JP2739570B2 - 単一注射ワクチン剤形 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、数回のワクチン注
射接種を１回のワクチン注射接種で置き換え得るワクチ
ン剤形（以下“単一注射ワクチン剤形”とする）に関す
るもので、さらに詳細には、単一または混合抗原を水溶
性物質で一次コーティングして製造されたコア粒子を生
分解性高分子で二次コーティングした微細粒子、および
前記微細粒子を単独で、または異なる抗原を使用して製
造された２種以上の微細粒子を混合して注射剤溶液に分
散させたワクチン剤形に関するもので、前記ワクチン剤
形は単一注射投与後、体内において数か月にわたってパ
ルス（ｐｕｌｓｅ）または連続的に抗原を放出すること
によって免疫を完成させることができる。
射接種を１回のワクチン注射接種で置き換え得るワクチ
ン剤形（以下“単一注射ワクチン剤形”とする）に関す
るもので、さらに詳細には、単一または混合抗原を水溶
性物質で一次コーティングして製造されたコア粒子を生
分解性高分子で二次コーティングした微細粒子、および
前記微細粒子を単独で、または異なる抗原を使用して製
造された２種以上の微細粒子を混合して注射剤溶液に分
散させたワクチン剤形に関するもので、前記ワクチン剤
形は単一注射投与後、体内において数か月にわたってパ
ルス（ｐｕｌｓｅ）または連続的に抗原を放出すること
によって免疫を完成させることができる。
【０００２】
【従来の技術】疾病に対するもっとも効果的な方法とし
ては、発病後の治療より疾病を事前に予防する方法であ
ることは明らかである。したがって、昔からワクチンに
対する研究が盛んに行われ、その結果多種多様なワクチ
ンが実用化されている。しかし現在使用されているワク
チンの大部分は注射剤として使用する場合多くの問題点
をかかえている（Ｍ．Ｔ．Ａｇｕｄｏ ａｎｄ Ｐ．
Ｈ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．，１８
４，１１３（１９９２）；Ａｒｙｗａｒｄ，Ｂ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，１１５５（１９９
４））。例えば、大多数のワクチンは一回以上の接種が
要求され、これにしたがう不便により接種者の３０％の
みが次の段階の接種を成功的に終えるという統計が出て
いる。即ち、３回接種が要求される場合接種の始めた人
員中ただ９％のみが３回接種を完了することになり予防
効果の減少および経済的損失が生じる。また、予防接種
の総経費中ワクチン自体の費用はただ１０％であり残り
の９０％は診療費、ワクチン貯蔵費および運搬費などの
費用であり医師を数回訪問することによる経済的負担も
重なる。このような問題点は接種費用の上昇を招き、低
開発国家の疫病予防政策にとって大きな支障となってい
る。
ては、発病後の治療より疾病を事前に予防する方法であ
ることは明らかである。したがって、昔からワクチンに
対する研究が盛んに行われ、その結果多種多様なワクチ
ンが実用化されている。しかし現在使用されているワク
チンの大部分は注射剤として使用する場合多くの問題点
をかかえている（Ｍ．Ｔ．Ａｇｕｄｏ ａｎｄ Ｐ．
Ｈ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．，１８
４，１１３（１９９２）；Ａｒｙｗａｒｄ，Ｂ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，１１５５（１９９
４））。例えば、大多数のワクチンは一回以上の接種が
要求され、これにしたがう不便により接種者の３０％の
みが次の段階の接種を成功的に終えるという統計が出て
いる。即ち、３回接種が要求される場合接種の始めた人
員中ただ９％のみが３回接種を完了することになり予防
効果の減少および経済的損失が生じる。また、予防接種
の総経費中ワクチン自体の費用はただ１０％であり残り
の９０％は診療費、ワクチン貯蔵費および運搬費などの
費用であり医師を数回訪問することによる経済的負担も
重なる。このような問題点は接種費用の上昇を招き、低
開発国家の疫病予防政策にとって大きな支障となってい
る。
【０００３】単一注射ワクチンへの基本的な接近方法
は、ワクチンに使用される抗原を高分子物質でカプセル
化し、これが体内に投入された場合長い間徐々に抗原を
放出することによって数回の注射を通じた免疫完成を一
回の注射で成取することである（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ ａ
ｎｄ Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２６３，７
９７（１９７６））。このような概念の実用化のため
に、高分子物質としてエチレン−酢酸ビニル共重合体
（ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅｃｏ
ｐｏｌｙｍｅｒ）を使用する方法が報告されたが、この
共重合体は生体内で分解されないので手術でこれを除去
しなければならないという欠点のため商品化に至らなか
った（ＥＰ特許出願第８６３０５４３１．８号；国際特
許公開第ＷＯ７８／０６８２８号）。
は、ワクチンに使用される抗原を高分子物質でカプセル
化し、これが体内に投入された場合長い間徐々に抗原を
放出することによって数回の注射を通じた免疫完成を一
回の注射で成取することである（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ ａ
ｎｄ Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２６３，７
９７（１９７６））。このような概念の実用化のため
に、高分子物質としてエチレン−酢酸ビニル共重合体
（ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅｃｏ
ｐｏｌｙｍｅｒ）を使用する方法が報告されたが、この
共重合体は生体内で分解されないので手術でこれを除去
しなければならないという欠点のため商品化に至らなか
った（ＥＰ特許出願第８６３０５４３１．８号；国際特
許公開第ＷＯ７８／０６８２８号）。
【０００４】したがって、人体内で分解が可能で除去す
る必要がない生分解性高分子のポリラクチド（ｐｏｌｙ
ｌａｃｔｉｄｅ，ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ｐｏｌｙ
ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＧＡ）、ラクチドとグリコリド
の共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙ
ｃｏｌｉｄｅ），ＰＬＧＡ）、ポリシアノアクリレート
（ｐｏｌｙｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリアンハ
イドリード（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などを用い
た単一注射ワクチンの開発研究が盛んに行われてきた。
上述した生分解性高分子のうちＰＧＡ，ＰＬＡまたはこ
れらの共重合体ＰＬＧＡが主に使用されているが、これ
らが脚光を浴びる理由は生体内で加水分解することによ
って人体に無害な代謝物質である乳酸とグリコール酸に
分解されるからである。また、これらは手術後除去の必
要がない手術縫合糸として長い間使用されており、更に
ペプチドのＬＨＲＨ類似物である酢酸ループロリド（ｌ
ｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）をこれら高分子
を用いてカプセル化した粒子剤形が既にＦＤＡの許可を
受けて販売されており安定性が証明されたためである
（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｍｏｓｅ，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２４９，１５２７（１９９０）；Ｄ．Ｋ．Ｇｉ
ｌｄｉｎｇ ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｒｅｅｄ，Ｐｏｌｙｍｅ
ｒ，２０，１４５９（１９７９）；Ｗｉｌｌｉａｍ Ｍ
ｏｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，５
（１９９４））。これら高分子は分子量、またＰＬＧＡ
の場合はグリコリド（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）とラクチド
（ｌａｃｔｉｄｅ）の比率、によって分解速度が異なる
ので、これらの特性、即ち分子量、比率、粒子の大き
さ、コーティングの厚さ、表面形態などを任意に調節す
ることによって薬剤の放出を数か月間持続することがで
きる（Ｓ．Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．，４，１５５（１９８６））。
る必要がない生分解性高分子のポリラクチド（ｐｏｌｙ
ｌａｃｔｉｄｅ，ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ｐｏｌｙ
ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＧＡ）、ラクチドとグリコリド
の共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙ
ｃｏｌｉｄｅ），ＰＬＧＡ）、ポリシアノアクリレート
（ｐｏｌｙｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリアンハ
イドリード（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などを用い
た単一注射ワクチンの開発研究が盛んに行われてきた。
上述した生分解性高分子のうちＰＧＡ，ＰＬＡまたはこ
れらの共重合体ＰＬＧＡが主に使用されているが、これ
らが脚光を浴びる理由は生体内で加水分解することによ
って人体に無害な代謝物質である乳酸とグリコール酸に
分解されるからである。また、これらは手術後除去の必
要がない手術縫合糸として長い間使用されており、更に
ペプチドのＬＨＲＨ類似物である酢酸ループロリド（ｌ
ｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）をこれら高分子
を用いてカプセル化した粒子剤形が既にＦＤＡの許可を
受けて販売されており安定性が証明されたためである
（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｍｏｓｅ，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２４９，１５２７（１９９０）；Ｄ．Ｋ．Ｇｉ
ｌｄｉｎｇ ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｒｅｅｄ，Ｐｏｌｙｍｅ
ｒ，２０，１４５９（１９７９）；Ｗｉｌｌｉａｍ Ｍ
ｏｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，５
（１９９４））。これら高分子は分子量、またＰＬＧＡ
の場合はグリコリド（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）とラクチド
（ｌａｃｔｉｄｅ）の比率、によって分解速度が異なる
ので、これらの特性、即ち分子量、比率、粒子の大き
さ、コーティングの厚さ、表面形態などを任意に調節す
ることによって薬剤の放出を数か月間持続することがで
きる（Ｓ．Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．，４，１５５（１９８６））。
【０００５】世界保健機構（ＷＨＯ）は、上述した生分
解性高分子を用いた単一注射ワクチンの必要性を認識し
て１９８８年からワクチン開発計画（Ｐｒｏｇｒａｍｍ
ｅｆｏｒ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）
のもとに、先ず破傷風トキソイド（ｔｅｔａｎｕｓ ｔ
ｏｘｏｉｄ）を対象として選定してこの単一注射ワクチ
ン開発を４個の独立した研究グループに依頼して開発を
推進しており、成功したら他の抗原にも適用することを
計画している（Ｍ．Ｔ．Ａｇｕａｄｏ，Ｖａｃｃｉｎ
ｅ，１１，５９６（１９９３））。このような努力の結
果として、分解速度の調節が可能な生分解性高分子でカ
プセル化した抗原を体内に注射し数か月にわたる定めら
れた期間中にパルスまたは連続的に抗原を放出すること
によって一回の接種で免疫を完成し得る可能性により接
近した（Ｐｒｏｃｅｅｄ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ，２
１ｓｔ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．，Ｙ．Ｍｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ａｐｅｒ Ｎｏ．１２６（１９９４）；２０ｔｈＢ．Ｇ
ａｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．１３５
（１９９３）；１９ｔｈ Ａ．Ｍ．Ｈａｚｒａｔｉ，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．２２０（１９９２）；
２１ｓｔ Ｍ．Ｇｉｌｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｐｅ
ｒＮｏ．２１８（１９９２）；２１ｓｔ，Ｍａｎｍｏｈ
ａｎ Ｓｉｎｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．
１４７６（１９９４）；２１ｓｔ，Ｃ．Ｙａｎ，ｅｔ
ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．１２７（１９９４））。
解性高分子を用いた単一注射ワクチンの必要性を認識し
て１９８８年からワクチン開発計画（Ｐｒｏｇｒａｍｍ
ｅｆｏｒ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）
のもとに、先ず破傷風トキソイド（ｔｅｔａｎｕｓ ｔ
ｏｘｏｉｄ）を対象として選定してこの単一注射ワクチ
ン開発を４個の独立した研究グループに依頼して開発を
推進しており、成功したら他の抗原にも適用することを
計画している（Ｍ．Ｔ．Ａｇｕａｄｏ，Ｖａｃｃｉｎ
ｅ，１１，５９６（１９９３））。このような努力の結
果として、分解速度の調節が可能な生分解性高分子でカ
プセル化した抗原を体内に注射し数か月にわたる定めら
れた期間中にパルスまたは連続的に抗原を放出すること
によって一回の接種で免疫を完成し得る可能性により接
近した（Ｐｒｏｃｅｅｄ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ，２
１ｓｔ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．，Ｙ．Ｍｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ａｐｅｒ Ｎｏ．１２６（１９９４）；２０ｔｈＢ．Ｇ
ａｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．１３５
（１９９３）；１９ｔｈ Ａ．Ｍ．Ｈａｚｒａｔｉ，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．２２０（１９９２）；
２１ｓｔ Ｍ．Ｇｉｌｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｐｅ
ｒＮｏ．２１８（１９９２）；２１ｓｔ，Ｍａｎｍｏｈ
ａｎ Ｓｉｎｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．
１４７６（１９９４）；２１ｓｔ，Ｃ．Ｙａｎ，ｅｔ
ａｌ．，Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．１２７（１９９４））。
【０００６】しかしながら、このような努力にも拘らず
現在まで実用化に至らなかった理由は、既存のミョウバ
ン（ａｌｕｍ）剤形と比較する際、抗体の形成量が１／
１０程度に低いということである（Ｒ．Ｅ．Ｓｐｉｅ
ｒ，Ｖａｃｃｉｎｅ，１１，１４５０（１９９３）；
Ｍ．Ｔ．Ａｇｕａｄｏ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｌａｍｂｅｒ
ｔ，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．，１８４、１１３（１９９
２））。このような低い抗体形成能の原因は次の通りで
ある。第一に、使用される生分解性高分子をカプセル化
に用いるためには、これを溶解できる有機溶媒を使用し
なければならない。しかし、カプセル化工程において抗
原が有機溶媒と接触することによって抗原性が減少し、
場合によっては水に溶けない粒子を形成して抗原性を完
全に失う。第二に、ワクチンは長期間体内にとどまなけ
ればならないが水と接触すると抗原の集合体を形成して
