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JP2847783B2 - 抗癌活性増強剤 - Google Patents

抗癌活性増強剤

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JP2847783B2
JP2847783B2 JP1196954A JP19695489A JP2847783B2 JP 2847783 B2 JP2847783 B2 JP 2847783B2 JP 1196954 A JP1196954 A JP 1196954A JP 19695489 A JP19695489 A JP 19695489A JP 2847783 B2 JP2847783 B2 JP 2847783B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な脂肪乳剤に係り、より詳細には次式
（Ｉ）： で示されるＮ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメト
キシベンジル）エチレンジアミン−リンゴ酸塩を含有す
る脂肪乳剤に関する。本発明の脂肪乳剤は抗癌活性増強
作用を有し、他の抗癌剤とともに併用することによりそ
の抗癌剤の抗癌活性を増強させるものである。
（従来の技術とその問題点） 次式（II）： で示されるＮ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメト
キシベンジル）エチレンジアミンはすでに公知の化合物
である。
この式（II）で示される化合物は、抗ウィルス活性お
よび抗腫瘍活性を有する一連のイソプレニルアミン誘導
体の一化合物として、特許明細書に記載されているもの
である（特開昭57−192339号）。
ところで最近、肺癌、胃癌、乳癌、膀胱癌、睾丸腫瘍
等の固形癌あるいは白血病、悪性リンパ腫等の造血器腫
瘍に対する制癌剤あるいは抗癌剤が種々開発されて来て
いるが、いまだこれら悪性腫瘍を完全に治癒または予防
し得る薬剤は登場していない。例えば、これまで抗癌剤
あるいは制癌剤として医療上用いられている薬剤とし
て、マイトマイシンＣ（MMC）、シクロホスファミド（C
PA）、メルファラン（MPL）、ニドラン（ACNU）、カル
ボコン（CQ）、ビンクリスチン（VCR）、ビンブラスチ
ン（VLB）、ビンデシン（VDS）、ブレオマイシン（BL
M）、５−フルオロウラシル（５−FU）、アドリアマイ
シン（ADM）、シスプラチン（CDDP）、アクチノマイシ
ンＤ（ACD）、メトトレキサート（MTΧ）、アクラルビ
シン（ACR）、トヨマイシン（TM）、ネオカルチノスタ
チン（NCS）、イホスファミド（Ifos）等が登場して来
ている（注：カッコ内は各薬剤の略号を示し、以下これ
らの略号を使用する場合もある。）。これら薬剤はそれ
ぞれ特有の抗癌スペクトルを有することにより、各領域
において選択的、特異的に使用されている。たとえばア
ドリアマイシン（ADM）は、他剤に比較し抗癌スペクト
ルの広いことが特色の１つとして上げられており、乳
癌、膀胱癌、肺癌、睾丸腫瘍、悪性リンパ腫瘍、急性白
血病などに対し使用されている。しかしながら、これら
疾患に対するADMの効果も限度があり、またそれに伴っ
て使用したADMに対し、耐性を示す癌細胞が散見されは
じめ、厄介なことにはこのADM耐性癌細胞に対しては他
の薬剤も抗癌作用が発現されないといった複雑な問題自
体が生じて来ている。
またADM以外の他の薬剤についてもその使用に伴い薬
剤耐性腫瘍細胞の発現が問題視されて来ている。
ところで最近に至り、上述の薬剤耐性腫瘍細胞に対し
有効な化合物の検索が検討されており、これまでに前記
式（II）で示されるＮ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4
−ジメトキシベンジル）エチレンジアミン自体あるいは
その塩酸塩をアドリアマイシン（ADM）と複合処方剤と
したときに、ADMの薬効、特に薬剤耐性のできた腫瘍細
胞に対する薬効を増強せしめることが新規に見い出され
特許出願が行なわれている（特開昭61−200913号）。そ
こで本発明者らは薬剤耐性克服について更に検討を加え
た結果、前記式（II）で示されるＮ−ソラネシル−N,
N′−ビス（3,4−ジメトキシベンジル）エチレンジアミ
ンの酸付加塩のなかで特に式（Ｉ）で示されるリンゴ酸
塩には、式（II）で示される化合物自体あるいはその塩
酸塩に比較し、優れた抗癌活性が認められるとともに、
アドリアマイシンのみならずそれ以外の抗癌剤の抗癌活
性、特に薬剤耐性腫瘍細胞に対する薬効を増強せしめる
作用のあることを確認し、かかる作用が式（Ｉ）で示さ
れるリンゴ酸塩にある程度特異的なものであることを見
い出し、本発明を完成したのである。
更に本発明者らは、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩の
実際の投与にあたってDDS（ドラッグデリバリーシステ
ム：薬物送達システム）を応用し、式（Ｉ）で示される
リンゴ酸塩を脂肪乳剤中の脂肪小球子（リピッドマイク
ロスフェアー）中に封入してやれば、該脂肪小球子が選
択的に腫瘍細胞に移送され、その場で封入された式
