JP2549396B2 - フェニルピペラジン化合物 - Google Patents
フェニルピペラジン化合物Info
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- JP2549396B2 JP2549396B2 JP62263544A JP26354487A JP2549396B2 JP 2549396 B2 JP2549396 B2 JP 2549396B2 JP 62263544 A JP62263544 A JP 62263544A JP 26354487 A JP26354487 A JP 26354487A JP 2549396 B2 JP2549396 B2 JP 2549396B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、殊に抗不安薬として有用なフェニル
ピペラジン誘導体に関する。
ピペラジン誘導体に関する。
抗不安薬として、従来多数のベンゾジアゼピン系薬物
が開発され用いられてきた。ベンゾジアゼピン系薬物は
鎮静作用および筋弛緩作用、抗痙攣作用などの協調運動
障害、アルコール増強作用、習慣性などの副作用が知ら
れている。
が開発され用いられてきた。ベンゾジアゼピン系薬物は
鎮静作用および筋弛緩作用、抗痙攣作用などの協調運動
障害、アルコール増強作用、習慣性などの副作用が知ら
れている。
最近これら副作用の少ない、抗不安活性に選択性の高
い薬物の開発が行なわれている。すなわち、ベンゾジア
ゼピン受容体には親和性を示さずにセロトニン受容体、
殊にセロトニン−1A受容体に対する親和性と抗不安作用
との関係が論じられ、薬物の開発が進められている。な
かでも、ピリミジニルピペラジン基を有するブスピロ
ン、ゲピロンなどセロトニン−1A受容体に親和性を有す
る化合物が現在抗不安薬として上市または開発中であ
る。ところが、ブスピロンは臨床試験において効果の発
現が遅いこと、およびベンゾジアゼピン既服用者に対し
て効果が発現しにくいことなどが問題とされている（Dr
ugs、第32巻第114頁1986年参照）。このため、このよう
な問題のないセロトニン−1A受容体に親和性のある化合
物が要望されている。
い薬物の開発が行なわれている。すなわち、ベンゾジア
ゼピン受容体には親和性を示さずにセロトニン受容体、
殊にセロトニン−1A受容体に対する親和性と抗不安作用
との関係が論じられ、薬物の開発が進められている。な
かでも、ピリミジニルピペラジン基を有するブスピロ
ン、ゲピロンなどセロトニン−1A受容体に親和性を有す
る化合物が現在抗不安薬として上市または開発中であ
る。ところが、ブスピロンは臨床試験において効果の発
現が遅いこと、およびベンゾジアゼピン既服用者に対し
て効果が発現しにくいことなどが問題とされている（Dr
ugs、第32巻第114頁1986年参照）。このため、このよう
な問題のないセロトニン−1A受容体に親和性のある化合
物が要望されている。
ところで、特公昭60−53022号公報には抗アレルギー
作用、膜安定化作用、血小板凝集抑制作用を有するアリ
ールピペラジンを含むピリダジノン誘導体が開示されて
いる。
作用、膜安定化作用、血小板凝集抑制作用を有するアリ
ールピペラジンを含むピリダジノン誘導体が開示されて
いる。
本発明者らは、新しい抗不安薬の開発を目的に鋭意研
究を重ねた結果、驚くべきことに、上記特許には包含さ
れない特定のアリールピペラジン化合物が、ブスピロン
類が必見される部分構造を有しないにもかかわらず、セ
ロトニン−1A受容体に高い親和性を有することを見出し
た。また、臨床上の抗不安効果とよく相関することが知
られている実験的コンフリクト（葛藤）モデルであるWa
ter−lick法（Psychopharmacologia第21巻第１〜７頁19
71年参照）においても、強力な緩解作用を有することを
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、一般式 （式中、ｎは２、３、４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。
究を重ねた結果、驚くべきことに、上記特許には包含さ
れない特定のアリールピペラジン化合物が、ブスピロン
類が必見される部分構造を有しないにもかかわらず、セ
ロトニン−1A受容体に高い親和性を有することを見出し
た。また、臨床上の抗不安効果とよく相関することが知
られている実験的コンフリクト（葛藤）モデルであるWa
ter−lick法（Psychopharmacologia第21巻第１〜７頁19
71年参照）においても、強力な緩解作用を有することを
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、一般式 （式中、ｎは２、３、４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば
以下に示す方法により合成することができる。
以下に示す方法により合成することができる。
方法１ 一般式 〔式中Ｘは、ハロゲン（塩素、臭素、沃素など）または
アルコールの反応性誘導体（パラトルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシなど）を示し、ｎは前記
と同義である。〕 で表わされる化合物と４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジンとを反応させる方法。
アルコールの反応性誘導体（パラトルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシなど）を示し、ｎは前記
と同義である。〕 で表わされる化合物と４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジンとを反応させる方法。
反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレンなどから適時選択で
きる）中、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピ
リジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなど）の
存在下、５〜24時間加熱還流することにより進行する。
ロピルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレンなどから適時選択で
きる）中、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピ
リジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなど）の
存在下、５〜24時間加熱還流することにより進行する。
方法２ 一般式 （式中、ｎは前記と同義である。） で表わされる化合物とヒドラジン水和物とを反応する方
法。
法。
反応は、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒中、１〜７時間加熱還流
することによ進行する。
コールなどのアルコール系溶媒中、１〜７時間加熱還流
することによ進行する。
かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は塩酸、臭化
水素酸、燐酸、硫酸などの無機酸類、またはフマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン
酸などの有機酸類から適時選択し、常法により薬学的に
許容される酸付加塩を形成することができる。
水素酸、燐酸、硫酸などの無機酸類、またはフマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン
酸などの有機酸類から適時選択し、常法により薬学的に
許容される酸付加塩を形成することができる。
本発明の化合物は、トリチウムラベルした８−ヒドロ
キシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−OH−DPA
T）をリガンドとしたセロトニン−1A受容体結合力を測
定すると、10-9Mの高い親和性を有することが見出さ
れ、コンフリクト実験において特異的にコンフリクト緩
解作用を示したことから抗不安薬として有用である。
キシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−OH−DPA
T）をリガンドとしたセロトニン−1A受容体結合力を測
定すると、10-9Mの高い親和性を有することが見出さ
れ、コンフリクト実験において特異的にコンフリクト緩
解作用を示したことから抗不安薬として有用である。
次に、一般式（Ｉ）の化合物の薬理作用を実験方法と
ともに示す。
ともに示す。
実験例1:3H−８−OH−DPAT結合試験 粗シナプス膜調製および結合試験は、Hallらの方法
（M.D.HallらJ.Neurochem.第44巻第1685頁1985年）に従
い行なった。
（M.D.HallらJ.Neurochem.第44巻第1685頁1985年）に従
い行なった。
凍結保存したラット海馬を40倍量の氷冷した50mMトリ
ス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、500g、
０℃で10分遠心した。
ス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、500g、
０℃で10分遠心した。
さらに、上清を40,000g、０℃で20分遠心し、得られ
た沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナイズし、37℃で
10分インキュベートした。インキュベーション終了後、
40,000g、０℃で20分遠心し、得られた沈査を40倍量の
上記緩衝液にホモジナイズ−遠心の操作を２回繰り返す
ことにより洗浄した。最終的に得られた沈査を氷冷した
60倍量の1mM塩化マンガンを含む50mMトリス−塩酸塩緩
衝液（pH7.4）にホモジナイズし、粗シナプス膜標本と
して用いた。
た沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナイズし、37℃で
10分インキュベートした。インキュベーション終了後、
40,000g、０℃で20分遠心し、得られた沈査を40倍量の
上記緩衝液にホモジナイズ−遠心の操作を２回繰り返す
ことにより洗浄した。最終的に得られた沈査を氷冷した
60倍量の1mM塩化マンガンを含む50mMトリス−塩酸塩緩
衝液（pH7.4）にホモジナイズし、粗シナプス膜標本と
して用いた。
膜標本900μに最終濃度0.2nMになるように調製した
3H−OH−DPAT溶液50μおよび試験化合物液または溶媒
50μを加え、37℃で10分反応させた。反応終了後、氷
冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）5mlを加え、
ただちにホワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、フ
ィルターを同緩衝液5mlで２回洗った。フィルター上の
放射能活性は、ACB−11を加え液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。
3H−OH−DPAT溶液50μおよび試験化合物液または溶媒
50μを加え、37℃で10分反応させた。反応終了後、氷
冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）5mlを加え、
ただちにホワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、フ
ィルターを同緩衝液5mlで２回洗った。フィルター上の
放射能活性は、ACB−11を加え液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。
3H−８−OH−DPATに対する結合力をKi（Ｍ）値で求め
ると、実施例１の化合物は1.1×10-9Mであった。
