[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20021433A3 - Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny - Google Patents

Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021433A3
CZ20021433A3 CZ20021433A CZ20021433A CZ20021433A3 CZ 20021433 A3 CZ20021433 A3 CZ 20021433A3 CZ 20021433 A CZ20021433 A CZ 20021433A CZ 20021433 A CZ20021433 A CZ 20021433A CZ 20021433 A3 CZ20021433 A3 CZ 20021433A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
present
compound
6mna
prodrug
group
Prior art date
Application number
CZ20021433A
Other languages
English (en)
Inventor
Nnochiri N. Ekwuribe
Tatyana A. Dyakonov
Original Assignee
Nobex Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nobex Corporation filed Critical Nobex Corporation
Publication of CZ20021433A3 publication Critical patent/CZ20021433A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Proléčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny
Oblast techniky a dosavadní stav techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických směsí pro ošetření zánětů v lidském těle, které obsahují sloučeniny, které jsou proléčivy 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny (dále označené 6MNA).
Použití různých derivátů naftalenu k ošetřování zánětů a různých revmatických a artritických stavů je známo. Například požití Naproxenu, sloučeniny chemického vzorce I
jak je popsáno v US Patentu číslo 4 009 197, Fried a kol.
Sloučenina I může nicméně způsobit podráždění gastrointestinálního traktu při dávkování pouze mírně vyšším, než je léčebná dávka.
Dalším naftalenovým derivátem je Nabumeton, sloučenina chemického vzorce II
K h3cck^
(II) • · · · · • · ··· ·· « jak je popsáno v US Patentech číslo 4 061 779 a 4 420 639, Lake a kol.
Nabumeton způsobuje inhibici cyklooxygenázy, enzymu, který je odpovědný za tvorbu prostaglandinů, které jsou zprostředkovateli zánětů. Nabumetone je proléčivo, které podléhá hepatické biotransformaci na aktivní složku, 6methoxy-2-naftyloctovou kyselinu, sloučeninu chemického vzorce
III
(Haddock R.E. a kol., Metabolismus Nabumetonu (BRL 14777, různé zdroje, Xenobiotica; 14(4): 327-337 (1984)). Nabumeton je komerčně dostupný jako Rafen (Smithkline Beecham, lne.). Avšak pouze 35 % orálně podaného Nabumetonu je transformováno in vivo na 6MNA.
Z tohoto důvodu je předmětem předkládaného vynálezu poskytování 6MNA proléčivy, které jsou snadněji transformovatelné na 6MNA než Nabumeton. Je obecně známo, že zdokonalení schopnosti těla hydrolyzovat a solubilizovat proléčiva může přispívat k této transformaci. Je tedy dalším předmětem předkládaného vynálezu zdokonalit hydrolýzu a solubilitu proléčiva pro zajištění lepší transformace na 6MNA.
Další problém týkající se 6MNA a jeho proléčiv je, že přítomnost aktivní složky ve formě karboxylové kyseliny může způsobit podráždění žaludku a/nebo tvorbu vředů. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je příprava proléčiv 6MNA, které obsahují sníženou tendenci k podráždění žaludku.
Podstata vynálezu
Jak je popsáno výše, předkládaný vynález poskytuje terapeuticky účinné množství proléčiv 6MNA. Proléčiva předkládaného vynálezu jsou použitelná pro ošetření zánětů v lidském těle a vykazují analgetické a antipyretické vlastnosti.
Farmaceutická směs podle předkládaného vynálezu obsahuje sloučeninu obecného chemického vzorce IV
kde R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky H a COR, kde R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky Cx až C6 alkyly, (CH2) m0 (CH2) n, (CH2) m (OC2H4) pO (CH2) n, (CH2)m(OC2H4)p, (OCH2H4) p0N02 a (OCH2H4) pO (CH2) n, kde mje2až4anap jsou 1 až 4. Nebo je R terapeuticky aktivní složka.
Předcházející a další aspekty předkládaného vynálezu jsou podrobněji vysvětleny v detailním popisu vynálezu a příklady jsou uvedeny níže.
• to • · to ·
Krátký popis obrázku
Obrázek 1 je graf, který ukazuje plazmatickou úroveň Příkladu 1 v porovnání s Nabumetonem.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje různé formy a neměl by být nijak omezen. Tyto provedení předkládaného vynálezu jsou poskytnuty tak, aby prezentace byla důkladná a kompletní a plně zahrnovala rámec předkládaného vynálezu odborníkům.