（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩が効果を発現し、有効な治
療法の確立が行ない得るものと考え検討を加え、その結
果本発明を完成させるに至った。
（問題点を解決するための手段） すなわち本発明は、前記式（Ｉ）で示されるＮ−ソラ
ネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメトキシベンジル）エチ
レンジアミン−リンゴ酸塩を含有する脂肪乳剤を提供す
るものであり、より具体的には； （ａ）式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩0.1〜10％（W/
V）、 （ｂ）植物油、炭素原子数８〜12個の中鎖脂肪酸のトリ
グリセリドならびに炭素原子数６〜18個の脂肪酸のジ−
およびモノグリセリドから選択される少なくとも１種の
脂肪乳剤基剤５〜50％（W/V）、 （ｃ）リン脂質および非イオン系界面活性剤から選択さ
れる少なくとも１種の乳化剤0.05〜25％（W/V）、およ
び、 （ｄ）水 からなる脂肪乳剤； を提供するものである。
本発明は、特に式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩を脂肪
乳剤とした場合に、式（Ｉ）のリンゴ酸塩が脂肪乳剤中
のリピッドマイクロスフェアー中に封入され、そのリピ
ッドマイクロスフェアーが腫瘍細胞に移送され、その場
で封入された式（Ｉ）のリンゴ酸塩が他の抗癌剤の抗癌
活性を増強せしめる点に特徴を有するものであり、抗癌
剤と併用することによりその抗癌活性が顕著に増強され
る点で特異的なものである。
（作用） 本発明が提供しようとする式（Ｉ）で示されるリンゴ
酸塩の一方の遊離塩基である式（II）で示されるＮ−ソ
ラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメトキシベンジル）エ
チレンジアミンは、無色透明の油状物質であるが、式
（Ｉ）で示されるリンゴ酸は融点42〜44℃の無色ないし
淡黄色結晶である。本リンゴ酸塩は、例えば以下の製造
法により得ることができる。すなわち、式（II）で示さ
れるＮ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメトキシベ
ンジル）エチレンジアミンを適当な有機溶媒、好ましく
はメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒に溶解せしめ、この溶液に用いた式
（II）で示される化合物に対し1.0ないし1.5モル当量の
リンゴ酸を溶解させた溶液を加え、該混合溶液を加温さ
せ、その後溶媒留去を行ない、得られた残留物をエーテ
ル系溶媒にて洗浄後、再結晶を行ない、所望のリンゴ酸
塩とすることができる。
この場合、公知の式（II）で示される化合物、あるい
はその塩酸塩が樹脂状の超粘稠性の化合物であることを
考えれば、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩はその取扱い
が極めて容易であることが判明した。
本発明の式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩はそれ自体で
も抗癌活性を有することが判明したが、他の抗癌剤と併
用することによりその抗癌剤の活性が著しく増強される
点に特徴を有する。活性が増強される抗癌剤としては、
従来臨床的に使用されている各種の抗癌剤が挙げられる
が、なかでもアドリアマイシン、アクチノマイシン−
Ｄ、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、５−フルオロ
ラウシル、シスプラチン、ペプロマイシン等が挙げら
れ、特にこれら薬剤に対し耐性を示す腫瘍細胞に優れた
効果を発揮し得る点は特異的なものであるといえる。
本発明においては、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩を
含有する脂肪乳剤は他の抗癌剤と組合せ投与して使用さ
れるが、その投与量は投与方法ならびに対象疾患により
一概に限定し得ないが、一般に式（Ｉ）のリンゴ酸塩と
して1.0mgないし2,000mg/日の範囲内で任意に選択する
ことができる。特に式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩とし
て約4mgないし約1,000mg/日が適当である。しかしなが
ら抗癌活性増強作用を目的として他の抗癌剤と併用して
用いる場合の投与量は、その抗癌剤の種類により異な
り、一般的に他の抗癌剤の投与量は常用量であり、式
（Ｉ）のリンゴ酸塩の投与量は相手方の抗癌剤の抗癌活
性を増強する範囲内から選択される。なお実際の投与に
あたっては脂肪乳剤が安定した投与形態となる点は、式
（II）の化合物自体あるいはその塩酸塩が脂肪乳剤化し
得ないことからみて特異的なものである。
すなわち、脂肪乳剤として実際の投与に耐え得る１ミ
クロン以下の微細粒子を確保するためには、粒子荷電が
＋20mVないし＋50mVの範囲内にあることが必要であっ
て、式（II）の化合物自体あるいはその塩酸塩では粒子
荷電がかかる範囲内のものとはならず、粒子凝集を生じ
てしまうことが判明したのである。
