FR2521568A1 - Nouveaux produits derives du squelette indeno /5,4-e/indazole, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et produits intermediaires utilises pour leur preparation - Google Patents

Abstract

PRODUITS DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) RH, ALKYLE C, CYCLOALKYLE C, ARYLE, ARALKYLE C; RH OU OH; RCH OU CH; ROH, ACYLOXY OU HYDROXYACETYLE; RH, ALK, ALKENYLE, ALKYNYLE (CF DESSIN DANS BOPI) RH OU OH; LE TRAIT POINTILLE EN 3B 4 INDIQUE LA PRESENCE EVENTUELLE D'UNE SECONDE LIAISON ENTRE CES CARBONES; LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET LES PRODUITS INTERMEDIAIRES UTILISES POUR LEUR PREPARATION.

Description

La présente invention concerne des nouveaux produits dérivés du squelette indéno /5,4-e/indazole, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

L'invention a pour objet les prodndS de formule générale I

dans laquelle R, en position 1 ou 2, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou aralkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, R' représente un atome dthydrogène ou un radical hydroxyle ; R1 représente un radical méthyle ou éthyle ; R2 représente un radical hydroxyle, acyloxy ou hydroxyacétyle ; R3 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 4 atomes de carbone ou R2 et R3 forment ensemble un radical

E ou Z ;R4 représente un atome dthydro- gène ou un radical hydroxyle et le trait pointillé en position 3b(4) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre ces carbones lorsque R4 représente un atome dthydrogène, étant entendu que R3 représente un atome dthydrogène lorsque
R2 représente un radical hydroxy-acétyle.

Parmi les valeurs de R, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle ; les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohéxyle ou cycloheptyle ; les radicaux phény- le, naphtyle, benzyle, phényléthyle, phénylpropyle.

Chacun de ces radicaux peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents. Parmi les substituants préférés que ces radicaux peuvent porter, on peut citer les radicaux halogènes tels que, en particulier, le chlore, le brome ou le fluor. On peut également citer les radicaux hydroxyle ; alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy amino, mono ou dialkylamino tels que méthylamino, éthylamino, diméthyl ou diéthylamino. Les radicaux alkyles que peut représenter R peuvent entre également substitués par un radical cycloalkyle.

Parmi les radicaux acyloxy que peut représenter le substituant R2 on peut citer les radicaux acétoxy, propionyloxy, benzoyloxyq
Parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié que peut représenter R3, on peut citer les radicaux cités précédemment pour R.

Parmi les radicaux alkényle ou alkynyle linéaires ou ramifié5 ayant au plus 4 atomes de carbone, on peut citer les radicaux vinyle, allyle, butényle, éthynyle, propynyle, butynyle.

Parmi les produits de formule I on peut distinguer d'urp'art les produits de formule générale I'

dans laquellé R, R', Fez R1, R2, R3 et R4 ainsi que le trait poin- tillé en position 3b (4) conservent la même signification que précédemment, correspondant aux produits de formule I dans laquelle le substituant R est en position 1, et d'autre part les produits de formule I" :

dans laquelle R, Rt, R1, R2, R3 et R4 ainsi que le trait pointillé en position 3b(4) conservent la même signification que précédemment, correspondant aux produits de formule I dans laquelle le substituant R est en position 2.

L'invention a plus particulièrement pour objet, les produits de formule I telle que définie précédemment dans laquelle R2 représente un radical hydroxyle ou hydroxyacétyle et R3 représente un atome d'hydrogène ouR2représenteunradical hydroxyle et R3 représente un radical éthynyle ou propynyle, ainsi que les produits de formule I dans laquelle le substituant R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, phényle ou parachloro, bromo oufluorophényle.

On peut enfin distinguer entre les produits de formule
I telle que définie précédemment, ceux dans laquelle le trait pointillé en position 3b(4) n'indique pas la présence d'une seconde liaison entre ces carbones, et ceux dans laquelle le trait pointillé en position 3b(4) indique la présence d'une seconde liaison entre ces carbones et R4 représente un atome d'hydrogène.

L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I décrits ci-après dans les exemples, et plus par ticulièrement le /5aS(5aα,6α,8ass,8bα)/ 2,5,5a,6,7,8, 8a,Sb,9-,10- décahydro-2, 5a-diméthyl-6-éthynyl indéno /5, 4-e/indazol-6-ol.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite ou bien un produit de formule IIt

dans laquelle R1, R4 et le trait pointillé ont la signification indiquée ci-dessus, et R'2 représente un radical hydroxyle ou acyloxy et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone, ou bien, un produit de formule Il"

dans laquelle R1 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus,
R'2 et R'3 ont la signification précédente et Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule R-NH-NH2 pour obtenir un produit de formule IA

dans laquelle R et R' ont la signification indiquée ci-dessus, correspondant à un produit de formule I dans laquelle R2 et
R3 ont les significations de R'2 et R'3, produit de formule IA que, si désiré, l'on traite, lorsque R'2 représente un radical acyloxy, par un agent de saponification pour obtenir un produit de formule Ig

et produit de formule IA dans laquelle R'2 représente un ra dical hydroxyle et R'3 représente un atome d'hydrogène ou produit de formule 1B dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène que, si désiré, l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule III

dans laquelle R, R', R1 et R4 ont la signification précédente que l'on traite ou bien par un dérivé réactif d'un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule

dans laquelle R, R', R1, R4 ont la signification indiquée ci-dessus et R"3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au. plus 6 atomes de carbone, produit de formule IC dans laquelle R' et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 ne représente pas un atome d'hydrogène que si désiré l'on traite par un dérivé réactif d'un radical acyle pour obtenir un produit de formule In ::

dans laquelle R1 et R") ont la signification précédente, R"2 représente un radical acyloxy et Ri a la signification de R à l'exception de la valeur hydrogène, ou bien l'on traite un produit de formule III ou un produit de formule III'a ::

dans laquelle R et R1 ont la signification précédente et Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, par un isocyanoacétate d'éthyle de formule =N-CH2-C02Alk1 dans laquelle Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à' 4 atomes de carbone, pour obtenir, après clivage du groupement protecteur Rp lorsqu'on utilise un produit de formule
III'a, un produit de formule IV

E ou Z dans laquelle R, R', R1, R4 et Alk1 ont la signification précédente, que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule IE ::

E ou Z dans laquelle R, R', R1, R4 ont la signification précédente, que l'on traite, si désiré, par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF

dans laquelle R, R', R1 et R4 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical hydroxyacétyle.

L'addition du produit de formule RNEHNH2 sur les produits de formule II' ou II" peut être effectuée dans un solvant tel qu'un alcanol, de préférence l'éthanol.

On peut utiliser soit l'hydrazine ou un dérivé R-NH-NH2 soit sous forme de base libre ou d'hydrate, soit sous forme de sel d'acide en particulier le chlorhydrate.

L'utilisation de l'un ou de l'autre de ces produits peut influencer l'isomérie du produit IA obtenu.

En particulier lorsque R représente un radical méthyle, l'utilisation de la base libre ou de l'hydrate conduit préférentiellement aux produits de formule IA dans lesquels le substituant R est en position 2.

L'utilisation d'un sel d'acide, en particulier le chlorhydrate, conduit soit au produit de formule IA dans lequel le substituant R est en position 1, soit à des mélanges dans les quels le produit possédant le substituant R en position 1 est prépondérant.

Les produits IA, lorsqu'ils se présentent sous la forme de mélanges de produits possédant le substituant R en position 1 et 2, peuvent être soumis aux procédés classiques de purifications pour séparer les deux isomères En particulier, la chromatographie sur silice peut être utilisée. Des exemples de telles séparations sont données ci-après dans la partie expérimentale.

La saponification éventuelle des produits de formule IA en produits de formule 13 est effectuée dans les conditions usuelles. On traite d'abord le produit de formule IA par une base telle que la soude, la potasse ou la baryte puis de préférence acidifie le sel intermédiaire par un acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique pour isoler le produit attendu.

L'agent d'oxydation avec lequel on transforme éventuellement les produits de formule IA ou Ig en produits de formule
III peut être par exemple le mélange oxydant d'Heilbrown Jones (anhydride chromique, acide sulfurique acétone) ou un mélange d'une cétone par exemple la cyclohéxanone et d'isopropylate d'aluminium (réaction d'Oppenauer).

Le dérivé réactif d'un radical alkyle, alkényle ou alkynyle avec lequel on traite le produit de formule III pour obtenir un produit de formule IC peut être par exemple un dérivé magnésien tel qu'un chlorure ou un bromure d'alkyle magnésuim. Lorsque R") représente par exemple un radical éthynyle ou propynyle, on peut utiliser le gaz acétylène ou propyne en présence d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium dans des solvants tels que le tétrahydro furanne et/ou 1'héxaméthyl phosphostriamide.

Des exemples de telles réactions sont données plus loin dans la partie expérimentale.

Le dérivé réactif d'un radical acyle que l'on utilise éventuellement pour transformer les produits de formule dans laquelle Rl et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R ne représente pas un atome d'hydrogène en produits de formule 1D est par exemple un halogénure d'acyle, de préférence le chlorure d'acide tel que le chlorure d'acétyle. On peut également utiliser un anhydride mixte ou symétrique tel que l'anhydride acétique ou benzolque.

L'addition de l'isocyanacétate d'alkyle sur le produit de formule III ou III'a est réalisée de préférence en présence d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. La réaction est de préférence effectuée en chauffant. Le produit que l'on utilise de préférence est l'isocyanacétate d'éthyle. Une réaction semblable est décrite notamment dans le brevet européen
EP 00 23856. Le groupement R est de préférence un radical acyle tel que benzoyle. Son élimination est effectuée préfé- rentiellement par saponification.

De même la réduction du produit de formule IV en produit de formule IE peut etre réalisée dans les conditions décrites dans le brevet européen précité. On utilise comme agent réducteur, de préférence l'hydrure de lithium aluminium.

On peut également utiliser d'autres agents réducteurs tels que le dihydro bis (2-méthoxy éthoxy) aluminate de sodium ou l'hydrure de lithium tris tert-butoxy aluminium.

Enfin, une hydrolyse du même type que celle des produits de formule IE en produit de formule IF est également décrite dans le brevet européen précité. Cette hydrolyse est effectuée de préférence par un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III'

dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée ci-esus et R'p représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, correspondant aux produits de formule III dans laquelle R' représente un atome dthydrogène et R4 représente un radical hydroxyle et aux produits dans lesquels R4 est un hydroxyle protégé, caractérise en ce que l'on traite un produit de formule

dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, R et R1 ont la signification indiquée ci-dessus et R'2 représente un radical acyloxy, par un dérivé réactif d'un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule V

dans laquelle Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, produit de formule V que l'on traite par un agent de saoonification pour obtenir un produit de formule
VI

produit que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir
Un produit de formule III'a

produit dont on élimine éventuellement le groupement protecteur Rp pour obtenir un produit de formule III'b

Comme indiqué dans le procédé décrit en premier lieu, les produits de formule Ig dans lesquels R'3 représente un atome d'hydrogène peuvent étre oxydés directement en produits de formule III, quelle que soit la signification du substituant R4 y compris lorsque R4 représente un radical hydroxy.

Il peut cependant, dans certains cas, être préférable de protéger sélectivement le radical hydroxyle en position 4 avant de faire l'oxydation en 6.

Dans le présent procédé, le dérivé réactif d'un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on fait réagir avec le produit de formule I'C peut etre par exemple un halogénure, de préférence un chlorure d'acide tel que le chlorure d'acétyle ou de benzoyle. On peut également, bien entendu, utiliser un autre dérivé réactif tel que l'anhydride acétique ou benzoique.

On peut également utiliser d'autre groupements protecteurs que les radicaux acyles.

La saponification sélective des produits de formule V en produits de formule VI est effectuée dans des conditions modérées. On peut par exemple opérer à température ambiante.

Ces bases utilisées sont de préférence la soude ou la potasse.

L'oxydation des produits de formule VI en produits de formule 111,a est réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la préparation des produits de formule III.

Enfin, la transformation éventuelle des produits de formule 111,a en produits de formule III'b, est réalisez notamment par une saponification effectuée dans des conditions plus drastiques que celles décrites ci-dessus. Par exemple, on opère au reflux dans un milieu alcoolique, de préférence métha nolique.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule 1G

dans laquelle Ra représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou aralkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, R1 représente un radical méthyle ou éthyle et R'a représente un radical acyloxy, le trait pointillé en position 3b(4) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre ces carbones, correspondant à un produit de formule I dans laquelle R ne représente pas un atome d'hydrogène, R', R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 ê la signification de Rota, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IH :

par un dérivé de formule Ra-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène en présence d'une base forte.

