람직하다:
상기식에서, 바람직하게는,
A는 (a') 수소원자,
(b') 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들어 C1-C10알킬 또는 C1-C6알킬,
(e') 페닐 또는 나프틸 그룹,
(f') 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 브리지드된 형태인 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 모노사이클릭 C3내지 C7사이클로알킬 그룹(예 : C3, C5, C6또는 C7사이클로알킬),
(h') 알킬 부분이 상기(b')에서 정의한 바와 같은 페닐 알킬 또는 나프틸알킬 그룹,
(l') 사이클로알킬 부분이 상기(f')에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기(b')에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹,
(m') 하나 이상의 원자가 산소, 황 또는 질소원자인 5 또는 6개의 환 원자를 가진 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹, 또는
(n') 헤테로사이클릴 부분이 상기(m')에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기(b')에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
상기(b') 내지 (n')에 정의된 그룹 각각은 바람직하게는 비치환되거나 하나 이상의 하기(ⅰ') 내지 (ⅵ')의 치환체에 의해 치환된다:
(ⅰ') 할로겐 원자,
(ⅱ') 니트로, 아미노 또는 구아니디노 그룹이거나 일반식 NHRe, NReRf, NHCORg, NHCOORg또는 NHSO2Re의 그룹(여기서, Re및 Rf각각은 독립적으로 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이고, Rg는 2-카복시에틸 또는 3-카복시프로필 그룹이거나, Re일 수 있는 그룹이다),
(ⅲ') t-부틸디페닐실릴옥시 그룹이거나 일반식 ORd, OCORd, OCOORd또는 OCONHRd의 그룹(여기서, Rd는 수소원자, 2-카복시-2-아미노에틸 또는 디페닐메틸 그룹이거나 Rc일 수 있는 그룹이다),
(ⅳ') 일반식 SRa, SORa또는 SO2Ra의 그룹(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다),
(ⅴ') 시아노 또는 트리플루오로아세틸 그룹이거나 일반식
CORd, COORd, CO2CH2 CO2Rd또는
CONHRd의 그룹(여기서, Rd는 상기 정의한 바와 같다), 또는
(ⅵ') 단지 환 치환체로서의, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹.
더욱 바람직하게는, A는 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐, 벤질, 나프틸, o-톨릴, o,o-크실릴, 디페닐메틸, 트리틸, 1-페닐-2-프로필, 1-페닐에틸, 펜에틸, 4-카복시벤질, 3-카복시벤질, 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시프로필, 4-카복시페닐, 하이드록시에틸, 2-(t-부톡시)-에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-피리디늄에틸, 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 2-(3-카복시프로피오닐옥시)-에틸, 2-카복시메톡시-에틸, 2-(카복시에틸카바모일옥시)-에틸, 2-(3-카복시-3-아미노프로피오닐옥시)-에틸, 2-카복시-2-아미노에틸, 3-카복시-3-아미노프로필, 2-카복시-2-아미노-1-메틸에틸, 4-(t-부톡시카보닐)-벤질, t-부틸디페닐실릴옥시에틸, 2-디페닐메톡시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)-에틸, 2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-카복시에틸, t-부톡시카보닐메틸 또는 디페닐메톡시카보닐옥시에틸, 2-t-부톡시카보닐벤질옥시-2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸, 2-카복시벤질옥시-2-(t-부톡시카보닐아미노)-에틸 또는 2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-t-부톡시카보닐-에틸 그룹이다.
바람직하게는 R1은
(1') 불소, 염소 또는 브롬 원자,
(2') 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 또는 1-하이드록시에틸, 1-벤즈옥시에틸, 1-벤즈옥시카보닐옥시에틸, 1-페닐아세톡시에틸, 2-플루오로-1-하이드록시에틸, 페닐 또는 벤질 그룹,
(3') 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 펜옥시 또는 벤즈옥시 그룹,
(4') 메틸티오 그룹
(5') 포밀옥시, 아세톡시 또는 페닐아세톡시 그룹,
(6') 메실 또는 토실옥시 그룹, 또는
(7') 포름아미도, 아세트아미도, 플루오로아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도 또는 클로로아세트아미도 그룹이거나, 유리되거나 Ac, Boc, CBz 또는 Suc 그룹에 의해 보호된 말단 아미노 그룹을 가진 그룹 NH-Ala, NH-Val, NH-Pro-Val, NH-Lys 또는 NH-Pro-Ala-Ala이다.
가장 바람직한 R1은
(1'') 불소, 염소 또는 브롬 원자,
(2'') 메틸, 에틸, 1-하이드록시에틸, 1-벤즈옥시에틸, 1-벤즈옥시카보닐옥시에틸 또는 1-페닐아세톡시에틸 그룹,
(3'') 메톡시 그룹, 또는
(7'') 포름아미도, 아세트아미도 또는 트리플루오로아세트아미도 그룹 또는 그룹 NH-Ala, NH-Ala(Ac), NH-Val(Suc), NH-L-Pro-L-Val, NH-Lys(Suc), NH-Pro-Ala-Ala 또는 NH-Pro-Ala-Ala(Ac)이다.
R2는 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소원자, 가장 바람직하게는 수소원자이다.
R3는 바람직하게는 수소원자 또는 메틸 또는 벤질, 벤질옥시카보닐메틸렌 또는 카복시메틸렌 그룹, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 메틸 그룹이다.