ると、実施例１の化合物は1.1×10-9Mであった。
実験例2:抗コンフリクト作用（Water−lick法） Vogelらの方法（Psychopharmacologia,第21巻第１〜
７頁1971年）に準じて行なった。４日間絶水したマウス
を１群10匹として用いた。試験化合物10mg/kgを腹腔内
に投与して20分後に、一側面に給水口を備えた実験箱に
入れ、一滴の飲水を行なうのに要した時間を測定すると
ともに、飲水直後に床にグリットを介してfoot shock
（125ボトル、２秒間）を加えた。以後、飲水およびfoo
t shock被暴に要した時間を３回測定し、飲水するまで
の時間を有意に短縮する用量を求めた。
７頁1971年）に準じて行なった。４日間絶水したマウス
を１群10匹として用いた。試験化合物10mg/kgを腹腔内
に投与して20分後に、一側面に給水口を備えた実験箱に
入れ、一滴の飲水を行なうのに要した時間を測定すると
ともに、飲水直後に床にグリットを介してfoot shock
（125ボトル、２秒間）を加えた。以後、飲水およびfoo
t shock被暴に要した時間を３回測定し、飲水するまで
の時間を有意に短縮する用量を求めた。
結果は第１表に求めた。
一方、特公昭60−53022号に記載された実施例32の化
合物は何ら抗コンフリクト作用を示さなかった。
合物は何ら抗コンフリクト作用を示さなかった。
本発明の化合物を医薬として用いる場合には、それ自
体または薬理的に許容される適宜の担体、賦形剤、希釈
剤などと混合し錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤、坐剤、軟膏剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与することができる。投与量は患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人一日当
り５〜500mgが適当であり、これを一日一回または数回
に分けて投与することができる。
体または薬理的に許容される適宜の担体、賦形剤、希釈
剤などと混合し錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤、坐剤、軟膏剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与することができる。投与量は患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人一日当
り５〜500mgが適当であり、これを一日一回または数回
に分けて投与することができる。
次に本発明を実施例をあげて具体的に説明する。
実施例１ ６−〔４−（４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
ブチル）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン12g、１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン10.4gおよび無水炭酸カリウム6.2gをト
ルエン300mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド100mlか
らなる混合溶媒中に加え、５時間加熱還流する。放冷
後、大量の水を加えて生じた結晶を濾取し、水、エタノ
ールにて洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド−水の混
合溶媒から再結晶すると、粉末性結晶である６−〔４−
（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン11.5gが得られる。融点165
〜166℃ 実施例２ ４−オキソ−４−〔４−（４−（４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニル〕ブタン酸4.6gとヒドラジン水和物2mlとをエ
タノール100ml中に加え、水浴上３時間加熱還流する。
減圧下に濃縮し、水を加えて得た結晶を濾取して、メタ
ノールから再結晶すると、実施例１と同一の化合物が得
られる。
ブチル）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン12g、１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン10.4gおよび無水炭酸カリウム6.2gをト
ルエン300mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド100mlか
らなる混合溶媒中に加え、５時間加熱還流する。放冷
後、大量の水を加えて生じた結晶を濾取し、水、エタノ
ールにて洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド−水の混
合溶媒から再結晶すると、粉末性結晶である６−〔４−
（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン11.5gが得られる。融点165
〜166℃ 実施例２ ４−オキソ−４−〔４−（４−（４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニル〕ブタン酸4.6gとヒドラジン水和物2mlとをエ
タノール100ml中に加え、水浴上３時間加熱還流する。
減圧下に濃縮し、水を加えて得た結晶を濾取して、メタ
ノールから再結晶すると、実施例１と同一の化合物が得
られる。
実施例３ ６−〔４−（２−クロロエチル）フェニル〕−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン19g、１−（３−ト
リフルメチルフェニル）ピペラジン22gおよび無水炭酸
カリウム13gとをトルエン300mlおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlの混合溶媒中に加え、12時間加熱還流
