JP2724114B2 - トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 - Google Patents
トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品の分野で有用な化
合物とその用途に関し、さらに詳しくは、エンドセリン
の作用に起因する疾患の予防または治療に有用な、新規
トリテルペン誘導体および該トリテルペン誘導体を含有
するエンドセリンレセプタ−拮抗剤に関する。
合物とその用途に関し、さらに詳しくは、エンドセリン
の作用に起因する疾患の予防または治療に有用な、新規
トリテルペン誘導体および該トリテルペン誘導体を含有
するエンドセリンレセプタ−拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】エンドセリン［ヤ
ナギサワら（M. Yanagisawa et al.）, Nature, 第332
巻, 411頁, 1988年］は、２１個のアミノ酸からなる内
皮細胞由来の血管収縮性のペプチドである。このペプチ
ドは、血管や気管などの多くの臓器に作用し、細胞膜上
にある特異的レセプタ−の活性化を介して、平滑筋収縮
などをはじめとする多様な作用を発揮するため、循環器
系疾患の発現に関与していると推測される。例えば、そ
の過剰分泌は、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの種々の病態
の発現に係わっていると考えられている。
ナギサワら（M. Yanagisawa et al.）, Nature, 第332
巻, 411頁, 1988年］は、２１個のアミノ酸からなる内
皮細胞由来の血管収縮性のペプチドである。このペプチ
ドは、血管や気管などの多くの臓器に作用し、細胞膜上
にある特異的レセプタ−の活性化を介して、平滑筋収縮
などをはじめとする多様な作用を発揮するため、循環器
系疾患の発現に関与していると推測される。例えば、そ
の過剰分泌は、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの種々の病態
の発現に係わっていると考えられている。
【０００３】エンドセリン分泌過剰による細胞内カルシ
ウムイオン濃度上昇を抑制する物質として、特開平２−
２７３６２５号にはＴＸＡ2レセプタ−アンダゴニスト
およびＴＸＡ2合成酵素阻害剤などが開示されている
が、エンドセリンの作用を特異的に抑制する物質に関し
ては報告されておらず、かかる作用を有する物質の開発
が望まれていた。このような状況下、本発明者らはシロ
コヤマモモから抽出されるトリテルペン誘導体が、エン
ドセリンに対して特異的な拮抗作用を有することを見出
し、これを開示した（ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７、
国際公開番号ＷＯ９２／１２９９１、特願平第０４−５
０１７６１号、ＵＳＰ５，２４８，８０７）。
ウムイオン濃度上昇を抑制する物質として、特開平２−
２７３６２５号にはＴＸＡ2レセプタ−アンダゴニスト
およびＴＸＡ2合成酵素阻害剤などが開示されている
が、エンドセリンの作用を特異的に抑制する物質に関し
ては報告されておらず、かかる作用を有する物質の開発
が望まれていた。このような状況下、本発明者らはシロ
コヤマモモから抽出されるトリテルペン誘導体が、エン
ドセリンに対して特異的な拮抗作用を有することを見出
し、これを開示した（ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７、
国際公開番号ＷＯ９２／１２９９１、特願平第０４−５
０１７６１号、ＵＳＰ５，２４８，８０７）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに有
効なエンドセリン拮抗剤を開発すること目的として研究
を継続した結果、以下の式（Ｉ）で示されるトリテルペ
ン誘導体が本発明の目的に特に有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
効なエンドセリン拮抗剤を開発すること目的として研究
を継続した結果、以下の式（Ｉ）で示されるトリテルペ
ン誘導体が本発明の目的に特に有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1は水素または代謝性エステル残基、Ｒ2は水
素または−Ｒ3−Ｒ4を表す。但し、Ｒ3はＳＯ3、ＣＨ2
ＣＯＯ、ＣＯＣＯＯまたはＣＯＲ5ＣＯＯ（Ｒ5は低級ア
ルキレンまたは低級アルケニレン）、Ｒ4は水素または
低級アルキルを表す。］で示される化合物またはその製
薬上許容される塩を提供するものである。上記の一般式
で示される化合物はすべて高い抗エンドセリン活性を有
しており、本発明の目的に適するが、とりわけ、式
（Ｉ）におけるＲ1が水素である化合物が好ましく、Ｒ1
が水素であってＲ2がＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈである化合
物がより好ましい。
素または−Ｒ3−Ｒ4を表す。但し、Ｒ3はＳＯ3、ＣＨ2
ＣＯＯ、ＣＯＣＯＯまたはＣＯＲ5ＣＯＯ（Ｒ5は低級ア
ルキレンまたは低級アルケニレン）、Ｒ4は水素または
低級アルキルを表す。］で示される化合物またはその製
薬上許容される塩を提供するものである。上記の一般式
で示される化合物はすべて高い抗エンドセリン活性を有
しており、本発明の目的に適するが、とりわけ、式
（Ｉ）におけるＲ1が水素である化合物が好ましく、Ｒ1
が水素であってＲ2がＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈである化合
物がより好ましい。
【０００６】本明細書中、Ｒ1における「代謝性エステ
ル残基」とは、生体内で分解され、生物活性なカルボン
酸を再生し得るエステル残基をそれぞれ独立して意味す
る。例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等の低級アルキ
ル、フェニル等のアリール、ピバロイルオキシメチル
基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、な
どの１−（アシルオキシ）低級アルキル基や１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル基などの１−（アルコキシ
カルボニルオキシ）低級アルキル基、あるいは（５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基など
である。「低級アルキレン」とは、−（ＣＨ2）ｎ−
（ｎ：１〜６）で示されるＣ1〜Ｃ6のアルキレン、好ま
しくはＣ1〜Ｃ4のアルキレンであって、例えば、メチレ
ン、エチレン、トリメチレンを意味する。「低級アルケ
ニレン」とはＣ2〜Ｃ6のアルケニレンであって、例え
ば、ビニレン、プロペニレンを意味する。好ましくは、
−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ｍ：１〜３）で示される基であ
る。Ｒ4における低級アルキルとは、直鎖または分枝鎖
状のＣ1〜Ｃ6アルキル（メチル，エチル，プロピル，ｔ
−ブチル等）を意味する。本発明化合物は、アルカリ金
属（ナトリウム、 カリウム等）、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウムまたは
有機塩基（トリエチルアンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム等）等と塩を形成してもよい。また、本発明化合
物は無機酸（ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4等）、有機酸（ベンゼン
スルホン酸、ρ−トルエンスルホン酸等）と塩を形成し
てもよい。
ル残基」とは、生体内で分解され、生物活性なカルボン
酸を再生し得るエステル残基をそれぞれ独立して意味す
る。例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等の低級アルキ
ル、フェニル等のアリール、ピバロイルオキシメチル
基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、な
どの１−（アシルオキシ）低級アルキル基や１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル基などの１−（アルコキシ
カルボニルオキシ）低級アルキル基、あるいは（５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基など
である。「低級アルキレン」とは、−（ＣＨ2）ｎ−
（ｎ：１〜６）で示されるＣ1〜Ｃ6のアルキレン、好ま
しくはＣ1〜Ｃ4のアルキレンであって、例えば、メチレ
ン、エチレン、トリメチレンを意味する。「低級アルケ
ニレン」とはＣ2〜Ｃ6のアルケニレンであって、例え
ば、ビニレン、プロペニレンを意味する。好ましくは、
−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ｍ：１〜３）で示される基であ
る。Ｒ4における低級アルキルとは、直鎖または分枝鎖
状のＣ1〜Ｃ6アルキル（メチル，エチル，プロピル，ｔ
−ブチル等）を意味する。本発明化合物は、アルカリ金
属（ナトリウム、 カリウム等）、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウムまたは
有機塩基（トリエチルアンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム等）等と塩を形成してもよい。また、本発明化合
物は無機酸（ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4等）、有機酸（ベンゼン
スルホン酸、ρ−トルエンスルホン酸等）と塩を形成し
てもよい。
【０００７】式（Ｉ）で示される抗エンドセリン作用を
有する本発明化合物は新規である。該化合物は、当業者
既知の任意の方法で製造することが可能であるが、とり
わけＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ
９２／１２９９１）記載の式（Ｖ）：
有する本発明化合物は新規である。該化合物は、当業者
既知の任意の方法で製造することが可能であるが、とり
わけＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ
９２／１２９９１）記載の式（Ｖ）：
【化３】 で示される化合物（Ｖ）と対応するアルデヒドとを出発
物質として用い、ホーナーエモンズ（Horner-Emmons）
法により、炭酸セシウムまたは臭化リチウムとトリエチ
ルアミン等のアミンの存在下、アルデヒドと縮合させる
ことにより、製造することができる。この出発物質（化
合物Ｖ）は、上記の文献に記載のごとく、シロコヤマモ
モから抽出される化合物から誘導される。
物質として用い、ホーナーエモンズ（Horner-Emmons）
法により、炭酸セシウムまたは臭化リチウムとトリエチ
ルアミン等のアミンの存在下、アルデヒドと縮合させる
ことにより、製造することができる。この出発物質（化
合物Ｖ）は、上記の文献に記載のごとく、シロコヤマモ
モから抽出される化合物から誘導される。
【０００８】好ましい抽出法では、シロコヤマモモ（My
rica cerifera）の枝を室温下、極性溶媒（例えば、メ
タノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、sec−ブタノ−ルまたはtert−ブタノ−ルなどの
アルコ−ル、アセトンまたはアセトニトリルなど）で数
日間抽出し、次に、抽出物を水と混和しない有機溶媒
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化
炭化水素、酢酸エチルまたはｎ−ブタノ−ルなど）を用
いて抽出する。得られた抽出物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で分離し、化学修飾することにより式
（ＩＶ）：
rica cerifera）の枝を室温下、極性溶媒（例えば、メ
タノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、sec−ブタノ−ルまたはtert−ブタノ−ルなどの
アルコ−ル、アセトンまたはアセトニトリルなど）で数
日間抽出し、次に、抽出物を水と混和しない有機溶媒
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化
炭化水素、酢酸エチルまたはｎ−ブタノ−ルなど）を用
いて抽出する。得られた抽出物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で分離し、化学修飾することにより式
（ＩＶ）：
【化４】 で示される化合物（ＩＶ）（ミリセロン）を得ることが
できる。次いで化合物（ＩＶ）にジメチルホスホノ酢酸