したがって、Ｎ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジ
メトキシベンジル）エチレンジアミンの本来の薬効を発
揮する脂肪乳剤としては、その化合物をリンゴ酸塩とし
なければならず、その点で本発明の脂肪乳剤は特異的な
ものであるといえる。
この場合の脂肪乳剤は通常の脂肪乳剤の脂肪粒子中に
前記式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩を導入することによ
って調製され、例えば、リンゴ酸塩を脂肪乳剤基剤中に
溶解させ、乳化剤を用いて水中に分散させ水中油型乳剤
とすることによって容易に製造することができる。
しかして、本発明の脂肪乳剤の調製に際して使用しう
る脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる脂肪乳剤の
調製に際して通常用いられる製薬学的に許容されうる任
意の油脂類が包含され、具体的には、大豆油、綿実油、
菜種油、サフラワー油などの植物油；通常MCTと略称さ
れている炭素数８〜12個の中鎖脂肪酸（例えば、カプリ
ル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のトリグリセリ
ド；炭素数６〜18個の脂肪酸（例えば、カプロン酸、カ
プリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、
ステアリン酸など）のモノ−またはジ−グリセリド等が
挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくは
それ以上組合わせて使用することができる。これらの中
特に大豆油、パナセート810（日本油脂株式会社製、MCT
の混合物）が好適に使用される。これら脂肪乳剤基剤の
使用量は厳密に制限されるものではなく、前記式（Ｉ）
で示されるリンゴ酸塩および／または他の配合成分の種
類や量に応じて広範に変えることができるが、一般に１
〜50％（W/V）、好ましくは３〜30％（W/V）、さらに好
ましくは５〜20％（W/V）の範囲とするのが好都合であ
る。
尚、本明細書において、脂肪乳剤の配合成分の含量ま
たは使用量について使用する百分率「％（W/V）」は特
にことわらない限り、最終の脂肪乳剤製品100容量部辺
りの重量部を意味する。また、上記脂肪乳剤基剤を水中
に安定に分散させるための乳化剤としては、生理学的に
許容されうるリン脂質および非イオン系界面活性剤から
選ばれる少なくとも１種の乳化剤が使用される。生理学
的に許容されうるリン脂質としては例えば、黄卵リン脂
質、大豆リン脂質、フォスファチジルコリン等が挙げら
れ、また、非イオン系界面活性剤としては、例えば、ポ
リオキシアルキレン共重合体（例えば、平均分子量が1,
000〜20,000の範囲のポリオキシエチレン−ポリオキシ
アルキレン誘導体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエ
チレン−（40）−エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエ
チレン−（20）−エーテル））等が包含される。これら
の乳化剤はそれぞれ単独で使用することができ、或いは
２種もしくはそれ以上併用してもよく、本発明で用いる
乳化剤は一般に６〜15、好ましくは10〜14の範囲内のHL
Bをもつことが好ましい。
これらの乳化剤は前記式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩
を含有する脂肪乳剤基剤粒子を水中に安定に分散保持す
るに必要な量で使用され、その量は乳化剤の種類に応じ
て一般に0.05〜25％（W/V）、好ましくは0.2〜６％（W/
V）、さらに好ましくは0.6〜2.4％（W/V）の範囲であ
り、また、前記脂肪乳剤基剤を基準にすれば、該基剤10
0重量部当り６〜２重量部、特に６〜15重量部の範囲が
適当である。
さらに本発明の脂肪乳剤において分散媒となる水とし
ては蒸留水またはイオン交換水を適用使用することがで
き、場合によってはエタノールのような水混和性有機溶
媒を少量混合してもよい。
本発明の脂肪乳剤には、通常行なわれているように、
必要に応じて、等張化剤、乳化助剤、安定化剤等の添加
剤をさらに含ませることができる。
配合しうる等張化剤としては、例えば、グリセリン；
ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；ブド
ウ糖、果糖などの単糖類；マルトースのような二糖類;L
−アラニン、Ｌ−バリン、グリシンなどのアミノ酸等が
挙げられ、これらの中から適宜１種またはそれ以上選ん
で使用される。これら等張化剤は脂肪乳剤が本液の浸透
圧とほぼ同等になるように調節するために添加されるも
のであり、その量は脂肪乳剤中の最終濃度が一般に0.1
〜0.5モル/l、好ましくは0.25〜0.35モル/lの範囲とな
るようなものである。
また、適宜配合しうる乳化助剤としては例えば、炭素
数10〜20個の脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、リノール酸、リノレン酸など）およびその塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩など）、フォスファチジ
ルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、ステア
リルアミン等が挙げられ、これらは一般に0.4％（W/V）
までの範囲、好ましくは0.01〜0.2％（W/V）の範囲で使
用することができ、特に上記脂肪酸またはその塩は0.01
〜0.1％（W/V）の範囲で、そしてフォスファチジルエタ
ノールアミン、フォスファチジルセリン、ステアリルア
ミンは0.05〜0.3％（W/V）、殊に0.1〜0.2％（W/V）の
範囲で有利に使用することができる。
さらに、安定剤としてはコレステロールまたはトコフ
ェロールを用いることができる。コレステロールは一般
に1.2％（W/V）まで、好ましくは0.2〜0.4％（W/V）の
範囲の量で使用し、そして、トコフェロールは2.5％（W
/V）まで、好ましくは0.2〜0.8％（W/V）の範囲で使用
するのが好都合である。
また、安定剤としては、アルブミンまたはその脂肪酸
アミド誘導体、多糖類またはその脂肪酸エステル誘導体
等も使用することができる。ヒト用の製剤を調製する場
合のアルブミンとしては、抗原性の観点からヒト由来の
ものが望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、ア
ルブミン中に存在する全アミノ基の５〜40％を炭素数14
〜18個の脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸
など）でアミド化したものが挙げられる。他方、多糖類
としては、デキストラン、プルラン、フドロキシエチル
デンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘導体
としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜40％が炭
素数14〜18個の脂肪酸（例えばパルミチン酸、ステアリ
ン酸など）によりエステル化されているものが挙げられ
る。これらの安定剤は一般に0.02〜５％（W/V）、好ま
しくは0.2〜2.5％（W/V）の範囲で添加することができ
る。
本発明の脂肪乳剤はそれ自体公知の乳化方法を用いて
製造することができる。その際、乳化機としては通常の
ホモジナイザーを使用することができるが、安定で微細
な脂肪乳剤を調製するためには２種類のホモジナイザー
を併用するのが好都合である。具体的には、例えば所定
量の式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩を前記の脂肪乳剤基
剤、例えば大豆油中に適宜加温下に溶解混和し、これに
所定量の乳化剤例えば精製大豆リン脂質および必要に応
じて他の添加剤、例えば乳化助剤、安定化剤、等張化剤
等を加え加温撹拌して均一となし、次いで水を加えてホ
モジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、
しかる後これを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン
−ガウリン型ホモジナイザーにより均質化することりよ
り、本発明の脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定
化剤、等張化剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。
一般に上記の乳化操作は、生成する脂肪乳剤中の分散
脂肪粒子の平均粒子径が大体１μ以下、好ましくは0.3
μ以下になる迄行なうのが望ましい。
また、薬効成分である式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩
は一般に0.1〜10％（W/V）、好ましくは0.3〜３％（W/
V）さらに好ましくは１〜３％（W/V）の範囲の濃度とな
るような割合で用いるのが好都合である。
上記の如くして製造される本発明の脂肪乳剤は必要に
より凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥する
ことにより得られる粉末は水に再溶解すれば基の脂肪乳
剤にもどすことができるので、本発明にいう「脂肪乳
剤」にはこのような凍結乾燥されたものも包含されるこ
とを了解すべきである。
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物含有脂肪乳
剤は、注射等により非経口的に投与される。注射形態と
しては静脈内投与が好ましい。本発明の脂肪乳剤は、非
経口投与された場合、腫瘍細胞への移行性（腫瘍細胞へ
の取込み）が極めて優れており、その結果、腫瘍細胞に
対する他の抗癌剤の抗癌活性を強力に増強せしめるもの
である。
本発明が提供する脂肪乳剤を他の抗癌剤とともに併用
し、該抗癌剤の抗癌活性を増強させる方法、ならびに担
癌または自然発生癌を有する温血動物に抗癌剤とともに
本発明の脂肪乳剤を投与し、該温血動物に発生した癌を
治療する方法における本発明の脂肪乳剤の実際の投与ス
ケジュールとしては以下の方法を採用するのが好まし
い。
すなわち、本発明の脂肪乳剤はその一態様において他
の抗癌剤投与と同時に併用投与する。また他の一態様と
しては、抗癌剤投与前24時間以内に本発明の脂肪乳剤を