L'halogénure Ra-Hal que l'on utilise est de préférence un bromure ou un iodure.

La base forte en présence de laquelle on effectue la réaction est de préférence l'hydrure de sodium. On peut cependant utiliser d'autres bases fortes telles que le butyllithium.

Les produits de formule I, objet de la présente invention, sont doués d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Ils possèdent notamment une très intéressante propriété hypolipémiante. Ces propriétés rendent les composés de llinvention aptes à etre utilisés en thérapeutique et l'invention a également pour objet l'application des produits de formule
I à titre de médicaments.

Ces médicaments permettent notamment de régulariser le métabolisme des lipides, de normaliser les facteurs de la coagulation au cours des hyperlipidémies, de combattre 1' athériosclérose, laathéromatose , l'insuffisance veineuse chronique ou l'hypertension artérielle.

Il a en particulier été constaté que les produits de formule I présentent une très bonne dissociation entre les activités estrogéniques et hypolipémiantes.

Il a été constaté que parmi les lipides présents dans le plasma, l'équilibre entre les lipoprotéines de haute densité (HDL) et les lipoprotéines de faible densité (LDL) était déterminant et que le rapport HDL devait êre le plus élevé possible. LDL (Voir par exemple : Gaz. Méd. de France 87 n 2 1980 ; Ann.

Rev. Med. 31 97-108, 1980 ; Ann. Biol. Chim. 1980, 38, 83-93).

Or il a été constaté que chez les rats soumis à un régime comportant du cholestérol et de l'acide cholique ou à un régime enrichi en acides gras saturés, les produits de formule I tendent à ramener le rapport HDL à la normale.

LDL
Les produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical hydroxyacétyle présentent également une activité antagoniste de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique.

Ils peuvent donc être utilisés pour lutter contre l'hy- pertension artérielle et les insuffisances cardiaques.

L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formules I' ou I" telles que définies précédemment.

L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical hydroxyle ou hydroxyacétyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou R2 représente un radical hydroxyle. et R représente un radical ethynyle ou propynyle, le substituant R représente un atome
d'hydrogène, un radical méthyle, phényle ou parachloro, bromo
ou fluorophényle.

On peut également distinguer l'application à titre de
médicaments des produits de formule I dans laquelle le trait
pointillé en position 3b(4) n'indique pas la présence d'une
seconde liaison entre ces carbones, de ceux dans laquelle
le trait pointillé en position 3b(4) indique la présence d'une
seconde liaison entre ces carbones et R4 représente un atome
d'hydrogène.

Enfin, l'application des présents produits à titre de médicaments concerne plus précisement les produits décrits
ci-après dans les exemples et notamment le /5aS(Saa,6a,8ap, 8ba)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro 2,5a-diméthyl-6-
éthynyl indéno /5,-e/ indazol-6-ol.

La posologie utile varie en fonction de l'affection à
traiter et de la voie d'administration, elle peut aller par
exemple de 50 mg à 1 g par jour chez l'adulte, par voie orale,
Les composés de formule I sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être pres
crits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de ca
chets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de
suppositoires et de suspensions injectables.

L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un
compose de formule I. Le ou les principes actifs peuvent y
être incorporés à des excipients habituellement employés dans
ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment a titre de produits industriels nécessaires à la préparation des produits de formule générale I, les-produits de formule générale A

dans laquelle R, R', R1 ainsi que le trait pointillé ont la signification indiquée ci-dessus,-3 représente un atome d'oxy- gène ou un radical

dans lequel Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R'4 a la signification de R4 indiquée ci-dessus, et R'4 représente de plus un groupement hydroxyle protégé lorsque R' rèprésente un atome d'hydrogène et B représente un atome d'oxygène.

Les produits de formules II' et II" utilisés au départ du procédé de la présente demande sont connus ou peuvent entre préparés aisément à partir de produits connus.

De tels produis sont décrits notamment dans les brevets français 1 481 182 et 1 476 631.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lalimiter
Etude pharmacologique des produits de l'invention.

Dans les tests suivants, le produit dénommé produit A est le /5aS (5aα,6α,8ass,8bα)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro 2,5a-diméthyl-6-éthynyl indéno /5,4-e/indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit B est le /5aS (Saa,6a,8aP, 8bα)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-2-éthyl-5a-méthyl-6 éthynyl indéno /5,4-e/indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit C est le /5aS (5aa,6a,8a, 8bα)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-1-éthyl-5a-méthyl-6éthynyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit D est le /5aS (5aα,6α,8ass, 8bα)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-2,5a-diméthyl indéno /5,4-e/indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit E est le /5aS (5aa,6a,8ass, 8bα)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-5a-méthyl indéno /5 e/ indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit F est le /5aS (5aα,6α,8ass, 8bα)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10dodécahydro-5a-méthyl-6éthynyl indéno /5,4-e/indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit G est le /5aS (5aα,6α,8ass, 8ba)/ 2,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro-2,5a-diméthyl 6-éthynyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit H est le /5aS (5aα,6α,8ass, 8bα)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-5a-méthyl-1-phényl 6-propynyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

Le produit dénommé produit I est la 2-hydroxy-1-/(5aS (5aα,6α,8ass,8bα)/ 5a-éthyl-1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro indéno /5,4-e/ indazol-6-yl/ éthanone.

Activité hypolipémiante :
A - Des rats femelles de souche Sprague-Dawley pesant de 180 à 200 g sont répartis en plusieurs groupes,
Outre les rats témoins qui ont un régime normal, certains reçoivent un régime composé de 0,5 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique. D'autres enfin reçoivent par jour en plus du régime précédent, 10, 2 ou 1. mg/kg per os de produit à tester. Au bout de 10 jours on détermine les taux sériques de lipoprotéines après séparation par ultra centrifugation.

On obtient les résultats suivants exprimés en mg/100ml de sérum.

CHOLESTEROL <SEP> APOPROTEINES
<tb> Faible <SEP> densité <SEP> Haute <SEP> densité <SEP> Rapport <SEP> Faible <SEP> densité <SEP> Rapport
<tb> (LDL) <SEP> (HDL) <SEP> (LDL/HDL) <SEP> (LDL) <SEP> (HDL/LDL)
<tb> Témoins <SEP> ..... <SEP> 6,0 <SEP> # <SEP> 0,2 <SEP> 22,9 <SEP> # <SEP> 0,9 <SEP> 0,27 <SEP> # <SEP> 0,02 <SEP> 13,4 <SEP> # <SEP> 0,7 <SEP> 7,11 <SEP> # <SEP> 0,28
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> .... <SEP> 47,9 <SEP> # <SEP> 5,3 <SEP> 18,1 <SEP> # <SEP> 0,6 <SEP> 2,49 <SEP> # <SEP> 0,29 <SEP> 16,0 <SEP> # <SEP> 0,9 <SEP> 5,77 <SEP> # <SEP> 0,67
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> +
<tb> 9,1 <SEP> # <SEP> 2,6 <SEP> 13,1 <SEP> # <SEP> 2,4 <SEP> 0,70 <SEP> # <SEP> 0,15 <SEP> 6,7 <SEP> # <SEP> 0,8 <SEP> 10,40 <SEP> # <SEP> 0,81
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> Produit <SEP> A
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> ....<SEP> 82,0 <SEP> # <SEP> 12,2 <SEP> 19,5 <SEP> # <SEP> 1,6 <SEP> 4,30 <SEP> # <SEP> 0,64 <SEP> 20,6 <SEP> # <SEP> 1,6 <SEP> 3,50 <SEP> # <SEP> 0,50
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> +
<tb> 52,8 <SEP> # <SEP> 5,1 <SEP> 19,4 <SEP> # <SEP> 1,6 <SEP> 2,80 <SEP> # <SEP> 0,47 <SEP> 15,8 <SEP> # <SEP> 1,2 <SEP> 5,21 <SEP> # <SEP> 0,64
<tb> 1 <SEP> mg/kg <SEP> Produit <SEP> A
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> .... <SEP> 52,4 <SEP> # <SEP> 4,8 <SEP> 18,1 <SEP> # <SEP> 1,2 <SEP> 3,02 <SEP> # <SEP> 0,41 <SEP> 21,9 <SEP> # <SEP> 1,0 <SEP> 5,8 <SEP> # <SEP> 0,5
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> +
<tb> 33,4 <SEP> # <SEP> 5,1 <SEP> 17,2 <SEP> # <SEP> 0,9 <SEP> 1,96 <SEP> # <SEP> 0,27 <SEP> 16,3 <SEP> # <SEP> 1,4 <SEP> 8,3 <SEP> # <SEP> 1,0
<tb> 2 <SEP> mg/kg <SEP> Produit <SEP> B
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> .... <SEP> 42,0 <SEP> # <SEP> 5,4 <SEP> 16,0 <SEP> # <SEP> 2,1 <SEP> 2,72 <SEP> # <SEP> 0,30 <SEP> 15,9 <SEP> # <SEP> 1,3 <SEP> 6,4 <SEP> # <SEP> 0,7
<tb> Rats <SEP> au <SEP> régime <SEP> +
<tb> 32,7 <SEP> # <SEP> 4,1 <SEP> 18,4 <SEP> # <SEP> 0,9 <SEP> 1,85 <SEP> # <SEP> 0,31 <SEP> 14,9 <SEP> # <SEP> 1,1 <SEP> 7,7 <SEP> # <SEP> 0,5
<tb> 2 <SEP> mg/kg <SEP> Produit <SEP> C
<tb>
B - Des rats mâles, souche Charles River, Sprague-Dawley pesant environ 200 g sont répartis en deux groupes.

Les animaux recoivent pendant 4 jours 100, 50 ou 20 mg/kg per os dè produit à tester.

Le cinquième jour les animaux sont sacrifiés et l'on dose le cholestérol plasmatique.

On obtient les résultats suivants exprimés en % de variation par rapport aux témoins non traités.

- Produit A : 100 mg/kg = - 53 %
20 mg/kg = - 45 %
- Produit D : 100 mg/kg = - 37 %
Produit E : 100 mg/kg = - 32 %
- Produit F : 50 mg/kg = - 78 %
- Produit G : 100 mg/kg = - 63 %
20 mg/kg = - 45 %
- Produit H : 100 mg/kg = - 20 %
Etude de l'activité d'un produit sur le récepteur minéralocor
ticoide du rein-du rat.

Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10m Msaccharose 0,25 M, HCl pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à 0 C à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon).

L'homogénat est centrifugé pendant 10 mn à 800 g, à 0 C.

Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoIde, le 11ss, 17ss-dihydroxy 21méthyl prégna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroide se fixant uniquement. - sur le récepteur glucocorticolde est additionné au surnageant à la concentration finale de 10-6M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 mn à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi, obtenu, sont incubées à 0 C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500. 10 9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier.Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'absorption au charbondextran.

Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL)
On trace les2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction-du logarithme de la
T concentration de l'hormone de référence froide et B/T en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé.

On détermine la droite d'équation I50 = (! max + min)/2.

B T max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T).

3
T min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10 9M).

Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur.

L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation
(CH)
ARL = 100 (Cx)
Les résultats obtenus sont les suivants - Produit I : Temps d'incubation à 0 C ARL
- 1 heure 21 %
- 24 heures 2,5 %
EXEMPLE 1 : /5aS (Saa.6a,8at3,8ba/ 6-benzosloxy 1,3b,4,5,5a,
6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro 5a-méthyl indéno
/5,4-e/indazole.

On met en suspension sous azote 15 g de /3S(3&alpha;,3a&alpha;,5ass, 9a ,9bss)/ 3-benzoyloxy dodécahydro 3a-méthyl-6-(hydroxyméthy- lène) 7H-benz-/e/inden-7-one décrit dans le brevet français 1 481 182 dans 750 cm3 d'éthanol absolu et on ajoute goutte à goutte 2,1 g d'hydrazine hydratée. Après dissolution (15 mn à température ambiante) on concentre méthanol au quart et filtre le précipité puis le lave par 2 fois 15 cm3 d'isopropanol.

On obtient Il g de produit attendu utilisé tel quel. Un échantillon analytique est préparé en recristallisant 500 mg de produit dans 25 cm3 d'isopropanol. On obtient 380 mg de cristaux. F - 2200 C.