を反応させて化合物（Ｖ）を得る。この化合物（Ｖ）と
式（ＩＩＩ）：
できる。次いで化合物（ＩＶ）にジメチルホスホノ酢酸
を反応させて化合物（Ｖ）を得る。この化合物（Ｖ）と
式（ＩＩＩ）：
【化５】 （式中、Ｒ2は上記と同意義であり、Ｒ6はＢoc（ｔ−ブ
トキシカルボニル基）または水素原子を表す）で示され
るアルデヒドとをホーナーエモンズ反応の反応条件下で
縮合させ、脱保護および／または化学修飾を加えること
で本発明の目的化合物（Ｉ）を得る。
トキシカルボニル基）または水素原子を表す）で示され
るアルデヒドとをホーナーエモンズ反応の反応条件下で
縮合させ、脱保護および／または化学修飾を加えること
で本発明の目的化合物（Ｉ）を得る。
【０００９】ホーナーエモンズ反応により最終目的物質
（化合物Ｉ）を製造する際に、以下の２方法を選ぶこと
ができる。方法１ 化合物（Ｖ）と、所望の置換基Ｒ2を有するアルデヒド
（ＩＩＩ）（例えば、Ｒ2が−ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ
であってＲ6が水素原子）とをＤＭＦ（ジメチルホルム
アミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセト
ニトリル等の溶媒中、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセ
ン）、塩化リチウム等の存在下、温度０℃〜５０℃、好
ましくは室温で０．１〜２４時間反応させた後、酢酸エ
チル、塩化メチレン等で抽出してメチルエステルを得、
これを加水分解することにより、所望のカルボン酸
（Ｉ）（Ｒ2がＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ）を直接得るこ
とができる。
（化合物Ｉ）を製造する際に、以下の２方法を選ぶこと
ができる。方法１ 化合物（Ｖ）と、所望の置換基Ｒ2を有するアルデヒド
（ＩＩＩ）（例えば、Ｒ2が−ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ
であってＲ6が水素原子）とをＤＭＦ（ジメチルホルム
アミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセト
ニトリル等の溶媒中、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセ
ン）、塩化リチウム等の存在下、温度０℃〜５０℃、好
ましくは室温で０．１〜２４時間反応させた後、酢酸エ
チル、塩化メチレン等で抽出してメチルエステルを得、
これを加水分解することにより、所望のカルボン酸
（Ｉ）（Ｒ2がＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ）を直接得るこ
とができる。
【００１０】方法２ 方法１と同様に化合物（Ｖ）と、Ｒ2が水素原子であっ
てＲ6がＢocであるアルデヒド（ＩＩＩ）とを縮合さ
せ、得られた縮合物をアニソールおよびトリフルオロ酢
酸の存在下、温度０℃〜５０℃、好ましくは室温で０．
１〜２４時間反応させ脱保護し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー等で精製することにより、式（Ｉ）においてＲ
2が水素であるアミン化合物（Ｉ）を得る。次いで、該
アミン（Ｉ）を用いて様々な誘導体を製造することがで
きる。この方法２は、様々な誘導体を容易に得ることが
できるので、好都合である。
てＲ6がＢocであるアルデヒド（ＩＩＩ）とを縮合さ
せ、得られた縮合物をアニソールおよびトリフルオロ酢
酸の存在下、温度０℃〜５０℃、好ましくは室温で０．
１〜２４時間反応させ脱保護し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー等で精製することにより、式（Ｉ）においてＲ
2が水素であるアミン化合物（Ｉ）を得る。次いで、該
アミン（Ｉ）を用いて様々な誘導体を製造することがで
きる。この方法２は、様々な誘導体を容易に得ることが
できるので、好都合である。
【００１１】本発明化合物は、試験例に記載の実験結果
から明らかなように、エンドセリンレセプタ−拮抗作用
を有する。従って、血管攣縮や高血圧などの循環器系疾
患の予防、治療に有効である。又、免疫抑制剤シクロス
ポリンの腎毒性低減にも有用である。本発明化合物を医
薬として用いるときは、常法に従い、各種担体、希釈
剤、賦形剤と共に注射剤、経口剤、坐剤などに製するこ
とができる。投与量は目標とする治療効果、投与方法、
年齢、体重などによって変わるので、一概には規定でき
ないが、通常１日投与量は、成人１人当り、１０ｍｇ〜
２ｇ好ましくは、５０ｍｇ〜１ｇである。以下に実施例
を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本
発明をなんら制限するものではない。
から明らかなように、エンドセリンレセプタ−拮抗作用
を有する。従って、血管攣縮や高血圧などの循環器系疾
患の予防、治療に有効である。又、免疫抑制剤シクロス
ポリンの腎毒性低減にも有用である。本発明化合物を医
薬として用いるときは、常法に従い、各種担体、希釈
剤、賦形剤と共に注射剤、経口剤、坐剤などに製するこ
とができる。投与量は目標とする治療効果、投与方法、
年齢、体重などによって変わるので、一概には規定でき
ないが、通常１日投与量は、成人１人当り、１０ｍｇ〜
２ｇ好ましくは、５０ｍｇ〜１ｇである。以下に実施例
を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本
発明をなんら制限するものではない。
【００１２】
【実施例】製造例１ シロコヤマモモからのミリセロール（４）の
抽出
抽出
【化６】 １）シロコヤマモモ枝（１７０kg）より得たメタノール
抽出エキス（９．６ｋｇ）を５００ｇずつ酢酸エチル
（１.５Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。このようにし
て酢酸エチル分画（２．４kg）を得た。この酢酸エチル
分画を２００ｇずつＯＤＳシリカゲル（Ｃhromatorex
ＯＤＳ，Ｆuji−Ｄevison Ｃhemical Ｌtd.，８００
ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、メタノール−水（８
５：１５）の混液で流出させる。このようにして（１）
と（２）の混合した分画（１３６.４ｇ）および（３）
を主体とする分画（２２６.５ｇ）を得た。（１）と
（２）の混合した分画はアセチル化後、ｎ−ヘキサン−
トルエン−メタノール−水（７０：３０：３５：１５）
の溶媒系での遠心液−液分配クロマトグラフィーにか
け、（１）のアセチル化物（１７１ｇ）と（２）のアセ
チル化物（５６ｇ）の分画とした。前者からは２３ｇの
アセチル化された（１）が得られた。
抽出エキス（９．６ｋｇ）を５００ｇずつ酢酸エチル
（１.５Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。このようにし
て酢酸エチル分画（２．４kg）を得た。この酢酸エチル
分画を２００ｇずつＯＤＳシリカゲル（Ｃhromatorex
ＯＤＳ，Ｆuji−Ｄevison Ｃhemical Ｌtd.，８００
ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、メタノール−水（８
５：１５）の混液で流出させる。このようにして（１）
と（２）の混合した分画（１３６.４ｇ）および（３）
を主体とする分画（２２６.５ｇ）を得た。（１）と
（２）の混合した分画はアセチル化後、ｎ−ヘキサン−
トルエン−メタノール−水（７０：３０：３５：１５）
の溶媒系での遠心液−液分配クロマトグラフィーにか
け、（１）のアセチル化物（１７１ｇ）と（２）のアセ
チル化物（５６ｇ）の分画とした。前者からは２３ｇの
アセチル化された（１）が得られた。
【００１３】（２）のアセチル化物（５６ｇ）を２分
し、それぞれ１０％のメタノール性水酸化カリウム（７
００ml、１０％含水）に溶解し、アルゴン気流下に還流
した。７２時間後に反応を停止し、水（１００ml）を加
えて減圧下にメタノールを流去し、稀塩酸で液性をpＨ
６に調え、酢酸エチル（３００ml，３回）で抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、酢酸エチルを溜去した。残留物
にメタノールを加えて生じた結晶を濾取した。母液をＯ
ＤＳシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル−水（８５：１５）の混液で流出させた。析出する結
晶を濾取し、上記の結晶と合わせてメタノールより再結
晶を行ない１３.５ｇの（４）を得た。また（３）を主
体とする分画（２２６ｇ）も同様にアルカリ処理し、４
３ｇの（４）を得た。Ｍp．２５０−２５１℃。
し、それぞれ１０％のメタノール性水酸化カリウム（７
００ml、１０％含水）に溶解し、アルゴン気流下に還流
した。７２時間後に反応を停止し、水（１００ml）を加
えて減圧下にメタノールを流去し、稀塩酸で液性をpＨ
６に調え、酢酸エチル（３００ml，３回）で抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、酢酸エチルを溜去した。残留物
にメタノールを加えて生じた結晶を濾取した。母液をＯ
ＤＳシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル−水（８５：１５）の混液で流出させた。析出する結
晶を濾取し、上記の結晶と合わせてメタノールより再結
晶を行ない１３.５ｇの（４）を得た。また（３）を主
体とする分画（２２６ｇ）も同様にアルカリ処理し、４
３ｇの（４）を得た。Ｍp．２５０−２５１℃。
【００１４】ミリセロール（４） ［α］D 25＋６５.３O（ＣＨＣl3） ＭＳ m/z ４７２（Ｃ30Ｈ48Ｏ4） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５０４，１６９５cm-1 1 Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣl3）δ：５.８５（１Ｈ，br−t，
Ｈ−１２），３.７８（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−
２７），３.１９（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−２
７），３.２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１５.６，５.２Ｈz，Ｈ
−３），２.９３（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.０，４.６Ｈz，
Ｈ−１８），０.９８，０.９６，０.９１，０.８８，
０.７６，０.７１（それぞれ ３Ｈ，s，Ｈ−２３，Ｈ−
２４，Ｈ−２５，Ｈ−２６，Ｈ−２９，Ｈ−３０）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３８.１（Ｃ−１），２
６.９（Ｃ−２），７８.８（Ｃ−３），３８.７（Ｃ−
４），５４.９（Ｃ−５），１８.２（Ｃ−６），３２.
３（Ｃ−７），３９.８（Ｃ−８），４８.４（Ｃ−
９），３７.１（Ｃ−１０），２４.１（Ｃ−１１），１
２９.５（Ｃ−１２），１３７.９（Ｃ−１３），４７.
５（Ｃ−１４），２４.５（Ｃ−１５），２２．５（Ｃ
−１６），４６.０（Ｃ−１７），４０.５（Ｃ−１
８）,４５.０（Ｃ−１９），３０.８（Ｃ−２０），３
３.５（Ｃ−２１），３２.５（Ｃ−２２），２８.０
（Ｃ−２３），１５.８（Ｃ−２４），１５.５（Ｃ−２
５），１８.３（Ｃ−２６），６２.９（Ｃ−２７），１
８１.４（Ｃ−２８），３３.０（Ｃ−２９），２３.８
（Ｃ−３０）
Ｈ−１２），３.７８（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−
２７），３.１９（１Ｈ，d，Ｊ＝１２.２Ｈz，Ｈ−２
７），３.２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１５.６，５.２Ｈz，Ｈ
−３），２.９３（１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.０，４.６Ｈz，
Ｈ−１８），０.９８，０.９６，０.９１，０.８８，
０.７６，０.７１（それぞれ ３Ｈ，s，Ｈ−２３，Ｈ−
２４，Ｈ−２５，Ｈ−２６，Ｈ−２９，Ｈ−３０）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３８.１（Ｃ−１），２
６.９（Ｃ−２），７８.８（Ｃ−３），３８.７（Ｃ−
４），５４.９（Ｃ−５），１８.２（Ｃ−６），３２.
３（Ｃ−７），３９.８（Ｃ−８），４８.４（Ｃ−
９），３７.１（Ｃ−１０），２４.１（Ｃ−１１），１
２９.５（Ｃ−１２），１３７.９（Ｃ−１３），４７.