Použitá terminologie v popisu předkládaného vynálezu není za účelem popisu jednotlivých provedení nijak limitována dosahem vynálezu. Jak je použito v popisu předkládaného vynálezu a v připojených patentových nárocích, singulární formy (jednotná čísla) jsou zamýšlena tak, že zahrnují i plurální formy (množná čísla), pokud kontext jasně nenaznačuje něco j iného.
Pokud není jinak definováno, všechny technické a vědecké pojmy použité v předkládaném vynálezu mají stejný význam jako obecně požívané pojmy známé odborníkům, kterým předkládaný vynález náleží. Všechny publikace, žádosti o udělení patentů, patenty a ostatní literatura zde zmíněná je zahrnuta v literatuře v celém svém znění.
„Terapeuticky účinné množství podle předkládaného vynálezu je množství nezbytné k prevenci, zbrždění nebo ke snížení závažnosti zánětu a zahrnuje také množství nezbytně nutné ke zvýšení normální fyziologické funkce.
Jak je uvedeno, „farmaceuticky přijatelná složka (jako je sůl, nosič, excipient nebo rozpouštědlo) je formulována podle předkládaného vynálezu jako složka, která a) je kompatibilní s ostatními složkami, na tomto místě ve smyslu možnosti kombinace s 6MNA proléčivem podle předkládaného vynálezu bez eliminace biologické aktivity 6MNA proléčiva, b) je vhodná k použití pro zvířata (ale například i pro lidi) bez nadměrných nežádoucích vedlejších efektů, jako jsou toxicita, dráždivost a alergické reakce. Tyto vedlejší efekty jsou nadměrné, pokud jejich nebezpečí převáží prospěšné účinky farmaceutických směsí.
Farmaceutická směs podle předkládaného vynálezu obsahuje sloučeninu obecného chemického vzorce IV
kde R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky H a COR, kde R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky Ci až C6 alkyly, (CH2) m0 (CH2) „, (CH2) m (OC2H4) p0 (CH2) n, (CH2) m(OC2H4) p, (OCH2H4)PONO2 a (OCH2H4) p0 (CH2) n, kde mje2až4anap jsou 1 až 4 . Nebo je R terapeuticky aktivní složka.
V preferované stavbě podle předkládaného vynálezu je R vodík. Tato směs je rovnou převedena na aktivní léčivo 6MNA.
V předkládaném vynálezu může být R terapeuticky účinná aktivní složka. Poté je R vybráno ze skupiny obsahující zbytky V, VI, VII a VIII • · • · · · ·« ·· • · ·
Složení proléčiva obsahující terapeuticky aktivní složku podle předkládaného vynálezu je výhodně použito k léčení zánětů a vykazuje také analgetické a pyretické účinky. Proléčivo 6MNA podle předkládaného vynálezu může být podáno s ostatními sloučeninami použitelnými v léčení zánětů i bolesti. Ostatní sloučeniny mohou být podány souběžně. Použití termínu „souběžně znamená účinně ve stejném čase, se smyslem vytvořit kombinovaný efekt (tj. souběžně znamená simultánně, nebo jeden nebo více jevů vyskytujících se před nebo po sobě v krátkém časovém intervalu).
* • · · • « · · · ·
Podle předkládaného vynálezu podání dvou nebo více sloučenin „v kombinaci znamená, že dvě sloučeniny jsou podány tak, aby během biologického efektu jedné sloučeniny byla podána druhá. Dvě sloučeniny můžou být podány simultánně (tj . současně) nebo postupně. Současné podání může být provedeno smísením sloučenin před podáním nebo podáním sloučenin ve stejný čas, ale s rozdílnými anatomickými stránkami jejich použití nebo různými cestami podání.
Slovní spojení „souběžné podání, „podání v kombinaci, „simultánní podání a „podáno souběžně podle předkládaného vynálezu jsou zaměnitelná navzájem a znamenají, že sloučeniny jsou podány ve stejném časovém intervalu nebo bezprostředně jedna po druhé. V neposlední řadě mohou být dvě sloučeniny podány tak, aby byly výsledky působení pozorovány ve stejném časovém intervalu a byly od sebe nerozeznatelné, pokud byly podány ve stejném čase.
