JP2794637B2 - イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には
次の一般式（Ｉ）： ［式中、R¹は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有す
る直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の炭
素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケ
ニル基若しくはアルキニル基であり、R²は、３〜９個の
炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアル
ケニル基若しくはアルキニル基であり、R³、R⁴、R⁵及び
R⁶は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ
基、アシル基、フッ素置換アルキル基、又はフッ素置換
アルコキシ基であり、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミ
ノ基、アシル基、フッ素置換アルキル基、フッ素置換ア
ルコキシ基、又は、置換基として低級アルキル基、低級
アルコキシ基、若しくはハロゲン原子で置換されていて
もよいアリール基であり、あるいは、R⁷とR⁸とが結合し
てR⁷及びR⁸が結合している炭素原子と共に環を形成して
もよい］で表わされるイミダゾール誘導体、及びその製
造法、並びにこれを有効成分として含有する抗潰瘍剤に
関する。

［従来の技術］ 従来、一般式（Ａ）： （式中、R¹⁰及びR¹¹は水素原子又は低級アルキル基
を、R¹²及びR¹³少なくとも一方がハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、H⁺＋K⁺ATP
アーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であること
が知られている（特開昭61−221175号公報）。

更に、また、一般式（Ｂ）： （式中、R¹⁴及びR¹⁵は、炭素原子数１〜６のアルキル
基又はヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜６のアル
キル基であって、R¹⁴及びR¹⁵の少なくとも一方は、ヒド
ロキシル基を有する炭素原子数１〜６のアルキル基であ
り、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹及びR²⁰は、同一又は異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシル基、及びフッ
素置換アルキル基からなる群から選ばれた置換基であ
る） で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、H⁺＋K⁺ATP
アーゼ阻害作用に基く胃酸分泌抑制作用を有することも
知られている（特開平１−230560号公報）。

［発明が解決しようとする問題点］ 優れた抗潰瘍作用を有し、しかも、安全性等がより優
れた新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なっ
た結果、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なイミダゾ
ール誘導体が優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見
出し、本発明を完成した。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる新規なイミダゾー
ル誘導体は、一般式（Ｉ）におけるR¹及びR²の少なくと
も一個が、炭素−炭素不飽和結合を有する基である点
で、前記のような公知の化合物とは全く構造が異なる化
合物である。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用な一般式（Ｉ）
で表わされる新規なイミダゾール誘導体を提供するもの
である。

また、本発明は一般式（Ｉ）で表わされる新規なイミ
ダゾール誘導体を製造するための新規な方法を提供する
ものである。

更にまた、本発明は一般式（Ｉ）で表わされる新規な
イミダゾール誘導体を含有する抗潰瘍剤を提供するもの
である。

一般式（Ｉ）において、R¹は、水素原子、１〜８個の
炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又
は、３〜９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環
部分含有のアルケニル基若しくはアルキニル基である。
１〜８個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキ
ル基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−
エチルヘキシル、等を挙げることができる。また、３〜
９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有
のアルケニル基若しくはアルキル基は、少なくともその
直鎖、分岐若しくは環部分の何れかに炭素−炭素二重結
合若しくは炭素−炭素三重結合を有する基であり、その
例としては、アリル基、２−プロピニル基、２−ブテニ
ル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基、シクロヘキセ−１−ニルメチル基、２−シク
ロプロピリデンエチル基等を挙げることができる。

一般式（Ｉ）において、R²は、R¹について上記したよ
うな、３〜９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは
環部分含有のアルケニル基若しくはアルキニル基であ
る。R¹及びR²が共に上記のようなアルケニル基若しくは
アルキニル基である場合、R¹とR²とは同じであってもよ
く異なっていてもよい。