５（Ｃ−１４），２４.５（Ｃ−１５），２２．５（Ｃ
−１６），４６.０（Ｃ−１７），４０.５（Ｃ−１
８）,４５.０（Ｃ−１９），３０.８（Ｃ−２０），３
３.５（Ｃ−２１），３２.５（Ｃ−２２），２８.０
（Ｃ−２３），１５.８（Ｃ−２４），１５.５（Ｃ−２
５），１８.３（Ｃ−２６），６２.９（Ｃ−２７），１
８１.４（Ｃ−２８），３３.０（Ｃ−２９），２３.８
（Ｃ−３０）
【００１５】２）１００kgのシロコヤマモモ枝より得ら
れた酢酸エチル可溶分画（１．６kg）をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、（１）を含む分画に続いて流出
する（２）および（３）の混合物の分画（１４２ｇ）を
アルカリ処理し、（４）の粗結晶を得、再結晶後３６ｇ
の（４）を得た。この方法での（１）の収量は７ｇであ
った。
れた酢酸エチル可溶分画（１．６kg）をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、（１）を含む分画に続いて流出
する（２）および（３）の混合物の分画（１４２ｇ）を
アルカリ処理し、（４）の粗結晶を得、再結晶後３６ｇ
の（４）を得た。この方法での（１）の収量は７ｇであ
った。
【００１６】製造例２ ホーナー−エモンズ試薬（化合
物Ｖ）の合成
物Ｖ）の合成
【化７】 １）化合物の合成 製造例１で得たミリセロール（４）（１０.１９ｇ，２
１.５５mmole）のピリジン溶液（８０ml）に窒素雰囲気
下、室温で、無水酢酸（８０ml，０.８６mole）を１０
分間かけて滴下する。室温で３時間半撹拌した後、０℃
に冷却し、メタノール（６９ml，１．７０mole）を５分
間かけて滴下する。室温で３０分撹拌した後、氷−濃塩
酸（９０ml）−水（２００ml）−塩化メチレン（４００
ml）の混合液にあける。有機層を分取し、水層を塩化メ
チレン（４００ml）で抽出する。それぞれの有機層を、
１Ｎ塩酸（３００ml），食塩水（３００ml×２）で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生
成物を得る。収量１２.０ｇ（２１.５５mmole）、収率
１００％。Ｍp．１８５−１８６℃。化合物 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７２（ｓ，３Ｈ），
０.８４（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.８６
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，６Ｈ），０.８〜２.０
（m，２２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｓ，
３Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.６Ｈz，Ｊ＝１３.８Ｈ
z，１Ｈ），４.０４（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.１６（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.４７（dd，Ｊ＝６.６Ｈz，Ｊ＝９.４Ｈ
z，１Ｈ），５.５７（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７１８，１６９０cm-1
１.５５mmole）のピリジン溶液（８０ml）に窒素雰囲気
下、室温で、無水酢酸（８０ml，０.８６mole）を１０
分間かけて滴下する。室温で３時間半撹拌した後、０℃
に冷却し、メタノール（６９ml，１．７０mole）を５分
間かけて滴下する。室温で３０分撹拌した後、氷−濃塩
酸（９０ml）−水（２００ml）−塩化メチレン（４００
ml）の混合液にあける。有機層を分取し、水層を塩化メ
チレン（４００ml）で抽出する。それぞれの有機層を、
１Ｎ塩酸（３００ml），食塩水（３００ml×２）で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生
成物を得る。収量１２.０ｇ（２１.５５mmole）、収率
１００％。Ｍp．１８５−１８６℃。化合物 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７２（ｓ，３Ｈ），
０.８４（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.８６
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，６Ｈ），０.８〜２.０
（m，２２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｓ，
３Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.６Ｈz，Ｊ＝１３.８Ｈ
z，１Ｈ），４.０４（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.１６（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.７Ｈ
z，１Ｈ），４.４７（dd，Ｊ＝６.６Ｈz，Ｊ＝９.４Ｈ
z，１Ｈ），５.５７（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７１８，１６９０cm-1
【００１７】２）化合物の合成 ジアセテート（１２.０ｇ，２１.５５mmole）に窒素
雰囲気下、室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含
水，３００ml）を加え、室温で２時間撹拌する。０℃に
冷却し、４Ｎ塩酸（６０ml）で中和した後、メタノール
を減圧除去する。残渣を氷−水（４００ml）−酢酸エチ
ル（６００ml）に溶解し、有機層を分取する。水層を酢
酸エチル（２００ml）で抽出し、それぞれの有機層を食
塩水（４００ml）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（５０m
l）に溶解し、シリカゲル（５０ｇ）を加える。再度濃
縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物
を得る。６．３８ｇ（１２．４０mmole）、５８％。ク
ロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2５００ｇ、塩化メチレ
ン→酢酸エチル／塩化メチレン＝１／４→酢酸エチル。
収量６.３８ｇ（１２.４０mmole）、収率５８％。Ｍp．
２５７〜２５８℃，［α］D＋１０３.５°（Ｃ１.０／
ＣＨＣl3）
雰囲気下、室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含
水，３００ml）を加え、室温で２時間撹拌する。０℃に
冷却し、４Ｎ塩酸（６０ml）で中和した後、メタノール
を減圧除去する。残渣を氷−水（４００ml）−酢酸エチ
ル（６００ml）に溶解し、有機層を分取する。水層を酢
酸エチル（２００ml）で抽出し、それぞれの有機層を食
塩水（４００ml）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（５０m
l）に溶解し、シリカゲル（５０ｇ）を加える。再度濃
縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物
を得る。６．３８ｇ（１２．４０mmole）、５８％。ク
ロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2５００ｇ、塩化メチレ
ン→酢酸エチル／塩化メチレン＝１／４→酢酸エチル。
収量６.３８ｇ（１２.４０mmole）、収率５８％。Ｍp．
２５７〜２５８℃，［α］D＋１０３.５°（Ｃ１.０／
ＣＨＣl3）
【００１８】化合物 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７２（ｓ，３Ｈ），
０.７６（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９０
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２２Ｈ），２.０２（ｓ，３
Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，
１Ｈ），３.２２（dd，Ｊ＝５.４Ｈz，Ｊ＝１０.０Ｈ
z，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.４Ｈ
z，１Ｈ），４.１７（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.４Ｈ
z，１Ｈ），５.５７（t，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１７２２，１６９２cm-1
０.７６（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９０
（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２２Ｈ），２.０２（ｓ，３
Ｈ），２.８８（dd，Ｊ＝４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，
１Ｈ），３.２２（dd，Ｊ＝５.４Ｈz，Ｊ＝１０.０Ｈ
z，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.４Ｈ
z，１Ｈ），４.１７（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.４Ｈ
z，１Ｈ），５.５７（t，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１７２２，１６９２cm-1
【００１９】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.
５，１５.６，１８.２，１８.３，２１.３，２２.７，
２３.４，２３.６．２３.８，２７.０，２８.０，３０.
６，３２.４，３３.０，３３.０，３３.６，３７.２，
３８.５，３８.７，３９.９，４０.７，４４.９，４４.
９，４６.１，４８.７，５５.２，６６.３，７８.８，
１２７.２，１３７.２，１７１.１，１８２.１
５，１５.６，１８.２，１８.３，２１.３，２２.７，
２３.４，２３.６．２３.８，２７.０，２８.０，３０.
６，３２.４，３３.０，３３.０，３３.６，３７.２，
３８.５，３８.７，３９.９，４０.７，４４.９，４４.
９，４６.１，４８.７，５５.２，６６.３，７８.８，
１２７.２，１３７.２，１７１.１，１８２.１
【００２０】３）化合物の合成 原料化合物（１８.１３ｇ，３５.２３mmole）にクロ
ロホルム（６００ml）を加え、アセトン（３００ml）で
希釈する。この溶液に窒素雰囲気下、室温でＪones試薬
（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（約２.４３Ｍ硫酸溶液，２１.
７５ml，５２.８５mmole）を滴下する。室温で３０分撹
拌した後、メタノール（４２.９４ml，１.０６mole）を
滴下し、室温で２０分撹拌する。反応液を水（４００m
l）にあけ、クロロホルム（８００ml×２）で抽出す
る。有機層を水洗し（４００ml）、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得る。収量：１
７.３９ｇ（３３.９２mmole）、収率９６％。［α］D＋
１０８.５°（Ｃ１.０／ＣＨＣl3）。
ロホルム（６００ml）を加え、アセトン（３００ml）で
希釈する。この溶液に窒素雰囲気下、室温でＪones試薬
（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（約２.４３Ｍ硫酸溶液，２１.
７５ml，５２.８５mmole）を滴下する。室温で３０分撹
拌した後、メタノール（４２.９４ml，１.０６mole）を
滴下し、室温で２０分撹拌する。反応液を水（４００m
l）にあけ、クロロホルム（８００ml×２）で抽出す
る。有機層を水洗し（４００ml）、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得る。収量：１
７.３９ｇ（３３.９２mmole）、収率９６％。［α］D＋
１０８.５°（Ｃ１.０／ＣＨＣl3）。
【００２１】化合物 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７８（ｓ，３Ｈ），
０.８８（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２０Ｈ），２.０１（ｓ，３
Ｈ），２.３−２.７（m，２Ｈ），２.９０（dd，Ｊ＝
４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，
Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），４.２０（ＡＢq，Ｂ
part，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），５.５９（br s，１
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７２５，１６９６cm-1
０.８８（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），０.９−２.０（m，２０Ｈ），２.０１（ｓ，３
Ｈ），２.３−２.７（m，２Ｈ），２.９０（dd，Ｊ＝
４.２Ｈz，Ｊ＝１３.６Ｈz，１Ｈ），４.０５（ＡＢq，
Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），４.２０（ＡＢq，Ｂ
part，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），５.５９（br s，１
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：１７２５，１６９６cm-1
【００２２】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.
２，１８.１，１９.５，２１.２，２１.４，２２.６，
２３.３，２３.６，２３.８．２６.４，３０.６，３２.
０，３２.３，３２.４，３３.５，３４.０，３６.９，
３９.０，３９.８，４０.７，４４.７，４５.０，４６.
３，４７.４，４７.９，５５.１，６５.９，１２７.
０，１３７.０，１７０.８，１８３.７，２１７.４
２，１８.１，１９.５，２１.２，２１.４，２２.６，
２３.３，２３.６，２３.８．２６.４，３０.６，３２.
０，３２.３，３２.４，３３.５，３４.０，３６.９，
３９.０，３９.８，４０.７，４４.７，４５.０，４６.
３，４７.４，４７.９，５５.１，６５.９，１２７.
０，１３７.０，１７０.８，１８３.７，２１７.４
【００２３】４）化合物（ＩＶ）（ミリセロン）の合成 原料化合物（１７.３８ｇ，３３.９mmole）に窒素雰
囲気下室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含水，
８７０ml）を加え、６５℃で３時間撹拌する。室温まで
冷却し、メタノールを減圧除去して白色結晶が析出する
まで濃縮する。残渣に氷−４Ｎ塩酸（２００ml）−塩化
メチレン（６００ml）を加えて酸性とし、有機層を分取
する。水層を塩化メチレン（３００ml×２）で抽出し、
それぞれの有機層を水（４００ml×２）で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製して目的物ＩＶを得る。クロマトグ
ラフィー条件：ＳiＯ2 １４０ｇ，塩化メチレン→酢酸
エチル／塩化メチレン＝１／９→１／６→１／４。収量
１３.０ｇ（２７.６２mmole）、収率８１％。Ｍp．２２
６〜２２７℃、［α］D＋９１.３°（Ｃ１.０／ＣＨＣl
3）。
囲気下室温で５％ＫＯＨのメタノール溶液（５％含水，
８７０ml）を加え、６５℃で３時間撹拌する。室温まで
冷却し、メタノールを減圧除去して白色結晶が析出する
まで濃縮する。残渣に氷−４Ｎ塩酸（２００ml）−塩化
メチレン（６００ml）を加えて酸性とし、有機層を分取
する。水層を塩化メチレン（３００ml×２）で抽出し、
それぞれの有機層を水（４００ml×２）で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製して目的物ＩＶを得る。クロマトグ
ラフィー条件：ＳiＯ2 １４０ｇ，塩化メチレン→酢酸
エチル／塩化メチレン＝１／９→１／６→１／４。収量
１３.０ｇ（２７.６２mmole）、収率８１％。Ｍp．２２
６〜２２７℃、［α］D＋９１.３°（Ｃ１.０／ＣＨＣl
3）。
【００２４】化合物（ＩＶ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.７６（ｓ，３Ｈ），
０.９２（ｓ，３Ｈ），０.９７（ｓ，３Ｈ），１.０１
（ｓ，６Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１
（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.９４（d
d，Ｊ＝４.５Ｈz，Ｊ＝１３.５Ｈz，１Ｈ），３.２４
（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），３.７８
（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），５.８７
（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１６９６cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.５，１８.３，１
９.５，２１.３，２２.４，２３.８，２４.１，２４.
４，２６.５，３０.８，３２.０，３２.２，３３.０，
３３.５，３４.０，３６.８，３８.７，３９.７，４０.
４，４４.９，４６.２，４７.３，４７.５，４７.６，
５４.７，６３.１，１２９.４，１３７.７，１８３.
４，２１７.４
０.９２（ｓ，３Ｈ），０.９７（ｓ，３Ｈ），１.０１
（ｓ，６Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１
（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.９４（d
d，Ｊ＝４.５Ｈz，Ｊ＝１３.５Ｈz，１Ｈ），３.２４
（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），３.７８
（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１１.８Ｈz，１Ｈ），５.８７
（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：３５１０，１６９６cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.５，１８.３，１
９.５，２１.３，２２.４，２３.８，２４.１，２４.
４，２６.５，３０.８，３２.０，３２.２，３３.０，
３３.５，３４.０，３６.８，３８.７，３９.７，４０.
４，４４.９，４６.２，４７.３，４７.５，４７.６，
５４.７，６３.１，１２９.４，１３７.７，１８３.
