JP2851054B2 - ベンズオキセピン誘導体 - Google Patents
ベンズオキセピン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式（Ｉ）： （式中、Ｒはピリジン基及びピラジン基から成る群から
選択されたヘテロ環基を示す） で表わされるベンズオキセピン誘導体及びその塩並びに
それを有効成分として含有する糖尿病用薬に関する。
選択されたヘテロ環基を示す） で表わされるベンズオキセピン誘導体及びその塩並びに
それを有効成分として含有する糖尿病用薬に関する。
糖尿病は、インスリン依存性のＩ型と非依存性のII型
に分けられ、糖尿病の90％以上を占めるII型糖尿病につ
いては、これまで食事療法を中心に、スルホニル尿素系
化合物、スルホニルアミド系化合物又はピグアナイド系
化合物がその治療目的に用いられてきた。しかしなが
ら、これらの薬剤は、長期投与による肝障害や強力な血
糖降下作用による重篤な低血糖を引き起こし、使用上注
意が必要である等の問題点を有する。
に分けられ、糖尿病の90％以上を占めるII型糖尿病につ
いては、これまで食事療法を中心に、スルホニル尿素系
化合物、スルホニルアミド系化合物又はピグアナイド系
化合物がその治療目的に用いられてきた。しかしなが
ら、これらの薬剤は、長期投与による肝障害や強力な血
糖降下作用による重篤な低血糖を引き起こし、使用上注
意が必要である等の問題点を有する。
かゝる状況のもと本発明者らは、上記欠点のない経口
糖尿病用薬の開発を目指して研究を重ね、２−フェニル
ベンズオキセピン誘導体は優れた血糖降下作用と共に血
小板凝集抑制作用を有することを見いだした（特開昭63
−107972）。
糖尿病用薬の開発を目指して研究を重ね、２−フェニル
ベンズオキセピン誘導体は優れた血糖降下作用と共に血
小板凝集抑制作用を有することを見いだした（特開昭63
−107972）。
〔発明が解決しようとする課題及びそれを解決するため
の手段〕 本発明者らは、上記知見に鑑み、更により副作用の少
ない経口糖尿病用薬を目指し鋭意研究を重ねた結果、前
記式（Ｉ）で表わされるベンズオキセピン誘導体は、顕
著な血糖降下作用、血小板凝集抑制作用を有する上に、
驚くべきことに、重大な副作用である睡眠延長作用を全
く示さないと云うことを見いだし本発明を完成した。
の手段〕 本発明者らは、上記知見に鑑み、更により副作用の少
ない経口糖尿病用薬を目指し鋭意研究を重ねた結果、前
記式（Ｉ）で表わされるベンズオキセピン誘導体は、顕
著な血糖降下作用、血小板凝集抑制作用を有する上に、
驚くべきことに、重大な副作用である睡眠延長作用を全
く示さないと云うことを見いだし本発明を完成した。
前記式（Ｉ）で表わされるベンズオキセピン誘導体に
於いて、Ｒで示されるヘテロ環基としては、ピリジン
基、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピロー
ル基、イミダゾール基、フリル基、チエニル基を挙げる
ことができるが、これらのヘテロ環基の内、より好まし
いものとしては２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピ
リジルのごときピリジン基、又はピラジニル基を挙るこ
とができる。
於いて、Ｒで示されるヘテロ環基としては、ピリジン
基、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピロー
ル基、イミダゾール基、フリル基、チエニル基を挙げる
ことができるが、これらのヘテロ環基の内、より好まし
いものとしては２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピ
リジルのごときピリジン基、又はピラジニル基を挙るこ
とができる。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は種々の方法に
より合成することができるが、例えば次の様にして合成
することができる。
より合成することができるが、例えば次の様にして合成
することができる。
即ち、式（II）中、Ｒがフェニル基である公知の化合
物〔P.Bennett,et.al,J.Chem.Soc.,Parkin.Trans.I.,
（12）2990（1979）〕の合成と同様に、次の式（II）： で示される化合物にシクロプロパネーションを行うこと
により合成することができる式（III）： 〔Ｒは式（Ｉ）における前記定義に同じ〕 で表わされるオキサビシクロヘプタノン誘導体を反応に
関与しない溶媒、例えばベンゼンに溶解し、トリ−ｎ−
ブチル錫ヒドリド及びアソビスイソブチロニトリルと反
応せしめることにより式（IV）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされるベンズオキセピン誘導体を得ることができ
る。この化合物を適当な不活性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、塩化メチレン等又はそれらの混
合溶媒中で塩下水素の存在下にｎ−ブチルナイトライト
を反応せしめることにより式（Ｖ）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされるオキシムを得ることができる。
物〔P.Bennett,et.al,J.Chem.Soc.,Parkin.Trans.I.,
（12）2990（1979）〕の合成と同様に、次の式（II）： で示される化合物にシクロプロパネーションを行うこと
により合成することができる式（III）： 〔Ｒは式（Ｉ）における前記定義に同じ〕 で表わされるオキサビシクロヘプタノン誘導体を反応に
関与しない溶媒、例えばベンゼンに溶解し、トリ−ｎ−
ブチル錫ヒドリド及びアソビスイソブチロニトリルと反
応せしめることにより式（IV）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされるベンズオキセピン誘導体を得ることができ
る。この化合物を適当な不活性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、塩化メチレン等又はそれらの混
合溶媒中で塩下水素の存在下にｎ−ブチルナイトライト
を反応せしめることにより式（Ｖ）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされるオキシムを得ることができる。
このオキシムを無水酢酸中亜鉛末−酢酸−酢酸アンモ
ニウムで還元し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元