바람직하게는 R4는
(1') 수소원자 또는 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 벤질 그룹,
(2') 염소 원자,
(3') 메톡시 또는 벤즈옥시 그룹,
(4') 메틸티오 그룹,
(5') 포밀, 아세틸, 벤조일, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 또는 벤즈옥시카보닐 그룹,
(6') 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 이소프로폭시메틸 그룹; 또는 벤즈옥시메틸, 펜옥시메틸 또는 3-피리딜옥시메틸 그룹(이들 각각에서, 환은 비치환되거나 하이드록시, 카복시 및 아미노 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된다),
(7') 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 메틸설포닐메틸, 페닐설포닐메틸 또는 페닐설피닐메틸 그룹, 또는 2-아미노-2-카복시에틸티오메틸 그룹(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 Ac, Boc 또는 Cbz 그룹으로 보호되고 카복시 그룹은 유리되거나 에틸, t-부틸, 벤질, 메틸 또는 디페닐메틸 그룹으로 보호된다), 또는 그룹 CH2SHet[여기서, Het는 임의로는 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 특히
(여기서, n은 1, 2 또는 3이다) 또는
(8')벤조일옥시메틸 또는 페닐아세톡시메틸 그룹 또는 탄소수 3 내지 10의 알카노일옥시메틸 그룹[이들 각각은 비치환되거나 카복시, 하이드록시 및 아미노그룹(유리되거나 NPG로 보호된다) 중에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다], 또는 그룹 CH2-O-Pro-Val(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 Ac, Boc 또는 Cbz 그룹으로 보호된다),
(9') 아세틸티오메틸 그룹,
(10') 아미노메틸 그룹 또는 그룹 CH2NHRk(여기서, Rk는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 비치환되거나 카복시 그룹에 의해 치환된다), 특히 그룹 -CH2-Ala, -CH2-Gly 또는 -CH2-Val,
(11') 그룹 CH2N+RmRnRo(여기서, Rm, Rn 및 Ro 각각은 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 Rk일 수 있는 그룹이다), 일반식
의 그룹(여기서, A는 상기 정의한 바와 같다), 4-카바모일피리디늄메틸 그룹 또는 상기 정의한 바와 같은 A 또는 카바모일 그룹으로 임의로 치환되는 퀴누클리디늄메틸 그룹,
(12') 아세틸아미노메틸 또는 벤조일아미노메틸 그룹 또는 그룹 CH2-NH-Ala, CH2-NH-Val, CH2-NH-Pro, CH2-NH-Phe, CH2-NH-Pro-Val, CH2-NH-Ala-Ala 또는 CH2NH-Pro-Ala(여기서, 아미노 그룹은 유리되거나 NPG로 보호된다)이다.
R4는 더욱 바람직하게는 메틸, 브로모메틸, 아세톡시메틸, 하이드록시메틸, 카바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 팬옥시메틸, 아미노메틸, 피리디늄메틸, 4-카복시메틸, 피리디늄메틸, 벤조일옥시메틸, 벤즈옥시메틸, 3-피리딜옥시메틸, 펜아세톡시메틸, 메틸설포닐메틸, 페닐설피닐메틸, 3-카복시프로피오닐옥시메틸, 4-카복시벤조일옥시메틸, 4-(t-부톡시카보닐)-벤조일옥시메틸, N-(카복시메틸)-카바모일옥시메틸 또는 (1-카복시-2-메틸-프로필아미노)-메틸 그룹, 그룹 CH2NH-Val, 그룹 CH2-O-Vla, CH2-O-Ala, CH2-O-Gly 또는 CH2-O-Pro-Val 또는 Ac, Boc 또는 Cbz-보호된 상기 그룹의 유도체, 그룹 CH2-O-Ala(Glu), 그룹 CH2-OCONH-CH(Rp)COOH(여기서, Rp는 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 페닐 그룹이다), 그룹
(여기서, W는 수소원자, 메틸 또는 (CH2)nCO2H 그룹이고, n은 상기 정의한 바와 같고, Y는 메틸, 카복시메틸티오 또는 카복시메틸 그룹이고, W'는 수소원자 또는 카복시 그룹이다), 또는 그룹또는 이의 Ac, Boc 또는 Cbz-보호된 유도체 및/또는 이의 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질 또는 디페닐메틸 에스테르이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 특정 예는 하기에 기재된 것이다.
본 발명은 추가로 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 시작하여, 어느 순서로 수행하든, 세펨 핵의 4-위치의 카복시 그룹을 일반식 -C(=0)SA의 그룹(여기서, A는 상기 정의한 바와 같다)으로 전환시키는 단계 및 세펨 핵의 1-위치의 황원자를 설폰 산화 수준까지 산화시키는 단계를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
전환 단계에서, 산은 머캅탄과의 반응에 의해, 일반식(Ⅲ)의 티오에스테르 또는 이의 유도체로 전환된다.
상기식에서,
A는 상기 정의한 바와 같고,
X는 수소원자, 금속, 바람직하게는 탈륨(Ⅰ), 구리(Ⅰ), 은, 나트륨 또는 리튬 또는 보릴, 스태닐 또는 설페닐 잔기이다.
이 반응에서, 카복실산의 예비 또는 동일 반응계내 활성화가 필요할 수 있거나 바람직할 수 있다. 예비 활성화의 예는 카복실산을 이의 산 클로라이드, 무수물 또는 카복실산(예를 들어, 피발로일 클로라이드와의 반응에 의해), 카본산 유도체(예를 들어, 에틸클로로포름에이트와 같은 할로포름에이트와의 반응에 의해), 설폰산(예를 들어, 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드와의 반응에 의해), 및 포스폰산 유도체(예를 들어, 디페닐클로로포스페이트, 디에틸클로로포스페이트, 페닐디클로로포스페이트, N,N-디메틸포스포르아미드산 디클로라이드, 디에틸포스포릴 사아니드 또는 디페닐포스포닐아지드와의 반응에 의해)와 혼합된 무수물로 전환시키는 것이다. 동일 반응계내 활성화의 예는 반응 혼합물중에 약 1몰 당량의 카보디이미드(예를 들어, 디사이클로헥실 카보디이미드)가 존재하거나, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 디사이클로헥실카보디이미드가 존재하거나 과량의 폴리포스페이트 에스테르[PPE, 참조 : W. Pollman, G. Schramm, Biochem. Biophys, Acta 80, 1 (1964)]가 존재하는 것이다. 이러한 활성화/전환을 위한 일반적인 조건은 공지되어 있다.
[참조 : E. Haslam, Recent Developments in Methods for the Esterification and Protection of the Carboxyl groups, Tetrahedron 36, 2409 (1980)]. 적합한 용매는 유기, 비양자성, 극성 또는 비극성 용매, 예를 들어 디클로로메탄,클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 및 에틸 아세테이트이고; 적합한 반응 온도는 -78 내지 +80℃의 범위, 바람직하게는 -30℃내지 실온이다.
일반식(Ⅲ)의 시약에서 X가 보릴 잔기인 경우, 일반적으로 트리스알킬티오보란(Ⅲ')으로 공지된 이러한 시약은 (불활성화)카복실산과 반응하여 벤젠 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 유기 용매중에서의 단순 환류에 의해 상응하는 티오에스테르를 제공한다.
상기식에서,
A는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 시약에서 X가 스태닐 잔기인 경우, 일반적으로 유기 주석 머캅티드(Ⅲ'')로서 공지된 이러한 시약은 카복실산과 반응하여 예비 활성화 후 클로로포름과 같은 유기 용매중에서 약 0 내지 약 80℃의 온도 범위에서 상응하는 산 클로라이드를 제공한다.
상기식에서,
A는 상기 정의한 바와 같고,
Alk는 알킬 잔기(바람직하게는 n-부틸)이다.
일반식(Ⅲ)의 시약에서 X가 설페닐 잔기인 경우, 디설파이드(Ⅲ'')로서 공지된 이러한 시약은 약 1몰 당량의 트리페닐포스핀의 존재하에 (불활성화)카복실산과 반응한다.