する。冷後、大量の水を加え、生じた結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶すると、６−〔４−（２−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルフェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノン13gが得られる。これを20％塩酸−エタノ
ールにて処理し、90％エタノールから再結晶すると、対
応の塩酸塩が得られる。融点245〜246℃（分解） 実施例４ 実施例３における６−〔４−（２−クロロエチル）フ
ェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの
代わりに６−（４−（３−クロロプロピル）フェニル）
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを用いる
と、６−〔４−（３−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン・塩酸
塩・1/2水和物が得られる。融点200〜202℃（分解） 製剤処方例 （Ａ）実施例１の化合物10mg、乳糖40mg、とうもろこし
でんぷん12mg、タルク2mgおよびステアリン酸マグネシ
ウム1mgを常法により混合し、打錠することにより、有
効成分10mgを含有する錠剤を得る。この錠剤はさらにフ
ィルムコート錠または糖衣錠とすることができる。
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン19g、１−（３−ト
リフルメチルフェニル）ピペラジン22gおよび無水炭酸
カリウム13gとをトルエン300mlおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlの混合溶媒中に加え、12時間加熱還流
する。冷後、大量の水を加え、生じた結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶すると、６−〔４−（２−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルフェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノン13gが得られる。これを20％塩酸−エタノ
ールにて処理し、90％エタノールから再結晶すると、対
応の塩酸塩が得られる。融点245〜246℃（分解） 実施例４ 実施例３における６−〔４−（２−クロロエチル）フ
ェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの
代わりに６−（４−（３−クロロプロピル）フェニル）
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを用いる
と、６−〔４−（３−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン・塩酸
塩・1/2水和物が得られる。融点200〜202℃（分解） 製剤処方例 （Ａ）実施例１の化合物10mg、乳糖40mg、とうもろこし
でんぷん12mg、タルク2mgおよびステアリン酸マグネシ
ウム1mgを常法により混合し、打錠することにより、有
効成分10mgを含有する錠剤を得る。この錠剤はさらにフ
ィルムコート錠または糖衣錠とすることができる。
（Ｂ）硬質ゼラチンカプセルに実施例１の化合物5mg
を、各カプセルが有効成分5mgを含有するように、常法
により充填する。
を、各カプセルが有効成分5mgを含有するように、常法
により充填する。
Claims (1)
- 【請求項１】 （式中、ｎは２、３、４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62263544A JP2549396B2 (ja) | 1987-10-19 | 1987-10-19 | フェニルピペラジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62263544A JP2549396B2 (ja) | 1987-10-19 | 1987-10-19 | フェニルピペラジン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01106868A JPH01106868A (ja) | 1989-04-24 |
| JP2549396B2 true JP2549396B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=17391013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62263544A Expired - Lifetime JP2549396B2 (ja) | 1987-10-19 | 1987-10-19 | フェニルピペラジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2549396B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68918832T2 (de) * | 1988-12-28 | 1995-02-09 | Suntory Ltd | Benzoxazepinderivate. |
| US7709516B2 (en) * | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
-
1987
- 1987-10-19 JP JP62263544A patent/JP2549396B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01106868A (ja) | 1989-04-24 |
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