JP2986652B2 - アミノアルコール誘導体及びその用途 - Google Patents
アミノアルコール誘導体及びその用途Info
- Publication number
- JP2986652B2 JP2986652B2 JP5157041A JP15704193A JP2986652B2 JP 2986652 B2 JP2986652 B2 JP 2986652B2 JP 5157041 A JP5157041 A JP 5157041A JP 15704193 A JP15704193 A JP 15704193A JP 2986652 B2 JP2986652 B2 JP 2986652B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- added
- phenyl
- amino alcohol
- physiologically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、けい性麻ひを主症状と
する疾患、運動器疾患に伴う有痛性筋けい縮等の疾患の
治療や、神経因性膀胱や不安定膀胱等による頻尿症状の
改善にも有効であるアミノアルコール誘導体及びその生
理学的に許容される塩に関する。また、本発明はこれら
の化合物の少なくとも１種を有効成分とする上記の疾患
のための治療剤に関する。
する疾患、運動器疾患に伴う有痛性筋けい縮等の疾患の
治療や、神経因性膀胱や不安定膀胱等による頻尿症状の
改善にも有効であるアミノアルコール誘導体及びその生
理学的に許容される塩に関する。また、本発明はこれら
の化合物の少なくとも１種を有効成分とする上記の疾患
のための治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、筋弛緩作用を有する薬物としては
塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、チザニジン等が知
られている。しかしながら、本発明の一般式（Ｉ）で表
わされるアミノアルコール誘導体自体について、更に該
誘導体が筋弛緩作用を有することについては知られてい
ない。
塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、チザニジン等が知
られている。しかしながら、本発明の一般式（Ｉ）で表
わされるアミノアルコール誘導体自体について、更に該
誘導体が筋弛緩作用を有することについては知られてい
ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、塩酸トルペリゾ
ン、塩酸エペリゾンやチザニジンが、けい性麻ひを主症
状とする疾患の治療に広く用いられている。しかしこれ
らは作用の強さが十分でなく、また持続性も短く、中枢
抑制作用がある等の問題点がある。本発明の目的は一般
式（Ｉ）で表わされるアミノアルコール誘導体又はその
生理学的に許容される塩を用いることで、筋弛緩作用が
強く、持続性が永く、副作用の低い有用な筋弛緩剤を提
供することにある。本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）
で表わされるアミノアルコール誘導体又はその生理学的
に許容される塩を用いた頻尿治療剤を提供することにあ
る。
ン、塩酸エペリゾンやチザニジンが、けい性麻ひを主症
状とする疾患の治療に広く用いられている。しかしこれ
らは作用の強さが十分でなく、また持続性も短く、中枢
抑制作用がある等の問題点がある。本発明の目的は一般
式（Ｉ）で表わされるアミノアルコール誘導体又はその
生理学的に許容される塩を用いることで、筋弛緩作用が
強く、持続性が永く、副作用の低い有用な筋弛緩剤を提
供することにある。本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）
で表わされるアミノアルコール誘導体又はその生理学的
に許容される塩を用いた頻尿治療剤を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明にかかる筋弛緩剤
及び頻尿治療剤の有効成分として使用されるアミノアル
コール誘導体は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物で
ある。また、本発明のアミノアルコール誘導体は下記一
般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ 1 が炭素数１
〜４のアルキル基である化合物である。
及び頻尿治療剤の有効成分として使用されるアミノアル
コール誘導体は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物で
ある。また、本発明のアミノアルコール誘導体は下記一
般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ 1 が炭素数１
〜４のアルキル基である化合物である。
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル
基を、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して炭素数が１〜４の
アルキル基を示すか又は窒素原子と共に脂環式５員環ま
たは６員環を形成する。） 上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のアミノアルコー
ル誘導体及びその生理学的に許容される塩は、優れた筋
弛緩作用と排尿抑制作用を示しまた副作用も低く、筋弛
緩剤及び頻尿治療薬の有効成分として極めて有用であ
る。
基を、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して炭素数が１〜４の
アルキル基を示すか又は窒素原子と共に脂環式５員環ま
たは６員環を形成する。） 上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のアミノアルコー
ル誘導体及びその生理学的に許容される塩は、優れた筋
弛緩作用と排尿抑制作用を示しまた副作用も低く、筋弛
緩剤及び頻尿治療薬の有効成分として極めて有用であ
る。
【０００６】前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコ
ール誘導体は分子中に２個の不整炭素を有するので４種
の光学異性体が存在するが、これらの異性体は何れも本
発明に含まれるものである。
ール誘導体は分子中に２個の不整炭素を有するので４種
の光学異性体が存在するが、これらの異性体は何れも本
発明に含まれるものである。
【０００７】本発明のアミノアルコール誘導体の生理学
的に許容される塩（酸付加塩）を構成できる酸として
は、生理学的に許容されるものであれば特に制限はな
く、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等からの無機酸塩、又
は酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸等から形成される
有機酸塩類などを挙げることができる。該酸付加塩の形
成は、アミノアルコール誘導体と所望の酸とを、水、ア
ルコール等の有機溶媒またはこれらの混合物の中で反応
させることにより行うことができる。
的に許容される塩（酸付加塩）を構成できる酸として
は、生理学的に許容されるものであれば特に制限はな
く、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等からの無機酸塩、又
は酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸等から形成される
有機酸塩類などを挙げることができる。該酸付加塩の形
成は、アミノアルコール誘導体と所望の酸とを、水、ア
ルコール等の有機溶媒またはこれらの混合物の中で反応
させることにより行うことができる。
【０００８】本発明のアミノアルコール誘導体は一般的
には以下に示す反応工程（ａ）及び（ｂ）を有する方法
により製造することができる。