投与し、その後抗癌剤投与と同時あるいはその数時間前
に本発明の脂肪乳剤を投与し、かかる投与形態を連続的
あるいは間歇的に繰り返す。この投与方法により併用す
る他の抗癌剤の抗癌活性が顕著に増強され、治療効果が
有効に発揮されるのである。
かかる点からみれば、本発明の脂肪乳剤は特に癌化学
療法に多大の貢献を与えるものである。
以下に本発明が提供するＮ−ソラネシル−N,N′−ビ
ス（3,4−ジメトキシベンジル）エチレンジアミン−リ
ンゴ酸塩ならびに該リンゴ酸塩を含有する脂肪乳剤の薬
理活性を説明する。
［Ａ］薬効薬理試験 Ａ−I;抗癌活性および抗癌活性増強作用（in vitro）そ
の1: 方法：チャイニーズハムスター卵巣腫瘍細胞として感受
性株V79/Sおよびアドリアマイシン（ADM）耐性株V79/AD
M;ならびにヒト肝癌細胞として感受性株PLC/Sおよびコ
ルヒチン耐性株PLC/Colを用いた。
上記の各腫瘍細胞のうち、感受性細胞は400個、耐性
細胞は600個を10％牛血清添加イーグル（Eagle）MEM培
地10ml中にて24時間培養後、下記第１表中に記載の各薬
剤をエタノールに溶解した溶液50μｌを加え、その後９
日間培養を行ない、それぞれの腫瘍細胞のコロニー形成
（増殖）を50％抑制する薬剤濃度を計算て求めた。
なお、V79/SおよびV79/ADMに対しては表中に明記した
全ての薬剤を用いて実験したが、PLC/SおよびPLC/Colに
対しては本発明の式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩、アド
リアマイシンおよびペプロマイシン（PEP）のみで行っ
た。
結果：第１表に各腫瘍細胞増殖を50％抑制するのに必要
な各薬剤濃度（μg/ml）をIC50として示した。
表中の結果より明らかな如く、本発明の式（Ｉ）で示
されるリンゴ酸塩はそれ自体である程度の腫瘍増殖抑制
（抗癌）作用を有するとともに、ADM耐性チャイニーズ
ハムスター卵巣腫瘍細胞（V79/ADM）あるいはコルヒチ
ン耐性ヒト肝癌細胞（PLC/Col）の増殖をそれらの感受
性細胞の増殖を抑制するのに必要な用量に比較し、より
低濃度で抑制し、明白な薬剤耐性腫瘍細胞に対する腫瘍
増殖抑制（抗癌）作用がおよび、薬剤耐性克服作用を示
していることが判明する。
それに対し、臨床的に使用されているアドリアマイシ
ン（ADM）では、その耐性腫瘍細胞に対し抗癌活性の著
名な減弱を生じており、また他の制癌あるいは抗癌剤で
あるACR、ACD、ならに最近、急性白血病、急性リンパ
腫、乳癌に対し抗癌活性が認められるとして上市された
ミトキサントロンでは、薬剤耐性腫瘍細胞（V79/ADM）
の増殖に対するIC50値は、感受性細胞に対するIC50値よ
り大きなものとなっており、薬剤耐性が克服されていな
い。
その点からみれば本発明の式（Ｉ）で示されるリンゴ
酸塩は優れたものであることが理解される。
その2: 方法：臨床分離ヒト癌細胞として、肺腺癌、肺扁平上皮
癌、骨肉種および卵巣癌を選択し、これら腫瘍細胞に対
する殺細胞作用を調べた。すなわち、各種腫瘍組織をカ
ミソリで細切し、生理食塩水中1mmメッシュにて洗浄
し、結合織を除去する。次いで得られた溶液を1000rpm
で１分間遠心処理し壊死物質を除き、生理食塩水で洗浄
し、腫瘍細胞を得た。
次いで上記の如くして得た腫瘍細胞約10mgを組織培養
液（RPMI 1640＋10％ウシ胎仔血清）0.4ml中に入れ、更
に下記第２表中に記載の濃度の各薬剤を加え、37℃にて
４ないし８時間反応させる。その後パンピングし、組織
片を分散し、1000rpmにて５分間遠心後、細胞塗抹し、G
iemsa染色し、顕微鏡下に腫瘍細胞の形態変化に基づく
殺細胞作用を検討した。
なお実験は前記腫瘍細胞各々２例づつ計８例で行っ
た。また式（Ｉ）のリンゴ酸塩は８例中３例が３μg/m
l、５例が30μg/ml濃度で検討した。
結果：上記の腫瘍細胞に対する殺細胞作用を、表中に示
す試験管内濃度を用いて検討し、８例中におけるフィシ
ャー（Fischer）の有意差検定で有意差ありと判定され
た有効例を第２表にまとめた。
表中の結果より明らかな如く、本発明の式（Ｉ）で示
されるリンゴ酸塩は、種々の腫瘍細胞に対し殺細胞作用
を示していることが判明する。
Ａ−II;抗癌活性および抗癌活性増強作用（in vivo） その1: 方法：体重20±3gの雄性BDF1マウス３ないし６匹を用
い、腫瘍細胞としてB16メラノーマ細胞を選択し、該メ
ラノーマ細胞ホモジネートし、0.5ml/mouse量にて各マ
ウス皮下に移植し、その７日後より４日おきに３回本発
明の式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩5mg/kg/回および抗
癌剤としてネオカルチノスタチン（NCS）0.45mg/kg/回
をそれぞれ腹腔内に単独または併用投与し、マウスの延
命率を、処理群／無処理コントロール群（T/C:％）で求
めた。
結果:T/C（％）を第３表にまとめた。
表中の結果より明らかな如く、本発明の式（Ｉ）で示
されるリンゴ酸塩の投与群は、無処理コントロール群に
比較しその延命効果は特に優れたものであり、またNCS
単独投与群より有意に効果があることが判明する。な
お、併用投与群においては単独投与群に比較しその延命
率に差異はなく、本試験において抗癌活性増強作用は、
