JP2724881B2 - シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シトシン（Ｉ） の改良された沈澱方法に関する。

シトシン（Ｉ）は薬理学的に活性な誘導体の製造にお
いて中心的中間体として非常に重要である。例えばシト
シンのアラビノシドは白血病の治療に使用することがで
きる。

シトシンの基本骨格であるピリミジン構造を合成する
ための種々の方法が知られているが（例えばD.T.Hurst,
The Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines,Puri
nes and Pteridines,John Wiley and Sons,Chichester
1980）、基本的にピリミジン基本構造を事前に合成する
ことを要しないシトシン（Ｉ）を直接合成する唯一の既
知方法は、尿素と３−エトキシアクリロニトリル（米国
特許第2,892,840号;P.T.Tarsio and L.Nicholl,j.Org.C
hem.22（1952）192）、または尿素と１−シアノ−2,2−
ジエトキシエタン（A.Bendich,H.Getler and G.B.Brow
n,J.Biol.Chem.177（1949）565）との塩基誘発反応であ
る。

引用した方法においては、尿素（IV）を最初ナトリウ
ムブトキサイドの存在下還流条件下で３−エトキシアク
リロニトリルまたは１−シアノ−2,2−ジエトキシエタ
ンと反応させ、中間生成物を得て、それを以上特徴化す
ることなく、後の反応工程において硫酸で処理する。あ
るものは複雑であるこれらプロセスに使用される反応の
欠点は、遊離シトシン塩基（Ｉ）を得ることができず、
硫酸との付加塩、すなわち硫酸塩もしくはヘミ硫酸塩の
みが単離され、シトシン（Ｉ）はそれらから高い収率ロ
スをもってのみ得ることができることである。

シトシン硫酸塩またはヘミ硫酸塩の溶解後アンモニア
の添加によって単離されるシトシン（Ｉ）は、中でも同
様な溶解度性質を有するシトシン硫酸塩によって高度に
汚染されている。

シトシン（Ｉ）の収量の高いロスを覚悟し、そして大
量の溶媒を使用することによってのみ、これら不純物を
完全にシトシン（Ｉ）から分離することが可能である。

このプロセスの他の欠点は、先行技術に従ってシトシ
ン塩を製造するために必要な硫酸を反応混合物の量に比
較して多量に使用することを必要とすることである。こ
のシトシン塩は次にシトシン塩基（Ｉ）を遊離させるた
めに次の工程において多量のアンモニア水と反応させな
ければならず、生成した多量の塩を含む廃液の処理の付
加的な問題を生ずる。

不純物として含まれるシトシン硫酸塩は比較的多量の
エタノールを再び添加することによってのみ除去するこ
とができる。

ヨーロッパ特許82339および西ドイツ特許出願公開343
4142は、中間生成物またはシトシン塩の単離を必要とせ
ずに反応混合物からギ酸、酢酸、塩酸またはリン酸で中
和することによってシトシンを単離することが可能な、
尿素（IV）と３−アルコキシアクリルニトリルおよび／
または3,3−ジアルコキシプロピオニトリルとの反応を
基にするプロセスを開示する。しかしながらこれらヨー
ロッパ特許および西ドイツ出願公開は、これらに開示さ
れているプロセスにおいて遊離シトシン（Ｉ）を単離す
るためには、硫酸は中和のために適していないことを意
味している。

さらに、前記ヨーロッパ特許に開示された方法は収率
が低く、そして前記西ドイツ出願公開の方法は非常に複
雑であり、しかも反応混合物を２回蒸発乾固することを
必要とする。

本発明の目的は、多量の溶媒または中和剤の使用を避
けながらも高収率および高純度を与える、シトシン
（Ｉ）をワンポットプロセスで製造するのに用いること
ができる方法を提供することである。

以下の反応式に従って、一般式IIの３−アルコキシア
クリロニトリルおよび／または一般式IIIの3,3−ジアル
コキシプロピオニトリルと尿素（IV）とのアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属アルコキサイドの存在下の反
応から出発し、対応するシトシンのアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩（Ｖ）が得られる。