Předkládaný vynález se hlavně týká ošetřování lidských příjemců, ale předkládaný vynález může být také použit pro ošetřování zvířat, zvláště savců, jako jsou myši, krysy, psi, kočky, hospodářská zvířata a koně pro veterinářské účely, pro vyhodnocování léčiv a k jejich vývojovým účelům.
Proléčiva 6MNA podle předkládaného vynálezu mohou, jak je poznamenáno výše, být připravena ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přípustné soli jsou soli, které neztratily požadovanou biologickou aktivitu původní sloučeniny a nemají nežádoucí farmaceutický efekt. Příklady takových solí jsou a) soli kyselin odvozené od anorganických kyselin, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná a pod.; soli odvozené od organických kyselin, jako jsou například octová kyselina, ščavelová kyselina, kyselina vinná, jantarová kyselina, malonová kyselina, askorbová kyselina, benzoová
• · * · · ♦ · ♦ · · • 9 9 9 ··♦·
8« ♦ ♦· < * · • · · ·
99 9 99 99 9·9 kyselina methansufonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, naftylsulfonová kyselina, kyselina polygalakturonová a pod.; b) soli odvozené od elementárních iontů jako jsou chloridy, bromidy, jodidy; c) soli odvozené od baží, jako jsou amonniové soli, soli alkalických kovů jako jsou sodík a draslík, kovy alkalických zemin jako jsou vápník a hořčík a soli organických baží jako jsou dicyklohexylamin a N-methyl-D-glutimin.
Proléčiva 6MNA popsaná výše byly vyvinuty pro podání s farmaceutickým nosičem podle známých technik. Například jak je popsáno v Remongton, The Science And Practice of Pharmacy (9th Ed. 1995).
Při výrobě farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu, proléčivo (zahrnující jeho fyziologicky přijatelné soli) je obvykle smíseno, mezi jiným s přijatelnými nosiči. Nosiče musí být samozřejmě přijatelné ve smyslu být kompatibilní s ostatními složkami v přípravku a nesmí být pro pacienta škodlivé. Nosiče mohou být kapalné nebo pevné, nebo obojí, ale výhodně takové, aby se sloučeninou tvořily jednotný celek. Například tableta může obsahovat 0,01 nebo 0,5 % až 95 nebo 99 % hmotnosti 6MNA proléčiva. Jedno nebo více 6MNA proléčiv může být obsaženo v přípravku podle předkládaného vynálezu. Přípravky mohou být připraveny jakoukoliv známou farmaceutickou technikou, skládající se z mixování jednotlivých komponent, volitelně zahrnijících jednu nebo více aktivních složek.
Předkládaný vynález zahrnuje přípravky pro orální, rektální, místní, podjazykové, vaginální, mimostřevní, intramuskulámí, nitrokožní, povrchové a transdermální podání, ačkoli nejvhodnější cesta v daném případě závisí na povaze a závažnosti léčeného onemocnění a na povaze konkrétního proléčiva 6MNA, které je použito.
·· *· • · · · • · · • · · · • · · • « · · · · • · · · ♦ · • * * • · · · · • · · · • · · • · · ·
Přípravky vhodné pro ústní podání mohou být předloženy v podobě kapsulí nebo tablet, které obsahují předem určené množství proléčiva 6MNA; jako prášky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze a vodné nebo bezvodé kapaliny; jako olejovitě-vodné nebo vodně-olejovité suspenze. Tyto přípravky mohou být připraveny jakýmkoliv farmaceutickým způsobem, který zahrnuje sdružení proléčiva 6MNA a vhodného nosiče (který smí obsahovat jednu nebo více dopňkových složek popsaných výše). Obecně jsou přípravky podle předkládaného vynálezu vyrobené jednotně a dokonale smísením proléčiva 6MNA s kapalným nebo nakonci oddělitelným prvným nosičem, nebo oběma, pokud je nutné a tvarováním výsledné směsi. Například, tablety mohou být vyrobeny stlačením nebo lisováním prášku nebo granulí obsahujících proléčivo 6MNA, obvykle s jednou nebo více doplňkovými složkami. Stlačené tablety mohou být připraveny stlačením ve vhodném zařízení, sloučeniny ve volné tekoucí formě jako jsou prášky nebo granule jsou obvykle mixovány s pojivém, lubrikantem, inertním rozpouštědlem a/nebo povrchově aktivním/disperzním činidlem. Lisované tablety mohou být připraveny slisováním ve vhodném lisovacím zařízení, práškovítá sloučenina je zvlhčena inertním kapalným pojivém.
