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JP2691678B2 - チオール基含有二環性複素環化合物 - Google Patents

チオール基含有二環性複素環化合物

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JP2691678B2
JP2691678B2 JP5145807A JP14580793A JP2691678B2 JP 2691678 B2 JP2691678 B2 JP 2691678B2 JP 5145807 A JP5145807 A JP 5145807A JP 14580793 A JP14580793 A JP 14580793A JP 2691678 B2 JP2691678 B2 JP 2691678B2
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佐藤　　誠
真 竹村
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恒彦 曽我
裕生 松本
敏之 西
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第一製薬株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用なペ
ネム誘導体（１）およびその薬理上許容される塩の製造
中間体として有用なチオール基含有二環性複素環化合物
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】病原微生物が生体内に侵入し、これが定
着、増殖し、局所反応を示すいわゆる感染症の有力な治
療法は抗生物質によるものである。従来から広く利用さ
れている有力な抗生物質として抗菌スペクトルの広いペ
ニシリン、セファロスポリン系抗生物質が知られてお
り、各種感染症に対して優れた効果を発揮していた。
【０００３】このように、多くの場合においては、化学
療法剤により病原体が制圧され死亡に至る前に治癒され
るが、長期間に亘り使用された結果感染症原因菌が使用
薬剤に対して耐性を有するに至ることが知られており、
これは化学療法における宿命的な問題となっている。即
ち、上記ペニシリン、セファロスポリン系抗生物質にあ
っても耐性菌の出現のために、抗菌スペクトル、抗菌活
性の点、あるいは体内動態、安全性等の点で必ずしも満
足度は高いものとはいえなくなっている。
【０００４】近年、ペニシリン、セファロスポリン系抗
生物質の耐性菌に対して感受性を示す、広域スペクトル
を有するチエナマイシン（特開昭５１−７３１９１号）
の発見以来、カルバペネム誘導体の合成研究および類似
の骨格を持つペネム化合物の合成研究が盛んに行われて
いる。しかし、従来公知のカルバペネム系、ペネム系抗
生物質は物理化学的に不安定であり、腎臓のデヒドロペ
プチダーゼ等により酵素分解を受けやすく、また水に対
する溶解性が不十分である等、医薬として不満足な点が
多く、評価の高い医薬品は今のところ得られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】以上述べたように、感
染症の治療には抗生物質が有効であるが、一方では耐性
菌の出現という化学療法においては避けることのできな
い問題をかかえている。従来広い抗菌スペクトルを有す
るものとして多用されてきたペニシリン、セファロスポ
リン系抗生物質についても例外ではなく、耐性菌の出現
に伴い抗菌スペクトル等の点で問題となっている。
【０００６】そこで、これら抗生物質に対する耐性菌に
対しても有効であり、広い抗菌スペクトルを有する新し
い医薬の開発が切に望まれており、各種の物質が提案さ
れてきた。しかし、上記の如くいまだ満足できるものは
得られていない。
【０００７】本発明の目的は広い抗菌スペクトルを有
し、ペニシリン、セファロスポリン系抗生物質に対する
耐性菌に対しても有効であり、しかも物理化学的性質に
おいても有利な新しい抗生物質を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本研究者らは鋭意研究を
重ねた結果、以下の一般式（３）で表わされる新規なチ
オール基含有二環性複素環化合物を中間体として得られ
る一般式（１）を有するペネム誘導体は、グラム陽性
菌、陰性菌に対して強力な抗菌活性を示し、また偏性嫌
気性菌に対しても高活性を示し、更に、ペニシリン、セ
ファロスポリン耐性菌にも高い感受性を示す等、極めて
広い抗菌スペクトルを有することを見出した。更に、本
発明のペネム誘導体は水に対する溶解性および物理化学
的安定性にも優れ、また腎臓のデヒドロペプチダーゼ
Ｉ、β−ラクタメース等による酵素分解も受け難い等、
生物化学的安定性および安全性にも優れ、抗菌薬として
有用性が高いことを見出し本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は一般式（３）： HS-R3 （３） 〔式中、Ｒ3は以下の一般式で示される置換または無置
換の二環性複素環基：
【００１０】 ｍ：１または２ Ｑ：炭素原子又は窒素原子 Ｒ４：ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールＣ
１−Ｃ６アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（このアル
キル基はハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ア
ルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基で
置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ
２−Ｃ６アルキニル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル
−Ｃ１−Ｃ６アルキル基〕 で表わされるチオール基含有二環性複素環化合物。
【００１１】本発明の複素環化合物において、特に好ま
しいＲ４としてはメチル、エチル、シクロプロピルメチ
ル、フルオロエチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ
Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ
２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、
【００１２】
【００１３】
【００１４】
【００１５】
【００１６】
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】本発明において好ましい複素環化合物は、
以下に示すような二環性複素環基（Ｒ３を有するもので
ある。
【００５１】
【化２８】
【００５２】なお、本発明においてＲ3が不斉炭素原子
を有する場合、立体異性体が存在する。例えば、不斉炭
素原子が１個の場合、２種の立体異性体が生ずるので、
以下の記載においては一方を「異性体Ａ」、他方を「異
性体Ｂ」と便宜上記述した。更に、Ｒ3が不斉炭素を有
し、置換基Ｒ4を有する場合、立体異性体の他に、位置
異性体が生じる場合があり、そのような場合には「異性
体Ａ」、「異性体Ｂ」、「異性体Ｃ」、「異性体Ｄ」の
如く記述した。
【００５３】好適なＲ3としては以下に例示するような
二環性複素環基を挙げる事が出来る。
【００５４】
【化２９】
【００５５】
【化３０】
【００５６】
【化３１】
【００５７】かかる本発明複素環化合物は、後記実施例
に示した方法等で製造され、以下の一般式（１）で表わ
されるペネム誘導体の合成中間体として用いることがで
きる。
【００５８】
【化３２】
【００５９】〔式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、Ｃ
ＯＯＲ2 はカルボキシル基またはカルボキシレートアニ
オンを表し、またＲ2 はエステル残基であり得、これら
は保護基を兼ねることもでき、Ｒ3 は前記定義の通りで
ある〕
【００６０】一般式（１）において、好適なペネム誘導
体は以下のような置換基Ｒ1およびＲ2を有するものであ
る。まず、Ｒ1としては水素原子またはヒドロキシル基
を有することもあるメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などのＣ1−Ｃ6アル
キル基が挙げられる。
【００６１】Ｒ2としては水素原子またはメチル、エチ
ル、イソブチル、第三ブチル等の炭素数１〜４個を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状低級アルキル基、メトキシメ
チル、メトキシエチル等のＣ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−
Ｃ6アルキル基、ピバロイルオキシメチル基などのＣ1−
Ｃ6脂肪族アシルオキシメチル基、フタリジル基、５−
Ｃ1−Ｃ6アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−
４−イルメチル基またはペネム誘導体（１）の製造に際
して、カルボキシル基の保護基を兼ね、温和な条件下で
容易に除去し得るエステル残基として、例えばｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル若し
くは２−ナフチルメチル基等のアラルキル基、アリル
基、またはトリメチルシリル等のＣ1−Ｃ6アルキルシリ
ル基等が挙げられる。
【００６２】また、ＣＯＯＲ2はカルボキシレートアニ
オンである場合もあり、これは化合物の置換基Ｒ3の状
態に依存して、ペネム３位のカルボキシル基がその対イ
オンとしてのカルボキシレートアニオンの形で存在する
場合を意味する。例えば、Ｒ 3が四級化窒素含有複素環
である場合、ペネム３位のカルボキシル基は対イオンと
してのカルボキシレートアニオンとして存在し、また本
発明の化合物が強酸との塩である場合、すなわち四級化
窒素の対イオンが強酸のアニオンである場合、Ｒ2は水
素原子の状態で存在することもあり、いわゆるベタイン
化合物（四級アンモニウム化合物）の特性を有してお
り、このような一般式（１）の酸付加塩は以下の如くに
記載する事もできる：
【００６３】
【化３３】
【００６４】（式中、Ｘ-は酸のアニオンを意味す
る。） 更にＲ3が塩基性基である場合、本発明における化合物
（１）がおかれている環境（pH）により、ＣＯＯＲ2は
カルボキシル基の場合とカルボキシレートアニオンの場
合のいずれかの状態にあり、またそれらの平衡混合物と
して存在する場合もあり、これはいわゆるアミノ酸のよ
うな双性イオン（Ｚｗｉｔｔｅｒ ｉｏｎ）構造で存在
する場合を意味し、一般式（１）の化合物はこのような
双性イオン構造の化合物をも包含するものである。
【００６５】一般式（１）において、５位の炭素原子の
立体配置は天然のペニシリンに対応するＲ配置が好適で
あり、また好適なＲ1として水素原子および１−ヒドロ
キシエチル基が挙げられる。特に好適な例としては１−
ヒドロキシエチル基の結合する６位炭素原子の立体配置
がＳ配置であり、ヒドロキシル基の置換する８位炭素原
子の立体配置はチエナマイシンと同じＲ配置のものが挙
げられる。
【００６６】更に詳しく態様を示せば、特に好適なＲ2
としては水素原子またはアニオン荷電であり、代謝され
うるエステル残基の好ましい例としてはピバロイルオキ
シメチル基、フタリジル基、５−メチル−１，３−ジオ
キソール−２−オン−４−イルメチル基が挙げられる。
また、一般式（１）の化合物の合成に際し、カルボキシ
ル基の保護基として好適なエステル残基はｐ−ニトロベ
ンジル基、アリル基等が挙げられる。
【００６７】なお、本発明複素環化合物およびそれを中
間体として得られるペネム誘導体の或るものは互変異性
体の構造をとることも考えられる。本明細書ではこれら
を一種類の構造式で表すが、これは限定を意味するもの
ではない。
【００６８】本発明において最も好ましいペネム誘導体
は（ｉ）以下の一般式（１ａ）：
【００６９】
【化３４】
【００７０】ただし、Ｒ2はＨまたはＣＯＯＲ2としてカ
ルボキシレートアニオンを表し、Ｒ4は−ＣＨ3、−Ｃ2
Ｈ5、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3
または−ＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す、（ii）以下の一般式
（１ｂ）：
【００７１】
【化３５】
【００７２】ただし、Ｒ2はＨまたはＣＯＯＲ2としてカ
ルボキシレートアニオンを表し、Ｒ4は−ＣＨ3である、
（iii）以下の一般式（１ｃ）：
【００７３】
【化３６】
【００７４】ただし、Ｒ2はＨまたはＣＯＯＲ2としてカ
ルボキシレートアニオンを表し、Ｒ4は−ＣＨ3、であ
る、で示される各誘導体である。
【００７５】前記した一般式（１）の化合物の薬理学的
に許容される塩は、カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナ
トリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の
金属塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロ
カイン、ベンジルアミンとの塩およびペニシリン類、セ
ファロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類の
ような無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な
塩としてはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることが出
来る。
【００７６】本発明におけるペネム誘導体には塩基性基
が存在するので、医薬として許容される酸付加塩、例え
ば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢
酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸との塩類とする事も出来る。特に好適
な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げる事が出来る。ま
た、式（１）の化合物は種々の溶媒和したものでも良
く、例えば水和物も本発明の範囲に含まれる。
【００７７】ペネム誘導体は慣用される製剤用担体、安
定化剤、溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤
とすることが出来る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、
顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注剤、坐剤等の非
経口投与のいずれであってもよい。一投与量は通常成人
１日２５０mg〜３０００mgであり、これを数回に分割投
与するが、年令、性別、症状により適宜増減することが
出来る。
【００７８】本発明におけるペネム誘導体のいくつかに
つき、バクテリア１０5／mlを接触し、３７℃にて１８
時間インキュベートする、ミュラー・ヒントン（Ｍｕｌ
ｌｅｒ・Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス中でのブロス希釈法によ
って、その抗菌活性を調べた。得られた結果を以下の表
１に示す。
【００７９】
【表１】
【００８０】本発明におけるペネム誘導体は、下記の反
応式で例示する方法によって製造することが出来る。
【００８１】
【化３７】
【００８２】第１工程：公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，６１３８）およびそ
れに準ずる方法で合成出来る一般式（４）（式中、Ｒ1
は前記と同じ、Ｒ2′は前記エステル残基、Ｒ5は有機
基、例えばアルキル基、好ましくはエチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル；フェニル、トリル基等のアリール
基；ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フェ
ネチル基等のアラルキル基）で示されるペネム誘導体
を、適当な溶媒中で酸化剤、例えば過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化セレン、
オゾンまたはメタ過ヨード酸ナトリウム等、好適にはｍ
−クロロ過安息香酸で酸化するとスルホキシド体（２）
（式中、Ｓから出ている波線は立体異性体の混合物を意
味する）が高収率で得られる。ここに得られるスルホキ
シド体は立体異性体の混合物であるが、分離することな
く好適に次の第２工程の反応に使用することが出来る。
本反応に用いられる反応溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略
記する）、アセトアミド、ジメチルスルホキサイド（以
下、ＤＭＳＯと略記する）、水およびリン酸緩衝液等の
反応原料、生成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も
含む）が好適に用いられる。反応温度は−５０℃〜５０
℃、好適には−３０℃〜室温の緩和な温度条件が有利で
ある。反応時間は５分〜４時間、通常は３０分〜１時間
で十分である。
【００８３】第２工程：本工程は、上述の如く得られた
スルホキシド体（２）と本発明複素環化合物（３）（式
中、Ｒ3は前記定義通りである）、またはその酸付加塩
若しくはその反応性誘導体との置換反応である。この反
応に用いる溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）、ヘキサメチルホ
スホトリアミド（以下、ＨＭＰＡと略記する）等の反応
原料、生成物に支障をきたなさい溶媒（混合溶媒をも含
む）であればいずれでもよく、ＤＭＦが好適である。反
応温度は通常−５０℃〜室温、特に−３０℃〜０℃が好
適である。反応時間は通常１５分〜２時間、特に３０分
〜１時間が好適である。
【００８４】一般式（３）の本発明複素環化合物は塩基
と共存させると反応性に富み、良好に反応が進行する
が、塩基なしでも勿論進行する。使用可能な塩基として
はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の
アルキルアミン類、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−７−ウンデセン（以下、ＤＢＵと略記する）、Ｎ
−メチルモルホリン等の脂環状アミン類、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウム
メトキサイド等の金属アルコラート類、ナトリウムアミ
ド、水酸化ナトリウム等が挙げられ、ジイソプロピルエ
チルアミン、ＤＢＵが好適に使用される。
【００８５】一般式（３）の本発明複素環化合物の反応
性誘導体の例としては、一般式：ＭＳ−Ｒ3（式中、Ｍ
はアルカリ金属であり、Ｒ3は前記定義通りである）で
表されるチオレート化合物が挙げられる。この置換反応
において、一般式（３）の本発明複素環化合物は、通常
スルホキシド体（２）の１〜３当量、特に１〜２当量で
使用することが好適であり、また塩基は本発明複素環化
合物（３）と当量で使用することが好ましい。但し、本
発明複素環化合物（３）が酸付加塩である場合は、更
に、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基を加
えることにより良好な結果を得る事が出来る。上述の反
応において生成する置換成績体は通常の後処理により単
離される。
【００８６】第３工程：上述の置換成績体に保護基があ
る場合には、更に所望により保護基を脱離する事が出来
る。保護基の脱離法としては、水素添加による還元的分
解、化学的還元、酸、塩基または酵素を用いた加水分解
による方法等が挙げられる。一般式（１）において、置
換基Ｒ2はエステル残基であり得、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基若しくは２−ナフチ
ルメチル基等である場合には、パラジウム担持炭素、酸
化白金、その他の公知の金属触媒を用いて接触還元する
ことにより脱保護し、一般式（１）のＣＯＯＲ2がカル
ボキシル基またはカルボキシレートアニオンであるペネ
ム誘導体とすることが出来る。反応溶媒としてジオキサ
ン、ＴＨＦ、水、緩衝液（混合溶媒をも含む）を用い、
好適には含水ＴＨＦ、含水ジオキサン、リン酸緩衝液と
ＴＨＦとの混合溶媒等を用い、１〜４気圧の水素圧下に
て、０℃〜５０℃、好適には１０℃〜３０℃で、３０分
〜１６時間、好適には１〜４時間反応する事によって、
一般式（１）のＣＯＯＲ 2がカルボキシル基またはカル
ボキシレートアニオンである目的化合物を得ることが出
来る。また、一般式（１）のＲ2がｐ−ニトロベンジル
基である場合には、ＴＨＦ、ジオキサン等の水溶性有機
溶媒中で、塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させ
ることにより、さらにＲ2がアリル基である場合にはＴ
ＨＦ、メチレンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ト
リフェニルホスフィンおよび２−エチルヘキサン酸と反
応させることにより、さらにＲ2が２，２，２−トリク
ロロエチル基である場合には亜鉛末還元により脱保護す
ることによっても、夫々一般式（１）のＣＯＯＲ2がカ
ルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオンである
目的化合物を得ることが出来る。
【００８７】上述の第２工程における置換成績体はその
物性によっては単離精製しにくいものがあり、一般式
（１）のＣＯＯＲ2がカルボキシル基若しくはカルボキ
シレートアニオンである化合物の製造を目的とする場合
には、中間の置換成績体を単離することなく同一反応容
器中で、若しくは簡単な通常の後処理を施した後、保護
基を脱離することにより、良好な結果が得られる場合が
ある。これは、特に大量の目的物を製造する際には、繁
雑な作業も無く、収率、品質の点でも優れた簡便な方法
である。
【００８８】以上の如く、第３工程における脱保護成績
体は、更に所望により置換基Ｒ4の導入処理に付され、
一般式（１）のＲ3が四級化窒素含有複素環基であるペ
ネム誘導体に誘導することが出来る。このＲ4の導入は
従来公知の任意の方法、例えばアルキル化用の試薬とし
ては、ヨードメチル、ヨードエチル等のハロゲン化Ｃ 1
−Ｃ6アルキル、ブロモフルオロエタン、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸等の通常のアルキル化剤を用いるアル
キル化、あるいは対応するＲ4のハロゲン化物を用いる
などの同等な他の方法を利用して実施することができ
る。反応溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン（混合溶媒も含む）が好適に用いられ
る。
【００８９】しかしながら、置換基Ｒ4を有するペネム
誘導体は予めＲ4が導入されている本発明複素環化合物
〔ＨＳ−Ｒ3（３）〕を使用することにより上記第３工
程以外の方法で実施することも当然可能である。また、
上述の一般式（１）のＲ3が四級化窒素含有複素環基で
ある化合物は、第２工程で得られた化合物をアルキル化
した後、所望により脱保護しても収率良く得る事が出来
る。
【００９０】一般式（１）の目的化合物は通常の単離手
段、即ち抽出後、濃縮し、更に必要により再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィー等によって精製する事が出来
る。また一般式（１）の化合物は結晶化する事により高