４，２１７.４
【００２５】５）化合物（Ｖ）の合成 ジメチルホスホノ酢酸（７.０７ｇ，４２.１mmole）の
塩化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲気下室温で
塩化チオニル（９.２１ml，１２６mmole）を加える。室
温で４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド（７.８５
ｇ）を得る。原料化合物（ＩＶ）（６.６０ｇ，１４.０
mmole）の塩化メチレン溶液（７０ml）に、窒素雰囲気
下、−７８℃でピリジン（４.５３ｍＬ，５６mmole）を
滴下する。このとき内温は、−７３℃まで上昇した。次
いで上で合成した酸クロリド（７.８５ｇ，１４.０mmol
e）の塩化メチレン溶液（７０ml）を２５分かけて滴下
する。このときの内温は−６８℃まで上昇した。−７５
℃で４０分間撹拌した後、溶媒を減圧除去する。残渣を
ＴＨＦ（８４ml）に懸濁させ、０℃に冷却した後、２Ｎ
ＮaＯＨ（１４ml，２８mmole）を加え、０℃で１時間
撹拌する。反応液を氷−１Ｎ塩酸（５０ml）−酢酸エチ
ル（２００ml）にあけ、有機層を分取する。水層を酢酸
エチル（１５０ml×２）で抽出し、それぞれの有機層を
食塩水（１００ml×２）で洗浄する。有機層を合わせ、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマ
トグラフィーにより精製して目的の化合物（Ｖ）を得
る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2 １５０ｇ，酢酸
エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム
／メタノール＝１００／１→５０／１→２０／１。収量
７.４３ｇ（１１.９７mmole，８５％）。Ｍp．１１０−
１１３℃、［α］D 22：＋８３.９°（Ｃ１.０１／ＣＨ
Ｃl3）。
塩化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲気下室温で
塩化チオニル（９.２１ml，１２６mmole）を加える。室
温で４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド（７.８５
ｇ）を得る。原料化合物（ＩＶ）（６.６０ｇ，１４.０
mmole）の塩化メチレン溶液（７０ml）に、窒素雰囲気
下、−７８℃でピリジン（４.５３ｍＬ，５６mmole）を
滴下する。このとき内温は、−７３℃まで上昇した。次
いで上で合成した酸クロリド（７.８５ｇ，１４.０mmol
e）の塩化メチレン溶液（７０ml）を２５分かけて滴下
する。このときの内温は−６８℃まで上昇した。−７５
℃で４０分間撹拌した後、溶媒を減圧除去する。残渣を
ＴＨＦ（８４ml）に懸濁させ、０℃に冷却した後、２Ｎ
ＮaＯＨ（１４ml，２８mmole）を加え、０℃で１時間
撹拌する。反応液を氷−１Ｎ塩酸（５０ml）−酢酸エチ
ル（２００ml）にあけ、有機層を分取する。水層を酢酸
エチル（１５０ml×２）で抽出し、それぞれの有機層を
食塩水（１００ml×２）で洗浄する。有機層を合わせ、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマ
トグラフィーにより精製して目的の化合物（Ｖ）を得
る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2 １５０ｇ，酢酸
エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム
／メタノール＝１００／１→５０／１→２０／１。収量
７.４３ｇ（１１.９７mmole，８５％）。Ｍp．１１０−
１１３℃、［α］D 22：＋８３.９°（Ｃ１.０１／ＣＨ
Ｃl3）。
【００２６】化合物（Ｖ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.８０（ｓ，３Ｈ），
０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，
２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH
＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３
（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９
Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈ
z，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１
２６３cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１
９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.
７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，
３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.
０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４
（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2Ｊ
COP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），
６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2Ｊ
CCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，
２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH
＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３
（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９
Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈ
z，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１
２６３cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１
９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.
７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，
３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.
０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４
（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2Ｊ
COP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），
６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2Ｊ
CCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
【００２７】製造例３ アルデヒド［ＩＩＩ］の製造
【化８】 染井ら（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．２８ ２５１５（１９
８０））の方法を応用してアルデヒドを合成した。１ｇ
のヒドロキシニトロベンズアルデヒド［Ｉ］を２０mlの
酢酸−水（１：１）混液に溶解し、三塩化チタン水溶液
２５mlを加える。室温で１０分撹拌後水−酢酸エチルに
あける。水層を炭酸ナトリウム水溶液でpＨ８とし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後約２０mlまで濃縮し、［ＩＩ］の酢酸エチル溶液
を得る。上の溶液に氷冷下ピリジン０.４６mlを加え、
そこに３−メトキシカルボニルアクリル酸クロリド４４
２mgを加える。０℃で３０分撹拌後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を濃縮し、析出した固体を濾過し、アルデ
ヒド［ＩＩＩ］の粉末４３２mg（２９％収率）を得る。
８０））の方法を応用してアルデヒドを合成した。１ｇ
のヒドロキシニトロベンズアルデヒド［Ｉ］を２０mlの
酢酸−水（１：１）混液に溶解し、三塩化チタン水溶液
２５mlを加える。室温で１０分撹拌後水−酢酸エチルに
あける。水層を炭酸ナトリウム水溶液でpＨ８とし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後約２０mlまで濃縮し、［ＩＩ］の酢酸エチル溶液
を得る。上の溶液に氷冷下ピリジン０.４６mlを加え、
そこに３−メトキシカルボニルアクリル酸クロリド４４
２mgを加える。０℃で３０分撹拌後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を濃縮し、析出した固体を濾過し、アルデ
ヒド［ＩＩＩ］の粉末４３２mg（２９％収率）を得る。
【００２８】化合物（ＩＩＩ） 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：３.８５（ｓ，３
Ｈ），６.９１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１２
（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，Ｊ
＝２.８Ｈz），７.１８（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８
Ｈz），８.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），９.８６
（ｓ，１Ｈ）
Ｈ），６.９１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１２
（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，Ｊ
＝２.８Ｈz），７.１８（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８
Ｈz），８.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），９.８６
（ｓ，１Ｈ）
【００２９】実施例１ 方法１による化合物（Ｉ）（Ｒ
1＝Ｈ，Ｒ2＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ）の合成
1＝Ｈ，Ｒ2＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ）の合成
【化９】 １）化合物（ＶＩ）の合成（ＩＩＩとＶとの縮合） 製造例で得たホーナーエモンズ試薬（化合物（Ｖ））６
２１mg（１mmole）とアルデヒド（ＩＩＩ）２９９mg
（１.２mmole）をＤＭＦ６mlに溶解する。そこにＤＢＵ
（ジアサビシクロウンデセン）０.３５８ml，塩化リチ
ウム９３mgを加え室温で１.５時間撹拌を続ける。反応
液を酢酸エチル抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール）にかけ、化合物（１ｍ）
６７０mg（９０％収率）を得た。
２１mg（１mmole）とアルデヒド（ＩＩＩ）２９９mg
（１.２mmole）をＤＭＦ６mlに溶解する。そこにＤＢＵ
（ジアサビシクロウンデセン）０.３５８ml，塩化リチ
ウム９３mgを加え室温で１.５時間撹拌を続ける。反応
液を酢酸エチル抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール）にかけ、化合物（１ｍ）
６７０mg（９０％収率）を得た。
【００３０】化合物（１ｍ） 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），０.８
４（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，
３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，３Ｈ），
１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−２.８（m，２
Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），３.８４（ｓ，３
Ｈ），４.１６，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈ
z），５.６１（br s，１Ｈ），６.２７（d，１Ｈ，Ｊ＝
１６.０Ｈz），６.９０（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８
Ｈz），６.９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.０７
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.２Ｈz），７.４４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），
７.７４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
４（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，
３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，３Ｈ），
１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−２.８（m，２
Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），３.８４（ｓ，３
Ｈ），４.１６，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈ
z），５.６１（br s，１Ｈ），６.２７（d，１Ｈ，Ｊ＝
１６.０Ｈz），６.９０（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８
Ｈz），６.９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.０７
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.２Ｈz），７.４４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），
７.７４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００３１】化合物１ｍは、本発明化合物１ｂの原料と
なるが、そのもの自身も本発明化合物（Ｉ）である。 ２）化合物１ｂの合成 上で得たメチルエステル（１ｍ）５mg（６.６μmole）
のメタノール３００μl溶液に１Ｎ−ＮaＯＨ １００μ
lを加える。室温で１.５時間撹拌後酢酸エチル抽出す
る。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：酢酸：水、３０−１−１）にて
精製し、化合物１ｂを３.５mg（収率７３％）得た。
なるが、そのもの自身も本発明化合物（Ｉ）である。 ２）化合物１ｂの合成 上で得たメチルエステル（１ｍ）５mg（６.６μmole）
のメタノール３００μl溶液に１Ｎ−ＮaＯＨ １００μ
lを加える。室温で１.５時間撹拌後酢酸エチル抽出す
る。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：酢酸：水、３０−１−１）にて
精製し、化合物１ｂを３.５mg（収率７３％）得た。
【００３２】３）化合物１ｃの合成 上で得た化合物１ｂ２１.９mg（０.０３mmole）を水１.