後、アルカリ加水分解することによって式（Ｉ）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされる本発明のベンズオキセピン誘導体を立体異
性体の混合物として得ることができる。化合物（Ｉ）は
シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶等適当な分離手
段を用いて分離することにより４種の立体異性体に分画
することができる。
ニウムで還元し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元
後、アルカリ加水分解することによって式（Ｉ）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされる本発明のベンズオキセピン誘導体を立体異
性体の混合物として得ることができる。化合物（Ｉ）は
シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶等適当な分離手
段を用いて分離することにより４種の立体異性体に分画
することができる。
以下実施例に従って本発明をさらに詳細に説明するが
本発明はこれら実施例に限定されるものではないことは
いうまでもない。尚、得られた実施例化合物の物理化学
的性質を表１に示す。又、立体異性体の混合物として得
られた化合物中分離可能なものは分離してその物理化学
的性質を測定した。又、化合物番号の後に付したa,b,c
およびｄは、その化合物の立体異性体を示す。
本発明はこれら実施例に限定されるものではないことは
いうまでもない。尚、得られた実施例化合物の物理化学
的性質を表１に示す。又、立体異性体の混合物として得
られた化合物中分離可能なものは分離してその物理化学
的性質を測定した。又、化合物番号の後に付したa,b,c
およびｄは、その化合物の立体異性体を示す。
実施例１ ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合
物番号1a,1b,1c） 参考例５の化合物〔４−アセチルアミノ−５−ヒドロ
キシ−２−（２−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン〕 （9a）894mg（3mmole）を30mlメタノールに溶解し、30m
lの10％水酸化ナトリウム水溶液を加え４時間加熱還流
した。メタノールを留去した後水を加え塩化メチレンで
抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノール（20:
1）で溶出すると719mg（収率93.6％）の標記化合物1aが
得られた。
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合
物番号1a,1b,1c） 参考例５の化合物〔４−アセチルアミノ−５−ヒドロ
キシ−２−（２−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン〕 （9a）894mg（3mmole）を30mlメタノールに溶解し、30m
lの10％水酸化ナトリウム水溶液を加え４時間加熱還流
した。メタノールを留去した後水を加え塩化メチレンで
抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノール（20:
1）で溶出すると719mg（収率93.6％）の標記化合物1aが
得られた。
同様にして、化合物9bより化合物1b（92.3％）及び化
合物9cにより化合物1c（97.7％）を得た。
合物9cにより化合物1c（97.7％）を得た。
実施例２ ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合
物番号2a,2b,2c） 実施例１と同様にして、参考例10の化合物14aから化
合物2a（93.8％）、及び参考例10の化合物14bから化合
物2b（95.6％）を得た。又参考例10の化合物14bと14cの
混合物から化合物2bと2cの混合物が得られ、塩化メチレ
ンで結晶化し、化合物2c（収率15.1％）を結晶として得
た。
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合
物番号2a,2b,2c） 実施例１と同様にして、参考例10の化合物14aから化
合物2a（93.8％）、及び参考例10の化合物14bから化合
物2b（95.6％）を得た。又参考例10の化合物14bと14cの
混合物から化合物2bと2cの混合物が得られ、塩化メチレ
ンで結晶化し、化合物2c（収率15.1％）を結晶として得
た。
実施例３ ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合
物番号3c,3d） 実施例１と同様にして、参考例15の化合物19aから化
合物3aと3bの混合物が得られたが、塩化メチレンで結晶
化し、化合物3dが結晶として得られた（収率35.0％）。
又、参考例15の化合物19bから、化合物3bと3cの混合物
が得られたが、塩化メチレンで結晶化し、化合物3cが結
晶として得られた（収率31.3％）。
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合
物番号3c,3d） 実施例１と同様にして、参考例15の化合物19aから化
合物3aと3bの混合物が得られたが、塩化メチレンで結晶
化し、化合物3dが結晶として得られた（収率35.0％）。
又、参考例15の化合物19bから、化合物3bと3cの混合物
が得られたが、塩化メチレンで結晶化し、化合物3cが結
晶として得られた（収率31.3％）。
実施例４ ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ピラジニル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合物番号4
c） 実施例１と同様にして、参考例20の化合物24cから化
合物4c（95.7％）を得た。
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（化合物番号4
c） 実施例１と同様にして、参考例20の化合物24cから化
合物4c（95.7％）を得た。
次に前記の実施例において使用した出発化合物の製造
方法を次の参考例に示す。
方法を次の参考例に示す。
参考例１ 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−（２−ピリジル）−２
−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号５） 60％水素化ナトリウム9g（225mmole）を150mlのジメ