式中R¹およびR²は、互いに独立に、 フッ素、メトキシ、エトキシもしくはアミノのような
一つ以上の不活性置換基で置換されていてもよいC_1-12
の直鎖もしくはアルキルまたはアルケニル基か、 芳香族基が一つ以上のアルキル基、アルコキシ基、ニ
トロ基、アミノ基および／またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい単核または多核C_6-10アリール基か、 芳香族基が一つ以上のアルキル基、アルコキシ基、ニ
トロ基、アミノ基および／またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい単核または多核C_7-14アラルキル基か、 一つ以上の炭素原子が窒素、酸素またはイオウのよう
なヘテロ原子によって置換されていてもよく、そして一
つ以上の前記不活性基で置換されていてもよい、アルキ
レン基を介して結合したC_5-9シクロアルキル基を表わ
し、 R³は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またはシ
クロヘキシルを表わし、 R⁴は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチ
ルすなわち２−メチル−２−ブチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、またはシクロヘキシルを表わ
し、 Ｍはカチオンを表わし、 Ｍ′はアルカリ金属カチオンを表わし、 Ｍ″はアルカリ土類金属カチオンを表わす。

好ましくは、 R¹およびR²は、互いに独立して、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ルのような直鎖もしくは分岐アルキル基を表わし、 R³は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルすなわち２−メチル−
２−ブチルを表わし、 R⁴は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチルを表わし、 Ｍ′はNa⁺，K^*を表わす。

特に好ましくは、 R¹およびR²は、互いに独立して、メチル、エチルを表
わし、 R³は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチルを表わし、 R⁴は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチルを表わし、 Ｍ′はNa⁺，K⁺を表わす。

驚くべきことに、純粋なシトシンは、上記反応から得
られる反応混合物の水溶液の硫酸による中和もしくは酸
性化によって得ることができることがわかった。本発明
によれば、前記のアルカリ性反応混合物の塩基性水溶液
は、硫酸を用いて上昇温度において２ないし7,好ましく
は６ないし７の範囲に調節される。次に固体成分が例え
ばロ過によって反応溶液から分離され、ロ液を冷却する
時得られるシトシンが単離される。

本発明によって製造されたシトシン（Ｉ）はシトシン
硫酸塩またはシトシンヘミ硫酸塩によって汚染されてお
らず、そして高収率で、そして非常に高い純度で得られ
る。これは製品がそれ以上精製することなく直接、特に
医薬製品を製造するために処理することができることを
意味する。

シトシン（Ｉ）のアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属塩Ｖは、それ自体公知の方法により、溶媒中におい
て３−アルコキシアクリロニトリルまたは3,3−ジアル
コキシプロピオニトリル、好ましくは３−メトキシアク
リロニトリルまたは３−エトキシアクリルニトリルまた
は3,3−ジメトキシプロピオニトリルを、尿素（IV）と
塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキサイド、特に好
ましくはナトリウムｔ−アミレート、ナトリウムｔ−ブ
トキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、ナトリウ
ムエトキサイドまたはナトリウムメトキサイドと反応さ
せることによって製造される。

使用する溶媒は、アルコール類、好ましくはC_1-6アル
コール類、そして特にエタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノー
ルのような極性溶媒である。

硫酸、好ましくは希硫酸、そしてもっと好ましくは50
％硫酸がシトシン（Ｉ）を沈澱するために使用される。

しかしながら、シトシン（Ｉ）は反応溶液のpHを最初
無機酸またはカルボン酸で低下させ、そしてシトシン
（Ｉ）の実際の沈澱は硫酸で実施することもでき、この
ようにして製造したシトシン（Ｉ）も高収率でそして高
い純度で単離される。

尿素（IV）と、３−アルコキシアクリロニトリルまた
は3,3−ジアルコキシプロピオニトリル、好ましくは３
−メトキシアクリロニトリルまたは３−エトキシアクリ
ロニトリルまたは3,3−ジメトキシプロピオニトリル
と、好ましくはアルカリ金属アルコキサイドとの反応
は、無水条件下、そして不活性ガス下70ないし80℃の範
囲内の温度そして好ましくは75℃において便利に実施さ
れる。しかしながら反応剤の反応性に応じてもっと高
い、または低い温度も必要であろう。

反応中、極性溶媒、好ましくはアルコール中のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属アルコキサイドの溶液
へ、不活性ガス下この溶液を75℃へ加熱して尿素（IV）
を添加するのが便利であることを示したが、反応媒体と
してアルコールを使用する時は、塩基のアルコキサイド
残基R³は溶媒として使用した対応するアルキル残基R⁴と
同じである必要はない。