２mlに懸濁し、０.１Ｎ−ＮaＯＨ ６００μlを加え
る。生じた溶液を凍結乾燥し、二ナトリウム塩（化合物
１ｃ）を２１.５mg（９３％収率）得た。
２mlに懸濁し、０.１Ｎ−ＮaＯＨ ６００μlを加え
る。生じた溶液を凍結乾燥し、二ナトリウム塩（化合物
１ｃ）を２１.５mg（９３％収率）得た。
【００３３】実施例２ 化合物（Ｉ）（Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝
Ｈ）の製造
Ｈ）の製造
【化１０】 １）２−アミノ−５−ヒドロキシ体（１）の別途合成 ｉ）アルデヒド（ＩＩＩ）の合成 文献［ゲオガバキスら（Ｅ．Ｇeorgavakis）Ｈelv．Ｃh
im．Ａcta.，６２ ２３４（１９７９）］の方法によ
り、インダゾール４００mg（３.３９mmole）から粗２−
アミノ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドを合成した。
その粗アルデヒドを約１００mlの酢酸エチルに溶解し、
２.３６mlのトリエチルアミン、３７ｇの(Ｂoc)2Ｏ（ジ
−tert−ブチルジカーボネート）、触媒量のＤＭＡＰ
（ジメチルアミノピリジン）を加える。室温で１時間撹
拌し、クロロホルムで抽出後、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル；４：１）によりアルデ
ヒド（ＩＩＩ）４５４mg（５６％収率）を得た。アルデヒド（ＩＩＩ） 1 ＨＮＭＲ．δppm（ＣＤＣl3）：１.５６（ｓ，９
Ｈ），６.６５（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），７.１２（d
d，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈz），７.３０（d，１Ｈ，
Ｊ＝２.８Ｈz），９.８２（ｓ，１Ｈ）
im．Ａcta.，６２ ２３４（１９７９）］の方法によ
り、インダゾール４００mg（３.３９mmole）から粗２−
アミノ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドを合成した。
その粗アルデヒドを約１００mlの酢酸エチルに溶解し、
２.３６mlのトリエチルアミン、３７ｇの(Ｂoc)2Ｏ（ジ
−tert−ブチルジカーボネート）、触媒量のＤＭＡＰ
（ジメチルアミノピリジン）を加える。室温で１時間撹
拌し、クロロホルムで抽出後、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル；４：１）によりアルデ
ヒド（ＩＩＩ）４５４mg（５６％収率）を得た。アルデヒド（ＩＩＩ） 1 ＨＮＭＲ．δppm（ＣＤＣl3）：１.５６（ｓ，９
Ｈ），６.６５（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），７.１２（d
d，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈz），７.３０（d，１Ｈ，
Ｊ＝２.８Ｈz），９.８２（ｓ，１Ｈ）
【００３４】ｉｉ）ヒドロキシ保護アミン（ＶＩ）の合
成 上記製造例で得た化合物（Ｖ）２９４mg（０.４７４mmo
le）と上で合成したアルデヒド（ＩＩＩ）１３５mg
（１.２eq）をイソプロピルアルコール４mlに溶解し、
炭酸セシウム６１８mg（４eq）を加える。室温で１.５
時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；
１：１）で精製し縮合物（ＶＩ）３５０mg（９３％収
率）を得た。化合物（ＶＩ） ：1 ＨＮＭＲδppm（ＣＤＣｌ3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），
０.８６（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.５７（ｓ，９Ｈ），１.１−２.１（m，２０
Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.８−３.０（m，１
Ｈ），４.１２，４.４２（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１１.８Ｈ
z），５.６４（br s，１Ｈ），６.２５（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.６Ｈz），６.７６（d，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz），
７.０４（dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０，２.６Ｈz），７.２０
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.７５（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.６Ｈz）
成 上記製造例で得た化合物（Ｖ）２９４mg（０.４７４mmo
le）と上で合成したアルデヒド（ＩＩＩ）１３５mg
（１.２eq）をイソプロピルアルコール４mlに溶解し、
炭酸セシウム６１８mg（４eq）を加える。室温で１.５
時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；
１：１）で精製し縮合物（ＶＩ）３５０mg（９３％収
率）を得た。化合物（ＶＩ） ：1 ＨＮＭＲδppm（ＣＤＣｌ3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），
０.８６（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.５７（ｓ，９Ｈ），１.１−２.１（m，２０
Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.８−３.０（m，１
Ｈ），４.１２，４.４２（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１１.８Ｈ
z），５.６４（br s，１Ｈ），６.２５（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.６Ｈz），６.７６（d，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz），
７.０４（dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０，２.６Ｈz），７.２０
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.７５（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.６Ｈz）
【００３５】ｉｉｉ）脱保護によるアミン化合物１ａの
合成 上で合成した化合物（ＶＩ）３３０mg（０.４５mmole）
をアニソール３mlに溶解し、トリフルオロ酢酸３.０ml
を加える。室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ
り精製し、化合物１ａ２１０mg（７４％収率）を得た。
合成 上で合成した化合物（ＶＩ）３３０mg（０.４５mmole）
をアニソール３mlに溶解し、トリフルオロ酢酸３.０ml
を加える。室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ
り精製し、化合物１ａ２１０mg（７４％収率）を得た。
【００３６】実施例３
【化１１】 上記実施例２で得た化合物１ａを出発物質として用い、
以下の化合物を得た。 化合物名 Ｒ1 Ｒ2 １ｂ Ｈ ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ（トランス） １ｃ Ｎａ ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＮａ（トランス） １ｄ Ｈ ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ（シス） １ｇ Ｈ ＣＯＣＯＯＨ １ｈ Ｈ ＣＯＣＨ2ＣＯＯＨ １ｅ Ｈ ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ １ｉ Ｈ ＣＯ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ １ｋ Ｈ ＳＯ3Ｈ
以下の化合物を得た。 化合物名 Ｒ1 Ｒ2 １ｂ Ｈ ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ（トランス） １ｃ Ｎａ ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＮａ（トランス） １ｄ Ｈ ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ（シス） １ｇ Ｈ ＣＯＣＯＯＨ １ｈ Ｈ ＣＯＣＨ2ＣＯＯＨ １ｅ Ｈ ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ １ｉ Ｈ ＣＯ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ １ｋ Ｈ ＳＯ3Ｈ
【００３７】１）１ｂの合成 ｉ）上で得た１ａ１０mgの塩化メチレン１５０μl溶液
にピリジン１３μlを加え、−７８℃で３−エトキシカ
ルボニルアクリロイルクロライト３２μl（２eq）を加
える。室温で１時間撹拌後、酢エチ抽出を行い、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマト（クロロホルムメタ
ノール５０：１）にて精製し、化合物（ＶＩＩ）７.２m
g（６０％収率）を得た。化合物（ＶＩＩ） ：1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：０.８２
（ｓ，３Ｈ），０.８６（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３
Ｈ），１.０４（ｓ，６Ｈ），１.０６（ｓ，３Ｈ），
１.３４（t，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz），１.１−２.１
（m，２０Ｈ），２.２−２.７（m，２Ｈ），２.８−３.
０（m，１Ｈ），４.２８（q，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz），
４.１５，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈz），
５.６１（br s，１Ｈ），６.２４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.
８Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，８.６，２.８Ｈz），６.
９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.０５（d，１
Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４
Ｈz），７.４７（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.７４
（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz）
にピリジン１３μlを加え、−７８℃で３−エトキシカ
ルボニルアクリロイルクロライト３２μl（２eq）を加
える。室温で１時間撹拌後、酢エチ抽出を行い、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマト（クロロホルムメタ
ノール５０：１）にて精製し、化合物（ＶＩＩ）７.２m
g（６０％収率）を得た。化合物（ＶＩＩ） ：1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：０.８２
（ｓ，３Ｈ），０.８６（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３
Ｈ），１.０４（ｓ，６Ｈ），１.０６（ｓ，３Ｈ），
１.３４（t，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz），１.１−２.１
（m，２０Ｈ），２.２−２.７（m，２Ｈ），２.８−３.
０（m，１Ｈ），４.２８（q，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz），
４.１５，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈz），
５.６１（br s，１Ｈ），６.２４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.
８Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，８.６，２.８Ｈz），６.
９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.０５（d，１
Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４
Ｈz），７.４７（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.７４
（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz）
【００３８】ｉｉ）上で得たエチルエステル（ＶＩＩ）
５mg（６.６μmole）のメタノール３００μl溶液に１Ｎ
−ＮaＯＨ１００μlを加える。室温で１.５時間撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，酢
酸，水：３０−１−１）にて精製し、１ｂを３.５mg
（７３％収率）得た。 ２）１ｃの合成 上で得た１ｂ２１.９mg（０.０３mmole）を水１.２mlに
懸濁し、０.１Ｎ−ＮaＯＨ６００μlを加える。生じた
溶液を凍結乾燥し、二ナトリウム塩１ｃを２１.５mg
（９３％収率）得た。
５mg（６.６μmole）のメタノール３００μl溶液に１Ｎ
−ＮaＯＨ１００μlを加える。室温で１.５時間撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，酢
酸，水：３０−１−１）にて精製し、１ｂを３.５mg
（７３％収率）得た。 ２）１ｃの合成 上で得た１ｂ２１.９mg（０.０３mmole）を水１.２mlに
懸濁し、０.１Ｎ−ＮaＯＨ６００μlを加える。生じた
溶液を凍結乾燥し、二ナトリウム塩１ｃを２１.５mg
（９３％収率）得た。
【００３９】３）１ｄの合成 上で得た１ａ（３.２mg，０.００５mmole）を塩化メチ
レン（０.２ml）に懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃で、
無水マレイン酸（１.０mg，０.０１mmole）とピリジン
（０.８μl，０.０１mmole）を加える。室温で１時間撹
拌した後、酢酸エチルで希釈し、氷−１Ｎ ＨＣl中にあ
ける。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して１ｄを得る。クロマトグラフ
ィーの条件：ＳiＯ2，酢酸エチル→酢酸エチル／酢酸／
水＝３０−１−１。収量３.３２mg（９１％）。
レン（０.２ml）に懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃で、
無水マレイン酸（１.０mg，０.０１mmole）とピリジン
（０.８μl，０.０１mmole）を加える。室温で１時間撹
拌した後、酢酸エチルで希釈し、氷−１Ｎ ＨＣl中にあ
ける。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して１ｄを得る。クロマトグラフ
ィーの条件：ＳiＯ2，酢酸エチル→酢酸エチル／酢酸／
水＝３０−１−１。収量３.３２mg（９１％）。
【００４０】４）１ｅの合成 上で得た１ａ（３.２mg，０.００５mmole）を塩化メチ
レン（０.２ml）に懸濁させ、窒素雰囲気下０℃で無水
コハク酸（１.０mg，０.０１mmole）とピリジン（０.８
μl，０.０１mmole）を加える。ＤＭＦ（３０μl）を加
えて溶液とする。室温で１時間撹拌したのち、触媒量の
ＤＭＡＰを加え、さらに１時間撹拌する。酢酸エチルで
希釈した後、氷−１Ｎ ＨＣl中にあけ、有機層を分取す
る。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞれの有機層を食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
て１ｅを得る。クロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2，酢
酸エチル→酢酸エチル−酢酸−水＝３０−１−１。収量
２.００mg（５５％）。
レン（０.２ml）に懸濁させ、窒素雰囲気下０℃で無水
コハク酸（１.０mg，０.０１mmole）とピリジン（０.８
μl，０.０１mmole）を加える。ＤＭＦ（３０μl）を加
えて溶液とする。室温で１時間撹拌したのち、触媒量の
ＤＭＡＰを加え、さらに１時間撹拌する。酢酸エチルで
希釈した後、氷−１Ｎ ＨＣl中にあけ、有機層を分取す
る。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞれの有機層を食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
て１ｅを得る。クロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2，酢
酸エチル→酢酸エチル−酢酸−水＝３０−１−１。収量
２.００mg（５５％）。
【００４１】５）化合物１ｇの合成 上で得た１ａ１１.６mg，ピリジン４.５μlの塩化メチ
レン（０.２ml）溶液に−７８℃で蓚酸モノメチルエス
テル塩化物１.９μl（１.１eq）を加え、−４０℃で撹
拌を１０分続ける。抽出クロマトにより８.５mg（６４
％）の１ｇのメチルエステルを得る。このもの７.４mg
をメタノール（０.３ml）溶液に１Ｎ−ＮaＯＨ０.１５m
lを加え、０℃で２時間撹拌を続ける。抽出クロマトに
より１ｇ３.０mg（４１％）得る。 ６）化合物１ｈの合成 ｉ）１ａ（６.３mg，０.０１mmole）を塩化メチレン
（０.３ml）に懸濁させ、ＤＭＦ（３０μl）を加えて溶
液とする。窒素雰囲気下−５０℃でピリジン（１.２μ
l，０.０１５mmole）とエトキシカルボニル酢酸クロリ
ド（１Ｍ塩化メチレン溶液，１１μl，０.０１１mmol
e）を加える。−５０℃で１５分撹拌した後に酢酸エチ
ルで希釈し、氷−１Ｎ ＨＣlにあける。有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製して１ｈ
のエチルエステルを得る。クロマトグラフィーの条件：
ＳiＯ2，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１→酢酸エチ
ル。収量４.０mg（５４％）。
レン（０.２ml）溶液に−７８℃で蓚酸モノメチルエス
テル塩化物１.９μl（１.１eq）を加え、−４０℃で撹
拌を１０分続ける。抽出クロマトにより８.５mg（６４
％）の１ｇのメチルエステルを得る。このもの７.４mg
をメタノール（０.３ml）溶液に１Ｎ−ＮaＯＨ０.１５m
lを加え、０℃で２時間撹拌を続ける。抽出クロマトに
より１ｇ３.０mg（４１％）得る。 ６）化合物１ｈの合成 ｉ）１ａ（６.３mg，０.０１mmole）を塩化メチレン
（０.３ml）に懸濁させ、ＤＭＦ（３０μl）を加えて溶
液とする。窒素雰囲気下−５０℃でピリジン（１.２μ
l，０.０１５mmole）とエトキシカルボニル酢酸クロリ
ド（１Ｍ塩化メチレン溶液，１１μl，０.０１１mmol
e）を加える。−５０℃で１５分撹拌した後に酢酸エチ
ルで希釈し、氷−１Ｎ ＨＣlにあける。有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製して１ｈ
のエチルエステルを得る。クロマトグラフィーの条件：
ＳiＯ2，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１→酢酸エチ
ル。収量４.０mg（５４％）。
【００４２】1Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣｌ3）：０.８１
（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３
Ｈ），１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０７（ｓ，３Ｈ），
１.３４（t，Ｊ＝７.０Ｈz，３Ｈ），１.０〜２.１
（m，２０Ｈ），２.２〜２.６（m，２Ｈ），２.８〜３.