Přípravky vhodné pro podjazykové podání jsou pastilky skládající se z proléčiva 6MNA a ochucené báze, obvykle sacharózy a arabské gumy nebo klovatiny; a pastilky obsahující sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerín nebo sacharoza a klovatina.
Přípravky předkládaného vynálezu vhodné pro mimostřevní podání obsahují sterilní bezvodé injekční roztoky proléčiva 6MNA. Přípravky jsou výhodně izotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto přípravky mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a izotonickým s krví sterilní suspenze rozpouštědla, která učiní zamýšleného příjemce. Vodné mohou obsahovat suspenzní přípravek a bezvodé činidla a ·9
9 1 • * * 9 9
9 ··· · « · zahuštovací činidla. Přípravky mohou být předloženy ve formě jednodávkových nebo vícedávkových balení, například v uzavřených ampulkách nebo lahvičkách a měly by být uloženy za sublimačně sušených podmínek, požadujících pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například slaného roztoku nebo sterilizované vody bezprostředně před použitím.
Nouzové injekční roztoky mohou být připraveny ze sterilizovaných prášků, granulí nebo tablet výše popsaného druhu. Například, podle předkládaného vynálezu bylo ustanoveno, že injekční, stabilní a sterilní směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nebo její sůl, v jednotné dávce jsou obsaženy v uzavřených nádobkách. Sloučenina nebo sůl dodaná ve formě lyofilizátu je schopna s vhodným farmaceuticky přípustným nosičem vytvořit kapalnou směs vhodnou k vstříknutí do subjektu. Jednotná dávka se obvykle skládá z 10 mg až 10 g sloučeniny nebo její soli. Pokud je sloučenina nebo sůl ve vodě nerozpustná, je použito účinné množství emulgačního činidla, které je fyziologicky přípustné, v účinném množství k emulgaci sloučeniny nebo její soli ve vodném nosiči. Jedno z možných emulgačních činidel je fosfatidyl cholin.
Přípravky vhodné k rektálnímu podání jsou výhodně zastoupeny (jako jednotné dávky) čípky. Tyto čípky mohou být připraveny smísením 6MNA proléčiva s jedním nebo více konvenčními pevnými nosiči, například kakaovými boby a poté tvarováním výsledné směsi.
Přípravky vhodné pro aplikaci na kůži jsou vhodně ve formě mastí, krémů, past, gelů, sprejů, aerosolů nebo olejů. Nosiče, které mohou být použity zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylen glykoly, alkoholy a různé transdermální prostředky pro vylepšení přípravku a kombinace dvou nebo více těchto nosičů.
• to ·· • 11 ·
1
111 1
9
1119 99
9 tototo· • · ·
I 9 99 9
II i
9 ·99
H
19 1
1 * ♦ ♦ · · • 9 · toto··
Přípravky vhodné pro transdermální podání jsou zastoupeny náplastěmi, které jsou schopné zůstat v dokonalém kontaktu s pokožkou příjemce v dlouhotrvajícím časovém intervalu. Přípravky vhodné pro transdermální podání mohou být dodány iontoforézou, (například Pharmaceotical Research 3 (6):318 (1986)) a obvykle mají formu zvoleného pufrovaného roztoku proléčiva 6MNA. Vhodné přípravky obsahují citráty nebo bis/tris pufry (pH 6) nebo směsi ethanol/voda a obsahující 0,1 až 0,2 M aktivní složky.
Terapeuticky účinné množství jakéhokoliv proléčiva 6MNA, při použití v rozsahu podle předkládaného vynálezu, se bude lišit sloučenina od sloučeniny a pacient od pacienta a bude záviset na různých faktorech jako je věk, stav pacienta a způsob podání. Některé dávky mohou být stanoveny podle běžných farmaceutických procedur známých odborníkům.