一般式（Ｉ）において、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷又はR⁸が
示す基の内、低級アルコキシ基は１〜５個の炭素原子を
有する直鎖又は分岐のアルコキシ基、例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ等であることが好まし
く、アラルキルオキシ基は芳香環にハロゲン原子、低級
アルキルなどの置換基を有していてもよくアルキレン部
分が１〜３個の炭素原子を有するアラルキルオキシ基、
例えば、ベンジルオキシ基であることが好ましく、低級
アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等であることが好ましく、低
級アルコキシカルボニル基は、２〜５個の炭素原子を有
する直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル基、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル等であることが好ましく、アシル基は２
〜５個の炭素原子を有する脂肪族アシル基又は７〜９個
の炭素原子を有する芳香族アシル基、例えば、アセチ
ル、ベンゾイル等が好ましく、フッ素置換アルキル基は
上記の低級アルキル基の水素原子の１〜３個がフッ素原
子で置換された値であることが好ましく、更に、フッ素
置換アルコキシ基は上記の低級アルコキシ基の水素原子
の１〜３個がフッ素原子で置換された基であることが好
ましい。また、R⁷とR⁸とが結合して、３〜５個の炭素原
子を有するアルキレンを形成してもよく、また、R⁷及び
R⁸が結合している炭素原子と共に、置換基を有していて
もよいベンゼン環、ベンゾキノン環のような芳香族環又
はフラン環、ピロール環、チオフェン環、ピリジン環の
ような複素環を形成してもよい。

特に、R⁵が前記のような低級アルキル基（特に、メチ
ル及びエチルが好ましい）、低級アルコキシ基（特に、
メトキシ及びエトキシが好ましい）、又は、フッ素置換
アルキル基（特に、トリフルオロメチル基が好ましい）
であり、R³、R⁴、R⁶、R⁷及びR⁸が水素原子である化合物
が好ましい。

本発明のイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば一般式
（II）： ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、一般式（Ｉ）
について示したものと同じであり、Ｘは脱離基である］ で表わされる化合物と、 一般式（III）： ［式中、R⁷及びR⁸は、一般式（Ｉ）について示したも
のと同じである］ で表わされる化合物とを反応させて、次の一般式（I
V）： （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、前記と
同じ） で表わされる化合物を製造し、次いでこの化合物を酸化
することにより製造することができる。

本発明のイミダゾール誘導体の代表的化合物として
は、下記の化合物を例示することができる。

即ち、本発明のイミダゾール誘導体の代表的化合物
を、一般式（Ｉ）： で表わしたとき、式中の、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷
及びR⁸が、それぞれ第１表に示される基である化合物で
ある。

かくして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物
について、薬理効果について試験した結果は次の通りで
ある。

（１）H⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用 ブタ胃粘膜 フォルト（Forte）らの方法［ジャーナル・オブ・ア
プライド・フィジオロジイ（J.Applied Physiol.）32,7
14〜717（1972）］に従い、ブタ胃粘膜より胃酸分泌細
胞を分離し、H⁺＋K⁺ATPアーゼを含むベシクルはフィコ
ールの不連続密度勾配中で遠心分離し調製した。2mMビ
ス−トリス−アセテート緩衝液（pH5.5）で37℃、30分
間酵素と試験物質をインキュベートした後、37.5mMビス
−トリス−アセテート緩衝液（pH7.4）、2mM塩化マグネ
シウム、2mMATPを加え、さらに5mM塩化カリウム存在下
又は非存在下37℃で10分間反応させた後、５％トリクロ
ロ酢酸を加えて反応を止め、遊離した無機リンをFiske
−Subbarow法で定量した。K⁺依存性ATPアーゼ活性は、
塩化カリウム存在下の値から、塩化カリウム非存在下の
値を差し引いて求めた。

（２）胃酸分泌抑制作用 雄性ビーグル犬を用いて作成したHeidenhain pouch犬
を絶食後、胃酸分泌刺激薬として塩酸ヒスタミンを160
μg/kg/hrの用量で静脈内に持続投与した。胃液を15分
間隔で採取し胃液量及び酸度を測定し、酸排出量（mEq/
15min）を算出した。

