JP2765757B2

JP2765757B2 - ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ▲下４▼アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2765757B2
Application number: JP5513184A
Authority: JP
Inventors: コウク，ケビン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-01-23
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1998-06-18
Anticipated expiration: 2013-06-18
Also published as: EP0623123A1; NO942759D0; MY109144A; PL171003B1; SK84494A3; CA2126752A1; AU666896B2; ZA93486B; RU94035964A; WO1993015067A1; IS3969A; HUT68790A; EP0623123B1; KR950700273A; ATE152108T1; PT101183B; BG62331B1; BG98867A; BR9207061A; CZ176294A3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規のベンゾピラン及び他のベンゾ縮合ロイ
コトリエンB₄（LTB₄）アンタゴニスト、上記化合物を含
む薬剤組成物及びLTB₄アンタゴニストとして上記化合物
を使用する方法に関わる。

本発明の化合物はLTB₄の作用を阻止し、そのため、慢
性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、乾癬及
び湿疹、紅斑皮膚、掻痒症、ざ瘡のような他の皮膚疾
患、脳卒中及び他の形態の再潅流（reperfusion）疾
患、移植片拒絶反応、自己免疫性疾患、喘息並びに顕著
な好中球湿潤が発生している他の状態を含む炎症性疾患
のようなLTB₄誘因の病気の治療に有用である。

LTB₄アンタゴニストはヨーロッパ特許公告276 064と2
92 977に開示されており、これらの明細書はそれぞれ、
ジフェニルエーテル、ベンゾフェノン及び２つのフェニ
ル基を含む他の化合物、７−（３−アルコキシ−４−ア
ルカノイル−フェノキシ）アルコキシベンゾピラン誘導
体を言及している。

本発明によれば、式Ｉ［式中、ＡはO; ｎは０、１又は2; R¹は式の、ｂ位又はｃ位における置換基； R²は水素又はフルオロ； R³はベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル（ここ
で、前記ベンジル及びフェネチル中のフェニル基は、１
〜２個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロメチ
ル、又は１個のフェニル（フルオロ、クロロ若しくはト
リフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換され
ていてもよい）である； R⁴はカルボキシ又はテトラゾリルである； R¹⁰は水素、フルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキル、C₁
〜C₆アルコキシ、C₁〜C₄ペルフルオロアルキル、C₁〜C₄
ペルフルオロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆
アルキルスルフィニル又はC₁〜C₆アルキルスルホニルで
ある］の化合物、並びにカルボキシ基を含む式Ｉの上記
化合物の塩及びエステル（前記エステルは、C₁〜C₆アル
キル、フェニル（C₁〜C₆）アルキル、C₃〜C₇シクロアル
キル及び、フルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキルもしくは
C₁〜C₆アルコキシで置換された、フェニル及びベンジル
から成る群から選択されたエステル基を含む）がLTB₄アンダゴニスト特性を有することが見いだされ
た。

本発明の好ましい化合物は、式Ｉの式中、Ａが酸素で
ある化合物、ｎは１である化合物、R¹がｃ位の置換基で
ある化合物、及びR³がベンジル、４−フルオロベンジ
ル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニ
ル）ベンジル、フェネチル又はフェノキシ、好ましくは
ベンジル又は４−フェニルベンジルである化合物であ
る。

より特定の式Ｉの化合物は、式中、Ａが酸素、ｎが
１、R¹がｃ位の置換基である化合物、及び、Ａが酸素、
ｎが１、R¹がｃ位にある、２−カルボキシフェニル、３
−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−３−フルオロ
フェニル、２−カルボキシ−４−フルオロフェニル、２
−カルボキシ−５−フルオロフェニル、２−カルボキシ
−６−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル、２−テトラゾリル−５−フルオ
ロフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル又は
２−カルボキシ−５−メトキシフェニル、R²が水素又は
モノフルオロ、R³がベンジル、４−フルオロベンジル、
４−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）
ベンジル又はフェネチルである化合物である。

特定の化合物は、式中、Ａが酸素、ｎが１、R²が水
素、R³がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニ
ルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、
フェネチル又はフェノキシ及び、R¹がｃ位にある、２−
カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、２−カ
ルボキシ−３−フルオロフェニル、２−カルボキシ−４
−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−フルオロフ
ェニル、２−カルボキシ−６−フルオロフェニル、２−
カルボキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−テ
トラゾリル−５−フルオロフェニル、２−カルボキシ−
５−クロロフェニル又は２−カルボキシ−５−メトキシ
フェニルである化合物、及びこれらの特定の化合物のな
かで、R³と隣接するヒドロキシ基がトランスである化合
物である。

本発明はまた、LTB₄誘因の病気の治療に有効な量の上
記に定義された式Ｉの化合物及び薬物的に許容できるキ
ャリヤを含む、LTB₄誘因の病気の治療のための薬剤組成
物に関わる。

本発明は更に、上記の定義された式Ｉの化合物をLTB₄
の受容体結合抑制が必要な患者に投与することによる、
前記抑制のための方法を包含する。

本発明は更に、式II ［式中、Ａ、ｎ、R²及びR³は式Ｉに関して上記定義の通
りであり、R¹は式III （式中、R¹⁰は式Ｉに関して上記定義の通りである）
の、ｂ又はｃ位における置換基である］の中間化合物の
製造方法を包含し、前記製造方法は、式IV （式中、R²、R³、Ａ及びｎは式Ｉに関して上記定義の通
りであり、CF₃SO₃基はｂ位又はｃ位にある）の化合物
を、式Ｖ（式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はイオドであり、R¹⁰は
上記定義の通りである）の化合物と反応させることから
なる。上記式Ｖの化合物は、式VI （式中、R¹⁰は上記定義の通りである）の化合物をｎ−
ブチルリチウム、続いてZnX₂（式中、Ｘは上記定義の通
りである）と反応させることによって現場で（in sit
u）製造される。