には以下に示す反応工程（ａ）及び（ｂ）を有する方法
により製造することができる。
【０００９】
【化３】
【００１０】
【化４】 なお、（ａ）の反応工程は、例えば特開平３−１５７３
７５公報及び特開平４−２１０９７４５公報に記載の方
法を利用して行うことができる。また、（ｂ）の反応
は、アルコールを溶媒として反応温度０〜１００℃で実
施することができる。望ましいアルコールとしてはメタ
ノールまたはエタノールを挙げることができ、望ましい
反応温度は１０〜４０℃の範囲の温度である。
７５公報及び特開平４−２１０９７４５公報に記載の方
法を利用して行うことができる。また、（ｂ）の反応
は、アルコールを溶媒として反応温度０〜１００℃で実
施することができる。望ましいアルコールとしてはメタ
ノールまたはエタノールを挙げることができ、望ましい
反応温度は１０〜４０℃の範囲の温度である。
【００１１】本発明のアミノアルコール誘導体及びその
生理学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分と
して、筋弛緩剤及び頻尿治療薬を形成することができ、
患者への投与量は、治療すべき症状及び投与方法により
異なるが、通常成人に１日５〜１０００ｍｇ、好ましく
は５０〜３００ｍｇである。
生理学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分と
して、筋弛緩剤及び頻尿治療薬を形成することができ、
患者への投与量は、治療すべき症状及び投与方法により
異なるが、通常成人に１日５〜１０００ｍｇ、好ましく
は５０〜３００ｍｇである。
【００１２】投与形態は、カプセル剤、錠剤、細顆粒
剤、シロップ剤、散剤等の経口投与剤にするか、あるい
は注射剤、座剤、塗薬等にして非経口的に投与すること
ができる。
剤、シロップ剤、散剤等の経口投与剤にするか、あるい
は注射剤、座剤、塗薬等にして非経口的に投与すること
ができる。
【００１３】製剤用添加剤としては、賦形剤（ラクトー
ス、コーンスターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カ
ルシウム等）、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシルメチルセ
ルロース等）、湿潤剤（ラウリル酸ナトリウム）等を剤
形に従って適宜使用することができる。
ス、コーンスターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カ
ルシウム等）、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシルメチルセ
ルロース等）、湿潤剤（ラウリル酸ナトリウム）等を剤
形に従って適宜使用することができる。
【００１４】
【発明の効果】本発明のアミノアルコール誘導体及びそ
の生理学的に許容される塩は、優れた筋弛緩作用、脊髄
反射抑制作用、抗ケイレン作用等を有しており、腰背痛
症、椎間板ヘルニア、頸肩腕症候群等の疾患による筋緊
張状態及び脳血管障害、ケイ性脊髄麻ヒ、脳性麻ヒ等の
疾患によるケイ性麻ヒの治療剤の有効成分としてきわめ
て有用である。
の生理学的に許容される塩は、優れた筋弛緩作用、脊髄
反射抑制作用、抗ケイレン作用等を有しており、腰背痛
症、椎間板ヘルニア、頸肩腕症候群等の疾患による筋緊
張状態及び脳血管障害、ケイ性脊髄麻ヒ、脳性麻ヒ等の
疾患によるケイ性麻ヒの治療剤の有効成分としてきわめ
て有用である。
【００１５】更に、本発明のアミノアルコール誘導体及
びその生理学的に許容される塩は排尿反射抑制作用を有
しており、頻尿治療剤の有効成分として有用である。
びその生理学的に許容される塩は排尿反射抑制作用を有
しており、頻尿治療剤の有効成分として有用である。
【００１６】
【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明化
合物を具体的に説明する。
合物を具体的に説明する。
【００１７】参考例１ ［３−フェニル−５−プロピオニルイソオキサゾールの
製造］ベンズアルドキシム２．５ｇ（２０．７ｍｍｏ
ｌ）、１−ペンチン−３−オール２．１ｇ（２５ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１２．５ｍｌに溶解した。反応液
を氷冷し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を、該化
合物の添加量が１４．５ｇ（２５ｍｏｌ）となるよう
に、内温を１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終
了後、内温を１５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌し
た。
製造］ベンズアルドキシム２．５ｇ（２０．７ｍｍｏ
ｌ）、１−ペンチン−３−オール２．１ｇ（２５ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１２．５ｍｌに溶解した。反応液
を氷冷し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を、該化
合物の添加量が１４．５ｇ（２５ｍｏｌ）となるよう
に、内温を１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終
了後、内温を１５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌し
た。
【００１８】この反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液を該化合物の添加量が３９．０ｇ（６３ｍｍｏ
ｌ）となるように滴下した。反応液の内温を１０℃に冷
却し、攪拌しながらピリジン塩酸塩０．７ｇ（６．１ｍ
ｍｏｌ）を水３ｍｌに溶かした溶液の全量を２０分間か
けて滴下した。滴下終了後反応液を７０分間攪拌した。
反応溶液を分液し、下相のジクロロメタン溶液をとり、
５％亜硫酸ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて３０分間
攪拌した。混合液を分液し、ジクロロメタン相を水２５
ｍｌ、１Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌで洗浄した。次に、洗浄
されたジクロロメタン相を分液して、減圧濃縮し、得ら
れた残渣をメタノール１０ｍｌから再結晶して３−フェ
ニル−５−プロピオニルイソオキサゾール３．０ｇ（１
４．９ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。
水溶液を該化合物の添加量が３９．０ｇ（６３ｍｍｏ
ｌ）となるように滴下した。反応液の内温を１０℃に冷
却し、攪拌しながらピリジン塩酸塩０．７ｇ（６．１ｍ
ｍｏｌ）を水３ｍｌに溶かした溶液の全量を２０分間か
けて滴下した。滴下終了後反応液を７０分間攪拌した。
反応溶液を分液し、下相のジクロロメタン溶液をとり、
５％亜硫酸ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて３０分間
攪拌した。混合液を分液し、ジクロロメタン相を水２５
ｍｌ、１Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌで洗浄した。次に、洗浄
されたジクロロメタン相を分液して、減圧濃縮し、得ら
れた残渣をメタノール１０ｍｌから再結晶して３−フェ
ニル−５−プロピオニルイソオキサゾール３．０ｇ（１
４．９ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。
【００１９】参考例２ ［３−フェニル−５−｛２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピオニル｝イソオキサゾールの製造］３−フェ
ニル−５−プロピオニルイソオキサゾール２．０ｇ（１
０ｍｍｏｌ）及びピペリジン１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）