純度のものが得られ、この目的の為に塩とする事により
好ましい結果が得られる。その際、塩としては必ずしも
無毒性酸付加塩である必要はなく、毒性のある塩として
結晶化し、精製の後酸を除去するか、若しくは薬理上許
容される塩に変換（四級アンモニウム塩の場合は対イオ
ンの交換による）して目的化合物を純度良く得ることが
出来る。
【００９１】体内で代謝されるエステル類を製造するに
は、ペニシリン類やセファロスポリン類における方法に
準じて、一般式（１）のＣＯＯＲ2がカルボキシル基ま
たはカルボキシレートアニオンの化合物をエステル化す
れば良い。
【００９２】
【実施例】以下、実施例および参考例に従って本発明を
より具体的に説明する。しかしながら、本発明の範囲は
以下の実施例により何等制限されない。尚、以下の実施
例および参考例の構造式において以下の略号を使用す
る：
【００９３】
【化３８】
【００９４】実施例１ ２，３−ジヒドロ−１−メルカプト−１Ｈ−インドリジ
ニウム トリフルオロメタンスルホネートの合成：
【００９５】
【化３９】
【００９６】（１）エチル ピコリノイルアセテート： 水素化ナトリウムをＤＭＦ２００mlに懸濁させ、浴温５
０℃にてＤＭＦ１５０mlに溶かしたピコリン酸エチルエ
ステル２０ｇおよび酢酸エチル１７．５ｇの混合液を約
３０分かけて滴下する。同温度にて３０分攪拌した後反
応液を氷冷し、酢酸１３．０ｇを滴下する。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後
溶媒を減圧下で留去し、標記化合物を得る。収量２１．
２ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.23(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3), 4.16(2
H,s,CH2CO2Et),4.16(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3),7.40(1H,ddd,
J=1,7,7Hz,ArH),7.77(1H,dd,J=1,7Hz,ArH),7.95(1H,dd
d,J=1,7,7Hz,ArH),8.58(1H,dd,J=1,7Hz,ArH)
【００９７】（２）エチル ３−ヒドロキシル−３−
（２−ピリジル）プロピオネート： （１）で得た化合物２１．０ｇをエタノール３００mlに
溶解し、氷冷かつ攪拌下で水素化ホウ素ナトリウム２．
１ｇを加え同温度にて３０分攪拌する。反応液を氷冷下
で０．５Ｎ塩酸で中和し、減圧下に溶媒を留去する。残
渣を水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチル層を水洗し乾
燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を減圧下で留去する。残
渣をシリカゲル１５０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記
化合物を得る。収量１４．６ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.14(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),2.61(1
H,dd,J=8,17Hz,CH2CO2Et),2.80(1H,dd,J=5,17Hz,CH2CO2
Et),4.04(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3), 4.30(1H,m,OH),5.05(1
H,m,CH-OH), 7.04(1H,dt,J=1,7Hz,ArH),7.27(1H,dd,J=
1,7Hz,ArH), 7.55(1H,dt,J=1,7Hz,ArH),8.36(1H,dd,J=
1,7Hz,ArH)
【００９８】（３）エチル ３−ベンゾイルチオ−３−
（２−ピリジル）プロピオネート： トリフェニルフォスフィン３７．６ｇをＴＨＦ４００ml
に溶解し、氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチル２５．０
ｇを加え、同温度にて３０分攪拌を続ける。この反応液
に、ＴＨＦ１００mlに溶解した（２）で得た化合物１
４．０ｇおよびチオ安息香酸１６．０ｇの混合液を加
え、同温度にて２時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮
乾固し、残渣を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に分配し、酢酸エチル層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）した後、溶媒を減圧下で留去する。析出した結晶を
イソプロピルエーテルで洗浄する。濾液を減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲル５００ｇを用いたカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
する。更にシリカゲル３００ｇを用いたカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）で再度
精製し、標記化合物を得る。収量１５．２ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.17(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),3.12(1
H,dd,J=7,15Hz,CH2CO2Et),3.44(1H,dd,J=8,15Hz,CH2CO2
Et),4.08(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3),5.38(1H,dd,J=8,15Hz,CH
SCOφ),7.1〜7.8(6H,m,ArH), 7.8〜8.0(2H,m,ArH),8.56
(1H,dd,J=1,7Hz,ArH)
【００９９】（４）エチル ３−ｐ−メトキシベンジル
チオ−３−（２−ピリジル）プロピオネート： （３）で得た化合物５．５５ｇをメタノール８０mlに溶
解し、ナトリウムメトキシド０．９５ｇを氷冷下で加
え、同温度にて２．５時間攪拌する。反応液に酢酸１．
０６ｇを加えた後、減圧下に濃縮乾固する。残渣を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し、酢酸
エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を減圧下で
留去する。得られた油状物５．０２ｇをベンゼン１５０
mlに溶解し、ｐ−メトキシベンジルクロリド２．７６ｇ
およびＤＢＵ２．６８ｇを加え、室温にて１時間攪拌す
る。反応液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒
を減圧下で留去する。残渣をシリカゲル１５０ｇを用い
たカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
１０：１）にて精製し、標記化合物を得る。収量３．２
６ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.12(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),2.88(1
H,dd,J=7,16Hz,CH2CO2Et),3.13(1H,dd,J=9,16Hz,CH2CO2
Et),3.60(2H,s,SCH2Ar), 3.76(3H,s,OMe),4.03(2H,q,J=
7Hz,CH 2CH3),4.28(1H,dd,J=7,9Hz,CH-SPMB),6.76(2H,d,
J=9Hz,ArH), 7.13(2H,d,J=9Hz,ArH),7.0〜7.4(2H,m,Ar
H), 7.57(1H,dt,J=2,8Hz,ArH),8.48(1H,dd,J=2,7Hz,Ar
H)
【０１００】（５）３−ｐ−メトキシベンジルチオ−３
−（２−ピリジル）プロパノール： エーテル１５０mlにリチウムアルミニウムハイドライド
１．０７ｇを懸濁させ、アルゴン雰囲気中でエーテル７
０mlに溶解した（４）で得た化合物９．３４ｇを滴下
し、滴下後１．５時間加熱還流する。反応液に氷冷下で
２０％塩化アンモニウム水溶液５０mlを注意深く加え、
セライトで濾過する。エーテル層を水洗し乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）した後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカ
ゲル７０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）にて精製し標記化合物を得る。収量７．３６ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：2.0〜2.3(2H,m,CH 2CH2OH),3.56(2
H,s,SCH2Ar), 3.5〜3.8(2H,m,CH 2OH),3.78(3H,s,OMe),
4.08(1H,t,J=7Hz,CH-SPMB),6.80(2H,d,J=9Hz,ArH), 7.1
5(2H,d,J=9Hz,ArH),7.1〜7.5(2H,m,ArH), 7.68(1H,dt,J
=2,8Hz,ArH),8.54(1H,dd,J=2,7Hz,ArH)
【０１０１】（６）２，３−ジヒドロ−１−（ｐ−メト
キシベンジルチオ）−１Ｈ−インドリジニウム ｐ−ト
ルエンスルフォネート： （５）で得た化合物７．８６ｇをピリジン５０mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルファニルクロリド７．１０を加
え、氷冷下で４．５時間攪拌する。反応液に水１００ml
を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でpH９．２と
し、エーテルで連続抽出してピリジンを除去する。水層
をベンゼンおよび酢酸エチルで洗浄し、水層を濃塩酸で
pH１．８とし減圧下で濃縮乾固する。残渣にエタノール
を加え、不溶物を濾去し、濾液を脱色炭処理した後濃縮
し、エーテルに注ぎこむ。上澄液を除去し、沈澱物を乾
燥して標記化合物を得る。収量９．５６ｇ。 NMR δ（DMSO-d6)ppm：2.26(3H,s,CH3), 2.2〜2.6(1H,
m,C2-H),2.6〜3.1(1H,m,C2-H), 3.70(2H,s,SCH2Ar),3.9
0(3H,s,OMe), 3.9(1H,m,C1-H),4.83(2H,m,C3-H2), 6.82
(2H,d,J=9Hz,ArH),7.06(2H,d,J=9Hz,ArH), 7.23(2H,d,J
=9Hz,ArH),7.46(2H,d,J=9Hz,ArH), 7.8〜8.1(2H,m,Ar
H),8.41(1H,dt,J=1,8Hz,C7-H),8.91(1H,dd,J=1,7Hz,C6-
H),
【０１０２】（７）２，３−ジヒドロ−１−メルカプト
−１Ｈ−インドリジニウム トリフルオロメタンスルホ
ネート： （６）で得た化合物８．２９ｇおよびアニソール１０．
１４ｇをトリフルオロ酢酸５０mlに溶解し、氷冷下でト
リフルオロメタンスルホン酸４．５５ｇを加え、同温度
にて３０分、室温にて１．５時間攪拌する。反応液を減
圧下で濃縮乾固し、残渣をヘキサン、イソプロピルエー
テル、エーテルで洗浄する。この残渣をメタノールに溶
解し、エーテル中に攪拌下で注ぎこみ上澄液を除去す
る。沈澱物を乾燥し標記化合物を得る。収量４．２０
ｇ。 NMR δ（DMSO-d6)ppm：2.1〜2.5(1H,m,C2-H),2.6〜3.2
(1H,m,C2-H),4.5〜5.1(3H,m,C1-HおよびC3-H2),7.9〜8.
2(2H,m,ArH), 8.40(1H,dt,J=1,8Hz,C7-H),8.91(1H,dd,J
=1,7Hz,C5-H),
【０１０３】実施例２ ２，３−ジヒドロ−２−メルカプト−１Ｈ−インドリジ
ウム トリフルオロメタンスルホネートの合成：
【０１０４】
【化４０】
【０１０５】（１）エチル ２−ヒドロキシル−３−
（２−ピリジル）プロピオネート： エチル ２−ピリジルピルペート（Ｃｈｅｍ．ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７２，２０，１６２８に従って合
成した）４．３１ｇを実施例１の（２）と同様に反応を
行い後処理し、標記化合物を得る。収量３．８４ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.22(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),3.18(1
H,dd,J=7,14Hz,ArCH 2),3.25(1H,dd,J=4,14Hz,ArCH 2),4.
17(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3),4.60(1H,dd,J=4,7Hz,CH-OH),4.
87(1H,br.s,OH), 7.0〜7.2(2H,m,ArH),7.56(1H,m,dt,J=
2,7,7Hz,ArH),8.41(1H,dd,J=1,6Hz,ArH)
【０１０６】（２）エチル ２−ベンゾイルチオ−３−
（２−ピリジル）プロピオネート： （１）で得た化合物３．９６ｇを実施例１の（３）と同
様に反応を行い後処理し、標記化合物を得る。収量５．
９２ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.17(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),3.39(1
H,dd,J=7,15Hz,ArCH 2),3.50(1H,dd,J=7,15Hz,ArCH 2),4.
15(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3),4.88(1H,t,J=7Hz,CH-SCOφ),
7.0〜7.6(6H,m,ArH),7.86(2H,m,ArH), 8.46(1H,dd,J=1,
6Hz,ArH)
【０１０７】（３）エチル ２−ｐ−メトキシベンジル
チオ−３−（２−ピリジル）プロピオネート： （２）で得た化合物５．９０ｇを実施例１の（４）と同
様に反応を行い後処理し、標記化合物を得る。収量４．
７６ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.21(3H,t,J=7Hz,CH2CH 3),3.10(1
H,dd,J=7,15Hz,ArCH 2),3.27(1H,dd,J=8,15Hz,ArCH 2),3.
75(3H,s,OMe), 3.77(2H,s,SCH2Ar),3.7〜3.9(1H,m,CH-S
PMB), 4.12(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3),6.76(2H,d,J=9Hz,Ar
H), 6.9〜7.3(4H,m,ArH),7.50(1H,dt,J=2,8Hz,ArH), 8.
40(1H,dd,J=1,6Hz,ArH)
【０１０８】（４）２−ｐ−メトキシベンジルチオ−３
−（２−ピリジル）プロパノール： （３）で得た化合物９９４mgを実施例１の（５）と同様
に反応を行い後処理し標記化合物を得る。収量６９４m
g。 NMR δ（CDCl3)ppm：3.0〜3.5(2H,m,ArCH 2),3.5〜4.3(3
H,m,CH 2OHとCH-SPMB),3.64(2H,s,SCH2Ar), 3.76(3H,s,O
Me),6.76(2H,d,J=9Hz,ArH), 7.0〜7.3(2H,m,ArH),7.12
(2H,d,J=9Hz,ArH), 7.54(1H,dt,J=2,7Hz,ArH),8.40(1H,
dd,J=2,7Hz,ArH)
【０１０９】（５）２，３−ジヒドロ−２−（ｐ−メト
キシベンジルチオ）−１Ｈ−インドリジニウム クロラ
イド： （４）で得た化合物０．８ｇを四塩化炭素４０mlに溶解
し、トリフェニルフォスフィン１．４５ｇを加え２０時
間加熱還流する。冷却後、上澄液を傾瀉して除去し、沈
澱した黒青色のオイルを水と酢酸エチルとに分配する。
水層をクロロホルムで５回洗浄し水層を脱色炭処理した
後、減圧下で濃縮乾固し、標記化合物を得る。収量０．
５３ｇ。 NMR δ（DMSO-d6)ppm：3.2〜3.7(2H,m,C1-H2), 3.77(3
H,s,OMe),3.97(2H,s,SCH2Ar), 3.7〜4.0(1H,m,C2-H),4.
83(1H,dd,J=5,13Hz,C3-H),5.10(1H,dd,J=7,13Hz,C3-H),
6.92(2H,d,J=9Hz,ArH),7.32(2H,d,J=9Hz,ArH),7.8〜8.2
(2H,m,C6-HおよびC8-H),8.54(1H,dt,J=1,8Hz,C7-H),9.0
0(1H,dd,J=1,7Hz,C5-H)
【０１１０】（６）２，３−ジヒドロ−２−メルカプト
−１Ｈ−インドリジニウム トリフルオロメタンスルホ
ネート： （５）で得た化合物５３５mgを実施例１の（７）と同様
に反応を行い後処理し、標記化合物を得る。収量５２０
mg。 NMR δ（D2O)ppm：3.2〜4.4(3H,m,C1-H2とC2-H),4.7〜
5.0(1H,m,C2-H), 5.1〜5.4(1H,m,C3-H),7.7〜8.1(2H,m,
C6-HおよびC8-H),8.52(1H,dt,J=2,8Hz,C7-H),8.84(1H,d
d,J=2,8Hz,C5-H)
【０１１１】実施例３ ６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕イミダゾール トリフルオロメタンスル
ホネートの合成：
【０１１２】
【化４１】
【０１１３】（１）６，７−ジヒドロ−７−ｐ−メトキ
シベンジルチオ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾ
ール： ２−エトキシ−３−ｐ−エトキシベンジルチオ−１−ピ
ロリン（特開昭６０−５６９８７号公報に開示された方
法に従って合成した）５３１mg、アミノアセトアルデヒ
ドメチルアセタール３１５mgおよび酢酸１８０mgをエタ
ノール３０mlに溶解し、１時間加熱還流する。反応液を
減圧下で濃縮乾固し、残渣をベンゼンと１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４mlを含む水４０mlに分配し、ベンゼン層
を水洗し乾燥（ＭｇＳＯ4）した後溶媒を減圧下で留去
する。無色透明油状物７００mgを得る。この油状物をベ
ンゼン３０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（水和
物）１．１４ｇを加え１時間加熱還流する。反応液を冷
却した後５％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル２０ｇを
用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１９：１）で精製し、無色透明で油状の標記化
合物が得られる。冷蔵庫内に放置していると結晶とな
る。収量０．５３ｇ。 m.p.65〜73℃ IR（KBrディスク）cm-1：1600, 1500, 1240 NMR δ（CDCl3)ppm：2.2〜2.5(1H,m,C6-H), 2.6〜3.0(1
H,m,C6-H),3.76(3H,s,OMe), 3.7〜4.2(5H,m,C5-H2,C7-H
およびSCH2Ar), 6.97(2H,d,J=9Hz,ArH),6.83(1H,d,J=2H
z), 7.05(1H,d,J=2Hz),7.29(2H,d,J=9Hz,ArH)
【０１１４】（２）６，７−ジヒドロ−７−メルカプト
−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール トリフル
オロメタンスルホネート： （１）で得た化合物０．５０ｇを実施例１の（７）と同
様に反応を行い後処理し標記化合物を得る。収量０．５
６ｇ。 NMR δ（DMSO-d6+D2O)ppm：2.0〜2.7(1H,m,C6-H), 3.0
〜3.6(1H,m,C6-H),4.24(2H,m,C5-H2), 4.70(1H,dd,J=4,
7Hz,C7-H),7.65(2H,br.s,ArH)
【０１１５】実施例４ ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕イミダゾール トリフルオロメタンスル
ホン酸塩の合成：
【０１１６】
【化４２】
【０１１７】（１）４−ベンゾイルチオ−２−ピロリド
ン： トリフェニルホスフィン１０．５ｇをＴＨＦ５０mlに溶
解し、氷冷下でジエチルアゾジカルボキシレート６．９
７ｇのＴＨＦ（３ml）溶液を加える。３０分後、更にＴ
ＨＦ３０mlを加えた後、４−ヒドロキシ−２−ピロリド
ン〔Ｒ．ペレガタ等（Ｐｅｌｌｅｇａｔａ ｅｔ ａ
ｌ．）、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６１５（１９７
８）の方法で合成〕２．０２ｇとチオ安息香酸４．７１
mlとをＴＨＦ８０mlに懸濁させた液を２０分間で滴下す
る。更に室温下にて１時間４０分攪拌した後、減圧濃縮
する。酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、更に飽和食塩水で洗った後、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し減圧濃縮する。残渣をシリカゲル１２０ｇのクロ
マトグラフィー〔ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（混合
比を１：１から１：４、１：９へと変え、次第に酢酸エ
チルを増量した溶媒）および酢酸エチルで溶出〕にて精
製すると、黄色粉末の標記化合物を得る。収量３．４７
ｇ。 m.p.110〜112℃ IR（KBr ディスク）cm-1：1690, 1650 NMR δ（CDCl3)ppm：2.41(1H,dd,J=6,18Hz,C3-H),2.93
(1H,dd,J=9,18Hz,C3-H),3.43(1H,dd,J=5,10Hz,C5-H),3.
99(1H,dd,J=8,10Hz,C5-H), 4.4(1H,m,C4-H),6.8(1H,br,
NH), 7.4〜8.0(5H,m,-C6H5)
【０１１８】（２）４−（ｐ−メトキシベンジルチオ）
−２−ピロリドン： 金属ナトリウム０．３７ｇをメタノール３０mlに氷冷下
で溶解し、−１０℃に冷却し、攪拌下に上記（１）で得
た化合物３．４３ｇのメタノール３０ml溶液を加え、同
温度にて１時間攪拌する。この反応液に同温度でｐ−メ
トキシベンジルクロリド２．５１ｇを加えた後、室温下
にて１時間３０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、酢酸エ
チルを加え、水洗し、更に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水溶液で洗
い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲル１６０ｇのカラムクロマトグラフィーに付す。ベ
ンゼン−酢酸エチル混合溶媒（混合比１：１から次第に
酢酸エチルを増量した溶媒）、更に酢酸エチルで溶出
し、目的物を含む画分を合せて濃縮すると、無色結晶の
標記化合物を得る。収量２．６９ｇ。 m.p.95〜96℃ IR（KBrディスク）cm-1：3240, 1670, 1610, 1510 NMR δ（CDCl3)ppm：2.16(1H,dd,J=7,18Hz,C3-H),2.64
(1H,dd,J=8,18Hz,C3-H),3.2〜3.6(3H,m,C4-H,C5-H2),3.