抗原性が減少する。第三に、抗原と疎水性である生分解
性高分子との好ましくない相互作用に起因して抗原性が
消滅または減少する。
現在まで実用化に至らなかった理由は、既存のミョウバ
ン（ａｌｕｍ）剤形と比較する際、抗体の形成量が１／
１０程度に低いということである（Ｒ．Ｅ．Ｓｐｉｅ
ｒ，Ｖａｃｃｉｎｅ，１１，１４５０（１９９３）；
Ｍ．Ｔ．Ａｇｕａｄｏ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｌａｍｂｅｒ
ｔ，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．，１８４、１１３（１９９
２））。このような低い抗体形成能の原因は次の通りで
ある。第一に、使用される生分解性高分子をカプセル化
に用いるためには、これを溶解できる有機溶媒を使用し
なければならない。しかし、カプセル化工程において抗
原が有機溶媒と接触することによって抗原性が減少し、
場合によっては水に溶けない粒子を形成して抗原性を完
全に失う。第二に、ワクチンは長期間体内にとどまなけ
ればならないが水と接触すると抗原の集合体を形成して
抗原性が減少する。第三に、抗原と疎水性である生分解
性高分子との好ましくない相互作用に起因して抗原性が
消滅または減少する。
【０００７】アロンソらは、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを
用いた溶媒抽出法と溶媒蒸発法で破傷風トキソイドをＰ
ＬＡおよびＰＬＧＡでカプセル化して単一注射ワクチン
を製造したが、この単一注射ワクチンはカプセル化工程
中有機溶媒との接触によって元の破傷風トキソイド抗原
価のただ０．５−２０％のみが粒子製造後残っていたこ
とだけでなく、鼠を用いた動物試験でも現在市販剤形で
あるミョウバンを補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）として使
用した対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）よりも更に低い抗体形
成能を表した。（Ｍａｒｉａ Ｊ．Ａｌｏｎｓｏ，ｅｔ
ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，２９９（１９９
４））。追加免疫（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）をしない対照群
と比較したにも拘らずこれら剤形の抗体形成値が非常に
低いことは単一注射ワクチンとして価値がないことを意
味する。したがって、破傷風トキソイドの化学的変化、
即ち抗原のチオール基のＳ−アルキル化を通じてこれを
克服しようと試みたが満足できる結果は得られなかった
（Ｓ．Ｐ．Ｓｃｈｗｅｎｄｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，２１ｓｔ，
Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．１２８，１９９４）。Ｂ型肝炎単一
注射ワクチンに関する唯一な研究として生分解性高分子
であるＰＧＡを用いて製造された微細粒子を含むワクチ
ンが製造されている（Ｒａｎｊａｎｉ Ｖ．Ｎｅｌｌｏ
ｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４６，１７６
（１９９２））。即ち、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡ
ｇ）を有機溶媒抽出法と有機溶媒蒸発法を用いてＰＧＡ
にカプセル化し、市販のミョウバンを補助剤として使っ
た剤形を対照群として使用してＰＧＡ粒子大きさの影響
を観察した。ギニアピグを使用した動物試験で追加免疫
をせず一回のみ注射した対照群と比較した時、粒径の小
さい剤形（１−１０μｍ）は多少すぐれた抗体形成能を
持っていたが粒径の大きい他の剤形（２０−６０、１−
６０μｍ）は抗体をほとんど形成しなかった。しかも、
追加免疫した対照群と比較した場合は小さい粒子を含む
全ての剤形が対照群に比べて非常に低い抗体形成能を示
した。ただ、ムラミルジペプチド（ｍｕｒａｍｙｌ ｄ
ｉｐｅｐｔｉｄｅ）を補助剤として含む粒子剤形のみが
対照群と等しい抗体形成能を示した。したがって、前記
剤形の場合にも粒子製造過程でＨＢｓＡｇが有機溶媒に
よって変性されたということは自明である。ムラミルジ
ペプチドを含む剤形の場合には、製造工程中にＨＢｓＡ
ｇが抗原性を大部分失ったが非常に強力な補助剤として
知られているムラミルジペプチドの作用によって多少の
効果が示されたものである。しかし、ムラミルジペプチ
ドは毒性のため使用が許可されていないので前記剤形は
実用化できない。
用いた溶媒抽出法と溶媒蒸発法で破傷風トキソイドをＰ
ＬＡおよびＰＬＧＡでカプセル化して単一注射ワクチン
を製造したが、この単一注射ワクチンはカプセル化工程
中有機溶媒との接触によって元の破傷風トキソイド抗原
価のただ０．５−２０％のみが粒子製造後残っていたこ
とだけでなく、鼠を用いた動物試験でも現在市販剤形で
あるミョウバンを補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）として使
用した対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）よりも更に低い抗体形
成能を表した。（Ｍａｒｉａ Ｊ．Ａｌｏｎｓｏ，ｅｔ
ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，２９９（１９９
４））。追加免疫（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）をしない対照群
と比較したにも拘らずこれら剤形の抗体形成値が非常に
低いことは単一注射ワクチンとして価値がないことを意
味する。したがって、破傷風トキソイドの化学的変化、
即ち抗原のチオール基のＳ−アルキル化を通じてこれを
克服しようと試みたが満足できる結果は得られなかった
（Ｓ．Ｐ．Ｓｃｈｗｅｎｄｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，２１ｓｔ，
Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．１２８，１９９４）。Ｂ型肝炎単一
注射ワクチンに関する唯一な研究として生分解性高分子
であるＰＧＡを用いて製造された微細粒子を含むワクチ
ンが製造されている（Ｒａｎｊａｎｉ Ｖ．Ｎｅｌｌｏ
ｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４６，１７６
（１９９２））。即ち、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡ
ｇ）を有機溶媒抽出法と有機溶媒蒸発法を用いてＰＧＡ
にカプセル化し、市販のミョウバンを補助剤として使っ
た剤形を対照群として使用してＰＧＡ粒子大きさの影響
を観察した。ギニアピグを使用した動物試験で追加免疫
をせず一回のみ注射した対照群と比較した時、粒径の小
さい剤形（１−１０μｍ）は多少すぐれた抗体形成能を
持っていたが粒径の大きい他の剤形（２０−６０、１−
６０μｍ）は抗体をほとんど形成しなかった。しかも、
追加免疫した対照群と比較した場合は小さい粒子を含む
全ての剤形が対照群に比べて非常に低い抗体形成能を示
した。ただ、ムラミルジペプチド（ｍｕｒａｍｙｌ ｄ
ｉｐｅｐｔｉｄｅ）を補助剤として含む粒子剤形のみが
対照群と等しい抗体形成能を示した。したがって、前記
剤形の場合にも粒子製造過程でＨＢｓＡｇが有機溶媒に
よって変性されたということは自明である。ムラミルジ
ペプチドを含む剤形の場合には、製造工程中にＨＢｓＡ
ｇが抗原性を大部分失ったが非常に強力な補助剤として
知られているムラミルジペプチドの作用によって多少の
効果が示されたものである。しかし、ムラミルジペプチ
ドは毒性のため使用が許可されていないので前記剤形は
実用化できない。
【０００８】したがって、蛋白抗原を生分解性高分子で
カプセル化した単一注射ワクチン剤形を実用化するため
には有機溶媒の使用を必要としない生分解性高分子を用
いるか、または工程中有機溶媒と抗原の接触を避けるか
最小化しなけらばならない。しかし、有機溶媒を使用と
せず、かつ単一注射ワクチンの特性に合う生分解性高分
子は現在まで知られていない。
カプセル化した単一注射ワクチン剤形を実用化するため
には有機溶媒の使用を必要としない生分解性高分子を用
いるか、または工程中有機溶媒と抗原の接触を避けるか
最小化しなけらばならない。しかし、有機溶媒を使用と
せず、かつ単一注射ワクチンの特性に合う生分解性高分
子は現在まで知られていない。
【０００９】有機、ペプチドおよび蛋白薬剤を生分解性
高分子でカプセル化して微細粒子を製造する際もっとも
多く使用する方法は、当分野の専門家に公知されている
ように、エマルションを作った後有機溶媒を除去するこ
とに基づく有機溶媒蒸発法と有機溶媒抽出法がある。こ
のうちもっとも簡単な方法を説明すれば、生分解性高分
子が溶けている有機溶媒に薬剤を溶解または分散させて
オイル相を製造し、このオイル相を界面活性剤が溶けて
いる水溶液相に多いエネルギーを費やして分散させるこ
とによってＯ／Ｗエマルションを製造する。その後、有
機溶媒を蒸発などの方法を用いて除去することによって
生分解性高分子を固形化させて微細粒子を得る。この
際、薬剤は高分子マトリックス内に分散されており、微
細粒子は界面活性剤が溶けている水溶液相に分散されて
いる。多くの生分解性高分子は水によって加水分解され
るので流通期間中の加物分解を防ぐため、製造された微
細粒子は界面活性剤を洗浄して除去した後乾燥工程を経
なければならない。
高分子でカプセル化して微細粒子を製造する際もっとも
多く使用する方法は、当分野の専門家に公知されている
ように、エマルションを作った後有機溶媒を除去するこ
とに基づく有機溶媒蒸発法と有機溶媒抽出法がある。こ
のうちもっとも簡単な方法を説明すれば、生分解性高分
子が溶けている有機溶媒に薬剤を溶解または分散させて
オイル相を製造し、このオイル相を界面活性剤が溶けて
いる水溶液相に多いエネルギーを費やして分散させるこ
とによってＯ／Ｗエマルションを製造する。その後、有
機溶媒を蒸発などの方法を用いて除去することによって
生分解性高分子を固形化させて微細粒子を得る。この
際、薬剤は高分子マトリックス内に分散されており、微
細粒子は界面活性剤が溶けている水溶液相に分散されて
いる。多くの生分解性高分子は水によって加水分解され
るので流通期間中の加物分解を防ぐため、製造された微
細粒子は界面活性剤を洗浄して除去した後乾燥工程を経
なければならない。
【００１０】このようなＯ／Ｗエマルション法は、有機
溶媒との接触で抗原性が減少する抗原を薬剤として使用
するワクチン剤の製剤には使用できないことは明らかで
ある。また、水溶性薬剤の場合、オイル相から水溶液相
に容易に溶け出るのでカプセル化される薬剤の量が制限
されるという欠点がある。したがって、このような欠点
を補うためにＷ／Ｏ／Ｗエマルションを使用する方法が
考案された。
溶媒との接触で抗原性が減少する抗原を薬剤として使用
するワクチン剤の製剤には使用できないことは明らかで
ある。また、水溶性薬剤の場合、オイル相から水溶液相
に容易に溶け出るのでカプセル化される薬剤の量が制限
されるという欠点がある。したがって、このような欠点
を補うためにＷ／Ｏ／Ｗエマルションを使用する方法が
考案された。
【００１１】ＥＰ特許出願第８７３０９２８６．０号
は、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション法を使用して、パイエル氏
板（Ｐｅｙｅｒ′ｓ Ｐａｔｃｈｅｓ）を通過するもの
と知られているＰＬＡ，ＰＧＡ，ＰＬＧＡなどで多くの
抗原をカプセル化した直径１０μｍ以下の粒子を経口ワ
クチン用として製造することを開示している。
は、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション法を使用して、パイエル氏
板（Ｐｅｙｅｒ′ｓ Ｐａｔｃｈｅｓ）を通過するもの
と知られているＰＬＡ，ＰＧＡ，ＰＬＧＡなどで多くの
抗原をカプセル化した直径１０μｍ以下の粒子を経口ワ
クチン用として製造することを開示している。
【００１２】また、ＥＰ特許出願第８８３０２９４０．
７号は、ＬＨＲＨ類似物のようなペプチドと蛋白薬剤等
をＰＬＧＡなどの生分解性高分子でカプセル化し、これ
に分解速度が異なる高分子で作った粒子を混合すること
によって６か月間薬効を持続できる注射剤形を記述して
いる。即ち、薬剤を水溶液相に溶解または分散させた
後、これを生分解性高分子と界面活性剤が溶けている有
機溶媒相に混合してＷ／Ｏエマルションを作り、これを
さらに界面活性剤が溶けている水溶液に分散させること
によってＷ／Ｏ／Ｗエマルションを製造した後、生分解
性高分子が溶けている有機溶媒を除去することによって
薬剤を含む微細粒子を製造できる。このとき生分解性高
分子が溶けている有機溶媒層は、内側の水溶液相に溶解
または分散している薬剤が外側の水溶液層に抜け出るこ
とを減少させる役目をするが完璧ではない。
７号は、ＬＨＲＨ類似物のようなペプチドと蛋白薬剤等
をＰＬＧＡなどの生分解性高分子でカプセル化し、これ
に分解速度が異なる高分子で作った粒子を混合すること
によって６か月間薬効を持続できる注射剤形を記述して
いる。即ち、薬剤を水溶液相に溶解または分散させた
後、これを生分解性高分子と界面活性剤が溶けている有
機溶媒相に混合してＷ／Ｏエマルションを作り、これを
さらに界面活性剤が溶けている水溶液に分散させること
によってＷ／Ｏ／Ｗエマルションを製造した後、生分解
性高分子が溶けている有機溶媒を除去することによって
薬剤を含む微細粒子を製造できる。このとき生分解性高
分子が溶けている有機溶媒層は、内側の水溶液相に溶解
または分散している薬剤が外側の水溶液層に抜け出るこ
とを減少させる役目をするが完璧ではない。
【００１３】即ち、薬剤と有機溶媒の接触はＯ／Ｗエマ
ルションに比べて減少するがＷ／Ｏ／Ｗエマルションで
も内部水溶液層と外分水溶液層がある程度混じることは
防止できないので、製造したワクチンにおける抗原力減
少をこの方法を使っても防げない。この方法で製造され
た微細粒子はコア−シェルタイプ（ｃｏｒｅ−ｓｈｅｌ
ｌ ｔｙｐｅ）に近い薬剤を高分子が包んだ形態であ
り、Ｏ／Ｗエマルションの場合と同じく界面活性剤除去
のための洗浄過程が必要である。特に、微細粒子形成後
にも水が高分子内部に存在するので冷凍乾燥法などの方
法で内部の水を除去しなければならないが、この際、内
部の水が高分子層を通過するので多数の大きい気孔（ｐ
ｏｒｅ）が形成される。体内投入時体内の水がこのよう
な気孔を通って薬剤と接触するので、一般的に水に安定
な分子量が小さい有機薬剤の場合は大きい問題はない
が、ワクチンの場合は、抗原が水と接触して集合体を形
成することによって抗原性を喪失する欠点がある。
ルションに比べて減少するがＷ／Ｏ／Ｗエマルションで
も内部水溶液層と外分水溶液層がある程度混じることは
防止できないので、製造したワクチンにおける抗原力減
少をこの方法を使っても防げない。この方法で製造され
た微細粒子はコア−シェルタイプ（ｃｏｒｅ−ｓｈｅｌ
ｌ ｔｙｐｅ）に近い薬剤を高分子が包んだ形態であ
り、Ｏ／Ｗエマルションの場合と同じく界面活性剤除去
のための洗浄過程が必要である。特に、微細粒子形成後
にも水が高分子内部に存在するので冷凍乾燥法などの方
法で内部の水を除去しなければならないが、この際、内
部の水が高分子層を通過するので多数の大きい気孔（ｐ
ｏｒｅ）が形成される。体内投入時体内の水がこのよう
な気孔を通って薬剤と接触するので、一般的に水に安定
な分子量が小さい有機薬剤の場合は大きい問題はない
が、ワクチンの場合は、抗原が水と接触して集合体を形
成することによって抗原性を喪失する欠点がある。
【００１４】前記欠点を克服するための方法として国際
特許公開第ＷＯ９３／０７８６１号では蛋白薬剤が製造
過程中有機溶媒または生分解性高分子と接触しないよう
にし、カプセル化効率を高めるためにＷ／Ｏ／Ｗエマル
ションのオイル相として粘度を高めた食用油を使用し、
外側の水溶液相を水とは混じるが食用油とは混じない生
分解性高分子ＰＧＡ，ＰＬＡまたはＰＬＧＡのアセトニ
トリル溶液相で置き換えた後、このＣＨ３ＣＮ／Ｏ／Ｗ
エマルションをさらに鉱油に分散させアセトニトリルを
除去することによってＷ／Ｏマイクロエマルションが固
体粒子内に分散されている多相粒子を製造した。この方
法では薬剤が食用油を通じて有機溶媒と水溶液層に抜け
出ることを防ぐために食用油の粘度を高め分散安定性を
増加させる必要があり、このためステアリン酸アルミニ
ウムとＳｐａｎ８０のような界面活性剤を添加するが、
これを後で粒子から除去することは不可能である。ま
た、工程中にはエマルションの分散を容易にするために
１４０℃まで温度を上げて粘度を低めなければならない
が大部分の蛋白薬剤の薬効がこのような高い温度で消滅
するという問題もかかえている。
特許公開第ＷＯ９３／０７８６１号では蛋白薬剤が製造
過程中有機溶媒または生分解性高分子と接触しないよう
にし、カプセル化効率を高めるためにＷ／Ｏ／Ｗエマル
ションのオイル相として粘度を高めた食用油を使用し、
外側の水溶液相を水とは混じるが食用油とは混じない生
分解性高分子ＰＧＡ，ＰＬＡまたはＰＬＧＡのアセトニ
トリル溶液相で置き換えた後、このＣＨ３ＣＮ／Ｏ／Ｗ