チルスルホキシドに懸濁させ、トリメチルスルホキソニ
ウムヨージド49.5g（225mmole）を少量づつ加え室温で
１時間撹拌した。次いで、４−オキソ−２−（２−ピリ
ジル）−１−ベンゾピラン33.5g（150mM）の300mlジメ
チルスルホキシド溶液を加えて室温で５時間撹拌した。
反応液を氷水１中に注ぎ、ジエチルエーテル500mlで
３回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後濃縮し、残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレ
ン：酢酸エチル（4:1）で溶出すると18.2g（収率51.2
％）の標記化合物が得られた。
−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号５） 60％水素化ナトリウム9g（225mmole）を150mlのジメ
チルスルホキシドに懸濁させ、トリメチルスルホキソニ
ウムヨージド49.5g（225mmole）を少量づつ加え室温で
１時間撹拌した。次いで、４−オキソ−２−（２−ピリ
ジル）−１−ベンゾピラン33.5g（150mM）の300mlジメ
チルスルホキシド溶液を加えて室温で５時間撹拌した。
反応液を氷水１中に注ぎ、ジエチルエーテル500mlで
３回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後濃縮し、残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレ
ン：酢酸エチル（4:1）で溶出すると18.2g（収率51.2
％）の標記化合物が得られた。
参考例２ ２−（２−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オン（化合物番号６） 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−（２−ピリジル）−
２−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン14.4g（60mmol
e）を300mlのベンゼンに溶解し、17.7ml（66mmole）の
トリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドと4.92g（30mmole）のアソ
ビスイソブチロニトリルを加え、２時間加熱還流した。
冷却後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過後、濃縮し残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用いヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶
出すると12.6g（収率88.1％）の標記化合物が得られ
た。
ベンズオキセピン−５−オン（化合物番号６） 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−（２−ピリジル）−
２−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン14.4g（60mmol
e）を300mlのベンゼンに溶解し、17.7ml（66mmole）の
トリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドと4.92g（30mmole）のアソ
ビスイソブチロニトリルを加え、２時間加熱還流した。
冷却後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過後、濃縮し残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用いヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶
出すると12.6g（収率88.1％）の標記化合物が得られ
た。
参考例３ ４−ヒドロキシイミノ−２−（２−ピリジル）−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号７） 参考例２の化合物〔２−（２−ピリジル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン〕1
0.8g（45mmole）を200mlの塩化メチレンと150mlのテト
ラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、15mlの塩化水素飽
和エーテルを加え、０℃に冷却した。次いで16ml（135m
mole）の亜硝酸ｎ−ブチルを滴下し、冷凍庫（−15゜〜
−20゜）中に24時間放置した。溶媒を濃縮し、残渣に水
を加え、IN−水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ
性にした後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチレン−酢酸
エチル（2:1）で溶出すると9.45g（収率78.4％）の標記
化合物が得られた。
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号７） 参考例２の化合物〔２−（２−ピリジル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン〕1
0.8g（45mmole）を200mlの塩化メチレンと150mlのテト
ラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、15mlの塩化水素飽
和エーテルを加え、０℃に冷却した。次いで16ml（135m
mole）の亜硝酸ｎ−ブチルを滴下し、冷凍庫（−15゜〜
−20゜）中に24時間放置した。溶媒を濃縮し、残渣に水
を加え、IN−水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ
性にした後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチレン−酢酸
エチル（2:1）で溶出すると9.45g（収率78.4％）の標記
化合物が得られた。
参考例４ ４−Ｎ−アセチルアミノ−２−（２−ピリジル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号8a,8b） 参考例３の化合物〔４−ヒドロキシイミノ−２−（２