73(2H,s,-S・CH 2C6H4-),3.80(3H,s,-OCH3), 6.1(1H,b
r.,NH),6.85,7.27(各々2H,各々d,J=9Hz,-C6H4-)
【０１１９】（３）２−エトキシ−４−（ｐ−メトキシ
ベンジルチオ）−１−ピロリン： エピクロルヒドリン２．７５ml、ＢＦ3・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ
５．８９mlから調製したメーヤワイン（Ｍｅｅｒｗｅｉ
ｎ）試薬〔Ｈ．メーヤワイン（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）、有
機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｃｏ
ｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，Ｐ．１０８０）を無水ジクロロメタ
ン３０mlに溶解し、氷冷下で上記（２）で得た化合物
２．３７ｇを加え、室温下で１時間攪拌する。５％炭酸
ナトリウム水溶液を加えアルカリ性としジクロロメタン
で抽出する。有機層を水洗しＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル５０ｇのカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精製
する。目的物を含む画分を合せ、減圧濃縮すると淡黄色
油状の標記化合物が得られる。収量１．９７ｇ。
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】（４）６，７−ジヒドロ−６−ｐ−メトキ
シベンジルチオ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾ
ール： ２−エトキシ−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−１−ピ
ロリン９３０mgおよびアミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール５５２mgをメタノール５０mlに溶解し、酢酸
３１５mgを加えて１時間加熱還流する。冷却した後、酢
酸エチル、水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性として分配する。酢酸エチル層を水洗し、次い
で飽和食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥した後減圧
濃縮する。残渣をベンゼン７０mlに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物１ｇを加え３時間加熱還流する。
溶媒を減圧留去し残渣に水、酢酸エチルを加え、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性として分配する。
酢酸エチル層を水洗しＮａ 2ＳＯ4で乾燥した後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル２５ｇのカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精
製し、目的物を含む画分を合せて減圧濃縮すると、褐色
油状の標記化合物が得られる。収量７３１mg。
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】（５）６，７−ジヒドロ−６−メルカプト
−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール トリフル
オロメタンスルホン酸塩： （４）で得た化合物３５４mgをアニソール０．５ml、ト
リフルオロ酢酸４mlに溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸０．１２mlを加え、室温に戻し３０分間
攪拌する。反応液を実施例１の（７）に準じて後処理
し、褐色油状の標記化合物が得られる。収量３９０mg。
【０１２４】
【化４５】
【０１２５】実施例５ ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕イミダゾール トリフルオロメタンスル
ホン酸塩の合成：
【０１２６】
【化４６】
【０１２７】（１）３−（イミダゾール−４−イル）−
２−ｐ−メトキシベンジルチオプロピオン酸： Ｌ−ヒスチジンより文献〔フィジオロジカル ケミスト
リー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６，１２６
（１９４２）〕記載の方法に従って合成した２−クロロ
−３−（イミダゾール−４−イル）プロピオン酸６．０
１ｇを水酸化ナトリウム３．０ｇを含む水５０mlに溶解
し、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン５．３ｇを加え
て、室温にて３日間攪拌する。反応液をベンゼンで洗浄
し、水層に酢酸を加えてpHを３〜４とする。減圧濃縮
し、析出した結晶を濾取し、エタノールおよびエーテル
で洗浄し、ｍ．ｐ．８５〜８８℃の無色針状晶として標
記化合物を得る。収量５．８ｇ。 IR（KBrディスク）cm-1：3500〜2500, 1580, 1510 NMR δ（NaOD)ppm：2.92(2H,m,C3-メチレン), 3.43(1H,
dd,J=7,8Hz,C2-H),3.70(2H,s,SCH2Ar), 3.81(3H,s,OC
H3),6.82(1H,d,J=1Hz,イミダゾール5位プロトン),6.93
(2H,d,J=9Hz,2×ArH), 7.27(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.58
(1H,d,J=1Hz,イミダゾール2位プロトン)
【０１２８】（２）３−（イミダゾール−４−イル）−
２−ｐ−メトキシベンジルチオプロピオン酸 メチルエ
ステル： ３０mlのメタノールを−１０℃に冷却し、攪拌下で０．
４７mlのチオニルクロリドで滴下し、１０分攪拌する。
この溶液に（１）で得た化合物１．４６ｇを加え室温に
て１時間攪拌する。減圧濃縮し、残渣にベンゼンを加え
溶媒を減圧留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出する。Ｎａ 2ＳＯ4にて乾燥
した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物を得る。収量
０．９８ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：3.03(2H,m,C3-メチレン), 3.54(1
H,dd,J=6,8Hz,C2-H),3.70(2H,s,SCH2Ar), 3.79(3H,s,OC
H3),6.82(3H,m,イミダゾール5位プロトンおよび2×Ar
H),7.22(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.51(1H,d,J=1Hz,イミダ
ゾール2位プロトン)
【０１２９】（３）３−（イミダゾール−４−イル）−
２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロパノール： （２）で得た化合物７２０mgを１５mlのイソプロパノー
ルに溶解し、７８０mgの塩化カルシウムと１８０mgの水
素化ホウ素ナトリウムを加え、室温にて５時間攪拌す
る。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で
洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥後、少量のシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーに付し、溶媒を減圧留去し
て、標記化合物を得る。収量５６６mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：2.93(3H,m,C2-HおよびC3-メチレ
ン),3.64(2H,m,C1-メチレン), 3.68(2H,s,SCH2Ar),3.77
(3H,s,OCH3),6.76(1H,d,J=1Hz,イミダゾール5位プロト
ン),6.81(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.20(2H,d,J=9Hz,2×Ar
H),7.50(1H,d,J=1Hz,イミダゾール2位プロトン) 質量分析：m/e 279(M++1)
【０１３０】（４）４−（２−クロロ−３−ｐ−メトキ
シベンジルチオプロピル）イミダゾール： （３）で得た化合物５６０mgをＴＨＦ２０mlと四塩化炭
素１０mlの混液に溶解し、トリフェニルフォスフィン６
３０mgを加え２．５時間加熱還流する。冷却した後トリ
エチルアミンを加えて減圧留去し、残渣をシリカゲル１
５ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製し標記化合物を得る。
収量２３４mg。
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】（５）６，７−ジヒドロ−６−ｐ−メトキ
シベンジルチオ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾ
ール： （４）で得た化合物２．２１ｇをアセトン４０mlに溶解
し、１１．１ｇのヨウ化ナトリウムを加え、２４時間加
熱還流する。溶媒を減圧留去した後クロロホルムを加
え、希水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
する。Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣を
６０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、
標記化合物を得る。収量０．８９ｇ。
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】質量分析：m/e 260(M+) （６）６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール トリフルオロメタンス
ルホン酸塩： （５）で得た化合物３２３mgとアニソール０．４mlおよ
びトリフルオロ酢酸４mlの混液に氷冷下でトリフルオロ
メタンスルホン酸０．１２mlを加え、室温にて３０分攪
拌する。溶媒を減圧留去し、キシレンを加えて減圧留去
し、この操作を繰り返し、残渣をエーテルにて洗浄し標
記化合物を得る。収量３６０mg。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５〔メルク社製シリカゲルプレー
ト、厚さ：０．２５mm；展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール＝９：１；ニトロプルシッドナトリウムにより紫
色に呈色する。〕
【０１３５】
【化４９】
【０１３６】実施例６ ６，７−ジヒドロ−１−ヒドロキシル−６−メルカプト
−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾールの合成：
【０１３７】
【化５０】
【０１３８】（１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
エトキシカルボニル−４−オキソピロリジン： １−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒドロキシプロリン
エチルエステル７．７７ｇをＤＭＳＯ３０mlに溶解
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド１８．４ｇを加
え、室温で攪拌下にピリジン２．４mlおよびトリフルオ
ロ酢酸１．２mlを滴下する。同温度にて２時間攪拌した
後、反応混合物に酢酸エチルを加え不溶物を濾去する。
濾液を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後、溶媒を減圧
留去する。残渣をシリカゲル１２０ｇのカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９８：２）で精製
し、標記化合物を得る。収量７．１ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.28(3H,t,J=6Hz,CH2CH 3), 1.48(9
H,s,C(CH3)3,),2.40〜3.13(2H,m,C3-メチレン),3.86(2
H,s,C5-メチレン), 4.18(2H,q,J=6Hz,OCH 2CH3),4.65〜
4.85(1H,m,C2-H)
【０１３９】（２）１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン： （１）で得た化合物９．４ｇをメタノール１００mlに溶
かし、水素化ホウ素ナトリウム０．７ｇを０〜５℃にて
加え、同温度にて３０分間攪拌する。溶媒を減圧留去
し、残留物に酢酸エチル、水および塩化アンモニウムを
加え有機層を分離する。水および飽和食塩水にて洗浄し
た後、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥し溶媒を減圧留去して標記化
合物を得る。収量９．４ｇ。
【０１４０】（３）１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
エトキシカルボニルピロリジン−４−イル トシレー
ト： （２）で得た化合物９．５ｇをピリジン１００mlに溶解
し、０〜５℃に冷却し、攪拌下でｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド１０．５ｇを加え、室温にて１７時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水洗し、Ｎ
ａ2ＳＯ4により乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲル１５０ｇのカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、標記化合物
を得る。収量１３．４ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.23(3H,t,J=6Hz,CH2CH 3), 1.43(9
H,s,C(CH3)3),2.20〜2.53(5H,m,C3およびC3-メチレン),
3.50〜3.65(2H,m,C5-メチレン),3.95〜4.45(3H,m,C2-H
およびOCH 2CH3),4.86〜5.10(1H,m,C4-H), 7.25(2H,d,J=
9Hz,2×ArH),7.66(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１４１】（４）１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
エトキシカルボニル−４−ｐ−メトキシベンジルチオピ
ロリジン： （３）で得た化合物１３ｇをベンゼン３００mlに溶解
し、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン９．７ｇおよび
ＤＢＵ９．６ｇを加えアルゴン雰囲気下で７時間加熱還
流する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル３００ｇ
のカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
９５：５）で精製し、標記化合物を得る。収量１０．３
ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.25(3H,t,J=6Hz,CH2CH 3), 1.42(9
H,s,C(CH3)3),1.70〜2.60(2H,m,C3-メチレン),3.00〜3.
30(2H,m,C5-メチレン),3.67(2H,s,SCH2Ar), 3.77(3H,s,
OCH3),4.00〜4.30(3H,m,C2-HおよびOCH 2CH3),6.78(2H,
d,J=9Hz,2×ArH), 7.16(2H,d,J=9Hz,2 ×ArH)
【０１４２】（５）１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
カルバモイル−４−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジ
ン： （４）で得た化合物１．７６ｇをメタノール３０mlに溶
解し、２８％アンモニア水３０mlを加え、封管中で４０
〜４５℃にて４０時間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、
１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4にて乾燥した後溶媒を減圧留去する。残渣を３０
ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し標記化合物
を得る。収量１．００ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.45(9H,s,C(CH3)3),1.80〜2.80(2
H,m,C3-メチレン),3.20〜3.70(3H,m,C4-HおよびC5-メチ
レン),3.73(2H,s,SCH2Ar), 3.79(3H,s,OCH3),4.30(1H,
m,C2-H), 6.84(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.23(2H,d,J=9Hz,2
×ArH)
【０１４３】（６）２−カルバモイル−４−ｐ−メトキ
シベンジルチオピロリジン： （５）で得た化合物１．００ｇとアニソール１．０mlと
の混合物に、トリフルオロ酢酸７mlを加えて室温にて４
０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物にエーテルを
加えて洗浄する。残渣を希塩酸に溶解しエーテルで洗
う。水層を希水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性と
し、クロロホルムで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し
た後溶媒を減圧留去し、白色固体として標記化合物を得
る。収量０．５９ｇ。 IR（KBrディスク）cm-1：3400〜2800, 1650, 1515 NMR δ（CDCl3)ppm：2.20(2H,m,C3-メチレン),2.90(2H,
m,C5-メチレン), 3.20(1H,m,C4-H),3.69(2H,s,SCH2Ar),
3.80(3H,s,OCH3),3.90(1H,m,C2-H), 6.84(2H,d,J=9Hz,
2×ArH),7.22(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１４４】（７）６，７−ジヒドロ−１−ヒドロキシ
−６−ｐ−メトキシベンジルチオ−５Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕イミダゾール： （６）で得た化合物０．５９ｇを３０mlのエタノールに
溶解し、１．９６ｇのオルトギ酸エチルおよび８mgのｐ
−トルエンスルホン酸水和物を加え、３時間還流する。
溶媒を留去し、残留物を２０ｇのシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
４９：１）で精製し、標記化合物を得る。収量２７８m
g。
【０１４５】
【化５１】
【０１４６】（８）６，７−ジヒドロ−１−ヒドロキシ
ル−６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミ
ダゾール： （７）で得た化合物３５８mgに氷冷下でアニソール０．
５mlおよびトリフルオロ酢酸４mlを加え、次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸０．１mlを加え、室温にて３時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、キシレンを加えて減圧
留去し、この操作を繰り返し、石油エーテルにて洗浄し
た後減圧乾燥して標記化合物を得る。収量３９０mg。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２〔メルク社製シリカゲルプレー
ト、厚さ：０．２５mm；展開溶媒：ＣＨＣｌ3：ＣＨ3Ｏ
Ｈ＝９：１、ニトロプルシッドナトリウムにより紫色に
呈色する。〕
【０１４７】
【化５２】
【０１４８】実施例７ ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール トリフル
オロメタンスルホン酸塩の合成：
【０１４９】
【化５３】
【０１５０】（１）６，７−ジヒドロ−６−ｐ−メトキ
シベンジルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，
２，４−トリアゾール： ２−エトキシ−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−１−ピ
ロリン１．０６ｇのエタノール（５０ml）溶液に、ホル
ミルヒドラジン０．３６ｇを加え、アルゴン雰囲気下で
８０℃にて加熱攪拌する。１時間３０分後、更にホルミ
ルヒドラジン０．２４ｇを追加し３０分間同温度にて加
熱攪拌する。酢酸０．６ｇを加えて３０分間同温度で加
熱攪拌した後室温まで冷却し、酢酸エチルと５％炭酸ナ
トリウム水溶液とを加えて分配する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後溶媒を減圧下で留
去する。 質量分析：m/e 279(M+)
【０１５１】
【化５４】
【０１５２】得られた濃縮残渣に酢酸２０mlを加え、１
００℃にて４時間加熱する。冷却した後、反応液を氷水
にあけ、炭酸ナトリウムで中和した後酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗しＮａ2ＳＯ4で乾燥した後減圧濃縮
する。残渣を２０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨＣ3ｌ：ＣＨ3ＯＨ＝９：１で溶出）
にて精製し、褐色固体の標記化合物を得る。収量５１６
mg。 IR（KBrディスク）cm-1：1600, 1520, 1500
【０１５３】
【化５５】
【０１５４】質量分析：m/e 261(M+) （２）６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール： （１）で得た化合物２１０mgをアニソール０．５mlおよ
びトリフルオロ酢酸４mlに溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロメタンスルホン酸０．０９mlを加え、室温にて２０分
間攪拌する。反応液を減圧濃縮して、キシレン２０mlを
加えて濃縮する。同様にキシレンを加え、濃縮する操作
を２度繰り返し、残渣をエーテルでかきまぜて洗い、エ
ーテルを傾瀉して除く。同様にエーテルによる洗浄を２
度繰り返し、減圧濃縮すると褐色油状の標記化合物が得
られる。収量２５０mg。
【０１５５】
【化５６】
【０１５６】実施例８ ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール
トリフルオロメタンスルホネートの合成：
【０１５７】
【化５７】
【０１５８】（１）４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２
−チオセミカルバゾノピロリジン： ２−エトキシ−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−１−ピ
ロリン９００mgと塩酸チオセミカルバジド４３３mgとを
エタノール３０ml中で１．５時間加熱還流する。反応液
を減圧下で濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルと５％炭酸水
素ナトリウム水溶液とに分配し、有機層を水洗し乾燥
（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を減圧下で留去する。残渣
をシリカゲル２５ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）にて精製し、無色泡状の標記化合物を得
る。収量２３０mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：2.3〜3.0(2H,m,C4-H2), 3.2〜3.5
(2H,m,C2-H2),3.72(2H,s,SCH2Ar), 3.80(3H,s,OMe),3.7
0〜4.0(1H,m,C3-H), 6.85(2H,d,J=9Hz,ArH),7.23(2H,d,
J=9Hz,ArH) ＦＤ 質量分析：m/e 311(M++1)
【０１５９】（２）４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２
−（３−メチルイソチオセミカルバジド）−１−ピロリ
ン： （１）で得た化合物２３０mgをエタノール２０mlに溶解
し、ヨウ化メチル３１２mgを加え、室温で５時間攪拌す
る。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルと
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlを含む水約３０mlとに
分配し、有機層を水洗乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減
圧下で留去する。淡黄色油状の標記化合物を得る。収量
１９５mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：2.40(3H,s,SMe), 2.48(1H,dd,J=8,
16Hz,C3-H),2.85(1H,dd,J=8,16Hz,C3-H),3.2〜3.7(3H,
m,C4-HとC5-H2),3.75(2H,s,SCH2Ar), 3.80(3H,s,OMe),
5.05(2H,br.s,NH2), 5.75(1H,br.s,NH),6.84(2H,d,J=9H
z,ArH), 7.24(2H,d,J=9Hz,ArH) ＦＤ 質量分析：m/e 324(M+)
【０１６０】（３）３−アミノ−６，７−ジヒドロ−６
−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−５Ｈ−ピロロ〔２，
１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール： （２）で得た化合物１９０mgをエタノール４mlおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlの混合液に溶解し、３０
分間加熱還流する。冷却後析出した結晶を濾取し、水、
エタノールおよびエーテルで洗浄し、標記化合物を得
る。収量９８mg。 m.p. 245〜248℃(分解) NMR δ（DMSO-d6)ppm：2.7〜4.1(5H,m,C5-H2, C6-Hおよ
びC7-H2),3.76(3H,s,OMe), 3.81(2H,s,SCH2Ar),5.64(1
H,s,NH), 6.88(2H,d,J=9Hz,ArH),7.28(2H,d,J=9Hz,Ar
H), 8.32(1H,s,NH) 元素分析（％）：(C13H16N4OSに対して) 計算値 C 56.50 H 5.85 N 20.27 実測値 C 56.31 H 5.74 N 20.00
【０１６１】（４）３−アミノ−６，７−ジヒドロ−６
−メルカプト−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，
４−トリアゾール トリフルオロメタンスルホネート： （３）で得た化合物９４mgを、実施例１の（７）と同様
に、反応を行い後処理して標記化合物を得る。収量１０
０mg。 NMR δ（D2O)ppm：2.8〜3.1(1H,m,C7-H), 3.4〜3.6(1H,
m,C7-H),3.8〜4.0(1H,m,C6-H), 4.2〜4.6(2H,m,C5-H2),
4.80(HOD)
【０１６２】実施例９ ２，３−ジヒドロ−２−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ
〔１，２−ａ〕ピラゾリウム トリフルオロメタンスル
ホネートの合成：
【０１６３】
【化５８】
【０１６４】（１）１−クロロ−２−ヒドロキシル−３
−ｐ−メトキシベンジルチオプロパン： エピクロルヒドリン２．７８mlとｐ−メトキシベンジル
メルカプタン２．７８mlを油浴上で１２０〜１３０℃に
て３時間加熱攪拌する。冷却後、シリカゲル１００ｇを
用いたカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）で精製
し、標記化合物を得る。収量１．４４ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：2.40〜2.80(2H,m,-SCH2-), 2.84(1
H,br.s,OH),3.50〜3.64(2H,m,-CH2Cl), 3.70(2H,s,SCH2
Ar),3.78(3H,s,OCH3), 6.85(2H,d,J=9Hz, 2×ArH),7.25
(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１６５】（２）１，２−エポキシ−３−ｐ−メトキ
シベンジルチオプロパン： （１）で得た化合物１．４４ｇに水酸化ナトリウム０．
２８ｇの水（１．８ml）溶液を加え、室温にて１７時間
攪拌する。反応液にジクロルメタンを加え、水洗し、Ｎ
ａ2ＳＯ4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲル２０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、標記化合物を得る。収量
０．５４ｇ。
【０１６６】
【化５９】
【０１６７】（３）１−（２−ヒドロキシ−３−ｐ−メ
トキシベンジルチオプロピル）ピラゾール： （２）で得た化合物５００mgとピラゾール１９０mgとを
ＤＭＦ２．５mlに溶解し、炭酸カリウム６５５mgを加え
て９０℃にて７時間加熱攪拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル２０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製
し、標記化合物を得る。収量６６０mg。
【０１６８】
【化６０】
【０１６９】（４）１−（３−クロロ−２−ｐ−メトキ
シベンジルチオプロピル）ピラゾール： （３）で得た化合物６００mgを四塩化炭素６mlに溶解
し、トリフェニルフォスフィン６８０mgを加え５０〜６
０℃にて１７時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、標記化合物を得る。収量４
８０mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：3.10〜3.63(5H,m), 3.79(3H,s,OCH
3),4.10〜4.60(2H,m,CH2N),6.26(1H,t,J=3Hz, ピラゾー
ル4位-H),6.82(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.20(2H,d,J=9Hz,2
×ArH),7.45および7.56(各1H,各d,J=3Hz,ピラゾール3位
および5位プロトン)
【０１７０】（５）２，３−ジヒドロ−２−ｐ−メトキ
シベンジルチオ−１Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕ピラゾ
リウム イオダイド： （４）で得た化合物０．４６ｇをアセトン４０mlに溶解
し、ヨウ化カリウム１．３ｇを加えて３０時間加熱還流
する。溶媒を減圧留去し、残留物にエーテルを加えエー
テル層を除去し、沈澱物にクロロホルムを加えて不溶物
を濾去する。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得る。収
量０．２８ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：3.82(3H,s,OCH3), 3.93(2H,m,SCH2
Ar),4.35〜4.70(3H,m), 5.00〜5.35(2H,m),6.70〜7.00
(3H,m,2×ArHおよびピラゾールのプロトン),7.33(2H,m,
2×ArH), 8.37(2H,d,J=3Hz)
【０１７１】（６）２，３−ジヒドロ−２−メルカプト
−１Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕ピラゾリウム トリフ
ルオロメタンスルホネート： （５）で得た化合物０．２８ｇ、アニソール０．５mlお
よびトリフルオロ酢酸４mlの混液に、トリフルオロメタ
ンスルホン酸０．５mlを加え、室温にて１時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、残留物にキシレンを加え減圧濃
縮する操作を２〜３回繰り返し、残渣を石油エーテルで
洗浄し、標記化合物を得る。収量０．２ｇ。 NMR δ（D2O)ppm：4.40〜4.70(3H,m), 4.80(HOD),6.92
(1H,t,J=3Hz,6位-H),8.26(2H,d,J=3Hz,5位および7位置-
H)
【０１７２】実施例１０ １−メルカプト−４−メチルピロリチジニウム トリフ
ルオロメタンスルホネートの合成：
【０１７３】
【化６１】
【０１７４】（１）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸エチ
ルエステル： マグネシウム０．５７ｇをエタノール９mlに加え、四塩
化炭素１．５mlを加えて室温にて２時間攪拌する。マロ
ン酸モノエチルエステル６．７５ｇのＴＨＦ（３０ml）
溶液を加え、反応液が透明になったら溶媒を減圧留去す
る。一方、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリン６．４
５ｇをＴＨＦ５０mlに溶かし、室温にて攪拌下にカルボ
ニルジイミダゾール５．３５ｇを加え、同温度にて３０
分攪拌する。この混合物に上記のようにして得られたマ
グネシウム錯体のＴＨＦ溶液を加え、室温にて２時間攪
拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて順次洗浄する。
Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥し溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し標記化合物を得
る。収量６ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.26(3H,t,J=6Hz,-CH2CH 3),1.45(9
H,s,C(CH3)3), 1.70〜2.30(4H,m),3.30〜3.63(4H,m),
4.16(2H,q,J=6Hz,CH 2CH3),4.10〜4.45(1H,m)
【０１７５】（２）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸
エチルエステル： （１）で得た化合物３ｇをメタノール３０mlに溶解し、
０〜５℃に冷却し、攪拌下で水素化ホウ素ナトリウム２
００mgを加え同温度で１時間攪拌する。塩化アンモニウ
ム２ｇおよび水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食
塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後溶媒を減圧
留去する。残渣をシリカゲル５０ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：
１）で精製し、標記化合物を得る。収量３ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.26(3H,t,J=6Hz,CH3), 1.47(9H,
s,C(CH3)3),1.60〜2.10(4H,m), 2.33〜2.53(2H,m,-CH 2C
O2Et),3.10〜3.60(2H,m,-CH 2N-), 3.75 〜4.10(1H,m),
4.13(2H,q,J=6Hz,OCH 2CH3)
【０１７６】（３）β−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アクリル酸エチルエステル： （２）で得た化合物２．８７ｇをピリジン２０mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．９ｇを氷冷か
つ攪拌下に加え、室温にて１７時間攪拌する。６０〜７
０℃にて１時間攪拌した後溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチルを加え、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後、溶
媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル５０ｇを用いた
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９
５：５）にて精製し、粗製のトシル体を得る。これをク
ロロホルム５０mlに溶解し、ＤＢＵ１．５ｇを加え２０
分間加熱還流する。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、水、０．５Ｎ塩酸および飽和食塩水にて順次
洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧留去
し、標記化合物を得る。収量２ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.26(3H,t,J=6Hz,CH2CH 3), 1.43(9
H,s,C(CH3)3),1.60〜2.20(4H,m), 3.30〜3.55(2H,m),4.