Terapeuticky účinná dávka každé specifické sloučeniny, při použití v rozsahu podle předkládaného vynálezu, se bude lišit sloučenina od sloučeniny a pacient od pacienta a bude záviset na různých faktorech jako je věk, stav pacienta a způsobu podání. Aby dávka 0,1 až 50 mg/kg vykázala terapeutický účinek byla pro všechny váhy kalkulována na základě váhy proléčiva 6MNA, zahrnující také jeho soli. Obavy z toxicity ve velkém měřítku mohou být omezeny intravenózními dávkami na nižší úrovni jako je 10 mg/kg, pro všechny váhy vypočteno na základě aktivní složky, zahrnující také soli. Dávka 10 mg/kg až 50 mg/kg může být podána orálně. Obvykle je dávka 0,5 mg/kg až 5 mg/kg podávána intramuskulárními injekcemi. Dávky jsou podávány obvykle jednou denně po dobu tří týdnů nebo jinak, za podmínek lékařské kontroly. Nižší dávky podané méně často mohou být použity pro prevenci nebo pro snížení možnosti výskytu infekce.
• · · · · · ♦ · ·· • · · · ♦ · 9 ··· • * ···· ·· •
999
9
9 99 ·
9
9
9999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Syntéza 2-(methoxynaft-2-yl)ethanolu
6MNA (lg, 0,0046 mol) byla suspendována v bezvodém THF a byla ochlazena v ledové lázni. K roztoku byla přidána suspenze BH3 (1 M roztok v THF, 5 ml) . Reakční směs byla míchána 3 h a poté byla přidána destilovaná voda a uhličitan sodný. THF byl odstraněn a vodná fáze byla extrahována ethyl-acetátem, promyta vodou, sušena síranem sodným, filtrována, odpařena za sníženého tlaku a sušena ve vakuu.
Výtěžek 93%. Bod tání 110-113 °C. Produkt byl dále podroben elementární analýze, IR, MS, NMR.
MS: 202,10
IR (cm'1)
Elementární analýza: C 56,18; H 4,28; N 4,03
NMR XH
Analýza krevních vzorků krys po orálním podání ukazuje konverzi sloučeniny z Příkladu 1 na aktivní proléčivo 6MNA. Příklad 1 je otok končetiny krysy, kdy se dosahuje inhibice 67,5 % v porovnání s 60,0 % pro Nabumeton. Obrázek 1 ukazuje vyšší plazmatickou úroveň, s mnohem rychlejším počátkem, kterého bylo dosaženo v Příkladu 1 v porovnání s Nabumetonem.
Analýza krevních vzorků krys po orálním podání ukazuje konverzi sloučeniny z Příkladu 1 na aktivní proléčivo 6MNA.
Výše zmíněné slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu a nemělo by být chápáno jako omezení předkládaného vynálezu. Vynález je přesně vymezen následujícími patentovými nároky, jejichž ekvivalenty zde již byly zahrnuty.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická směs pro ošetření zánětů v lidském těle, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného chemického vzorce IV ch2or kde R je vybráno ze skupiny zahrnující zbytky H a COR, kde R je vybráno ze skupiny zahrnující zbytky Ci až C6 alkyly, (CH2) m0 (CH2) n, (CH2) m (OC2H4) p0 (CH2) n, (CH2) m (OC2H4) p, (OCH2H4)pONO2 a (OCH2H4) pO (CH2) n, kde mje2až4anap jsou 1 až 4 nebo R je terapeuticky aktivní složka.
  2. 2. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R je vodík.
  3. 3. Farmaceutická směs vyznačující se tím, že je použita pro ošetření lidských zánětů a že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného chemického vzorce IV
    VI, VII a VIII kde R je terapeuticky aktivní složka.
  4. 4. Farmaceutická směs podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky V,
    99 99 • 9 ··*« • · • 9
    O
    N-C-CH, H 3 ♦ 9 9 • 9 •
    • 9 9 ·
    999
    9 9
    9*
    9 9 9 • 9
    9 9
    9 9
    9999
  5. 5. Způsob, vyznačující se tím, že je podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IV k ošetření zánětů kde R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky H a COR, kde R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky Ci až C6 alkyly, (CH2) m0 (CH2) n, (CH2)m (OC2H4) p0 (CH2) „, (CH2) n, (OC2H4) p, (OCH2H4)PON02 a
    00 00
    0 0 0 »
    0 0 ·
    0 0® ®
    0 0 0
    00 0000
    00 «000
    0 «0 • 0 000
    0 0 0
    0 0 ·
    00 00» ♦ · ·· » · · « • *·· 0 ·
    0·«0 ·· (OCH2H4) ρ0 (CH2) η/ kde m je 2 až 4 a n a p jsou 1 až 4 nebo R je terapeuticky aktivní složka.
  6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že R je vodík.