「C₁〜C₆アルキル」という語がR¹〜R¹⁴の定義等の本
文の説明に使用される場合は常に、メチル、エチル、プ
ロピル、ｔ−ブチル、ベキシル等の１〜６個の炭素原子
を有する一価の直鎖又は枝分かれ飽和脂肪族炭化水素基
を指す。同様に、C₃〜C₇シクロアルキル及びC₃〜C₈シク
ロアルキルという語はシクロプロピル、シクロヘキシ
ル、シクロオクチル等の３〜７又は８個の炭素原子をそ
れぞれ有するシクロアルキル基を指す。

式Ｉの化合物でＡが酸素、ｎが１であるとき、前記化
合物は3,4−ジヒドロベンゾピラン又はクロマンと記載
してもよい。

本発明の化合物は式の中で星印で示されている２個の不斉炭素原子を有す
る。その立体異性体は標準的な命名法に従ってＲ、Ｓ表
示法によって示し得る。ここで、S,R又はR,Sと表示され
ていれば、１つの鏡像体的に純粋な化合物を意味し、一
方S^*、R^*及びR^*、S^*はラセミ混合物を示す。本発明は、
式Ｉのセラミ混合物及び光学異性体を含む。

本発明の特定の方法によれば、上記の式II（式中、R¹
は式IIIの置換基である）の中間化合物は、上記に定義
された式IVの化合物を上記に定義された式Ｖの化合物と
反応させることによって製造される。この反応は一般的
に、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサ
ン、好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテル溶剤の
ような溶剤の中で実施する。反応には、触媒量の触媒、
特に、反応条件の下でパラジウム（Pd（０））を与える
任意のパラジウム源、特に、例えばテトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒を存
在させる。反応は普通、使用される溶剤の還流温度又は
ほぼ還流温度、好ましくは約78℃で実施される。反応時
間は一般的に約１〜24時間、例えば約３時間である。

式Ｖの化合物は、上記の式VIの化合物を約−78℃の低
温でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム又はsec−ブチル
リチウムと反応させ、次に一般的に約０〜78℃で約１〜
４時間、ZnX₂（式中、Ｘはイオド、ブロモ又はクロロで
ある）と反応させることによって現場で製造される。

式IIのケトン（式中、Ａ、ｎ、R⁴、R²及びR₃は式Ｉに
関して定義された通りである）は、水素化ホウ素ナトリ
ウムとの反応によって、式Ｉの対応するヒドロキシル化
合物に還元され得る。一般的に還元は溶剤の中で実施さ
れる。適当な溶剤は１〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルコール、低級アルコールと例えばテトラヒドロフラン
又はジオキサンのような有機溶剤との混合物及び水混和
性の低級アルコール又は他の水混和性の有機溶剤と水と
の混合物である。前記溶剤は、好ましくはメタノール又
はエタノールのような低級アルコールである。反応温度
は一般的には約−78℃〜約100℃、普通約０℃〜約25℃
である。

還元工程の結果、の構造を有する式Ｉの化合物の立体異性体混合物が生じ
る。上記のシス及びトランス異性体は従来のカラムクロ
マトグラフィーによって分離できる。

シス及びトランス異性体の分離後に生じる鏡像体混合
物の分割は当業者に公知の方法で実施され得る。１つの
方法では、式Ｉ（式中、R¹はカルボキシル基COOHを含
む）の化合物をエーテルのような極性溶剤中でメチルベ
ンジルアミンのようなキラル塩基と反応させてジアステ
レオマー塩を生成し、前記塩を分離してから水性又はメ
タノール性塩化水素のような酸との処理によって光学的
に純粋な酸に転化させる。別の方法では、式Ｉ（式中、
R¹はエステル基を含む）の化合物をＲ−マンデル酸又は
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファンのよ
うな光学活性酸と反応させてジアステレオマーエステル
を生成し、前記エステルを例えばクロマトグラフィーに
よって分離して光学的に純粋なエステルに転化させる。
分割エステル基の除去及びR¹のカルボン酸エステル基の
加水分解は、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属
のような水性塩基で、およそ室温から使用される溶剤又
は溶剤混合物の還流又沸騰温度までの間の温度で実施さ
れるのが好都合である。反応をメタノール、エタノール
又はテトラヒドロフラン等の補助溶剤の存在下で実施し
てもよい。

式Ｉ（式中、R⁴はオキサゾリルである）の化合物は、
まず任意にジメチルスルホキシドの存在下で、ヨウ化メ
チルと反応させてから水性の水酸化ナトリウム等の塩基
と反応させることによって、対応する式Ｉ（式中、R⁴は
カルボキシである）化合物に転化させる。

式IV［式中、R³は（CH₂）_qCHR¹¹R¹²又は（CH₂）_qR¹²
である］の化合物は、式VIII（式中、Ａ、ｎ及びR²は式
Ｉに関して上記定義の通りである）の化合物からスキー
ム１の反応に従って製造され得る。ここで、R¹¹、R¹²及
びｑは、R³がベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル
（ここで、前記ベンジル及びフェネチル中のフェニル基
は、１〜２個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロ
メチル、又は１個のフェニル（フルオロ、クロロ若しく
はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換
されていていもよい）であることができるように適宜選
択される。

式VIIIの化合物をトリエチルアミンの存在下で塩化メ
チレンのような適当な溶剤の中で（無水トリフリックと
もいわれる）無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応
させて式IXの化合物を生成する。

ベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル（ここで、
前記ベンジル及びフェネチル中のフェニル基は、１〜２
個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロメチル、又
は１個のフェニル（フルオロ、クロロ若しくはトリフル
オロメチルで置換されていてもよい）で置換されていて
もよい）から選択される基R³は、式R¹¹R¹²CH（CH₂）_q-1
CHO又はR¹²（CH₂）_q-1CHOのアルデヒドと反応させて式X
A又はXBの化合物をそれぞれ生成し、次に水素化するこ
とかなる２段階の手順によって式IXの化合物に導入され
得る。前記アルデヒドとの反応はピロリジンの触媒の存
在下又は酢酸の中で塩素触媒の存在下で実施される。水
素化は慣用の方法で水素及びパラジウム触媒を用いて実
施される。

式VIIIの化合物は一般的に市販されている。さもなけ
れば、先行技術の方法によって得られる。例えば、式VI
II（式中、Ａは酸素、ｎは１である）の化合物は、R²置
換２′,4′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノ
ン（以後、化合物１）から水酸化ナトリウムでの環化に
よって得られる。化合物１は、酸、好ましくはトリフル
オロメタンスルホン酸の存在下でR²置換レゾルシノール
及び３−クロロプロピオン酸から製造され得る。

式VIII（式中、ｎは２、ＡはＯである）の化合物は、
同様に、R²置換レゾルシノールと４−クロロ酪酸との反
応及び水酸化ナトリウムによる環化によって得られる。

−Ｏ（CH₂）_qCHR¹¹R¹²又は−Ｏ（CH₂）_qR¹²と定義さ
れる基R¹³は、スキームIIに略述された方法によって式V
IIIの化合物に導入され得る。

式XIの化合物とBr（CH₂）_pCHR¹¹R¹²、又はBr（CH₂）_p
R¹²から式XIIの化合物が生成され、これは塩酸のような
酸による加水分解によって式XIIIの化合物に転化され
る。式XIIIの化合物は還元されて式Ｉの化合物を生成す
る。上記の還元は周囲温度でアルコール溶剤中で水素化
ホウ素ナトリウムで従来の方法によって実施される。

上記の式IVの化合物はスキームIIIによって式Ｉ（式
中、R¹は式Ｉに関して上記定義の通りであり、R⁴はカル
ボキシである）の化合物に転化され得る。

式XIVの化合物は、使用する基質１モルにつき約0.1〜
約５モル当量のトリフェニルホスフィンのようなホスフ
ィン配位子の存在下で、（CH₃）₃SnSn（CH₃）₃及びテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Pd（Pph₃）
₄）又は塩化ビスベンゾニトリルパラジウムのようなパ
ラジウム触媒に式IVの化合物を反応させることによって
生成される。式XIVの化合物は、式（式中、R¹⁰は式Ｉに関して上記定義の通りであり、R¹⁴
はC₁〜C₆アルキル、フェニル又はベンジル、Ｚはイオ
ド、ブロモ又はCF₃SO₃である）のエステル保護化合物と
の反応によって式XVの化合物に転化される。前記カップ
リング反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム又は塩化ビストリフェニルホスファンパラジウム
等のパラジウム触媒の存在下で実施される。

式XVのケトンエステルは最初に対応するヒドロキシル
化合物XVI（式は示さず）に還元し、次に式Ｉの対応す
る酸に加水分解される。上記還元は式IIのケトンの還元
に関して前記したように水素化ホウ素ナトリウムによっ
て実施する。上記酸への加水分解はほぼ室温から使用さ
れる溶剤の還流温度又は沸点までの温度で、メタノール
又はエタノールのような補助溶剤の任意の存在下で、水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属のような水性塩
基で実施され得る。

式Ｉ（式中、R⁴はテトラゾリルである）の化合物は、
式Ｉ［式中、R⁴はカルボキシルC₁〜C₄アルキルエステル
基（−CO₂（Ｃ〜C₄）アルキル）である］の対応するエ
ステル化合物から得られる。前記エスエル化合物を最初
に、好ましくはジメチルホルアミドの極性非プロトン性
溶剤中、トリエチルアミンもしくはピリジン又は好まし
くはイミダゾール等の有機塩基の存在下で塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリルと反応させて、当業者に公知のように
ヒドロキシル基を保護する。前記保護されたエステル化
合物をキシレン中でアンモニア及びトリ（C₁〜C₄）アル
キルアルミニウムと反応させてカルボキシルエステル基
をシアノと置換する。シアノ基を約110℃でトルエン中
でトリメチルスタンニルアジドと反応させる。テトラヒ
ドロフラン中での弗化テトラブチルアンモニウムとの反
応によってテトラゾリルへ転換しシリル保護基を除去し
て、式Ｉ（式中、R⁴はテトラゾリルである）の化合物を
得る。

カルボキシ基を含む式Ｉの化合物の塩は、水酸化ナト
リウム等の水酸化アルカリ金属又は水酸化マグネシウム
等の水酸化アルカリ土類金属のような塩基との反応によ
って従来の方法で製造され得る。カルボキシ基を含む化
合物Ｉのエステルは、エタノール、フェニル（C₁〜C₆）
アルコール、C₃〜C₇シクロアルカノール、フェノール又
は、１〜３つのフルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキルもし
くはC₁〜C₆アルコキシによって置換されたフェノールの
ようなC₁〜C₆アルコールと酸基を反応させることによっ
て従来の方法で製造され得る。

本発明の化合物は、経口的、非経口的及び局所的方法
を含む種々の経路並びに座薬及び浣腸の使用によってLT
B₄誘因の病気の治療のためにヒトに投与され得る。経口
投与では、１日に約0.5〜1000mg、有利には１日に約５
〜500mgの投与量レベルが１回の投与又は３回以下の分
割投与で与えられ得る。静脈内投与については、投与レ
ベルは１日に約0.1〜500mg、有利には１日に約1.0〜100
mgである。静脈投与には連続点滴を含み得る。当業者に
公知のように、治療される患者の年齢、体重及び状態並
びに選択された特定の投与経路によって変えられる。