をエチルアルコール１０ｍｌに加えた。得られた溶液
に、氷冷下で３７％ホルムアルデヒド水溶液１．６３ｍ
ｌ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエチルエーテル３
０ｍｌに溶解した。得られたエーテル溶液を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して、２．３ｇの３−フェニル−５−｛２−（１−ピペ
リジニルメチル）プロピオニル｝イソオキサゾールの白
色結晶を得た。（収率７８％） 実施例１ ［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピル｝−３−フェニルイソオキサゾールの製
造］３−フェニル−５−｛２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピオニル｝イソオキサゾール１．５ｇをメタノ
ール１５ｍｌに溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム５４ｍｇを加え、６０℃で１時間攪拌した
後、反応溶液を冷却し酢酸で中和した。中和後、反応溶
液を減圧濃縮し、水１５ｍｌを加えた後、酢酸エチル３
０ｍｌで抽出した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムにかけ、クロロホルム／メタノール混合溶液（容
量比８０：２０）で精製した。溶出したフラクションを
集め、溶媒を減圧留去して、５−｛１−ヒドロキシ−２
−（１−ピペリジニルメチル）プロピル｝−３−フェニ
ルイソオキサゾールの油状物１．３ｇ（収率７８．０
％）を得た。 得られた化合物の分析結果： ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．８〜１．３（３Ｈ、
ｍ）；１．４〜２．０（６Ｈ，ｍ）；２．２〜３．０
（７Ｈ，ｍ）；４．６〜５．１（１Ｈ，ｓ）；６．７
（１Ｈ，ｍ）；７．３（１Ｈ，ｓ）；７．３〜７．７
（３Ｈ，ｍ）；７．８〜８．０（２Ｈ，ｍ）実施例２ ［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩
（化合物１）の製造］５−｛１−ヒドロキシ−２−（１
−ピペリジニルメチル）プロピル｝−３−フェニルイソ
オキサゾールの１．０ｇをエチルエーテル１０ｍｌに溶
解し、これに８Ｎ塩酸エタノール溶液１ｍｌを加えた。
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して５−
｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニルメチル）プ
ロピル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩（化合
物１）１．１ｇを得た。 得られた化合物の分析結果： 融点：１７４〜１７６℃ 参考例３ ［３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールの製
造］ベンズアルドキシム１０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）及
び１−ヘキシン−３−オール９ｇ（０．０９２ｍｏｌ）
をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷
し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を該化合物の添
加量が５８ｇ（０．１０ｍｏｌ）となるように内温１５
〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温を１
５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌した。
ル）プロピオニル｝イソオキサゾールの製造］３−フェ
ニル−５−プロピオニルイソオキサゾール２．０ｇ（１
０ｍｍｏｌ）及びピペリジン１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）
をエチルアルコール１０ｍｌに加えた。得られた溶液
に、氷冷下で３７％ホルムアルデヒド水溶液１．６３ｍ
ｌ（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエチルエーテル３
０ｍｌに溶解した。得られたエーテル溶液を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して、２．３ｇの３−フェニル−５−｛２−（１−ピペ
リジニルメチル）プロピオニル｝イソオキサゾールの白
色結晶を得た。（収率７８％） 実施例１ ［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピル｝−３−フェニルイソオキサゾールの製
造］３−フェニル−５−｛２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピオニル｝イソオキサゾール１．５ｇをメタノ
ール１５ｍｌに溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム５４ｍｇを加え、６０℃で１時間攪拌した
後、反応溶液を冷却し酢酸で中和した。中和後、反応溶
液を減圧濃縮し、水１５ｍｌを加えた後、酢酸エチル３
０ｍｌで抽出した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムにかけ、クロロホルム／メタノール混合溶液（容
量比８０：２０）で精製した。溶出したフラクションを
集め、溶媒を減圧留去して、５−｛１−ヒドロキシ−２
−（１−ピペリジニルメチル）プロピル｝−３−フェニ
ルイソオキサゾールの油状物１．３ｇ（収率７８．０
％）を得た。 得られた化合物の分析結果： ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．８〜１．３（３Ｈ、
ｍ）；１．４〜２．０（６Ｈ，ｍ）；２．２〜３．０
（７Ｈ，ｍ）；４．６〜５．１（１Ｈ，ｓ）；６．７
（１Ｈ，ｍ）；７．３（１Ｈ，ｓ）；７．３〜７．７
（３Ｈ，ｍ）；７．８〜８．０（２Ｈ，ｍ）実施例２ ［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニルメチ
ル）プロピル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩
（化合物１）の製造］５−｛１−ヒドロキシ−２−（１
−ピペリジニルメチル）プロピル｝−３−フェニルイソ
オキサゾールの１．０ｇをエチルエーテル１０ｍｌに溶
解し、これに８Ｎ塩酸エタノール溶液１ｍｌを加えた。
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して５−
｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニルメチル）プ
ロピル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩（化合
物１）１．１ｇを得た。 得られた化合物の分析結果： 融点：１７４〜１７６℃ 参考例３ ［３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールの製
造］ベンズアルドキシム１０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）及
び１−ヘキシン−３−オール９ｇ（０．０９２ｍｏｌ）
をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷
し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を該化合物の添
加量が５８ｇ（０．１０ｍｏｌ）となるように内温１５
〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温を１
５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌した。