エマルションをさらに鉱油に分散させアセトニトリルを
除去することによってＷ／Ｏマイクロエマルションが固
体粒子内に分散されている多相粒子を製造した。この方
法では薬剤が食用油を通じて有機溶媒と水溶液層に抜け
出ることを防ぐために食用油の粘度を高め分散安定性を
増加させる必要があり、このためステアリン酸アルミニ
ウムとＳｐａｎ８０のような界面活性剤を添加するが、
これを後で粒子から除去することは不可能である。ま
た、工程中にはエマルションの分散を容易にするために
１４０℃まで温度を上げて粘度を低めなければならない
が大部分の蛋白薬剤の薬効がこのような高い温度で消滅
するという問題もかかえている。
【００１５】米国特許第４６５２４４１号は薬剤を吸収
性高分子が溶けている水溶液相に溶かしてこれを生分解
性高分子が溶けている有機溶媒に分散させＷ／Ｏエマル
ションを作った後、吸収性高分子を含む水相を粘度５０
００ｃＰ以上のゲル相にし、これを更に水溶液相に分散
させてＷ／Ｏ／Ｗエマルションを作った後、有機溶媒を
除去することによって製造過程中に水溶性薬剤が外側の
水溶液相に抜け出てカプセル化効率を低めることを防止
するとともに薬剤と有機溶液との接触を減少させた。し
かし、米国特許第５１００６６９号で指摘したように生
分解性高分子層が薄くて割れ易いので薬剤の放出が安定
的でなく、また吸収性高分子に残っている水を完全に除
去できないので蛋白抗原の場合水との接触による集合体
形成による抗原性減少を防ぐことができない。
性高分子が溶けている水溶液相に溶かしてこれを生分解
性高分子が溶けている有機溶媒に分散させＷ／Ｏエマル
ションを作った後、吸収性高分子を含む水相を粘度５０
００ｃＰ以上のゲル相にし、これを更に水溶液相に分散
させてＷ／Ｏ／Ｗエマルションを作った後、有機溶媒を
除去することによって製造過程中に水溶性薬剤が外側の
水溶液相に抜け出てカプセル化効率を低めることを防止
するとともに薬剤と有機溶液との接触を減少させた。し
かし、米国特許第５１００６６９号で指摘したように生
分解性高分子層が薄くて割れ易いので薬剤の放出が安定
的でなく、また吸収性高分子に残っている水を完全に除
去できないので蛋白抗原の場合水との接触による集合体
形成による抗原性減少を防ぐことができない。
【００１６】また、相分離法（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒ
ａｔｉｏｎまたはｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ）を用いる
ことも可能だがこれは、高分子を溶媒にとかした後、こ
の高分子は溶かさないが前記溶媒とは混じる第２の溶媒
（ｎｏｎｓｏｌｖｅｎｔ）を添加して高分子の溶解度を
さげることによって高分子を薬剤周囲に固定化させてコ
アーシェルタイプの微細粒子を製造する方法である。こ
の方法もやはりＯ／Ｗエマルション法と同じく抗原と有
機溶媒の接触を防止できないという欠点がある。
ａｔｉｏｎまたはｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ）を用いる
ことも可能だがこれは、高分子を溶媒にとかした後、こ
の高分子は溶かさないが前記溶媒とは混じる第２の溶媒
（ｎｏｎｓｏｌｖｅｎｔ）を添加して高分子の溶解度を
さげることによって高分子を薬剤周囲に固定化させてコ
アーシェルタイプの微細粒子を製造する方法である。こ
の方法もやはりＯ／Ｗエマルション法と同じく抗原と有
機溶媒の接触を防止できないという欠点がある。
【００１７】前記のエマルション法の他の欠点は分散過
程において高いエネルギーが所要されるので機械的な力
（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ）に弱い蛋白薬剤
の場合製造工程中薬効を失うおそれがあり、これは大部
分の抗原が蛋白であることを考慮する際大きな問題とな
る。もっとも簡単な噴霧乾燥法は薬剤を生分解性高分子
が溶けている有機溶媒に溶かすか分散させた後噴霧乾燥
を通じて微細粒子を得る方法である。この方法によって
もやはり抗原と有機溶媒との直接的な接触を避けられな
い。
程において高いエネルギーが所要されるので機械的な力
（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ）に弱い蛋白薬剤
の場合製造工程中薬効を失うおそれがあり、これは大部
分の抗原が蛋白であることを考慮する際大きな問題とな
る。もっとも簡単な噴霧乾燥法は薬剤を生分解性高分子
が溶けている有機溶媒に溶かすか分散させた後噴霧乾燥
を通じて微細粒子を得る方法である。この方法によって
もやはり抗原と有機溶媒との直接的な接触を避けられな
い。
【００１８】国際特許公開第ＷＯ９４／１２１５８号お
よび米国特許第５０１９４００号は高温での蛋白薬剤
（成長ホルモン）の薬効減少および消滅を防止する方法
として急速冷却、溶媒抽出法を提案している。Ｏ／Ｗエ
マルション法と同じく薬剤を生分解性高分子が溶けてい
る有機溶媒（塩化メチレン）に分散させた後、この溶液
を超音波装置を通じて低温の液体ガス相に噴射し、形成
された凍結粒子を液体ガスの底に予め設けられた結氷さ
れたエタノール相の表面に沈澱させた後、液体ガスを蒸
発させてからエタノールを溶かすと粒子はエタノール相
内に沈む。この際、凍結された粒子が溶けるとともに粒
子内の有機溶媒はエタノールによって抽出されその結果
高分子は固体化され微細粒子を形成する。この方法によ
ってもやはり抗原と有機溶媒の接触を防げないので抗原
性の減少を招き、従って、長い期間抗原を放出しなけれ
ばならない単一注射ワクチン剤形としては適合しない。
よび米国特許第５０１９４００号は高温での蛋白薬剤
（成長ホルモン）の薬効減少および消滅を防止する方法
として急速冷却、溶媒抽出法を提案している。Ｏ／Ｗエ
マルション法と同じく薬剤を生分解性高分子が溶けてい
る有機溶媒（塩化メチレン）に分散させた後、この溶液
を超音波装置を通じて低温の液体ガス相に噴射し、形成
された凍結粒子を液体ガスの底に予め設けられた結氷さ
れたエタノール相の表面に沈澱させた後、液体ガスを蒸
発させてからエタノールを溶かすと粒子はエタノール相
内に沈む。この際、凍結された粒子が溶けるとともに粒
子内の有機溶媒はエタノールによって抽出されその結果
高分子は固体化され微細粒子を形成する。この方法によ
ってもやはり抗原と有機溶媒の接触を防げないので抗原
性の減少を招き、従って、長い期間抗原を放出しなけれ
ばならない単一注射ワクチン剤形としては適合しない。
【００１９】国際特許公開第ＷＯ９２／１４４４９号は
有機溶媒自体を使用しないことによって根本的に有機溶
媒との接触および生分解性高分子と蛋白薬剤の好ましく
ない相互作用を避けることに目的をおく脂肪酸無水物を
使用する方法を開示している。即ち、脂肪酸無水物が蛋
白を変性させないこと、また、炭素数によって４５−７
５℃で溶けることなどの性質を用いて溶けた脂肪酸無水
物に粉末状の蛋白薬剤を分散させ温度を低めて固体化し
た後、粉砕して粒子を製造する方法である。この方法は
有機溶媒を使用しないが、機械的粉砕過程を通じて粒子
を製造するので注射剤として適切な大きさの微細粒子製
造には限界がある。また、脂肪酸無水物を用いると薬剤
を長い期間に渡って放出することができないという問題
点があるので上の方法は単一注射ワクチン剤形製造には
使用できない。
有機溶媒自体を使用しないことによって根本的に有機溶
媒との接触および生分解性高分子と蛋白薬剤の好ましく
ない相互作用を避けることに目的をおく脂肪酸無水物を
使用する方法を開示している。即ち、脂肪酸無水物が蛋
白を変性させないこと、また、炭素数によって４５−７
５℃で溶けることなどの性質を用いて溶けた脂肪酸無水
物に粉末状の蛋白薬剤を分散させ温度を低めて固体化し
た後、粉砕して粒子を製造する方法である。この方法は
有機溶媒を使用しないが、機械的粉砕過程を通じて粒子
を製造するので注射剤として適切な大きさの微細粒子製
造には限界がある。また、脂肪酸無水物を用いると薬剤
を長い期間に渡って放出することができないという問題
点があるので上の方法は単一注射ワクチン剤形製造には
使用できない。
【００２０】ＥＰ特許出願第８８１１３９３３．１号は
蛋白薬剤、または除草剤、肥料などの放出形態をｚｅｒ
ｏ−ｏｒｄｅｒまたはｂｉ−ｐｈａｓｉｃに調節して一
日程度の放出期間を目的として薬剤、除草剤、または肥
料を吸収性高分子で一次コーティングし、これをさらに
水には溶けないが水や薬剤、除草剤または肥料が通過で
きる高分子で二次コーティングした粒子を製造した。し
かし、二次コーティングに不溶性高分子として使用され
たセルロースは生分解性高分子でなくまた、放出期間が
一日であるので単一注射ワクチン剤形としては適合でな
い。更に、体内に投入された場合短時間内に水が浸透す
るので抗原を薬剤として使用する場合集合体を形成して
抗原性を失う。また粒子製造方法としてパンコーティン
グ機（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）、流動層コーティング機
（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄｃｏａｔｅｒ）などを使
用するので一次コーティングされた薬剤の大きさが１２
５−１０，０００μｍであり、また一次コーティング層
を形成する吸収性高分子が水を吸収して膨脹することに
よって二次コーティングを破壊することを防止するため
二次コーティングを厚く製造しなければならないので注
射に適合した大きさの微細粒子製造は不可能である。ま
た、コーティングの際、抗原の抗原性を減少または消滅
させるアルコールを使用しておりこのアルコールを後に
高い温度で除去する必要がある。
蛋白薬剤、または除草剤、肥料などの放出形態をｚｅｒ
ｏ−ｏｒｄｅｒまたはｂｉ−ｐｈａｓｉｃに調節して一
日程度の放出期間を目的として薬剤、除草剤、または肥
料を吸収性高分子で一次コーティングし、これをさらに
水には溶けないが水や薬剤、除草剤または肥料が通過で
きる高分子で二次コーティングした粒子を製造した。し
かし、二次コーティングに不溶性高分子として使用され
たセルロースは生分解性高分子でなくまた、放出期間が
一日であるので単一注射ワクチン剤形としては適合でな
い。更に、体内に投入された場合短時間内に水が浸透す
るので抗原を薬剤として使用する場合集合体を形成して
抗原性を失う。また粒子製造方法としてパンコーティン
グ機（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）、流動層コーティング機
（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄｃｏａｔｅｒ）などを使
用するので一次コーティングされた薬剤の大きさが１２
５−１０，０００μｍであり、また一次コーティング層
を形成する吸収性高分子が水を吸収して膨脹することに
よって二次コーティングを破壊することを防止するため
二次コーティングを厚く製造しなければならないので注
射に適合した大きさの微細粒子製造は不可能である。ま
た、コーティングの際、抗原の抗原性を減少または消滅
させるアルコールを使用しておりこのアルコールを後に
高い温度で除去する必要がある。
【００２１】以上説明したように、単一注射ワクチン剤
形の製造時、蛋白薬剤と有機溶媒の接触、体内での蛋白
薬剤と水の接触、そして蛋白薬剤と生分解性高分子の接
触などによる好ましくない相互作用を防止しようとする
多くの研究が進行されたが、抗原を生分解性高分子でカ
プセル化する段階において抗原を有機溶媒から保護して
抗原性を維持させ得る方法がいまだに開発されていない
という理由で単一注射ワクチン剤形は現在まで実用化さ
れなかった（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｍｏｒｒｉｓｅｔ ａ
ｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，５（１９９４））。
形の製造時、蛋白薬剤と有機溶媒の接触、体内での蛋白
薬剤と水の接触、そして蛋白薬剤と生分解性高分子の接
触などによる好ましくない相互作用を防止しようとする
多くの研究が進行されたが、抗原を生分解性高分子でカ
プセル化する段階において抗原を有機溶媒から保護して
抗原性を維持させ得る方法がいまだに開発されていない
という理由で単一注射ワクチン剤形は現在まで実用化さ
れなかった（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｍｏｒｒｉｓｅｔ ａ
ｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，１２，５（１９９４））。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、抗原を生分解性高分子でカプセル化する過程で
抗原が有機溶媒および生分解性高分子と直接的に接触す
ることを防止し、これらの相互作用に起因する抗原性の
消滅または減少を防ぐように抗原が高分子内にカプセル
化された微細粒子、およびこれを含む、一回の注射で免
疫を完成させ得る単一注射ワクチン剤形を提供すること
である。
目的は、抗原を生分解性高分子でカプセル化する過程で
抗原が有機溶媒および生分解性高分子と直接的に接触す
ることを防止し、これらの相互作用に起因する抗原性の
消滅または減少を防ぐように抗原が高分子内にカプセル
化された微細粒子、およびこれを含む、一回の注射で免
疫を完成させ得る単一注射ワクチン剤形を提供すること
である。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明は上記の目的を達
成するために、単一または混合抗原を水溶性物質で一次
コーティングして製造されるコア粒子を疎水性の生分解
性高分子で二次コーティングして製造されることを特徴
とする粒径０．５−３００μｍの微細粒子、およびこれ
を注射剤溶媒に分散させ製造された単一注射ワクチン剤
形を提供される。
成するために、単一または混合抗原を水溶性物質で一次
コーティングして製造されるコア粒子を疎水性の生分解
性高分子で二次コーティングして製造されることを特徴
とする粒径０．５−３００μｍの微細粒子、およびこれ
を注射剤溶媒に分散させ製造された単一注射ワクチン剤
形を提供される。
【００２４】
【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。本発明によるの微細粒子は、蛋白抗原を不溶性高
分子で一次コーティングして粉末粒子化し、このコア粒
子をさらに疏水性の生分解性高分子で二次コーティング
して製造された粒径０．５−３００μｍの球形またはこ
れと類似した形態の微細粒子であり、本発明の単一注射
ワクチン剤形は前記微細粒子を適当な注射剤溶媒に懸濁
させたものである。
する。本発明によるの微細粒子は、蛋白抗原を不溶性高
分子で一次コーティングして粉末粒子化し、このコア粒
子をさらに疏水性の生分解性高分子で二次コーティング
して製造された粒径０．５−３００μｍの球形またはこ
れと類似した形態の微細粒子であり、本発明の単一注射
ワクチン剤形は前記微細粒子を適当な注射剤溶媒に懸濁
させたものである。
【００２５】本発明による単一注射ワクチン剤形は、単
一抗原または２種以上の抗原を含むように製造されるこ
ともあり、２種以上の抗原を含む単一注射ワクチン剤形
は前記コア粒子を製造する際、２種以上の抗原を混合し
て使用するか、相互異なる抗原をそれぞれ用いて製造さ
れた２種以上の微細粒子を混合して適当な注射剤溶媒に
分散させることによって製造できる。本発明に使用でき
る抗原は、多様な疾病にワクチンとして使用される弱毒
化されたか死んだ抗原または組換え抗原であり、単一疾
患に対する抗原（“単一抗原”）または２種以上の疾患
に同時に作用する抗原（“混合抗原”）である。前記混
合抗原は２種以上の単一抗原を混合したものとしてもあ
り得、一つの抗原が同時に２種以上の疾病の抗原として
作用するものとしてもあり得る。例えば、２種以上の疾
病に対する抗原性を同時に有するように製造された組換
え蛋白がある。このような抗原としては肝炎（ｈｅｐａ
ｔｉｔｉｓ）、ジフテリア（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、
水痘（ｃｈｉｃｋｅｎｐｏｘ）、腸チフス（ｔｙｐｈｏ
ｉｄ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風（ｔｅ
ｔａｎｕｓ）、結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、サ
ルモネラ症（ｓａｌｍｏｎｅｌｌｏｓｉｓ）、コレラ
（ｃｈｏｌｅｒａ）、ＨＩＶ，ヘルペス（ｈｅｒｐｅ
ｓ）、黄熱（ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ）、紅疫（ｍｅ
ａｓｌｅｓ）、灰白髄炎（ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉ
ｓ）、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）、流行性耳下腺炎（ｍｕ
ｍｐｓ）、狂犬病（ｒａｂｉｅｓ）、プラーク（ｐｌａ
ｑｕｅ）、住血吸虫病（ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉ
ｓ）、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、腫瘍