本発明の化合物は単独で投与してもよいが、一般的に
は所望の投与経路及び標準的な薬学技術に関して選択さ
れた薬剤的キャリヤと混合して投与される。例えば前記
化合物は、デンプン又は乳糖等の賦形剤を含む錠剤の形
で、又はカプセル単独でもしくは賦形剤と混合したカプ
セルで、又は着香剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤
もしくは懸濁剤の形で経口投与され得る。前記化合物
は、例えば、筋肉内、静脈内又は皮下に非経口的に注射
され得る。非経口投与については、他の溶質、例えば溶
液を等張にするのに十分な塩又はグリコースを含み得る
無菌水溶液の形で使用するのが一番よい。

本発明の化合物のLTB₄活性は、本発明の化合物が、モ
ルモットの脾臓膜上の特異的LTB₄受容体サイトに対して
放射線標識したLTB₄と競合する能力を比較することによ
って測定し得る。モルモットの脾臓膜をCheng他（J.Pha
rmacology and Experimental Therapeutics 232:80、19
85）に記載されているように作成した。³H−LTB₄結合ア
ッセイは、50mMのトリスpH7.3、10mMのMgCl₂、９％のメ
タノール、0.7nMの³H−LTB₄（NEN、約200Ci/mmol）及び
0.33mg/m1のモルモット脾臓膜を含む150μ１中で実施し
た。非標識LTB₄を濃度５μＭで添加して非特異的結合を
測定した。実験化合物を種々の濃度で添加して³H−LTB₄
結合への影響を調べた。反応物を４℃で30分間インキュ
ベートした。膜結合³HLTB₄をグラスファイバーのフィル
ターによるろ過によって収集し、結合量をシンチレーシ
ョンカウントで測定した。実験化合物に対するIC₅₀とい
う値は、特異的³HLTB₄結合が50％抑制される濃度であ
る。

以下の実施例で、本発明の化合物の製造を示す。

実施例１ A.2′.4′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノ
ンレゾルシノール（200g、1.82mo1）と３−クロロプロ
ピオン酸（200g、1.84mol）との攪拌混合物にトリフル
オロメタンスルホン酸（1kg）を一度に添加した。前記
溶液を45分かけてゆっくり80℃まで加熱、15分かけて室
温で冷却し、クロロホルム（4.0L）に注入した。前記有
機部分をゆっくり水（4.0L）に注入し、層を分離した。
水性層をクロロホルム（２×2.0L）で抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し
ろ過した。真空での濃縮によりオレンジの半固体244.1g
が得られ、これをそのまま精製せず次の工程で使用し
た。

¹H−NMR（300MHz、CDCl₃）:12.56（1Hs）、7.63（1
H、ｄ、Ｊ＝7.6Hz）、6.37〜6.46（2H、ｍ）、3.92（2
H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz）、3.41（2H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz）。

B.7−ヒドロキシベンゾピラン−４−オン 2Nの水酸化ナトリウムの冷却（５℃）溶液（10.0L）
に工程Ａの化合物（244.1g）を一度に添加した。前記溶
液を湯浴を使用して２時間かけて室温に加熱後、５℃で
再冷却し、6Mの硫酸（1.2L）によってpH2に調整した。
前記混合物を３×3.0Lの酢酸エチルで抽出、ブライン
（１×2.0L）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過し
た。真空での濃縮により淡褐色の固体を得た。ヘキサン
による摩砕及びろ過によって173.7g（収率58％）の表題
化合物を得た。M.P.136℃〜137℃。

C.7−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−
ベンゾピラン−４−オン工程Ｂの化合物（173.7g、1.05mol）の−78℃の塩化
メチレン（3.0L）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン
（320g、3.16mo1）及びジメチルアミノピリジン（2.5
g）を添加した。完全な溶液後、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（327g、1.16mol）を20分かけて滴下添加
し、材料を−78℃で30分間攪拌し、２時間かけて室温で
加温した。前記反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
（2.5L）に注入して層を分離した。水性層を２×2.0Lの
塩化メチレンで抽出した。合わせた有機部分を水（１×
1.0L）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。真
空での濃縮により赤い油を得た。ヘキサン：酢酸エチル
（8:1）によって溶離する、シリカゲル（1kg）上でのク
ロマトグラフィーによって、溶剤除去後に211.1g（収率
69％）の表題化合物を得た。M.P.43〜44℃ D.7−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−
３−フェニルメチル−ベンゾピラン−４−オン工程Ｃの生成物（27g、91.2mmol）の183mLのメタノー
ル中の攪拌溶液にベンズアルデヒド（11.1mL、109mmo
l）、次にピロリジン（9.1mL、109mmol）を添加した。
前記混合物を一晩室温で攪拌、０℃に冷却し、ろ過し
た。固体を氷冷メタノール50mLで１度洗浄、次に真空で
乾燥することによって35.2g（収率75％）の表題化合物
を回収した。M.P.133〜135℃。

¹H−NMR（300MHz、CDCl₃）:8.11（1H、ｄ、Ｊ＝8.7H
z）、7.91（1H、bs）、7.40〜7.51（2H、ｍ）、7.24〜
7.38（3H、ｍ）、6.97（1H、dd、Ｊ＝8.7Hz、2.4Hz）、
6.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.4Hz）、5.40（1H、bs）。

E.7−［トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３
−フェニルメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾピラン 500mLのパールシェーカーフラスコに収容されてい
る、工程Ｄの化合物（26.6g、69.2mmol）の250mLの酢酸
エチル中の溶液に、炭素上の10％のパラジウム触媒（1.
3g）を添加した。約３時間後に水素捕捉が終了するまで
40psiで前記混合物を水素化した。前記混合物をセライ
ト（珪藻土の商標名）を通してろ過してパラジウム触媒
を除去し、シリカゲル（ヘキサン−エ−テル）上でクロ
マトグラフィーし、25.1g（収率94％）の表題化合物を
得た。M.P.56〜58℃。