明確に認められなかった。
その2: 方法：体重20±2gの雄性BDF1マウス１群６匹用い、腫瘍
細胞としてLewis肺癌細胞を各マウスの脇腹皮下に105個
量移植し、その７日後に、本発明の式（Ｉ）で示される
リンゴ酸塩含有脂肪乳剤（注：実施例２の脂肪乳剤）お
よび抗癌剤としてアドリアマイシン（ADM）を下記表中
の投与量にて静脈内投与し、各群のマウスの延命率を処
理群／無処理コントロール群（T/C:％）で求めた。
結果：そのT/C（％）を第４表に示した。
表中の判明する如く、本発明の式（Ｉ）で示されるリ
ンゴ酸塩含有脂肪乳剤は、顕著な延命効果を示し、抗癌
活性が優れていることが理解される。
その3: 方法：体重20±2gの雄性BDF1マウスを一群６匹用い、腫
瘍細胞としてP388マウス白血病細胞（移植後１週間目の
細胞）を0.9％生理食塩水で洗浄後、その細胞個数が５
×106個/mlとなるように生理食塩水に懸濁し、この懸濁
液を一匹あたり、0.2ml（106個）腹腔内投与した。
腫瘍細胞移植24時間後に式（Ｉ）で示されるリンゴ酸
塩およびシクロホスファミド（CPA）を順次１回腹腔内
に投与し、各群のマウスの延命率を求めた。
なお、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩はTween80にて
1:5の割合いで生理食塩水に懸濁し、これを原液とし、
同濃度のTween80溶液で希釈し用いた。CPAは生理食塩水
に溶解し、使用した。
結果:CPAを50mg/kgおよび100mg/kgならびに式（Ｉ）で
示されるリンゴ酸塩を、10および20mg/kgの組合せで単
独および併用投与し、延命率を求めた。なお、延命率は
P388マウス白血病細胞のみ移植のコントロール群に対す
る処理群のT/C（％）、およびCPA単独投与群に対する併
用処理群のT/C（％）で示し、その結果をまとめて第５
表に示した。なお、併せて30日後の生存マウスの数も示
した。
上記の結果からみると、本発明の式（Ｉ）で示される
リンゴ酸塩は、低濃度においてCPAの抗癌活性を顕著に
増強し、特にCPA 100mg/kg投与群にあっては式（Ｉ）の
リンゴ酸塩10mg/kgと併用し、その効果が優れたもので
あることが判明する。
Ａ−III:抗癌活性増強作用 方法：チャイニーズハムスター卵巣腫瘍細胞として感受
性株V79/Sおよびアドリアマイシン（ADM）耐性株V79/AD
M;ヒト肝癌細胞として感受性株PLC/Sおよびコルヒチン
耐性株PLC/Col;ならびにマウス白血病細胞として感受性
株L5178Yおよびアクラルビシン耐性株L5178Y/ACRを用
い、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩との併用による抗癌
活性増強作用を検討した。
すなわち、上記各腫瘍細胞のうち、感受性細胞は400
個、耐性細胞は600個をそれぞれ10％ウシ血清添加イー
グルMEM培地10ml中にて24時間培養し、次いで試験薬剤
を添加し、その後９日間培養を行ない、それぞれの腫瘍
細胞のコロニー形成（増殖）を50％抑制するのに必要な
濃度（IC50:μg/ml）を計算し、求めた。
実験は以下の組合せで行った。
（ａ）チャイニーズハムスター卵巣腫瘍細胞 抗癌剤としてアドリアマイシン（ADM）、アクラルビ
シン（ACR）、アクチノマイシンＤ（ACD）、５−フルオ
ロウラシル（５−FU）、シタラビン（Ara−Ｃ）、シス
プラチン（CDDP）、メトトレキサート（MTΧ）、マイト
マイシンＣ（MMC）、ニドラン（ACNU）、ミトキサント
ロン、エトポシド（VP−16）、ビンクリスチン（VC
R）、ブレオマイシン（BLM）、ペプロマイシン（PEP）
を用い、感受性細胞の系では式（Ｉ）で示されるリンゴ
酸塩を10μg/ml併用し、耐性細胞の系では式（Ｉ）で示
されるリンゴ酸塩を３μg/ml、５μg/mlおよび10μg/ml
併用し行った。
（ｂ）ヒト肝癌細胞 抗癌剤としてアドリアマイシン（ADM）およびペプロ
マイシン（PEP）を用い、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸
塩を５μg/ml併用し行った。
（ｃ）マウス白血病細胞 抗癌剤としてアドリアマイシン（ADM）およびアクラ
ルビシン（ACD）を用い、式（Ｉ）で示されるリンゴ酸
塩を20μg/ml併用して行った。
結果：それぞれの結果を第６表および第７表にまとめ
た。
以上の結果から判断すると式（Ｉ）のリンゴ酸塩は他
の抗癌剤と併用することにより良好に抗癌活性が増強さ
れていることが判明する。また、特に多剤耐性の腫瘍細
胞に対してその増強作用は優れたものであり、式（Ｉ）
のリンゴ酸塩の有用性が理解される。
Ａ−IV:腫瘍増殖抑制作用 方法：体重240〜270gのBalb/s雌性ラット（７週齢）を
一群８匹用い、メチルコランスレン誘発腫瘍細胞（Meth
−Ａ）を腹腔内に移植し、次いで式（Ｉ）で示されるリ
ンゴ酸塩を投与し、16日間後の腫瘍細胞の重量を、薬剤
無投与コントロール群の腫瘍細胞の重量との対比でその
増殖抑制作用を検討した。
式（Ｉ）のリンゴ酸塩の投与量は、1.25、2.5、5.0お
よび10.0mg/kg/日とし、ラット腹腔内投与を行ない、投
与スケジュールは下記第８表に記載のとおりとした。
また他の抗癌剤としてマイトマイシンＣ（MMC）を1mg