상기식에서,
A는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 A가 상기 정의한 바와 같이 아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기인 경우, 벤젠, 클로로포름 또는 아세톤과 같은 유기 용매중에서 약 10 내지 90℃의 온도에서 편리하게 수행된다.
티오에스테르 형성을 위한 상기 방법에 대한 일반적인 화학적 설명은 문헌 [참조 : J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 435(트리스알킬티오보란의 반응에 대해); Tetrahedron Lett. 31, 1979, 2853(유기 주석 머캅티드의 반응에 대해);Bull. Chem. Soc. Jap. 43, 1970, 2632(디설파이드의 반응에 대해)]에서 볼 수 있다.
산화 단계에서, 화합물은 이의 상응하는 설폰으로 산화된다. 바람직한 산화제는 불활성 유기 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물중의 과산이다. 적합한 과산은 예를 들어, 과아세트산, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA) 및 모노퍼프탈산이다.
적합한 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 에탄올이다.
상기 공정에서 어느 작용성 그룹이든 필요 또는 경우에 따라 통상적인 방법에 의해 마스킹시킬수 있고 말기에 또는 편리한 때에 마스킹을 제거할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 그룹 R4를 통상적인 방법에 의해, 경우에 따라 상기 공정의 말기에 또는 어느 단계에서든, 이전에 정의된 것에 포함되는 다른 그룹 R4로 전환시킬 수 있음이 이해된다. 이러한 전환 또는 보호 그룹의 마스킹/마스킹 제거는 세펌(Ⅱ)에 대해 공지되어 있다.
화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)는 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
결합조직의 파괴에 기인되는 질환의 치료에 있어서 프로테아제 억제제의 치료 효능성에 최근 특별한 관심이 쏠리고 있다. 폐의 기종에 있어서 기본적인 파괴제이며 류마티스성 관절염에 아마도 관련되는 것으로 생각되는 사람의 백혈구 엘라스타제(HLE)의 억제제에 대한 연구에 많은 노력이 기울여지고 있다.[참조 : J. C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, S54-S58, 1983; C. H. Hassel et al., FEBS Letters, 183, n. 2, 201, 1985; G. Weinbaum 및 V. V. Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheymatol, Int. 1, 121, 1981]. 저분자량 억제제는 식물 또는 동물로 부터의 천연 고분자량 프로테아제 억제제를 능가하는 다수의 장점을 가지고 있다:
1) 이들은 다량으로 수득할 수 있다;
2) 이들은 합리적으로 고안되어 최적화될 수 있다;
3) 이들은 항원성이 아니다;
4) 이들은 경구적으로 또는 에어로졸로 사용될 수 있다.
이제까지 발견된 많은 저분자량 엘라스타제 억제제는 반응성 작용성 그룹(클로로메틸 케톤, 이소시아네이트 등)을 포함하고; 단백질의 작용성 그룹과 반응할 수 있으므로 매우 독성일 수 있다. 이러한 점에서 β-락탐 화합물은, 세린 프로테아제에 대해 반응성이지만 공지되어 있듯이 매우 높은 농도에서 비독성이기 때문에 잠재적인 이익이 있다.
본 발명의 화합물은 HLE에 대한 고수준의 억제 활성이 특징적이다. 특히, 이들은 유리하게는 가장 활성인 세팔로스포란산 에스테르 및 아미드(Nature 1986, 332, 192)와 형성율(kon), 평형 상수(koff/kon), 및 정지상태에서의 HLE-억제제 복합체의 겉보기 해리 상수(Kiss)에 있어서 필적할만하다. 이러한 점을 설명하기 위해, 표 Ⅰ에 본 발명의 몇몇 화합물에 대해 측정된 상기 언급된 키네틱 변수(kinetic parameter)를 예비임상 연구(Am, Rev, Repir, Dis. 1988, 137, 204; Agents and Actions, 1988, 25, 60)에서 보고된 세팔로스포란 화합물(Merch S D L-659, 286)과 비교하여 기재하였다.
a) 구조를 나타내는 화합물 번호는 바람직한 화합물의 목록에 보고된 것이고, 실시예에서 적당한 화학명 뒤의 괄호에 나타낸다.
b) L-659, 286
7α-메톡시-8-옥소-3-[[1, 2, 5, 6-테트라하이드로-2-메틸-5, 6-디옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일]티오]메틸-5-티아-1-아자-6R-비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-2-피롤리딘카복스아미드-5, 5-디옥사이드는 7-아미노-3-데스아세톡시세팔로스포란산으로부터 본 발명자의 실험실에서 합성하였다. 이의 구조적 확인 및 순도(≥95%)는 스펙트럼 및 분석 데이터에 의해 완전히 확인된다.
c) HLE(Calbiochem, Lot 702038) 억제의 키네틴 변수는 37℃, 0.027M pH 7.4 인산염 완충액, 1% DMSO, 1% MeCN, NaCl(I=0.15)에서 기질인 N-메톡시숙시닐-알라닐-프롤릴-발릴-7-아미도-4-메틸코우마린으로부터의 7-아미노-4-메틸코우마린의 해리(형광 검출)를 모니터하여, 하기 식에 따라 측정한다:
상기식에서,
[P], [I], [S]=생성물, 억제제 및 기질 농도
Vs=정지 상태 속도
Vz=0시간 속도
Vo=[I]=0에서의 속도
Km=효소-기질쌍에 대한 마이캘리스(Michaelis) 상수(동일한 실험 조건하에서 독립적으로 측정)
본 발명의 화합물은 엘리스타제-억제 활성이 높고 독성이 매우 작기 때문에, 폐 및 결합조직의 단백질 분해성 분해로 야기된 질환의 진전을 막거나 저지하고, 염증 및 열을 감소시키고 통증을 완화시키는데 유용한 약제를 만드는데 사용할 수 있다. 이러한 질환에는 기종, 급성 호흡 장애 증후군, 기관지 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 류마티스열, 척추염, 통풍, 낭창 및 건선이 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 배합물로서 함유하는 약제학적 또는 수의학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 또는 수의학적 조성물은 다양한 투여 형태 및 다양한 투여 경로용으로 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 하기와 같이 투여할 수 있다:
a) 경구적으로
예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 앨릭서, 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 기술에 공지된 어느 방법에든 따라 제조할 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹중에 선택된 하나 이상의 시약을 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조용으로 적당한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 활탁제이다. 정제는 피복되지 않거나 위-장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간동안 지속되는 작용을 제공하기 위하여 공지된 기술에 의해 피복시킬 수 있다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서 또는 활성성분이 물 또는 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 배합하여 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무와 같은 현탁제이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드 예를 들어 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합생성물 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합생성물 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제 예를 들어 슈크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 식물성 오일 예를 들어 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일성 현탄액은 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수 있다. 상기 설명된 것과 같은 감미제 및 방향제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가할 수 있다. 이러한 조건은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탄액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 배합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탄제는 이미 상기에 언급하여 예시하였다. 추가의 부형제를 예를 들어 감미제, 방향제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water)의 유액 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 낙화생 오일 또는 광유 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 자연-발생 포스파티드 예를 들어, 대두, 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유액은 또한 감미제 및 방향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소비톨 또는 슈크로즈와 함께 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제, 방향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
b) 비경구적으로
피하내 또는 정맥내 또는 근육내 또는 흉골내 또는 주입 기술에 의해, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탄액 형태. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 공지된 기술에 따라 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1, 3-부탄디올중의 용액과 같은 것일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 비휘발성 오일은 편리하게는 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여, 순한 비휘발성 오일을 사용할 수 있고, 합성 모노-또는 디글리세라이드가 포함될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제제에 사용된다.