  7. 7. Způsob, vyznačující se tím, že je použit pro ošetření lidských zánětů a obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného chemického vzorce IV kde R je terapeuticky aktivní složka.
  8. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačuj ící se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující zbytky V, VI, VII a VIII
CZ20021433A 1999-10-27 2000-10-27 Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny CZ20021433A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16186499P 1999-10-27 1999-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021433A3 true CZ20021433A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22583099

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021435A CZ20021435A3 (cs) 1999-10-27 2000-10-27 Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny
CZ20021433A CZ20021433A3 (cs) 1999-10-27 2000-10-27 Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021435A CZ20021435A3 (cs) 1999-10-27 2000-10-27 Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6525098B1 (cs)
EP (2) EP1223922A2 (cs)
JP (2) JP2003512424A (cs)
KR (2) KR20020043249A (cs)
CN (2) CN1413108A (cs)
AU (2) AU1576101A (cs)
BR (2) BR0015122A (cs)
CA (2) CA2389181A1 (cs)
CZ (2) CZ20021435A3 (cs)
HK (2) HK1048257A1 (cs)
HU (2) HUP0203321A2 (cs)
IL (2) IL149258A0 (cs)
MX (2) MXPA02004355A (cs)
NO (2) NO20022001L (cs)
NZ (2) NZ518554A (cs)
PL (2) PL354895A1 (cs)
RU (2) RU2002113657A (cs)
TW (1) TWI262791B (cs)
WO (2) WO2001030338A2 (cs)
ZA (2) ZA200203229B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262791B (en) * 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US7163958B2 (en) * 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AU2003261281A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP2398761A4 (en) * 2009-02-18 2015-11-04 Bezwada Biomedical Llc CONTROLLED RELEASE OF NITRIC OXIDE AND MEDICINES FROM FUNCTIONALIZED MACROMERS AND OLIGOMERS
US8062653B2 (en) 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
EP2414367B1 (en) * 2009-04-02 2014-08-13 Allergan, Inc. Prostaglandin e receptor antagonists
CN101928227A (zh) * 2009-12-16 2010-12-29 天津工业大学 6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物的互联体前药制备方法及应用

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4009197A (en) 1967-01-13 1977-02-22 Syntex Corporation 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
JPS5441587B1 (cs) * 1969-09-30 1979-12-08 Syntex Corp
DE2051012A1 (en) * 1970-10-17 1972-04-20 Syntex Corp., Panama 1,6-methano-(10)-annulenes - with anti-inflammatory analgesic antipyr hypocholesterolaemic and fibrinolytic activity
US3978116A (en) 1971-11-04 1976-08-31 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof
US3883662A (en) * 1973-03-29 1975-05-13 Syntex Corp Method for delaying the onset of, or postponing, parturition
US4327022A (en) 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
US4061779A (en) 1973-09-11 1977-12-06 Beecham Group Limited Naphthalene derivatives having anti-inflammatory activity
US4420639C1 (en) 1973-09-11 2001-08-21 Beecham Group Ltd Aromatic compounds
DE2860631D1 (en) 1978-01-07 1981-05-07 Beecham Group Plc Process for the preparation of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)butan-2-one and 2-acetyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl) propenoic acid esters
US4246193A (en) 1979-11-26 1981-01-20 Syntex Corporation Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
CH641432A5 (de) 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.