/kg/日投与した群についても検討した。
結果：腫瘍細胞移植16日後の腫瘍の重量（ｇ）、そのコ
ントロール群との比較（T/C（％）：処理群／無処理
群）および16日後の生存ラット数を併せて第８表に示し
た。
上記の結果から判明する如く、本発明の式（Ｉ）で示
されるリンゴ酸塩は、Meth−Ａ移植ラットにおける腫瘍
の増殖を有意に抑制していることが理解される。
Ａ−V:抗癌活性増強作用（in vivo） 方法:4〜５週齢のICRヌードマウスを一群７匹として使
用した。ヒト胃癌株Ｈ−81を腫瘍細胞として使用し、該
腫瘍細胞の組織片を2mm角にとり、ICRヌードマウスの右
背部皮下に移植した。移植後の腫瘍体積を長径×短径×
厚み/2により算出し、その値が100mm3程度に達する移植
後11日目から薬剤投与を開始した。
薬剤投与順序は、本発明の式（Ｉ）で示されるリンゴ
酸塩含有脂肪乳剤（注：実施例２の脂肪乳剤）を静脈内
投与し、その後20±５分後にアドリアマイシン（ADM）
を同様静脈内投与した。投与回数は、投与開始日から５
日毎に１回投与の計４回とした。
結果：各群における薬剤の投与量は下記表中のとおりで
ある。
測定日における各マウスの腫瘍体積を長径×短径×厚
み/2により算出し、コントロール（薬剤無投与）群に対
する腫瘍増殖抑制率を求めた。測定日は、薬剤の各投与
日および薬剤投与開始４週間後とし、その結果を第９表
に示した。
表中の結果より判明する如く、本発明の式（Ｉ）で示
されるリンゴ酸塩含有脂肪乳剤は、ADMと併用すること
によりADMの抗癌活性を相乗的に増強していることが認
められる。特に本発明の式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩
5mg/kgおよびADM5mg/kgの併用群では、腫瘍体積を明ら
かに縮小させる傾向がみられた。また、いずれの群にお
いてもヌードマウスの死亡例は認められず、副作用も全
く認められなかった。
以上の点からみて、本発明の脂肪乳剤には顕著な抗癌
活性増強作用が認められることが理解される。
Ａ−VI:抗癌活性増強作用（in vivo） 方法:ICRヌードマウスを一群６匹として用い、前記Ａ−
Ｖに記載の方法に準じた。
腫瘍細胞としてヒト腫瘍細胞（筋肉線維肉腫HT−108
0）を使用し、移植後５日目から薬剤投与を開始した。
薬剤投与順序は、本発明の式（Ｉ）で示されるリンゴ
酸塩含有脂肪乳剤（注：実施例２の脂肪乳剤）を静脈内
投与し、その後20±５分後にアドリアマイシン（ADM）
を同様静脈内投与した。投与回数は投与開始日から５日
毎に１回投与の計４回とした。
また、マイトマイシンＣ（MMC）についても同様試験
を行った。
結果：各群における薬剤の投与量は下記表中のとおりで
ある。
腫瘍移植36日で腫瘍塊を摘出し、腫瘍重量を測定し、
コントロール（薬剤無投与）群に対する腫瘍重量差より
腫瘍阻止率（％）を求めた。その結果を第10−１および
10−２表に示した。
表中の結果からも判明するように、本発明の脂肪乳剤
はHT−1080に対し、ADMおよびMMCの抗癌活性を有意に増
強していることが理解される。
以上の各薬理試験の結果から明らかな如く、本発明の
式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩はその抗癌活性ならびに
抗癌活性増強作用は特に優れたものであり、また式
（Ｉ）のリンゴ酸塩を含有する脂肪乳剤にあってもその
効果が良好であることが判明する。
次に本発明の脂肪乳剤の安定性試験について記す。
［Ｂ］安定性試験 本発明により提供される式（Ｉ）のリンゴ酸塩を含有
する脂肪乳剤について、３ヶ月の安定性試験を行った。
含量の測定は高速液体クロマトグラフ法（装置：日立製
作所製655−15）で行い、粒子径の測定は光透過式粒度
分布計（掘場製作所製CAPA−500）で行った。その結果
を下記の第11表に示す。室温（25℃）、３ヶ月間の安定
性試験では、含量の低下、外観変化あるいはpHおよび粒
子径（平均）変化はほとんど認められず、したがって、
式（Ｉ）のリンゴ酸塩を含有する脂肪乳剤は製剤学的に
極めて安定であるといえる。
次に本発明を、製造実施例、製剤実施例にて説明す
る。
実施例1:N−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメトキ
シベンジル）エチレンジアミン−リンゴ酸塩［式（Ｉ）
の化合物］ Ｎ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメトキシベン
ジル）エチレンジアミン20g（0.02モル）をエタノール2
00mlに溶解し、この溶液にリンゴ酸4.1g（0.03モル）の
エタノール10ml溶液を加え、おだやかに加温する。次い
でエタノールを減圧留去し、得られた残留物をエーテル
にて洗浄し、エタノール−エーテル混液から再結晶し、
融点42〜44℃の無色結晶としてリンゴ酸塩18.2g（収率:
79.7％）を得た。
毒性試験： 以上の如くして得た式（Ｉ）のリンゴ酸塩の毒性試験
を、マウスで行った。その結果、経口投与において2,00
0mg/kgでもなんら異常所見はみられず、毒性はみとめら
れなかった。
実施例2:脂肪乳剤 日局大豆油20gに式（Ｉ）のリンゴ酸塩4.0gを加え、
加温して溶解する。これに精製大豆リン脂質2.4gおよび