c) 흡입에 의해
분무제를 위한 에어로졸 또는 용액의 형태.
d) 직장내
통상온도에서 고체이지만 직장내 온도에서 액체이므로 직장내에서 용융되어 약물을 분비하게 하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합시켜 제조한 좌제의 형태. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
e) 국부적으로
크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액의 형태
1일 투여용량은 특정 화합물의 활성, 치료해야하는 환자의 나이, 체중 및 상태, 질환의 형태 및 중증도 및 투여 횟수 및 경로에 따라, 체중 ㎏당 약 0.5 내지 약 100㎎의 범위이고, 바람직하게는 사람에 대한 1일 투여용량 수준이 50㎎ 내지 2g 범위이다. 단일 용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 양식에 따라 다양해질 것이다. 예를 들어, 사람에 경구 투여하려는 제형은 총 조성물의 약 5 내지 95%로 다양할 수 있는 담체 물질의 적합하고 편리한 양과 배합된 활성제 5㎎ 내지 2g을 포함할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 약 25㎎ 내지 약 500㎎을 함유할 것이다.
본발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
t-부틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 3)
디클로로메탄 45ml 및 에탄올 15ml 중 (7α)-클로로세팔로스포란산 5g의 용액을 5 내지 10℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산 8g과 함께 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 수성 중아황산나트륨으로 세척하고 유기층으로부터 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르 40ml에 용해시키고 밤새 정치시켜 결정화한다. 2-카복시-3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드 2.8g이 백색 분말로서 수득된다.
이 물질 323g(1mmol)을 차례대로 피리딘 0.6ml, t-부틸 머캅탄 0.135ml(1.2mmol) 및 폴리포스페이트 에스테르[PPE ; 이의 제조는 문헌(참조 : W. Pollmann, G. Schramm, Biochem. Biochem. Biophys. Acta, 80, 1 (1964))] 4ml로 -20℃에서 처리한다.
반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 정치시킨다. 그 다음 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 부어 격렬하게 교반시킨다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출체로서 n-헥산 : 에틸 아세테이트 혼합물 사용)하여 표제 생성물을 백색 분말(290mg)로서 수득한다.
IR (KBr)νmax 1790, 1735, 1665, 1650 cm-1
NMR(90 MHz, CDCI3), σ ppm
1.60 (9H, s)
2.11 (3H, s)
3.92 (2H, ABq, J=18Hz)
4.81 (2H, ABq, J=14Hz)
4.85 (1H, d, J=2Hz)
5.37 (1H, d, J=2Hz)
[실시예 2]
n-부틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 2)
디클로로메탄 12ml중의 2-카복시-3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드(실시예 1 참조) 323mg의 교반시킨 용액에 n-부탄티올 0.107ml 및 디사이클로헥실카보디이미드 206mg을 실온에서 가한다. 10분 후에 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 실리카상에서 용출제로서 n-헥산 : 에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제한다.
표제 생성물을 왁스성 고체(90mg)로서 수득한다.
IR (KBr) νmax 1815, 1740, 1670 cm-1
NMR (90 MHz, CDCl3), σ ppm
2.12 (3H, s)
3.87 (3H, s)
4.02 (2H, ABq, J=18Hz)
4.82 (2H, ABq, J=14.5Hz)
4.93 (1H, d, J＜2Hz)
5.41 (1H, d, J＜2Hz)
7.02 (2H, d, J=8Hz)
7.45 (2H, d, J=8Hz)
MS(FD) = 445 m/z (M+)
[실시예 3]
p-메톡시페닐 3-아세톡시메틸-7S클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 1)
실시예 2에서 설명한 것과 유사한 방법을 따르되 n-부탄티올을 p-메톡시-티오페놀로 치환시켜 표제 생성물을 백색 분말(25% 수율)로서 수득한다.
IR (KBr)νmax 1815, 1740, 1670 cm-1
NMR(90 MHz, CDCl3), σ ppm
2.12 (3H, s)
3.87 (3H, s)
4.02 (2H, ABq, J=18Hz)
4.82 (2H, ABq, J=14.5Hz)
4.93 (1H, d, J＜2Hz)
5.41 (1H, d, J＜2Hz)
7.02 (2H, d, J=8Hz)
7.45 (2H, d, J=8Hz)
MS(FD) = 445 m/z (M+)
[실시예 4]
실시예 1에 설명된 것과 유사한 방법을 따르되 t-부틸머캅탄을 적합한 머캅탄으로 치환시켜 하기 화합물을 수득한다:
이소프로필 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 4)
IR (KBr)νmax 1805, 1735,1650, 1620 cm-1
NMR(CDCl3,90 MHz), σ ppm
1.41 (6H, d, J=6.5Hz)
2.10 (3H, s)
3.7-4.0 (1H, m)
3.93 (2H, ABq, J=17.8Hz)
4.83 (1H, d, J=1.6Hz)
4.85 (2H, ABq, J=14.3Hz)
t-부틸디페닐실릴옥시에틸 3-아세톡시메틸-7α-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 55)
IR (KBr)νmax 1810, 1740, 1660 cm-1
NMR(CDCl3,90 MHz), σ ppm
1.07 (9H, s)
2.05 (3H, s)
3.28 (2H, t, J=6Hz)
3.88 (2H, t, J=6Hz)
3.95 (2H, ABq, J=18Hz)
4.83 (2H, ABq, J=14.2Hz)
4.86 (1H, d, J=1.7Hz)
5.38 (1H, d, J=1.7Hz)
7.3-7.6 (10H, m)
벤질 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 11)
IR (KBr)νmax 1812, 1738, 1655 cm-1
NMR(90 MHz, CDCl3),
6.93 (1H, s)
7.39 (10H, s)
2-디페닐메톡시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸 3-아세톡시-메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 57)
IR (KBr)νmax 1807, 1738, 1710 (br), 1660 (sh.) cm-1
NMR(CDCl3,200 MHz)
1.41 (9H, s)
2.08 (3H, s)
3.38 (1H, dd, J=5.5 및 14.1Hz)
3.73 (1H, d, J=18.2Hz)
3.86 (1H, dd, J=4.3 및 14.1Hz)
4.00 (1H, d, J=18.2Hz)
4.54 (1H, d, J=14.0Hz)
4.78 (1H, m)
4.79 (1H, m)
5.03 (2H, d, J=14.0Hz)
5.33 (1H, d, J=1.7Hz)
6.90 (1H, s)
7.33 (10H, s)
[실시예 5]
2-하이드록시에틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 19)
무수 테트라하이드로푸란 6ml중 2-t-부틸디페닐실릴옥시메틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트 60mg의 교반된 용액에 연속적으로 아세트산 300ml 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 250mg을 실온에서 가한다. 그 결과 생성된 용액을 20시간 동안 정치시킨다. 용매의 제거 및 잔사의 섬광 크로마토그래피로 표제 생성물(25mg)을 수득한다.