（ｔｕｍｏｒ）、トリパノソーマ病（ｔｒｙｐａｎｏｓ
ｏｍｉａｓｉｓ）、リーシュマニア症（ｌｅｉｓｈｍａ
ｎｉａｓｉｓ）、癩病（ｌｅｐｒｏｓｙ）、髄膜炎（ｍ
ｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）およびマラリア（ｍａｌａｒｉ
ａ）等の抗原を例に挙げることができるが、ウイルスや
細菌等の生物体の全体、または抗原性を有する特定蛋白
などの一部を使用することができる。これら抗原の具体
的な例はＢ型肝炎表面抗原、破傷風トキソイド（ｔｅｔ
ａｎｕｓ ｔｏｘｏｉｄ）、葡萄状球菌腸毒素Ｂトキソ
イド（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｅｎｔｅｒｏｔ
ｏｘｉｎ Ｂ ｔｏｘｏｉｄ）、リシン類毒素（ｒｉｃ
ｉｎ ｔｏｘｏｉｄ）、弱毒化されたインフルエンザウ
イルス（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ
ｖｉｒｕｓ）等である。
一抗原または２種以上の抗原を含むように製造されるこ
ともあり、２種以上の抗原を含む単一注射ワクチン剤形
は前記コア粒子を製造する際、２種以上の抗原を混合し
て使用するか、相互異なる抗原をそれぞれ用いて製造さ
れた２種以上の微細粒子を混合して適当な注射剤溶媒に
分散させることによって製造できる。本発明に使用でき
る抗原は、多様な疾病にワクチンとして使用される弱毒
化されたか死んだ抗原または組換え抗原であり、単一疾
患に対する抗原（“単一抗原”）または２種以上の疾患
に同時に作用する抗原（“混合抗原”）である。前記混
合抗原は２種以上の単一抗原を混合したものとしてもあ
り得、一つの抗原が同時に２種以上の疾病の抗原として
作用するものとしてもあり得る。例えば、２種以上の疾
病に対する抗原性を同時に有するように製造された組換
え蛋白がある。このような抗原としては肝炎（ｈｅｐａ
ｔｉｔｉｓ）、ジフテリア（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、
水痘（ｃｈｉｃｋｅｎｐｏｘ）、腸チフス（ｔｙｐｈｏ
ｉｄ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風（ｔｅ
ｔａｎｕｓ）、結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、サ
ルモネラ症（ｓａｌｍｏｎｅｌｌｏｓｉｓ）、コレラ
（ｃｈｏｌｅｒａ）、ＨＩＶ，ヘルペス（ｈｅｒｐｅ
ｓ）、黄熱（ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ）、紅疫（ｍｅ
ａｓｌｅｓ）、灰白髄炎（ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉ
ｓ）、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）、流行性耳下腺炎（ｍｕ
ｍｐｓ）、狂犬病（ｒａｂｉｅｓ）、プラーク（ｐｌａ
ｑｕｅ）、住血吸虫病（ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉ
ｓ）、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、腫瘍
（ｔｕｍｏｒ）、トリパノソーマ病（ｔｒｙｐａｎｏｓ
ｏｍｉａｓｉｓ）、リーシュマニア症（ｌｅｉｓｈｍａ
ｎｉａｓｉｓ）、癩病（ｌｅｐｒｏｓｙ）、髄膜炎（ｍ
ｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）およびマラリア（ｍａｌａｒｉ
ａ）等の抗原を例に挙げることができるが、ウイルスや
細菌等の生物体の全体、または抗原性を有する特定蛋白
などの一部を使用することができる。これら抗原の具体
的な例はＢ型肝炎表面抗原、破傷風トキソイド（ｔｅｔ
ａｎｕｓ ｔｏｘｏｉｄ）、葡萄状球菌腸毒素Ｂトキソ
イド（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｅｎｔｅｒｏｔ
ｏｘｉｎ Ｂ ｔｏｘｏｉｄ）、リシン類毒素（ｒｉｃ
ｉｎ ｔｏｘｏｉｄ）、弱毒化されたインフルエンザウ
イルス（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ
ｖｉｒｕｓ）等である。
【００２６】コア粒子の製造に使用される物質は、水溶
性であるので蛋白を含む抗原と好ましくない相互作用が
なくまた二次コーティングの際使用される有機溶媒に不
溶または難溶性である。コア粒子の製造は、抗原と水溶
性物質とを蒸留水または適当な緩衝溶液に溶解させた
後、噴霧乾燥法または凍結乾燥法を使用して水溶性物質
で抗原をコーティングすることによって行う。この際、
適当な補助剤を含ませることができ、補助剤としては、
例えばミョウバン、ムラミルジペプチド（ｍｕｒａｍｙ
ｌ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ）およびムラミルトリペプチド
（ｍｕｒａｍｙｌｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ）とこれらの誘
導体、チモシンアルファ（ｔｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈ
ａ），モノホスホリルリピドＡ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈ
ｏｒｙｌｌｉｐｉｄ Ａ）、サポニン（ｓａｐｏｎｉｎ
ｓ）、免疫刺激複合体（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ）、ポリオキシエチレン（ｐｏ
ｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）とポリオキシプロピレン
（ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）の共重合体など
の高分子電解質（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ
ｓ）、およびこれらの混合物を使うことができる。
性であるので蛋白を含む抗原と好ましくない相互作用が
なくまた二次コーティングの際使用される有機溶媒に不
溶または難溶性である。コア粒子の製造は、抗原と水溶
性物質とを蒸留水または適当な緩衝溶液に溶解させた
後、噴霧乾燥法または凍結乾燥法を使用して水溶性物質
で抗原をコーティングすることによって行う。この際、
適当な補助剤を含ませることができ、補助剤としては、
例えばミョウバン、ムラミルジペプチド（ｍｕｒａｍｙ
ｌ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ）およびムラミルトリペプチド
（ｍｕｒａｍｙｌｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ）とこれらの誘
導体、チモシンアルファ（ｔｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈ
ａ），モノホスホリルリピドＡ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈ
ｏｒｙｌｌｉｐｉｄ Ａ）、サポニン（ｓａｐｏｎｉｎ
ｓ）、免疫刺激複合体（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ）、ポリオキシエチレン（ｐｏ
ｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）とポリオキシプロピレン
（ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）の共重合体など
の高分子電解質（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ
ｓ）、およびこれらの混合物を使うことができる。
【００２７】水溶性物質は抗原の重量を基準として１−
５０倍の量で使用することが好ましく、５−１５倍の量
で使用することが更に好ましい。好ましい水溶性物質は
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシ
メチルセルロース（ＣＭＣ）とこのナトリウム塩（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）、ゼラチン、またはこれらの混合物である
が、これらに限定されず抗原と好ましくない相互作用が
なく水溶性であり二次コーティングの際使用される溶媒
に溶けない他の水溶性物質も使用することができる。例
えば、グルコース、キシロース、ガラクトース、フルク
トース、ラクトース、マルトーズ、スクロース、アルギ
ネート、デキストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン
硫酸とヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性
セルロースを含む水溶性糖類、アルブミン等の蛋白、グ
リシン、アラニン、グルタミン酸、アルギニン、リシン
などのアミン酸またはその塩を混合して使用することも
できる。
５０倍の量で使用することが好ましく、５−１５倍の量
で使用することが更に好ましい。好ましい水溶性物質は
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシ
メチルセルロース（ＣＭＣ）とこのナトリウム塩（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）、ゼラチン、またはこれらの混合物である
が、これらに限定されず抗原と好ましくない相互作用が
なく水溶性であり二次コーティングの際使用される溶媒
に溶けない他の水溶性物質も使用することができる。例
えば、グルコース、キシロース、ガラクトース、フルク
トース、ラクトース、マルトーズ、スクロース、アルギ
ネート、デキストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン
硫酸とヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性
セルロースを含む水溶性糖類、アルブミン等の蛋白、グ
リシン、アラニン、グルタミン酸、アルギニン、リシン
などのアミン酸またはその塩を混合して使用することも
できる。
【００２８】前記のように製造されたコア粒子の大きさ
は直径が０．１−２００μｍであり、好ましくは０．５
−２０μｍである。二次コーティングのために、コア粒
子を生分解性高分子が溶解されている有機溶媒に磁気撹
拌機、均質化器（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）、ミクロフ
ルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）、ソニ
ケイター（ｓｏｎｉｃａｔｅｒ）等を使用して分散させ
る。生分解性高分子はコア粒子の重量を基準に１−１０
０倍、好ましくは５−３０倍の量で使用する。この際、
コア粒子のコーティング膜が有機溶媒に溶けない水溶性
物質からなっているので、抗原と有機溶媒の接触がほぼ
完全に遮断され、抗原性の消滅および減少を防止する。
は直径が０．１−２００μｍであり、好ましくは０．５
−２０μｍである。二次コーティングのために、コア粒
子を生分解性高分子が溶解されている有機溶媒に磁気撹
拌機、均質化器（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）、ミクロフ
ルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）、ソニ
ケイター（ｓｏｎｉｃａｔｅｒ）等を使用して分散させ
る。生分解性高分子はコア粒子の重量を基準に１−１０
０倍、好ましくは５−３０倍の量で使用する。この際、
コア粒子のコーティング膜が有機溶媒に溶けない水溶性
物質からなっているので、抗原と有機溶媒の接触がほぼ
完全に遮断され、抗原性の消滅および減少を防止する。
【００２９】二次粒子の製造のために使用される高分子
は疎水性でありかつ生体内で生分解が可能なもので、好
ましくはグリコリドとラクチドの共重合体（ＰＬＧＡ）
を使うが他の疎水性生分解性高分子、例えば、ポリグリ
コリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、コポリオ
キサレート（ｃｏｐｏｌｙｏｘａｌａｔｅｓ）、ポリカ
プロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、
ラクチドとカプロラクトンの共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａ
ｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリ
エステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅｓ）、
ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ
ｓ）、ポリベータヒドロキシ酪酸（ｐｏｌｙ（β−ｈｙ
ｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ））、およびポリ
アンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）も使用で
きる。生分解性高分子を溶かす有機溶媒としては既に公
知されたもの、例えば四塩化炭素、塩化メチレン、アセ
トン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等を
使用することができる。前記のように製造された最終粒
子の大きさは直径が０．５−３００μｍであり、好まし
くは１−１８０μｍである。
は疎水性でありかつ生体内で生分解が可能なもので、好
ましくはグリコリドとラクチドの共重合体（ＰＬＧＡ）
を使うが他の疎水性生分解性高分子、例えば、ポリグリ
コリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、コポリオ
キサレート（ｃｏｐｏｌｙｏｘａｌａｔｅｓ）、ポリカ
プロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、
ラクチドとカプロラクトンの共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａ
ｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリ
エステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅｓ）、
ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ
ｓ）、ポリベータヒドロキシ酪酸（ｐｏｌｙ（β−ｈｙ
ｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ））、およびポリ
アンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）も使用で
きる。生分解性高分子を溶かす有機溶媒としては既に公
知されたもの、例えば四塩化炭素、塩化メチレン、アセ
トン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等を
使用することができる。前記のように製造された最終粒
子の大きさは直径が０．５−３００μｍであり、好まし
くは１−１８０μｍである。
【００３０】本発明の二次コーティングを有する最終粒
子はコア粒子が生分解性高分子でコーティングされた形
態となっているが、前に説明したように、溶解した生分
解性高分子を含む有機溶媒にコア粒子を均等に分散させ
たもの（以下“コア粒子分散媒”と称する）を原料に使
用して製造され、この過程において抗原と有機溶媒、ま
たは抗原と生分解性高分子の接触は起らない。また、コ
ア粒子は比較的表面積の小さい固体粒子の形で有機溶媒
に分散されるのでコア粒子に含まれる抗原が溶媒と物理
的に接触し得る確率は非常に小さい。
子はコア粒子が生分解性高分子でコーティングされた形
態となっているが、前に説明したように、溶解した生分
解性高分子を含む有機溶媒にコア粒子を均等に分散させ
たもの（以下“コア粒子分散媒”と称する）を原料に使
用して製造され、この過程において抗原と有機溶媒、ま
たは抗原と生分解性高分子の接触は起らない。また、コ
ア粒子は比較的表面積の小さい固体粒子の形で有機溶媒
に分散されるのでコア粒子に含まれる抗原が溶媒と物理
的に接触し得る確率は非常に小さい。
【００３１】具体的に、本発明の微細粒子は次の公知方
法中いずれか一つを使用して製造できる。 （１）溶媒蒸発方法 この方法は微細粒子製造に広く使われているが、本発明
では、抗原が溶けているか分散されている水溶液相を使
用するのではなく、有機溶媒と抗原との接触を事前に防
止するために前記のコア粒子分散媒を使用する。詳細に
説明すれば、コア粒子分散媒を界面活性剤を含む水溶液
に分散させＯ／Ｗエマルション化した後、有機溶媒を蒸