０（m，１Ｈ），３.５４（ｓ，２Ｈ），４.３０（q，Ｊ
＝７.０Ｈz，２Ｈ），４.１８（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
３.３Ｈz，１Ｈ），４.３９（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
３.３Ｈz，１Ｈ），６.２８（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１
Ｈ），６.８２（dd，Ｊ＝２.６Ｈz，８.８Ｈz，１
Ｈ），６.９９（d，Ｊ＝１.６Ｈz，１Ｈ），７.３９
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７５（d，Ｊ＝１５.２
Ｈz，１Ｈ）
（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３
Ｈ），１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０７（ｓ，３Ｈ），
１.３４（t，Ｊ＝７.０Ｈz，３Ｈ），１.０〜２.１
（m，２０Ｈ），２.２〜２.６（m，２Ｈ），２.８〜３.
０（m，１Ｈ），３.５４（ｓ，２Ｈ），４.３０（q，Ｊ
＝７.０Ｈz，２Ｈ），４.１８（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
３.３Ｈz，１Ｈ），４.３９（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
３.３Ｈz，１Ｈ），６.２８（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１
Ｈ），６.８２（dd，Ｊ＝２.６Ｈz，８.８Ｈz，１
Ｈ），６.９９（d，Ｊ＝１.６Ｈz，１Ｈ），７.３９
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７５（d，Ｊ＝１５.２
Ｈz，１Ｈ）
【００４３】ｉｉ）ｉ）で得たエチルエステル（４.０m
g，０.００５３６mmole）をメタノール（１００μl）に
溶解し、窒素雰囲気下、０℃で２Ｎ ＮaＯＨ（５０μ
l，０.１０mmole）を加える。０℃で３０分撹拌し、酢
酸エチルで希釈して氷−１ＮＨＣlにあけ、有機層を分
取する。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞれの有機層
を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して
１ｈを得る。クロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2，クロ
ロホルム／メタノール＝５０／１→１０／１→酢酸エチ
ル→酢酸エチル−酢酸−水＝３０−１−１。収量１.９m
g（５０％） ７）化合物１ｉの合成 上で得た１ａ（５.０mg，０.００７９mmole）のＤＭＦ
（５０μl）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でピリジン
（１.３μl，０.０１５８mmole）、グルタル酸無水物
（１.４mg，０.０１１９mmole）を加え、室温で１６時
間撹拌する。酢酸エチルで希釈して氷−１Ｎ ＨＣlにあ
け、有機層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出し、そ
れぞれの有機層を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー
にて精製して１ｉを得る。クロマトグラフィーの条件：
ＳiＯ2，クロロホルム／メタノール＝５０／１→２０／
１→１０／１→６／１。収量３.０mg（５１％）。
g，０.００５３６mmole）をメタノール（１００μl）に
溶解し、窒素雰囲気下、０℃で２Ｎ ＮaＯＨ（５０μ
l，０.１０mmole）を加える。０℃で３０分撹拌し、酢
酸エチルで希釈して氷−１ＮＨＣlにあけ、有機層を分
取する。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞれの有機層
を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して
１ｈを得る。クロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2，クロ
ロホルム／メタノール＝５０／１→１０／１→酢酸エチ
ル→酢酸エチル−酢酸−水＝３０−１−１。収量１.９m
g（５０％） ７）化合物１ｉの合成 上で得た１ａ（５.０mg，０.００７９mmole）のＤＭＦ
（５０μl）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でピリジン
（１.３μl，０.０１５８mmole）、グルタル酸無水物
（１.４mg，０.０１１９mmole）を加え、室温で１６時
間撹拌する。酢酸エチルで希釈して氷−１Ｎ ＨＣlにあ
け、有機層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出し、そ
れぞれの有機層を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー
にて精製して１ｉを得る。クロマトグラフィーの条件：
ＳiＯ2，クロロホルム／メタノール＝５０／１→２０／
１→１０／１→６／１。収量３.０mg（５１％）。
【００４４】８）１ｋの合成 上で得た１ａ（２９.５mg，０.０４６７mmole）のＤＭ
Ｆ（０.５ml）溶液に、窒素雰囲気下、室温で三酸化イ
オウトリメチルアミン錯体（３２.５mg，０.２３３mmol
e）を加える。室温で５０分撹拌したのち濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィーにて精製して１ｋを得る。クロマ
トグラフィーの条件：ＳiＯ2，酢酸エチル−酢酸−Ｈ2
Ｏ＝３０−１−１→１５−１−１→８−１−１→４−１
−１。収量４.４２mg（１３％）。
Ｆ（０.５ml）溶液に、窒素雰囲気下、室温で三酸化イ
オウトリメチルアミン錯体（３２.５mg，０.２３３mmol
e）を加える。室温で５０分撹拌したのち濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィーにて精製して１ｋを得る。クロマ
トグラフィーの条件：ＳiＯ2，酢酸エチル−酢酸−Ｈ2
Ｏ＝３０−１−１→１５−１−１→８−１−１→４−１
−１。収量４.４２mg（１３％）。
【００４５】実施例４ 化合物１ｎ（Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ）の合成 実質上、実施例２と同様にして化合物１ｎを製造した。 １）アルデヒドの合成 ｉ）インダゾール（１.０ｇ，８.３mmole）のメタノー
ル（１０μl）溶液に窒素雰囲気下室温でナトリウムメ
トキシド（２８％）メタノール溶液（３.５３ml，１８.
２６mmole）とブロモ酢酸（１.４１ｇ，９.９６mmole）
を加え、２時間加熱還流する。再度、同量のナトリウム
メトキシドおよびブロモ酢酸を加え、さらに１時間加熱
還流する。この追加操作をあと２回繰り返す。０℃に冷
却し、酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸でpＨ５にする。有
機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれ
の有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより
精製して１−カルボキシメチルインダゾールを得る。ク
ロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2，酢酸エチル→酢酸エ
チル−酢酸−水＝４０−１−１→３０−１−１→８−１
−１。収量４８７ｇ（３３％）。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＤＭＳＯ）：５.２７（ｓ，２Ｈ），
７.１６（dd，Ｊ＝７.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.３９（dd，Ｊ＝７.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.６４（d，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.７７（d，Ｊ＝
８.０Ｈz，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ）
Ｈ2ＣＯＯＨ）の合成 実質上、実施例２と同様にして化合物１ｎを製造した。 １）アルデヒドの合成 ｉ）インダゾール（１.０ｇ，８.３mmole）のメタノー
ル（１０μl）溶液に窒素雰囲気下室温でナトリウムメ
トキシド（２８％）メタノール溶液（３.５３ml，１８.
２６mmole）とブロモ酢酸（１.４１ｇ，９.９６mmole）
を加え、２時間加熱還流する。再度、同量のナトリウム
メトキシドおよびブロモ酢酸を加え、さらに１時間加熱
還流する。この追加操作をあと２回繰り返す。０℃に冷
却し、酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸でpＨ５にする。有
機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれ
の有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより
精製して１−カルボキシメチルインダゾールを得る。ク
ロマトグラフィーの条件：ＳiＯ2，酢酸エチル→酢酸エ
チル−酢酸−水＝４０−１−１→３０−１−１→８−１
−１。収量４８７ｇ（３３％）。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＤＭＳＯ）：５.２７（ｓ，２Ｈ），
７.１６（dd，Ｊ＝７.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.３９（dd，Ｊ＝７.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.６４（d，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.７７（d，Ｊ＝
８.０Ｈz，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ）
【００４６】ｉｉ）１−カルボキシメチルインダゾール
（２３６mg，１.３４mmole）のＴＨＦ（２ml）溶液に窒
素雰囲気下０℃で、ジアゾメタンのジエチルエーテルを
黄色が消えなくなるまで加える。溶液を濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製して１−メトキシ
カルボニルメチルインダソールを得る。クロマトグラフ
ィー条件：ＳiＯ2，酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１
／２。収量１８２mg（７１％）。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：３.７５（ｓ，３Ｈ），
５.１８（ｓ，２Ｈ），７.１９（ddd，Ｊ＝１.０Ｈz，
Ｊ＝６.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.３４（dd，
Ｊ＝１.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.４３（ddd，
Ｊ＝１.０Ｈz，Ｊ＝６.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.７６（dd，Ｊ＝１.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
８.０７（ｓ，１Ｈ）
（２３６mg，１.３４mmole）のＴＨＦ（２ml）溶液に窒
素雰囲気下０℃で、ジアゾメタンのジエチルエーテルを
黄色が消えなくなるまで加える。溶液を濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製して１−メトキシ
カルボニルメチルインダソールを得る。クロマトグラフ
ィー条件：ＳiＯ2，酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１
／２。収量１８２mg（７１％）。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：３.７５（ｓ，３Ｈ），
５.１８（ｓ，２Ｈ），７.１９（ddd，Ｊ＝１.０Ｈz，
Ｊ＝６.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.３４（dd，
Ｊ＝１.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.４３（ddd，
Ｊ＝１.０Ｈz，Ｊ＝６.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.７６（dd，Ｊ＝１.０Ｈz，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
８.０７（ｓ，１Ｈ）
【００４７】ｉｉｉ）反応容器には石英セルを用いて１
−メトキシカルボニルメチルインダソール（１００mg，
０.５２６mmole）をジオキサン（２ml）に溶解し、０.
１Ｎ硫酸（２００ml）で希釈する。室温で窒素ガスを２
０分間吹き込み、０℃に冷却したのちに高圧水銀ランプ
（４５０Ｗ）を用いて、２０分間光照射を行なう。酢酸
エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、約８ｇになるまで濃縮し、５−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニルメチルアミノベンズアル
デヒドを得る。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：３.７９（ｓ，３Ｈ），
４.０３（ｓ，２Ｈ），６.４９（d，Ｊ＝９.６Ｈz，１
Ｈ），７.０２（d，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ），７.０２（d
d，Ｊ＝２.８Ｈz，Ｊ＝９.６Ｈz，１Ｈ），９.８０
（ｓ，１Ｈ） ｉｖ）上記の粗生成物の酢酸エチル溶液に、窒素雰囲気
下０℃でピリジン（８５μl，１.０５mmole）と無水酢
酸（５５μl，０.５７９mmole）を加える。０℃で１時
間、室温で１５分撹拌したのちに、さらにピリジン（４
２５μl，５.２５mmole）と無水酢酸（５５μl，０.５
７９mmole）を加え、室温で２０分撹拌する。さらにピ
リジン（４２５μl，５.２５mmole）と無水酢酸（９９
μl，１.０５mmole）を加え、室温で１時間撹拌する。
反応液を氷−１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出する。
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して５
−アセトキシ−２−メトキシカルボニルメチルベンズア
ルデヒドを得る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2５
ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン＝１／９。収量８９mg
（６７％）。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：２.３０（ｓ，３Ｈ），
３.８０（ｓ，３Ｈ），４.０４（ｓ，２Ｈ），６.５５
（d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），７.１６（dd，Ｊ＝２.６
Ｈz，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），７.２８（d，Ｊ＝２.６Ｈ
z，１Ｈ），８.６３（br s，１Ｈ），９.８２（ｓ，１
Ｈ）
−メトキシカルボニルメチルインダソール（１００mg，
０.５２６mmole）をジオキサン（２ml）に溶解し、０.