16(2H,q,J=6Hz,-CH 2CH3),5.77(1H,d,J=15Hz,-CH=CHCO2E
t),6.77(1H,dd,J=6,15Hz,-CH=CHCO2Et)
【０１７７】（４）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−３−ｐ−メトキシベンジルチ
オプロピオン酸 エチルエステル： （３）で得た化合物２ｇをクロロホルム３０mlに溶解
し、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン１．６ｇおよび
ＤＢＵ１．６ｇを加え、室温にて１７時間攪拌する。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル５０ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９８：
２）で精製し、標記化合物を得る。収量２．５２ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.23(3H,t,J=6Hz,CH2CH 3), 1.46(9
H,s,C(CH3)3),1.65〜2.10(4H,m), 2.42〜2.66(2H,m,-CH
2CO2Et),3.10〜3.70(3H,m), 3.74(5H,s,OCH3および-SCH
2Ar),3.96〜4.30(3H,m,CHおよびOCH 2CH3),6.75(2H,d,J=
9Hz,2×ArH), 7.10〜7.30(2H,m,2×ArH)
【０１７８】（５）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−３−ｐ−メトキシベンジルチ
オプロパノール： （４）で得た化合物２．５２ｇをＴＨＦ４０mlに溶解
し、水素化ホウ素リチウム０．２ｇを氷冷下に加え、室
温にて１７時間攪拌する。反応混合物に氷冷かつ攪拌下
で塩化アンモニウムおよび水を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した後、Ｎ
ａ2ＳＯ4にて乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリ
カゲル２０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム）で精製し、標記化合物を得る。収量２．１４
ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.47(9H,s,C(CH3)3), 1.50〜2.20
(7H,m),3.10〜3.80(6H,m), 3.74(3H,s,OCH3),3.80〜4.2
0(1H,m), 6.76(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.10〜7.30(2H,m,2
×ArH)
【０１７９】（６）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−３−ｐ−メトキシベンジルプ
ロピル トシレート： （５）で得た化合物２．６４ｇをピリジン３０mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９８ｇを氷冷
下で加え、同温度にて１７時間攪拌する。溶媒を減圧留
去し、残渣に酢酸エチルを加えて水洗しＮａ2ＳＯ4にて
乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル４
０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢
酸エチル＝９８：２）で精製し、標記化合物を得る。収
量２．６８ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.47(9H,s,C(CH3)3), 1.50〜2.20
(6H,m),2.43(3H,s,CH3), 3.10〜3.73(5H,m),3.77(3H,s,
OCH3), 3.80〜4.30(3H,m),6.75(2H,d,J=9Hz,2×ArH),
7.03〜7.40(4H,m,4×ArH) 7.72(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１８０】（７）３−ｐ−メトキシベンジルチオ−３
−（ピロリジン−２−イル）プロピルトシレート トリ
フルオロ酢酸塩： （６）で得た化合物２．６８ｇにアニソール３mlを加
え、氷冷かつ攪拌下でトリフルオロ酢酸１０mlを加え、
同温度で３０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物に
トルエンを加えて減圧留去する。残渣に石油エーテルを
加えて洗浄した後、減圧乾固して標記化合物を得る。収
量２．７ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.45〜2.30(6H,m), 2.42(3H,s,C
H3),2.70〜3.60(4H,m), 3.63(2H,s,SCH2Ar),3.77(3H,s,
OCH3), 4.00〜4.25(2H,m,-CH 2OTs),6.75(2H,d,J=9Hz,2
×ArH), 7.02〜7.40(4H,m,4×ArH) 7.73(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１８１】（８）１−ｐ−メトキシベンジルチオピロ
リチジン： （７）で得た化合物２．７ｇをＤＭＦ２０mlに溶解し、
炭酸カリウム１．７３ｇを加え室温にて１７時間攪拌す
る。８０℃にて２時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、残
留物にクロロホルムを加え、水洗しＮａ2ＳＯ4にて乾燥
後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル１５ｇを使用
したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝９５：５）で精製し、標記化合物を得る。収量
０．９ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.50〜2.30(6H,m), 2.30〜3.60(6
H,m),3.64(2H,s,SCH2Ar), 3.74(3H,s,OCH3),6.75(2H,d,
J=9Hz,2×ArH), 7.15(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１８２】（９）１−ｐ−メトキシベンジルチオ−４
−メチルピロリチジニウム イオダイド （８）で得た化合物２６０mgをアセトン５mlに溶解し、
ヨウ化メチル７１０mgを加え、室温にて４８時間放置す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルにて洗
浄し標記化合物を得る。収量４００mg。
【０１８３】（１０）１−メルカプト−４−メチルピロ
リチジニウム トリフルオロメタンスルホネート： （９）で得た化合物４００mgにアニソール０．７mlおよ
びトリフルオロ酢酸４mlを加え、室温にて攪拌下でトリ
フルオロメタンスルホン酸０．５mlを滴下し、同温度に
て３０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物にキシレ
ンを加え減圧留去する（２〜３回）。残留物をエーテル
にて洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。収量３００
ｇ。
【０１８４】
【化６２】
【０１８５】実施例１１ ４−（２−フルオロエチル）−１−メルカプトピロリチ
ジニウム トリフルオロメタンスルホネートの合成：
【０１８６】
【化６３】
【０１８７】（１）４−（２−フルオロエチル）−１−
ｐ−メトキシベンジルチオピロリチジニウム ブロミ
ド： 実施例１０の（８）で得た１−ｐ−メトキシベンジルチ
オピロリチジン２６３mgをアセトン５mlに溶解し、１−
ブロモ−２−フルオロエタン６４０mgを加え室温にて４
日間放置する。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルで
洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。収量３９０mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.60〜2.40(6H,m), 2.80〜4.20(13
H,m),4.60〜4.80(1H,m), 5.15〜5.35(1H,m),6.84(2H,d,
J=9Hz,2×ArH),7.20〜7.40(2H,m,2×ArH)
【０１８８】（２）４−（２−フルオロエチル）−１−
メルカプトピロリチジニウム トリフルオロメタンスル
ホネート： （１）で得た化合物３９０mgにアニソール０．７mlとト
リフルオロ酢酸４mlとを加え、室温にて攪拌下でトリフ
ルオロメタンスルホン酸０．５mlを滴下し、同温度で３
０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物にキシレンを
加えて減圧留去する。残渣をエーテルにて洗浄し、乾燥
して標記化合物を得る。収量３３０mg。 NMR δ（D2O)ppm：1.80〜2.80(6H,m), 3.20〜4.20(8H,
m), 4.80(HOD),5.10〜5.30(1H,m)
【０１８９】実施例１２ ２−メルカプト−４−メチルピロリチジニウム トリフ
ルオロメタンスルホネートの合成：
【０１９０】
【化６４】
【０１９１】（１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン−２−イル メタ
ノール： 実施例６の（４）で得た化合物４．３ｇをＴＨＦ５０ml
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇを加えて室
温にて１７時間攪拌する。水および塩化アンモニウムを
加え、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル６０ｇを用い
たカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
し、標記化合物を得る。収量３．８ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.46(9H,s,C(CH3)3),1.80〜2.10(2
H,m,C3-メチレン),3.06〜3.65(5H,m),3.68(2H,s,SCH2A
r), 3.78(3H,s,OCH3),3.90〜4.30(1H,m), 6.78(2H,d,J=
9Hz,2×ArH),7.18(2H,d,J=9Hz,2 ×ArH)
【０１９２】（２）２−エトキシカルボニル−３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｐ−メトキシベンジル
チオピロリジン−２−イル）プロピオニトリル： トリフェニルホスフィン１．２ｇをＴＨＦ９mlに溶解
し、氷冷かつ攪拌下でアゾジカルボン酸ジエチル０．７
８ｇを加え、同温度にて３０分攪拌を続ける。この反応
液に（１）で得た化合物１．０６ｇ、シアノ酢酸エチル
０．３４ｇおよび２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール
０．６３ｇのＴＨＦ（６ml）溶液を加え、室温にて２時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル４０
ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸
エチル＝９５：５）で精製し、標記化合物を得る。収量
０．６５ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.32(3H,t,J=6Hz,CH2CH 3),1.45(9
H,s,C(CH3)3), 1.80〜2.23(4H,m),3.00〜3.60(4H,m),
3.72(2H,s,SCH2Ar),3.80(3H,s,OCH3), 3.93〜4.40(3H,
m),6.84(2H,d,J=9Hz,2×ArH), 7.23(2H,d,J=9Hz,2×Ar
H)
【０１９３】（３）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン−２−イ
ル）プロピオニトリル： （２）で得た化合物４．５５ｇをエタノール１１mlに溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウム１５mlを０〜５℃にて加
え、室温で１時間攪拌する。水を加えエーテル洗浄し、
水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をキシ
レン５０mlに溶解し、２時間加熱還流する。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９５：５）で精
製し、標記化合物を得る。収量３．４ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.46(9H,s,(CH3)3), 1.50〜2.50(6
H,m),2.90〜3.60(3H,m), 3.68(2H,s,SCH2Ar),3.76(3H,
s,OCH3), 3.80〜4.30(1H,m),6.78(2H,d,J=9Hz,2×ArH),
7.18(2H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１９４】（４）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−メトキシベンジルチオピロリジン−２−イル）プ
ロピオン酸： （３）で得た化合物３．４ｇに５０％エタノール水溶液
３０mlおよび水酸化カリウム４．５ｇの混液を加えて６
時間加熱還流する。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加
え、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4
にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
２５ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９９：１）で精製し、標記化合物を得
る。収量２．９ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.46(9H,s,C(CH3)3), 1.50〜2.15
(4H,m),2.15〜2.45(2H,m,-CH 2CO2H),3.00〜3.60(3H,m),
3.68(2H,s,SCH2Ar), 3.78(3H,s,OCH3),6.75(2H,d,J=9H
z,2×ArH),7.15(2H,d,J=9Hz,2×ArH),9.30(1H,br.s,CO2
H)
【０１９５】（５）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン−２−イ
ル）プロパノール： （４）で得た化合物２．９ｇをＴＨＦ３０mlに溶解し、
トリエチルアミン１．１３mlを加え、−１０℃に冷却
し、攪拌下でクロル炭酸メチル０．７７ｇを滴下する。
０〜５℃にて３０分、５０℃にて３０分攪拌した後析出
物を濾去する。濾液に水素化ホウ素リチウム０．１５ｇ
を加え、室温にて２時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、酢酸エチル、水および塩化アンモニウムを加え、有
機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4
にて乾燥し、溶媒を減圧留去して標記化合物を得る。収
量２．６ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.46(9H,s,C(CH3)3), 1.50〜2.20
(6H,m),3.00〜3.70(5H,m), 3.70(2H,s,SCH2Ar),3.78(3
H,s,OCH3), 6.79(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.16(2H,d,J=9H
z,2×ArH)
【０１９６】（６）３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン−２−イ
ル）プロピル トシレート： （５）で得た化合物２．６ｇをピリジン２０mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８ｇを加え、
０〜５℃にて１７時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残
留物に酢酸エチルを加え、水洗する。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、標記化合物を得
る。収量１．４ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.42(9H,s,C(CH3)3), 1.40〜2.00
(6H,m),2.42(3H,s,CH3), 2.80〜3.60(3H,m),3.67(2H,s,
SCH2Ar), 3.76(3H,s,OCH3),3.85〜4.23(3H,m), 6.78(2
H,d,J=9Hz,2×ArH),7.10〜7.35(4H,m,4×ArH), 7.72(2
H,d,J=9Hz,2×ArH)
【０１９７】（７）２−ｐ−メトキシベンジルチオピロ
リチジン： （６）で得た化合物１．４ｇとアニソール１．５mlとの
混合物にトリフルオロ酢酸５mlを氷冷かつ攪拌下で加
え、同温度にて３０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、残
留物をエーテルで洗浄する。残渣をＤＭＦ１０mlに溶解
し、炭酸カリウム０．９５ｇを加え、室温にて１７時間
攪拌する。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、水
洗し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精
製し、標記化合物を得る。収量０．４７ｇ。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.50〜2.20(6H,m), 2.26〜2.60(1
H,m),2.80〜3.30(4H,m), 3.69(2H,s,SCH2Ar),3.78(3H,
s,OCH3), 6.78(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.18(2H,d,J=9Hz,2
×ArH)
【０１９８】（８）２−ｐ−メトキシベンジルチオ−４
−メチルピロリチジニウム イオダイド： （７）で得た化合物４００mgをアセトン７mlに溶解し、
ヨウ化メチル０．４７mlを加え、室温にて２日間放置す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルにて数回洗浄し
乾燥して標記化合物を得る。収量６００mg。
【０１９９】（９）２−メルカプト−４−メチルピロリ
チジニウム トリフルオロメタンスルホネート： （８）で得た化合物６００mg、アニソール１mlおよびト
リフルオロ酢酸６mlの混合物に室温で攪拌下にトリフル
オロメタンスルホン酸０．７mlを加え、同温度にて１時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物に石油エーテル
を加えて洗浄する操作を繰り返し、油状物の標記化合物
を得る。収量４５０mg。
【０２００】
【化６５】
【０２０１】実施例１３ ６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕イミダゾール トリフルオロメタンスル
ホン酸塩の合成：
【０２０２】
【化６６】
【０２０３】（１）３−（イミダゾール−４−イル）−
３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロピオン酸エチル
エステル： ウロカニン酸エチルエステル塩酸塩〔ダブリュー．フバ
ール＆エフ．エル．パイマン，ジャーナル オブ ケミ
カル ソサイアティー（Ｗ．Ｈｕｂｂａｌｌａｎｄ
Ｆ．Ｌ．Ｐｙｍａｎ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．），１９２８，２
６〕３ｇを炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩
析下クロロホルム抽出し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥後、溶媒
を約５０mlに減圧濃縮し、ｐ−メトキシベンジルメルカ
プタン３．１ｇとＤＢＵ３．４４ｇを加え、アルゴン気
流中室温にて２４時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合
物を得る。収量４．８ｇ。
【０２０４】
【化６７】
【０２０５】（２）３−（イミダゾール−４−イル）−
３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロパノール： 上記工程（１）で得た化合物４．８ｇをテトラヒドロフ
ラン５０mlに溶解し、０〜５℃に冷却し、攪拌しながら
水素化ホウ素リチウム０．３３ｇを加え、室温にて１７
時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物にクロロホル
ム、水および塩化アンモニウムを加え有機層を分離す
る。Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留
物をシリカゲル５０ｇのカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標記化
合物を得る。収量１．９８ｇ。
【０２０６】
【化６８】
【０２０７】（３）３−（イミダゾール−４−イル）−
３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロピルクロリド： 上記工程（２）で得た化合物１．２ｇをテトラヒドロフ
ラン３０mlと四塩化炭素３０mlとの混合液に溶解し、ト
リフェニルホスフィン２．２６ｇを加え５０℃にて１７
時間攪拌する。反応混合物を減圧留去し、残留物をシリ
カゲル３０ｇのカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：
メタノール＝９７：３）で精製し、標記化合物を得る。
収量０．４１ｇ。
【０２０８】
【化６９】
【０２０９】（４）６，７−ジヒドロ−７−（ｐ−メト
キシベンジルチオ）−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミ
ダゾール： 上記工程（３）で得た化合物４００mgをアセトン１０ml
に溶解し、ヨウ化ナトリウム２．０ｇを加え、室温にて
１７時間攪拌する。さらに８時間加熱還流し、溶媒を減
圧留去する。残留物にクロロホルム、水および炭酸ナト
リウム３ｇを加え有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル１０ｇの
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝９９：１）で精製し、標記化合物を得る。収量２５０
mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：2.27〜2.60(1H,m), 2.65〜3.15(1
H,m), 3.70(2H,s),3.75(3H,s), 3.80〜4.20(3H,m),6.76
(1H,s,イミダゾール−プロトン),6.78(2H,d,J=9Hz,2×A
rH),7.18(2H,d,J=9Hz,2×ArH),7.34(1H,s,イミダゾール
−プロトン)
【０２１０】（５）６，７−ジヒドロ−７−メルカプト
−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール トリフル
オロメタンスルホン酸塩： 上記工程（４）で得た化合物４００mgにアニソール１．
５ml、トリフルオロ酢酸９mlおよびトリフルオロメタン
スルホン酸０．３６mlを加え、室温にて３０分攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、キシレン２０mlを加えて濃縮
する。同様の操作を２回繰り返し、残渣をエーテルで洗
浄する。エーテルを傾瀉して除き、減圧乾燥し、標記化
合物を得る。収量４４０mg。 NMR δ（D2O)ppm：2.50〜2.80(1H,m), 3.00〜3.43(1H,
m),4.20〜4.70(3H,m), 4.80(HOD),7.33(1H,s,イミダゾ
ール−プロトン),8.60(1H,s,イミダゾール−プロトン)
【０２１１】実施例１４ ６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール トリフル
オロメタンスルホン酸塩の合成：
【０２１２】
【化７０】
【０２１３】６，７−ジヒドロ−７−ｐ−メトキシベン
ジルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−
トリアゾール（２８０mg）より、実施例１３と同様の反
応処理によって標記化合物（３６１mg）を無色透明油状
物として得た。 NMR δ（DMSO-d6+D2O)ppm：1.8〜2.6(1H,m,C6-H), 3.0
〜3.6(1H,m,C6-H),4.1〜4.5(2H,m,C5-H2),4.65(1H,dd,J
=8,4Hz,C7-H),9.50(1H,s,C3-H)
【０２１４】実施例１５ ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−３−トリフルオロ
メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−ト
リアゾール トリフルオロメタンスルホン酸塩の合成：
【０２１５】
【化７１】
【０２１６】６，７−ジヒドロ−６−ｐ−メトキシベン
ジルチオ−３−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピロロ
〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール（１１６m
g）より、実施例１３と同様の反応処理によって標記化
合物（２３１mg）を淡黄色油状物として得た。 NMR δ（D2O)ppm：3.08(1H,dd,J=18,7Hz,C7-H),3.68(1
H,dd,J=18,7Hz,C7-H),4.1〜4.7(3H,m,C5-H2およびC6-
H), 4.80(HOD)
【０２１７】実施例１６ ３−アミノ−６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール
トリフルオロメタンスルホン酸塩：
【０２１８】
【化７２】
【０２１９】実施例１７ ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール
トリフルオロメタンスルホン酸塩：
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】NMR δ（D2O)ppm：2.50〜2.95および3.15
〜3.60(各1H,各m,C6-H2),4.05〜4.80(3H,m,C5-H2,C7-
H), 4.80(HOD)
【０２２２】実施例１８ ２−アミノ−６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｂ〕−１，２，４−トリアゾール
トリフルオロメタンスルホン酸塩：
【０２２３】
【化７４】
【０２２４】NMR δ（D2O)ppm：2.60〜2.90および3.18
〜3.60(各1H,各m,C6-H2),4.10〜4.75(3H,m,C5-H2,C7-
H), 4.80(HOD)
【０２２５】実施例１９ ２−クロロ−６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｂ〕−１，２，４−トリアゾール
トリフルオロメタンスルホン酸塩：
【０２２６】
【化７５】
【０２２７】NMR δ（D2O)ppm：2.49〜2.80および3.10
〜3.50(各1H,各m,C6-H2),4.05〜4.58(3H,m,C5-H2,C7-
H), 4.80(HOD)
【０２２８】実施例２０ ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾリウム トリフルオロメタンスル
ホネート：
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】NMR δ（D2O)ppm：3.15(1H,dd,C7-H), 3.7
0(1H,dd,C7-H),4.2〜5.2(3H,m,C5-H,C6-H), 4.74(DOH) 7.84(1H,d,J=1.9Hz,C1-H), 9.83(1H,d,J=1.9Hz,C3-H)
【０２３１】実施例２１ ５，６−ジヒドロ−４−メルカプト−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕〔１，２，３〕トリアゾール トリフル
オロメタンスルホン酸塩：
【０２３２】
【化７７】
【０２３３】NMR δ（D2O)ppm：2.5〜3.1(1H,m,C5-H),
3.2〜3.7(1H,m,C5-H),4.4〜5.1(3H,m,C4-H,C6-H), 4.74
(DOH),8.20(1H,s,C3-H)
【０２３４】実施例２２ ５，６−ジヒドロ−４−メルカプト−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｂ〕ピラゾールトリフルオロメタンスルホン
酸塩：
【０２３５】
【化７８】
【０２３６】NMR δ（D2O)ppm：2.4〜3.0(1H,m,C5-H),
3.0〜3.6(1H,m,C5-H),4.1〜4.8(3H,m,C4-H,C6-H), 4.74
(DOH),6.55(1H,d,J=3Hz,C3-H), 7.98(1H,d,J=3Hz,C2-H)
【０２３７】実施例２３ ７−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩の合成：
【０２３８】
【化７９】
【０２３９】７−ｐ−メトキシベンジルチオ−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
（２４９mg）より、実施例１３と同様の反応処理によっ
て標記化合物（２９２mg）を無色透明油状物として得
た。
【０２４０】実施例２４ ７−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン トリフル
オロメタンスルホン酸塩の合成：
【０２４１】
【化８０】
【０２４２】７−ｐ−メトキシベンジルチオ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕ピリジン（３０７mg）より、実施例１３と同様
の反応処理によって標記化合物（４５３mg）を無色透明
油状物として得た。 NMR δ（D2O+DMSO-d6)ppm：2.1〜2.7(2H,m,C6-H2),3.31
(1H,dd,J=18,7Hz,C8-H),3.80(1H,dd,J=18,7Hz,C8-H),3.