発させ最終微細粒子を製造する。または、コア粒子分散
媒と混じらなく、かつ生分解性高分子を溶かさない第二
の溶媒にコア粒子分散媒を分散させＯ／Ｏエマルション
を作った後、コア粒子分散媒の溶媒を除いて最終粒子を
製造する。例えば分散溶媒としてアセトニトリルを用い
る際、これと混じらなく生分解性高分子を溶かさない第
二の溶媒としては鉱油を使用できる。 （２）溶媒抽出方法 この方法も微細粒子製造に当分野の専門家が多く使用す
る方法であるが、本発明ではやはりコア粒子分散媒を使
用するという特徴がある。詳細に説明すれば、コア粒子
分散媒の調製に使用された溶媒とは混じるが生分解性高
分子を溶かさない第二の溶媒を使用してコア粒子分散媒
に使用された溶媒を抽出することによって最終微細粒子
を製造する。この第二の溶媒の例としては鉱油、パラフ
ィン油等がある。 （３）急速冷却、溶媒抽出法 本発明においてはやはりコア粒子分散媒を使用するとい
う点が特徴である。即ち、コア粒子分散媒を超音波装置
を通じて低温の液化ガス相に噴射して得られる凍結した
粒子を液化ガスの底に予め設けられた結氷したエタノー
ル上に集める。液化ガスを蒸発させた後エタノールを溶
かすと前記凍結粒子が溶けるとともに粒子内の有機溶媒
がエタノール相へ抽出除去され、その結果、高分子で包
まれた最終微細粒子が生成する。 （４）噴霧乾燥法 この方法は、本発明における最も好ましい方法であり、
前記コア粒子分散媒を容器に入れた後、コア粒子の製造
時と同一な方法で噴霧乾燥機を使用して最終粒子を得
る。この方法は上述の方法に比べて生産性が高く、かつ
水が工程に関与しないので水の除去が不必要となり、界
面活性剤のような分散媒を使う必要もなく、また洗浄、
乾燥などの工程を省略できるという長所がある。この方
法によって製造された微細粒子の中、大きさが１８０μ
ｍ以下の粒子を注射剤溶媒に分散させて注射剤形を製造
した後、皮下、筋肉、腹腔などに注射することができ
る。前記注射剤形は、１種の微細粒子または２種以上の
微細粒子の混合物を含み得、一回の投与で目的とする免
疫を完成させ得る単一注射ワクチン剤形である。この
際、１回の注射で注入される抗原量は通常数回にわたっ
て接種する時使用されるミョウバン剤形の総抗原量と同
じであるかまたは少ない。ここで用いられる注射剤溶媒
は緩衝溶液、または分散剤および／または防腐剤を含む
緩衝溶液である。また、緩衝溶液の外に食用油、鉱油、
たら肝油、スクアレン、スクアラン、モノ−、ジ−また
はトリグリセリド、またはこれらの混合オイルを使用す
ることができ、前記食用油としてはトウモロコシ油、ゴ
マ油、オリーブ油、大豆油、サフラワー油、綿実油、落
花生油、またはこれらの混合物を使用することができ
る。
法中いずれか一つを使用して製造できる。 （１）溶媒蒸発方法 この方法は微細粒子製造に広く使われているが、本発明
では、抗原が溶けているか分散されている水溶液相を使
用するのではなく、有機溶媒と抗原との接触を事前に防
止するために前記のコア粒子分散媒を使用する。詳細に
説明すれば、コア粒子分散媒を界面活性剤を含む水溶液
に分散させＯ／Ｗエマルション化した後、有機溶媒を蒸
発させ最終微細粒子を製造する。または、コア粒子分散
媒と混じらなく、かつ生分解性高分子を溶かさない第二
の溶媒にコア粒子分散媒を分散させＯ／Ｏエマルション
を作った後、コア粒子分散媒の溶媒を除いて最終粒子を
製造する。例えば分散溶媒としてアセトニトリルを用い
る際、これと混じらなく生分解性高分子を溶かさない第
二の溶媒としては鉱油を使用できる。 （２）溶媒抽出方法 この方法も微細粒子製造に当分野の専門家が多く使用す
る方法であるが、本発明ではやはりコア粒子分散媒を使
用するという特徴がある。詳細に説明すれば、コア粒子
分散媒の調製に使用された溶媒とは混じるが生分解性高
分子を溶かさない第二の溶媒を使用してコア粒子分散媒
に使用された溶媒を抽出することによって最終微細粒子
を製造する。この第二の溶媒の例としては鉱油、パラフ
ィン油等がある。 （３）急速冷却、溶媒抽出法 本発明においてはやはりコア粒子分散媒を使用するとい
う点が特徴である。即ち、コア粒子分散媒を超音波装置
を通じて低温の液化ガス相に噴射して得られる凍結した
粒子を液化ガスの底に予め設けられた結氷したエタノー
ル上に集める。液化ガスを蒸発させた後エタノールを溶
かすと前記凍結粒子が溶けるとともに粒子内の有機溶媒
がエタノール相へ抽出除去され、その結果、高分子で包
まれた最終微細粒子が生成する。 （４）噴霧乾燥法 この方法は、本発明における最も好ましい方法であり、
前記コア粒子分散媒を容器に入れた後、コア粒子の製造
時と同一な方法で噴霧乾燥機を使用して最終粒子を得
る。この方法は上述の方法に比べて生産性が高く、かつ
水が工程に関与しないので水の除去が不必要となり、界
面活性剤のような分散媒を使う必要もなく、また洗浄、
乾燥などの工程を省略できるという長所がある。この方
法によって製造された微細粒子の中、大きさが１８０μ
ｍ以下の粒子を注射剤溶媒に分散させて注射剤形を製造
した後、皮下、筋肉、腹腔などに注射することができ
る。前記注射剤形は、１種の微細粒子または２種以上の
微細粒子の混合物を含み得、一回の投与で目的とする免
疫を完成させ得る単一注射ワクチン剤形である。この
際、１回の注射で注入される抗原量は通常数回にわたっ
て接種する時使用されるミョウバン剤形の総抗原量と同
じであるかまたは少ない。ここで用いられる注射剤溶媒
は緩衝溶液、または分散剤および／または防腐剤を含む
緩衝溶液である。また、緩衝溶液の外に食用油、鉱油、
たら肝油、スクアレン、スクアラン、モノ−、ジ−また
はトリグリセリド、またはこれらの混合オイルを使用す
ることができ、前記食用油としてはトウモロコシ油、ゴ
マ油、オリーブ油、大豆油、サフラワー油、綿実油、落
花生油、またはこれらの混合物を使用することができ
る。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を下記実施例によってさらに詳
細に説明しようとするが、実施例に只例示的目的で与え
られてものであり本発明の範囲はこれに制限されるので
はない。実施例で抗原として使用されたＢ型肝炎表面抗
原は、遺伝子組換えＢ型肝炎抗原がリン酸塩緩衝溶液に
溶けている形態で大韓民国特許公告第９３−２７３５号
（公告日：１９９４年４月９日）の方法によって得たも
のである。生分解性高分子としては米国ＢＰＩ社のＰＬ
ＧＡ（５０／５０）を使用した。抗原の量は蛋白量を測
定するラウリ（Ｌｏｗｒｙ）法で定量し、抗原価はオザ
イム（ＡＵＺＹＭＥ）試験キット（米国アボット社製
品）を使用して測定し、抗体価はオサブ（ＡＵＳＡＢ）
試験キット（米国アボット社製品）を使用して試料当り
１１匹のギニアピグから採取した血漿で測定して幾何平
均値を求めた。ギニアピグは体重３００−４００ｇのも
ので試料投与の２日前に血液を採取して抗体の形成がな
いことを確認した後使用し、また血液は２６Ｇ注射器を
用いて心臓から採取した（ｃａｒｄｉａｃ ｐｕｎｃｔ
ｕｒｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）。
細に説明しようとするが、実施例に只例示的目的で与え
られてものであり本発明の範囲はこれに制限されるので
はない。実施例で抗原として使用されたＢ型肝炎表面抗
原は、遺伝子組換えＢ型肝炎抗原がリン酸塩緩衝溶液に
溶けている形態で大韓民国特許公告第９３−２７３５号
（公告日：１９９４年４月９日）の方法によって得たも
のである。生分解性高分子としては米国ＢＰＩ社のＰＬ
ＧＡ（５０／５０）を使用した。抗原の量は蛋白量を測
定するラウリ（Ｌｏｗｒｙ）法で定量し、抗原価はオザ
イム（ＡＵＺＹＭＥ）試験キット（米国アボット社製
品）を使用して測定し、抗体価はオサブ（ＡＵＳＡＢ）
試験キット（米国アボット社製品）を使用して試料当り
１１匹のギニアピグから採取した血漿で測定して幾何平
均値を求めた。ギニアピグは体重３００−４００ｇのも
ので試料投与の２日前に血液を採取して抗体の形成がな
いことを確認した後使用し、また血液は２６Ｇ注射器を
用いて心臓から採取した（ｃａｒｄｉａｃ ｐｕｎｃｔ
ｕｒｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）。
【００３３】実施例１：凍結乾燥法を用いたコア粒子の
製造 遺伝子組換えＢ型肝炎表面抗原をリン酸塩１０ｍＭの緩
衝溶液に３００μｇ／ｍｌの濃度になるように希釈した
後、これにヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ
０．３ｍｇ／ｍｌ（試料１）、１．５ｍｇ／ｍｌ（試料
２）および３ｍｇ／ｍｌ（試料３）の濃度になるように
溶かした。各溶液をドライアイスとアセトンを用いて−
７５℃で３０分間処理して凍結させた後、ＥＹＥＬＡ
ＦＤ−８１凍結乾燥機（日本Ｔｏｋｙｏ Ｒｉｋａｋｉ
ｋａｉ社）を使用して圧力０．０５トール、凝縮機温度
−８０℃で２４時間凍結乾燥させることによってヒドロ
キシプロピルセルロースでコーティングされたコア粒子
を製造した。試料１、２および３を用いて製造されたコ
ア粒子の平均粒径はそれぞれ１．０、１．２、１．５μ
ｍであった。
製造 遺伝子組換えＢ型肝炎表面抗原をリン酸塩１０ｍＭの緩
衝溶液に３００μｇ／ｍｌの濃度になるように希釈した
後、これにヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ
０．３ｍｇ／ｍｌ（試料１）、１．５ｍｇ／ｍｌ（試料
２）および３ｍｇ／ｍｌ（試料３）の濃度になるように
溶かした。各溶液をドライアイスとアセトンを用いて−
７５℃で３０分間処理して凍結させた後、ＥＹＥＬＡ
ＦＤ−８１凍結乾燥機（日本Ｔｏｋｙｏ Ｒｉｋａｋｉ
ｋａｉ社）を使用して圧力０．０５トール、凝縮機温度
−８０℃で２４時間凍結乾燥させることによってヒドロ
キシプロピルセルロースでコーティングされたコア粒子
を製造した。試料１、２および３を用いて製造されたコ
ア粒子の平均粒径はそれぞれ１．０、１．２、１．５μ
ｍであった。
【００３４】実施例２：噴霧乾燥法を用いたコア粒子の
製造 遺伝子組換えＢ型肝炎表面抗原をリン酸塩１０ｍＭの緩
衝溶液に３００μｇ／ｍｌの濃度になるように希釈した
後、これにヒドロキシプロピルセルロース（試料４）、
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（試料５）ま
たはゼラチン（試料６）をそれぞれ３．０ｍｇ／ｍｌの
濃度になるように溶かした。各溶液を３ｍｌ／分の流量
で噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ １９０）に供給してヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム塩またはゼラチンでそれぞれコーティングさ
れたコア粒子を得た。この際噴射させる窒素の流量は６
００リットル／分であり流入された空気の温度は７０℃
であり、製造されたコア粒子の平均粒径はそれぞれ４．
６、６．３および４．９μｍであった。
製造 遺伝子組換えＢ型肝炎表面抗原をリン酸塩１０ｍＭの緩
衝溶液に３００μｇ／ｍｌの濃度になるように希釈した
後、これにヒドロキシプロピルセルロース（試料４）、
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（試料５）ま
たはゼラチン（試料６）をそれぞれ３．０ｍｇ／ｍｌの
濃度になるように溶かした。各溶液を３ｍｌ／分の流量
で噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ １９０）に供給してヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム塩またはゼラチンでそれぞれコーティングさ
れたコア粒子を得た。この際噴射させる窒素の流量は６
００リットル／分であり流入された空気の温度は７０℃
であり、製造されたコア粒子の平均粒径はそれぞれ４．
６、６．３および４．９μｍであった。
【００３５】試験例１：コア粒子の抗原性保護効果 水溶性物質でコーティングされたコア粒子が有機溶媒と
の接触から抗原を保護することを確認するために、実施
例１で製造されたコア粒子を、ＰＬＧＡを溶解するがヒ
ドロキシプロピルセルロースをほとんど溶解しない有機
溶媒である酢酸エチルとアセトニトリルにそれぞれ分散
させた後、撹拌しながら１時間接触させた。前記実施例
２で製造されたコア粒子も同じ方法で酢酸エチルと接触
させた。コア粒子を分離した後、有機溶媒を除いて乾燥
させた。コア粒子を緩衝溶液（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ
７．５）へ完全に溶解させた後、オザイムキットを用い
て抗原価を測定し、この値を低温保管中である元のＢ型
肝炎表面抗原緩衝溶液の抗原価と比較した。 また、対
照群として一次コーティングをしないで有機溶媒に直接
接触させた抗原を次のように調製した。遺伝子組換えＢ
型肝炎表面抗原を１０ｍＭリン酸塩緩衝溶液に３００μ
ｍ／ｍｌの濃度になるように希釈し、同じ量の種々の有
機溶媒と混合して磁気撹拌機で１０分間混合した後、水
溶液相を分離して前記のような方法で抗原価を測定し
た。また、浸澱物を分離して乾燥した後、再びリン酸塩
緩衝溶液に溶かして抗原価を測定しようとしたが水溶液
に溶けない形態に変性したことが明らかになった。その
結果、下記表１に示したようにヒドロキシプロピルセル
ロースでコーティングされたコア粒子内の抗原は有機溶
媒との接触後も抗原性を維持した反面、水溶性物質でコ
ーティングされない抗原は有機溶媒と接触後抗原性を完
全に喪失された。
の接触から抗原を保護することを確認するために、実施
例１で製造されたコア粒子を、ＰＬＧＡを溶解するがヒ
ドロキシプロピルセルロースをほとんど溶解しない有機
溶媒である酢酸エチルとアセトニトリルにそれぞれ分散
させた後、撹拌しながら１時間接触させた。前記実施例
２で製造されたコア粒子も同じ方法で酢酸エチルと接触
させた。コア粒子を分離した後、有機溶媒を除いて乾燥
させた。コア粒子を緩衝溶液（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ
７．５）へ完全に溶解させた後、オザイムキットを用い
て抗原価を測定し、この値を低温保管中である元のＢ型
肝炎表面抗原緩衝溶液の抗原価と比較した。 また、対
照群として一次コーティングをしないで有機溶媒に直接
接触させた抗原を次のように調製した。遺伝子組換えＢ
型肝炎表面抗原を１０ｍＭリン酸塩緩衝溶液に３００μ
ｍ／ｍｌの濃度になるように希釈し、同じ量の種々の有
機溶媒と混合して磁気撹拌機で１０分間混合した後、水
溶液相を分離して前記のような方法で抗原価を測定し
た。また、浸澱物を分離して乾燥した後、再びリン酸塩
緩衝溶液に溶かして抗原価を測定しようとしたが水溶液
に溶けない形態に変性したことが明らかになった。その
結果、下記表１に示したようにヒドロキシプロピルセル
ロースでコーティングされたコア粒子内の抗原は有機溶
媒との接触後も抗原性を維持した反面、水溶性物質でコ
ーティングされない抗原は有機溶媒と接触後抗原性を完
全に喪失された。
【００３６】
【表１】
【００３７】実施例３：微細粒子の製造 ＰＬＧＡ（５０／５０）を酢酸エチルに１％の濃度で溶
解させ、この溶液に実施例１で得られた試料３の一次コ
ーティングされたコア粒子を１ｍｇ／ｍｌの濃度になる
ように分散させた後、３ｍｌ／分の流量で噴霧乾燥機
（Ｂｕｃｈｉ １９０）へ供給することによってＰＬＧ
Ａで二次コーティングされた微細粒子を製造した。この
際、窒素の噴射流量は６００リットル／分、空気の流入
温度は６０℃であり、製造された微細粒子の平均粒径は
７μｍ、ＰＬＧＡ／コア粒子の重さ比は１０であった。
ラウリ法によって測定した抗原量は６μｇ蛋白量／ｍｇ
粒子であった。
解させ、この溶液に実施例１で得られた試料３の一次コ
ーティングされたコア粒子を１ｍｇ／ｍｌの濃度になる
ように分散させた後、３ｍｌ／分の流量で噴霧乾燥機
（Ｂｕｃｈｉ １９０）へ供給することによってＰＬＧ
Ａで二次コーティングされた微細粒子を製造した。この
際、窒素の噴射流量は６００リットル／分、空気の流入
温度は６０℃であり、製造された微細粒子の平均粒径は
７μｍ、ＰＬＧＡ／コア粒子の重さ比は１０であった。
ラウリ法によって測定した抗原量は６μｇ蛋白量／ｍｇ
粒子であった。
【００３８】実施例４：微細粒子の製造 実施例２で製造された試料４の一次コーティングされた
コア粒子を使用して実施例３の方法を用いてＰＬＧＡで
二次コーティングされた微細粒子を製造した（ＰＬＧＡ
／コア粒子の重さ比＝１０）。微細粒子の平均粒径は９
μｍであり抗原量は３μｇ蛋白量／ｍｇ粒子であった。
コア粒子を使用して実施例３の方法を用いてＰＬＧＡで
二次コーティングされた微細粒子を製造した（ＰＬＧＡ
／コア粒子の重さ比＝１０）。微細粒子の平均粒径は９
μｍであり抗原量は３μｇ蛋白量／ｍｇ粒子であった。
【００３９】実施例５：微細粒子の製造 実施例２の試料４を酢酸エチルに２ｍｇ／ｍｌの濃度に
なるように分散させた後、実施例３の方法を用いてＰＬ
ＧＡ／コア粒子の重さ比が５のＰＬＧＡで二次コーティ
ングされた微細粒子を製造した。微細粒子の平均粒径は
７μｍであり抗原量は６μｇ蛋白量／ｍｇ粒子であっ
た。
なるように分散させた後、実施例３の方法を用いてＰＬ
ＧＡ／コア粒子の重さ比が５のＰＬＧＡで二次コーティ
ングされた微細粒子を製造した。微細粒子の平均粒径は
７μｍであり抗原量は６μｇ蛋白量／ｍｇ粒子であっ
た。