NMR (90 MHz, CDCl3)
2.10 (3H, s)
3.27 (2H, m)
3.85 (2H, m)
3.91 (2H, ABq, J=18Hz)
4.81 (2H, ABq, J=14Hz)
4.87 (1H, d, J=1.6Hz)
5.36 (1H, d, J=1.6Hz)
[실시예 6]
2-아미노-2-키복시에틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 34)
디클로로메탄 8ml 및 아니솔 1ml중 2-티페닐메톡시카보닐-2-(t-부톡시카보닐 아미노)에틸-7s-클로로-8-옥소-5티아-1-아자비사이클로[4,2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트 120mg의 용액을 트리플루오로아세트산 1ml로 처리하고 5시간 동안 정치시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄 15ml 및 디이소프로필 에테르 5ml로 처리하고 실온에서 10분동안 교반시킨다. 현탁액의 원심분리로 백색 분말(42mg)을 수득한다.
IR (KBr)νmax 1808 1742, 1670, 1620 cm-1
NMR(DMSO-D2O,200 MHz)
5.92 (1H, d, J=1.6Hz)
5.66 (1H, d, J=1.6Hz)
4.70 (2H, ABq, J=13.6Hz)
3.74 (1H, m)
3.66 (2H, s, 모호함)
3.52 (1H, dd, J=5.2 및 13.8Hz)
3.35 (1H, dd, J=6.6 및 13.8Hz)
2.01 (3H, s)
[실시예 7]
카복시메틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물22)
디페닐메톡시카보닐메틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트 180mg을 디클로로메탄-아니솔-트리플루오로아세트산(8:1:1 용적비)의 혼합물 25ml에 용해시키고 2.5시간동안 실온에서 정치시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로서 사용)한다. 표제 생성물을 백색 분말(105mg)로서 수득한다.
IR (KBr)νmax 1810-1815 1720-1740, 1655 cm-1
NMR(DMSO,200 MHz)
2.03 (3H, s)
3.88 (2H, s)
4.42 (2H, ABq, J=18.0Hz)
4.70 (2H, ABq, J=13.5Hz)
5.72 (1H, d, J=1.5Hz)
5.96 (1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 8]
2-페닐에틸 3-아세톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 15)
피리딘(0.6ml) 및 2-페닐에틸머캅탄(0.14ml)을 3-아세톡시메틸-2-카복시-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2 엔-5, 5-디옥사이드(0.323g) 또는 디클로로메탄(4ml)의 용액에 가한다. 그 다음, 폴리포스페이트 에스테르(PPE) 4ml를 -10℃에서 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액사이에 분배시킨 후 유기상을 모으고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토르래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트)하고 급속-진행한 생성물을 모은다. 이 물질(0.13g)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고 70% m-클로로퍼옥시벤조산(0.11g)으로 -40℃에서 처리한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 계속해서 중아황산염 수용액 및 중탄산염 수용액으로 세척한다.
유기상을 건조시키고 진공하에 농축시킨다, 잔사를 실리카 겔 상으로 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 백색 고체(80mg)로서 수득한다.
융점 133 내지 135℃
IR (KBr)δmax 1815, 1730, 1640 cm-1
NMR(CDCl390 MHz), δppm
2.10 (3H, s)
3.0 및 3.30 (4H, 각각 d, J=7Hz)
3.75 및 4.05 (2H, 각각 d, J=18Hz)
4.65 및 4.97 (2H, 각각 d, J=14Hz)
4.81 (1H, d, J=1.8Hz)
5.35 (1H, d, J=1.8Hz)
MS(FD) = 443(M+), 384(-CH3CO2) m/z
[실시예 9]
t-부틸 7S-클로로-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥토-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 58)
메탄올:물(1:1 800ml)중 7α-클로로데스아세톡시세팔로스포란산(20g)의 용액을 칼륨 퍼옥시모노설페이트(Oxone, Aldrich-Chemie GmbH)(90g)로 처리한다. 55℃에서 105분 후에, 반응 혼합물을 냉각시켜 EtOAC-불용성 물질로부터 여과한다.
여액을 EtO(2)EAC-H2O 사이에 분배시키고 유기상을 모아 물(200ml)로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 황색 오일(15g)로서 조 2-카복시-7S-클로로-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔 5, 5-디옥사이드를 수득한다.
디클로로메탄(40ml)중 이 물질의 분취량(3.2g)을 t-부틸머캅탄(1.35ml) 및 PPE(40ml)로, 실시예 1에 설명된 실험 방법에 따라 처리하여 표제 화합물 (1.7g)을 백색 분말로서 수득한다.
IR (KBr)δmax 1810, 1660 cm-1
NMR(90 MHz, CDCl3), δppm
1.55 (9H, s)
2.07 (3H, s)
3.77 (2H, ABq, J=18Hz)
4.73 (1H, d, J=1.5Hz)
5.32 (1H, d, J=1.5Hz)
MS(FD) = 337(m+), 280(-C4H9), 248(-SC4H9) m/z
[실시예 10]
t-부틸 7S-클로로-3-메톡시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 59)
메탄올(110ml) 및 물(50ml)중 조 7α-클로로세팔로스포란산(10g)의 용액을 중탄산나트륨 수용액(120ml중 2.7g)으로 처리한다. 염화칼슘(187g)을 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열한다.