6〜3.9(1H,m,C7-H),4.4〜4.6(2H,m,C5-H2),9.19(1H,s,C
3-H)
【０２４３】参考例１ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドリジニウム−１−イル）−チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボキシレート
の製造：
【０２４４】
【化８１】
【０２４５】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボキシレート（特開昭６０−５
６９８７号、実施例１の方法で合成した）１８０mgおよ
び２，３−ジヒドロ−１−メルカプト−１Ｈ−インドリ
ジニウム トリフルオロメタンスルホネート２７１mgを
ＤＭＦ３mlに溶解し、−４０℃の冷却下にアルゴン雰囲
気中でジイソプロピルエチルアミン１０８mgを加え、同
温度にて３０分攪拌する。反応液をエーテルに注ぎこ
み、遠心分離して上澄液を傾瀉して除去する。沈澱物を
５０％ＴＨＦ水溶液４０mlに溶解し、氷冷下で塩化アン
モニウム４．１６ｇ、鉄粉２．０８ｇを加え、同温度に
て５０分間激しく攪拌する。反応液をセライト濾過し、
濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄する。水相を
減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をダイヤイオンＨＰ−
２０（１．８cm×２２cm）のカラムクロマトグラフィー
で精製する。水３５０mlで溶出する部分を除き、５％Ｔ
ＨＦ−水で溶出する画分を減圧下で濃縮し、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル
（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００mm）、
溶媒：７％アセトニトリル−水、流速：３．６５ml／
分〕にて精製し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の標記化合
物が得られる。収量３０mg。 IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1590 UV λmax（H2O）nm：265, 325 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6Hz,CH3),2.48〜2.92(1
H,m,インドリジニウム環C2-H),2.92〜3.40(1H,m,インド
リジニウム環C2-H),3.95〜5.20(5H,m,インドリジニウム
環C1-HおよびC3-H2,C6-HおよびC8-H),4.80(HOD),5.64(1
/3H,d,J=2Hz,C5-H),5.76(2/3H,d,J=2Hz,C5-H),7.92〜8.
32(2H,m,インドリジニウム環C6-HとC8-H),8.58(1H,dt,J
=1,7Hz,インドリジニウム環C7-H),8.88(1H,dd,J=1,7Hz,
インドリジニウム環C5-H), ＨＰＬＣ保持時間（分）：13.0および13.6 元素分析（％）（C16H16N2O4S2・H2Oとして） 計算値 C 49.98 H 4.72 N 7.29 実測値 C 50.22 H 4.75 N 7.38
【０２４６】参考例２ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドリジニウム−２−イル）−チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボキシレート
の製造：
【０２４７】
【化８２】
【０２４８】２，３−ジヒドロ−２−メルカプト−１Ｈ
−インドリジニウム トリフルオロメタンスルホネート
を用い、参考例１と同様に反応および後処理し、淡黄色
粉末の標記化合物を得る。 異性体Ａ： UV λmax（H2O）nm：264, 322 ＨＰＬＣ保持時間（分）：11.7 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：７％アセトニトリル−水、 流速：3.65ml／分 異性体Ｂ： UV λmax（H2O）nm：264, 322 ＨＰＬＣ保持時間（分）：13.4 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２４９】参考例３ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−７−イル）−
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸の製造：
【０２５０】
【化８３】
【０２５１】（１）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−〔（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾー
ル−７−イル）−チオ〕−ペネム−３−カルボキシレー
トの合成： ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチル
スルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−３−カルボキシレート１９０mgおよび６，７−ジヒド
ロ−７−メルカプト−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミ
ダゾール トリフルオロメタンスルホネート２６１mgを
ＤＭＦ５mlに溶解し、−５０℃の冷却下でジイソプロピ
ルエチルアミン２３２mgを加え、同温度にて３０分攪拌
する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）した後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリ
カゲル１８ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、カラメル状
の標記化合物を得る。収量１７８mg。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),2.6〜3.5(2
H,m,ピロリン環C6-H2),3.7〜4.4(4H,m,ピロリン環C5-
H2,C6-HおよびC8-H),4.80(1H,dd,J=4,7Hz,ピロリン環C7
-H),5.18および5.36(各々0.5H,ABq,J=14Hz,CO2CH2Ar),
5.28および5.41(各々0.5H,ABq,J=14Hz,CO2CH2Ar),5.75
(0.5H,d,J=2Hz,C5-H), 5.98(0.5H,d,J=2Hz,C5-H),6.92
(0.5H,d,J=2Hz,イミダゾール環プロトン),6.96(0.5H,d,
J=2Hz,イミダゾール環プロトン),7.16(1H,d,J=2Hz,イミ
ダゾール環プロトン),7.58(1H,d,J=9Hz,ArH), 7.64(1H,
d,J=9Hz,ArH),8.16(1H,d,J=9Hz,ArH), 8.24(1H,d,J=9H
z,ArH)
【０２５２】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イ
ミダゾール−７−イル）−チオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物１７８mgをＴＨＦ１５mlおよびリン
酸緩衝液（pH７．０）１５mlの混合液に溶解し、１０％
パラジウム担持炭素２００mgを加え、室温で２時間接触
還元を行う。触媒を濾過し、濾液および洗液を減圧下で
濃縮し、酢酸エチルにて洗浄する。水層を濃縮し、濃縮
液をダイヤイオンＨＰ−２０（１．８cm×２２cm）のカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。水で溶出される最
初の画分５０mlを除去し、次いで水１５０mlで溶出する
画分および５％ＴＨＦ−水８０mlで溶出する部分を合
せ、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）
７Ｃ18（１０mm×３００mm）、溶媒：５％アセトニトリ
ル−水、流速：３．６５ml／分〕にて精製し、凍結乾燥
すると無色粉末の標記化合物が得られる。収量５８mg。 IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1580 UV λmax（H2O）nm：325 NMR δ（D2O)ppm：1.33(1.5H,d,J=6Hz,CH3),1.36(1.5H,
d,J=6Hz,CH3),2.8〜3.1(1H,m,ピロリン環C6-H),3.1〜3.
5(1H,m,ピロリン環C6-H),4.0〜4.6(4H,m,ピロリン環C5-
H2,C6-HおよびC8-H),4.80(HOD), 5.66(0.5H,d,J=2Hz,C5
-H),5.73(0.5H,d,J=2Hz,C5-H),7.2〜7.4(2H,m,イミダゾ
ール環プロトン), ＨＰＬＣ保持時間（分）：13.6 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２５３】参考例４ （１）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−〔（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イ
ル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボキシレートの合
成：
【０２５４】
【化８４】
【０２５５】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボキシレート２１３mgをアセト
ニトリル５ml、ＴＨＦ２mlに溶解し、−４０℃〜−５０
℃に冷却する。この溶液に６，７−ジヒドロ−６−メル
カプト−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール・ト
リフルオロメタンスルホン酸塩３９０mgをＴＨＦ３mlに
溶解した溶液を加え、次いでＤＢＵ４１０mgを加え、同
温度で２０分間攪拌する。反応後酢酸エチル３０mlを加
え、水洗し更に飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した後減圧濃縮する。残渣をシリカゲル１５ｇを用いた
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１９：１で溶出）にて精製し、目的物を含む画分を集
め濃縮すると黄色油状の標記化合物が得られる。収量２
２５mg。
【０２５６】
【化８５】
【０２５７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４〔メルク社製シリカ
ゲルプレート；厚さ＝０．２５nm：展開溶媒＝クロロホ
ルム：メタノール＝９：１〕
【０２５８】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イル）−チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボン酸の異性体Ａ、異性体
Ｂの合成：
【０２５９】
【化８６】
【０２６０】（１）で得た化合物８４mgをＴＨＦ５ml、
リン酸緩衝液（pH７）５mlに溶解し、１０％パラジウム
担持炭素１６０mgを加え、１気圧の水素下にて、室温で
３時間接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液を水で希釈
し、エーテル−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で洗浄す
る。水層を３０mlまで減圧濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−
２０（１．８cm×２２cm）のカラムクロマトグラフィー
にて精製する。水１００mlで溶出する画分を除き、５％
ＴＨＦ−水で溶出する画分（ＵＶλmax＝３２０nm付近
に吸収を示す）を集め減圧濃縮する。濃縮液を更に高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオ
シル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００m
m）、溶媒：５％アセトニトリル−水、流速：４ml／
分〕に付し、目的物を含む保持時間１４分の画分を集
め、減圧濃縮後凍結乾燥すると淡黄色粉末の標記化合物
が得られる。収量２４mg。 IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1765, 1585 UV λmax（H2O）nm：323
【０２６１】
【化８７】
【０２６２】ＨＰＬＣ保持時間（分）：14 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担
体：Ｃ18オクタデシルシラン（ＳＳＣ−ＯＤＳ−７６
２、（株）センシュウ科学製）（２０×３００mm）、溶
媒：６％アセトニトリル−水、流速：１０ml／分〕にて
精製し、目的物を含む保持時間１５分、１６．５分の画
分をそれぞれ分取し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の異性
体Ａ、Ｂが得られる。 異性体Ａ： NMR δ（D2O)ppm：1.37(3H,d,J=6Hz,CH3), 2.96〜3.23
(1H,m),3.46〜3.80(1H,m), 4.00(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H),
4.10〜4.50(2H,m), 4.50〜4.75(2H,m), 4.80(HOD),5.80
(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.30(2H,s,イミダゾール環プロト
ン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：15 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｂ： NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3), 3.14 〜3.44
(1H,m),3.63〜3.93(1H,m), 3.99(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H),
4.10〜4.50(2H,m), 4.80(HOD), 5.78(1H,d,J=2Hz,C5-
H),7.35(2H,s, イミダゾール環プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：16.5 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２６３】参考例５ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−１−メチル−５Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕イミダゾリウム−６−イル）−チオ〕
−２−ペネム−３−カルボシレートの合成：
【０２６４】
【化８８】
【０２６５】参考例４の（１）で得た化合物２２０mgを
アセトン３mlおよびＴＨＦ５mlに分散させた懸濁液に、
氷冷下にてヨウ化メチル０．８４mlを加え、３℃で１６
時間反応する。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をエ
ーテルで洗い、乾燥する。得られた粉末をＴＨＦ２０ml
と水２０mlとの混液に溶解し、氷冷下で塩化アンモニウ
ム４．４ｇおよび鉄粉（１００メッシュ）２．２ｇを加
え、激しく１時間攪拌する。セライトを用いて不溶物を
濾去し、濾液を水で希釈し酢酸エチル−エーテル（１：
１）混合溶媒で洗い、水層を３０mlまで減圧濃縮し、ダ
イヤイオンＨＰ−２０（１．８cm×２３cm）のカラムク
ロマトグラフィーにて精製する。水１００mlで溶出する
画分を除き、５％ＴＨＦ−水で溶出する画分を集め減圧
濃縮する。更に濃縮液を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ
ｌ）７Ｃ18（１０mm×３００mm）、溶媒：３％アセトニ
トリル−水、流速：４ml／分〕に付し、目的物を含む保
持時間２３分の画分を集め、減圧濃縮した後凍結乾燥す
ると、淡黄色粉末の標記化合物が得られる。収量５４m
g。 IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1770, 1590 UV λmax（H2O）nm：324
【０２６６】
【化８９】
【０２６７】参考例６ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾール−６−イル）−チオ〕−２−ペネム−
３−カルボン酸の異性体Ａ、異性体Ｂの合成：
【０２６８】
【化９０】
【０２６９】（１）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−〔（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾー
ル−６−イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボキシ
レートの合成： ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチル
スルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート２１３mgをＴＨＦ４mlとア
セトニトリル３mlとの混液に溶解し、−５０℃にて攪拌
する。この溶液に実施例５の（６）より得た６，７−ジ
ヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕
イミダゾール トリフルオロメタンスルホン酸塩３６０
mgのＴＨＦ（３ml）溶液およびＤＢＵ３８０mgを加え、
同温度で１５分間攪拌する。反応液に酢酸エチル３０ml
を加え水洗し、次いで飽和食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した後減圧濃縮する。残渣をシリカゲル１０ｇを用
いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ
＝１９：１で溶出）で精製すると、黄色油状（一部固
化）の標記化合物が得られる。収量９４mg。
【０２７０】
【化９１】
【０２７１】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール−６−イル）−チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボン酸の異性体Ａ、異性体
Ｂの合成： （１）で得た化合物９４mgをＴＨＦ７ml、リン酸緩衝液
（pH７）７mlに溶解し、１０％パラジウム担持炭素１８
０mgを加え、１気圧の水素下にて、室温で４時間３０分
間接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液を水で希釈し、
エーテル−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で洗う。水層
を３０mlまで減圧濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０
（１．８cm×２３cm）のカラムクロマトグラフィーにて
精製する。水１００mlで溶出する画分を除き、５％アセ
トニトリル−水で溶出する画分（ＵＶλmax３２３nmに
吸収を示す）を合せ減圧濃縮する。濃縮液を更に高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシ
ル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ 18（１０mm×３００m
m）、溶媒：５％アセトニトリル−水、流速：４ml／
分〕に付し、目的物を含む保持時間１６分および２１分
の画分を分取し、それぞれ減圧濃縮後凍結乾燥すると、
淡黄色粉末の標記化合物が得られる。収量：異性体Ａ１
３mg、異性体Ｂ１０mg。 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1765, 1620, 1580 UV λmax（H2O）nm：323 NMR δ（D2O)ppm：1.37(3H,d,J=6Hz,-CH3), 3.0〜3.8(2
H,m),4.01(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H), 4.20〜4.50(4H,m),4.