【００４０】実施例６：微細粒子の製造 実施例２の試料４を酢酸エチルに１ｍｇ／ｍｌの濃度に
なるように分散させた後、実施例３の方法でＰＬＧＡ／
コア粒子の重さ比が２０のＰＬＧＡで二次コーティング
された微細粒子を製造した。微細粒子の平均粒径は１０
μｍであり抗原量は１．５μｇ蛋白量／ｍｇ粒子であっ
た。
なるように分散させた後、実施例３の方法でＰＬＧＡ／
コア粒子の重さ比が２０のＰＬＧＡで二次コーティング
された微細粒子を製造した。微細粒子の平均粒径は１０
μｍであり抗原量は１．５μｇ蛋白量／ｍｇ粒子であっ
た。
【００４１】実施例７：微細粒子の製造 実施例２で製造されたコア粒子（試料４）５ｍｇをＰＬ
ＧＡ２００ｍｇが溶けている１ｍｌの酢酸エチル溶液に
超音波機を使用して分散させた。このコア粒子分散媒を
１ｍｌの１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液に
磁気撹拌機を使用して混ぜた後、これを再び０．３％の
ＰＶＡ１００ｍｌ水溶液に希釈、分散させＯ／Ｗエマル
ションを作った。酢酸エチルが蒸発するまで５時間撹拌
し、形成された微細粒子を０．５μｍフィルターを用い
て分離、洗浄した後、乾燥して平均粒径が１１０μｍで
ある微細粒子を製造した。
ＧＡ２００ｍｇが溶けている１ｍｌの酢酸エチル溶液に
超音波機を使用して分散させた。このコア粒子分散媒を
１ｍｌの１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液に
磁気撹拌機を使用して混ぜた後、これを再び０．３％の
ＰＶＡ１００ｍｌ水溶液に希釈、分散させＯ／Ｗエマル
ションを作った。酢酸エチルが蒸発するまで５時間撹拌
し、形成された微細粒子を０．５μｍフィルターを用い
て分離、洗浄した後、乾燥して平均粒径が１１０μｍで
ある微細粒子を製造した。
【００４２】試験例２：水溶性物質の生体内（ｉｎ ｖ
ｉｖｏ）での効果 実施例３で製造された粒子をリン酸塩に懸濁させた後
（試料７）、ギニアピグに一匹当り抗原量が４０μｇ蛋
白量になるように一回腹腔注射した。注射後２ヵ月間１
５日ごとに血液を採取して抗体生成濃度（ｍＩＵ／ｍ
ｌ）を求めた。対照群としては水溶性物質で一次コーテ
ィングせずＰＬＧＡのみでコーティングされた粒子を製
造して使用した。即ち、水溶性物質を使用せず実施例１
の方法で抗原原液を凍結乾燥させた後、これを実施例３
の方法でＰＬＧＡのみでコーティングされた粒子（比較
試料）を製造した。これを前記のような方法でギニアピ
グに投与した後、形成された抗体濃度を測定した。その
結果、下記表２に示したように実施例３で製造された微
細粒子を含む試料７が、一次コーティングを経ないでＰ
ＬＧＡだけをもってコーティングされた粒子を含む比較
試料より高い抗体形成濃度を示した。水溶性物質で一次
コーティングをしない場合は有機溶媒と抗原の接触また
は抗原と生分解性高分子との好ましくない相互作用によ
って抗体形成濃度が非常に低くなることが分かる。
ｉｖｏ）での効果 実施例３で製造された粒子をリン酸塩に懸濁させた後
（試料７）、ギニアピグに一匹当り抗原量が４０μｇ蛋
白量になるように一回腹腔注射した。注射後２ヵ月間１
５日ごとに血液を採取して抗体生成濃度（ｍＩＵ／ｍ
ｌ）を求めた。対照群としては水溶性物質で一次コーテ
ィングせずＰＬＧＡのみでコーティングされた粒子を製
造して使用した。即ち、水溶性物質を使用せず実施例１
の方法で抗原原液を凍結乾燥させた後、これを実施例３
の方法でＰＬＧＡのみでコーティングされた粒子（比較
試料）を製造した。これを前記のような方法でギニアピ
グに投与した後、形成された抗体濃度を測定した。その
結果、下記表２に示したように実施例３で製造された微
細粒子を含む試料７が、一次コーティングを経ないでＰ
ＬＧＡだけをもってコーティングされた粒子を含む比較
試料より高い抗体形成濃度を示した。水溶性物質で一次
コーティングをしない場合は有機溶媒と抗原の接触また
は抗原と生分解性高分子との好ましくない相互作用によ
って抗体形成濃度が非常に低くなることが分かる。
【００４３】
【表２】
【００４４】試験例３：単一注射ワクチン剤形の生体内
での効果 本発明の剤形が単一注射ワクチン剤形としての効果を測
るために次のような実験を行った。実施例５の微細粒子
を１．０ｍｌの注射溶液（０．０２ｗｔ％ツイン８０が
溶けているリン酸塩緩衝溶液）に分散させた後（試料
８）、２６Ｇの注射器でギニアピグの背首に２０μｇ蛋
白量／匹の抗原量で１回皮下注射した。注射後５ヵ月間
１５日または一ヵ月の間隔で採血して形成された抗体の
濃度（ｍＩＵ／ｍｌ）を測定した。この結果をミョウバ
ンを補助剤に使用して製造された剤形をワクチンとして
使用する場合と比較するために次のような比較剤形を用
いて製造したワクチンを投与した。Ｂ型肝炎抗原が溶け
ているリン酸塩緩衝溶液とミョウバン分散溶液（Ｓｕｐ
ｅｒｐｏｓ Ｂｉａｓｅｃｔｏｒ社 デンマーク（Ｄｅ
ｎｍａｒｋ））を混合して抗原量が１０μｇ蛋白量／
１．５ｍｇミョウバンになるようにミョウバンを補助剤
に使用したワクチン剤形を製造した後、１０μｇ蛋白量
／ｍｌ／注射の抗原量を２６Ｇの注射器で二つのグルー
プのギニアピグに一次注射（ｐｒｉｍａｒｙｉｎｊｅｃ
ｔｉｏｎ）した。その中一つのグループは１５日後に二
次注射（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）し（比較例１）、他のグル
ープには同一な二次注射をし、１．５ヵ月の後三次注射
をした（比較例２）。また他の一つのグループのギニア
ピグには同一なワクチン剤形を２０μｇ蛋白量／ｍｌ／
注射の抗原量になるように同じ方法によって１回注射し
た（比較例３、試料９）。前記の実験において生成した
抗体の濃度を測定し、その結果を下記表３に示す。表３
の結果は、実施例５の微細粒子を含む試料８を一回注射
することによって形成される抗体の濃度が比較例１、２
および３でミョウバンを補助剤として使用して製造され
た剤形を１回、２回または３回注射した場合よりも高い
ことを示し、本発明による剤形がＢ型肝炎単一注射ワク
チン剤形としての効果を有し、またミョウバンは単一注
射ワクチンとして有効でないことが分かる。特に、３回
注射したミョウバン剤形の場合、総計して３０μｇ蛋白
量が投与されたが、本発明の試料８の場合は２０μｇ蛋
白量のみを使用した。即ち、本発明のワクチン剤形は少
ない蛋白量を１回注射することで基存のミョウバン剤形
を３回注射する時より優れた効果をもたらす。
での効果 本発明の剤形が単一注射ワクチン剤形としての効果を測
るために次のような実験を行った。実施例５の微細粒子
を１．０ｍｌの注射溶液（０．０２ｗｔ％ツイン８０が
溶けているリン酸塩緩衝溶液）に分散させた後（試料
８）、２６Ｇの注射器でギニアピグの背首に２０μｇ蛋
白量／匹の抗原量で１回皮下注射した。注射後５ヵ月間
１５日または一ヵ月の間隔で採血して形成された抗体の
濃度（ｍＩＵ／ｍｌ）を測定した。この結果をミョウバ
ンを補助剤に使用して製造された剤形をワクチンとして
使用する場合と比較するために次のような比較剤形を用
いて製造したワクチンを投与した。Ｂ型肝炎抗原が溶け
ているリン酸塩緩衝溶液とミョウバン分散溶液（Ｓｕｐ
ｅｒｐｏｓ Ｂｉａｓｅｃｔｏｒ社 デンマーク（Ｄｅ
ｎｍａｒｋ））を混合して抗原量が１０μｇ蛋白量／
１．５ｍｇミョウバンになるようにミョウバンを補助剤
に使用したワクチン剤形を製造した後、１０μｇ蛋白量
／ｍｌ／注射の抗原量を２６Ｇの注射器で二つのグルー
プのギニアピグに一次注射（ｐｒｉｍａｒｙｉｎｊｅｃ
ｔｉｏｎ）した。その中一つのグループは１５日後に二
次注射（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）し（比較例１）、他のグル
ープには同一な二次注射をし、１．５ヵ月の後三次注射
をした（比較例２）。また他の一つのグループのギニア
ピグには同一なワクチン剤形を２０μｇ蛋白量／ｍｌ／
注射の抗原量になるように同じ方法によって１回注射し
た（比較例３、試料９）。前記の実験において生成した
抗体の濃度を測定し、その結果を下記表３に示す。表３
の結果は、実施例５の微細粒子を含む試料８を一回注射
することによって形成される抗体の濃度が比較例１、２
および３でミョウバンを補助剤として使用して製造され
た剤形を１回、２回または３回注射した場合よりも高い
ことを示し、本発明による剤形がＢ型肝炎単一注射ワク
チン剤形としての効果を有し、またミョウバンは単一注
射ワクチンとして有効でないことが分かる。特に、３回
注射したミョウバン剤形の場合、総計して３０μｇ蛋白
量が投与されたが、本発明の試料８の場合は２０μｇ蛋
白量のみを使用した。即ち、本発明のワクチン剤形は少
ない蛋白量を１回注射することで基存のミョウバン剤形
を３回注射する時より優れた効果をもたらす。
【００４５】
【表３】
【００４６】実施例４：単一注射ワクチン剤形の粒子特
性と抗体形成との関係 生分解性高分子コーティングの厚さ、即ち生分解性高分
子とコア粒子の重量比による抗体形成時期および抗体濃
度の調節の可能性を調べるために、実施例４，５および
６で製造された微細粒子をそれぞれリン酸塩緩衝溶液に
懸濁させた後（試料１０、８および１１）、ギニアピグ
に一匹当り抗原量が２０μｇ蛋白量になるように一回皮
下注射した。注射後５ヵ月間１５日ごとに血液を採取し
て抗体生成濃度（ｍＩＵ／ｍｌ）を求めその結果を図１
に示した。また、前記比較例１で調製したワクチン剤形
（試料９）を対照群として選び、２０μｇ蛋白量／匹の
抗原量をギニアピグに１回注射した後、前記の方法で抗
体の生成濃度を測定しその結果を図１に示した。図１の
結果によれば生分解性高分子の厚さを調節することによ
って抗体形成速度の調節が可能であることを分かる。こ
のような特性を用いて、混合ワクチン、またはパルス形
態の放出が要求される場合などの特殊な用途に適合なワ
クチンを製造して使用することができる。
性と抗体形成との関係 生分解性高分子コーティングの厚さ、即ち生分解性高分
子とコア粒子の重量比による抗体形成時期および抗体濃
度の調節の可能性を調べるために、実施例４，５および
６で製造された微細粒子をそれぞれリン酸塩緩衝溶液に
懸濁させた後（試料１０、８および１１）、ギニアピグ
に一匹当り抗原量が２０μｇ蛋白量になるように一回皮
下注射した。注射後５ヵ月間１５日ごとに血液を採取し
て抗体生成濃度（ｍＩＵ／ｍｌ）を求めその結果を図１
に示した。また、前記比較例１で調製したワクチン剤形
（試料９）を対照群として選び、２０μｇ蛋白量／匹の
抗原量をギニアピグに１回注射した後、前記の方法で抗
体の生成濃度を測定しその結果を図１に示した。図１の
結果によれば生分解性高分子の厚さを調節することによ
って抗体形成速度の調節が可能であることを分かる。こ
のような特性を用いて、混合ワクチン、またはパルス形
態の放出が要求される場合などの特殊な用途に適合なワ
クチンを製造して使用することができる。
【００４７】
【発明の効果】従って、本発明による単一注射ワクチン
剤形は、製造過程において用いられる水溶性物質が抗原
性を維持させる役割をし、また生分解性高分子は抗原の
放出を調節する機能をするので数回の注射を要する既存
のワクチン注射剤形よりはるかに便利かつ経済的であ
り、また抗体形成能が高い。
剤形は、製造過程において用いられる水溶性物質が抗原
性を維持させる役割をし、また生分解性高分子は抗原の
放出を調節する機能をするので数回の注射を要する既存
のワクチン注射剤形よりはるかに便利かつ経済的であ
り、また抗体形成能が高い。
【図１】本発明の三つのワクチン剤形と通常のミョウバ
ン剤形において、粒子特性と抗体形成の関係を比較して
示したものである。
ン剤形において、粒子特性と抗体形成の関係を比較して
示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金 明 珍 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞381− 42 エルジ アパート ９棟502号 (72)発明者 金 秀 憲 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞381− 42 エルジ アパート ５棟506号 (56)参考文献 国際公開95／22318（ＷＯ，Ａ) 国際公開94／27718（ＷＯ，Ａ) 国際公開88／7870（ＷＯ，Ａ)
Claims (19)
- 【請求項１】 単一または混合抗原を水溶性物質で一次
コーティングして製造されるコア粒子を疎水性の生分解
性高分子で二次コーティングして製造されることを特徴
とする粒径０．５ないし３００μｍの微細粒子。 - 【請求項２】 前記抗原が弱毒化された（ａｔｔｅｎｕ
ａｔｅｄ）抗原、死んだ（ｋｉｌｌｅｄ）抗原または遺
伝子組換え（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）抗原であること
を特徴とする請求項１に記載の微細粒子。 - 【請求項３】 前記コア粒子が補助剤または無機塩を更
に含むことを特徴とする請求項１に記載の微細粒子。 - 【請求項４】 前記抗原が肝炎、ジフテリア、水痘、腸
チフス、百日咳、破傷風、結核、サルモネラ症、コレ
ラ、ＨＩＶ，ヘルペス、黄熱、紅疫、灰白髄炎、風疹、
流行性耳下腺炎、狂犬病、プラーク、住血吸虫病、イン
フルエンザ、腫瘍、トリパノソーマ病、リーシュマニア
症、癩病、髄膜炎およびマラリア中一つ以上の疾病を予
防できる抗原であることを特徴とする請求項１に記載の
微細粒子。 - 【請求項５】 前記補助剤がミョウバン（ａｌｕｍ）、
ムラミルジペプチド（ｍｕｒａｍｙｌ ｄｉｐｅｐｔｉ
ｄｅ）およびムラミルトリペプチド（ｍｕｒａｍｙｌ
ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ）とこれらの誘導体、チモシンア
ルファ（ｔｙｍｏｓｉｎ ａｌｐｈａ）、モノホスホリ
ルリピドＡ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｌｉｐｉｄ
Ａ）、サポニン（ｓａｐｏｎｉｎｓ）、免疫刺激複合
体（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、高分子電解質（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔ
ｅ）、またはこれらの混合物である請求項３に記載の微
細粒子。 - 【請求項６】 前記水溶性物質を抗原の重量を基準に１
ないし５０倍の量で一次コーティングすることを特徴と
する請求項１に記載の微細粒子。 - 【請求項７】 前記水溶性物質が糖類、蛋白、アミノ酸
またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１
に記載の微細粒子。 - 【請求項８】 前記糖類がセルロース性高分子、グルコ
ース、キシロース、ガラクトース、フルクトース、ラク
トース、マルトース、スクロース、アルギネート、デキ
ストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸またはこ
れらの混合物であることを特徴とする請求項７に記載の
微細粒子。 - 【請求項９】 前記セルロース性高分子がヒドロキシプ
ロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩、またはこれらの
混合物であることを特徴とする請求項８に記載の微細粒
子。 - 【請求項１０】 前記蛋白がゼラチン、アルブミン、ま
たはこれらの混合物であることを特徴とする請求項７に
記載の微細粒子。 - 【請求項１１】 前記アミノ酸がグリシン、アラニン、
グルタミン酸、アルギニン、リシン、またはこれらの塩
または混合物であることを特徴とする請求項７に記載の
微細粒子。 - 【請求項１２】 前記コア粒子の粒径が０．１−２００
μｍであることを特徴とする請求項１に記載の微細粒
子。 - 【請求項１３】 前記生分解性高分子をコア粒子の重量
を基準に１ないし１００倍の量で使用することを特徴と
する請求項１に記載の微細粒子。 - 【請求項１４】 前記生分解性高分子がポリグリコリ
ド、ポリラクチド、グリコリドとラクチドの共重合体
（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄ
ｅ））、またはこれらの混合物であることを特徴とする
請求項１に記載の微細粒子。 - 【請求項１５】 前記生分解性高分子がコポリオキサレ
ート、ポリカプロラクトン、ラクチドとカプロラクトン
の共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｃａｐ
ｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、ポリエステルアミド、ポリオ
ルトエステル、ポリベータヒドロキシ酪酸、ポリアンヒ
ドリド、またはこれらの混合物であることを特徴とする
請求項１に記載の微細粒子。 - 【請求項１６】 請求項１乃至１５中いずれか一項の微
細粒子またはこれらの混合物を注射剤溶媒に分散させた
単一注射ワクチン剤形。 - 【請求項１７】 前記注射剤溶媒が任意に分散剤および
／または防腐剤を含む緩衝溶液であることを特徴とする
請求項１６に記載の単一注射ワクチン剤形。 - 【請求項１８】 前記注射剤溶媒が食用油、鉱油、たら
肝油、スクアレン（ｓｑｕａｌｅｎｅ）、スクアラン
（ｓｑｕａｌａｎｅ）、モノ−、ジ−またはトリグリセ