¹HNMR（300MHz、CDCl₃）:8.01（1H、ｄ、Ｊ＝8.5H
z）、7.20〜７、35（5H、ｍ）、6.981〜6.96（2H、
ｍ）、4.42（1H、dd、Ｊ＝11.6、4.4Hz）、4.22（1H、d
d、Ｊ＝11.6Hz、8.7Hz）、3.26（1H、dd、Ｊ＝14.0、4.
4Hz）、2.90〜3.05（1H、ｍ）、2.70（1H、dd、Ｊ＝14.
0、8.7Hz）。

F.7−（トリメチルスタンニル）−３−フェニルメチル
−４−ヒドロキシ−ベンゾラン工程Ｅの化合物（9.20g、25.0mmol）の200mLのジオキ
サン中の攪拌溶液に、塩化リチウム（3.20、75.0mmo
l）、Pd（PPh₃）₄（1.15g、1.0mmol）、ブチル化ヒドロ
キシトルエンの３結晶及びヘキサメチルジチン（9.0g、
27.5mmol）を添加した。前記混合物を1.5時間加熱還流
し、室温で冷却し150mLの飽和水性塩化アンモニウム溶
液に注入した。前記混合物を３×150mLのジエチルエー
テルで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過した。真空での蒸発によ
って得た黄色の半固体をシリカゲル（ヘキサン：エーテ
ル＝5:1）上でクロマトグラフィーして8.90g（収率89
％）の表題生成物を得た。M.P.84〜86℃。

¹HNMR（300MHz、CDCl₃）:7.85（1H、ｄ、Ｊ＝8.7H
z）、7.18〜7.37（5H、ｍ）、7.14（1H、ｄ、Ｊ＝8.7H
z）、7.11（1H、ｓ）、4.38（1H、dd、Ｊ＝11.6、4.5H
z）、4.17（1H、dd、Ｊ＝11.6Hz、8.4Hz）、3.28（1H、
dd、Ｊ＝14.0、4.4Hz）、2.84〜2.95（1H、ｍ）、2.71
（1H、dd、Ｊ＝14Hz、Ｊ＝11.0Hz）、0.31（9H、ｓ）。

G.7−（３−カルボメトキシフェニル）−３−フェニル
メチル−４−ヒドロキシ−ベンゾピラン工程Ｆの化合物（7.0g、17.5mmol）のジメチルホルム
アミド（DMF）（35mL）中の攪拌溶液に、Pd（PPh₃）₂Cl
₂（490mg、0.7mmol）、BHTの３結晶及びメチル−３−イ
オドベンゾエート（5.0g、19.1mmolを添加した。前記混
合物を還流で1.5時間攪拌し、室温に冷却し150mLの飽和
水性塩化アンモニウム溶液に注入した。前記混合物を３
×150mLのジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物
を２×100mLの水、次にブラインで洗浄した。前記溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し真空で蒸発して黄色
の油を得た。シリカゲル（ヘキサン：エーテルが4:1の
溶離）上でのクロマトグラフィーによって、粘性な油と
して6.51gの表題化合物を得た。

¹HNMR（300MHz、CDCl₃）:8.29（1H、ｔ、Ｊ＝1.6H
z）、8.06（1H、dd、Ｊ＝7.6、1.6Hz）、8.00（1H、
ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.79（1H、dd、Ｊ＝7.6Hz、1.6H
z）、7.53（1H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、7.22〜7.36（7H、
ｍ）、4.41（1H、dd、Ｊ＝11.6、4.5Hz）、4.21（1H、d
d、Ｊ＝1.6、8.5Hz）、3.94（3H、ｓ）、3.31（1H、d
d、Ｊ＝14.0、4.4hz）、2.91〜2.99（1H、ｍ）、2.73
（1H、dd、Ｊ＝14.0、11.1Hz）。

H.7−（３−カルボメトキシフェニル）−４−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−ベンゾピラン工程Ｇの化合物（6.50g、17.5mmol）の室温のメタノ
ール35mL中の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（94
0mg、26.0mmol）を１度に添加した。暗色の混合物を室
温で２時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（75
mL）に注入し、３×75mLのジエチルエーテルで抽出し
た。合わせた抽出物をブラインで洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、真空で濃縮してオフイエローの油を得
た。ヘキサン：エーテル（4:1）で溶離する、シリゲル
上でのクロマトグラフィーによって、まず表題化合物の
シス型環状異性体3.26g、次に粘性な油として表題化合
物のトランス型異性体1.98gを得た。総収率は81％であ
った。

シス型環状異性体：¹HNMR（300MHz、CDCl₃）:8.26（1
H、ｔ、Ｊ＝1.7Hz）、8.02（1H、dt、Ｊ＝7.8、1.7H
z）、7.76（1H、dt、Ｊ＝7.8、1.7Hz）、7.50（Ｈ、
ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、7.41（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、7.31
（1H、ｄ、7.3Hz）、7.14〜7.25（6H、ｍ）、4.58（1
H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、4.28（1H、dd、Ｊ＝9.1、2.5H
z）、4.03（1H、dd、Ｊ＝9.1、5.4Hz）、3.93（3H、
ｓ）、2.78（1H）、2.77（1H、dd、Ｊ＝13.7、6.2H
z）、2.58（1H、dd、Ｊ＝13.7、9.1Hz）、2.20〜2.29
（1H、ｍ）、1.83（1H、ｄ、Ｊ＝7.2Hz）。

トランス型環状異性体：¹HNMR（300MHz、CDCl₃）:8.2
3（1H、ｔ、Ｊ＝1.7Hz）、7.98（1H、dt、Ｊ＝7.8H
z）、7.74（1H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz、1.7Hz）、7.48（1H、
ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、7.20〜7.36（6H、ｍ）、7.15（1H、d
d、Ｊ＝8.0、1.8Hz）、7.09（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、4.
56（1H、dt、Ｊ＝4.7、3.8Hz）、4.12〜4.19（2H、
ｍ）、3.92（3H、ｓ）2.90（1H、dd、Ｊ＝13.6、8.4H
z）、2.70（1H、dd、Ｊ＝13.6、7.2Hz）、2.36〜2.39
（1H、ｍ）、1.75（1H、ｄ、Ｊ＝4.7Hz）。

