JP2951344B2

JP2951344B2 - 化学療法における毒性特性の改良

Info

Publication number: JP2951344B2
Application number: JP1501208A
Authority: JP
Inventors: シャイン，フィリップ; パイパー，ジェイムズ・アール
Original assignee: YUU ESU BAIOSAIENSU
Current assignee: YUU ESU BAIOSAIENSU
Priority date: 1987-12-22
Filing date: 1988-12-15
Publication date: 1999-09-20
Anticipated expiration: 2014-09-20
Also published as: DE3888541T2; WO1989005637A1; EP0391971A1; CA1328619C; EP0391971B1; EP0391971A4; AU2922389A; JPH03503162A; DE3888541D1; AU629533B2

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景癌の化学療法は、長年、多くの異なる治療剤で行われ
て来た。この療法の主な欠点は化学療法剤の毒性であ
る。あいにく、侵入する癌細胞を破壊できる剤は、しば
しば、正常な細胞に対してかなり毒性である。かくし
て、化学療法技術の使用者および受容者は、（正常細胞
に対して）非毒性の治療剤または化学療法剤の毒性を減
少させることができるさらなる剤のいずかに対して大き
な要求を有する。本発明は広域スペクトル化学療法剤の
毒性を減少させる剤に指向される。

二水素ホスホロチオエート化合物は抗放射線剤として
効果的であることが知られている。パイパーらおよびス
ウィーニィ（Piper etal and Sweeney）に対する米国特
許第3892824号、ウォールター・リード・アーミィ・イ
ンスティテュート・オブ・リサーチ（Walter Reed Army
Institute of Research）、ワシントンDCによって発表
された「米国軍医療研究開発部の抗放射線薬剤開発計画
からの化合物の概観（A Survey of Compounds from the
Antiradiaton Drug Development Program of the U.S.
Army Medical Research and Development Command）」
（1979）参照。

また、膵嚢胞性繊維症のごとき多くの病気の症状は、
それに罹った患者の痰の粘度の増大を含む。かくして、
その粘度を低下させる方法が要求されている。

発明の要約本発明は、化学療法剤の毒性を減少させる方法および
Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル
二水素ホスホロチオエートの経口投与を通じて粘液溶解
活性を誘導する方法を含む。これらの化学療法剤は、し
ばしば、治療法において頻繁に投与されるので、同剤の
毒性を減少させる方法が要求されている。

発明の詳細な記載本発明の第１の態様は、有効量のＳ−３−（３−メチ
ルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオ
エートを含有してなる癌化学療法において投与される化
学療法剤の毒性を減少させるための医薬組成物を提供す
る。

本発明の第２の態様は、有効量のＳ−３−（３−メチ
ルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオ
エートを含有してなる痰の粘度を低下させる粘液溶解活
性を誘導するための医薬組成物を提供する。

本発明の第３の態様は、有効量のＳ−３−（３−メチ
ルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオ
エートを含有してなるアセトアミノフェン過剰投与の肝
毒性を減少させるための医薬組成物を提供する。

化学療法剤とは、患者の化学療法の間に癌患者へ投与
される医薬品または組成物をいう。かかる化学療法剤の
例には、シクロフォスファミド、メルファランおよびナ
イトロジェンマスタードのごときアルキル化剤、ならび
にカルバプラチンおよびシスプラチンのごとき白金剤が
ある。

粘液溶解活性とは、痰の粘度の減少をいう。かかる活
性は痰の粘度の増大の兆候を示す病気症状の治療におい
て重要である。かかる疾患の例には膵嚢胞性繊維症があ
る。

アセトアミノフェン過量投与の肝毒性の減少は、「当
量（すなわち、スルフヒドリル基の外的源）の減少」を
提供することによって達成される。これは、Ｓ−３−
（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホ
スホロチオエートの投与により達成される。

経口投与とは、経口投与が可能ないずれかの投与形態
におけるＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）
プロピル二水素ホスホロチオエートの調製をいう。かか
る投与形態は錠剤、カプセル剤、カプレット（caple
t）、液剤等を包含する。

本発明の経口投与形態には医薬上許容される不活性成
分を含有させることができる。かかる不活性成分として
は、化合物の活性に干渉しない医薬品、担体、賦形剤、
充填剤等が挙げられる。