リド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、またはこれらの混
合物であることを特徴とする請求項１６に記載の単一注
射ワクチン剤形。 - 【請求項１９】 前記食用油がトウモロコシ油、ゴマ
油，オリーブ油、大豆油、サフラワー油、綿実油、落花
生油、またはこれらの混合物であることを特徴とする請
求項１８に記載の剤形。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR95-5424 | 1995-03-15 | ||
| KR1019950005424A KR100201352B1 (ko) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | 단일주사 백신 제형 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253426A JPH08253426A (ja) | 1996-10-01 |
| JP2739570B2 true JP2739570B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=19409875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8085962A Expired - Fee Related JP2739570B2 (ja) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | 単一注射ワクチン剤形 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0737472A1 (ja) |
| JP (1) | JP2739570B2 (ja) |
| KR (1) | KR100201352B1 (ja) |
| CN (1) | CN1213736C (ja) |
| AR (1) | AR002969A1 (ja) |
| BR (1) | BR9601032A (ja) |
| CA (1) | CA2171881A1 (ja) |
| PE (1) | PE57797A1 (ja) |
| TW (1) | TW495361B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| KR0162872B1 (ko) * | 1996-04-01 | 1998-12-01 | 김은영 | 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법 |
| US7276251B2 (en) * | 1997-04-01 | 2007-10-02 | Lg Life Sciences, Ltd., Inc. | Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid |
| TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
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| US7087236B1 (en) | 1998-09-01 | 2006-08-08 | Merrion Research I Limited | Method for inducing a cell-mediated immune response and improved parenteral vaccine formulations thereof |
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| KR100359252B1 (ko) * | 1999-12-21 | 2002-11-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 항원을 포함하는 고체상 미세입자 및 이를 포함하는 제제 |
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| US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| ATE418978T1 (de) * | 1999-09-03 | 2009-01-15 | Sigma Tau Healthscience Spa | Ultrafeines l-carnitin, verfahren zur dessen herstellung, dieses enthaltende zusammensetzungen,sowie verfahren zu dessen verwendung |
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| US20070142325A1 (en) * | 2001-01-08 | 2007-06-21 | Gustavsson Nils O | Starch |
| WO2004030608A2 (en) * | 2001-06-05 | 2004-04-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
| US6967234B2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-11-22 | Ethicon, Inc. | Alkyd-lactone copolymers for medical applications |
| US7034037B2 (en) | 2001-06-29 | 2006-04-25 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin |
| US7030127B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Ethicon, Inc. | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes |
| US7105181B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| SE0201599D0 (sv) * | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7326426B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7005136B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Ethicon, Inc. | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US8871241B2 (en) * | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| KR100479735B1 (ko) * | 2002-05-25 | 2005-03-30 | 이현철 | 대식세포특이 나노입자-면역조절제-면역원 복합체를이용한 치아우식증을 예방하는 비경구용 백신 |
| US7368125B2 (en) * | 2002-06-05 | 2008-05-06 | Ethicon, Inc. | Amphiphilic polymers for medical applications |
| US7026374B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
| US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
| FR2842737B1 (fr) * | 2002-07-25 | 2006-01-27 | Centre Nat Rech Scient | Particules revetues en surface de hyaluronane ou d'un de ses derives et leur utilisation a titre de vecteurs biologiques pour des matieres actives |
| US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
| US6872799B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-03-29 | Ethicon, Inc. | Functionalized polymers for medical applications |
| US6866860B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-03-15 | Ethicon, Inc. | Cationic alkyd polyesters for medical applications |
| US20070218139A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-20 | Smith Thomas J | High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations |
| US20040120981A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aruna Nathan | Crosslinked alkyd polyesters for medical applications |
| US7446131B1 (en) * | 2004-06-10 | 2008-11-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Porous polymeric matrices made of natural polymers and synthetic polymers and optionally at least one cation and methods of making |
| WO2006059846A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Lg Life Sciences, Ltd. | Formulation of sec1 mutated protein and method for formulation of the same |
| EP1726299A3 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-18 | StratoSphere Pharma AB | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| EP1926780B1 (en) | 2005-09-22 | 2013-08-14 | Medivas, LLC | Bis-( -amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use |
| WO2007038246A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
| WO2008048298A2 (en) * | 2005-11-21 | 2008-04-24 | Medivas, Llc | Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use |
| EP1962894A4 (en) * | 2005-12-07 | 2012-11-14 | Medivas Llc | PROCESS FOR ASSEMBLING A BIOLOGICAL POLYMER-AGENT DELIVERY COMPOSITION |
| US20070292476A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-12-20 | Medivas, Llc | Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye |
| WO2007133616A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Medivas, Llc | Biodegradable water soluble polymers |
| CA2709412A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Medivas, Llc | Biodegradable cationic polymer gene transfer compositions and methods of use |
| US8877208B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-11-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Multivalent nanoemulsion vaccines |
| WO2010019716A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Medivas, Llc | Aabb-poly(depsipeptide) biodegradable polymers and methods of use |
| US20110020392A1 (en) * | 2008-10-14 | 2011-01-27 | Salubrious Pharmaceutical, Llc | Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease, multiple sclerosis and non-viral based cancers |
| US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8603495B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US9072688B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8731841B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8725420B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8414356B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-04-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
| US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US20100111834A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9040087B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-05-26 | The Invention Science Fund I, Llc | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
| US8409376B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-02 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US20100111857A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8551505B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-10-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8545855B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8721583B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8762067B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
| US8545856B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US8731842B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US8545857B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