薬物として、第３表に示す実施例で得られた化合物及
び比較化合物をヒスタミン投与開始１時間後に1mg/kgの
用量で静脈内投与し、経時的に胃液を採取した。

上記化合物を3mg/kg投与した場合の総酸排出量を求
め、上記化合物を、投与しなかった対照の場合の総酸排
出量に対する割合として胃酸分泌抑制率を求めた。各実
施例で得られた本発明の化合物及び比較化合物について
の用量と抑制率とを第３表に示す。

（経口投与試験方法） 雄性ビーグル犬を用いて作成したHeidenhain pouch犬
を絶食後、下肢動脈にポリエチレンカニューレを挿入
し、塩酸ヒスタミンを16μg/kg/hrの用量で静脈内にinf
usion pumpにより持続注入した。胃液を15分間隔で採取
し胃液量および酸度を測定し、酸排出量（mEq/15分）を
算出し対照とした。薬物は15mlの0.5％CMCで懸濁し、犬
用の経口ゾンデによって、ヒスタミン刺激２時間前に10
mg/kgの用量で係合投与し、更に４倍量の約60mlの水で
流し込み15分間隔で胃液を採取し胃液量および酸度を測
定し、酸排出量（mEq/15分）を算出した。胃液分泌抑制
作用は、ヒスタミン刺激開始１時間後のこの酸排出量を
薬物を投与しなかった対照の場合の酸排出量に対する割
合として求めた。

また、本発明の化合物は、胃腸の細胞保護作用（米国
特許第4,359,465号明細書参照）を有している。

本発明の化合物は経口、非経口のいずれにおいても投
与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげら
れ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約1mg〜5
0mg、経口投与で１日約10mg〜500mgであるが、年令、症
状等により増減することができる。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

［実施例１］ ２−［２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルスルフィ
ニル］イミダゾール： （１）Ｎ−プロパルギルアントラニル酸メチル： アントラニル酸メチル45.6g（303ミリモル）及びプロ
パルギルブロミド18g（151ミリモル）をメタノール50ml
に溶解し40時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し
エーテル500mlを加え、析出した固体を濾別した。濾液
を1N−HCl、1N−NaOH及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にヘ
キサン160mlを加え冷却した。析出した結晶を濾取し冷
ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物20.4g（収
率35.0％）を黄色結晶として得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝2.21 （t,1H,J＝2Hz） 3.85 （s,3H） 4.02 （dd,2H,J＝2Hz,6Hz） 6.5−8.0 （m,4H） （２）２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルアルコー
ル： 水素化アルミニウムリチウム1.0g（26.4ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン（THF）50mlに懸濁させ、氷冷
下に（１）で得られたＮ−プロパルギルアントラニル酸
メチル5.0g（26.4ミリモル）の乾燥THF20ml溶液を30分
間で滴下し、更に30分間撹拌した。氷冷下、飽和硫酸ナ
トリウム水を加えて分解後、不溶物を濾別し、溶媒を留
去し得られた油状物をシリカゲルカラムで精製すること
により、標題化合物1.73g（収率40.7％）を白色結晶と
して得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝1.84 （bs,1H） 2.19 （t,1H,J＝3Hz） 3.93 （d,2H,J＝3Hz） 4.60 （s,2H） 5.0 （bs,1H） 6.7−7.4 （m,4H） （３）２−［２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルチ
オ］イミダゾール： ２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルアルコール1.
61g（10ミリモル）をジクロルメタン16mlに溶解し、氷
冷下塩化チオニル0.87ml（12ミリモル）のジクロルメタ
ン4ml溶液を10分間で滴下し、室温で15分間撹拌後、溶
媒を室温で留去した。得られた油状物をジクロルメタン
5mlに溶解し、この溶液を２−メルカプトイミダゾール
1.5g（15ミリモル）のエタノール15ml溶液に少しずつ加
え、室温で１時間撹拌した。得られた溶液から溶媒を減
圧留去し、残渣に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加
えた後、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。これから溶媒を減圧留去し、残渣にエーテ
ルを加えて結晶化させ、結晶を濾取することにより、標
題化合物1.73g（収率71.2％）を淡黄色結晶性粉末とし
て得た。¹ H−NMR（CDCl₃/CD₃OD＝3/1） δ＝2.30 （t,1H,J＝2Hz） 3.99 （d,2H,J＝2Hz） 4.13 （s,2H） 6.5−7.3 （m,4H） 7.01 （s,2H） （４）２−［２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルス
ルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルチオ］
イミダゾール1.0g（4.12ミリモル）をクロロホルム15ml
及びメタノール1mlに溶解し、氷冷下、ｍ−クロル過安
息香酸880mg（純度80％、4.12ミリモル）を約10分間で
加えた。反応終了後、反応生成液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、クロロホルム30mlで抽出した。クロロホ
ルム層を0.1N−NaOH10mlで洗浄後、0.3N−NaOH7mlで抽
出した。このアルカリ溶液をクロロホルム30mlで２回抽
出し、得られたクロロホルム層を初めのクロロホルム層
を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え結
晶化させ、結晶を濾取することにより、標題化合物380m
g（収率35.6％）を淡黄色結晶性粉末として得た。