−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オン〕8.84g（33mmole）を330mlの無水
酢酸に溶解し、6.40g（99mmole）の亜鉛末と7.62g（99m
mole）の酢酸アンモニウムを加え、5.7ml（99mmole）の
酢酸を室温にて滴下した。室温で２時間撹拌後反応液を
濃縮し、残渣を酢酸エチル・塩化メチレン（2:1）に溶
解後、ろ過して亜鉛末を除去した。ろ液を炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過後、濃縮し残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール（30:
1）で溶出すると9.6g（収率87.0％）の標記化合物が立
体異性体（8a,8b）の混合物（生成比2:1）として得られ
た。この混合物を酢酸エチルから結晶化させ、4.2gの結
晶（8a）と4.3gの母液残渣（8a:8b＝1:2）を得た。
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号8a,8b） 参考例３の化合物〔４−ヒドロキシイミノ−２−（２
−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オン〕8.84g（33mmole）を330mlの無水
酢酸に溶解し、6.40g（99mmole）の亜鉛末と7.62g（99m
mole）の酢酸アンモニウムを加え、5.7ml（99mmole）の
酢酸を室温にて滴下した。室温で２時間撹拌後反応液を
濃縮し、残渣を酢酸エチル・塩化メチレン（2:1）に溶
解後、ろ過して亜鉛末を除去した。ろ液を炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過後、濃縮し残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール（30:
1）で溶出すると9.6g（収率87.0％）の標記化合物が立
体異性体（8a,8b）の混合物（生成比2:1）として得られ
た。この混合物を酢酸エチルから結晶化させ、4.2gの結
晶（8a）と4.3gの母液残渣（8a:8b＝1:2）を得た。
参考例５ ４−Ｎ−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−２−（２−
ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン（化合物番号9a,9b,9c） 参考例４の化合物〔４−Ｎ−アセチルアミノ−２−
（ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オン〕（8a）2.96g（10mmole）を100ml
のメタノールに溶解し、491mg（13mmole）の水素化ホウ
素ナトリウムを−20℃で加え、４時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。残渣
に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノ
ール（20:1）で溶出すると標記化合物の立体異性体（9a
および9b）を各々910mg（30.5％）および1.83g（61.4
％）を得た。また参考例３の立体異性体の混合物（8a:8
b＝1:2）を用いて、同様に処理することにより標記化合
物の立体異性体の混合物（9a,9bおよび9c）が得られ、
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル／塩化メチレン
−メタノール（10:1）〕に付し、9cを得た。
ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン（化合物番号9a,9b,9c） 参考例４の化合物〔４−Ｎ−アセチルアミノ−２−
（ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オン〕（8a）2.96g（10mmole）を100ml
のメタノールに溶解し、491mg（13mmole）の水素化ホウ
素ナトリウムを−20℃で加え、４時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。残渣
に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノ
ール（20:1）で溶出すると標記化合物の立体異性体（9a
および9b）を各々910mg（30.5％）および1.83g（61.4
％）を得た。また参考例３の立体異性体の混合物（8a:8
b＝1:2）を用いて、同様に処理することにより標記化合
物の立体異性体の混合物（9a,9bおよび9c）が得られ、
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル／塩化メチレン
−メタノール（10:1）〕に付し、9cを得た。
参考例６ 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−（３−ピリジル）−２
−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号10） 参考例１に準じて合成した（収率:55.8％）。
−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号10） 参考例１に準じて合成した（収率:55.8％）。
参考例７ ２−（３−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オン（化合物番号11） 参考例２に準じて合成した（収率:71.4％）。
ベンズオキセピン−５−オン（化合物番号11） 参考例２に準じて合成した（収率:71.4％）。
参考例８ ４−ヒドロキシイミノ−２−（３−ピリジル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号12） 参考例３に準じて合成した（収率:66.0％）。
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号12） 参考例３に準じて合成した（収率:66.0％）。
参考例９ ４−Ｎ−アセチルアミノ−２−（３−ピリジル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号13a,13b） 参考例４に準じて合成した。収率87.2％で標記化合物
が立体異性体（13a,13b）の混合物（生成比13a:13b＝2.