Analyse : C22H26N202
Calculé : C % 75,39 N % 7,99 H % 7,48
Trouvé : 75,6 8 7,5
EXEMPLE 2 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,55a,6,7,8,8a,8b,9
10-dodécahydro Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazol
6-ol.

On met en suspension 10,5 g du produit obtenu à l'exemple 1 dans 210 cm3 d'une solution de soude méthanolique N. On porte au reflux 30 minutes sous azote. Après refroidissement, on verse la solution sur 2 100 g d'eau glacée. Le précipitée est filtré puis lavé à l'eau jusqu pH 7. On obtient 7,4 g de produit attendu que lton recristallise dans 900 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 5,5 g de produit cherché. F = 2540 C.

Analyse : C15H22N20
Calculé : C % 73,12 H % 9,0 N % 11,37
Trouvé : 72,9 9,0 11,4
EXEMPLE 3 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 2,5,5a,6,7,8
8a,8b,9,10-décahydro 2,5a-diméthyl indéno /5,4-e/
indazole.

On dissout 17,6 g de /3S (3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a,9b-décahydro 3a-méthyl-6-(hydroxyméthylène) 7H-benz/e/ inden-7-one décrit dans le brevet français 1 476 631, dans 1 000 cm3 d'éthanol absolu et ajoute rapidemment 8,8 cm3 de N-méthyl hydrazine. On agite 5 minutes, évapore l'éthanol reprend par 1,5 1 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore et obtient 18 g d'une huile rouge.

Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 7/3). On receuille 11,7 g de cristaux fondant à 1350 C.

On obtient un échantillon analytique par recristallisation de 500 mg de cristaux dans 10 cm3 d'éther isopropylique et obtient 157 mg de cristaux fondant à 1400 C.

Analyse : C23H2602N2
Calculé : C% 76,21 H % 7,23 N % 7,73
Trouvé : 75,9 7,4 7,5
EXEMPLE 4 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 2,5a-diméthyl indéno /5,4-e/indazol
-6-ol.

On met en suspension 11,2 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans 225 cm3 d'une solution de soude méthanolique N. On porte au reflux sous azote pendant 15 minutes. Après refroidissement on ajoute 1 l d'eau, filtre, lave à l'eau et obtient 6,6 g de cristaux fondant à 1600 C.

Une chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 5/5) permet d'obtenir un mélange de produits fondant à 1960 C.

On sépare les isomères par chromatographie sous pression sur gel de silice ( éluant:chlorure de méthylène-acétonitrile 85/15).

On recueille 85 % de l'isomère principal 2,5a-diméthyl
F = 210 C Rf &num; 0,16, et 15 % de l'isomère secondaire 1,5a-diméthyl, F = 1930 C Rf &num; 0,14.

Analyse : C16H22N20 (sur l'isomère principal)
Calculé : C % 74,37 H,' 8,58 N,' 10,84
Trouvé : 74,2 8,7 10,7
RMN CDC13
Isomère principal = N-CH3: 3,81
H de l'hétérocycle 7,33
Isomère secondaire =N-CH3: 3,71
H de l'hétérocycle 7,53.

EXEMPLE 5 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8,
8a,8b,9,10-décahydro 5a-méthyl indéno /5, 4-e/
indazole.

On agite 45 minutes sous azote dans un bain d'huile à 1000 C un mélange de 20 g de 5-oxo-1O-hydroxyméthylène 17ss- benzoyloxy des A 9(11) estrène et 8,9 g de dichlorhydrate d'hydrazine dans 1200 cm3 d'éthanol absolu. Après refroidissement on ajoute 87 cm3 de soude 2N, concentrepresqueà sec sous vide et ajoute 1800 cm3 d'eau. On filtre le précipité, le lave à l'eau et sèche sous vide. On recueille 18,3 g de produit que l'on chromatographie sous pression sur gel de silice (éluant : chloroforme-méthanol 98/2). On recueille 6,15 g de produit purifié.

On prépare un échantillon purifié par recristallisation de 300 mg de cristaux dans 6 cm3 d'un mélange éther isopropy lique-isopropanol 9/1).

On obtient 0,13 g de produit pur, F = 2100 C.

Analyse : C22H24N202
Calculé : C % 75,83 H,' 6,94 N,' 8,04
Trouvé : 75,6 6,8 8,1
EXEMPLE 6 : /5aS(5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro 5a-méthyl indéno /5,4-e!indazol-6-ol.

On porte au reflux 15 minutes une suspension de 12 g de produit obtenu à l'exemple 5 dans 240 cm3 d'une solution de soude méthanoliqueoN.

Après refroidissement, on ajoute 850 cm3 d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore et obtient 7 g de résine.

On chromatographie sous pression sur silice (éluant chloroforme-méthanol 9/1) et recueille 6 g de produit recherché.

Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 4,5 g de produit pur, F = 160 - 1650 C.

Analyse : C15H20N20
Calculé : C % 73,73 H % 8,25 N % 11,46
Trouvé : 73,7 8,2 11,3
EXEMPLE 7 : /5aS (5a&alpha;,6ss,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,3b,4,5,5a,
6 7,8,8b,9,10-dodécahydro Sa-méthyl indéno /5,4-e/
indazol-4-ol.

On dissout 38,1 g de /3S (3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy dodécahydro 5-hydroxy 6-(hydroxyméthylène) 7H-benz/e/ inden-7-one décrit dans Ann. 669, 153-9 (1963) dans 225 cm3 d'éthanol anhydre puis ajoute goutte à goutte 17,1 cm3 d'hydrazine hydratée. On agite une heure à température ambiante, filtre et lave à l'éthanol. On obtient 30,2 g de cristaux, F = 1680 C que l'on utilise tel quel pour l'exemple suivant.

EXEMPLE 8 : /5aS (5a&alpha;,6ss,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,
10-dodécahydro 5a-méthyl indéno /5,4-e/indazol-
4,6-diol.

On porte au reflux 1 heure sous azote un mélange de 337 cm3 d'une solution de soude méthanolique N et 30,84 g de produit obtenu à l'exemple 7. Après refroidissement on neutralise par de l'acide chlorhydrique normal.

On filtre, lave à l'eau, sèche et obtient 14 g de cris taux. On obtient un second jet par extraction à l'acétate d'éthyle du filtrat ci-dessus.

Après séchage et évaporation on recueille 8,8 g de cristaux fondant à 260 C. Ces cristaux sont empatés à ébullition dans 88 cm3 d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,7 g de cristauxpurifié F= 298 C.

Par recristallisation de 0,5 g dans 7 cm3 de méthanol, on obtient 0,35 g de cristaux purs, méme point de fusion.

Analyse : C15H22N2O2
Calculé : C % 68,67 H % 8,45 N % 10,68
Trouvé : 68,6 8,4 10,6
EXEMPLE 9 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10
dodécahydro Sa-méthyl 6-éthynyl indéno /5,4-e/
indazol-6-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 5à-méthyl indéno /5,4-e/indazol-
6 (1H)-one.

16 g de produit obtenu à l'exemple 2 sont placés dans 800 cm3 d'acétone. On refroidit à 0, + 50 C et ajoute goutte à goutte en 15 minutes 24,7 cm3 de mélange oxydant d'Heilbrown
Jones (soit 1,6 équivalent d'anhydride chronique). Après 30 minutes d'agitation à cette température on ajoute 25 cm3 de méthanol et 800 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium.

On filtre les sels de chrome, lave à l'acétone le filtrat et le concentre sous pression réduite. On extrait le précipité formé au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et recueille 11 g de cristaux fondant à 2520 C.

On chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme-méthanol 98/2) et recueille 9 g de produit cherché,
F = 254 C et 0,8 g de produit de départ.

Analyse : C15H20N20
Calculé : C % 73,73 H % 8,25 N % 11,46
Trouvé : 73,5 8,1 11,5
Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,Sa,6.7.8,8a,
8b,9,10-dodécahydro 5a-méthyl-6-éthynyl indéno
/5.4-e/ indazol-6-ol.

On refroidit à -5 C une solution de 11,42 g de tertbutylate de potassium dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne et 57 cm3 d'héxaméthyl phosphotriamide et fait barboter de l'acé- tylène purifié pendant 1 heure puis introduit 5,2 g de produit obtenu au stade A dans 15 cm3 d'héxaméthyl phosphotriamide et 260 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite sous barbotage d'acé- tylène et sous azote pendant 3 heures à -5 C.

Après retour à température ambiante, on verse le contenu sur 1 1 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche.

On obtient 8 g d'une huile épaisse que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 98/2).

On recueille 5,5 g de produit cherché et 0,4 g d'un mélange de produit cherché et de produit de départ.

Les 5,5 g de produit attendu sont dissout dans 25 cm3 de benzène puis recristallisés.

Après essorage, lavage et séchage, on obtient 3,7 g de produit solvaté à l'héxaméthylphosphotriamide~ Le produit solvaté est passé sur silice avec élution au chloroforme. On obtient le produit pur que l'on empate dans 30 cm3 d'éther éthylique puis sèche pour éliminer les solvants.

On obtient 2,9 g de produit pur, F = 1980 C.

Analyse : C17H22N20
Calculé : C % 75,51 H % 8,20 N % 10,36
Trouvé : 75,1 8,3 10,2
EXEMPLE 10 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b, 9,10-
décahydro-6-éthynsl-5a-méthyl indéno /5 14-e/ indazol6-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 5,5a,6,7.8,8a,8b,9,10-octa-
hydro-5a-méthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-1H
one.

On porte au reflux une suspension de 18,8 g de produit obtenu à l'exemple 6, 940 cm3 de toluène et 94 cm3 de cyclohéxanone afin de distiller quelques cm3 d'azéotrope puis on ajoute 9,4 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient le reflux 8 heures en distillant lentement le toluène et en maintenant le volume constant par addition de toluène anhydre.

On rajoute alors 42 cm3 de cyclohéxanone et 4,7 g d'isopropylate d'aluminium et on porte de nouveau au reflux 8 heures. On soumet le mélange réactionnel à un entrainement à la vapeur et extrait la suspension au chlorure de méthylène.

On lave à l'eau puis sèche. Après évaporation, on recueille 18,1 g d'une huile épaisse.

On chromatographie sur silice (par un mélange chloroforme-méthanol 95/5).

On recueille 9,5 g de produit cherché., F = 2260 C et 2,9 g de produit de départ.

On prépare un échantillon analytique par recristallisation de 0,5 g de cristaux dans 25 cm3 dtun mélange éther isopropylique-isopropanol 20/5.

On obtient 0,25 g de produit, F = 2280 C.

Analyse : C15H18N20
Calculé : C % 74,34 H % 7,48 N % 11,56
Trouvé : 73,7 7,6 11,4
Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,?a8,8a,8b,9,
10-décahydro-6-éthynyl-5a-méthyl indéno /5,4-e/
indazol-6-ol.

On dissout 20,8 g de tert-butylate de potassium dans un mélange de 200 cm3 de tétrahydro furanne et 100 cm3 d'héxaméthyl phosphotriamide. On refroidit à -5, -10 C et fait barboter pendant 1 heure de l'acétylène purifié. On introduit alors une solution de 9 g de produit obtenu au stade A dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le barbotage d'acétylène pendant 2 heures 30 mn. On verse la suspension sur 1,8 1 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche, évapore et obtient 10 g d'une huile épaisse. Cette huile est purifiée par passage sur gel de silice (éluant chloroforme-méthanol 95/5). On recueille 7,3 g de produit attendu que l'on recristallise dans 50 cm3 de benzène.On obtient 4,75 g de produit pur, F = 1400 C.

Analyse : C17H20N20
Calculé : C % 76,08 H,' 7,51 N % 10,44
Trouvé : 76,2 7,6 10,1
EXEMPLE 11A: N-[1 /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-dodécahydro-5a-méthyl indéno /5,4-e/indazol
6-ylidène/ 2-hydroxyéthyl] formamide.

Stade A : 2-formBl amino 2-[5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,
4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro-5a-méthyl
indéno /5,4 e/ indazol-6-ylidène7 acétate
d'éthyle.