J.N−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファ
ン−７−［（３−カルボメトキシフェニル）−３−フェ
ニルメチル］−クロマン−４−イル］−エステル工程Ｈの化合物（2.5g、6.7mmol）のCH₂Cl₂70m1中の
攪拌溶液に、DMAP（897mg、7.34mmol、1.1eq）、DCC
（1.51g、7.34mmol、1.1eq）及びＮ−ｔ−Boc−Ｌ−ト
リプトファン（2.4g、8.01mmol、1.2eq）を添加した。
前記混合物を室温で12時間攪拌、ろ過し、1MのHCLとブ
ラインとで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥、ろ過し
て真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、
シクロヘキサン：エーテル＝3:1）によって860mgの低極
性なジアステレオマー（Rf＝0.3）及び700mgのより極性
な移動ジアステレオマー（Rf＝0.2）を得た。

低極性生成物（3S,4R）：¹H−NMR（300MHz、CDCl₃）;
8.29（1H、ｓ）、8.03（2H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、7.77〜
7.83（2H、ｍ）、7.52（2H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、7.02〜
7.33（5H、ｍ）、6.64（1H、ｓ）、5.65（1H、ｓ）、5.
06（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、4.58〜4.62（1H、ｍ）、3.9
5（3H、ｓ）、3.73〜3.85（2H、ｍ）、3.18〜3.28（2
H、ｍ）、2.45〜2.61（2H、ｍ）、2.09〜2.15（1H、brd
s）、1.39（9H、ｓ）。

高極性生成物（3R,4S）：¹H−NMR（300MHz、CDCl₃）;
8.25（1H、ｓ）、8.01（1H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、7.94（1
H、brd s）、7.74（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.54（1H、
ｄ、Ｊ＝11.9Hz）、7.48（1H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、7.09
〜7.38（Ｈ、ｍ）、6.95（1H、ｓ）、5.61（1H、ｓ）、
5.08（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、4.55〜4.60（1H、ｍ）、
3.94（3H、ｓ）、3.73〜3.76（2H、ｍ）、3.22〜3.35
（2H、ｍ）、2.42〜2.60（2H、ｍ）、1.90〜1.96（1H、
ｍ）、1.39（9H、ｓ）。

K.3S,4R−７−（３−カルボキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−2H−１−ベンゾピラン工程Ｌの低極性4R,3Sトリプトファンエステル（840m
g、1.08mmol）のメタノール10mL中の攪拌溶液に、10mL
の2MのNaOH溶液を添加した。前記混合物を８時間還流
し、冷却して1MのHClでpH4に酸性化した。濁ったエマル
ジョンを３×20mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機
部分をブラインで洗浄してMgSO₄上で乾燥した。ろ過及
び真空での溶媒除去によって、黄色のフォームを得た。
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝35:75:1）によって210mgの生成物を得た。¹H
−NMR（300MHz、CD₃CN）:8.22（1H、ｔ、1.7Hz）、7.97
（1H、dt、、Ｊ＝7.8、1.7Hz）、7.87（1H、dt、Ｊ＝7.
8、1.7Hz）、7.55（1H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、7.42（1H、
ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、7.15〜7.36（6H、ｍ）、7.10（1H、
ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、4.44（1H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz）、4.19
（1H、dd、Ｊ＝9.1、2.5Hz）、3,97（1H、dd、Ｊ＝9.
1、5.4Hz）、2.72（1H、dd、Ｊ＝13.7、6.2Hz）、2.51
（1H、dd、Ｊ＝13.7、9.1Hz）、2.04〜2.20（3H、
ｍ）。メタノール中のＣ＝1.00のとき［α］_D＝＋11.
1。M.P.＝210〜212℃。

高極性な3R,4Sトリプトファンエステル（700mg）を上
記のようにけん化して、3R,4Sのエナンチオマーを得
た。¹H−NMR（300MHz、CD₃CN）:8.22（1H、ｔ、1.7H
z）、7.97（1H、dt、Ｊ＝7.8、1.7Hz）、7.87（1H、d
t、Ｊ＝7.8、1.7Hz）、7.55（1H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、7.
42（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、7.15〜7.36（6H、ｍ）、7.1
0（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、4.44（1H、ｄ、Ｊ＝4.9H
z）、4.19（1H、dd、Ｊ＝9.1、2.5Hz）、3,97（1H、d
d、Ｊ＝9.1、5.4Hz）、2.72（1H、dd、Ｊ＝13.7、6.2H
z）、2.51（1H、dd、Ｊ＝13.7、9.1Hz）、2.04〜2.20
（3H、ｍ）、メタノール中のＣ＝1.01のとき［α］_D＝1
1.0。M.P.＝209〜211℃。

L.トランス３−フェニルメチル−４−ヒドロキシ−７−
（３−カルボキシフェニル）−2H−１−ベンゾピラン工程Ｈのトランス型環状異性体を工程Ｋのようにけん
化して対応する酸を得た。¹H−NMR（300MHz、CD₃CN）:
8.22（1H、ｔ、1.7Hz）、7.97（1H、dt、Ｊ＝7.8、1.7H
z）、7.87（1H、dt、Ｊ＝7.8、1.7Hz）、7.55（1H、
ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、7.42（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、7.15〜
7.36（6H、ｍ）、7.10（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、4.44（1
H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz）、4.19（1H、dd、Ｊ＝9.1、2.5H
z）、3,97（1H、dd、Ｊ＝9.1、5.4Hz）、2.72（1H、d
d、Ｊ＝13.7、6.2Hz）、2.51（1H、dd、Ｊ＝13.7、9.1H
z）、2.04〜2.20（3H、ｍ）。M.P.＝210〜212℃。