融点:158〜159℃（分解）¹ H−NMR（CDCl₃/CD₃OD＝2/1） δ＝2.32 （t,1H,J＝3Hz） 3.99 （d,2H,J＝3Hz） 4.29,4.53 （each d,2H,J＝13Hz） 6.5−7.3 （m,4H） 7.22 （s,2H） IRν（KBr）cm^-1: 3370,3260,1600,1580,1515,1300,1100,1025,960,940,
890,780,740. ［実施例２］ ２−［２−（アリルアミノ）ベンジルスルフィニル］イ
ミダゾール： （１）Ｎ−アリルアントラニル酸メチル： アントラニル酸メチル15.1g（0.10モル）及びアリル
ブロミド6.05g（50ミリモル）をメタノール75mlに溶解
し40時間加熱還流した。メタノールを減圧留去しエーテ
ル500mlを加え、析出した固体を濾別した。濾液を1N−H
Cl、1N−NaOH及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、標題化合物3.85g（収率4
0.3％）を得た。

（２）２−（アリルアミノ）ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム0.76g（20.0ミリモル）
を乾燥THF50mlに懸濁させ、氷冷下に（１）で得られた
Ｎ−アリルアントラニル酸メチル3.82g（20.0ミリモ
ル）の乾燥THF20ml溶液を30分間で滴下し、更に30分間
撹拌した。氷冷下、過剰の水素化アルミニウムリチウム
を飽和硫酸ナトリウム水で分割後、不溶物を濾別し、溶
媒を留去し得られた油状物をシリカゲルカラムで精製す
ることにより、標題化合物2.44g（収率75.1％）を無色
油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝1.7 （bs,1H） 3.80 （dt,2H,J＝2Hz,5Hz） 4.64 （s,2H） 5.0−5.4 （m,2H） 5.7−6.2 （m,1H） 6.7−7.3 （m,4H） （３）２−［２−（アリルアミノ）ベンジルチオ］イミ
ダゾール： ２−（アリルアミノ）ベンジルアルコール2.8g（17.2
ミリモル）をジクロルメタン28mlに溶解し、氷冷下塩化
チオニル1.5ml（20.6ミリモル）のジクロルメタン10ml
溶液を15分間で滴下し、室温で15分間撹拌後、溶媒を室
温で留去した。得られた油状物をジクロルメタン5mlに
溶解し、この溶液を２−メルカプトイミダゾール2.58g
（25.8ミリモル）のエタノール25ml溶液に少しずつ加
え、室温で１時間撹拌した。得られた溶液からエタノー
ルを減圧留去し、残渣に水及び飽和炭酸水素ナトリウム
水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。これから溶媒を減圧留去し、残渣に
エーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取することによ
り、標題化合物3.34g（収率79.3％）を白色結晶として
得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝3.76 （dt,2H,J＝2Hz,5Hz） 4.19 （s,2H） 5.0−5.4 （m,2H） 5.6−6.1 （m,1H） 6.4−7.2 （m,4H） 7.04 （s,2H） （４）２−［２−（アリルアミノ）ベンジルスルフィニ
ル］イミダゾール： ２−［２−（アリルアミノ）ベンジルチオ］イミダゾ
ール1.5g（6.1ミリモル）をクロロホルム15mlに溶解
し、氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸1.18g（純度80％、
5.5ミリモル）を約10分間で加えた。反応終了後、反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルム30
mlで抽出した。クロロホルム層を0.3N−NaOH10mlで洗浄
した。アルカリ層をクロロホルム30mlで２回抽出し、更
に飽和NH₄OH溶液２滴を加えクロロホルム30mlで抽出し
た。一方最初のクロロホルム層より1N−NaOH10mlで抽出
し、飽和NH₄OH溶液でアンモニアアルカリ性としクロロ
ホルム20mlで抽出した。クロロホルム層を合わせて飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣にアセトニトリル／エーテルを加え
結晶化させ、結晶を濾取することにより、標題化合物73
0mg（収率45.9％）を白色結晶として得た。