On dissout 0,909 g de tert-butylate de potassium dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On refroidit à 0, +50 C sous agitation et azote et ajoute goutte à goutte une solution de 0,44 cm3 d'isocyano acétate d'éthyle dans 4,4 cm3 de tétrahydro furanne sec. On agite 15 minutes à 0, +50 C et ajoute 12 cm3 de tétrahydrofuranne, puis 0,488 g de produit obtenu à l'exemple 9, stade A. On chauffe au reflux 15 minutes puis maintient ainsi 2 heures 30 mn sous azote. On verse le mélange sur de la glace et neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N. On évapore le tétrahydrofuranne sous vide et extrait la phase aqueuse au chloroforme. On obtient 0,738 g de produit brut.

Le produit est chromatographié sur silice avec 0,132 g de produit obtenu précédemment et isole 0,620 g de produit attendu.

Stade B : N-[1/5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 3b, 4,5,5a,6,7,8,8a,
8b,9,10-décahydro-5a-méthyl 1H indéno /5,4-e/
indazol-6-ylidène/ 2-hydroxyéthyl7formamide.

3,7 g de produit obtenu au stade A sont mis en solution dans 74 cm4 de tétrahydrofuranne sec.

On refroidit à 0, +50 C sous agitation et azote et ajoute 370 mg de borhydrure de potassium puis par petites fractions en 10 minutes 1,85 g d'hydrure de lithium aluminium.

On agite. 30 minutes à 0, +50 C puis~laisse remonter la température.

Après 3 h 30 mn d'agitation, on refroidit à 0, + 5 C et ajoute goutte à goutte 2 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium. On essore les sels minéraux, lave abondamment avec un mélange chloroforme-méthanol 5/5 . On amène à sec sous vide et isole 3,93 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.

EXEMPLE 11B : 1[/5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a
8b,9,10-dodécahydro indéno /5,4-e/ indazol-6-y
2-hydroxy éthanone.

4,674 g de produit obtenu à l'exemple 11A (soit 4 g de produit pur) sont mis en suspension dans 140 cm3 d'éthanol pur. Sous agitation et azote on ajoute 14 cm3 d'acide chlorhydrique 5N.

Après dissolution, on agite 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 7 cm3 d'ammoniaque 220 Be, puis 100 cm3 d'eau. On évapore l'éthanol sous pression réduite, le produit précipite.

On essore le précipité, le lave à 11 eau, sèche et obtient 3,139 g de produit que l'on chromatographie sur silice (chloroforme-méthanol 95/5). On isole 1,883 g de produit purifié.

On obtient le produit pur par recristallisation dans le méthanol. F = 1920 C. /a/D = + 1360 + 3 (c = 0,7 éthanol)
Analyse : C17H24N2 2
Calculé : C % 70,79 H % 8,38 N % 9,75
Trouvé : 70,9 8,6 9,7
EXEMPLE 12 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 2-5a-diméthyl-6-éthvnyl indéno /5,4-e/
indazol-6-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 515a,7,8.8a,8b,9;1O-octa-
hydro 2-5a-diméthyl indéno /5,4-e/ indazol 6-IH-one.

On met en solution 10 g de produit obtenu à l'exemple 4 dans 500 cm3 de toluène et 50 cm3 de cyclohéxanone. On porte au reflux afin de distiller quelques cm3 d'azéotrope puis on ajoute 5 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient 3 heures au reflux. On distille lentement le toluène en maintenant le volume constant par addition de toluène anhydre. On soumet ensuite 3 heures à un entrainement à la vapeur. On extrait la suspension résiduaire par le chlorure de méthylène et lave à l'eau puis sèche. Après évaporation on recueille 15 g d'une huile épaisse que l'on reprend par 150 cm3 d'éther isopropyli que. Une cristallisation intervient. Après filtration on obtient 8,8 g de produit cherché. F = 1600 C.

On obtient un produit pur par recristallisation de .250 mg de cristaux dans 15 cm3 d'éther isopropylique. On obtient ainsi 140 mg de produit pur. F à 1620 C.

Analyse : C16H20N20
Calculé : C% 74,96 H % 7,86 N % 10,93
Trouvé : 74,8 7,9 10,7
Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,
1 0-décanydro 2,5a-diméthyl-6-éthynyle indéno
/5,4-e/ indazol-6-ol.

On dissout 15,28 g de tert-butylate de potassium dans un mélange de 150 cm3 de tétrahydrofuranne et 75 cm3 d'héxamethylphosphotriamide. On refroidit à -5 C et on fait barboter de l'acétylène purifié pendant 1 heure, puis on introduit en 15 minutes une solution de 7 g de produit obtenu au stade A dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution sous barbotage d'acétylène et sous azote à -5 C pendant 2 heures 30 mn. On laisse revenir à température ambiante et verse le contenu dans une solution de 1,4 l de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle lave à I1 eau, sèche et évapore. On obtient 10 g d'une huile epaisse contenant encore de l'héxaméthyl phosphotriamide. On reprend par 50 cm3 d'éther isopropylique, le produit cristallise.Après filtration et lavage par 2 fois.5 cm3 d'éther isopropylique et recueille 6,7 g de cristaux. F , 2280 C.

On obtient un produit analytique par recristallisation dans 125 cm3 dtisopropanol, ce qui donne 5,5 g de produit pur.

F = 2280 C.

Analyse : C18H22N2O2
Calculé : C % 76,56 H,' 7,85 N % 9,92
Trouvé : 76,5 7,9 9,9
EXEMPLE 13 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8,
8a,8b, 9,1 0-décahydro 1,5a-diméthyl indéno /5,4-e/
indazole.

On dissout 20 g de /35 (3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/3-benzoyloxy 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a,9b-décahydro 3a-méthyl-6-(hydroxyméthylène) 7H-benz /e/ inden-7-one dans 1000 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 12,26 g de sulfate de méthyl hydrazine. Le mélange réactionnel est plongé dans un bain d'huile à 1000 C pendant 30 minutes. La solution obtenue est refroidie, neutralisée par 45 cm3 de soude 2N et concentrée presque à sec. On ajoute 1000 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec et recueille 23 g d'une huile épaisse que l'on purifie par chromatographie sous pression sur silice, (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7/3). On recueille 7 g de produit attendu, Rf &num; 0,22 ; F = 1520 C, et 3 g d'un mélange contenant du produit attendu.

EXEMPLE 14 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1g515a,6q7,8,8a18b.9,I0-
décahydro 1,5a-diméthyl indéno /5,4-e/ indazol
6-ol.

Une suspension de 6,5 g de produit obtenu à l'exemple 13 dans 65 cm3 d'une solution de soude méthanolique N contenant environ 6 % d'eau, est portée 15 minutes au reflux et la solution obtenue est versée dans 650 cm3 d'eau. On filtre le précipité, lave à l'eau et recueille 4,5 g de cristaux que l'on purifie par recristallisation dans 65 cm3 d'acétate d'éthyle ce qui donne 2,7 g de cristaux. F = 1930 C.

Analyse : C16H22N20
Calculé : C % 74,37 H % 8,58 N % 10,84
Trouvé : 74,3 8,6 11,0
EXEMPLE 15 : 6-benzoate de /5aS (5a&alpha;,6ss,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a
6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro 1,5a-diméthyl indéno
/5,4-e/ indazol et 6-benzoate de ISaS (Saa,6f3,
8ass,8b&alpha;) 2,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro
2,5a-diméthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

On ajoute 10 cm3 de N-méthyl hydrazine à une solution de 20,5 g de /3S (3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy dodécahydro 3-a-méthyl 6-(hydroxyméthylène) 7H-benz-/e/ inden-7-one dans 1025 cm3 d'éthanol absolu. Après 15 minutes de contact à température ambiante le produit de départ a disparu et on évapore l'éthanol après 45 minutes et reprend le résidu dans 220 cm3 d'éther isopropylique, le produit attendu cristallise.

Après refroidissement on obtent 17 g du mélange des deux produits attendus. PF vers 80 C Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.

EXEMPLE 16 : /5aS (5a&alpha;,6ss,8ass,8b&alpha;) 2,3b,4,5,5a,6,7,8a,8b,9,10
dodécahydro 2,5a-diinthyl indéno /5,4-e/ indazol
-6-01 (produit A) et /5aS (5aa,6ss,8ass,8ba)/ 1,3b,
4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro 1,5a-diméthyl
indéno /5,4-e/ indazol-6-ol (produit B).

On porte à reflux une suspension de 16 g de produit obtenu à l'exemple 15 dans 160 cm3 d'une solution de soude méthanolique N contenant 10 % d'eau sous azote pendant 30 minutes. Après refroidissement la solution est versée dans 750 cm3 d'eau glacée et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 9,5 g de produit brut.

Ce produit est chromatographié sous pression sur gel de silice (chloroforme-acétonitrile 85/15).

On recueille 6,2 g de produit A et 1,1 g de produit B ainsi que 1 g de mélange.

Un échantillon pur du produit A est obtenu par recristallisation de 500 mg dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On recueille 350 mg de produit attendu. F = 2080 C.

Un échantillon pur du produit B est obtenu par recristallisation de 500 mg dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On recueille 340 mg de produit attendu. F = 1910 C.

Analyse (sur le produit A) : C16H24N20
Calculé : C % 73,8 H % 9,29 N % 10,76
Trouvé : 73,7 9,3 10,7
EXEMPLE 17 : /5aS (5aaL6a,8ass,8ba)/ 2,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-dodécahydro 2,5a-diméthyl-6-éthynyl indéno
/5,4-e/ indazol-6-ol.

Stade A : /5aS (5aa,8ass,8ba)/ 2,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-dodécahydro 2.i-diméthyl indéno /5,4-e/
indazol-6-one.

On dissout 7,8 g.de produit A obtenu à l'exemple 16 dans 390 cm3 de toluène et 39 cm3 de cyclohéxanone et porte au reflux. On distille quelques cm3 d'azéotrope puis ajoute 3,9 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient 1 heure 30 mn au reflux en distillant lentement le toluène et en maintenant le volume constant par addition de toluène anhydre. On soumet ensuite le mélange réactionnel à un entrainement à la vapeur.

La solution résiduaire est extraite au chloroforme, lavée à l'eau, séchée. Après évaporation on recueille 9,2 g d'un mélange qui cristallise dans 45 cm3 d'éther isopropylique ce qui donne 6,3 g de produit cherché. F = 1590 C.

Un échantillon analytique est préparé par recristallisation de 0,2 g de cristaux dans 10 cm3 d'éther isopropylique ce qui donne 0,12 g de produit pur. F = 159 OC,
Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 2,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,
8b.9, lo-dodécahydro 2,5a-diméthyl-6-éthynyl
indéno /5,4-e/-indazol-6-ol.

On dissout 13 g de tert-butylate de potassium dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne et 65 cm3 d'héxaméthyl phosphotriamide et refroidit la solution à -5 C et la soumet à un barbotage d'acétylène purifié pendant 1 heure, puis on introduit en 10 minutes 6 g de produit obtenu au stade A dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le barbotage d'acétylène est maintenu pendant 30 minutes à -50 C. On laisse revenir à tel pérature ambiante et verse l'ensemble dans 650 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore. On obtient 8,6 g d'une huile contenant encore.de l'héxaméthyl phosphotriamide.

On reprend par 35 cm3 d'éther isopropylique, filtre et obtient 5,6 g de cristaux que l'on recristallise dans 150 cm3 d'isopropanol ce qui donne 4,6 g de produit attendu. F = 2500 C.

Analyse : C18H24N20
Calculé : C % 76,01 H % 8,5 N % 9,85
Trouvé : 75,9 8,5 9,9
EXEMPLE 18 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-acétoxy 1,5,5a,6,7,8,8a,
8b,9,10-décahydro-5a-méthyl indéno /5,4-e/ inda zol-3,6-diol.

On porte 7 heure au reflux une suspension de 20 g de 5-oxo 10-éthoxy carbonyle 17ss-acétoxy des A 9-estrène et 3 g d'hydrazine hydratée dans 100 cm3 d'éthanol.

On glace la suspension, filtre le précipité au méthanol et recueille 12,9 g de cristaux. F = 3000 C. Après évaporation du filtrat on obtient un résidu que l'on reprend par 10 cm3 de méthanol. Après filtration on obtient 1,5 g de cristaux.

F ^ 2980 C.

On obtient un échantillon analytique par recristallisation de 1 g de cristaux dans 40 cm3 d'éthanol absolu et obtient 0,51 g de produit fondant à 3020 C.

Analyse : C17H22N20
Calculé : C % 67,52 H % 7,33 N % 9,26
Trouvé : 67,6 7,5 9,1 EXEMPLE19 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1'5,5a.6,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazole 3.6- diol.