80(HOD), 5.79(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.11(1H,s,イミダゾ
ール環プロトン),8.37(1H,s,イミダゾール環プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：16 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：５％アセトニトリル−水、 流速：４ml／分 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1765, 1585 UV λmax（H2O）nm：323 NMR δ（D2O)ppm：1.37(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.9〜3.80
(2H,m),4.01(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H), 4.20〜4.60(4H,m),
4.80(HOD), 5.78(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.11(1H,s,イミダ
ゾール環プロトン),8.36(1H,s,イミダゾール環プロト
ン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：21 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２７２】参考例７ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム−６−イル）−チオ〕
−２−ペネム−３−カルボキシレートの異性体Ａ、異性
体Ｂの合成：
【０２７３】
【化９２】
【０２７４】実施例６の（１）で得た化合物６０mgを４
mlのアセトンに溶解し、ヨウ化メチル０．５mlを加え、
３℃にて３日間放置する。反応液を減圧濃縮乾固し、残
渣をエーテルで洗い乾燥する。得られた粉末をＴＨＦ１
０mlと水１０mlとの混液に溶解し、氷冷下にて塩化アン
モニウム１．２ｇおよび鉄粉（１００メッシュ）６００
mgを加え、激しく１時間攪拌する。不溶物をセライトを
用いて濾去し、濾液を水で希釈し、酢酸エチル−エーテ
ル（１：１）の混合溶媒で洗い、水層を２０mlに減圧濃
縮する。これをダイヤイオンＨＰ−２０（１．８cm×２
０cm）のカラムクロマトグラフィーにて精製する。水１
００mlで溶出する画分を除き、５％ＴＨＦ−水で溶出す
る画分を集め減圧濃縮する。更に濃縮液を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル（Ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００mm）、溶
媒：５％アセトニトリル−水、流速：４ml／分〕に付
し、目的物を含む保持時間１８分および２４分の画分を
それぞれ分取し、減圧濃縮後凍結乾燥すると淡黄色粉末
の標記化合物が得られる。収量：異性体Ａ９mg、異性体
Ｂ６mg。 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1725, 1670, 1640, 158
0 UV λmax（H2O）nm：323
【０２７５】
【化９３】
【０２７６】ＨＰＬＣ保持時間（分）：18 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1590 UV λmax（H2O）nm：323
【０２７７】
【化９４】
【０２７８】ＨＰＬＣ保持時間（分）：24 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 参考例８ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−１−ヒドロキシル−５Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール−６−イル）−チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボン酸の合成：
【０２７９】
【化９５】
【０２８０】（１）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−〔（６，
７−ジヒドロ−１−ヒドロキシル−５Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕イミダゾール−６−イル）−チオ〕−２−ペネ
ム−３−カルボキシレートの合成： ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチル
スルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート１７０mgと実施例６の
（８）より得た６，７−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−６
−メルカプト−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾー
ル３００mgおよびＤＢＵ３９６mgを用いて参考例４の
（１）と同様に反応および後処理して標記化合物を得
る。収量１９５mg。 NMR δ（CDCl3-CD3OD)ppm：1.35(3H,d,J=6Hz,-CH3),5.3
5(2H,ABq,J=14Hz,-OCH2Ar),5.72(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.6
4(2H,d,J=9Hz,2×ArH),8.23(2H,d,J=9Hz,2×ArH),8.23
(1H,s,イミダゾール環プロトン)
【０２８１】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（６，７−ジヒドロ−１−
ヒドロキシル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾー
ル−６−イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボン酸
の合成： （１）で得た化合物１９５mgを１０％パラジウム担持炭
素３００mgを用いて参考例４の（２）と同様に反応およ
び後処理して標記化合物を得る。収量３６mg。 IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1760, 1650, 1580 UV λmax（H2O）nm：323 NMR δ（D2O)ppm：1.37(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.60(2H,
m),4.00〜4.40(5H,m), 4.80(HOD),5.78(1H,d,J=2Hz,C5-
H),8.32(1H,s,イミダゾール環プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：13 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：１％アセトニトリル−水、 流速：４ml／分
【０２８２】参考例９ （１）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−〔（６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾ
ール−６−イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボキ
シレートの合成：
【０２８３】
【化９６】
【０２８４】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボキシレート１７０mgを、アセ
トニトリル２mlとＴＨＦ２mlとの混合溶媒に溶解し、−
３０℃に冷却する。この冷却溶液に６，７−ジヒドロ−
６−メルカプト−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，
２，４−トリアゾール トリフルオロメタンスルホン酸
塩２５０mgのアセトニトリル（２ml）溶液を加え、次い
でＤＢＵ２４４mgを加え、同温度にて２０分間攪拌す
る。反応後酢酸エチル３０mlを加え、水洗し、更に飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール含有クロロホルム（ＣＨＣｌ3と
ＣＨ3ＯＨとの混合比を１９：１から４：１へ変化さ
せ、次第に極性を上げた溶媒を用いる）で溶出し、目的
物を含む画分を集め減圧濃縮すると、黄色油状の標記化
合物が得られる。収量１４７mg。 NMR δ（CDCl3+CD3OD)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,-CH3),3.0
〜3.9(3H,m),4.0〜4.8(4H,m),5.34(2H,ABq,J=14Hz,-COO
-CH2-),5.77(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.61,8.21(各々2H,各々
d,J=9Hz,-C6H4・NO2),8.18(1H,s,トリアゾール環プロト
ン) ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３〔メルク社製シリカゲルプレー
ト、厚さ＝０．２５mm、展開溶媒：クロロホルム：メタ
ノール＝４：１〕
【０２８５】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール−
６−イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボン酸の異
性体Ａ、異性体Ｂの合成：
【０２８６】
【化９７】
【０２８７】（１）で得た化合物１４１mgをＴＨＦ６ml
およびリン酸緩衝液（pH７．０）６mlの混合溶媒中に溶
解し、１０％パラジウム担持炭素２００mgを加え、１気
圧の水素下にて、室温で３時間３０分接触還元を行う。
触媒を濾去し、濾液を水で希釈し、エーテル−酢酸エチ
ル（１：１）の混合溶媒で水層を洗う。水層を３０mlま
で減圧濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０（１．８cm×２
０cm）のカラムクロマトグラフィーにて精製する。水１
００mlで溶出する画分を除き、５％ＴＨＦ−水で溶出す
る画分を集め減圧濃縮する。濃縮液を更に高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）（担体：ヌクレオシル（Ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００mm）、溶
媒：３％アセトニトリル−水、流速：４ml／分）に付
し、目的物を含む保持時間１１分の画分を集め、減圧濃
縮後凍結乾燥すると無色粉末の標記化合物が得られる。
収量３０mg。 IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1760, 1580 UV λmax（H2O）nm：323
【０２８８】
【化９８】
【０２８９】ＨＰＬＣ保持時間（分）：11 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：３％アセトニトリル−水、 流速：４ml／分 また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担
体：ＯＤＳ（２０×３００mm）、溶媒：３％アセトニト
リル−水、流速：１０ml／分〕にて精製し、目的物を含
む保持時間１２．３分、１３分の画分をそれぞれ分取
し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の異性体Ａ、Ｂが得られ
る。 異性体Ａ： NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,-CH3), 3.00〜3.32
(1H,m),3.50〜3.83(1H,m), 4.00(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H),
4.10〜4.50(2H,m), 4.80(HOD), 5.77(1H,d,J=2Hz,C5-
H),8.44(1H,s,トリアゾール環プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：12.3 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｂ： NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.96〜3.22
(1H,m),3.46〜3.78(1H,m), 4.00(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H),
4.13〜4.50(2H,m), 4.80(HOD), 5.77(1H,d,J=2Hz,C5-
H),8.44(1H,s,トリアゾール環プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：13 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２９０】参考例１０ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾリウム−６−
イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボキシレートの
異性体Ａ、Ｂ、異性体Ｃおよび異性体Ｄの合成：
【０２９１】
【化９９】
【０２９２】参考例９の（１）で得た化合物４００mgを
用い、参考例５と同様に反応を行い後処理し、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル
（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００mm）、
溶媒：５％アセトニトリル−水、流速：５ml／分〕で分
離・精製し、目的物を含む保持時間７．８分、８．４
分、９．７分および１３．５分の画分をそれぞれ分取
し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の標記化合物が得られ
る。収量：異性体Ａ、Ｂ３５mg；異性体Ｃ３６mg；異性
体Ｄ３８mg。 異性体Ａ、Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1770, 1640, 1580 UV λmax（H2O）nm：323 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,-CH 3 ), 3.3〜4.0
(2H,m),4.06(3H,s,N-CH3), 4.80(HOD), 5.80(1H,d,J=2H
z,C5-H),8.76(1H,s,トリアゾリウム環プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：7.8および8.4 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｃ： UV λmax（H2O）nm：323 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,-CH3 ), 3.25〜3.5
6(1H,m),3.71〜4.10(2H,m), 4.18(3H,s,N-CH3),5.81(1
H,d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：9.7 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｄ： UV λmax（H2O）nm：323 NMR δ（D2O)ppm：1.37(3H,d,J=6Hz,-CH3 ), 3.15〜3.4
5(1H,m),3.63〜4.10(2H,m), 4.18(3H,s,N-CH3),5.81(1
H,d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：13.5 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２９３】参考例１１ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（３−アミノ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−
トリアゾール−６−イル）−チオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−３−カルボン酸の合成：
【０２９４】
【化１００】
【０２９５】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボキシレート７０mgおよび３−
アミノ−６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール トリ
フルオロメタンスルホネート１００mgをＤＭＦ２mlに溶
解し、−５０℃の冷却下にてジイソプロピルエチルアミ
ン８５mgを加え同温度にて３０分攪拌する。反応液をエ
ーテルに注ぎこみ、上澄液を傾斜して除去する。沈澱物
をＴＨＦ１５mlおよびリン酸緩衝液（pH７．０）１５ml
の混合液に溶解し、１０％パラジウム担持炭素１００mg
を加え室温にて５時間接触還元を行う。触媒を濾過し、
濾液および洗液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルにて洗浄
する。水層を濃縮し、濃縮液をダイヤイオンＨＰ−２０
（１．８cm×１８cm）のカラムクロマトグラフィーで精
製する。水１３０mlで溶出する画分を除き、５％ＴＨＦ
−水で溶出する画分を減圧下で濃縮し、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル（Ｎｕ
ｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００mm）、溶媒：
３％アセトニトリル−水、流速：３．６５ml／分〕にて
精製し、凍結乾燥すると無色粉末の標記化合物が得られ
る。収量２４mg。 IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1675 UV λmax（H2O）nm：253, 323 NMR δ（D2O)ppm：1.36(9/5H,d,J=6Hz,-CH3), 1.40(6/5
H,d,J=6Hz,-CH3),3.1〜3.5(1H,m,ピロリン環C7-H),3.50
〜4.0(1H,m,ピロリン環C7-H),4.0〜5.0(5H,m,ピロリン
環C5-H2,ピロリン環C6-H,C6-HおよびC8-H), 4.80(HOD),
5.80(1H,d,J=1Hz,C5-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：23.2および28.8 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０２９６】参考例１２ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕ピラゾリウム−２−イル）
−チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム
−３−カルボキシレートの合成：
【０２９７】
【化１０１】
【０２９８】２，３−ジヒドロ−２−メルカプト−１Ｈ
−ピラゾロ〔１，２−ａ〕ピラゾリウム トリフルオロ
メタンスルホネートを用い、参考例１と同様に反応およ
び後処理して、淡黄色粉末の標記化合物を得る。 IR（KBrディスク）cm-1：1775, 1595 UV λmax（H2O）nm：250, 323 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3), 4.03(1H,dd,
J=2,6Hz,CH3),4.15〜4.43(1H,m,C8-H), 5.80(1H,d,J=2H
z,C5-H),6.97(1H,t,J=3Hz,ピラゾリウム6位-H),8.28(2
H,d,J=3Hz,ピラゾリウム5位および7位-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：13 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：３％アセトニトリル−水、 流速：５ml／分
【０２９９】参考例１３ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（４−メチルピロリチジニウム−１−イル）−
チオ〕−２−ペネム−３−カルボキシレートの合成：
【０３００】
【化１０２】
【０３０１】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−ペネム−３−カルボキシレート１５０mgおよ
び１−メルカプト−４−メチルピロリチジニウム トリ
フルオロメタンスルホネート２１５mgをＤＭＦ４mlに溶
解し、−４０℃に冷却し攪拌しつつジイソプロピルエチ
ルアミン１３０mgを加え、アルゴン雰囲気下にて１時間
攪拌する。反応混合物にエーテルを加え、エーテル層を
除去する。残留物をＴＨＦ２０mlとリン酸緩衝液（pH
７．０）２０mlとの混合液に溶解し、酸化白金２００mg
を加え４気圧の水素下で１時間中圧還元に付す。触媒を
濾去し、濾液および洗液をクロロホルムで洗浄する。水
層を減圧濃縮し、濃縮後をダイヤイオンＨＰ−２０（２
０mm×３００mm）のカラムクロマトグラフィーに付し、
５％ＴＨＦ−水で溶出される画分を減圧濃縮し、高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシ
ル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０mm×３００m
m）、溶媒：５％アセトニトリル−水、流速：５ml／
分〕にて精製し、凍結乾燥すると、淡黄色粉末の標記化
合物が得られる。収量：異性体Ａ１５mg、異性体Ｂ２２
mg。 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1590 UV λmax（H2O）nm：258, 323
【０３０２】
【化１０３】
【０３０３】ＨＰＬＣ保持時間（分）：12 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1590 UV λmax（H2O）nm：258, 324
【０３０４】
【化１０４】
【０３０５】ＨＰＬＣ保持時間（分）：17.5 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０３０６】参考例１４ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔〔４−（２−フルオロエ
チル）−ピロリチジニウム−１−イル〕−チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキ
シレートの合成：
【０３０７】
【化１０５】
【０３０８】４−（２−フルオロエチル）−１−メルカ
プトピロリチジニウム トリフルオロメタンスルホネー
トを用い、参考例１３と同様に反応および後処理し、淡
黄色粉末の標記化合物を得る。 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1595 UV λmax（H2O）nm：255, 323 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,-CH3), 1.90〜2.80
(6H,m),3.20〜4.50(10H,m), 4.80(HOD), 5.20〜5.40(1
H,m),5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：10.5 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：７％アセトニトリル−水、 流速：５ml／分 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1590 UV λmax（H2O）nm：255, 323 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,-CH3), 1.80〜3.00
(6H,m),3.50〜4.50(10H,m), 4.80(HOD), 5.20〜5.40(1
H,m),5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：12.5 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０３０９】参考例１５ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（４−メチルピロリチジニウム−２−イル）−
チオ〕−２−ペネム−３−カルボキシレートの合成：
【０３１０】
【化１０６】
【０３１１】２−メルカプト−４−メチルピロリチジニ
ウム トリフルオロメタンスルホネートを用い、参考例
１３と同様に反応および後処理し、淡黄色粉末の標記化
合物を得る。 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1590 UV λmax（H2O）nm：250, 322
【０３１２】
【化１０７】
【０３１３】ＨＰＬＣ保持時間（分）：11.5 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７C18(10mm×300m
m)、 溶媒：５％アセトニトリル−水、 流速：５ml／分 異性体Ｂ： UV λmax（H2O）nm：250, 323
【０３１４】
【化１０８】
【０３１５】ＨＰＬＣ保持時間（分）：15 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０３１６】参考例１６ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール−７−イル）チ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸の異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３１７】
【化１０９】
【０３１８】（１）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕イミダゾール−７−イル）チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキ
シレートの合成： ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチル
スルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート２５６mgをＤＭＦ２mlに溶
解し、−４０℃に冷却し、攪拌しながら、実施例１３で
得た６，７−ジヒドロ−７−メルカプト−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕イミダゾールトリフルオロメタンスルホ
ン酸塩４４０mgのＤＭＦ（２ml）溶液およびジイソプロ
ピルエチルアミン０．５４mlを加え、同温度にて３０分
攪拌する。反応液に酢酸エチル１００mlを加えて水洗
し、次いで飽和食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル１０ｇを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール＝９６：４）で精製し、黄色油状物として標記化
合物を得る。収量２９０mg。
【０３１９】
【化１１０】
【０３２０】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イ
ミダゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルボン酸の異性体Ａおよ
び異性体Ｂの合成： 上記工程（１）で得た化合物１４５mgをＴＨＦ１０mlお
よびリン酸緩衝液（pH７）１０mlの混合液に溶解し、１
０％のパラジウム担持炭素１５０mgを加え、１気圧の水
素雰囲気下にて室温で２時間接触還元を行う。触媒を濾
去し、濾液および洗液をエーテルで洗浄する。水層を２
０mlまで濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０（２０×３０
０mm）のカラムクロマトグラフィーにて精製する。水１
５０mlで溶出する画分を除去し、５％ＴＨＦ−水で溶出
する画分（UVλmax＝３２４nmに吸収を示す）を合せ、
減圧濃縮する。濃縮液を更に高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｌ）７Ｃ18（１０×３００mm）、溶媒：５％アセトニ
トリル−水、流速：７．５ml／分〕に付し、目的物を含
む保持時間１０分および１３．５分の画分を分取し、そ
れぞれ減圧濃縮後、凍結乾燥すると淡黄色粉末の標記化
合物が得られる。収量：異性体Ａ１９mg、異性体Ｂ２２
mg。 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1580 UV λmax（H2O）nm：324, 250(sh) NMR δ（D2O)ppm：1.39(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.6〜3.05
(1H,m),3.1〜3.6(1H,m), 4.04(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H),4.
19〜4.63(3H,m), 4.80(HOD), 4.99〜5.17(1H,m),5.81(1
H,d,J=2Hz,C5-H),7.44(1H,s,イミダゾール−プロトン),
8.61(1H,s,イミダゾール−プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：10 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1580 UV λmax（H2O）nm：324, 258 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.60〜3.00
(1H,m),3.05〜3.51(1H,m), 4.02(1H,dd,J=2,6Hz,C6-H),
4.17〜4.63(3H,m), 4.80(HOD), 4.97〜5.13(1H,m),5.81
(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.48(1H,s,イミダゾール−プロト
ン),8.63(1H,s,イミダゾール−プロトン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：13.5
【０３２１】参考例１７ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−メチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム
−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ペネム−３−カルボキシレートの異性体Ａおよび異
性体Ｂの合成：
【０３２２】
【化１１１】
【０３２３】参考例１６−（１）で得た化合物１４５mg
をＴＨＦ３ml、アセトン１０mlの混合液に溶解し、ヨウ
化メチル０．３７mlを加え、５℃にて３０時間放置す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗い乾燥す
る。得られた粉末をＴＨＦ１０mlと水１０mlとの混合液
に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩化アンモニウム２．５
ｇおよび鉄粉（１００メッシュ）１．２４ｇを加え、同
温度で１時間激しく攪拌する。不溶物をセライトを用い
て濾去し、濾液を酢酸エチルで洗浄する。水層を約２０
mlまで減圧濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０（２０×４
００mm）のカラムクロマトグラフィーで精製する。水１
５０mlで溶出する画分を除去し、５％ＴＨＦ−水で溶出
する画分を集めて減圧濃縮し、さらに高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）〔担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃ
ｌｅｏｓｉｌ）７Ｃ18（１０×３００mm）、溶媒：７％
アセトニトリル−水、流速：４ml／分〕に付し、目的物
を含む保持時間１１分および１３．５分の画分をそれぞ
れ分取し、減圧濃縮後、凍結乾燥すると淡黄色粉末の標
記化合物が得られる。収量：異性体Ａ１４mg、異性体Ｂ
１７mg。 異性体Ａ IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1580 UV λmax（H2O）nm：325, 250(sh) NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.63〜3.02
(1H,m),3.08〜3.55(1H,m), 3.96(3H,s,-NCH3),4.04(1H,
dd,J=2,6Hz,C6-H), 4.16〜4.60(3H,m),4.80(HOD), 4.96
〜5.13(1H,m),5.79(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.47(1H,s,イミ
ダゾール−プロトン),8.70(1H,s,イミダゾール−プロト
ン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：11 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1595 UV λmax（H2O）nm：325, 260 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.55〜2.90
(1H,m),3.00〜3.50(1H,m), 3.96(3H,s,-NCH3),4.02(1H,
dd,J=2,6Hz,C6-H), 4.16〜4.60(3H,m),4.80(HOD), 4.95
〜5.12(1H,m),5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H),7.51(1H,s,イミ
ダゾール−プロトン),8.70(1H,s,イミダゾール−プロト
ン) ＨＰＬＣ保持時間（分）：13.5
【０３２４】参考例１８ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−（２−オキソプロピル）−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート
異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３２５】
【化１１２】
【０３２６】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボキシレート（参考例
１６−（１）に記載）２００mgをアセトン１５mlに溶解
し、ブロモアセトン０．６９mlを加え４時間攪拌する。
溶媒を留去後残留物をエーテルで洗浄し乾燥する。得ら
れた固体を５０％ＴＨＦ−水２５mlに溶解し、塩化アン
モニウム３．６ｇ、鉄粉１．８ｇを加え氷冷下１．５時
間攪拌する。不溶物を濾去した後約５mlにまで減圧濃縮
する。これをダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業
製）のカラムに付し５％ＴＨＦ−水で溶出される部分を
さらにＨＰＬＣより精製し、標記化合物異性体Ａ４５m
g、異性体Ｂ５４mgを得た。 ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 ７％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 19分 異性体Ｂ：保持時間 24分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3410, 2940, 1770, 1590, 136
0 UV λmax（H2O）nm：248(sh), 325 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6.6Hz,-CH3), 2.36(3H,
s),2.6〜3.0(1H,m), 3.0〜3.6(1H,m),3.99(1H,dd,J=1.