実施例２表１の以下の化合物を実施例1Jに従ってけん化して製
造した。融点は℃である。

実施例３実施例1Jに従って対応するエステルをけん化して、融
点158〜160℃（シス型）及び173〜175℃（トランス型）
を有する７−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−2H−１−
ベンゾピランが生成された。

実施例４ A.7−［（５−フルオロ−２−（4,4−ジメチル−２−オ
キサゾリニル）フェニル］−３−フェニルメチレン−１
−ベンゾピラン−４−オン N₂下で−78℃の２−（４−フルオロフェニル）−4,4
−ジメチル−２−オキサゾリン（テトラヒドロフラン中
1.0eq、濃度5M）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン（1.1eq、2.5M溶液）を添加した。上記混合物
を−78℃で１時間攪拌後、ZnCl₂（エーテル中1M溶液、
1.1eq）を添加した。上記混合物を１時間かけて10℃に
加温して、２−（４−フルオロフェニル−２−クロロ亜
鉛）−4,4−ジエチル−２−オキサゾリンを得た（単離
せず）。上記溶液に７−［（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシ］−３フェニルメチレン−１−ベンゾ
ピラン−４−オン（1.0eq）及びPd（PPh₃）₄（0.02eq）
を添加した。前記混合物を３時間還流（68℃）し、室温
に冷却してNH₄Cl溶液に注入した。溶液をジエチルエー
テルで３回抽出し、合わせて有機部分をMgSO₄上で乾燥
した。ろ過後の真空での溶剤除去及びカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン：エーテル＝2:1）に
よって、黄色の固体として表題の化合物を得た。、収率
65％、m.p.110〜112℃。¹H−NMR（300MHz、CDCl₃）:8.0
4（1H、ｄ）、7.91（1H、ｓ）、7.78（1H、dd）、7.41
〜7.52（3H、ｍ）、7.31（2H、ｄ）、7.06〜7.18（3H、
ｍ）、7.02（1H、ｓ）、5.40（2H、ｓ）、3.86（2H、
ｓ）、1,31（6H、ｓ）。

B.（3S^*，4R^*）７−［５−フルオロ−（２−（4,4−ジ
メチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−４−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−2H−１−ベンゾピラン工程Ａの化合物の０℃のTHF（1M）中の攪拌溶液にLiA
1H₄（エーテル中1M、2.2eq）を10分かけて滴下添加し
た。前記混合物を室温に加温し、12時間攪拌した。前記
混合物を０℃に冷却し、ロシェル塩でクエンチし、珪藻
土を通してろ過した。水性層を酢酸エチルで２回抽出
し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾
燥した。ろ過及び溶剤除去によって黄色の油を得た。シ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン）によって収率60％の白い固体を得た。M.P.65〜70
℃（分解）。C₂₇H₂₆NO₃Fの計算値:C、75.15;H、6.07;
N、3.25、実測値:C、74.75;H、6.02;N;3.09。¹H−NMR
（300MHz、CDCl₃）:7.70（1H、dd）、7.02〜7.37（8H、
ｍ）、6.96（1H、dd）、7.91（1H、ｄ）、4.51（1H、
ｄ）、4.23（1H、dd）、4.39（1H、dd）、3.87（2H、d
d）、2.74（1H、dd）、2,55（1H、dd）2.18〜2.28（1
H、ｍ）、1.31（6H、ｄ）。

C.（3S^*，4R^*）７−（２−カルボキシ−５−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２−
Ｈ−１−ベンゾピラン工程Ｂの化合物をヨウ化メチル（0.5M）に室温で溶解
し、24時間攪拌した。ヨウ化メチルを真空で除去、油状
固体をCH₂Cl₂に溶解して溶剤を真空で除去した。この操
作を繰り返し、ヨウ化メチルの痕跡を除去した。固体を
メタノール（0.5M）に溶解し、2MのNaOH（0.5M）を添加
した。混合物を５時間還流し、室温に冷却して1MのHCl
でpH2に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出
し、ブラインで洗浄しMgSO₄上で乾燥した。ろ過及び真
空での溶液除去後、クロマトグラフィー（シリカゲル、
塩化メチレン：メタノール＝10:1）によって収率93％の
所望の酸を得た。¹H−NMR（300MHz、CD₃COCD₃）:7.80
（1H、dd）、7.48（1H、ｄ）、7.18（7H、ｍ）、7.13
（1H、dd）、6.91（1H、dd）、6.80（1H、ｄ）、4.52
（1H、ｄ）、4.23（1H、dd）、3.96（1H、dd）、2.89
（1H、dd）2.54（1H、dd）、2.19〜2.30（1H、ｍ）。

D1.（3S,4R）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−2H−
１−ベンンゾピラン工程Ｃの化合物をジエチルエーテル（0.1M）に溶解
し、加熱し還流する。前記溶液にＳ（−）メチルベンジ
ルアミン（1eq）のジエチルエーテル（0.1M）を10分か
けて滴下添加した。前記混合物を室温に冷却し48時間攪
拌した。沈殿した塩をろ過し、24時間ジエチルエーテル
（0.1M）中で還流しながら２回再攪拌し、次にろ過し
た。前記塩（M.P.＝170〜173℃）を塩化メチレン中に取
り、1MのHClで３回、ブラインで１回洗浄し、MgSO₄上で
乾燥してろ過した。真空での溶剤除去及び再結晶化（ヘ
キサン：エーテル＝1:1）によって白い微細結晶を得た
が、HPLC分析による鏡像体過剰率は99.8％以上であっ
た。［α］_D ²⁵＝＋23.8、CHCl₃中のｃ＝0.6。M.P.＝119
〜121℃。C₂₃H₁₉O₄Fに対する計算値:C、73.01;H、5.0
6。実測値:C、72.88;H、4.76。