3:1）として得られた。混合物を酢酸エチルから結晶化
させ、結晶（13a）と母液残渣（13a:13b＝1:1）を得
た。
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号13a,13b） 参考例４に準じて合成した。収率87.2％で標記化合物
が立体異性体（13a,13b）の混合物（生成比13a:13b＝2.
3:1）として得られた。混合物を酢酸エチルから結晶化
させ、結晶（13a）と母液残渣（13a:13b＝1:1）を得
た。
参考例10 ４−Ｎ−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−２−（３−
ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン（化合物番号14a,14b,14c） 参考例５に準じて合成した。参考例９の化合物（13
a）より標記化合物の立体異性体（14a及び14b）を各々5
6.2％（14a）および27.1％（14b）の収率で得た。また
参考例９の立体異性体の混合物（13a:13b＝1:1）から標
記化合物の立体異性体の混合物（14a,14b,14c）が得ら
れ、カラムクロマトグラフィー（参考例５と同じ）に付
し14bと14cの混合物を得た（生成比2:3）。
ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン（化合物番号14a,14b,14c） 参考例５に準じて合成した。参考例９の化合物（13
a）より標記化合物の立体異性体（14a及び14b）を各々5
6.2％（14a）および27.1％（14b）の収率で得た。また
参考例９の立体異性体の混合物（13a:13b＝1:1）から標
記化合物の立体異性体の混合物（14a,14b,14c）が得ら
れ、カラムクロマトグラフィー（参考例５と同じ）に付
し14bと14cの混合物を得た（生成比2:3）。
参考例11 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−（４−ピリジル）−２
−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号15） 参考例１に準じて合成した（収率:46.1％）。
−オキサビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号15） 参考例１に準じて合成した（収率:46.1％）。
参考例12 ２−（４−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オン（化合物番号16） 参考例２に準じて合成した（収率:89.1％）。
ベンズオキセピン−５−オン（化合物番号16） 参考例２に準じて合成した（収率:89.1％）。
参考例13 ４−ヒドロキシイミノ−２−（４−ピリジル）−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号17） 参考例３に準じて合成した（収率:53.0％）。
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号17） 参考例３に準じて合成した（収率:53.0％）。
参考例14 ４−Ｎ−アセチルアミノ−２−（４−ピリジル）2,3,4,
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号18a,18b） 参考例４に準じて合成した。収率52.1％で標記化合物
が立体異性体（18a,18b）の混合物（生成比18a,18b＝3:
1）として得られた。混合物を酢酸エチルから結晶化さ
せ結晶（18a）と母液残渣（18a:18b＝2:1）を得た。
5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
（化合物番号18a,18b） 参考例４に準じて合成した。収率52.1％で標記化合物
が立体異性体（18a,18b）の混合物（生成比18a,18b＝3:
1）として得られた。混合物を酢酸エチルから結晶化さ
せ結晶（18a）と母液残渣（18a:18b＝2:1）を得た。
参考例15 ４−Ｎ−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−２−（４
−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン（化合物番号19a,19b） 参考例５に準じて合成した。参考例14の化合物（18
a）より標記化合物の立体異性体（19aおよび19b）を各
々63.2％（19a）および35.6％（19b）を得た。
−ピリジル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン（化合物番号19a,19b） 参考例５に準じて合成した。参考例14の化合物（18
a）より標記化合物の立体異性体（19aおよび19b）を各
々63.2％（19a）および35.6％（19b）を得た。
参考例16 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−ピラジニル−２−オキ
サビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号20） 参考例１に準じて合成した（収率:40:3％）。
サビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン（化合物番号20） 参考例１に準じて合成した（収率:40:3％）。
参考例17 ２−ピラジニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オン（化合物番号21） 参考例２に準じて合成した（収率:62:5％）。
オキセピン−５−オン（化合物番号21） 参考例２に準じて合成した（収率:62:5％）。
参考例18 ４−ヒドロキシイミノ−２−ピラジニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（化合物
番号22） 参考例３に準じて合成した（収率:49:1％）。
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（化合物
番号22） 参考例３に準じて合成した（収率:49:1％）。
参考例19 ４−Ｎ−アセチルアミノ−２−ピラジニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（化合
物番号23a,23b） 参考例４に準じて合成した。収率75:8％で標記化合物
が立体異性体（23a,23b）の混合物（生成比23a:23b＝2.