また、投与形態のサイズを調整することを希望するな
ら、クレイまたはケイソウ土のごとき充填剤を利用する
こともできる。

さらに、投与形態の所望の物理的特性を付与するに
は、賦形剤および担体のごとき成分が必要である。かか
る物理特性は、例えば、投与形態の放出速度、テキスチ
ャーおよびサイズである。経口投与形態で有用な賦形剤
および担体の例にはミツロウ、カストールワックス、グ
リコワックスおよびカルナウバワックス、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのごときセルロース化合物、ポリビニルクロライ
ド、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、グ
リセリンモノステアレート、ポリメタクリレート、メチ
ルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリ
レートのごときメタクリレート化合物、ポリエチレング
リコールおよび親水性ガムがある。

また、本発明により、患者に組成物を投与するのに適
する液体基剤の投与形態が提供される。この投与形態用
の液体基剤は、化合物の活性を損じることなく、かつ患
者を害することなく、組成物を患者の体内に輸送できる
いずれの液体であってもよい。かかる液体の例には、等
張溶液がある。該等張溶液は糖のごとき通常の添加剤も
含有していてよい。これらの溶液は経口、静脈内または
吸入用組成物の調製で用いることができる。

かくして、本発明の組成物は、公知の賦形剤を用い、
公知の手法に従って混合できる。

本発明の第１の態様の化合物のを有効量としては、化
学療法剤の毒性を減じるのに役立ついずれの量も考えら
れる。例えば、約50ないし約2500mg/m²患者体表面積の
間の用量が考えられる。本発明による好ましい用量は約
300ないし約1000mg/m²患者体表面積である。有効成分は
単一または分割用量で投与できる。

本発明の第２の態様の化合物の有効量としては、必要
とする患者において粘液溶解活性を誘導するのに役立つ
いずれの量も考えられる。例えば、約50ないし約2500mg
/m²患者体表面積の間の用量が考えられる。本発明によ
る好ましい用量は約300ないし約1000mg/m²患者体表面積
である。有効成分は単一または分割用量で投与できる。

本発明の第３の態様の化合物の有効量としては、アセ
トアミノフェン過量投与の毒性を減じるのに役立ついず
れの量も考えられる。例えば、約50ないし約2500mg/m²
患者体表面積の間の用量が考えられる。本発明による好
ましい用量は約300ないし約1000mg/m²患者体表面積であ
る。有効成分は単一または分割用量で投与できる。

Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエートは： CH₃−NH−（CH₂）_３−NH−（CH₂）_３−Ｓ−PO₃H₂ と表わすことができる。

Ｓ−３−（３−メチルアミノピロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエートは以下の手法に従って調製
できる。

Ｎ−メチル−N,N'−トリメチレンビス−ｐ−トルエンス
ルホンアミド（１）の調製 N,N−ジメチルホルムアミド200m中の塩化ｐ−トル
エンスルホニル90.8g（0.76モル）の新たに調製した溶
液を、中程度に外部冷却しつつ、45分で、Ｎ−メチル−
1,3−プロパンジアミン41.9g（0.476モル）のN,N−ジメ
チルホルムアミド150m中撹拌溶液に温度が40゜を越え
ない速度で添加する。混合物を室温にて45分以上撹拌
し、次いで、冷水1.2に注ぐ、沈殿した白色ガム状物
は放置により固化する。粗生成物を収集し、粉砕し、水
で徹底的に洗浄する。エタノールからの再結晶により、
純粋な生成物を得る。融点93゜（コフラー・ハイズバン
ク（Kofler Heizbank））。収率79％（74.4g）。

元素分析 C₁₈H₂₄N₂O₄S₂として計算値（％）:C,54.52;H,6.10;S,16.17 実測値（％）:C,54.33;H,5.92;S,16.4 酢酸３−クロロプロピル（２）の調製３−クロロ−１−プロパノール94.5g（1.00モル）お
よび氷酢酸HOAc50mの撹拌混合物に無水酢酸144g（1.1
2モル）を細い液流で添加する。溶液を２時間還流し、
冷却し、水200mに注ぐ。層を分離し、水性層をEt₂Oで
徹底的に抽出する（100mずつで５回）。次いで、有機
層をEt₂O溶液と合し、得られた溶液を水、続いて飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、最後に水で数回洗浄する。乾燥
（MgSO₄）した溶液を減圧下で分別蒸留して２を得る。
沸点63−66゜（12〜14mm）［ジイ・エム・ベネットおよ
びエフ・ヒースコート（G.M.Bennett and F.Heathcoa
t）］、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ
（J.Chem.Soc.），268（1929）、沸点66゜（14mm）］。
収率80％（109g）。