4,6.1Hz,C6-H),4.29(1H,t,J=6.1Hz,C8-H), 4.3〜4.8(2
H,m),4.74(DOH), 4.8〜5.1(1H,m), 5.35(2H,s),5.73(1
H,d,J=1.4Hz,C5-H),7.37(1H,s, 側鎖C1-H), 8.67(1H,s,
側鎖C3-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 2960, 1765, 1590, 136
0 UV λmax（H2O）nm：259(sh), 324 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6.3Hz,-CH3), 2.37(3H,
s),2.5〜2.9(1H,m), 2.9〜3.5(1H,m),3.97(1H,dd,J=1.
4,6.1Hz,C6-H),4.29(1H,t,J=6.1Hz,C8-H), 4.3〜4.7(2
H,m),4.74(DOH), 4.9〜5.3(1H,m), 5.36(2H,s),5.73(1
H,d,J=1.4Hz), 7.41(1H,s,側鎖C1-H),8.69(1H,s,側鎖C3
-H)
【０３２７】参考例１９ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−（シクロプロピルカルビニル）−５Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレ
ート異性体Ａ、Ｂ混合物の合成：
【０３２８】
【化１１３】
【０３２９】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート１
９５mgをアセトン１５mlに溶解し、ヨウ化シクロプロピ
ルカルビニル（ＪＡＣＳ，８６，２２４７（１９６
２））１．４５ｇを加え２４時間攪拌後、ヨウ化シクロ
プロピルカルビニル０．７３ｇを加え、２４時間後さら
にヨウ化シクロプロピルカルビニル０．７３ｇを加えた
後２４時間攪拌する。溶媒を留去後、残留物をエーテル
で洗浄し乾燥する。得られた固体を５０％ＴＨＦ−水２
５mlに溶解し、塩化アンモニウム３．５ｇ、鉄粉１．７
ｇを加え氷冷下１．５時間攪拌する。不溶物を濾去した
後、約５mlまで減圧濃縮する。これをダイヤイオンＨＰ
−２０（三菱化成工業製）のカラムに付し、５％ＴＨＦ
−水で溶出される部分をさらにＨＰＬＣより精製し標記
化合物９２mgを得た。 ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：4.75ml／分 10％アセトニトリル−水 保持時間 20分 IR（KBrディスク）cm-1：3360, 3110, 2950, 1765, 158
0, 1440, 1350,1280, 1120 UV λmax（H2O）nm：250(sh), 325 NMR δ（D2O)ppm：0.3〜0.6(2H,m), 0.6〜1.0(2H,m),
1.2〜1.5(1H,m),1.33(3H,d,J=6.3Hz,-CH3), 2.4〜3.0(1
H,m),3.0〜3.5(1H,m), 3.98(1H,d,J=6.1Hz,C6-H),4.07
(2H,d,J=7.4Hz),4.3〜4.7(2H,m), 4.74(DOH), 4.9〜5.2
(1H,m),5.73(1H,br s,C5-H), 7.52(0.5H,s,側鎖C1-H),
7.56(0.5H,s,側鎖C1-H), 8.76(1H,s,側鎖C3-H)
【０３３０】参考例２０ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（２−シアノメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａお
よび異性体Ｂの合成：
【０３３１】
【化１１４】
【０３３２】参考例１３に準じブロモアセトニトリル２
０当量を０〜５℃で加え２０時間反応させ、以下同様に
後処理し、標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ〔溶媒：アセトニトリル−水、 流速：５ml／分〕 異性体Ａ：保持時間９分 収率39％ IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1590
【０３３３】
【化１１５】
【０３３４】異性体Ｂ：保持時間11.5分 収率43％ IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1595
【０３３５】
【化１１６】
【０３３６】参考例２１ ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−〔（２−カルボキシレートメチル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダ
ゾリウム−７−イル）チオ〕−２−ペネム−３−カルボ
キシレート、異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３３７】
【化１１７】
【０３３８】参考例１８に準じブロモ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル５当量を加え１０℃で３日間反応させ、
以下同様に後処理し、標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ〔溶媒：５％メタノール−水、 流速：５ml／分〕 異性体Ａ：保持時間7.5分 収率19％ UV λmax（H2O）nm：325, 250(sh)
【０３３９】
【化１１８】
【０３４０】異性体Ｂ：保持時間8.5分 収率22％ UV λmax（H2O）nm：325, 255(sh)
【０３４１】
【化１１９】
【０３４２】参考例２２ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（２−アリル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チオ〕−
２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａ、Ｂ混合
物の合成：
【０３４３】
【化１２０】
【０３４４】参考例１８に準じ臭化アリール２０当量を
０〜５℃にて加え、２０時間反応させ、以下同様に後処
理し標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ〔溶媒：10％アセトニトリル−水、 流速：６ml／分〕 異性体Ａ、Ｂ：保持時間9.7分、10.2分、収率34％ UV λmax（H2O）nm：324, 253(sh)
【０３４５】
【化１２１】
【０３４６】参考例２３ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−２−プロパルギル−５Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａお
よび異性体Ｂの合成：
【０３４７】
【化１２２】
【０３４８】参考例１８に準じブロパルギルブロミド２
０当量を加え室温にて１７時間反応させ以下同様に後処
理し、標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ〔溶媒：10％アセトニトリル−水、 流速：６ml／分〕 異性体Ａ：保持時間7.6分 収率20％ UV λmax（H2O）nm：324, 250(sh)
【０３４９】
【化１２３】
【０３５０】異性体Ｂ：保持時間8.6分 収率23％ UV λmax（H2O）nm：324, 257
【０３５１】
【化１２４】
【０３５２】参考例２４ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−（メトキシカルボニルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレ
ート、異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３５３】
【化１２５】
【０３５４】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート１
５０mgをアセトン１２mlに溶解し、ブロモ酢酸メチル
０．５７mlを加え９６時間攪拌する。溶媒を留去後残留
物をエーテルで洗浄し乾燥する。得られた固体を５０％
ＴＨＦ−水２３mlに溶解し塩化アンモニウム３．１ｇ、
鉄粉１．６ｇを加え氷冷下２時間攪拌する。不溶物を濾
去した後約５mlにまで減圧濃縮する。これをダイヤイオ
ンＨＰ−２０（三菱化成工業製）のカラムに付し、５％
ＴＨＦ−水で溶出される部分をさらにＨＰＬＣより精製
し標記化合物を得た。 収量 異性体Ａ ７mg 異性体Ｂ 14mg ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 10％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 ９分 異性体Ｂ：保持時間 16分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1760, 1590, 1360 UV λmax（H2O）nm：248(sh), 322 NMR δ（D2O)ppm：1.43(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.5〜3.0(1
H,m),3.0〜3.6(1H,m), 3.86(3H,s,-COOCH3),3.95(1H,d,
J=6Hz,C6-H), 4.29(1H,t,J=6Hz,C8-H),4.3〜4.7(2H,m),
4.74(DOH), 4.9〜5.2(1H,m),5.20(2H,s), 5.83(1H,br
s,C5-H),7.56(1H,s,側鎖C1-H), 8.81(1H,s,側鎖C3-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1760, 1590, 1370 UV λmax（H2O）nm：259(sh), 325 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6.3Hz,-CH3), 2.40〜3.
0(1H,m),3.0〜3.5(1H,m), 3.86(3H,s,-COOCH3),3.96(1
H,d,J=6.3Hz,C6-H), 4.29(1H,t,J=6.3Hz,C8-H),4.4〜4.
7(2H,m), 4.74(DOH), 4.9〜5.2(1H,m),5.20(2H,s), 5.7
3(1H,brs,C5-H),7.55(1H,s,側鎖C1-H), 8.81(1H,s,側鎖
C3-H)
【０３５５】参考例２５ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−（カルバモイルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾリウム−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト、異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３５６】
【化１２６】
【０３５７】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート
（参考例１６−（１）に記載）１９６mgをアセトン１５
mlに溶解し、ヨードアセトアミド１．４８ｇを加え２３
時間攪拌する。溶媒を留去後残留物をエーテルで洗浄し
乾燥する。得られた固体を５０％ＴＨＦ−水２５mlに溶
解し、塩化アンモニウム３．６ｇ、鉄粉１．８ｇを加え
氷冷下１．５時間攪拌する。不溶物を濾去した後約５ml
にまで減圧濃縮する。これをダイヤイオンＨＰ−２０
（三菱化成工業製）のカラムに付し、５％ＴＨＦ−水で
溶出される部分をさらにＨＰＬＣにより精製し標記化合
物異性体Ａ４５mg、異性体Ｂ５７mgを得た。 ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 ７％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 11分 異性体Ｂ：保持時間 16分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3380, 1760, 1680, 1580, 136
0, 1290, 1120 UV λmax（H2O）nm：248(sh), 326 NMR δ（D2O)ppm：1.31(3H,d,J=6.4Hz,-CH3), 2.5〜3.0
(1H,m),3.0〜3.6(1H,m), 3.99(1H,dd,J=1.3,5.9Hz,C6-
H),4.1〜4.6(2H,m), 4.26(1H,t,J=5.9Hz,C8-H),4.74(DO
H), 4.9〜5.2(1H,m), 5.08(2H,s),5.72(1H,d,J=1.3Hz,C
5-H),7.46(1H,s,側鎖C1-H), 8.77(1H,s,側鎖C3-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3380, 1765, 1695, 1590, 137
0, 1295, 1130 UV λmax（H2O）nm：256(sh), 324 NMR δ（D2O)ppm：1.30(3H,d,J=6.4Hz,-CH3), 2.4〜2.9
(1H,m),2.9〜3.5(1H,m), 3.95(1H,dd,J=1.5,5.9Hz,C6-
H),4.1〜4.6(2H,m), 4.26(1H,t,J=5.9Hz,C8-H),4.74(DO
H), 4.9〜5.2(1H,m), 5.09(2H,s),5.71(1H,d,J=1.5Hz,C
5-H),7.05(1H,s,側鎖C1-H), 8.78(1H,s,側鎖C3-H)
【０３５８】参考例２６ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−ベンジル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウ
ム−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａおよび
Ｂの混合物の合成：
【０３５９】
【化１２７】
【０３６０】参考例１８に準じ臭化ベンジル２０当量を
加え１８時間反応させ、以下同様に後処理し標記化合物
を得た。 収率 60％ ＨＰＬＣ 溶媒 15％アセトニトリル−水 流速：5.9ml／分 異性体Ａ：保持時間 16分 異性体Ｂ：保持時間 17分 IR（KBrディスク）cm-1：3420, 1770, 1590, 1450, 136
0, 1285 UV λmax（H2O）nm：253(sh), 325 NMR δ（D2O)ppm：1.31(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.5〜3.0(1
H,m),3.0〜3.5(1H,m), 3.73,3.89(各1/2H,各d,各J=5.9H
z,C6-H),4.1〜4.6(3H,m,C8-H,側鎖C5-H), 4.74(DOH),4.
9〜5.1(1H,m), 5.41(2H,s),5.49,5.60(各1/2H,各brs,C5
-H),7.48(6H,brs,側鎖C1-H,φ-H),8.78,8.82(各1/2H,各
s,側鎖C3-H)
【０３６１】参考例２７ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−２
−エチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム
−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａおよび異
性体Ｂの合成：
【０３６２】
【化１２８】
【０３６３】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート１
６１mgをアセトン１５mlに溶解し、ヨウ化エチル０．５
３mlを加え２４時間後に同量のヨウ化エチル、さらに２
４時間後に同量のヨウ化エチルを加えた後４８時間攪拌
する。溶媒を留去後残留物をエーテルで洗浄し乾燥す
る。得られた固体を５０％ＴＨＦ−水２５mlに溶解し、
塩化アンモニウム３．２ｇ、鉄粉１．６ｇを加え氷冷下
７０分攪拌する。不溶物を濾去した後約５mlにまで減圧
濃縮する。これをダイヤイオンＨＰ−２０のカラムに付
し５％ＴＨＦ−水で溶出される部分をさらにＨＰＬＣよ
り精製し、標記化合物異性体Ａ３２mg、異性体Ｂ４４mg
を得た。 ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 10％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 13分 異性体Ｂ：保持時間 15分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1765, 1580, 1445, 136
0, 1280, 1120 UV λmax（H2O）nm：248(sh), 324 NMR δ（D2O)ppm：1.34(3H,d,J=6Hz,-CH3), 1.52(3H,t,
J=7.2Hz),2.6〜3.0(1H,m), 3.0〜3.5(1H,m),4.00(1H,d,
J=5.9Hz,C6-H), 4.1〜4.7(3H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),
4.74(DOH), 4.9〜5.1(1H,m),5.75(1H,s,C5-H), 7.50(1
H,s,側鎖C1-H),8.71(1H,s,側鎖C3-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3420, 1765, 1590, 1440, 136
0, 1285, 1120 UV λmax（H2O）nm：258(sh), 324 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6.4Hz,-CH3), 1.52(3H,
t,J=7.2Hz),2.5〜2.9(1H,m), 2.9〜3.5(1H,m),3.97(1H,
d,J=5.9Hz,C6-H), 4.1〜4.7(3H,m),4.26(2H,q,J=7.2H
z), 4.74(DOH), 4.9〜5.1(1H,m),5.77(1H,s,C5-H), 7.5
4(1H,s,側鎖C1-H),8.71(1H,s,側鎖C3-H)
【０３６４】参考例２８ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔｛６，７−ジヒドロ−２
−（３−メトキシカルボニル−２−オキソプロピル）−
５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾリウム−７−イ
ル｝チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボキシレート、異性体Ａ、異性体Ｂの合
成：
【０３６５】
【化１２９】
【０３６６】参考例１８に準じブロムアセト酢酸メチル
１０当量を加え室温にて５時間反応させ、以下参考例１
６−（２）に準じて後処理し標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ〔溶媒：10％アセトニトリル−水、 流速：６ml／分 異性体Ａ：保持時間 14.5分 収率 10％ UV λmax（H2O）nm：325, 250(sh)
【０３６７】
【化１３０】
【０３６８】異性体Ｂ：保持時間 18.8分 収率 12％ UV λmax（H2O）nm：324, 255(sh)
【０３６９】
【化１３１】
【０３７０】参考例２９ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔｛６，７−ジヒドロ−２
−（４−フロロベンジル）−５Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕イミダゾリウム−７−イル｝チオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト、異性体Ａ，Ｂ混合物の合成：
【０３７１】
【化１３２】
【０３７２】参考例１８に準じ４−フロロベンジルブロ
ミド１０当量を室温にて１７時間反応させ、以下同様に
後処理し標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ〔溶媒：20％アセトニトリル−水、 流速：６ml／分 異性体Ａ、Ｂ：保持時間 14.5分および15分、収率 43
％ UV λmax（H2O）nm：324, 255(sh)
【０３７３】
【化１３３】
【０３７４】参考例３０ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−メ
チル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕−１，２，４−トリ
アゾリウム−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体
Ａ、異性体Ｂおよび異性体Ｃ、Ｄ混合物の合成：
【０３７５】
【化１３４】
【０３７６】（１）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕−
１，２，４−トリアゾール−７−イル）チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルの合成： 実施例１４で得られたチオール体（３６１mg）を、参考
例１６−（１）と同様の反応処理により標記化合物（２
０７mg）を得た。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),2.5〜3.0(1
H,m,ピロール環C6-H),3.0〜3.6(1H,m,ピロール環C6-H),
3.6〜4.5(4H,m,ピロール環C5-H2,C6-HおよびC8-H),4.85
(1H,dd,J=8,4Hz,ピロール環,C7-H),5.25および5.39(1H,
ABq,J=14Hz,CO2CH2Ar),5.31および5.43(1H,ABq,J=14Hz,
CO2CH2Ar),7.63および7.65(各々1H,d,J=9Hz,ArH),8.20
(1H,s,トリアゾール環C3-H),8.22および8.24(各々1H,d,
J=9Hz,ArH)
【０３７７】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕−１，２，４−トリアゾリウム−７−イル）チ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３
−カルボキシレート異性体Ａ、異性体Ｂおよび異性体
Ｃ、Ｄ混合物の合成： （１）で得られた化合物（３４０mg）を、参考例１７と
同様の反応処理により標記化合物を得た。 収量：異性体Ａ ８mg、異性体Ｂ 20mg、異性体Ｃ、Ｄ
91mg 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1775, 1600 UV λmax（H2O）nm：327, 257 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6Hz,CH3),2.9〜3.3(1H,
m,ピロール環C6-H),3.3〜3.9(1H,m,ピロール環C6-H),4.
04(1H,dd,J=6,2Hz,C6-H), 4.16(3H,s,NCH3),4.1〜4.7(3
H,m,ピロール環C5-H2およびC8-H),5.18(1H,dd,J=10,5H
z,ピロール環C7-H),5.76(1H,d,J=2Hz,C5-H),8.80(1H,s,
トリアゾール環C3-H) ＨＰＬＣ 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ18（1
0mm×300mm） 溶媒：５％アセトニトリル−水 流速：3.65ml／分 保持時間（分）：12.1 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1775, 1600 UV λmax（H2O）nm：328, 261 NMR δ（D2O)ppm：1.33(3H,d,J=6Hz,CH3),2.9〜3.3(1H,
m,ピロール環C6-H),3.3〜3.9(1H,m,ピロール環C6-H),4.
04(1H,dd,J=6,2Hz,C6-H), 4.18(3H,s,NCH3),4.1〜4.7(3
H,m,ピロール環C5-H2およびC8-H),5.18(1H,dd,J=10,5H
z,ピロール環C7-H),5.76(1H,d,J=2Hz,C5-H),8.80(1H,s,
トリアゾール環C3-H) ＨＰＬＣ 保持時間（分）：13.5 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｃ、Ｄ： IR（KBrディスク）cm-1：1775, 1600 UV λmax（H2O）nm：326, 253 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3),2.6〜3.1(1H,
m,ピロール環C6-H),3.1〜3.7(1H,m,ピロール環C6-H),4.