On agite z heures 30 mn à température ambiante une solution de 10,55 g de produit obtenu à l'exemple 18, dans 150 cm3 de soude méthanoliqueN contenant 6 % d'eau. On évapore le méthanol, reprend le résidu par 50 cm3 d'eau puis acidifie par de l'acide chlorhydrique N jusqu'à pH 1. Après filtration et lavage à l'eau on obtient 8 g de produit, F = 2870 C.

Après recristallisation dans 500 cm3 de méthanol que l'on concentre à 150 cm3, on recueille 3,4 g de produit attendu, F = 2900 C.

EXEMPLE 20 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8,
8a,8b,9,10-décahydro 5a-méthyl-1-phényl indéno
/5,4-e/ indazol.

On dissout 15 g de /3S (3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy 1,2,D,3a,4,6,8,9,Sa,9b,-décahydro-3a-méthyl 6-(hydroxy méthylène)7H-benz-(e) inden-7-one et 9,1 g de chlorhydrate de phényl hydrazine dans 1000 cm3 d'éthanol absolu. On agite 15 minutes sous azote la solution plongée dans un bain d'huile à 1000 C. Après refroidissement on ajoute 32 cm3 de soude 2N. On concentre presque à sec et ajoute 1,5 1 d'eau.

On agite 30 minutes, filtre le précipité, lave et sèche sous pression réduite. On obtient 18 g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (éluant : chlorure de méthylène). On recueille 11 g de produit purifié. Un échantillon analytique est préparé par recristallisation de 500 mg dans 12 cm3 d'isopropanol. On obtient 290 mg de produit attendu, F = 1640 C.

Analyse : C28H28N2 2
Calculé : C % 79,21 H % 6,64 N % 6,6
Trouvé : 79,1 6,5 6,6
EXEMPLE 21 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6.7,8,8a,9,lO-déca-
hydro 5a-méthyl-1-phényl indéno /5,4-e/ indazol
6-ol.

On porte au reflux 1 heure une suspension de 10,4 g de produit obtenu à l'exemple 20 dans 200 cm3 d'une solution de soude méthanolique N. On refroidit la solution et ajoute 750 cm3 d'eau. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et obtient 7,8 g d'un produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sous pression sur silice (éluant : chloro forme-acétone 9/1). On obtient 6,15 g de produit purifié.

On obtient un produit analytique par ampatage à froid dans 30 cm3 d'éther isopropylique puis par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétone 9/1). On obtient 5,35 g de produit pur F = 1640 C.

Analyse : C21H24N20
Calculé : C % 78,71 H,' 7,55 N,' 8,74
Trouvé : 78,5 7,5 8,5 EXEMPLE 22 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 5a-méthyl-1-phényl-6-propynyl indéno /5, 4-e/ indazol-S-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 5a-méthyl-1-phényl indéno /5,4-e/
indazol-6-one.

On refroidit à +40 C une solution de 16,8 g de produit obtenu à l'exemple 21 dans 840 cm3 d'acétone et ajoute en 30 minutes 20,7 cm3 d'un mélange oxydant d'Heilbrown Jones soit 1,6 équivalent d'anhydride chromique. (Le mélange oxydant est obtenu en mélangeant 540 g d'anhydride chromique, 460 cm3 d'acide sulfurique et la quantité suffisante d'eau pour un volume total de 2 1).

On agite 45 minutes à + 4 C puis ajoute 1,6 cm3 de méthanol et 840 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On filtre, lave au chlorure de méthylène, évapore les solvants sous pression réduite et ajoute 500 cm3 d'eau glacée.

On filtre l'insoluble et obtient 15,8 g de cristaux.

Ces cristaux sont purifiés par chromatographie sous pression (éluant : benzène-acétate d'éthyle 8/2). On obtient 9,5 g de produit purifié.

Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation de 500 mg de cristaux dans 25 cm3 d'isopropanol. On obtient 450 mg de produit pur, F = 2160 C.

Analyse : C21H22N20
Calculé : C 96 79,21 H 96 6,96 N % 8,79
Trouvé : 79,0 6,8 8,6
Stade B : /5aS (5a ,6a.8ass,8b )/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b, 9, 10-décahydro-5a-méthyl-1-phényl-6-propynyl
indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

a) Bromure de propynyl magnésium.

A un mélange de 5,18 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydro-furanne anhydre on ajoute en 45 minutes une solution de 21,9 g de bromure d'éthyle dans 110 cm3 de tétrahydro-furanne en maintenant la température à 500 C.

On porte ensuite 1 heure au reflux. Cette solution est refroidie à 0 C et on fait barboter - un courant de propyne gaz pendant 30 minutes. On laisse revenir à température ambiante et poursuit le barbotage pendant une heure trente.

b) Condensation.

A 100 cm3 de solution de bromure de propynyl magnésium obtenue ci-dessus, on ajoute goutte à goutte sous agitation et azote à température ambiante une solution de 12,4 g de produit obtenu au stade A dans 250 cm3 de tétrahydro-furanne.

On laisse 1 heure sous agitation puis verse sur 350 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, et évapore à sec ce qui donne 13,9 g de cristaux. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange de 280 cm3 d'isopropanol et 50 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient 10 g de produit que l'on empate dans 40 cm3 de chlorure de méthylène pour obtenir 8 g de produit pur, F = 2360 C.

Analyse : C24H26N20
Calculé : C 96 80,41 H % 7,31 N % 7,81
Trouvé : 80,2 7,3 7,6
EXEMPLE 23 : /5aS (5a,6a,8ass,8ba)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro-6-éthynyl-5a-méthyl-1-phényl indéno
/5.4-e/ indazol-6-ol.

On refroidit à -5 C une solution de 15,6 g de tertbutylate de potassium dans 220 cm3 de tétrahydrofuranne et 110 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide et fait barboter de l'acétylène purifié pendant I heure.

On introduit ensuite 8,9 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 22 dans 260 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution sous barbotage d'acétylène et sous azote à -5 C pendant 1 heure 30 mn.

On laisse revenir à température ambiante et verse dans 1,8 l d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore. On obtient 15 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (acétate d'éthyle-benzène 1/9). On obtient 5,2 g de produit purifié.

On empate le produit à froid dans 10 cm3 d'éther isopropylique et recueille 4,6 g de cristaux, F = 1430 C.

Analyse : C23H24N2O
Calculé : C % 80,19 H % 7,02 N % 8,13
Trouvé : 80,0 7,1 7,9
EXEMPLE 24 : Benzoate de /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,
6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-5a-méthyl-1-phényl
indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

A une solution de 27,2 g de /3S (3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy dodécahydro-3a-méthyl-6-(hydroxyméthylène)7H- benz /e/ inden-7-one dans 1 1 d'éthanol pur on ajoute 16,65 g de chlorhydrate de phényl hydrazine. On porte en 30 minutes au reflux sous agitation et azote et maintient le reflux pendant 15 minutes. On refroidit la solution et neutralise par addide 55 cm3 de soude 2N. On distille l'alcool sous pression réduite, dilue à l'eau et essore le produit qui a cristallisé.

On le lave à l'eau puis l'utilise aussi pour l'exemple suivant.

EXEMPLE 25 : /5aS (5aa.6 ,8aR,8b ) 1,3ba4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,
10-dodécahydro-5a-méthyl-1-phényl indéno /5,4-e/
indazol-6-ol.

Le produit humide obtenu à l'exemple 24 est mis en solution dans 614 cm3 de sudeméthanolique N. On maintient 1 heure au reflux sous agitation et azote. On refroidit puis verse lentement dans 120 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On distille le méthanol sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. On lave à lteau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 37,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétone 9/1).

On obtient 18,3 g de produit que l'on recristallise dans le 2,2-diméthoxy propane et obtient 10,3 g de produit purifié, F = 1340 C.

On obtient ensuite un 2ème lot (6,6 g) que l'on joint aux liqueurs mères précédentes. Après passage sur silice puis recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 6,1 g de produit, F = 1340 C.

EXEMPLE 26 : N-[2-hydroxy-1-/5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,4,5,5a,
6,7,8, 8a, 8b, 9, 10-dodécahydro-5a-méthyl-I-phényl
indéno /5,4-e/ indazol-6-ylidène/ éthyl7formamide.

Stade A : /5aS (5a ,8aR,8ba)/ 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro-5a-méthyl-1-phényl indéno /5, 4-e/
indazol-6- (1H)-one.

On agite sous azote à 0, +50 C une solution de 15,4 g de produit obtenu à l'exemple 25 dans 1,23 1 d'acétone et ajoute rapidement 18,8 cm3 de mélange oxydant d'Heilbrown Jones (soit 5,087 g d'anhydride chromique). On agite la solution 1 heure à 0, +50 C sous azote et ajoute lentement 10 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'ammoniaque 220 Bé. On essore et lave les sels minéraux. On amène le filtrat-à sec sous pression réduite
reprend à l'eau le produit amorphe obtenu. Après séchage sous pression réduite. On obtient 13,8 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.

Stade B : (Z) 2-formyl amino ?F/5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b, 4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,1Q-dodécahydro-5a-méthyl
1-phényl indéno /5,4-e/ indazol-6-ylidène7
acétate d'éthyle.

On prépare une solution de 9,65 g de tert-butylate de potassium dans 340 cm3 de tétrahydro-furanne sec que l'on refroidit à 0, + 50 C puis ajoute en 5 minutes une solution de 9,5 cm3 d'isocyano acétate d'éthyle dans 95 cm3 de tétra hydro-turanne sec. On agite 15 minutes à 0, + 50 C après la fin de l'introduction. On introduit ensuite en 10 minutes une solution de 13,8 g de produit obtenu au stade A dans 276 cm3 de tétrahydro furanne. On agite 3 heures en laissant revenir à température ambiante. On dilue avec 700 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave à l'eau saturée de chlorure de sodium. On sèche et obtient après élimination du solvant 19,32 g de produit.

Ce produit sous forme de résine est mis en solution dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On amorce la cristallisation et refroidit.., On essore les cristaux formés, les lave à l'acétate d'éthyle glacé et obtient 14,8 g de produit, F = 1830 C.

Stade C : N- r2-hydroxy 1-/SaS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)1,3b,4,5,5a, 6,7.8,8a,8b,91O-dodécahydro 5a-méthYl-1-
phényl indéno /5,4-e/ indazol-6-ylidène/
éthyl7 formamide.

On refroidit à 0, + 50 C une solution de 14,8 g de produit obtenu au stade B dans 300 cm3 de tétrahydro-furanne sec et ajoute par petites fractions 7,4 g d'hydrure de lithium aluminium. On agite 1 heure 30 mn à cette température après la fin de l'introduction. On détruit l'excès d'hydrure par addition très lente de 15 cm3 de chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée. On essore les sels minéraux, les lave avec un mélange chloroforme-méthanol 8/2, puis amène à sec.

On obtient 15,2 g de produit.

On obtient un produit pur par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 95/5) puis cristallisation dans l'isopropanol, F = 2510 C, /&alpha;/D = +17,50+ 10 (c = dans le chloroforme).

Analyse : C24H29N302
Calculé : chez 73,62 H,' 7,46 N % 10,73
Trouvé : 73,4 7,4 10,7
EXEMPLE 27 : 1-r/5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-décahydro-1-phényl indéno /5,4-e/ indazol
6-yl] 2-hydroxy éthénone.

7 g de produit brut obtenu à l'exemple. 26 sont mis en solution dans 210 cm3 d'éthanol pur et on ajoute 21 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On agite 1 heure sous azote, refroidit et ajoute 9,5 cm3 d'ammoniaque 22 Bé. On essore le chlorure dtam monium formé, lave au chloroforme et amène à sec. On obtient 6,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7/3). On isole 2,8 g de produit purifié que l'on recristallise dans l'isopropanol.

On obtient finalement 2,463 g de produit pur, F = 2100 C.

Analyse : C23H28N202
Calculé : C % 75,78 H % 7,74 N % 7,68
Trouvé : 75,6 7,7 7,7 /&alpha;/D = + 85,5 + 20 (c = 0,8 % dans l'éthanol).

EXEMPLE 28 : 6-benzoate de 5aS (5a&alpha;,6ss,8ass,8b&alpha;) 2,3b,4,5,5a,
6,7,8,8a.8b,9, 10-dodécahydro 2-(4-fluorophényl)
Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazol-4,6-diol et
6-benzoate de 5aS (5aa,6ss,8ass,8ba) 1,3b,4,5,5a,6
7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro 1-(4-fluorophényl)5a
méthyl indéno /5,4-e/ indazol 4,6-diol.