【００２０】この反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液を該化合物の添加量が１５６ｇとなるように滴下
した。反応液の内温を１０℃に冷却し、攪拌しながらピ
リジン塩酸塩２．８ｇを水１２ｍｌに溶かした溶液の全
量を反応温度を１５〜２０℃に保ちながら滴下した。滴
下終了後反応液を７０分間攪拌した。反応溶液を分液
し、下相のジクロロメタン溶液をとり、５％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えて３０分間攪拌し
た。混合液を分液し、ジクロロメタン相を水１００ｍ
ｌ、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌで洗浄した。洗浄された
ジクロロメタン相を分液して、減圧濃縮した。得られた
残渣をメタノール４０ｍｌから再結晶して３−フェニル
−５−ブチリルイソオキサゾール１０．６ｇ（収率５
９．６％）を得た。得られた化合物の分析結果： 融点：８９〜９０℃ 参考例４ ［３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾールの製造］ ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール２０ｇ
（９３ｍｍｏｌ）及びピロリジン７．９３ｇ（１１１ｍ
ｏｌ）をメタノール６２ｇに加えた。得られた反応液を
攪拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら、これに３７
％ホルマリン水溶液を該化合物の添加量が９．０４ｇ
（１１１ｍｍｏｌ）となるように滴下した。滴下終了
後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌した。
反応液を分液ロートに取り、酢酸ブチル１７８ｇを加え
攪拌した。分液して有機相を取り、水５０ｍｌを加えて
３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相か
ら溶媒を減圧留去して、３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールの
白色結晶２０．３ｇを得た。（収率７３％）得られた化
合物の分析結果： 融点：６８〜６９℃ 実施例３ ［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩
（化合物２）の製造］ ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾール６．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）
をエタノール１００ｍｌに溶解した。得られた溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム０．９７ｇを室温下に徐々に加
えてから、室温下で２時間攪拌した。得られた反応混合
物にアセトン２０ｍｌを加えた後、溶媒を減圧留去し、
残渣に水１５０ｍｌを加え、攪拌した。攪拌後、ジエチ
ルエーテル２０ｍｌを加えて抽出を行った。有機相をと
り、水１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで１回
洗浄した。洗浄された有機相を、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。次に、有機相から硫酸ナトリウムを濾別し、
濾液を減圧留去して、５−｛１−ヒドロキシ−２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝−３−フェニルイソ
オキサゾールを油状物として得た。この油状物をシリカ
ゲルカラムにかけ、クロロホルム／メタノール／酢酸エ
チル（容量比：１０：１：１）混合溶媒で溶出した。最
初のフラクションを集め減圧下に溶媒を留去した。濃縮
残渣に水１５０ｍｌを加え、炭酸ナトリウム水溶液で中
性にした。得られた溶液にエチルエーテルを加えて抽出
した。分液して有機相を取り、水、炭酸ソーダ水溶液で
洗浄した。洗浄した有機相を分液し、無水硫酸アルミニ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して油状の残渣を得
た。この油状物をメタノール１５ｍｌに溶かし、攪拌し
ながら１０％塩酸メタノール溶液を過剰に加えた。反応
溶液を減圧濃縮した。残渣を室温下で減圧乾燥すると、
５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩
１．３ｇが得られた。得られた化合物の分析結果： 融点：１０２〜１０４℃ 参考例５ ［（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール Ｌ−カンファ
スルホン酸塩の製造］ ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾール２０ｇを酢酸エチル１５０
ｍｌに溶かし、Ｌ−カンファスルホン酸４３．７ｇを加
え５０〜６０℃に加熱して溶解させた。反応液を攪拌し
ながら１０℃まで冷却した。冷却によって析出した結晶
を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。結晶を減圧乾燥して
（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールのＬ−カンファス
ルホン酸塩２１．３ｇを得た。得られた化合物の分析結
果： 光学純度：９８．７％ｅｅ 融点：１１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D ＝−１４．４゜（Ｃ＝０．５、エタノール） 参考例６ ［（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩の製造］ （Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールのＬ−カンファス
ルホン酸塩２０ｇを水１５０ｍｌ、クロロホルム１５０
ｍｌの混合液に加え、攪拌した。この混合液に１０％炭
酸ナトリウム水溶液９７ｍｌを滴下した。反応液を１０
分間攪拌した後、分液して有機相を得た。得られた有機
相を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄した。
内温を１０℃以下に保ちながら有機相に２Ｎ塩酸水溶液
９０ｍｌを滴下した。分液して得られた有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した。有機相から硫酸ナトリウムを濾過
して除き、濾液を５℃に冷却しながら攪拌下に酢酸エチ
ル３００ｍｌを徐々に加えた。析出した結晶を濾取し、
少量の酢酸エチルで洗浄した。結晶を減圧乾燥し、目的
とする（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩７．
５ｇを得た。得られた化合物の分析結果： 融点：１５８〜１５９．５℃ ［α］20 D ＝＋２９゜（Ｃ＝０．５、水） 実施例４ ［（１Ｒ，２Ｒ）−５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−
ピロリジニルメチル）ブチル｝−３−フェニルイソオキ
サゾール塩酸塩（化合物３）の製造］ （Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール７ｇをエタノール
１００ｍｌに溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム１．０ｇを室温下に徐々に加えた後、室温下
で２時間攪拌した。反応混合物にアセトン２０ｍｌを更
に加えてから、溶媒を減圧留去し、残渣に水１５０ｍｌ
を加え、攪拌した。得られた反応液にジエチルエーテル
２０ｍｌでの抽出を行った。有機相をとり、水１００ｍ
ｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄した。洗浄