5:1）として得られた。酢酸エチルから結晶化させ、結
晶（23a）と母液残渣（23a:23b＝1:1.2）を得た。
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（化合
物番号23a,23b） 参考例４に準じて合成した。収率75:8％で標記化合物
が立体異性体（23a,23b）の混合物（生成比23a:23b＝2.
5:1）として得られた。酢酸エチルから結晶化させ、結
晶（23a）と母液残渣（23a:23b＝1:1.2）を得た。
参考例20 ４−Ｎ−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−２−ピラジ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
（化合物番号24c） 参考例５に準じて合成した。参考例19の立体異性体の
混合物（23a:23b＝1:1.2）から立体異性体の混合物を得
たが酢酸エチルで再結晶して標記化合物（24c）を39.2
％で得た。
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
（化合物番号24c） 参考例５に準じて合成した。参考例19の立体異性体の
混合物（23a:23b＝1:1.2）から立体異性体の混合物を得
たが酢酸エチルで再結晶して標記化合物（24c）を39.2
％で得た。
製剤例1.（カプセル） （１）実施例１の化合物（1c） 10mg （２）乳糖 59.5mg （３）トウモロコシ澱粉 80mg （４）軽質無水ケイ酸 0.5mg 計150mg 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充
填した。
填した。
製剤例2.（錠剤） （１）実施例１の化合物（1c） 10mg （２）乳糖 59mg （３）トウモロコシ澱粉 70mg （４）トウモロコシ澱粉のり 10mg（５）ステアリン酸マグネシウム 1mg 計150mg 上記を常法により混合、打錠して錠剤とした。
本発明の化合物について血糖降下作用血小板凝集抑制
作用並びに睡眠延長作用の以下の方法により試験した。
作用並びに睡眠延長作用の以下の方法により試験した。
1. 血糖降下作用 ５〜６週令の雄性ddY系マウスを24時間絶食して用い
た。被験薬はCMC懸濁液として経口投与した。投与30分
後に眼底血管より血液を採集し、直ちに遠心分離して血
清中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法（市
販のキットを用いた）により測定した。
た。被験薬はCMC懸濁液として経口投与した。投与30分
後に眼底血管より血液を採集し、直ちに遠心分離して血
清中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法（市
販のキットを用いた）により測定した。
2. 血小板凝集抑制作用 健常男性及び体重4kg前後の雄性日本白色家兎の血小
板を用いた。人の場合は肘静脈より、兎の場合は耳動脈
より血液を採取、それぞれ0.31％及び0.38％クエン酸を
加えた。遠心分離により多血小板血漿（PRP）を調整し
た後透過性血小板凝集能測定装置（理科電気社製AGGREG
O−METER RAM−61）を用いて血小板凝集能を測定した。
凝集惹起薬としては、ADP、アラキドン酸、コラーゲ
ン、血小板活性因子（PAF）、エピネフィリン及びCa
＊＊イオノフォアＡ−23187を使用した。被験薬はDMSO
に溶解し、PRPに添加した。
板を用いた。人の場合は肘静脈より、兎の場合は耳動脈
より血液を採取、それぞれ0.31％及び0.38％クエン酸を
加えた。遠心分離により多血小板血漿（PRP）を調整し
た後透過性血小板凝集能測定装置（理科電気社製AGGREG
O−METER RAM−61）を用いて血小板凝集能を測定した。
凝集惹起薬としては、ADP、アラキドン酸、コラーゲ
ン、血小板活性因子（PAF）、エピネフィリン及びCa
＊＊イオノフォアＡ−23187を使用した。被験薬はDMSO
に溶解し、PRPに添加した。
3. Hexobarbital睡眠に対する作用 約24時間絶食したddY系雄性マウス（５週令）を１群
として使用した。hexobarbital70mg/kgをマウスの腹腔
内に投与し、正向反射の消失から回復までの時間を測定
し、睡眠時間とした。被検薬はhexobarbital投与30分前
に経口投与した。
として使用した。hexobarbital70mg/kgをマウスの腹腔
内に投与し、正向反射の消失から回復までの時間を測定
し、睡眠時間とした。被検薬はhexobarbital投与30分前
に経口投与した。
本発明化合物の内、実施例番号（化合物番号）が１
（1c）,2（2c）,3（3c）,4（4c）の化合物は10mg/kgの
量で有意な血糖降下作用並びに血小板凝集抑制作用も示
した。又実施例２の化合物（化合物番号2c）は10mg/kg,
po、及び30mg/kg,poのいずれの用量に於いても睡眠延長
作用を示さず、中枢性の副作用が少ないものと考えられ
る。
（1c）,2（2c）,3（3c）,4（4c）の化合物は10mg/kgの
量で有意な血糖降下作用並びに血小板凝集抑制作用も示
した。又実施例２の化合物（化合物番号2c）は10mg/kg,
po、及び30mg/kg,poのいずれの用量に於いても睡眠延長
作用を示さず、中枢性の副作用が少ないものと考えられ
る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/04 A61K 31/44 - 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、Ｒはピリジン基及びピラジン基から成る群から
選択されたヘテロ環基を示す） で表わされるベンズオキセピン誘導体及びその塩。 - 【請求項２】式（Ｉ）： （式中、Ｒは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピ
リジル基及び２−ピラジニル基から成る群から選択され
たヘテロ環基を示す） で表わされるベンズオキセピン誘導体又はその塩を有効
成分として含有する糖尿病用薬。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1061040A JP2851054B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ベンズオキセピン誘導体 |
| US07/490,327 US5041444A (en) | 1989-03-15 | 1990-03-08 | Benzoxepin derivatives |
| DK90302745.6T DK0388188T3 (da) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | Benzoxepinderivater |