場合によって溶液中のそして多分反応媒体として使用
した溶媒中の３−アルコキシアクリロニトリルまたは3,
3−ジアルコキシプロピオニトリル、好ましくは３−メ
トキシアクリロニトリルまたは３−エトキシアクリロニ
トリルまたは3,3−ジメトキシプロピオニトリルが次に
添加され、その後反応混合物は還流温度へ加熱される。
反応が終了した時、反応混合物はなおかきまぜ可能な懸
濁液が残るまで多分減圧下溶媒を実質上除去される。

懸濁液は次に水と混合され、沸点85℃以下のすべての
反応成分が留去される。

次に50ないし80℃，好ましくは70ないし80℃の範囲の
温度において反応混合物のpHが硫酸、好ましくは希硫酸
そして特に約50％硫酸を用いて２〜7,好ましくは６〜７
の範囲のレベルへ調節され、そして活性炭水懸濁液が溶
液へ添加され、そして混合物は還流温度へ加熱される。
活性炭はその後なお約80℃の温度にある反応混合物から
予熱した圧力フィルターを用いて分離され、ロ液が20℃
へ冷却される。沈澱したシトシン（Ｉ）を単離し、水洗
し、コンスタント重量が得られるまで減圧下乾燥され
る。

３−アルコキシアクリロニトリルまたは3,3−ジアル
コキシプロピオニトリル、好ましくは３−メトキシアク
リロニトリルまたは３−エトキシアクリロニトリルまた
は3,3−ジメトキシプロピオニトリル１モル当り、尿素
１〜３モル、好ましくは１〜２モルと、塩基またはアル
カリ金属アルコキサイド１〜３モル、好ましくは1.7〜
2.2モルが使用される。水性溶媒を使用するときは、使
用する塩基の量を対応して増すことが便利である。

以下の実施例は、本発明を制限なしに例証することを
意図する。

実施例 イソプロパール9.5lをナトリウムメトキサイド（含量
98％）の2.085kg（37.819モル）と不活性ガス雰囲気下
で混合し、75℃へ加熱する。次に尿素（含量98％）の2.
107kg（34.380モル）をかきまぜながら75℃において20
分にわたって加える。添加後、2.000kg（20.181モル）
の３−エトキシアクリロニトリル（含量98％）をかきま
ぜながら75℃において15分にわたって加える。計量装置
をイソプロパノール１で洗う。

褐色の反応混合物を３時間還流温度へ加熱し、固体の
生成を観察する。次にイソプロパノール9.4lを留去す
る。残った懸濁液をかきまぜながら水11.5lと10分以内
に合する。生成する褐色溶液を還流温度（約85℃）へ加
熱し、そしてイソプロパノール／水混合物3.0lを留去す
る。次に反応混合物を75℃へ冷却し、50％硫酸でpH7へ
中和し、水2lを加え、そして反応混合物を65℃へ冷却す
る。その後活性炭0.125kgの水0.5l中の懸濁液を混合物
へ加え、かきまぜながら還流温度げ加熱し、さらに15分
間かきまぜる。次に反応混合物を約80℃へ予熱した圧力
フィルターでロ過し、残渣を80℃へ加熱した水2lで洗
う。ロ液を20℃へ冷却し、析出する生成物をフィルター
クロスを張ったフィルターを用いて吸引ロ過する。

残渣を水（20℃）で洗い、乾燥するまで吸引ロ過し、
そして一定重量が得られるまで60℃において減圧下乾燥
皿中で乾燥する。シトシン1.75kg（理論の78.1％）が白
色無定形結晶として得られる。

M.P.313−316℃（分解） 純度＞99％（HPLC）

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シトシン塩の水溶液のpHを50〜80℃の温度
   において硫酸で２ないし７の範囲内のレベルに調節し、
   加熱溶液から固形成分を除去し、そして該溶液を冷却し
   て沈澱するシトシンを単離することを特徴とする改良さ
   れたシトシンの沈澱方法。
2. 【請求項２】シトシンのアルカリ金属塩またはアルカリ
   土類金属塩を使用することを特徴とする第１項の方法。
3. 【請求項３】シトシンのナトリウム塩またはカリウム塩
   を使用することを特徴とする第１項または第２項の方
   法。
4. 【請求項４】シトシン塩の水溶液のpHを無機酸または有
   機酸を用いて低下させ、そして50〜80℃の温度において
   硫酸を用いて２ないし７の範囲のpHへ調節し、加熱溶液
   から固形成分を除去し、そして該溶液を冷却して沈澱す
   るシトシンを単離することを特徴とする第１項ないし第
   ３項のいずれかの方法。
5. 【請求項５】50％硫酸を使用することを特徴とする第１
   項ないし第４項のいずれかの方法。