10℃까지 냉각시킨 후, 진한 HCI(7ml)을 가하고 용액을 에틸 아세테이트(2×350ml)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에칠 에테르(150ml)에 용해시키고 30분 동안 교반시킨다. 불용성 물질, 주로 7α-클로로세팔로스포란 락톤을 제거한다. 이 용액을 농축시켜 황색 오일(4g)로서 2-카복시-3-메톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔을 수득한다.
50% 수성 메탄올(120ml)중 이 물질의 분취량(3.5g)을 칼륨 퍼옥시모노설페이트(14g)로 60℃에서 90분 동안 처리한다.
진공하에 농축한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시킨다.
유기 추출물로부터 용매를 증발시킨 후 포움으로서 조 2-카복시-3-메톡시메틸-7S-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드(3g)가 남는다. 이 물질의 분취량(295mg)을 t-부틸머캅탄 및 PPE로 실시예 1의 실험 방법에 따라 처리하여 표제 화합물(120mg)을 백색 분말로서 수득한다.
IR (KBr)δmax 1790, 1665 cm-1
NMR(90 MHz, CDCl3), δppm
1.55 (9H, s)
3.35 (3H, s)
3.96 (2H, AB, J=16.5Hz)
4.17 (2H, s)
4.80 (1H, d, J=1.8Hz)
5.34 (1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 11]
t-부틸 7S-클로로-3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 60)
아세토니트릴(15ml)중 7α-클로로세팔로스포란산설폰(400mg)의 용액을 5-머캅토-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸(200mg) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.5ml)로 처리한다. 50℃에서 6시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 무정형 고체로서 조 2-카복시-7S-클로로-3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드를 수득한다.
이 물질을 실시예 1의 설명 방법에 따라 t-부틸머캅탄 및 PPE로 처리하여 표제 화합물을 무정형 고체(110mg)로서 수득한다.
IR (KBr)δmax 1810, 1655 cm-1
NMR(90 MHz, CDCl3), δppm
1.55 (9H, s)
3.98 (3H, s)
4.1-4.5 (4H, 2개의 ABq)
4.87 (1H, J=1.7Hz)
5.35 (1H, J=1.7Hz)
MS(FD) = 451(M+), 394(-C4H9) m/z
[실시예 12]
t-부틸 3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 62)
메탄올(1.2ℓ)중 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산(7-ADCA)(42.9g)의 용액을 연속해서 48% 수성 HBr(7ml), 70% 수성 HCIO4(115ml) 및 수성 아질산나트륨(100ml중 35g)으로 -15℃ 내부온도에서 처리한다.
혼합물을 내부 온도를 -15℃에서 +20℃로 상승시키면서 35분동안 격렬하게 교반시킨다. 물(1.5ℓ) 및 에틸에테르(0.8ℓ)를 가하고 유기상을 분리하여, 염수(0.4ℓ)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 황색 시럽으로서 조7S-브로모-2-카복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔을 수득한다. 이 물질을 실시예 9의 방법에 따라 칼륨 퍼옥시모노설페이트(1.7몰 당량)로 산화시킨다. 그 결과 생성된 조 물질을 디클로로메탄(200ml) 및 아세트산(20ml)에 용해시키고 1시간 동안 교반하여 Zn 분말(30g)을 적가 처리한다. 반응 혼합물을 여과시키고 디클로로메탄과 물사이에 분배시킨다. 수성상은 진한 HCI로 산성화시키고, NaC1로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시키면 황색 고체가 남고, 이것을 에틸 에테르로 용해시켜 여과한다. 모아진 생성물을 에탄올을 함유하지 않는 디클로로메탄을 용해시키고 0℃에서 2시간 동안 DMF 촉매(0.05ml)하에 옥살릴 클로라이드(4.6ml)로 처리한다.
반응 혼합물을 고진공하에 증발시키고 다시 디클로로메탄에 용해시킨다. 3급-부탄올(30ml)을 가한후 트리에틸아민(4ml)을 가한다. 15분후 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 용매를 제거한다. 이 단계에 실리카겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 혼합물)하여 t-부틸 7S-메톡시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카복실레이트(0.75g) 및 t-부틸-3-메틸-8-옥소-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드-2-카복실레이트(9.2g)를 수득한다.
사염화탄소(50ml)에 용해시킨 후자의 화합물 분취량(0.7g)을 환류온도에서 4시간동안 N-브로모숙신이미드(0.86g) 및 아조-비스-이소부티로니트릴(AIBN, 15mg)과 함께 가열시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 15분 동안 중아황산나트륨 포화 용액과 함께 격렬하게 교반시킨다.
유기층을 모으고, CaCl2로 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피하여 t-부틸 3-브로모메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카복실레이트(0.55g)를 수득한다. 이 화합물을 아세토니트릴에 용해시키고 5-머캅토-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸(0.19g)로 처리한다. 10분 후에, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카겔 크로마토그래피하여 t-부틸 3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔-5, 5-디옥사이드-2-카복실레이트(400mg)를 백색 고체로서 수득한다. 이 화합물을 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 아니솔(1:1:0.5)의 혼합물에 용햇시킨다.
30분 후에, 용액을 농축시키고 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다.
-20℃까지 냉각시킨 후, 피리딘(0.7ml), t-부틸 머캅탄(0.16ml) 및 PPE(5ml)를 가하고 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 정치시킨다.
실시예 1에 설명한 바와 같은 후처리 및 크로마토그래피로 표제 화합물을 황색 분말(120mg)로서 수득한다.
IR(KBr) δmax 1807, 1638cm-1
NMR(90MHz, CDCI3) δppm
1.53(9H, s)
3,48 및 3.55 (1H, 각각 d, J=4.9 Hz)
3.59 및 3.67 (1H, 각각 d, J=2.5 Hz)
3.93(3H, s)
3.98 (1H, d, J=17Hz)
4.24 (1H, dd, J=17 및 0.9 Hz)
4.02 및 4.33 (2H, 각각 d, J=14Hz)
4.76 (1H, m)
[실시예 13]
t-부틸 7S-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 61)
사염화탄소(100ml)중 t-부틸 7S-메톡시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-,5-디옥사이드-2-카복실레이트(800mg)의 용액을 NBS(550mg) 및 AIBN(50mg)으로 처리한 후, 환류 온도에서 3시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그해피로 분획화하여 t-부틸 -3-브로모메틸-7S-메톡시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드-2-카복실레이트(700ml)를 시럽으로서 모은다.
이 물질을 아세토니트릴(20mg) 및 DMF(5ml)에 용해시키다. 5-머캅토-1-메틸-1,2,3,4-테트라졸(500mg)을 가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 7S-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드-2-카복실레이트를 고체(605mg)로서 수득한다.