DE2962737D1 (en) 1978-11-14 1982-06-24 Sagami Chem Res Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids
DE2963747D1 (en) * 1978-11-23 1982-11-04 Beecham Group Plc Naphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in anti-inflammatory pharmaceutical compositions
IT1109200B (it) 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
US4515811A (en) 1979-07-06 1985-05-07 Syntex Corporation Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
IT1168387B (it) 1981-04-01 1987-05-20 Alfa Farmaceutici Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico
US4654438A (en) 1981-04-30 1987-03-31 Syntex Pharmaceuticals International Limited Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
US4542237A (en) 1981-04-30 1985-09-17 Syntex Pharmaceuticals International Limited Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
IT1190741B (it) 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
IT1210947B (it) 1982-11-03 1989-09-29 Zambon Spa Procedimento per preparare esteri di acidi arilalcanoici
US4723033A (en) 1982-11-24 1988-02-02 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof
IL67445A (en) 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
IT1164319B (it) 1983-07-27 1987-04-08 Blaschim Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
JPS6081145A (ja) 1983-10-11 1985-05-09 Nissan Chem Ind Ltd ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸エステルのアルカリ性加水分解による，ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製法
US4661525A (en) 1984-03-28 1987-04-28 Texaco Inc. Process for producing lower aliphatic alcohols
GB8416638D0 (en) 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Topical treatment and composition
US4608441A (en) 1984-07-11 1986-08-26 Blaschim S.P.A. Process for the preparation of arylalkanoic acids by oxidative rearrangement of arylalkanones
US4670586A (en) 1984-09-12 1987-06-02 Nippon Chemicals Co., Ltd. Method for the production of α-aryl-alkanoic acid
EP0176142B1 (en) 1984-09-24 1991-11-27 Nobel Chemicals AB Process for the preparation of aryl alkyl ketones
IT1183626B (it) 1985-05-14 1987-10-22 Vamp Srl Prodotti polimerici autoestinguenti a base di poliolefine
IT1201443B (it) 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
JPH064561B2 (ja) 1986-02-08 1994-01-19 日本石油化学株式会社 （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法
CA1286316C (en) 1986-02-08 1991-07-16 Isoo Shimizu Method for refining 2-(aryl substituted)-propionic acid or its salt
IT1197800B (it) 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US5202495A (en) 1987-03-26 1993-04-13 Callander Sidney E Chemical process
IT1222013B (it) 1987-07-10 1990-08-31 Chimica Profarmaco Spa Ind Processo di risoluzione ottica di acido 2 (6 metossi 2 naftil) propionico
US5225603A (en) 1987-07-14 1993-07-06 Hoechst Celanese Corporation Preparation of 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-3-buten-2-one
JP2518014B2 (ja) 1988-05-31 1996-07-24 日産化学工業株式会社 α−置換酢酸の精製方法
GB8915104D0 (en) 1989-06-30 1989-08-23 Beecham Group Plc Chemical process
NL9001703A (nl) 1990-07-27 1992-02-17 Westspur Investment Ltd Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur.
KR930003864B1 (ko) 1990-10-19 1993-05-14 한국과학기술연구원 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법
US5179208A (en) 1990-10-19 1993-01-12 Korea Institute Of Science And Technology Process for preparing d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and intermediate thereof
EP0525506B2 (en) 1991-07-31 1999-03-17 Tessenderlo Chemie N.V. A process for the alpha-monoalkylation of arylacetonitriles, arylacetoesters and arylacetic acids
US5248815A (en) 1991-12-27 1993-09-28 Paradies Henrich H Stereo-selective synthesis of 2-aryl-propionic acids of high optical purity by using chiral oxazolines
GB9201857D0 (en) 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
FR2686876B1 (fr) 1992-02-04 1994-05-13 Hoechst Ste Francaise Procede de preparation d'acides arylacetiques et de leurs sels de metaux alcalins.
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5223640A (en) 1992-12-23 1993-06-29 Hoechst Celanese Corporation Preparation of optically active α-aryl propionic acids
GB9314693D0 (en) 1993-07-15 1993-08-25 Smithkline Beecham Plc Naphthyl derivatives for treatment method
HU218923B (hu) 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
ATE184589T1 (de) 1994-05-10 1999-10-15 Nicox Sa Nitroverbindingen und ihre zubereitungen mit entzündungsremmenden, schmertzlindernden und antithrombotischen wirkungen
US5426243A (en) 1994-08-17 1995-06-20 Albemarle Corporation Process for preparing 1,6-dibromo-2-naphthylene compounds
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5600009A (en) 1996-04-09 1997-02-04 Hoechst Celanese Corporation Use of 4-substituted 2-butanones to prepare nabumetone
WO1997019048A1 (en) 1995-11-17 1997-05-29 Aeci Limited Synthesis of propionic acid derivatives
IT1285567B1 (it) 1996-02-21 1998-06-18 Alfa Chem Ital Nuovo processo per la sintesi del nabumetone
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
IT1283638B1 (it) 1996-07-29 1998-04-23 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di un naftilbutanone
US5756851A (en) 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US5741938A (en) 1997-02-21 1998-04-21 Albemarle Corporation Production of alkyl aralkyl keones from allylic-aralkenyl secondary alcohols
ATE231128T1 (de) * 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US5847225A (en) 1997-04-25 1998-12-08 Albemarle Corporation Production of naphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
IT1291284B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Secifarma Spa Processo per la preparazione del 4-(6'-metossi-2'-naftil)butan-2-one (nabumetone).