融点:139℃（分解）¹ H−NMR（CDCl₃/CD₃OD＝2/1） δ＝3.72 （d,2H,J＝6Hz） 4.31,4.53 （each d,2H,J＝14Hz） 4.9−5.4 （m,2H） 5.7−6.2 （m,1H） 6.4−7.4 （m,4H） 7.21 （s,2H） IRν（KBr）cm^-1: 3390,1605,1585,1520,1315,1100,1000,895,750,500. ［実施例３］ ２−［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル）イミダゾール： （１）メチル２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）
ベンゾアート： アントラニル酸メチル15.1g（0.10モル）をメタノー
ル75mlに溶解し、これに１−ブロモ−３−メチル−２−
ブテン7.5g（50ミリモル）を加え、一晩加熱還流した。
メタノールを減圧留去し、残渣にクロロホルムと3N−塩
酸とを加え、クロロホルム層を分取し、５％炭酸ナトリ
ウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロ
ロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、淡黄色油状物である標題化合物6.51
g（収率59.5％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝1.73 （s,6H） 3.72 （d,2H,J＝6Hz） 3.84 （s,3H） 5.32 （bt,1H） 6.4−7.9 （m,4H） 7.57 （bs,1H） （２）２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベンジ
ルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.26gをTHF65mlに懸濁さ
せ、氷冷下に（１）で得られたメチル２−（３−メチル
−２−ブテニルアミノ）ベンゾアート6.51gのTHF15ml溶
液を15分間で滴下し、更に室温下30分間撹拌した。氷冷
下、飽和硫酸ナトリウム水で分解後、有機層をデカンテ
ーションで得、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶
解し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し残渣の黄色油状物である標題化合物5.48g（収率95.
6％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝1.72 （s,6H） 3.71 （d,2H,J＝7Hz） 4.62 （s,2H） 6.28 （bt,1H） 6.4−7.3 （m,4H） （３）２−［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）
ベンジルチオ］イミダゾール： ２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベンジルア
ルコール5.48g（29ミリモル）をジクロルメタン55mlに
溶解し、氷冷下塩化チオニル3.1mlのジクロルメタン10m
l溶液を15分間で滴下し、更に30分間撹拌した。溶媒を
留去して得られた残渣をジクロルメタン20mlに溶解さ
せ、この溶液を２−メルカプトイミダゾール3.44gのエ
タノール35ml溶液に10分間かけて加え、室温下更に30分
間撹拌した。得られた溶液からエタノールを留去し、残
渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム水とを加えて有
機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、白色結晶性粉末である標題化合物3.
82g（収率48.9％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝1.70 （s,3H） 1.74 （s,3H） 3.70 （d,2H,J＝6Hz） 4.17 （s,2H） 5.33 （m,1H） 6.4−7.3 （m,4H） 7.02 （s,2H） （４）２−［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール1.62g（5.9ミリモル）をクロロ
ホルム16ml及びメタノール1.6mlの混合溶媒に溶解し、
氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸1.10g（純度85％）を30
分間で加えた。反応終了後、反応生成液にクロロホルム
と５％炭酸ナトリウム水とを加え、有機層を分取した。
更に、0.05N−水酸化ナトリウム水で２回洗浄した後、
これに2N−水酸化ナトリウム水10mlを加え水層を抽出し
た。水層に1N−塩化アンモニウム水30mlを少しずつ加
え、析出した油状物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣を
エーテル−ヘキサンから結晶化され、結晶を濾取するこ
とにより、白色結晶性粉末である標題化合物0.52g（収
率30％）を得た。