三ナトリウムホスホロチオエートの調製塩化チオホスホリル56.5g（0.33モル）を水酸化ナト
リウム80.0gの溶液（水500m中2.00モル）に添加し、
混合物を激しく電磁撹拌しながら83〜84゜まで加熱す
る。次いで、熱源（Glas−Colマントル）を直ちに取り
除き、混合物を水浴によって素早く75〜77゜まで冷却す
る。水浴を取り除くと、激しく撹拌した混合物の温度は
自然に徐々に上昇する。温度を83〜84゜まで上昇するの
にまかせ、混合物を再度素早く75〜77゜まで冷却して戻
す。別々に冷却し、自然に温度を上昇させるこのプロセ
スを約６回繰り返すか、または温度の自然上昇がもはや
起こらないように未反応塩化チオホスホリルがごく少量
残るだけとなるまで繰り返す。次いで、黄色の混合物
を、塩化チオホスホリルの油状滴が消失するもで撹拌を
継続しつつ82〜84゜で加熱する［必要な合計反応時間は
約１時間である］。混合物が清澄となった後直ちにそれ
を氷−水浴中で迅速に約４゜まで冷却する。溶液を冷却
すると、生成物の結晶性水和物形が沈殿を開始する。次
いで、混合物を冷蔵庫中、４゜で約16時間放置する。冷
却濾液の助けにて結晶性沈殿を収集し、漏斗上で出来る
だけ乾燥してプレスし、無水エタノール100mで洗浄す
る。次いで、沈殿を漏斗から取り出し、45゜で水250m
に溶解する。溶液を直ちに濾過する。無水エタノール20
0mを撹拌しながら徐々に濾液に添加し、次いで、混合
物を冷水浴中で約20゜まで冷却する。沈殿した生成物を
収集し、エタノール100mで洗浄する。次いで、生成物
を乾燥メタノール600mに添加することによって脱水
し、得られた混合物を無水条件下で1.5時間撹拌する。
白色のメタノール不溶性固体を収集し、五酸化リン上、
真空中にて、100゜でほぼ30分乾燥する。かく得られた
無水三ナトリウムホスホロチオエートは約50gの量（収
率83％）の白色粉末であり、無水条件下、フリーザー中
で貯蔵すべきである。

Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ′−メチルトリメチ
レンビス−ｐ−トルエンスルホンアミド（３）の調製温度を約30゜に維持するために中程度の外部冷却を行
いつつ、（１）39.5g（0.100モル）のN,N−ジメチルホ
ルムアミド12.5m中溶液を水素化ナトリウム（60％油
分散の4.00g、NaHの0.100モル）のN,N−ジメチルホルム
アミド75m中撹拌懸濁液に１時間で添加する。混合物
を室温にて１時間以上撹拌し、実質的に清澄な溶液を得
る。

新たに蒸留した（２）を添加し（13.5g、0.100モ
ル）、得られた混合物を室温で42時間撹拌する。次い
で、混合物を80〜85゜で２時間加熱する。真空中での蒸
留によって溶媒の大部分を除去し、残存する赤−オレン
ジ色のシロップをベンゼン250mに溶解する。ベンゼン
溶液を水（4x50m）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）する。
減圧下での蒸発によるベンゼンの除去により、オレンジ
色の油を得、これをそのまま使用する。

Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ′−メチル−1,3−プ
ロパンジアミン二臭化水素酸塩（４）の調製前記した粗製の３（46.5g）および48％HBr500mの撹
拌混合物を一晩還流し、次いで、蒸留物300mが得られ
るまで30cm Vigreuxカラムを通してゆっくりと８時間蒸
留する。残存する溶液を冷却し、Noritで処理し、濾過
（セライト（Celite））し、MeOHの少量ずつの添加の助
力により蒸発乾固する（アスピレーター、ロータリエバ
ポレーター、70゜までの浴）。残渣を順次MeOH（Nori
t）−Et₂OおよびMeOHから再結晶して純粋な４を得る。
融点220〜222゜（分解）。収率40％（13.8g）元素分析 C₇H₁₉BrN₂として計算値（％）:C,22.66;H,5.16;Br,64.62;N,7.55 実測値（％）:C,22.69;H,5.22;Br,64.48;N,7.68 Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル
二水素ホスホロチオエート（５）三水和物の調製固体（４）7.80g（21.0ミリモル）をNa₃SPO₃3.60g（2
0.0ミリモル）の水20m中撹拌部分溶液に少量ずつ添加
する。まもなく清澄となる混合物を25〜30゜で1.75時間
撹拌し、DMF80mに注ぎ、一晩冷蔵する。沈殿を収集
し、水20mに溶解し、EtOHの添加によって再沈殿させ
る。結晶性生成物をEtOHの助力によって収集し、順次Et
OHおよびEt₂Oで洗浄し、風乾し、次いで、一定の50％相
対湿度で平衡化させて純粋な（５）・3H₂Oを得る。融点
115〜120゜。収率85％（5.04g）。