| ES90302745T ES2062336T3 (es) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | Derivados de benzoxepina. |
| EP90302745A EP0388188B1 (en) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | Benzoxepin derivatives |
| AT90302745T ATE100097T1 (de) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | Benzoxepin-derivate. |
| DE90302745T DE69005861T2 (de) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | Benzoxepin-Derivate. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1061040A JP2851054B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ベンズオキセピン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243687A JPH02243687A (ja) | 1990-09-27 |
| JP2851054B2 true JP2851054B2 (ja) | 1999-01-27 |
Family
ID=13159742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1061040A Expired - Lifetime JP2851054B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ベンズオキセピン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041444A (ja) |
| EP (1) | EP0388188B1 (ja) |
| JP (1) | JP2851054B2 (ja) |
| AT (1) | ATE100097T1 (ja) |
| DE (1) | DE69005861T2 (ja) |
| DK (1) | DK0388188T3 (ja) |
| ES (1) | ES2062336T3 (ja) |
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| ITMI20042168A1 (it) * | 2004-11-12 | 2005-02-12 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di itopride cloridrato |
| TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類 |
| CA2680186A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Infinity Discovery, Inc. | Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof |
| KR20090117956A (ko) | 2007-03-07 | 2009-11-16 | 인피니티 디스커버리, 인코포레이티드 | 시클로파민 락탐 유사체 및 그의 사용 방법 |
| ES2610130T3 (es) | 2007-12-27 | 2017-04-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para reducción estereoselectiva |
| JP5650545B2 (ja) * | 2008-03-01 | 2015-01-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | １型および２型糖尿病を治療および予防するための５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸アミドおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸アミド |
| CN102574791A (zh) | 2009-08-05 | 2012-07-11 | 无限药品股份有限公司 | 环杷明类似物的酶促转氨基反应 |
| WO2012037217A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
| WO2016019587A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| AU597671B2 (en) * | 1986-06-20 | 1990-06-07 | Suntory Limited | 2-Phenylbenzoxepin derivative |
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1989
- 1989-03-15 JP JP1061040A patent/JP2851054B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-08 US US07/490,327 patent/US5041444A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 EP EP90302745A patent/EP0388188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 ES ES90302745T patent/ES2062336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 AT AT90302745T patent/ATE100097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 DE DE90302745T patent/DE69005861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 DK DK90302745.6T patent/DK0388188T3/da active
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| EP0388188B1 (en) | 1994-01-12 |
| US5041444A (en) | 1991-08-20 |
| JPH02243687A (ja) | 1990-09-27 |
| DK0388188T3 (da) | 1994-02-14 |
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