A une suspension sous argon de 1,52 g de chlorhydrate de p-fluorophényl hydrazine dans 30 cm3 d'éthanol on ajoute 4,68 cm3 de soude 2 puis 3,4 g de 5-oxo-10-hydroxy méthylène 11-hydroxy 17ss-benzoyloxy des A estrène en solution dans 20 cm3 d'éthanol absolu. On agite 1 heure à température ambiante, essore le précipité formé le lave par 5 cm3 d'éthanol puis 10 cm3 d'éther et obtient après séchage 2,88 g de produit 2-(4-fluorophényl), F = 2440 C.

Le filtrat est évaporé puis repris par 15 cm3 d'eau.

Le précipité gommeux est extrait à l'éther, lavé à l'eau puis séché. On récupère 1,4 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7/3) et obtient 0,48 g de produit ci-dessus, Rf &num; 0,5, et 0,8 g de produit 1(4-fluorophényl), Rf &num; 0,27.

On obtient un échantillon analytique du produit 2-(4-fluorophényl) par empatage au reflux dans l'acétone au reflux. Par filtration on obtient un produit pur, F = 2500 C.

EXEMPLE 29 : /5aS (5a&alpha;,6ss,8ass,8a&alpha;) 2,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,
10-dodécahydro 2-(4-fluorophényl)5a-méthyl indéno
/5,4-el indazol 4,6-diol.

On porte au reflux 4 heure 30 mn sous azote une suspension de 10 g de produit 2-(4-fluorophényl) obtenu à l'exemple 28 dans 108 cm3 d'une solution de soude méthanolique N contenant 6 % d'eau. Après refroidissement la solution est neutralisée par de l'acide chlorhydrique 2N- et concentré environ au quart sous pression réduite. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché, ce qui donne 7,1 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant chloroforme-méthanol 95/5). On recueille 6,6 g d'un produit solvaté qui après séchage à 500 C sous 0,5 mm Hg pendant 2 heures, donne 6 g de cristaux , = 2060 C.

On obtient un échantillon analytique par passage au chlorhydrate puis retour à la base.

On dissout 1 g de produit dans 20 cm3 d'acétone et ajoute 5 cm3 d'une solution éthérée saturée en acide chlorhydrique gazeux. Après filtration, on recueille 1 g de cristaux que l'on recristallise dans 100 cm3 d'acétone et obtient O;5 g de chlorhydrate.

Ces 0,5 g repris par une solution de 10 cm3 d'eau et 3 cm3 d'ammoniaque concentré puis on extrait par un mélange chlo ro forme-méthanol.

On lave à l'eau, sèche, et obtient 0,43 g de cristaux que l'on sèche pour obtenir 0;39 g de produit, F = 206 C.

Analyse C21H25FN202
Calculé : C % 70,76 H % 7,07 N % 7,86 F % 5,33
Trouvé : 71,0 7,1 7,8 5,4
EXEMPLE 30 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;) 2,3b,4.5.5a,6,7,8.8a,8b,9,
10-dodécahydro 2-(4-fluorophényl) Sa-méthyl 6-(1
propynyl) indéno /5.4-e/ indazol-4,6-diol.

Stade A : 5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 2-(4-fluorophényl) 4-hydroxy Sa-méthyl
indéno /5,4-e/ indazol-6(H) one.

On porte au reflux une solution de 6 g de produit obtenu à l'exemple 29 dans 300 cm3 de toluène et 30 cm3 de cyclohéxanone, distille quelques cm3 d'azéotrope et ajoute 3 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient le reflux 2 heures, distille lentement le toluène en maintenant le volume constant par addition de toluène anhydre. On soumet alors de mélange réactionnel à un entrainement à la vapeur. La suspension résiduaire est extraite au chloroforme, lavée à l'eau, séchée. Après évaporation du solvant on recueille 10 g d'un mélange huile-cristaux qui cristallise dans 20 cm3 d'éther isopropylique ce qui donne 3,4 g de produit attendu.

Une chromatographie du filtrat sur silice à l'aide de chloroforme, donne 0,16 g de produit.

On obtient un échantillon analytique par recristallisation de 0,1 g dans 5 cm3 d'acétone. On recueille 0,05 g de produit pur, F = 2600 C.

Analyse : C21H23FN202
Calculé : C % 71,16 H,' 6,54 N 5' 7,9 F % 5,36
Trouvé : 70,7 6,6 7,8 5,2
Stade B : /5aS (5aa,6a,8a,8ba) ,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,
8b,9,10-dodécahydro 2-(4-fluorophényl) 5a
méthyl 6-(1-propynyl) indéno /5,4-e/ indazol
4,6-diol.

On refroidit par un bain glace-sel une solution de 6 g de tert-butylate de potassium dans 100 cm3 de tétrahydro furanne et 6 cm3 dthéxamdthyl phosphotriamide et la soumet à un barbotage de propyne sec. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 3,2 g de produit obtenu au stade A dans 180 cm3 de tétrahydro furanne sec. On laisse revenir à température ambiante, agite jusqu'à disparition du produit de départ (4 heures) et verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3,6 g de produit brut.

On reprend par 12 cm3 d'éther, après cristallisation lente on obtient 1 g de cristaux et chromatographie le filtrat sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 5/5). On obtient 2,2 g de produit purifié qui cristallise dans 6 cm3 d'éther.

On obtient 2 g de cristaux, F = 2130 C.

On joint ces 2 g au 1 g obtenu précédemment et effectue une nouvelle purification dans l'éther et obtient 2,2 g de produit pur, F = 2140 C.

Analyse : C24H27FN2 2
Calculé : C % 73,06 H % 6,9 N % 7,1 F % 4,81
Trouvé : 72,8 7,0 6,9 4,9
EXEMPLE 31 : /4S (4&alpha;,5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-dodécahydro Sa-méthyl 6(1-propynyl) indéno
/5,4-el indazol 4,6-diol.

Stade A : 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-4-hydroxy
5a-méthyl indéno /5,4-e/ indazol 6-(1H)one.

On porte à reflux un mélange de 4,5 g de produit obtenu à l'exemple 8, 225 cm3 de toluène sec et 2,25 cm3 de cyclohéxanone et distille quelques cm3 d'azéotrope. On introduit 2,25 g dtisopropylate d'aluminium-puis porte au reflux en maintenant le volume par addition de toluène.

Après 6 heures de reflux, on rajoute 10 cm3 de cyclohéxanone, 2 g d'isopropylate d'aluminium et 700 cm3 de toluène.

Après 12 heures on introduit de nouveau 100 cm3 de cyclohéxanone et 2 g d'isopropylate d'aluminium. Après 24 heures, 200 cm3 de cyclohéxanone. On arrête le reflux après 32 heures, entraine le produit à la vapeur pour éliminer la cyclohéxanone pendant 14 heures. On obtient un produit non cristallisé, filtre et extrait le filtrat par du chloroforme puis amène à sec. Les deux produits sont réunis puis dissous dans du chloroforme.

On élimine par filtration les impuretés non dissoutes, amène à sec et obtient une huile que lton purifie-par chromatographie sur silice (éluant : méthanol-chloroforme 10/90). On recueille 770 mg de produit attendu.

Stade B : /4S (4&alpha;,5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,4,5, 5a,6,7,8,8a,
8b,9,10-dodécahydro 5a-méthyl 6-(1-propynyl)
indéno /5,4-e/ indazol 4,6-diol.

On refroidit à - 50 C une solution de 9,2 g de tert-butylate de potassium dans 118 cm3 de tétrahydro-furanne et 7,2 cm3 d'héxaméthylène phosphotriamide et fait barboter pendant 1 heure 30 mon du propyne sec. On ajoute alors 3,6 g de produit obtenu au stade A dans 258 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'héxaméthylène phosphotriamide. On laisse revenir à température ambiante et agite 22 heures. On précipite le mélange dans 720 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient'5 g d'un mélange cristaux-huile que lton chromatographie sur silice (éluant chloroforme-méthanol 90/10).On obtient 2,7 g de produit cherohé, F > 2600 C. (On obtient également 0,6 g de produit de départ.)
Le produit attendu est recristallisé dans 75 cm3 dtisopropanol. On obtient 2 g de cristaux, F = 269 C.

Analyse : C18H24N202
Calculé : C % 71,96 H % 8,05 N % 9,32
Trouvé : 71,7 8,1 9,2
EXEMPLE 32 : /5aS(5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/6-benzyloxy 1,3b,4,5,5a,6,7,8, 8a,8b,9,10-dodécahydro 5a-éthvl indéno /5, 4-e/ indazole.

On met en suspension 12 g de /3S(3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3 benzoyloxy dodécahydro 3éthyl 6,(hydroxyméthylène) 7H-benz(e) inden-7-one dans 120 cm3 d'éthanol absolu et ajoute goutte à goutte 3,4 cm3 d'hydrazine hydratée. Après agitation à température ambiante, on évapore l'méthanol et obtient une huile qui cristallise. F = 252 C.

Le produit est purifié par empatage à chaud de 500 mg de produit dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 450 mg de cristaux purifiés. F = 2560C.

Le /3S(3&alpha;,3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy dodécahydro 3aéthyl 6-(hydroxyméthylène) 7H-benz(e) inden-7-one utilisé au départ de l'exemple a été préparé de la manière suivante.

Dans un mélange, à +100C, de 87,3 cm3 de soude N, 173 cm3 d'eau et 262 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 32 g de /3S(3d, 3a&alpha;,5ass,9a&alpha;,9bss)/ 3-benzoyloxy 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a,9b-décahydro 3a-éthyl 6-(hydroxyméthylène 7H-benz(e) inden-7-one décrit dans l'addition française n 92920 et 16 g d'hydroxyde de palladium à 10% sur charbon actif. On hydrogène le mélange réactionnel pendant 4 heures 50 minutes. On refroidit dans un bain de glace, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH2 et extrait à l'éther le précipité formé. On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec. On reprend le résidu par un mélange éther isopropylique-méthanol (64-16) et obtient 12,8 g de produit attendu. F = 132 C.

Exemple 33 : /5aS(5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10dodécahydro 5a-éthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ol.

On porte 3 heures au reflux une suspension de 14,7 g de produit obtenu à l'exemple 32 dans 147 cm3 d'une solution de soude méthanolique (environ N) contenant 6% d'eau.

La solution obtenue est concentrée puis versée dans 735 cm3 d'eau glacée. Le précipité gommeux formé est extrait au chloroforme. Après lavage à l'eau, séchage et évaporation, on obtient 11 g de résine que l'on reprend par 110 cm3 d'acétated'éthyle. Après cristallisation, on obtient 7 g de cristaux.

F = 25O0C. Un second jet est obtenu par chromatographie du filtrat sur 140 g de silice dans le-mélange chloroforme-méthanol (95-5). On obtient 0,9 g de produit attendu. F = 2500C.

Analyse : C16H24N2O
Calculé : C% 73,8 H% 9,29 N% 10,76
Trouvé : 73,7 9,4 10,6
Exemple 34 : N/1/5aS(5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10dodécahydro 5a-éthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ylidène/ 2-hydroxyéthyl/ formamido.

Stade A : /5aS(5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10-décahydro
Sa-éthyl indéno /5,4-e/ indazol-6(2H)-one.

On maintient à 00 pendant 15 minutes une solution de 0,26 g de /5aS(5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro Sa-éthyl indeno /5,4-e/ indazol-6-ol dans 26 cm3 d'acétone à laquelle ont été ajoutés goutte à goutte 0,38 g de mélange oxydant de Heilbronn Jones (soit 1,6 équivalent). On verse ensuite dans 260 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau. On filtre les sels de chrome, lave à l'acétone, évapore l'acétone et extrait le précipité formé par du chloroforme. On lave à l'eau, sèche, évapore le solvant et obtient 0,26 g d'huile que l'on purifie par chromatographie sous pression (éluant : chloroforme-acétonitrile 75-25). On obtient 0,165 g de produit attendu. F = 2090C.

Stade B : 2-formylamino 2-/5aS(5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b, 4,5,5a,6,7,8, 8a,8b,9,10-dodécahydro 5a-éthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ylidène/ acétate d'éthyle.