された有機相を更に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無
水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧留去して５−
｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チル｝−３−フェニルイソオキサゾールの光学異性体Ｒ
ＲとＳＲの混合物が油状物として得られた。
水溶液を該化合物の添加量が１５６ｇとなるように滴下
した。反応液の内温を１０℃に冷却し、攪拌しながらピ
リジン塩酸塩２．８ｇを水１２ｍｌに溶かした溶液の全
量を反応温度を１５〜２０℃に保ちながら滴下した。滴
下終了後反応液を７０分間攪拌した。反応溶液を分液
し、下相のジクロロメタン溶液をとり、５％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えて３０分間攪拌し
た。混合液を分液し、ジクロロメタン相を水１００ｍ
ｌ、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌで洗浄した。洗浄された
ジクロロメタン相を分液して、減圧濃縮した。得られた
残渣をメタノール４０ｍｌから再結晶して３−フェニル
−５−ブチリルイソオキサゾール１０．６ｇ（収率５
９．６％）を得た。得られた化合物の分析結果： 融点：８９〜９０℃ 参考例４ ［３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾールの製造］ ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール２０ｇ
（９３ｍｍｏｌ）及びピロリジン７．９３ｇ（１１１ｍ
ｏｌ）をメタノール６２ｇに加えた。得られた反応液を
攪拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら、これに３７
％ホルマリン水溶液を該化合物の添加量が９．０４ｇ
（１１１ｍｍｏｌ）となるように滴下した。滴下終了
後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌した。
反応液を分液ロートに取り、酢酸ブチル１７８ｇを加え
攪拌した。分液して有機相を取り、水５０ｍｌを加えて
３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相か
ら溶媒を減圧留去して、３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールの
白色結晶２０．３ｇを得た。（収率７３％）得られた化
合物の分析結果： 融点：６８〜６９℃ 実施例３ ［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩
（化合物２）の製造］ ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾール６．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）
をエタノール１００ｍｌに溶解した。得られた溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム０．９７ｇを室温下に徐々に加
えてから、室温下で２時間攪拌した。得られた反応混合
物にアセトン２０ｍｌを加えた後、溶媒を減圧留去し、
残渣に水１５０ｍｌを加え、攪拌した。攪拌後、ジエチ
ルエーテル２０ｍｌを加えて抽出を行った。有機相をと
り、水１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで１回
洗浄した。洗浄された有機相を、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。次に、有機相から硫酸ナトリウムを濾別し、
濾液を減圧留去して、５−｛１−ヒドロキシ−２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝−３−フェニルイソ
オキサゾールを油状物として得た。この油状物をシリカ
ゲルカラムにかけ、クロロホルム／メタノール／酢酸エ
チル（容量比：１０：１：１）混合溶媒で溶出した。最
初のフラクションを集め減圧下に溶媒を留去した。濃縮
残渣に水１５０ｍｌを加え、炭酸ナトリウム水溶液で中
性にした。得られた溶液にエチルエーテルを加えて抽出
した。分液して有機相を取り、水、炭酸ソーダ水溶液で
洗浄した。洗浄した有機相を分液し、無水硫酸アルミニ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して油状の残渣を得
た。この油状物をメタノール１５ｍｌに溶かし、攪拌し
ながら１０％塩酸メタノール溶液を過剰に加えた。反応
溶液を減圧濃縮した。残渣を室温下で減圧乾燥すると、
５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチル｝−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩
１．３ｇが得られた。得られた化合物の分析結果： 融点：１０２〜１０４℃ 参考例５ ［（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール Ｌ−カンファ
スルホン酸塩の製造］ ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾール２０ｇを酢酸エチル１５０
ｍｌに溶かし、Ｌ−カンファスルホン酸４３．７ｇを加
え５０〜６０℃に加熱して溶解させた。反応液を攪拌し
ながら１０℃まで冷却した。冷却によって析出した結晶
を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。結晶を減圧乾燥して
（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールのＬ−カンファス
ルホン酸塩２１．３ｇを得た。得られた化合物の分析結
果： 光学純度：９８．７％ｅｅ 融点：１１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D ＝−１４．４゜（Ｃ＝０．５、エタノール） 参考例６ ［（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩の製造］ （Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールのＬ−カンファス
ルホン酸塩２０ｇを水１５０ｍｌ、クロロホルム１５０
ｍｌの混合液に加え、攪拌した。この混合液に１０％炭
酸ナトリウム水溶液９７ｍｌを滴下した。反応液を１０
分間攪拌した後、分液して有機相を得た。得られた有機
相を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄した。
内温を１０℃以下に保ちながら有機相に２Ｎ塩酸水溶液
９０ｍｌを滴下した。分液して得られた有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した。有機相から硫酸ナトリウムを濾過
して除き、濾液を５℃に冷却しながら攪拌下に酢酸エチ
ル３００ｍｌを徐々に加えた。析出した結晶を濾取し、
少量の酢酸エチルで洗浄した。結晶を減圧乾燥し、目的
とする（Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩７．
５ｇを得た。得られた化合物の分析結果： 融点：１５８〜１５９．５℃ ［α］20 D ＝＋２９゜（Ｃ＝０．５、水） 実施例４ ［（１Ｒ，２Ｒ）−５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−
ピロリジニルメチル）ブチル｝−３−フェニルイソオキ
サゾール塩酸塩（化合物３）の製造］ （Ｒ）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール７ｇをエタノール