07(1.5H,s,NCH3), 4.08(1.5H,s,NCH3),4.0〜4.8(4H,m,
ピロール環C5-H2,C6-HおよびC8-H),5.12(1H,dd,J=10,5H
z,ピロール環C7-H),5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ 保持時間（分）：16.2および16.6 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０３７８】参考例３１ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−３
−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−
１，２，４−トリアゾール−６−イル）チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸ナトリウム塩異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３７９】
【化１３５】
【０３８０】（１）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−３−トリフルオロメチル−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール−
６−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の合成： 実施例１５で得られたチオール体（２３１mg）を、参考
例１６−（１）と同様の反応処理により標記化合物（５
９mg）を得た。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),3.0〜3.4(1
H,m,ピロール環C7-H),3.4〜3.7(1H,m,ピロール環C7-H),
3.84(1H,m,C6-H),4.1〜4.5(2H,m,ピロール環C6-Hおよ
びC8-H),4.5〜4.9(2H,m,ピロール環C5-H2),5.20および
5.48(2H,ABq,J=14Hz,CO2CH2Ar),7.60(2H,d,J=9Hz,ArH),
8.24(2H,d,J=9Hz,ArH)
【０３８１】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
〔（６，７−ジヒドロ−３−トリフルオロメチル−５Ｈ
−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール−
６−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩異性体Ａおよび
異性体Ｂの合成： （１）で得られた化合物（５９mg）を参考例１６−
（２）と同様の反応処理により標記化合物を得た。 収量：異性体Ａ13mg、異性体Ｂ13mg 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1595 UV λmax（H2O）nm：323, 256 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3),3.09(1H,dd,J
=18,5Hz,ピロール環C7-H),3.68(1H,dd,J=18,7Hz,ピロー
ル環C7-H),3.99(1H,dd,J=7,2Hz,C6-H),4.2〜4.7(4H,m,
ピロール環C5-H2,ピロール環C6-H,ピロール環C8-H),5.7
6(1H,d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ18（1
0mm×300mm） 溶媒：５％アセトニトリル−水 流速：3.65ml／分 保持時間（分）：15.4 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1590 UV λmax（H2O）nm：324, 252 NMR δ（D2O)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),3.28(1H,dd,J
=18,5Hz,ピロール環C7-H),3.78(1H,dd,J=18,7Hz,ピロー
ル環C7-H),4.00(1H,dd,J=7,2Hz,C6-H),4.2〜4.7(4H,m,
ピロール環C5-H2,ピロール環C6-HおよびC8-H),5.80(1H,
d,J=2Hz,C5-H) ＨＰＬＣ保持時間（分）：18.6 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 以下参考例１６−（１）に従って、以下の化合物を得
た。
【０３８２】参考例３２ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（３−アミノ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−
トリアゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸異性体Ａ、Ｂ
の混合物の合成：
【０３８３】
【化１３６】
【０３８４】ＨＰＬＣ〔溶媒：５％メタノール−水、 流速：４ml／分〕 異性体Ａ、Ｂ 保持時間８分 IR（KBrディスク）cm-1：1776 NMR δ（D2O)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),2.60〜3.20お
よび3.20〜3.65(各1H,各m,-CH2 CH2N),3.95〜4.50(4H,m,
C6-H,C8-H,-CH2 N),4.80(HOD), 5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H)
【０３８５】参考例３３ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（３−クロロ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕−１，２，４−
トリアゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸異性体Ａ、Ｂ
混合物の合成：
【０３８６】
【化１３７】
【０３８７】ＨＰＬＣ〔溶媒：５％アセトニトリル−水 流速：４ml／分〕 異性体Ａ、Ｂ 保持時間17分 IR（KBrディスク）cm-1：1770 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,CH3), 2.60〜3.80
(2H,m,-CH2 CH2N),3.85〜4.40(4H,m,C6-H,C8-H,-CH2 N),
4.80(HOD), 5.78(1H,d,J=2Hz,C5-H)
【０３８８】参考例３４ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（２−アミノ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｂ〕−１，２，４−
トリアゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸、異性体Ａお
よび異性体Ｂの合成：
【０３８９】
【化１３８】
【０３９０】ＨＰＬＣ〔溶媒：３％アセトニトリル−水 流速：４ml／分〕 異性体Ａ 保持時間12分 IR（KBrディスク）cm-1：1767 NMR δ（D2O)ppm：1.35(3H,d,J=6Hz,CH3), 2.55〜3.60
(2H,m,CH2 CH2N),3.85〜4.50(4H,m,C6-H,C8-H,-CH2 N),4.
80(HOD), 5.75(1H,d,J=2Hz,C5-H) 異性体Ｂ 保持時間13分 IR（KBrディスク）cm-1：1770 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3), 2.60〜3.60
(2H,m,-CH2 CH2N),3.85〜4.40(4H,m,C6-H,C8-H,-CH2 N),
4.80(HOD), 5.90(1H,d,J=2Hz,C5-H)
【０３９１】参考例３５ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（２−クロロ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｂ〕−１，２，４−
トリアゾール−７−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸、異性体Ａお
よび異性体Ｂの合成：
【０３９２】
【化１３９】
【０３９３】ＨＰＬＣ〔溶媒：５％アセトニトリル−水 流速：４ml／分〕 異性体Ａ 保持時間14分 IR（KBrディスク）cm-1：1770 NMR δ（D2O)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),2.60〜3.00お
よび3.20〜3.62(各1H,各m,-CH2 CH2N),4.00〜4.60(4H,m,
C6-H,C8-H,CH2N),4.80(HOD), 5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H) 異性体Ｂ 保持時間16分 IR（KBrディスク）cm-1：1770 NMR δ（D2O)ppm：1.35(3H,d,J=6Hz,CH3),2.65〜3.05お
よび3.18〜3.60(各1H,各m,CH2 CH2N),3.85〜4.55(4H,m,C
6-H,C8-H,CH2 N),4.80(HOD), 5.78(1H,d,J=2Hz,C5-H)
【０３９４】参考例３６ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾリウム−６−イル）チ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３
−カルボキシレート異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０３９５】
【化１４０】
【０３９６】ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 ５％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 14分 異性体Ｂ：保持時間 17分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3430, 1765, 1590, 1370, 128
0, 1260 UV λmax（H2O）nm：249, 323 NMR δ（D2O)ppm：1.31(3H,d,J=6.2Hz,-CH3), 3.0〜3.8
(2H,m),3.97(1H,dd,J=1.1Hz,6.4Hz,C6-H),4.27(1H,t,J=
6.4Hz,C8-H), 4.2〜5.2(3H,m),4.74(DOH), 5.75(1H,d,J
=1.1Hz,C5-H),7.85(1H,s,側鎖C1-H), 9.84(1H,s,側鎖C3
-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3420, 1770, 1580, 1370, 128
0, 1260 UV λmax（H2O）nm：249, 323 NMR δ（D2O)ppm：1.31(3H,d,J=6.2Hz,-CH3), 3.0〜3.8
(2H,m),4.01(1H,dd,J=1.1Hz,6.4Hz,C6-H),4.27(1H,t,J=
6.4Hz,C8-H), 4.2〜5.2(3H,m),4.74(DOH), 5.77(1H,d,J
=1.1Hz,C5-H),7.86(1H,s,側鎖C1-H), 9.84(1H,s,側鎖C3
-H)
【０３９７】参考例３７ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，２，３〕トリアゾール
−４−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ペネム−３−カルボン酸異性体Ａ、Ｂ混合物の合
成：
【０３９８】
【化１４１】
【０３９９】ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 ３％アセトニトリル−水 保持時間 16.5分 IR（KBrディスク）cm-1：3400, 1765, 1585, 1380 UV λmax（H2O）nm：253, 324 NMR δ（D2O)ppm：1.34(3H,d,J=6Hz,-CH3), 2.6〜3.2(1
H,m),3.2〜3.7(1H,m), 3.8〜4.1(1H,m,C6-H),4.27(1H,
t,J=6Hz,C8-H), 4.3〜5.2(3H,m),4.74(DOH), 5.72(1H,b
rs,C5-H),7.75(0.5H,s,側鎖C3-H), 7.79(0.5H,s,側鎖C3
-H)
【０４００】参考例３８ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（５，６−ジヒドロ−２
−メチル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，２，３〕
トリアゾリウム−４−イル）チオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート異性
体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０４０１】
【化１４２】
【０４０２】ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 ５％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 14分 異性体Ｂ：保持時間 18分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1765 UV λmax（H2O）nm：325 NMR δ（D2O)ppm：1.34(3H,d,J=5.9Hz,-CH3), 2.6〜3.2
(1H,m),3.2〜3.8(1H,m), 3.9〜4.1(1H,m,C6-H),4.1〜4.
9(3H,m), 4.35(3H,s,-CH3), 4.74(DOH),4.9〜5.3(1H,
m), 5.77(1H,d,J=1.2Hz,C5-H),8.51(1H,s,側鎖C3-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1765 UV λmax（H2O）nm：326 NMR δ（D2O)ppm：1.34(3H,d,J=6.3Hz,-CH3), 2.6〜3.1
(1H,m),3.2〜3.8(1H,m), 3.9〜4.1(1H,m,C6-H),4.1〜5.
0(3H,m), 4.36(3H,s,-CH3), 4.74(DOH),5.0〜5.3(1H,
m), 5.81(1H,d,J=1.2Hz,C5-H),8.58(1H,s,側鎖C3-H)
【０４０３】参考例３９ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔（５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｂ〕ピラゾール−４−イル）チ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸異性体ＡおよびＢの合成：
【０４０４】
【化１４３】
【０４０５】ＨＰＬＣ Column Nucleosil７Ｃ18 流速：3.65ml／分 ５％アセトニトリル−水 異性体Ａ：保持時間 20分 異性体Ｂ：保持時間 24分 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：3380, 2950, 1760, 1580, 136
5 UV λmax（H2O）nm：252(sh), 324 NMR δ（D2O)ppm：1.26(3H,d,J=5.9Hz,-CH3), 2.4〜2.9
(1H,m),2.9〜3.5(1H,m), 3.8〜4.0(1H,m,C6-H),4.0〜4.
8(4H,m), 4.74(DOH), 5.65(1H,brs,C5-H),6.29(1H,brs,
側鎖C3-H), 7.55(1H,brs,側鎖C2-H) 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：3390, 2950, 1760, 1590, 137
0 UV λmax（H2O）nm：253(sh), 324 NMR δ（D2O)ppm：1.26(3H,d,J=5.9Hz,-CH3), 2.4〜2.9
(1H,m),2.9〜3.5(1H,m), 3.8〜4.0(1H,m,C6-H),4.0〜4.
8(4H,m), 5.63(1H,brs,C5-H),6.27(1H,brs,側鎖C3-H),
7.55(1H,brs,側鎖C2-H)
【０４０６】参考例４０ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−７−イル）チオ〕−２−ペネ
ム−３−カルボン酸異性体Ａおよび異性体Ｂの合成：
【０４０７】
【化１４４】
【０４０８】（１）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−７−イル）チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルの合成： 実施例２３で得られたチオール体（２９２mg）を、参考
例１６−（１）と同様の反応処理により標記化合物（１
８５mg）を得た。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3),1.9〜2.6(2
H,m,ピリジン環C6-H2),2.6〜3.5(2H,m,ピリジン環C8-
H2),3.5〜3.9(2H,m,ピリジン環C7-HおよびC6-H),3.9〜
4.3(3H,m,ピリジン環C5-H2およびC8-H),5.12および5.42
(2H,ABq,J=14Hz,CO2CH2Ar),5.70(1H,d,J=2Hz,C5-H),6.7
5(1H,brs,イミダゾール環C3-H),6.92(1H,brs,イミダゾ
ール環C2-H),7.53(2H,d,J=9Hz,ArH), 8.12(2H,d,J=9Hz,
ArH)
【０４０９】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（５，６，７．８−テトラ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−７−イル）チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボン酸異性体Ａおよび異性
体Ｂの合成： （１）で得られた化合物（７１mg）を参考例１６−
（２）と同様の反応処理により標記化合物を得た。 収量：異性体Ａ 13mg、異性体Ｂ １５mg 異性体Ａ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1590 UV λmax（H2O）nm：322, 260 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,CH3),2.1〜2.6(2H,
m,ピリジン環C6-H2),3.13(1H,dd,J=18,7Hz,ピリジン環C
8-H),3.60(1H,dd,J=18,5Hz,ピリジン環C8-H),4.01(1H,d
d,J=7,2Hz,C6-H),4.0〜4.5(4H,m,ピリジン環C5-H2, ピ
リジン環C7-HおよびC8-H),4.80(HOD), 5.75(1H,d,J=2H
z,C5-H),7.35(2H,s,イミダゾール環C2-HおよびC3-H) ＨＰＬＣ 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ18（1
0mm×300mm） 溶媒：５％アセトニトリル−水 流速：3.65ml／分 保持時間（分）：22.7 異性体Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1590 UV λmax（H2O）nm：322, 258 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,CH3),2.1〜2.6(2H,
m,ピリジン環C6-H2),3.17(1H,dd,J=18,7Hz,ピリジン環C
8-H),3.63(1H,dd,J=18,6Hz,ピリジン環C8-H),4.00(1H,d
d,J=7,2Hz,C6-H),4.0〜4.5(4H,m,ピリジン環C5-H2,ピリ
ジン環C7-HおよびC8-H, 4.80(HOD), 5.78(1H,d,J=2Hz,C
5-H),7.35(2H,s,イミダゾール環C2-HおよびC3-H) ＨＰＬＣ 保持時間（分）：27.7 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０４１０】参考例４１ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニウム−７−イル）チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボキシレート異性体Ａ、Ｂ
混合物の合成：
【０４１１】
【化１４５】
【０４１２】参考例４０で得られた化合物（１１４mg）
を参考例１７と同様に反応処理により標記化合物（３３
mg）を得た。 IR（KBrディスク）cm-1：1770, 1585 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3),2.1〜2.7(2H,
m,ピリジン環C6-H2),3.0〜4.4(7H,m,ピリジン環C5-H2,
ピリジン環C7-H,ピリジン環C8-H2,C6-HおよびC8-H),3.8
0(3H,s,NCH3), 4.80(HOD), 5.80(1H,s,C5-H),7.42(2H,
s,イミダゾール環C2-HおよびC3-H) ＨＰＬＣ 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ18（1
0mm×300mm） 溶媒：７％アセトニトリル−水 流速：3.65ml／分 保持時間（分）：14.4
【０４１３】参考例４２ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−７−イル）チ
オ〕−２−ペネム−３−カルボン酸異性体Ａ、Ｂ混合物
の合成：
【０４１４】
【化１４６】
【０４１５】（１）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジ
ン−７−イル）チオ〕−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルの合成： 実施例２４で得られたチオール体（２１３mg）を、参考
例１６−（１）と同様の反応処理により標記化合物（１
８６mg）を得た。 NMR δ（CDCl3)ppm：1.40(3H,d,J=6Hz,CH3),2.0〜2.6(2
H,m,ピリジン環C6-H2),3.0〜4.0(4H,m,ピリジン環C8-
H2,ピリジン環C7-HおよびC6-H),4.0〜4.4(3H,m,ピリジ
ン環C5-H2およびC6-H),5.20および5.48(2H,ABq,J=14Hz,
CO2CH2Ar),5.88(0.5H,d,J=2Hz,C5-H), 5.91(0.5H,d,J=2
Hz,C5-H),7.60(2H,d,J=9Hz,ArH),8.12(1H,s,トリアゾー
ル環C3-H),8.24(2H,d,J=9Hz,ArH)
【０４１６】（２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジ
ン−７−イル）チオ〕−２−ペネム−３−カルボン酸異
性体Ａ、Ｂ混合物の合成： （１）で得られた化合物（７０mg）を参考例１６−
（２）と同様の反応処理により標記化合物（２９mg）を
得た。 IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1595 UV λmax（H2O）nm：322, 258 NMR δ（D2O)ppm：1.38(3H,d,J=6Hz,CH3),2.1〜2.6(2H,
m,ピリジン環C6-H2),2.9〜3.6(2H,m,ピリジン環C8-H2),
4.00(1H,dd,J=6,2Hz,C6-H),4.0〜4.5(4H,m,ピリジン環C
5-H2,ピリジン環C7-HおよびC8-H), 4.80(HOD),5.80(1H,
d,J=2Hz,C5-H),8.48(1H,s,トリアゾール環C3-H), ＨＰＬＣ 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ18（1
0mm×300mm） 溶媒：３％アセトニトリル−水 流速：3.65ml／分 保持時間（分）：14.2,15.8
【０４１７】参考例４３ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−〔（メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジニウム−
７−イル）チオ〕−２−ペネム−３−カルボキシレート
異性体Ａ、Ｂ混合物、異性体Ｃおよび異性体Ｄの合成：
【０４１８】
【化１４７】
【０４１９】参考例４２で得られた化合物（１１６mg）
を参考例１７と同様の反応処理により標記化合物を得
た。 収量：異性体Ａ、Ｂ 15mg、 異性体Ｃ ７mg、異性体Ｄ ６mg 異性体Ａ、Ｂ： IR（KBrディスク）cm-1：1760, 1580 UV λmax（H2O）nm：323, 255 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3),2.1〜4.6(9H,
m,ピリジン環C6-H2,ピリジン環C8-H2,ピリジン環C5-H2,
ピリジン環C7-H2,C6-HおよびC8-H),4.04(3H,s,NCH3),
4.80(HOD), 5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H),8.80(1H,s,トリア
ゾール環C3-H), ＨＰＬＣ 担体：ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ18（1
0mm×300mm） 溶媒：５％アセトニトリル−水 流速：3.65ml／分 保持時間（分）：14.4 異性体Ｃ： IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1590 UV λmax（H2O）nm：323, 258 NMR δ（D2O)ppm：1.39(3H,d,J=6Hz,CH3),2.2〜2.7(2H,
m,ピリジン環C6-H2),3.32(1H,dd,J=18,7Hz,ピリジン環C
8-H),3.68(1H,dd,J=18,5Hz,ピリジン環C8-H),4.03(1H,d
d,J=6,2Hz,C6-H), 4.16(3H,s,NCH3),4.2〜4.6(4H,m,ピ
リジン環C5-H2,ピリジン環C7-HおよびC8-H), 4.80(HO
D), 5.83(1H,d,J=2Hz,C5-H), ＨＰＬＣ保持時間（分）：21.2 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕 異性体Ｄ： IR（KBrディスク）cm-1：1765, 1590 UV λmax（H2O）nm：322, 260 NMR δ（D2O)ppm：1.36(3H,d,J=6Hz,CH3),2.3〜2.6(2H,
m,ピリジン環C6-H2),3.21(1H,dd,J=18,7Hz,ピリジン環C
8-H),3.68(1H,dd,J=18,5Hz,ピリジン環C8-H),4.06(1H,d
d,J=6,2Hz,C6-H), 4.16(3H,s,NCH3),4.2〜4.6(4H,m,ピ
リジン環C5-H2,ピリジン環C7-HおよびC8-H), 4.80(HO
D), 5.80(1H,d,J=2Hz,C5-H), ＨＰＬＣ保持時間（分）：29.6 〔ＨＰＬＣ条件：上記に同じ〕
【０４２０】
【発明の効果】本発明のチオール基含有二環性複素環化
合物を中間体として得られるペネム誘導体（１）は、物
理化学的安定性に優れた化合物であると共に、グラム陽
性菌、例えば、Ｓ．アウレウス，スミス；Ｓ．エピデル
ミディス，５６５００；Ｓｔｒ．ピオゲネス，Ｇ−３
６；Ｓｔｒ．ミチス，IIＤ６８５；Ｓｔｒ．フェカリ
ス，ＡＴＣＣ １９４３３等およびグラム陰性菌、例え
ばＥ．コリ，ＮＩＨＪ；Ｓ．フレキシネリ，２ａ５５０
３；Ｓａｌ．エンテリチディス，IIＤ６０４；Ｈ．アル
ベイ，IIＤ９７８；Ｃ．フロインディ，IIＤ９７６；Ｐ
ｒ．ブルガリス，０８６０１；Ｐｒ．ミラビリス，ＩＦ
Ｏ３８４９；Ｋ．ニューモニエ、Ｔｙｐｅｌ；Ｂｎｔ．
クロアカエ，０３４０２；Ｂｎｔ．エロゲネス，ＡＴＣ
Ｃ８３２９；Ｓｅｒ．マルセッセンス，１０１００；
Ｙ．エンテロコリチカ，Ｔｅ５９１；Ａ．フェカリス，
ＡＴＣＣ１９１０８；Ｐｓ．エルギノーザ，３２２３
３；等の広範囲の好気性菌に対して強い抗菌活性を示
し、更にＢ．フラジリス，ＰＡ−２−１１；Ｆ．ニュー
クリエイタム，ＩＰＰ１４３；Ｃ．ペルフリンジェンス
２２；Ｃ．ディフィシル，ＧＡＩ−０５４７等の偏性嫌
気性菌に対しても強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有
用であり、人および家畜の医薬として安全に使用され、
また魚類にも用いる事が出来る。このペネム誘導体
（１）は、更に試料の防腐、医療用機器等の殺菌剤とし
ても使用できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３２５ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３２５ // Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 519/06 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３６１ (72)発明者 曽我 恒彦 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 松本 裕生 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 西 敏之 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第一製薬中央研究所内

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．一般式（３）： ＨＳ−Ｒ３ （３） 〔式中、Ｒ３は以下の一般式で示される置換または無置
    換の二環性複素環基： ｍ：１または２ Ｑ：炭素原子又は窒素原子 Ｒ４：ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールＣ
    １−Ｃ６アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（このアル
    キル基はハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ア
    ルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基で
    置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ
    ２−Ｃ６アルキニル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル
    −Ｃ１−Ｃ６アルキル基〕 で表わされるチオール基含有二環性複素環化合物。 ２．式（３）中、Ｒ３が、 （ただし、Ｒ４は上記定義通りである）からなる群から
    選ばれる１種であることを特徴とする請求項１記載のチ
    オール基含有二環性複素環化合物。
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