１Ｎ硫酸（２００ml）で希釈する。室温で窒素ガスを２
０分間吹き込み、０℃に冷却したのちに高圧水銀ランプ
（４５０Ｗ）を用いて、２０分間光照射を行なう。酢酸
エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、約８ｇになるまで濃縮し、５−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニルメチルアミノベンズアル
デヒドを得る。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：３.７９（ｓ，３Ｈ），
４.０３（ｓ，２Ｈ），６.４９（d，Ｊ＝９.６Ｈz，１
Ｈ），７.０２（d，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ），７.０２（d
d，Ｊ＝２.８Ｈz，Ｊ＝９.６Ｈz，１Ｈ），９.８０
（ｓ，１Ｈ） ｉｖ）上記の粗生成物の酢酸エチル溶液に、窒素雰囲気
下０℃でピリジン（８５μl，１.０５mmole）と無水酢
酸（５５μl，０.５７９mmole）を加える。０℃で１時
間、室温で１５分撹拌したのちに、さらにピリジン（４
２５μl，５.２５mmole）と無水酢酸（５５μl，０.５
７９mmole）を加え、室温で２０分撹拌する。さらにピ
リジン（４２５μl，５.２５mmole）と無水酢酸（９９
μl，１.０５mmole）を加え、室温で１時間撹拌する。
反応液を氷−１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出する。
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して５
−アセトキシ−２−メトキシカルボニルメチルベンズア
ルデヒドを得る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2５
ｇ，酢酸エチル／塩化メチレン＝１／９。収量８９mg
（６７％）。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：２.３０（ｓ，３Ｈ），
３.８０（ｓ，３Ｈ），４.０４（ｓ，２Ｈ），６.５５
（d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），７.１６（dd，Ｊ＝２.６
Ｈz，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），７.２８（d，Ｊ＝２.６Ｈ
z，１Ｈ），８.６３（br s，１Ｈ），９.８２（ｓ，１
Ｈ）
【００４８】ｖ）上で合成したアルデヒド（６.０mg，
０.０２４mmole）のＤＭＦ（０.２ml）溶液に窒素雰囲
気室温で化合物（Ｖ）（１２.４mg，０.０２mmole），
ＤＢＵ（１２.０μl，０.０８mmole），塩化リチウム
（３.４mg，０.０８mmole）を加え、室温で１時間撹拌
する。酢酸エチルで希釈した後、氷−１Ｎ塩酸にあけ、
有機層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞ
れの有機層を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによ
り精製して付加体（１ｎのメチルエステル;Ｒ2＝ＣＨ2
ＣＯ2Ｍｅ）１０.５mg（７０％）を得る。クロマトグラ
フィー条件：ＳiＯ2，クロロホルム→クロロホルム／メ
タノール＝１００／１→５０／１。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），
０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.１（m，２０Ｈ），２.２９（ｓ，３
Ｈ），２.２〜２.６（m，２Ｈ），２.８〜３.０（m，１
Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），
４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），
４.４３（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），
５.６９（br s，１Ｈ），６.２７（d，Ｊ＝１５.６Ｈ
z，１Ｈ），６.５４（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０
１（dd，Ｊ＝２.７Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.１
１（d，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ），７.７６（d，Ｊ＝１５.
６Ｈz，１Ｈ）
０.０２４mmole）のＤＭＦ（０.２ml）溶液に窒素雰囲
気室温で化合物（Ｖ）（１２.４mg，０.０２mmole），
ＤＢＵ（１２.０μl，０.０８mmole），塩化リチウム
（３.４mg，０.０８mmole）を加え、室温で１時間撹拌
する。酢酸エチルで希釈した後、氷−１Ｎ塩酸にあけ、
有機層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞ
れの有機層を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによ
り精製して付加体（１ｎのメチルエステル;Ｒ2＝ＣＨ2
ＣＯ2Ｍｅ）１０.５mg（７０％）を得る。クロマトグラ
フィー条件：ＳiＯ2，クロロホルム→クロロホルム／メ
タノール＝１００／１→５０／１。1 Ｈ ＮＭＲδppm（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），
０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.１（m，２０Ｈ），２.２９（ｓ，３
Ｈ），２.２〜２.６（m，２Ｈ），２.８〜３.０（m，１
Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），
４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），
４.４３（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），
５.６９（br s，１Ｈ），６.２７（d，Ｊ＝１５.６Ｈ
z，１Ｈ），６.５４（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０
１（dd，Ｊ＝２.７Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.１
１（d，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ），７.７６（d，Ｊ＝１５.
６Ｈz，１Ｈ）
【００４９】ｖｉ）上記付加体（９.７mg，０.０１３mm
ole）をメタノール（２００μl）に溶解し、窒素雰囲気
下、０℃で２Ｎ ＮaＯＨ（１００μl，０.２０mmole）
を加える。０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ塩酸を加えて酸性とする。有機層を分取し、水
層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残
渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して１ｎを得
る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2，クロロホルム／
メタノール＝５０／１→２０／１→酢酸エチル→酢酸エ
チル−酢酸−水＝３０−１−１。収量５.４mg（６０
％）。上記の各実施例で得た化合物の物性値を以下にま
とめて示す。
ole）をメタノール（２００μl）に溶解し、窒素雰囲気
下、０℃で２Ｎ ＮaＯＨ（１００μl，０.２０mmole）
を加える。０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ塩酸を加えて酸性とする。有機層を分取し、水
層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残
渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して１ｎを得
る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2，クロロホルム／
メタノール＝５０／１→２０／１→酢酸エチル→酢酸エ
チル−酢酸−水＝３０−１−１。収量５.４mg（６０
％）。上記の各実施例で得た化合物の物性値を以下にま
とめて示す。
【００５０】１ａ： Ｒｆ：０.３５（ヘキサン：酢酸エチル；１：１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８７（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ）,１.
０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，６Ｈ），１.１−２.
１（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.９−
３.１（m，１Ｈ），４.１５，４.５０（ＡＢq，２Ｈ，
Ｊ＝１２.６Ｈz），５.６３（br s，１Ｈ），６.２２
（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz），６.７０（d，１Ｈ，Ｊ
＝１.５Ｈz），６.８４（t，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz），
７.８６（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz）１ｂ Ｒｆ：０.６５（酢酸エチル：酢酸：水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３
Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１１，４.４９（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈz），５.５９（br s，１Ｈ），６.３
６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８４（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，
２.６Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.
１４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），７.６６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈ
z）
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ）,１.
０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，６Ｈ），１.１−２.
１（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.９−
３.１（m，１Ｈ），４.１５，４.５０（ＡＢq，２Ｈ，
Ｊ＝１２.６Ｈz），５.６３（br s，１Ｈ），６.２２
（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz），６.７０（d，１Ｈ，Ｊ
＝１.５Ｈz），６.８４（t，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz），
７.８６（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈz）１ｂ Ｒｆ：０.６５（酢酸エチル：酢酸：水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３
Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１１，４.４９（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈz），５.５９（br s，１Ｈ），６.３
６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８４（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，
２.６Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.
１４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），７.６６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈ
z）
【００５１】１ｃ 1 ＨＮＭＲ δppm （Ｄ2Ｏ） ＤＳＳ（Ｍe3ＳiＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎa）standard，０.７３（ｓ，３
Ｈ），０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），
０.９７（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，６Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.７
−３.０（m，１Ｈ），４.０５，４.４１（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.５８（br s，１Ｈ），６.３
４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８７，６.９２
（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.００（dd，１
Ｈ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz），７.１９（d，１Ｈ，Ｊ＝
８.６Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz），７.
５８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）１ｄ Ｒｆ：０.６７（酢酸エチル−酢酸−水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３
Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，６Ｈ），１.０−
２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１２（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），４.４８（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），５.６２（br s，１Ｈ），６.３５
（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ），６.４０（d，Ｊ＝１２.
４Ｈz，１Ｈ），６.４９（d，Ｊ＝１２.４Ｈz，１
Ｈ），６.８８（dd，Ｊ＝２.８Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１
Ｈ），７.１１（d，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ），７.２１
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７１（d，Ｊ＝１５.８
Ｈz，１Ｈ）
ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎa）standard，０.７３（ｓ，３
Ｈ），０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），
０.９７（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，６Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.７
−３.０（m，１Ｈ），４.０５，４.４１（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.５８（br s，１Ｈ），６.３
４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８７，６.９２
（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.００（dd，１
Ｈ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz），７.１９（d，１Ｈ，Ｊ＝
８.６Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz），７.
５８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）１ｄ Ｒｆ：０.６７（酢酸エチル−酢酸−水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３
Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，６Ｈ），１.０−
２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１２（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），４.４８（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），５.６２（br s，１Ｈ），６.３５
（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ），６.４０（d，Ｊ＝１２.
４Ｈz，１Ｈ），６.４９（d，Ｊ＝１２.４Ｈz，１
Ｈ），６.８８（dd，Ｊ＝２.８Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１
Ｈ），７.１１（d，Ｊ＝２.８Ｈz，１Ｈ），７.２１
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７１（d，Ｊ＝１５.８
Ｈz，１Ｈ）
【００５２】１ｅ Ｒｆ：０.７５（酢酸エチル−酢酸−水；３０−１−１1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）： ０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０６（ｓ，６Ｈ），１.０−
２.６（m，２４Ｈ），２.６−２.８（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
２.９Ｈz，１Ｈ），４.５０（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
２.９Ｈz，１Ｈ），５.６３（br s，１Ｈ），６.３３
（d，Ｊ＝１５.８，１Ｈ），６.８５（dd，Ｊ＝２.６Ｈ
z，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０７（d，Ｊ＝２.６Ｈ
z，１Ｈ），７.１２（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７
２（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）１ｇ Ｒｆ：０.４（酢酸エチル：酢酸：水；１５−１−１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤＣl3）： ０.８５（ｓ，６
Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０２（ｓ，６Ｈ），
１.０６（ｓ，３Ｈ），１.１−２.１（m，２０Ｈ），
２.８−３.１（m，１Ｈ），４.０−４.４（m，２Ｈ），
５.６０（br s，１Ｈ），６.３８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.
０Ｈz），６.８−７.０（m，１Ｈ），７.１１（br s，
１Ｈ），７.４−７.５（m，１Ｈ），７.７９（d，１
Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０６（ｓ，６Ｈ），１.０−
２.６（m，２４Ｈ），２.６−２.８（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
２.９Ｈz，１Ｈ），４.５０（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
２.９Ｈz，１Ｈ），５.６３（br s，１Ｈ），６.３３
（d，Ｊ＝１５.８，１Ｈ），６.８５（dd，Ｊ＝２.６Ｈ
z，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０７（d，Ｊ＝２.６Ｈ
z，１Ｈ），７.１２（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７
２（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）１ｇ Ｒｆ：０.４（酢酸エチル：酢酸：水；１５−１−１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤＣl3）： ０.８５（ｓ，６
Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０２（ｓ，６Ｈ），
１.０６（ｓ，３Ｈ），１.１−２.１（m，２０Ｈ），
２.８−３.１（m，１Ｈ），４.０−４.４（m，２Ｈ），
５.６０（br s，１Ｈ），６.３８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.
０Ｈz），６.８−７.０（m，１Ｈ），７.１１（br s，
１Ｈ），７.４−７.５（m，１Ｈ），７.７９（d，１
Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００５３】１ｈ Ｒｆ：０.５７（酢酸エチル−酢酸−水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９０（ｓ，３Ｈ），
０.９６（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０６
（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−
２.６（m，２Ｈ），２.９−３.１（m，１Ｈ），３.４０
（ｓ，２Ｈ），４.１４（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.０
Ｈz，１Ｈ），４.５０（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.０Ｈ
z，１Ｈ），５.６３（br，ｓ，１Ｈ），６.３４（d，Ｊ
＝１６.０Ｈz，１Ｈ），６.８６（dd，Ｊ＝２.６Ｈz，
Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０８（d，Ｊ＝２.６Ｈz，１
Ｈ），７.２１（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７６
（d，Ｊ＝１０.０Ｈz，１Ｈ）１ｉ Ｒｆ：０.１８（クロロホルム−メタノール；６−１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.９１（ｓ，３Ｈ），０.９６（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，６Ｈ），１.０−
２.１（m，２２Ｈ），２.２−２.６（m，６Ｈ），２.９
−３.１（m，１Ｈ），４.１５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），４.５０（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），５.６３（br s，１Ｈ），６.３３
（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ），６.８６（dd，Ｊ＝２.
６Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０９（d，Ｊ＝２.６
Ｈz，１Ｈ），７.０９（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.