MS(FD) 431(M+)m/z
이 화합물을 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 아니솔(1:1:0.5)의 혼합물에 용해시킨다. 30분 후, 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 에테르로 연마한다.
여과하여 2-카복시-7S-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드(400mg)를 엷은 황갈색 분말로서 수득한다.
이 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고, -20℃에서 피리딘(0.5ml), t-부틸머캅탄(0.135ml) 및 PPE(3.5ml)로 처리한 후, 0℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 실시예 1에서 설명한 것과 같은 후처리 및 크로마토그래피로 표제 생성물(250mg)을 수득한다.
IR(CHCl3) δmax 1800, 1650cm-1
NMR(90MHz, CDCl3) δppm
1.55(9H, s)
3.58(3H, s)
3.88(1H, d, J=17.5Hz)
3.93(3H, s)
4.04 및 4.38(2H, 각각 d, J=14 Hz)
4.27(1H, dd, J=17.5 및 1.1Hz)
4.63(1H, dd, J=1.7 및 1.1 Hz)
5.13(1H, d, J=1.7 Hz)
[실시예 14]
2-디페닐메톡시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸 -1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드-2-카보티올레이트(화합물 105)
실시예 13에 설명한 것과 같이 제조한 2-카복시-7S-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-5,5-디옥사이드의 디클로로메탄 용액을 실시예 1에 설명된 일반적이 실험 조건에 따라, 피리딘, N-t-부톡시카보닐-L-시스테인 벤즈히드릴 에스테르 및 PPE와 반응시킨다.
표제 물질을 황색 오일로서 수득한다(실리카겔 크로마토그래피후 75%).
IR(CHC13) δmax 1800, 1735, 1705 1665cm-1
NMR(CDC13, 200MHz) δppm
1.39(9H, s)
3.36(1H, dd, J=6.8 및 14.1 Hz)
3.87(1H, dd, J=4.1 및 14.1 Hz)
3.90(1H, d, J=17.2 Hz)
3.94(1H, d, J-14.5 Hz)
4.23(1H, d, J=17.2 Hz)
4.53(1H, br, Hz)
4.59(1H, d, J=14.5 Hz)
4.7(1H, m, 시스테인 Cα)
5.13(1H, d, J=1.6 Hz, Hz)
5.75(1H, d, J=8.1 Hz, 각각 D2O)
6.90(1H, s)
7.27-7.35(10H, m)
Claims (9)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.상기식에서, A는 (a) 수소원자, (b) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, (c) 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, (d) 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹, (e) 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, (f) 탄소수가 3 내지 10이고 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 브리지드된 환형태를 갖는 사이클로알킬 그룹, (g) 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐 그룹. (h) 아릴 부분이 상기 (e)에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b)에서 정의한 바와 같은 아르알킬 그룹, (j) 아릴 부분이 상기 (e)에서 정의한 바와 같고 알케닐 부분이 상기 (c)에서 정의한 바와 같은 아르알케닐 그룹, (k) 아릴 부분이 상기 (e)에서 정의한 바와 같고 알키닐 부분이 상기 (d)에서 정의한 바와 같은 아르알키닐 그룹, (l) 사이클로알킬 부분이 상기 (f)에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b)에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹, (m) 하나 이상의 원자가 산소, 황 또는 질소원자인 5 또는 6개의 환 원자를 가지며, 제 2의 동일하거나 상이한 헤테로사이클릴 그룹 또는 상기 (f)에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹과 융합되거나 융합되지 않은, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹, (n) 헤테로사이클릴 부분이 상기 (m)에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b)에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 그룹, (o) 헤테로사이클릴 부분이 상기 (m)에서 정의한 바와 같고 알케닐 부분이 상기 (c)에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알케닐 그룹, 또는 (p) 헤테로사이클릴 부분이 상기 (m)에서 정의한 바와 같고 알키닐 부분이 상기 (d)에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알키닐 그룹[여기서, (b) 내지 (p)에서 정의한 그룹 각각은 비치환되거나 (i) 할로겐 원자, (ⅱ) 니트로, 아지도, 디아조, 아미노 또는 구아니디노 그룹이거나 일반식 NHRa, NRaRb, NHCORc, NHCOORc또는 NHSO2Ra의 그룹(여기서, Ra및 Rb각각은 독립적으로 탄소수가 1 내지 7이고 비치환되거나 카복시 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹으로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, Rc는 2-카복시에틸 또는 3-카복시프로필 그룹이거나 Ra일 수 있는 그룹이다.) (ⅲ) t-부틸디페닐실릴옥시 그룹이거나 일반식 ORd, OCORd, OCOORd또는 OCONHRd의 그룹(여기서, Rd는 수소원자, 2-카복시-2-아미노에틸 또는 디페닐메틸 그룹이거나 Rc일 수 있는 그룹이다). (ⅳ) 머캅토 또는 설포 그룹이거나 일반식 SRa, SORa또는 SO2Ra의 그룹(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다) (ⅴ) 시아노 또는 트리플루오로아세틸 그룹이거나 일반식 CORd, COORd, CO2CH2 CO2Rd또는 CONHRd의 그룹(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다), 및 (ⅵ) 단지 환 치환체로서의, 탄소수가 4 이하이고 비치환되거나 카복시 그룹으로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이거나 탄소수 3 내지 6 의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된다]이고; R1은 (1) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, (2) 상기 정의한 그룹 A, (3) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OA, (4) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 SA, SOA 또는 SO2A, (5) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OCOA, (6) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OSO2A, 또는 (7) 그룹 NHCOA 또는 NHZ(여기서, A는 상기 정의한 바와 같고, Z는 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe 및 Pro로부터 선택되는 D 또는 L α-아미노산으로 구성되고 유리되거나 그룹 CORc또는 COORc(여기서 Rc는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 보호된 말단 아미노 그룹을 가진 모노-, 디- 또는 트리펩타이드이다)이고; R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 포밀옥시 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일옥시 그룹이며; R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 일반식 =CHRe의 그룹(여기서, Re는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 페닐 또는 카복시 그룹, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이다)이고; R4는 (1) 상기 정의한 바와 같은 그룹 A (2) 불소 또는 염소 원자, (3) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 OA, (4) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 SA, SOA 또는 SO2A, (5) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 COA 또는 COOA (6) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2OA, (7) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2SA, CH2SOA 또는 CH2SO2A, (8) A 및 Z가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2OCOA 또는 CH2OZ, (9) A가 상기 정의한 바와 같은 그룹 CH2S.COA (10) 그룹 CH2NAA'(여기서, A는 상기 정의한 바와 같고 A'는, A와 독립적으로, A일수 있는 그룹이거나, NAA'는 헤테로사이클릭 환이다.) (11) 그룹 CH2N+AA'A″(여기서, A 및 A'는 상기 정의한 바와 같고 A″는, A와 독립적으로, A일 수 있는 그룹이거나, NA'A″는 상기 정의한 바와 같은 그룹 A에 의해 또는 카바모일 그룹에 의해 치환된 방향족 헤테로사이클릭 환이다), 또는 (12) 그룹 CH2NHCOA 또는 CH2NHZ(여기서, A 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)이다.