| US8731840B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8793075B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8603494B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
| US8788211B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
| US9050070B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US9060934B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| ES2566646T3 (es) * | 2009-06-16 | 2016-04-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Vacunas en nanoemulsión |
| CA2785468A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Psivida Us, Inc. | Sustained release delivery devices |
| PL2620156T3 (pl) | 2010-08-23 | 2019-10-31 | Kang Stem Biotech Co Ltd | Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia chorób immunologicznych lub chorób zapalnych, zawierająca komórki macierzyste traktowane agonistą NOD2 lub jego produktem hodowlanym |
| WO2012082765A2 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | The United State Of America. As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Methods for decreasing body weight and treating diabetes |
| AU2012230894B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-01-05 | Elixirgen, Llc | Compositions and methods for enhancing the pluripotency of stem cells |
| EP2696869B1 (en) | 2011-04-12 | 2017-08-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting allograft rejection |
| EP2707479B1 (en) | 2011-05-13 | 2018-01-10 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Use of zscan4 and zscan4-dependent genes for direct reprogramming of somatic cells |
| EP2723801B1 (en) | 2011-06-23 | 2017-01-18 | DSM IP Assets B.V. | New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
| US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
| JP6099098B2 (ja) * | 2011-11-17 | 2017-03-22 | 国立大学法人富山大学 | 生理活性物質徐放制御組成物 |
| EP2841098A4 (en) | 2012-04-23 | 2016-03-02 | Allertein Therapeutics Llc | NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES |
| IL297168A (en) | 2013-03-15 | 2022-12-01 | Elixirgen Therapeutics Inc | Methods for using zscan4 to rejuvenate human cells |
| EP2976062B1 (en) | 2013-03-21 | 2021-11-03 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| EP2981285B1 (en) | 2013-04-03 | 2020-06-03 | N-Fold Llc | Novel nanoparticle compositions |
| CN105338961A (zh) * | 2013-05-22 | 2016-02-17 | Ucb生物制药私人有限公司 | 制备包含治疗性蛋白质的颗粒的方法 |
| EP2805708A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-26 | UCB Pharma, S.A. | Methods to produce particles comprising therapeutic proteins |
| AU2014340241B2 (en) | 2013-10-21 | 2018-11-01 | Salk Institute For Biological Studies | Mutated fibroblast growth factor (FGF) 1 and methods of use |
| AU2015226911B2 (en) | 2014-03-07 | 2018-03-01 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Non-narcotic CRMP2 peptides targeting sodium channels for chronic pain |
| AU2015366355B2 (en) | 2014-12-18 | 2020-05-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs |
| MX2018005035A (es) | 2015-10-27 | 2018-09-06 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion sostenida de anestesicos locales. |
| WO2018160772A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis |
| CN107375921B (zh) * | 2017-06-12 | 2019-10-29 | 商丘美兰生物工程有限公司 | 一种甘草皂苷脂质体免疫佐剂及其制备方法 |
| US10525090B2 (en) | 2018-04-12 | 2020-01-07 | Krystal Biotech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of autosomal recessive congenital ichthyosis |
| EP3856761A1 (en) | 2018-09-24 | 2021-08-04 | Krystal Biotech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of netherton syndrome |
| WO2020069018A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Krystal Biotech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of skin diseases |
| BR112021014400A2 (pt) | 2019-02-08 | 2021-09-21 | Krystal Biotech, Inc. | Genoma do vírus do herpes recombinante, vírus do herpes, composição farmacêutica, e, métodos para intensificar, aumentar, elevar e/ou suplementar os níveis de um polipeptídeo cftr em uma ou mais células, para reduzir ou inibir a destruição progressiva do pulmão, para fornecer alívio profilático, paliativo ou terapêutico de um ou mais sinais ou sintomas de fibrose cística e para fornecer alívio profilático, paliativo ou terapêutico de um ou mais sinais ou sintomas de copd |
| WO2020186187A1 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for treating bladder and urethra dysfunction and disease |
| US20230118087A1 (en) | 2019-09-03 | 2023-04-20 | Krystal Biotech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of congenital ichthyoses |
| JP2023507989A (ja) | 2019-12-20 | 2023-02-28 | クリスタル バイオテック インコーポレイテッド | 気道及び／または肺への遺伝子送達のための組成物及び方法 |
| WO2021225781A2 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Aberrant post-translational modifications (ptms) in methyl- and propionic acidemia and a mutant sirtuin (sirt) to metabolize ptms |
| US11779660B2 (en) | 2021-04-02 | 2023-10-10 | Krystal Biotech, Inc. | Viral vectors for cancer therapy |
| WO2024182707A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Krystal Biotech, Inc. | Interleukin-2 and interleukin-12 for cancer therapy |
| US20240342308A1 (en) | 2023-04-13 | 2024-10-17 | Krystal Biotech, Inc. | Methods and Compositions for Treating Conditions Involving the Eye |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338335A (en) * | 1980-02-05 | 1982-07-06 | Merck & Co., Inc. | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine |
| US4713249A (en) * | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
| US4744933A (en) * | 1984-02-15 | 1988-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for encapsulation and encapsulated active material system |
| US5417986A (en) * | 1984-03-16 | 1995-05-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| IL84167A (en) * | 1986-10-24 | 1991-04-15 | Southern Res Inst | Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation |
| SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| US5015476A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-14 | Paravax, Inc. | Immunization implant and method |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| US5344644A (en) * | 1991-08-01 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
| GB9310781D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Davis Stanley S | Preparation of microparticles |
| ATE173160T1 (de) * | 1994-02-17 | 1998-11-15 | Pankaj Modi | Arzneimittel, impfstoffe und hormone in polylaktidbeschichteten mikropartikel |
-
1995
- 1995-03-16 KR KR1019950005424A patent/KR100201352B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-11 US US08/613,830 patent/US5753234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 TW TW085103077A patent/TW495361B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 EP EP96104177A patent/EP0737472A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-15 JP JP8085962A patent/JP2739570B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-15 PE PE1996000176A patent/PE57797A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-15 CN CNB961027282A patent/CN1213736C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-15 AR ARP960101761A patent/AR002969A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-15 CA CA002171881A patent/CA2171881A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-15 BR BR9601032A patent/BR9601032A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1213736C (zh) | 2005-08-10 |
| MX9600938A (es) | 1997-07-31 |
| JPH08253426A (ja) | 1996-10-01 |
| PE57797A1 (es) | 1998-03-14 |
| US5753234A (en) | 1998-05-19 |
| CN1136918A (zh) | 1996-12-04 |
| EP0737472A1 (en) | 1996-10-16 |
| KR960033469A (ko) | 1996-10-22 |
| TW495361B (en) | 2002-07-21 |
| AR002969A1 (es) | 1998-05-27 |
| KR100201352B1 (ko) | 1999-06-15 |
| CA2171881A1 (en) | 1996-09-16 |
| BR9601032A (pt) | 1998-01-06 |
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