グリセリン5gを加え、加温しながら激しく撹拌して溶解
後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザー
で撹拌し粗乳化液を調製する。
この粗乳化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナ
イザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて200ml
とすることにより、極めて微細な脂肪乳剤が得られた。
分散脂肪粒子の平均粒子径は0.21μであり、１μ以上の
粒子は含まなかった。
実施例3:脂肪乳剤 実施例２においてグリセリン5gに代え、Ｄ−ソルビト
ール13gを使用し、実施例５と同様に調製し、式（Ｉ）
のリンゴ酸塩4.0gを含有する脂肪乳剤200mlを得た。分
散脂肪粒子の平均粒子径は0.21μであり、１μ以上の粒
子は含まなかった。
実施例4:脂肪乳剤 日局大豆油20gに式（Ｉ）のリンゴ酸塩4.0gを加え、
加温して溶解する。これに精製卵黄リン脂質2.4gを加
え、加温しながら激しく撹拌して溶解後、適当量の蒸留
水を加えてポリトロンホモジナイザーで撹拌し粗乳化液
を調製する。
この粗乳化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナ
イザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて200ml
とすることにより、極めて微細な脂肪乳剤が得られた。
分散脂肪粒子の平均粒子径は0.22μであり、１μ以上の
粒子は含まなかった。
実施例5:脂肪乳剤 日局大豆油10gおよびMCT10gに式（Ｉ）のリンゴ酸塩
4.0gを加え、加温して溶解する。これに精製大豆リン脂
質1.2gおよび精製卵黄リン脂質1.2gを加え、加温しなが
ら激しく撹拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリ
トロンホモジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製する。
この粗乳化液をさらにマントン−ガウリン型ホモジナ
イザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて200ml
とすることにより、極めて微細な脂肪乳剤が得られた。
分散脂肪粒子の平均粒子径は0.22μであり、１μ以上の
粒子は含まなかった。
実施例6:脂肪乳剤 実施例２において大豆油を20gから10gに変更し、実施
例２同様に調製し、式（Ｉ）のリンゴ酸塩4.0gを含有す
る脂肪乳剤200mlを得た。分散脂肪粒子の平均粒子径は
0.20μであり、１μ以上の粒子は含まなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/135 A61K 9/107 A61K 47/12 A61K 47/24

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）次式（Ｉ）： で示されるＮ−ソラネシル−N,N′−ビス（3,4−ジメト
    キシベンジル）エチレンジアミン−リンゴ酸塩0.1〜10
    ％（W/V）、 （ｂ）植物油、炭素原子数８〜12個の中鎖脂肪酸のトリ
    グリセリドならびに炭素原子数６〜18個の脂肪族のジ−
    およびモノグリセリドから選択される少なくとも１種の
    脂肪乳剤基剤５〜50％（W/V）、 （ｃ）リン脂質および非イオン系界面活性剤から選択さ
    れる少なくとも１種の乳化剤0.05〜25％（W/V）、およ
    び （ｄ）水 からなる抗癌活性増強用脂肪乳剤。
  2. 【請求項２】植物油が大豆油である請求項１に記載の脂
    肪乳剤。
  3. 【請求項３】リン脂質が大豆リン脂質である請求項１に
    記載の脂肪乳剤。
  4. 【請求項４】グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖
    類およびアミノ酸から選ばれる少なくとも１種の等張化
    剤をさらに含有する請求項１に記載の脂肪乳剤。
  5. 【請求項５】炭素数10〜20の脂肪酸およびその塩、フオ
    スフアチジルエタノールアミン、フオスフアチジルセリ
    ンおよびステアリルアミンから選ばれる少なくとも１種
    の乳化助剤をさらに含有する請求項１に記載の脂肪乳
    剤。
  6. 【請求項６】コレステロールおよびトコフエロールから
    選ばれる安定化剤をさらに含有する請求項１に記載の脂
    肪乳剤。
  7. 【請求項７】アルブミンおよびその脂肪酸アミド誘導体
    並びに多糖類およびその脂肪酸エステル誘導体から選ば
    れる少なくとも１種の安定化剤をさらに含有する請求項
    １に記載の脂肪乳剤。
  8. 【請求項８】（ａ）式（Ｉ）で示されるリンゴ酸塩0.3
    〜３％（W/V）、 （ｂ）大豆油５〜30％（W/V）、 （ｃ）大豆リン脂質0.5〜25％（W/V）、 （ｄ）Ｄ−ソルビトール５〜20％（W/V）、および （ｅ）水 からなる請求項１に記載の脂肪乳剤。
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