元素分析 C₇H₁₉N₂O₃PS・3H₂Oとして計算値（％）:C,28.37;H,8.50;N,9.45;P,10.45;S,10.
82 実測値（％）:C,28.35;H,8.32;N,9.48;P,10.57;S,10.
91 ３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロパンチオ
ール二塩酸塩（６）の調製前記した（５）の調製を繰り返し（４の21.6ミリモ
ル、Na₃SPO₃の20.6ミリモル）、（H₂O−EtOHからの）再
沈殿させた生成物を、さらに特徴付けすることなく、
（６）への変換に用いる。試料を3N HCl30mに溶解
し、溶液を沸騰水浴中で10分間加熱する。冷却した溶液
をEtOH300mで希釈し、Et₂O200mを添加する。濁った
混合物を一晩冷蔵し、その間に結晶性固体が分離する。
N₂下で収集し、N₂下で吸引乾燥したこの物質をMeOH100m
に溶解し、EtOH500m、続いて乾燥HClのEtOH中浴液
（3N、25m）を添加する。容易に分離する結晶（６）
をN₂下で収集し、EtOH、続いてEt₂Oで洗浄し、真空中で
乾燥し（25〜30゜、P₂O₅）；全収率は58％（2.80g）で
あった。融点244〜246゜（分解）元素分析 C₇H₁₈N₂S・2HClとして計算値（％）:C,35.74;H,8.57;N,11.91;S,13.63;SH,1
4.06 実測値（％）:C,35.59;H,8.69;N,11.86;S,13.44;SH,1
4.28 本発明の実施例は以下の通りである。

実施例ＩＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート1000mgを等張溶液に懸濁す
る。かく懸濁させたＳ−３−（３−メチルアミノプロピ
ルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートの200mg/
m²体表面積をシスプラチンで化学療法を受けている患者
に投与する。

実施例II Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート500mgを等張溶液に懸濁す
る。かく懸濁させたＳ−３−（３−メチルアミノプロピ
ルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートの500mg/
m²体表面積をナイトロジェンマスタードで化学療法を受
けている患者に投与する。

実施例III Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート1000mgをヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。
次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。かく調製したＳ−
３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水
素ホスホロチオエートの200mg/m²体表面積をシクロホス
ファミド、N,N−ビス（２−クロロエチル）テトラヒド
ロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン−２−アミンで化
学療法を受けている患者に投与する。

実施例IV Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート700mgをヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびグリコワックスと混合する。次い
で、混合物を錠剤形に圧縮する。かく調製したＳ−３−
（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホ
スホロチオエートの500mg/m²体表面積をメルファラン、
４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニ
ルアラニン化学療法を受けている患者に投与する。

実施例ＶＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート100mgを等張溶液に懸濁す
る。かく調製したＳ−３−（３−メチルアミノプロピル
アミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートの200mg/m²
体表面積を膵嚢胞性繊維症に罹った患者に投与する。

実施例VI Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート1000mgをヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。
次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。Ｓ−３−（３−メ
チルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチ
オエートの200mg/m²体表面積を膵嚢胞性繊維症に罹った
患者に投与する。

実施例VII Ｓ−３−（３−メチルアミノプオピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート1000mgを等張溶液に懸濁す
る。Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロ
ピル二水素ホスホロチオエートの200mg/m²体表面積をア
セトアミノフェン過量に罹った患者に投与する。

実施例VIII Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ル二水素ホスホロチオエート1000mgをヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。
次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。かく調製したＳ−
３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水
素ホスホオチオエートの200mg/m²体表面積をアセトアミ
ノフェンの過量に罹った患者に投与する。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/66 A61K 31/165 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量のＳ−３−（３−メチルアミノプロ
ピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを含有
してなる癌化学療法において投与される化学療法剤の毒
性を減少させるための医薬組成物。
【請求項２】該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルア
ミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートが2500mg/m²
患者体表面積以下の量で投与される請求の範囲第１項記
載の医薬組成物。
【請求項３】該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルア
ミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートが300および1
000mg/m²患者体表面積の間の量で投与される請求の範囲
第１項記載の医薬組成物。