融点:135〜136℃（分解）¹ H−NMR（CDCl₃/CD₃OD＝1/1） δ＝1.75 （s,6H） 3.68 （d,2H,J＝6Hz） 4.32 （d,1H,J＝13Hz） 4.53 （d,1H,J＝13Hz） 5.31 （bt,1H） 6.4−7.3 （m,4H） 7.23 （s,2H） IRν（KBr）cm^-1: 3380,2900,1600,1580,1520,1310,1105,1090,1000,89
0,740,500. ［実施例４］ ２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルスル
フィニル］イミダゾール： （１）メチル（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンゾ
アート： メチル５−メチルアントラニラート8.25g（50ミリモ
ル）をメタノール40mlに溶解し、これに、アリルブロミ
ド3.03g（25ミリモル）を加え、30分間加熱還流後、更
にアリルブロミド1.52g（13ミリモル）を加え、30分間
加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残渣にクロロ
ホルムと５％炭酸ナトリウム水とを加え、クロロホルム
層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホ
ルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、淡黄色油状物である標題化合物4.68g
（収率60.7％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝2.22 （s,3H） 3.85 （s,3H） 3.85 （m,2H） 5.0−6.1 （m,3H） 6.4−7.7 （m,3H） （２）（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルアル
コール： 水素化アルミニウムリチウム1.30gをTHF40mlに懸濁さ
せ、氷冷下に（１）で得られたメチル（２−アリルアミ
ノ−５−メチル）ベンゾアート4.68gのTHF10ml溶液を15
分間で滴下し、更に室温下30分間撹拌した。氷冷下、飽
和硫酸ナトリウム水で分解後、有機層をデカンテーショ
ンで得、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留個し残
渣の淡褐色油状物である標題化合物3.59g（収率88.8
％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝2.22 （s,3H） 3.77 （m,2H） 4.60 （m,2H） 4.9−6.2 （m,3H） 6.4−7.1 （m,3H） （３）２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジ
ルチオ］イミダゾール： （２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルアルコー
ル3.59g（20ミリモル）をジクロルメタン36mlに溶解
し、氷冷下化チオニル2.2mlのジクロルメタン10ml溶液
を15分間で滴下し、更に30分間撹拌した。溶媒を留去し
て得られた残渣をジクロルメタン20mlに溶解させ、この
溶液を２−メルカプトイミダゾール2.44gのエタノール2
5ml溶液に10分間かけて加え、室温下更に30分間撹拌し
た。得られた溶液からエタノールを留去し、残渣にクロ
ロホルムと５％炭酸ナトリウム水とを加えて有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させた。これを
濾取し、白色結晶性粉末である標題化合物4.06g（収率7
7.3％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ＝2.16 （s,3H） 3.75 （m,2H） 4.17 （s,2H） 4.9−6.1 （m,3H） 6.3−7.1 （m,3H） 7.04 （s,2H） （４）２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： ２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルチ
オ］イミダゾール2.00g（7.7ミリモル）をクロロホルム
20ml及びメタノール2mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、
ｍ−クロル過安息香酸1.57g（純度85％）を30分間で加
えた。反応終了後、反応生成液にクロロホルムと５％炭
酸ナトリウム水とを加え、有機層を分取した。更に、0.
05N−水酸化ナトリウム水で３回洗浄した後、これに1N
−水酸化ナトリウム水20mlを加え水層を抽出した。水層
に1N−塩化アンモニウム水60mlを少しずつ加え、析出し
た油状物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をエーテル−
ヘキサンから結晶化させ、結晶を濾取することにより、
白色結晶性粉末である標題化合物0.91g（収率43％）を
得た。