１００ｍｌに溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム１．０ｇを室温下に徐々に加えた後、室温下
で２時間攪拌した。反応混合物にアセトン２０ｍｌを更
に加えてから、溶媒を減圧留去し、残渣に水１５０ｍｌ
を加え、攪拌した。得られた反応液にジエチルエーテル
２０ｍｌでの抽出を行った。有機相をとり、水１００ｍ
ｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄した。洗浄
された有機相を更に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無
水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧留去して５−
｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チル｝−３−フェニルイソオキサゾールの光学異性体Ｒ
ＲとＳＲの混合物が油状物として得られた。
【００２１】この油状物をシリカゲルカラムにかけ、ク
ロロホルム／メタノール／酢酸エチル（容量比；１０：
１：１）混合溶媒で溶出した。有機物を含む三つのフラ
クションのうちの３番目のフラクションを取り、減圧下
に溶媒を留去した。この３番目のフラクションの濃縮残
渣に水１５０ｍｌを加え、炭酸ナトリウム水溶液で中性
にした。得られた溶液にエチルエーテル１５０ｍｌを加
え抽出した。分液して有機相を取り、水、炭酸ソーダ水
溶液で洗浄した。洗浄された有機相を分液し、無水硫酸
アルミニウムで乾燥した。乾燥後の有機相から溶媒を減
圧留去して、０．９９ｇの油状の残渣を得た。この油状
物をシリカゲルカラムにかけクロロホルムで溶出させて
精製した。 得られた化合物の分析結果： ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．８〜０．９（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．３〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．０〜
２．１（１Ｈ，ｍ）；２．５〜３．０（６Ｈ，ｍ）；
４．８〜４．９（１Ｈ，ｄ）；６．６（１Ｈ，ｓ）；
７．３（１Ｈ，ｓ）；７．４〜７．５（２Ｈ，ｍ）；
７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） 更に実施例３の方法に従い白色無定形の塩酸塩１．０５
ｇを得た。
ロロホルム／メタノール／酢酸エチル（容量比；１０：
１：１）混合溶媒で溶出した。有機物を含む三つのフラ
クションのうちの３番目のフラクションを取り、減圧下
に溶媒を留去した。この３番目のフラクションの濃縮残
渣に水１５０ｍｌを加え、炭酸ナトリウム水溶液で中性
にした。得られた溶液にエチルエーテル１５０ｍｌを加
え抽出した。分液して有機相を取り、水、炭酸ソーダ水
溶液で洗浄した。洗浄された有機相を分液し、無水硫酸
アルミニウムで乾燥した。乾燥後の有機相から溶媒を減
圧留去して、０．９９ｇの油状の残渣を得た。この油状
物をシリカゲルカラムにかけクロロホルムで溶出させて
精製した。 得られた化合物の分析結果： ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．８〜０．９（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．３〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．０〜
２．１（１Ｈ，ｍ）；２．５〜３．０（６Ｈ，ｍ）；
４．８〜４．９（１Ｈ，ｄ）；６．６（１Ｈ，ｓ）；
７．３（１Ｈ，ｓ）；７．４〜７．５（２Ｈ，ｍ）；
７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） 更に実施例３の方法に従い白色無定形の塩酸塩１．０５
ｇを得た。
【００２２】実施例５ ［（１Ｓ，２Ｒ）−５−｛１−ヒドロキシ−２−（１−
ピロリジニルメチル）ブチル｝−３−フェニルイソオキ
サゾール塩酸塩（化合物４）の製造］実施例４のシリカ
ゲルカラムから得られた１番目のフラクションから減圧
下に溶媒を留去し、得られた濃縮残渣に水１５０ｍｌを
加え、更に炭酸ナトリウム水溶液を加えて中性にした。
得られた溶液に、エチルエーテル１５０ｍｌを加え抽出
した。分液し有機相を取り、水、炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄した。洗浄した有機相を、無水硫酸アルミニウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去して（１Ｓ，２Ｒ）−５
−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチル｝−３−フェニルイソオキサゾールの白色結晶
１．７ｇを得た。 得られた化合物の分析結果： 融点：７０〜７１℃ ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．９〜１．１（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．２〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（４Ｈ，ｍ）；２．２〜
２．９（６Ｈ，ｍ）；５．０〜５．１（１Ｈ，ｄ）；
６．５（１Ｈ，ｓ）；７．２（１Ｈ，ｓ）；７．４〜
７．５（２Ｈ，ｍ）；７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） この化合物から実施例３の方法に従って塩酸塩を合成し
た。
ピロリジニルメチル）ブチル｝−３−フェニルイソオキ
サゾール塩酸塩（化合物４）の製造］実施例４のシリカ
ゲルカラムから得られた１番目のフラクションから減圧
下に溶媒を留去し、得られた濃縮残渣に水１５０ｍｌを
加え、更に炭酸ナトリウム水溶液を加えて中性にした。
得られた溶液に、エチルエーテル１５０ｍｌを加え抽出
した。分液し有機相を取り、水、炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄した。洗浄した有機相を、無水硫酸アルミニウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去して（１Ｓ，２Ｒ）−５
−｛１−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチル｝−３−フェニルイソオキサゾールの白色結晶
１．７ｇを得た。 得られた化合物の分析結果： 融点：７０〜７１℃ ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．９〜１．１（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．２〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（４Ｈ，ｍ）；２．２〜
２．９（６Ｈ，ｍ）；５．０〜５．１（１Ｈ，ｄ）；
６．５（１Ｈ，ｓ）；７．２（１Ｈ，ｓ）；７．４〜
７．５（２Ｈ，ｍ）；７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） この化合物から実施例３の方法に従って塩酸塩を合成し
た。
【００２３】参考例７ ［（Ｓ）−３−フェニル−５−｛（２−ピロリジニルメ
チル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩の製造］参考
例５、６と同様にしてＤ−カンファスルホン酸を用いて
１０ｇの３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールを光学分割し、そ
の（Ｓ）体３．７ｇを得た。（収率３７％） 得られた化合物の分析結果： 光学純度 ９９．８％ｅｅ 実施例６ ［（１Ｓ，２Ｓ）−３−フェニル−５−｛１−ヒドロキ
シ−２−（１−ピロリジニル）ブチル｝イソオキサゾー