US5861538A (en) 1997-08-04 1999-01-19 Albemarle Corporation Production of alkoxynaphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
US5874614A (en) 1997-12-11 1999-02-23 Albemarle Corporation Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate
US6436990B1 (en) * 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
TWI262791B (en) * 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6552078B2 (en) * 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
HK1048256A1 (zh) 2003-03-28
KR20020043248A (ko) 2002-06-08
WO2001030338A2 (en) 2001-05-03
US20050054735A1 (en) 2005-03-10
ZA200203231B (en) 2003-07-23
HU0203790D0 (en) 2002-12-28
NO20022001L (no) 2002-06-25
BR0015121A (pt) 2002-07-02
WO2001030338A3 (en) 2002-01-31
RU2002113657A (ru) 2004-01-10
WO2001030338A8 (en) 2002-11-21
CA2387098A1 (en) 2001-05-03
AU1576101A (en) 2001-05-08
HUP0203321A2 (hu) 2003-02-28
CA2389181A1 (en) 2001-05-03
IL149258A0 (en) 2002-11-10
EP1223922A2 (en) 2002-07-24
WO2001030334A2 (en) 2001-05-03
MXPA02004355A (es) 2002-11-07
HUP0203790A3 (en) 2003-05-28
EP1223926A2 (en) 2002-07-24
IL149257A0 (en) 2002-11-10
HK1048257A1 (zh) 2003-03-28
WO2001030334A3 (en) 2002-03-21
KR20020043249A (ko) 2002-06-08
CN1413108A (zh) 2003-04-23
US6525098B1 (en) 2003-02-25
NO20022000D0 (no) 2002-04-26
NO20022001D0 (no) 2002-04-26
TWI262791B (en) 2006-10-01
RU2002113661A (ru) 2004-01-10
CN1413106A (zh) 2003-04-23
HUP0203790A2 (hu) 2003-04-28
JP2003512424A (ja) 2003-04-02
JP2003512425A (ja) 2003-04-02
MXPA02004357A (es) 2002-11-07
PL354510A1 (en) 2004-01-26
AU2919601A (en) 2001-05-08
ZA200203229B (en) 2003-07-23
NZ518554A (en) 2004-05-28
NZ518553A (en) 2004-02-27
BR0015122A (pt) 2002-07-09
CZ20021435A3 (cs) 2002-08-14
US20030069309A1 (en) 2003-04-10
PL354895A1 (en) 2004-03-22
NO20022000L (no) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021433A3 (cs) Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny
US6653348B2 (en) 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
DK154136B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider
JPS60158149A (ja) 炎症抑制作用を有する１，４‐ナフトキノン誘導体
KR900006124B1 (ko) Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법
JPS6248657A (ja) 抗炎症活性および鎮痛活性を有する化合物および組成物
JP2022523341A (ja) １６α－ブロモ－３β－ヒドロキシ－５α－アンドロスタン－１７－ケトンおよびその水和物、誘導体および類似体を含む水性懸濁液組成物、製剤および水分散性乾燥組成物
DE60032114T2 (de) Behandlungsmethode von aknepatienten durch verabreichung von hemmern der cyclischen gmp pde
EP0147174B1 (en) Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents
EP1734031A1 (en) Novel 2-(alpha-n-pentanonyl)benzoetes, their preparation and use
JP2021123530A (ja) 多発性骨髄腫の治療剤
AU2006200877A1 (en) 6-Methoxy-2-Naphthylacetic Acid Prodrugs
CA1189526A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives amines de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et de leurs sels
JPH0466575A (ja) ２―ニトロイミダゾール誘導体及びそれを含有する抗原虫剤
US20070203233A1 (en) NOVEL 2-(alpha-N-PENTANONYL)BENZOATES, THEIR PREPARATION AND USE
JPS6126790B2 (cs)
JPH0452263B2 (cs)
JPS6041690A (ja) １―チオ―β―Ｄ―グルクロン酸誘導体およびその製法
JPH0412267B2 (cs)
JPH02193916A (ja) 血管拡張剤
JPH09227529A (ja) ニトロイミダゾール誘導体
IT8922245A1 (it) Esteri dell&#39;acido 6-d(-)-alfa-(4-etil-2, 3-diosso-1- piperazinilcarbonilamino)-alfa-fenilacetamido penicillanico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
CS209860B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
JPH0459729A (ja) 肝障害抑制剤