On ajoute d'abord 18,98 g de tert-butylate de potassium à un mélange de 292 cm3 de dioxanne et 175 cm3 de tétrahydrofuranne puis 15,1 cm3 d'isocyanoacétate d'éthyle. On chauffe au reflux sous agitation et azote et introduit en 1 heure 15 minutes une solution de 3,65 g de produit obtenu au stade A dans 87 cm3 de-dioxanne et 58 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures 30 minutes'au reflux puis glace et dilue avec 500 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à neutralité avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On obtient 5,8 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (acétate d'éthyle-benzène : 95/5). On obtient 3,44 g de produit pur.

Stade C : N/TISaS (Saa,8a,8ba) 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,1 0-dodécahydro Sa-éthyl indéno /54-e/inda-
zol-6-ylidène/ 2-hydroxy éthyl7 formamide.

On refroidit à O + 50 C sous agitation et azote une solution de 3,7 g de produit obtenu au stade B dans 74 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute en 30 minutes 1,85 g d'hydrure de lithium aluminium. On agite 30 minutes à 0v+ + 50 C puis laisse revenir à température ambiante tout en agitant 3 heures 30 mn.

On glace, ajoute goutte à goutte le minimum de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On essore les sels minéraux, rince au mélange chloroforme-méthanol 5/5, amène à sec le filtrat et recueille 4 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 95/5). On isole 539 mg de produit, F = 2500 C.

EXEMPLE 35 : 2-hydroxy 1/-/5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;) 5a-éthyl 1,3b,
4,5,5a,6,7,8,8a,9,10-dodécahydro indéno /5,4-e/
indazol-6-yl7éthanone.

On met en suspension 1,74 g de produit obtenu à llexem- ple 34 dans 61 cm3 d'éthanol et ajoute, à une température de + 10@ + 150 C, sous agitation et azote 6,1 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On agite 1h à température ambiante et sous azote. Le mélange réactionnel est glacé puis on ajoute 50 cm3 d'eau et 3,1 cm3 d'ammoniaque 220 Bé. Après dissolution du précipité on distille l'éthanol sous pression réduite. On glace, essore le précipité, lave à l'eau et sèche. On obtient 1,4 g de produit auquel on ajoute 0,5 g obtenu précédemment selon la même méthode, et chromatographie les 1,9 g sur silice (éluant chloroforme-méthanol 98/2). On obtient 1,434 g de produit cherché, F = 2530 C ainsi que 110 mg d'un mélange du produit de départ et de produit formylé

ainsi que 346 mg de produit formylé.

On effectue une nouvelle hydrolyse dans le mélange acide chlorhydrique SN- éthanol des 2 fractions précédentes et obtient 403 mg de produit cherché, F = 2540 C.

On recristallise dans l'îsopropanol pour les essais physiologiques. /a/D = + 1230 + 3 (c = 0,7 % dans C2H5OH)
Analyse : C18H26N2O2
Calculé : C ,' 71,48 H,' 8,66 N,' 9,26
Trouvé : 71,3 8,7 9,1 EXEMPLE ffi : 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-4-hydroxy-5a-
méthyl indéno /5 4-e/ indazol-6 (1H) one.

Stade A : 4,6-dibenzoate de 1-benzoyl-1,3b,4,5,5a,6,7,
8,8a,8b,9,10-dodécahydro-5a-méthyl indéno /5.

4-e/ indazol-4,6-diol.

On ajoute rapidement 19,2 cm3 de chlorure de benzoyle à un mélange de 10 g de produit obtenu à l'exemple 7 dans 150 cm3 de pyridine. On laisse revenir à température ambiante et agite 3 heures sous azote. On verse la solution dans 450 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 23 g d'une huile qui cristallise dans 230 cm3 d'éther isopropylique.

Après essorage on obtient 20,1 g de cristaux, F = 2050 C.

Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.

On obtient un échantillon analytique par recristallisation de 0,5 g dans 25 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi 0,435 g de produit, F = 2080 C.

Stade B : 4-benzoate de 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,0-
dodécahydro-5a-méthyl indéno /5,4-e/ indazol
4,6-diol.

On agite 2 heures à température ambiante sous azote une suspension de 19,6 g de produit obtenu au stade A dans 200 cm3 de soude méthanolique N contenant 6 % d'eau. On verse la solution obtenue dans 400 cm3 d'eau glacée. Le résidu obtenu est extrait au chloroforme, la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH 7
On sèche, évapore à sec sous pression réduite et obtent 10,8 g de cristaux, F = 2560 C, utilisés tels quels pour le stade suivant.

Stade C : 3b,4,5,5a,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-4-benzoate
Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-(1H)-one.

On refroidit à + 30 C une suspension de 10 g de produit obtenu au stade B dans 500 cm3 d'acétone et ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,3 cm3 de mélange oxydant d'Heilbrown
Jones (soit 1,6 équivalent); On agite 30 minutes à cette température et ajoute goutte à goutte 20 cm3 de méthanol puis 500 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium.

On filtre les sels de chrome, lave abondamment à l'acétone et l'évapore sous vide. On filtre le produit attendu qui a précipité, puis lave à l'eau. On obtient 9,8 g de produit amorphe que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 95/50), et obtient 7,8 g de produit attendu, Rf - 0,2.

Stade D : 3b.4.5,5a,7,8,8a,8b,9.10-décahydro-4-hydroxy
Sa-méthyl indéno /5,4-el îndazol-6-( îH)-one.

7,2 g de produit obtenu au stade C sont mis en solution dans 72 cm3 de soude méthanolique N puis portés 1 heure au reflux. On refroidit la suspension, filtre, lave au méthanol et recueille 4,35 g de produit cristallisé, F = 2860 C.

Ce produit est identique au produit obtenu au stade A de l'exemple 31.

EXEMPLE 37 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8
8a,8b,9,10-décahydro-5a-méthyl-1-éthyl indéno /5,4
e/ indazole et /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy
2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro-5a-méthyl-2
éthyl indéno /5,4-e/ indazole.

On ajoute rapidement 0,5 g de /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazole à un mélange de 0,075 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 5 cm3 de diméthyl formamide.

On prolonge l'agitation 25 minutes après le dégagement gazeux puis ajoute goutte à goutte une solution de 0,126 cm3 d'iodure d'éthyle dans 2 cm3 de diméthyl formamide. Après 2 heures d'agitation à température ambiante la solution est versée sur 36 cm3 d'eau glacée. Le précipité est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché et évaporé. On recueille 0,65 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant chloroforme-acétonitrile 8/2). On obtient 0,34 g de produit attendu, Rf - 0,48 que l'on utilise tel quel à I 'exemple suivant.

EXEMPLE 38 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro Sa-méthvl 1-éthyl indéno /5,4-e/ indazol
6-ol et /5aS (5aa,6 ,8aR,8ba)/2,5,5a,6 7 8,8a,8b,
9,10-décahydro Sa-méthyl 2-éthyl indéno 15,4-e/
indazol-6-ol.

On ajoute 7 g de produit obtenu à ltexemple 37 dans 70 cm3 d'une solution de soude méthanolique (environ N) et porte la suspension obtenue au reflux sous azote pendant 30 minutes.

Après refroidissement on ajoute à la solution 350 cm3 d'eau glacée. On extrait le précipité à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant et obtient 6 g ddune huile épaisse que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétonitrile 8/2).

On recueille 1,9 g de produit 2-éthyle (F = 1600 C) et 2 g de produit 1-éthyle (F = 1330 C).

EXEMPLE 39 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;8ass,8b&alpha;)/2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-déca-
hydro 2-éthyl Sa-méthyl 6-éthynyl indéno 15,4-el
indazol-6-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/5,5a,7,8,8a,8b,9,10-octa-
hydro 2-éthyl Sa-méthyl indéno /5,4-e/ inda zoi-6-(gH)-one.

On porte au reflux une solution de 1,9 g de produit 2-éthyle obtenu à l'exemple 38 dans 95 cm3 de toluène anhydre et 9,5 cm3 de cyclohéxanone et distille quelques centimètres @ube d'azéotrope puis on ajoute 0,95 g d'isopropylate d'aluminium. On maintient le reflux 3 heures puis distille lentement le toluène en maintenant le volume constant par addition de toluène anhydre.

On soumet le mélange à un entrainement à la vapeur. La suspension résiduaire est extraite au chloroforme, lavée à l'eau, séchée et évaporée. On obtient 2,2 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloro forme-åcétonitrile 85/15). On recueille 1,6 g de produit cherché, Rf. @ 0,5.

On utilise le produit tel quel pour le stade suivant.

Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro 2-éthyl Sa-méthyl 6-éthényl indéno
/5, 4-el indazol-6-ol.

On refroidit à -5 C une solution placée sous azote de 30 cm3 de tétrahydrofuranne, 15 cm3 d'héxaméthyl phosphotriami- de et 3,1 g de tert-butylate de potassium et la soumet à un barbotage d'acétylène purifié pendant une heure. On introduit ensuite une solution de 1,55 g de produit obtenu au stade A, place dans 30 cm3 de tétrahydro furanne anhydre. On agite la solution sous barbotage d'acétylène et sous azote à -5 C pendant 2 heures. On laisse revenir à température ambiante et verse le mélange sur 75 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant et obtient 2 g d'une huile épaisse que l'on reprend par 20 cm3 d'éther isopropylique. On obtient une cristallisation.Après filtration on obtient 1,5 g de cristaux fondant à 2000 C.

On obtient un échantillon analytique en purifiant le produit par chromatographie sur gel de silice dans le mélange chloroforme-acétonitrile 85/15 et obtient 1,1 g de produit cherché fondant à 2040 C.

Analyse : C19H24N20
Calculé : C % 76,98 H % 8,16 N % 9,45
Trouvé : 76,8 8,1 9,5
EXEMPLE 40 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1 5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-
décahydro 1-éthyl Sa-méthyl 6-éthynyl indéno
/5,4-e/ indazol-6-ol.

Stade A : l5aS (Saa,8a(3,8ba)/ 5,5a,7,8,8a,8b,9,10-octa-
hydro 1-éthyl Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazol 6-t1H)-one.

On porte au reflux sous azote une solution de 1,15 g de /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro 5améthyl 1-éthyl indéno /5,4-e/ indazol-6-ol obtenu à l'exemple 38 dans 75 cm3 de toluène et 7,5 cm3 de cyclohéxanone. On distille 11 cm3 d'azéotrope puis ajoute 0,75 g d'isopropylate d'aluminium. On laisse 4 heures au reflux, distille le toluène en maintenant le volume constant par addition de toluène sec.

On refroidit le mélange vers 800 C, et le soumet à un entraînement à la vapeur. On laisse revenir à température ambiante, dilue avec du chlorure de méthylène, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche distille à sec et obtient 2 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice(chloroformeacétonitrile : 85/15). Le produit recueilli est dilué dans le minimum d'éther et cristallisé. On essore et obtient 1,06 g de produit attendu, F = 1260 C.

Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,
10-décahydro 1-éthyl 5a-méthyl 6-éthenyl in
déno /5,4-e/ indazol-6-ol.

On fait barboter pendant I heure à -5 C de l'acétylène dans une solution sous azote de 21 cm3 de tétrahydro-furanne 10 cm3 d'héxaméthyl phosphotriamide et 2,12 g de tert-butylate de potassium, puis on introduit 1,05 g de produit obtenu comme au stade précédent dans 21 cm3 de tétrahydrofuranne.. On agite la solution sous azote et barbotage d'acétylène pendant 2 heures à -5 C. On laisse revenir à température ambiante puis verse sur 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.

On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et distille à sec sous vide.

On obtient 2,18 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétonitrile 85/15).

On obtient 376 mg de produit attendu que l'on purifie comme suit
On dissout le produit obtenu dans un minimum de chlorure de méthylène, filtre la solution, ajoute de l'éther isopropylique, distille le chlqrure de méthylène jusqu'à cristallisation.

On essore et sèche sous pression réduite et obtient 257 mg de produit attendu, F = 1900 C.

Analyse : C19H24N20
Calculé : C % 76,99 H % 8,16 N % 9,45
Trouvé : 77,3 8,2 9,5
EXEMPLE 41 :/5aS (5a&alpha;,6&alpha;8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8,
8a,8b,9,10-décahydro 5a-méthyl 1-propyl indéno
/5,4-e/ indazole et /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/6-benzoy-
loxy 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-décahydro 5a-méthyl
2-propyl indéno /5,4-e/ indazole.

En opérant comme à l'exemple 37 à partir de 10,7 g de /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 6-benzoyloxy 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10décahydro Sa-méthyl indéno /5,4-e/ indazole et de 5,74 g de iodure de propyle, on obtient 7,61 g de produit attendu.