D2.（3R,4S）７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−2H−１
−ベンゾピラン工程D1の結合塩のスラリーからのろ過を1MのHClで３
回、ブラインで１回洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。ろ過
及び溶剤除去によって黄色の固体を得た。Ｒ（＋）メチ
ルベンジルアミンを使用し、工程D1に記載されたのと同
様の処理によって所望の生成物を得た。［α］_D ²⁵＝−2
3.4（CHCl₃中のｃ＝0.6）。M.P.＝118〜120℃。C₂₃H₁₉O
₄Fに対する計算値:C、73.01;H、5.06。実測値:C.73.03;
H、4.84。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 313/08 C07D 311/22 C07D 307/83 C07D 405/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中、ＡはＯである；ｎは０、１又は２である； R¹は式の、ｂ位又はｃ位における置換基である； R²は水素又はフルオロである； R³はベンジル、ナフチルメチル又はフエネチル（ここ
で、前記ベンジル及びフェネチル中のフェニル基は、１
〜２個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロメチ
ル、又は１個のフエニル（フルオロ、クロロ若しくはト
リフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換され
ていてもよい）である； R⁴はカルボキシ又はテトラゾリルである； R¹⁰は水素、フルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C
₆アルコキシ、C₁〜C₄ペルフルオロアルキル、C₁〜C₄ペ
ルフルオロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆ア
ルキルスルフィニル又はC₁〜C₆アルキルスルホニルであ
る］の化合物、又はR⁴がカルボキシであるときは式Ｉの上記
化合物の塩若しくはエステル（前記エステルはC₁〜C₆ア
ルキル、フエニル（C₁〜C₆）アルキル、C₃〜C₇シクロア
ルキル並びにフルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキル若しく
はC₁〜C₆アルコキシで置換されたフェニル及びベンジル
から成る群から選択されるエステル基を含む）。
【請求項２】ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】R³がベンジル、４−フルオロベンジル、４
−フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベ
ンジル又はフェネチルである請求項１又は２に記載の化
合物。
【請求項４】R₁がｃ位にあり、２−カルボキシフェニ
ル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、２−カルボ
キシ−４−クロロフェニル、２−カルボキシ−３−フル
オロフェニル、２−カルボキシ−５−フルオロフェニ
ル、２−カルボキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル、２−カルボキシ−４−フルオロフェニル、２−カル
ボキシ−６−フルオロフェニル、２−テトラゾリル−５
−フルオロフェニル又は３−カルボキシフェニルである
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】ｎが１、R¹が２−カルボキシ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル、R²が水素、R³がベンジルである
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】R³及び隣接のヒドロキシ基がトランスであ
る請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】R¹が２−カルボキシ−５−フルオロフェニ
ル、R²が水素、R³がベンジルである請求項６に記載の化
合物。
【請求項８】R³が結合する位置での絶対立体化学はＳで
あり、ヒドロキシ基が結合する位置ではＲである請求項
７に記載の化合物。
【請求項９】R³が結合する位置での絶対立体化学はＲで
あり、ヒドロキシ基が結合する位置ではＳである請求項
７に記載の化合物。
【請求項１０】R¹は２−カルボキシ−５−フルオロフエ
ニル又は２−カルボキシ−４−クロロフェニル、R²水
素、R₃が４−フェニルベンジルである請求項６に記載の
化合物。
【請求項１１】薬剤として使用される請求項１〜10のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】式［式中、ＡはＯである；ｎは０、１又は２である； R¹は式の、ｂ位又はｃ位における置換基である； R²は水素又はフルオロである； R³はベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル（ここ
で、前記ベンジル及びフェネチル中のフェニル基は、１
〜２個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロメチル
又は１個のフェニル（フルオロ、クロロ若しくはトリフ
ルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されてい
てもよい）である； R⁴はカルボキシ又はテトラゾリルである； R¹⁰は水素、フルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C
₆アルコキシ、C₁〜C₄ペルフルオロアルキル、C₁〜C₄ペ
ルフルオロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆ア
ルキルスルフィニル又はC₁〜C₆アルキルスルホニルであ
る］の化合物、又はR⁴がカルボキシであるときは式Ｉの
上記化合物の塩若しくはエステル（前記エステルはC₁〜
C₆アルキル、フェニル（C₁〜C₆）アルキル、C₃〜C₇シク
ロアルキル並びにフルオロ、クロロ、C₁〜C₆アルキル若
しくはC₁〜C₆アルコキシで置換されたフェニル及びベン
ジルから成る群から選択されるエステル基を含む）の製
造方法であって、式の化合物を還元することを特徴とする製造方法。
【請求項１３】前記式XIIIの化合物［式中、R⁴はカルボ
キシである］が、式［式中、Ａ、ｎ、R²、R³及びR¹⁰は請求項12に定義の通
りであり、R¹′は式の、ｂ位又はｃ位における置換基である］の化合物、並
びに式IIの上記化合物の塩及びエステル（前記エステル
は、C₁〜C₆アルキル、フェニル（C₁〜C₆）アルキル、C₃
〜C₇シクロアルキル並びにフルオロ、クロロ、C₁〜C₆ア
ルキルもしくはC₁〜C₆アルコキシで置換された、フェニ
ル及びベンジルから成る群から選択されるエステル基を
含む）から製造されるものであって、式（式中、R²、R³、Ａおよびｎは上記定義の通りで、CF₃S
O₃基はｂ位又はｃ位である）の化合物を、式（式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードであり、R¹⁰は
上記定義の通りである）の化合物と反応させることを含
み、上記Ｖの化合物は、式の化合物をｎ−ブチルリチウム、ZnX₂（式中、Ｘは上記
定義の通りである）と順次反応させることによってその
場で製造されることを特徴とする請求項12に記載の方
法。