融点:135〜137℃（分解）¹ H−NMR（CDCl₃/CD₃OD＝1/1） δ＝2.15 （s,3H） 3.72 （m,2H） 4.32 （d,1H,J＝14Hz） 4.52 （d,1H,J＝14Hz） 5.0−6.2 （m,3H） 6.4−7.0 （m,3H） 7.24 （s,2H） IRν（KBr）cm^-1: 3350,3080,3000,2920,1620,1520,1430,1320,1100,102
5,905,800,745. ［製剤実施例１］ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。

活性成分 50mg ラクトース 103 でんぷん 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ヒドロキシプロピルセルロース 15 ［製剤実施例２］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（350mg）を含
有する。

活性成分 40mg ラクトース 200 でんぷん 70 ポリビニルピロリドン ５ 結晶セルロース 35 製剤例（顆粒） 顆粒1g中下記成分を含有する。

活性成分 200mg ラクトース 450 トウロモコシデンプン 300 ヒドロキシプロピルセルロース 50

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 233/84 C07D 235/28 C07D 233/86 C07D 233/88 C07D 233/90 A61K 31/415 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： ［式中、R¹は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有する
   直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の炭素
   原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケニ
   ル基若しくはアルキニル基であり、R²は、３〜９個の炭
   素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケ
   ニル基若しくはアルキニル基であり、R³、R⁴、R⁵及びR⁶
   は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級
   アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキル基、
   低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、ア
   シル基、フッ素置換アルキル基、又はフッ素置換アルコ
   キシ基であり、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
   基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ
   基、アシル基、フッ素置換アルキル基、フッ素置換アル
   コキシ基、又は、置換基として低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、若しくはハロゲン原子で置換されていても
   よいアリール基であり、あるいは、R⁷とR⁸とが結合して
   R⁷及びR⁸が結合している炭素原子と共に環を形成しても
   よい］で表わされるイミダゾール誘導体。
2. 【請求項２】次の一般式（II）： ［式中、R¹は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有する
   直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の炭素
   原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケニ
   ル基若しくはアルキニル基であり、R²は、３〜９個の炭
   素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケ
   ニル基若しくはアルキニル基であり、R³、R⁴、R⁵及びR⁶
   は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級
   アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキル基、
   低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、ア
   シル基、フッ素置換アルキル基、又はフッ素置換アルコ
   キシ基であり、Ｘは脱離基である］ で表わされる化合物と、 次の一般式（III）： ［式中、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級
   アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシル
   基、フッ素置換アルキル基、フッ素置換アルコキシ基、
   又は、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリ
   ール基であり、あるいは、R⁷とR⁸とが結合してR⁷及びR⁸
   が結合している炭素原子と共に環を形成してもよい］ で表わされる化合物とを反応させて、次の一般式（I
   V）： （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、前記と
   同じ） で表わされる化合物を製造し、次いでこの化合物を酸化
   することを特徴とする次の一般式（Ｉ）： （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は、前記と
   同じ） で表わされるイミダゾール誘導体の製造法。
3. 【請求項３】次の一般式（Ｉ）： ［式中、R¹は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有する
   直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の炭素
   原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケニ
   ル基若しくはアルキニル基であり、R²は、３〜９個の炭
   素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアルケ
   ニル基若しくはアルキニル基であり、R³、R⁴、R⁵及びR⁶
   は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級
   アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキル基、
   低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、ア
   シル基、フッ素置換アルキル基、又はフッ素置換アルコ
   キシ基であり、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
   基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ
   基、アシル基、フッ素置換アルキル基、フッ素置換アル
   コキシ基、又は、置換基として低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、若しくはハロゲン原子で置換されていても
   よいアリール基であり、あるいは、R⁷とR⁸とが結合して
   R⁷及びR⁸が結合している炭素原子と共に環を形成しても
   よい］で表わされるイミダゾール誘導体を有効成分とし
   て含有する抗潰瘍剤。