EXEMPLE 42 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;8ass,8b&alpha;)/1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dé-
cahydro Sa-méthyl 1-propyl indéno /5.4-e/ indazol
6-ol et /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/2,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-décahydro 5a-méthyl-2-propyl indéno/5,4-e/
indazol-6-ol.

On opère comme à l'exemple 38. On ajoute 7,6 g de produit ebtenu à l'exemple 41 dans 76 cm3 de solutions de soude méthanolique N.

Après chromatographie, on isole 2,6 g de produit 2-propyle (F = 1200 c) et 1,91 g de produit 1-propyle (F = 1460 C)
EXEMPLE 43 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10
décahydro 2-ropyl 5a-méthyl-6-éthvnyl indéno /5,
4-e/ indazol-6-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8 ,8a,8b,9,10
décahydro-2-proyl Sa-méthyl indéno /5,4-e/
indazol-6-one.

On opère comme à l'exemple 39 stade A à partir de 2,56 g de produit 2-propyle obtenu à l'exemple42. On obtient 4 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice (chloroforme-acétonitrile 85/15). On isole la fraction homogène, Rf. = 0,45, qui cristallise dans l'éther. On obtient 2,13 g de produit,
F = 126 C.

Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/2,5,5a,6,7,8 ,8a,8b,9,10
décahydro 2-propyl Sa-méthyl 6-éthynyl indéno
/5,4-e/ indazol-6-ol.

On opère comme à exemple 39, stade B, à partir de 1,69 g de produit obtenu au stade précédent. Après cristallisation dans l'éther, on obtient 1,59 g de produit attendu, F = 1380 C et 184 mg d'un 2ème jet, F = 138 C.

,Par recristallisation de 2;18 g de produit dans éther isopropylique, on obtient 1,85 g de produit pur, F = 1400 C.

Analyse : C20H26N20
Calculé : C% 77,38 H % 8,44 N % 9,02
Trouvé : 77,2 8,3 8,7
EXEMPLE 44 : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-déca
hydro-1 -prooyl 5a-méthyl-6-éthynyl indéno /5,4-el
Indazol-6-ol.

Stade A : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 5,5a,7,8,8a,8b,9,10
octahydro 5a-méthyl 1-propyl indéno /5,4-e/
indazol-6(1H)-one.

On opère comme à l'exemple 40 stade A, en partant de 1,87 g de produit 1-propyle obtenu à l'exemple 42. On obtient 2,5 g d'une huile colorée. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétonitrile 85/15) on obtient 1,55 g de produit attendu.

Stade B : /5aS (5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,5,5a,6,7,8,8a,9,10
décahydro 1-propyl Sa-méthyl 6-éthynyl indéno
/5,4-e/ indazol-6-ol,
Qn opère comme à l'exemple 40 stade B en pqrtant de 1,55 g de produit obtenu au stade précédent. Après chromatographie sur silice (éluant : cyclohéxanne-acétate d'éthyle 50/50) on isole 1,17 g de produit attendu, Rf. = 0,28, F = 1620 C.

Analyse C20H26N20
Calculé : C % 77,49 H % 8,86 N % 8,2
Trouvé: 77,8 8,9 8,4 EXEMPLE 45 : NP1/SaS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;)/ 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,
9,10-dodécahydro 4-hydroxy 5a-méthyl indéno
/5,4-e/ indazol-6-ylidènel 2-hydroxy éthyl7 for
mamide.

Stade A : 2-formylamino 2/5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,5b,4,5,5a
6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro 4-hydroxy 5a-mé
thyl indéno /5,4^e/ indazol-6-ylidène/ acétate
d'éthyle.

On refroidit à 0 C un mélange sous azote de 224 mg de tert butylate de potassium dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 0,1 cm3 d'îsocyanacétate d'éthyle en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne.

On agite 15 minutes à cette température et ajoute 0,182 g de 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,10-dodécahydro 4-benzoyloxy 5améthyl indéno /5,4-e/ indazol 6-one., obtenu à l'exemple 36 stade C, en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On porte 3 heures au reflux, refroidit et verse sur 18 g d'un mélange glace-eau. On neutralise par de l'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme.

On sèche la phase chloroformique, évapore à sec sous pression réduite et obtient 0,2 g d'un produit amorphe.

Ce produit est purifié par passage sur gel de silice (éluant : chloroforme-méthanol 90/10). On recueille 90 mg de produit cherché, Rf. 2 0,12 , F > 2600 C.

Stade B : N [1 /5aS (5a&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a-
8b,9,10-dodécahydro 4-hydroxy 5a-méthy1 indéno
/5,4-e/ indazol-6-ylidène/2-hydroxy éthyl]
formamide.

On refroidit à + 50 C sous agitation et sous azote un mélange de 0,8 g de produit obtenu au stade A en suspension dans 64 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et ajoute par petites fractions 0,384 g d'hydrure de lithium aluminium. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on porte 5 heures au reflux. On refroidit ensuite à 5 C, ajoute une petite quantité de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour détruire l'hydrure. Les sels minéraux sont filtrés et lavés abondamment par un mélange chloroforme-méthanol 50/50. On sèche le filtrat et évapore les solvants à sec sous pression réduite.

On recueille 0,9 g d'une huile épaisse que lton chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme-méthanol 80/20). On obtient 250 mg de produit recherché (Rf. = 0,21) que lton utilise tel quel pour l'exemple suivant.

EXEMPLE 46 : 1-/(5a&alpha;,6&alpha;,8ass,8b&alpha;) 1,3b,4,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,iO-
dodécahydro 4-hydroxy Sa-méthyl indéno /5,4-e/
indazol-6-yl/2-hydroxy éthanone.

A une solution de 0,14 g de produit obtenu à l'exemple 45 dans 7 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,7 cm3 d'acide chlorhydrique 5N et agite 1 heure sous azote. On glace la solution réactionnelle puis ajoute 1 cm3 d'ammoniaque 220 Bé. On évapore et reprend le résidu par 2,5 cm3 d'eau. Après filtration del'insoluble, et obtient 40 mg de produit cherché, F > 260 C.

On obtient un produit purifié par empatage à froid de 108 mg de produit obtenu comme ci-dessus dans 5 cm3 de méthanol.

Après filtration, on recueille 60 mg de produit attendu,
F = 2920 C.

Claims (12)

REVENDICATIONS 10) Les produits de formule générale I dans laquelle R, en position 1 ou 2, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou aralkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ; Rr représente un radical méthyle ou éthyle ; R2 représente un radical hydroxyle, acyloxy ou hydroxy-acétyle ;R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 4 atomes de carbone ou R2 et R3 forment ensemble un radical E ou Z, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, et le trait pointillé en position 3b(4) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre ces carbones lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, étant entendu que R3 représente un atome d'hydrogène lorsque R2 représente un radical hydroxy acétyle.
1. 20) Les produits de formule générale I'

   

   dans laquelle R, R',R1, R2, R3 et R4 ainsi que le trait pointillé position 3b(4) conservent la même signification qu'à la revendication 1, correspondant aux produits de formule I dans laquelle le substituant R est en position 1.
2. 30) Les produits de formule II"

   

   dans laquelle R, R', R1, R2, R3 et R4 ainsi que le trait pointillé en position 3b(4) conservent la meme signification qu'à la revendication 1, correspondant aux produits de formule I dans laquelle le substituant R est en position 2.
3. 40) Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendication 1 à 3 dans laquelle R2 représente un radical hydroxyle ou hydroxyacétyle et R3 représente un atome d'hydrogène ouR2 représente un radical hydroxyle et R3 représente un radical éthynyle ou propynyle.
4. 50) Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle le substituant

   R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, phényle ou parachloro, bromo ou fluoro-phényle.
5. 60) Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 3 dans laquelle le trait pointillé en position 3b(4) n'indique pas la présence d'une seconde liaison entre ces carbones.
6. 70) Les produits de formule I telle que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle le trait pointil- lé en position 3b(4) indique la présence d'une seconde liaison entre.ces carbones et R4 représente un atome d'hydrogène.
7. 80) Le /5aS (5aa,6a,8a,8ba)l 2,5,5a,6,7,8,8a,8b,9,i07décahydro 2 Sa-diméthyl-'6-éthynyl inddno /5,4-e/ indazol-6-ol.
8. 90) Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1; caractérisé en ce que l'on traite ou bien un produit de formule II'

   

   dans laquelle / R4 et le trait pointillé ont la signification indiquée à la revendication 1, et '2 représente un radical hydroxyle ou acyloxy et R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone, ou bien. un produit de formule II"

   

   dans laquelle R1 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, R'2 et R'3 ont la signification précédente et

   Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule R-NH-NH2 pour obtenir un produit de formule 1A

   

   dans laquelle R et R' ont la signification indiquée à la revendication 1 correspondant à un produit de formule I dans laquelle R2 et R3 ont les significations de R'2 et R'3, produit de formule 1A que, si désiré l'on traite, lorsque R'2 représente un radical acyloxy, par un agent de saponification pour obtenir un produit de formule 1B

   

   et produit de formule IA dans laquelle R'2 représente un radical hydroxyle et R'3 représente un atome d'hydrogène ou produit de formule 1B dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène que, si désiré l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule III

   

   dans laquelle R, R', R1 et R4 ont la signification précédente que l'on traite ou bien par un dérivé réactif d'un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule IC

   

   dans laquelle R, R', R1, et R4 ont la significatiqn indiquée à la revendication 1 et R"3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, produit de formule 1C dans laquelle R' et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 ne représente pas un atome d'hydrogène que si désiré, l'on traite par un dérivé réactif d'un radical acyle pour obtenir un produit de formule ID

   

   danslaquelle R1 et R,"3 ont la signification précédente, Rn2 représente un radical acyloxy, et Ri a la signification de

   R à l'exception de la valeur hydrogène, ou bien l'on traite un produit de formule III ou un produit de formule III'a

   

   dans laquelle R et R1 ont la signification précédente et Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, par un isocyanoacétate d'éthyle de formule

   C=N-CH2-C02Alk1 dans laquelle Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après clivage du groupement protecteur Rp lorsqu'on utilise un produit de formule 111,a un produit de formule IV

   

   E ou Z dans laquelle R, R', R1, R4 et Alk1 ont la signification précédente, que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule 1E

   

   E ou Z dans laquelle R, R', R1, R4 ont la signification précédente que l'on traite si désiré, par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF

   

   dans laquelle R, R', R1 et R4 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical hydroxy-acétyle.
9. 100 ) Procédé selon la revendication 9 de préparation des produits de formule III'

   

   dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée à la revendication 1 et R'p représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, correspondant aux produits de formule III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical hydroxyle et aux produits dans lesquels R4 est un hydroxyle protégé, caractérisé en ce que l'on traite,un produit de formule I'C

   

   dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, R et R1 ont la signification indiquée à la revendication 1 et R'2 représente un radical acyloxy, par un dérivé réactif d'un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule V

   

   dans laquelle RP représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, produit de formule V que l'on traite par un agent de saponification pour obtenir un produit de formule

   VI :

   

   produit que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule III'a

   

   produit dont on élimine éventuellement le groupement protecteur RP pour obtenir un produit de formuleIII'b::

   

   110) Procédé selon la revendication 9 de préparation des produits de formule 1G

   

   dans laquelle Ra représente un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou aralkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, R1 représente un radical méthyle ou éthyle et Rla représente un radical acyloxy,. le trait pointillé en position 3b(4) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre ces carbones, correspondant à un produit de formule I dans laquelle R ne représente pas un atome d'hydrogène, R', R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 9 la signification de Rla, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule 1H

   

   par un dérivé de formule Ra-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène en présence d'une base forte.

   120) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 1.
10. 130) A titre de médicaments les produits tels, que définis à l'une quelconque des revendications 2 ou 3.
11. 140) A titre de médicaments les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 4 à 7.

    15 ) A titre de médicament le produit tel que défini à la revendication 8.

    16 ) Les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de prindipe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une des revendications 12 à 15.
12. 170) A titre de produits industriels nécéssaires à la préparation des produits de formule générale I les produits de formule générale A

    

    dans laquelle R, R', R1 ainsi que le trait pointillé ont la signification indiquée à la revendication 1, B représente un atome d'oxygène ou un radical

    

    dans lequel

    Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R'4 a la signification de R4 indiquée à la revendication 1, et R'4 représente de plus un groupement hydroxyle protégé lorsque R' représente un atome d'hydrogène et B représente un atome d'oxygène.