ル塩酸塩の製造］実施例４と同様にして、（Ｓ）−３−
フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチ
リル｝イソオキサゾールを水素化ホウ素ナトリウムで還
元し、カラムを用いて（１Ｓ，２Ｓ）体を分離した。 得られた化合物の分析結果： 融点：４１．７〜４２．４℃ ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．８〜０．９（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．３〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．０〜
２．１（１Ｈ，ｍ）；２．５〜３．０（６Ｈ，ｍ）；
４．８〜４．９（１Ｈ，ｄ）；６．６（１Ｈ，ｓ）；
７．３（１Ｈ，ｓ）；７．４〜７．５（２Ｈ，ｍ）；
７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） 更に、実施例３に従ってこの化合物の塩酸塩を合成し
た。
チル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩の製造］参考
例５、６と同様にしてＤ−カンファスルホン酸を用いて
１０ｇの３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾールを光学分割し、そ
の（Ｓ）体３．７ｇを得た。（収率３７％） 得られた化合物の分析結果： 光学純度 ９９．８％ｅｅ 実施例６ ［（１Ｓ，２Ｓ）−３−フェニル−５−｛１−ヒドロキ
シ−２−（１−ピロリジニル）ブチル｝イソオキサゾー
ル塩酸塩の製造］実施例４と同様にして、（Ｓ）−３−
フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチ
リル｝イソオキサゾールを水素化ホウ素ナトリウムで還
元し、カラムを用いて（１Ｓ，２Ｓ）体を分離した。 得られた化合物の分析結果： 融点：４１．７〜４２．４℃ ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．８〜０．９（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．３〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．０〜
２．１（１Ｈ，ｍ）；２．５〜３．０（６Ｈ，ｍ）；
４．８〜４．９（１Ｈ，ｄ）；６．６（１Ｈ，ｓ）；
７．３（１Ｈ，ｓ）；７．４〜７．５（２Ｈ，ｍ）；
７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） 更に、実施例３に従ってこの化合物の塩酸塩を合成し
た。
【００２４】実施例７ ［（１Ｒ，２Ｓ）−３−フェニル−５−｛１−ヒドロキ
シ−２−（１−ピロリジニル）ブチル｝イソオキサゾー
ル塩酸塩の製造］実施例４と同様にして（Ｓ）−３−フ
ェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾールを水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、実施例５と同様にしてカラムを用いてその（１Ｒ，
２Ｓ）体を分離した。 得られた化合物の分析結果： 融点：６９．４〜７０．２℃ ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．９〜１．１（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．２〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（４Ｈ，ｍ）；２．２〜
２．９（６Ｈ，ｍ）；５．０〜５．１（１Ｈ，ｄ）；
６．５（１Ｈ，ｓ）；７．２（１Ｈ，ｓ）；７．４〜
７．５（２Ｈ，ｍ）；７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） 更に、実施例３に従って塩酸塩を合成した。
シ−２−（１−ピロリジニル）ブチル｝イソオキサゾー
ル塩酸塩の製造］実施例４と同様にして（Ｓ）−３−フ
ェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾールを水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、実施例５と同様にしてカラムを用いてその（１Ｒ，
２Ｓ）体を分離した。 得られた化合物の分析結果： 融点：６９．４〜７０．２℃ ＮＭＲ（ｄppm、ＣＤＣｌ3）：０．９〜１．１（３Ｈ，
ｍ）；１．１〜１．２（１Ｈ，ｍ）；１．２〜１．４
（１Ｈ，ｍ）；１．７〜１．９（４Ｈ，ｍ）；２．２〜
２．９（６Ｈ，ｍ）；５．０〜５．１（１Ｈ，ｄ）；
６．５（１Ｈ，ｓ）；７．２（１Ｈ，ｓ）；７．４〜
７．５（２Ｈ，ｍ）；７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） 更に、実施例３に従って塩酸塩を合成した。
【００２５】実施例８ ［中枢性筋弛緩作用試験］本発明のイソキサゾ−ル誘導
体の中枢性筋弛緩作用をラットの除脳固縮モデルを用い
て評価した。ウィスター系雄性ラット（体重３００〜３
５０ｇ）を、一群３〜５匹で使用した。エーテル麻酔下
に、ラット脳の上丘下丘間に相当する部位を、電気的に
破壊して、固縮モデルを作製した（Ｈ．Ｏｎｏ ｅｔａ
ｌ．，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８，５
７（１９８７）参照）。固縮出現後に、試験化合物を静
脈内投与し、固縮の強さの変化を観察した。 試験化合物は、３ mg/kgを静脈内投与した。結果を表１
に示した。
体の中枢性筋弛緩作用をラットの除脳固縮モデルを用い
て評価した。ウィスター系雄性ラット（体重３００〜３
５０ｇ）を、一群３〜５匹で使用した。エーテル麻酔下
に、ラット脳の上丘下丘間に相当する部位を、電気的に
破壊して、固縮モデルを作製した（Ｈ．Ｏｎｏ ｅｔａ
ｌ．，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８，５
７（１９８７）参照）。固縮出現後に、試験化合物を静
脈内投与し、固縮の強さの変化を観察した。 試験化合物は、３ mg/kgを静脈内投与した。結果を表１
に示した。
【００２６】実施例７ ［排尿反射抑制作用試験］ウィスター系雄性ラット（体
重３００〜３５０ｇ）を、一群３匹で使用した。ウレタ
ン１．５ｇ／ｋｇを皮下投与し、膀胱にバルーンカテー
テルを挿入した。バルーン内に０．２５〜０．５ｍｌの
蒸留水を注入し、この時発現する膀胱の自動運動による
膀胱内圧の変化を記録した。試験化合物３ｍｇ／ｋｇを
総頸静脈より投与し、試験化合物の効果を、排尿反射に
よって生じる膀胱反射の消失時間で表した。結果を表１
に示した。
重３００〜３５０ｇ）を、一群３匹で使用した。ウレタ
ン１．５ｇ／ｋｇを皮下投与し、膀胱にバルーンカテー
テルを挿入した。バルーン内に０．２５〜０．５ｍｌの
蒸留水を注入し、この時発現する膀胱の自動運動による
膀胱内圧の変化を記録した。試験化合物３ｍｇ／ｋｇを
総頸静脈より投与し、試験化合物の効果を、排尿反射に
よって生じる膀胱反射の消失時間で表した。結果を表１
に示した。
【００２７】実施例９ ［急性毒性試験］ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０
ｇ）を、一群１０匹で使用した。試験化合物を静脈内投
与し、７日以内に死亡したマウスの数を数えた。５０％
致死量ＬＤ50（ｍｇ／ｋｇ）を算出した。結果を表１に
示した。なお、対照として、試験化合物の投与用溶液を
調製するための溶媒のみを投与した。
ｇ）を、一群１０匹で使用した。試験化合物を静脈内投
与し、７日以内に死亡したマウスの数を数えた。５０％
致死量ＬＤ50（ｍｇ／ｋｇ）を算出した。結果を表１に
示した。なお、対照として、試験化合物の投与用溶液を
調製するための溶媒のみを投与した。