- 제 1 항에 있어서, A가 (a') 수소원자, (b') 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, (e') 페닐 또는 나프틸 그룹, (f') 탄소수 3 내지 10의, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 브리지드된 형태인 사이클로알킬 그룹, (h') 알킬 부분이 상기 (b')에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b')에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹, (m') 하나 이상의 원자가 산소, 황 또는 질소원자인 5 또는 6개의 환 원자를 가진 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹, 또는 (n') 헤테로사이클릴 부분이 상기 (m')에서 정의한 바와 같은 페닐알킬 또는 나프틸알킬 그룹, (l')사이클로알킬 부분이 상기 (f')에서 정의한 바와 같고 알킬 부분이 상기 (b')에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 그룹[여기서, (b') 내지 (n')에 정의된 그룹 각각은 비치환되거나 (i') 할로겐 원자, (ⅱ') 니트로, 아미노 또는 구아니디노 그룹이거나 일반식 NHRe, NReRf, NHCORg, NHCOORg또는 NHSO2Re의 그룹(여기서, Re및 Rf각각은 독립적으로 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이고, Rg는 2-카복시에틸 또는 3-카복시프로필 그룹이거나 Re일 수 있는 그룹이다), (ⅲ') t-부틸디페닐실릴옥시 그룹 또는 일반식 ORd, OCORd, OCOORd또는 OCONHRd의 그룹(여기서, Rd는 수소원자, 2-카복시-2-아미노에틸 또는 디페닐메틸 그룹이거나 Rc일 수 있는 그룹이다), (ⅳ') 일반식 SRa, SORa또는 SO2Ra의 그룹(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같다), (ⅴ') 시아노 또는 트리플루오로아세틸 그룹이거나 일반식 CORd, COORd, CO2CH2 CO2Rd또는 CONHRd의 그룹(여기서, Rd는 상기 정의한 바와 같다), 및 (ⅵ') 단지 환 치환체로서의, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된다]인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐, 벤질, 나프틸, o-톨릴, o, o-크실릴, 디페닐메틸, 트리틸, 1-페닐-2-프로필, 1-페닐에틸, 펜에틸, 4-카복시벤질, 3-카복시벤질, 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시프로필, 4-카복시페닐, 하이드록시에틸, 2-(t-부톡시)-에틸, 2-피발로일옥시애틸, 2-아세톡에틸, 2-피리디늄에틸, 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 2-(3-카복시프로피오닐옥시)-에틸, 2-카복시메톡시-에틸, 2-(카복시에틸카바모일옥시)-에틸, 2-(3-카복시-3-아미노프로피오닐옥시)-에틸, 2-카복시-2-아미노에틸, 3-카복시-3-아미노프로필, 2-카복시-2-아미노-1-메틸에틸, 4-(t-부톡시카보닐) 벤질, t-부틸디페닐실릴옥시에틸, 2-디페닐메톡시카보닐-2(t-부톡시카보닐아미노)-에틸, 2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-카복시에틸, t-부톡시카보닐메틸 또는 디페닐메톡시카보닐옥시에틸, 2-t-부톡시카보닐벤젠옥시-2-(t-부톡시카보닐아니노)-에틸, 2-카복시벤질옥시-2-(t-부톡시카보닐아미노)-에틸 또는 2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-t-부톡시카보닐에틸 그룹인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 불소, 염소 또는 브롬원자, 메틸, 에틸, 1-하이드록시에틸, 1-벤즈옥시에틸, 1-벤즈옥시카보닐옥시에틸 또는 1-페닐아세톡시에틸, 메톡시, 포름아미도, 아세트아미도 또는 트리플루오로아세트아미도 그룹 또는 그룹 NH-Ala, NH-Ala(아세틸), NH-Val(3-카복시프로피오닐), NH-L-Pro-L-Val, NH-Lys(3-카복시프로피오닐), NH-Pro-Ala-Ala 또는 NH-Pro-Ala-Ala(아세틸) 그룹인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자인 화합물,
- 제 1 항에 있어서, R3가 수소원자 또는 메틸 그룹인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R4가 메틸, 브로모메틸, 아세톡시메틸, 하이드록시메틸, 카바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 펜옥시메틸, 아미노메틸, 피리디늄메틸, 4-카복시메틸 피리디늄메틸, 베조일옥시메틸, 벤즈옥시메틸, 3- 피리딜옥시메틸, 펜아세톡시메틸, 메틸설포닐메틸, 페닐설피닐메틸, 3-카복시프로피오닐옥시메틸, 4-카복시벤조일옥시메틸, 4-(t-부톡시카보닐)-벤조일옥시메틸, N-(카복시메틸)-카바모일옥시메틸 또는 (1-카복시-2-메틸-프로필아미노)-메틸 그룹, 그룹 CH2NH-Va1, 그룹 CH2-O-Va1, 그룹 CH2-O-A1a, CH2-O-G1y 또는 CH2-O-Pro-Va1 또는 Cbz- 보호된 상기 그룹의 유도체, 그룹 CH2-O-Va1,(G1u), 그룹 CH2-OCONH-CH (Rp)COOH(여기서, Rp는 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 페닐 그룹이다), 그룹(여기서, W는 수소원자, 메틸 또는 (CH2)nCO2H 그룹이고, n은 1, 2 또는 3이고, Y는 메틸, 카복시메틸티오 또는 카복시메틸 그룹이고, W＇는 수소원자 또는 카복시 그룹이다), 또는 그룹또는 이의 Ac, Boc 또는 Cbz-보호된 유도체 및/ 또는 이의 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질 또는 디페닐메틸 에스테르인 화합물.
- (i) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 시작하여, 어느 순서로든, 세펨 핵의 4-위치의 카복시 그룹을 일반식 -C(=O)SA의 그룹(여기서, A는 제1항에서 정의한 바와 같다)으로 전환시키고, 세펨 핵의 1-위치의 황원자를 설폰 산화 수준까지 산화시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.상기식에서, R1, R2, R3, R4및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1하에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 배합물로서 함유하는, 폐 및 결합 조직의 단백질 분해성 분해에 의해 야기된 질환, 염증, 열 또는 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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