７０（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９０（ｓ，３Ｈ），
０.９６（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０６
（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−
２.６（m，２Ｈ），２.９−３.１（m，１Ｈ），３.４０
（ｓ，２Ｈ），４.１４（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.０
Ｈz，１Ｈ），４.５０（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.０Ｈ
z，１Ｈ），５.６３（br，ｓ，１Ｈ），６.３４（d，Ｊ
＝１６.０Ｈz，１Ｈ），６.８６（dd，Ｊ＝２.６Ｈz，
Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０８（d，Ｊ＝２.６Ｈz，１
Ｈ），７.２１（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.７６
（d，Ｊ＝１０.０Ｈz，１Ｈ）１ｉ Ｒｆ：０.１８（クロロホルム−メタノール；６−１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.９１（ｓ，３Ｈ），０.９６（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，６Ｈ），１.０−
２.１（m，２２Ｈ），２.２−２.６（m，６Ｈ），２.９
−３.１（m，１Ｈ），４.１５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），４.５０（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１
２.５Ｈz，１Ｈ），５.６３（br s，１Ｈ），６.３３
（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ），６.８６（dd，Ｊ＝２.
６Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.０９（d，Ｊ＝２.６
Ｈz，１Ｈ），７.０９（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.
７０（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）
【００５４】１ｋ Ｒｆ：０.２９（酢酸エチル−酢酸−水；８−１−１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）： ０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.０７
（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.３−
２.５（m，２Ｈ），２.９−３.１（m，１Ｈ），４.１５
（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），４.４６
（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），５.６８
（br s，１Ｈ），６.２８（d，Ｊ＝１６.０Ｈz，１
Ｈ），６.８１（dd，Ｊ＝２.６Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１
Ｈ），７.００（d，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ），７.４０
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），８.１６（d，Ｊ＝１６.０
Ｈz，１Ｈ）１ｎ Ｒｆ：０.７８（酢酸エチル−酢酸−水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.０６
（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−
２.６（m，２Ｈ），２.９−３.１（m，１Ｈ），３.８０
（ｓ，２Ｈ），４.１５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１３.１
Ｈz，１Ｈ），４.４９（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１３.１Ｈ
z，１Ｈ），５.６７（br s，１Ｈ），６.２６（d，Ｊ＝
１５.８Ｈz，１Ｈ），６.５６（d，Ｊ＝８.７Ｈz，１
Ｈ），６.７８（dd，Ｊ＝２.７Ｈz，Ｊ＝８.７Ｈz，１
Ｈ），６.８８（d，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ），７.８９
（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.０７
（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.３−
２.５（m，２Ｈ），２.９−３.１（m，１Ｈ），４.１５
（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），４.４６
（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.６Ｈz，１Ｈ），５.６８
（br s，１Ｈ），６.２８（d，Ｊ＝１６.０Ｈz，１
Ｈ），６.８１（dd，Ｊ＝２.６Ｈz，Ｊ＝８.８Ｈz，１
Ｈ），７.００（d，Ｊ＝２.６Ｈz，１Ｈ），７.４０
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），８.１６（d，Ｊ＝１６.０
Ｈz，１Ｈ）１ｎ Ｒｆ：０.７８（酢酸エチル−酢酸−水；３０−１−
１）1 ＨＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８６（ｓ，３
Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.０６
（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−
２.６（m，２Ｈ），２.９−３.１（m，１Ｈ），３.８０
（ｓ，２Ｈ），４.１５（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１３.１
Ｈz，１Ｈ），４.４９（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１３.１Ｈ
z，１Ｈ），５.６７（br s，１Ｈ），６.２６（d，Ｊ＝
１５.８Ｈz，１Ｈ），６.５６（d，Ｊ＝８.７Ｈz，１
Ｈ），６.７８（dd，Ｊ＝２.７Ｈz，Ｊ＝８.７Ｈz，１
Ｈ），６.８８（d，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ），７.８９
（d，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）
【００５５】本発明化合物の抗エンドセリン作用を、以
下の試験例に示す方法で検討した。なお、比較のため
に、ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７国際公開番号ＷＯ９
２／１２９９１）の実施例１の化合物１（５０−２３
５）を用いた。試験例１ 125Ｉ−標識エンドセリン１のレセプタ−結
合に対する阻害作用 ラット大動脈由来の平滑筋細胞Ａ７r５を、被検化合物
の存在下、あるいは非存在下で２５ｐＭ125Ｉ−標識エ
ンドセリン１と３７℃で１時間イン キュベ−トした。
反応終了後、ガラス繊維濾紙で膜成分と結合した125Ｉ
−標識 エンドセリン１を分離し、ガンマ−カウンタ−
にて放射活性を測定した。特異的結合は非放射性エンド
セリン１を１０-7Ｍ含む条件下で得た非特異的結合を差
し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−標識
エンドセリン１の特異的結合を５０％阻害する本発明化
合物の濃度（ｎＭ）を表１に示す。
下の試験例に示す方法で検討した。なお、比較のため
に、ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７国際公開番号ＷＯ９
２／１２９９１）の実施例１の化合物１（５０−２３
５）を用いた。試験例１ 125Ｉ−標識エンドセリン１のレセプタ−結
合に対する阻害作用 ラット大動脈由来の平滑筋細胞Ａ７r５を、被検化合物
の存在下、あるいは非存在下で２５ｐＭ125Ｉ−標識エ
ンドセリン１と３７℃で１時間イン キュベ−トした。
反応終了後、ガラス繊維濾紙で膜成分と結合した125Ｉ
−標識 エンドセリン１を分離し、ガンマ−カウンタ−
にて放射活性を測定した。特異的結合は非放射性エンド
セリン１を１０-7Ｍ含む条件下で得た非特異的結合を差
し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−標識
エンドセリン１の特異的結合を５０％阻害する本発明化
合物の濃度（ｎＭ）を表１に示す。
【００５６】試験例２ エンドセリン１による細胞内カ
ルシウム濃度上昇に対する阻害作用 ２μＭのフラ２（同仁化学研究所）を負荷したラット大
動脈由来平滑筋細胞Ａ７ｒ５（大日本製薬株式会社）の
細胞懸濁液をキュベットに入れ、日本分光社製カルシウ
ムアナライザ−ＣＡＦ１００にて螢光の変化を測定し
た。螢光測定は３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、５１
０ｎｍにて記録した。細胞内カルシウム濃度の算出はグ
リキ−ウィッツらの方法（J.Biol.Chem. 第260巻, 3440
頁〜3450頁, 1985年)に従って行なった。実験は本発明
化合物をキュベット内の細胞懸濁液に添加し、１分間の
インキュベ−ト後、エンドセリン１を１０-8Ｍ加え、螢
光強度の変化を観察した。エンドセリン１による細胞内
カルシウムの上昇を５０％阻害する本発明化合物の濃度
（ｎＭ）を表１に示す。
ルシウム濃度上昇に対する阻害作用 ２μＭのフラ２（同仁化学研究所）を負荷したラット大
動脈由来平滑筋細胞Ａ７ｒ５（大日本製薬株式会社）の
細胞懸濁液をキュベットに入れ、日本分光社製カルシウ
ムアナライザ−ＣＡＦ１００にて螢光の変化を測定し
た。螢光測定は３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、５１
０ｎｍにて記録した。細胞内カルシウム濃度の算出はグ
リキ−ウィッツらの方法（J.Biol.Chem. 第260巻, 3440
頁〜3450頁, 1985年)に従って行なった。実験は本発明
化合物をキュベット内の細胞懸濁液に添加し、１分間の
インキュベ−ト後、エンドセリン１を１０-8Ｍ加え、螢
光強度の変化を観察した。エンドセリン１による細胞内
カルシウムの上昇を５０％阻害する本発明化合物の濃度
（ｎＭ）を表１に示す。
【表１】
【００５７】試験例３ エンドセリン１による摘出ラッ
ト胸部大動脈収縮に対する阻害作用 摘出ラット胸部大動脈の輪状筋標本を混合ガス（９５％
Ｏ2＋５％ＣＯ2）を通じた３７℃の改良Ｌocke−Ｒinge
r液中に懸垂し、等尺性張力を記録した。同一ラットよ
り４標本を作成し、それぞれ無処置、および実施例１ま
たは３で得た化合物１ｃ（二ナトリウム塩）１０-8Ｍ、
３×１０-8Ｍ、１０-7Ｍによる処置を１０分行なった
後、エンドセリン１の濃度−収縮曲線を求めた。その結
果化合物１ｃはエンドセリン１の濃度−収縮曲線を濃度
依存的に右に移動し、そのpＡ2値は８.８であった。
ト胸部大動脈収縮に対する阻害作用 摘出ラット胸部大動脈の輪状筋標本を混合ガス（９５％
Ｏ2＋５％ＣＯ2）を通じた３７℃の改良Ｌocke−Ｒinge
r液中に懸垂し、等尺性張力を記録した。同一ラットよ
り４標本を作成し、それぞれ無処置、および実施例１ま
たは３で得た化合物１ｃ（二ナトリウム塩）１０-8Ｍ、
３×１０-8Ｍ、１０-7Ｍによる処置を１０分行なった
後、エンドセリン１の濃度−収縮曲線を求めた。その結
果化合物１ｃはエンドセリン１の濃度−収縮曲線を濃度
依存的に右に移動し、そのpＡ2値は８.８であった。
【００５８】試験例４ 脊髄破壊ラットにおけるエンド
セリン１による昇圧に対する阻害作用 エーテル麻酔下にラット右眼窩より直径２mmのステンレ
ス棒を脊髄末端まで刺入して脊髄破壊ラットを作成し
た。この脊髄破壊ラットの血圧を人口呼吸下に記録し
た。薬物（エンドセリン１および実施例１または３の化
合物１ｃ）の投与は股静脈内に行なった。その結果、
０.１nmol/kgのエンドセリン１による血圧上昇に対して
化合物１ｃは０.０１−１mg/kgで用量依存的な降圧作用
を示した。
セリン１による昇圧に対する阻害作用 エーテル麻酔下にラット右眼窩より直径２mmのステンレ
ス棒を脊髄末端まで刺入して脊髄破壊ラットを作成し
た。この脊髄破壊ラットの血圧を人口呼吸下に記録し
た。薬物（エンドセリン１および実施例１または３の化
合物１ｃ）の投与は股静脈内に行なった。その結果、
０.１nmol/kgのエンドセリン１による血圧上昇に対して
化合物１ｃは０.０１−１mg/kgで用量依存的な降圧作用
を示した。
【００５９】
【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明化合物はエンドセリンレセプターに対するエンドセリ
ンの結合に拮抗し、エンドセリンの作用を特異的に抑制
する。従って、本発明化合物はエンドセリンの作用に起
因する疾患、例えば、血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環
障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対
する予防または治療効果が期待できる。
明化合物はエンドセリンレセプターに対するエンドセリ
ンの結合に拮抗し、エンドセリンの作用を特異的に抑制
する。従って、本発明化合物はエンドセリンの作用に起
因する疾患、例えば、血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環
障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対
する予防または治療効果が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 229/14 9734−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 229/14 233/25 9547−4Ｈ 233/25 233/26 9547−4Ｈ 233/26 233/56 9547−4Ｈ 233/56 307/02 7419−4Ｈ 307/02 // Ｃ０７Ｊ 63/00 Ｃ０７Ｊ 63/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素または代謝性エステル残基、Ｒ2は水
素または−Ｒ3−Ｒ4を表す。但し、Ｒ3は−ＳＯ3−、−
ＣＨ2ＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−または−ＣＯＲ5ＣＯＯ
−（Ｒ5は低級アルキレンまたは低級アルケニレン）、
Ｒ4は水素または低級アルキルを表す。］で示される化
合物またはその製薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素である請求項１の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ1が水素であって、Ｒ2がＣＯＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯ2Ｈである請求項１又は２の化合物。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を含有するエンドセリンレセプター拮抗剤。 - 【請求項５】 式（III）： 【化１２】 ［式中、Ｒ2は水素または−Ｒ3−Ｒ4を表し、Ｒ6はｔ−
ブトキシカルボニル基を表す。但し、Ｒ3は−ＳＯ3−、
−ＣＨ2ＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−または−ＣＯＲ5ＣＯ
Ｏ−（Ｒ5は低級アルキレンまたは低級アルケニレ
ン）、Ｒ4は水素または低級アルキルを表わす。］で示
される化合物またはその塩。 - 【請求項６】 Ｒ2がＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈである請求
項５記載の化合物。
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| US20070243273A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Savipu Pharmaceuticals | Reduction of the Deleterious Effects of Tobacco Smoking |
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-
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