【００２８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，10（３）, 411−18（1967) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉａ）： 【化１】 （式中、Ｒ 1 は炭素数が１〜４のアルキル基を、Ｒ2及び
Ｒ3はそれぞれ独立して炭素数が１〜４のアルキル基を
示すか又は窒素原子と共に脂環式５員環または６員環を
形成する）で表されるアミノアルコール誘導体及びその
生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1がエチル基であり、Ｒ2及びＲ3が窒
素原子と共にピロリジン環を形成する請求項１に記載の
アミノアルコール誘導体及びその生理学的に許容される
塩。 - 【請求項３】 Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2及びＲ3が窒
素原子と共にピペリジン環を形成する請求項１に記載の
アミノアルコール誘導体及びその生理学的に許容される
塩。 - 【請求項４】 下記一般式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ 1 は水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル
基を、Ｒ 2 及びＲ 3 はそれぞれ独立して炭素数が１〜４
のアルキル基を示すか又は窒素原子と共に脂環式５員環
または６員環を形成する）で表されるアミノアルコール
誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とす
る筋弛緩剤。 - 【請求項５】 下記一般式（Ｉ）： 【化６】 （式中、Ｒ 1 は水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル
基を、Ｒ 2 及びＲ 3 はそれぞれ独立して炭素数が１〜４
のアルキル基を示すか又は窒素原子と共に脂環式５員環
または６員環を形成する）で表されるアミノアルコール
誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とす
る頻尿治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5157041A JP2986652B2 (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | アミノアルコール誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5157041A JP2986652B2 (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | アミノアルコール誘導体及びその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710851A JPH0710851A (ja) | 1995-01-13 |
| JP2986652B2 true JP2986652B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=15640905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5157041A Expired - Fee Related JP2986652B2 (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | アミノアルコール誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2986652B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001160251A (ja) | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | フロッピーディスク装置 |
-
1993
- 1993-06-28 JP JP5157041A patent/JP2986652B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（３），４１１−１８（１９６７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0710851A (ja) | 1995-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20150105387A1 (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists | |
| EP1382333B1 (en) | Use of beta 3 adrenergic receptor agonists in the treatment of dysuria | |
| JPH0643388B2 (ja) | ３―フェノキシ―１―アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる抗痙れん剤 | |
| AT391320B (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP1487790B1 (en) | Purified lasofoxifene and a method for purification of racemic lasofoxifene by recrystallization | |
| JP2986652B2 (ja) | アミノアルコール誘導体及びその用途 | |
| US4304785A (en) | Dilignols and dilignol-type compounds | |
| WO1998014444A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| AU731887B2 (en) | (S) 2-methylamino-2-phenyl-(n)-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate, its application to the treatment of chronic pain | |
| KR940003292B1 (ko) | 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법 | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| AU633768B2 (en) | Optically active aminoketone derivative and method for preparing same | |
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| JPS6353989B2 (ja) | ||
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| DD301713A9 (de) | Verfahren zur herstellung von bis (benzylpyrrolidin)-derivaten | |
| DE4216942A1 (de) | Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0550504B2 (ja) | ||
| JPS6316385B2 (ja) | ||
| JPH0513152B2 (ja) | ||
| JPH0474B2 (ja) | ||
| CH635335A5 (en) | 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application | |
| JPS60152470A (ja) | ２−アミノイミダゾリン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |