JP2025503099A

JP2025503099A - ピリジン系誘導体、その製造方法及び使用

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Publication number: JP2025503099A
Application number: JP2024543396A
Authority: JP
Inventors: ▲春▼池 ▲劉▼; 珍 ▲馬▼; 永哲向; 莉李; 智泉宋; 洪 ▲陳▼; ▲穎▼ 王
Original assignee: 成都苑▲東▼生物制▲薬▼股▲ふん▼有限公司
Priority date: 2022-01-25
Filing date: 2022-11-25
Publication date: 2025-01-30
Also published as: WO2023142641A1; EP4467537A1; CN117157288A

Abstract

式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、これらを含む医薬組成物、その製造方法、及びＬＳＤ１に関連する疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。TIFF2025503099000107.tif2037

Description

本願は、医薬化学の分野に関し、具体的には、リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤としてのピリジン系誘導体又はその薬学的に許容される塩、その製造方法及び使用に関する。

ヒストンリジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）は、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）の助けを借りて、Ｈ３Ｋ４及びＨ３Ｋ９基質を特異的に認識し、それらのモノメチル修飾又はジメチル修飾を除去できる、最初に報告されたヒストン脱メチル化酵素である。また、ＬＳＤ１は、さまざまな因子と転写制御複合体を形成し、転写因子によって動員されて指定された遺伝子のプロモータ領域に到達し、それによって遺伝子発現を制御することができる。

研究により、ＬＳＤ１は、さまざまな疾患に関連しており、さまざまな腫瘍細胞で高度に発現しており、腫瘍の予後不良と密接に関係しており、ＬＳＤ１の発現をダウンレギュレートするかその活性を阻害すると、腫瘍細胞の成長を大幅に阻害できることが示されている。したがって、効率的かつ特異的なＬＳＤ１阻害剤の開発は、腫瘍やその他の疾患の治療にとって非常に重要である。

本願は、ＬＳＤ１阻害剤としてのピリジン系誘導体、特にピリジン系誘導体及びその製造方法、並びにその医薬的な使用、特に以下の式Ｉで示されるピリジン系誘導体及びＬＳＤ１媒介性疾患を治療する薬物の製造におけるその使用、より具体的には、腫瘍に適している薬物の製造における使用に関する。

本願の一態様では、以下の式Ｉで示される構造のピリジン系誘導体、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩が提供される。

（ここで、
環Ａは、飽和シクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽和シクロヒドロカルビル、又は不飽和ヘテロシクロヒドロカルビルを表し、
環Ｂは、単環式若しくは二環式不飽和ヒドロカルビル、又は単環式若しくは二環式不飽和ヘテロシクロヒドロカルビルを表し、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

から選択され、かつ、Ｒ¹、Ｒ²は、同時に水素又はフッ素ではならず、Ｒ¹が水素である場合、Ｒ²はフッ素ではなく、Ｒ¹がフッ素である場合、Ｒ²は水素ではなく、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、
Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₆アルキルアミノから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、ｍが２～５である場合、Ｒ³は、異なる基を選択してもよく、
Ｒ⁴は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又は（Ｃ₃～Ｃ₈）シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₆アルキルアミノから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、ｎが２～５である場合、Ｒ⁴は、異なる基を選択してもよく、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₃～Ｃ₈）シクロアルキル、又は（Ｃ₃～Ｃ₈）シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４から選択される。）

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ₄～Ｃ₁₃シクロアルキル、又は３～１３員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
好ましくは、環Ａは、Ｃ₄～Ｃ₈モノシクロアルキル、Ｃ₇～Ｃ₁₃スピロシクロアルキル、３員～１０員モノヘテロシクロアルキル、又は７員～１３員スピロヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
より好ましくは、環Ａは、Ｃ₅～Ｃ₇モノシクロアルキル、Ｃ₈～Ｃ₁₂スピロシクロアルキル、３～８員モノヘテロシクロアルキル、又は８～１２員スピロヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、あるいは、環Ａは、Ｃ₅～Ｃ₇モノシクロアルキル（例えば、Ｃ₆モノシクロアルキル）、３～８員モノヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員モノヘテロシクロアルキル）、又は８～１２員スピロヘテロシクロアルキル（例えば、９員～１０員スピロヘテロシクロアルキル）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
あるいは、好ましくは、環Ａは、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ジアザスピロノニル、ジアザスピロデシル、オキサアザスピロノニル、オキサアザスピロデシルから選択される。

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｃ₅～Ｃ₁₀シクロアルケニル、５～１０員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ₅～Ｃ₁₀アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
好ましくは、環Ｂは、Ｃ₅～Ｃ₈アリール、８～１０員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
あるいは、好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含む５～６員ベンゾヘテロシクロアルケニル（例えば、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジヒドロキサジニル）から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、シアノ、

から選択され、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ¹は、水素、シアノ、

から選択され、Ｒ²は、水素、シアノ、

を形成し、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル（例えば、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル）又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキル（例えば、Ｃ₃～Ｃ₄シクロアルキル、シクロプロピル）から選択される。

いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、Ｒ³は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む）、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、ｍが２～５の場合、複数のＲ³は、異なる基を選択してもよく、
あるいは、いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、又は３（好ましくは、０、１、又は２）であり、Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₆アルキル（例えば、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル）から選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル（例えば、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル）は、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、好ましくは、ｍが２である場合、２つのＲ³は、同一であってもよいし、異なってもよい。

いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、Ｒ⁴は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む）、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、ｍが２～５である場合、複数のＲ⁴は、異なる基を選択してもよく、
あるいは、いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、ｎが２～４である場合、複数のＲ⁴は、異なる基を選択してもよい。

いくつかの実施形態では、ｑは、０、１、又は２から選択され、Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
あるいは、いくつかの実施形態では、ｑは、１又は２であり、Ｒ⁵は、ハロゲンから選択され、好ましくは、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、又は臭素から選択される。

好ましくは、式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
環Ａは、５～８員飽和モノシクロアルキル、４～１０員飽和単環ヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として１～３個の窒素原子を含み、
環Ｂは、５～８員不飽和モノシクロヒドロカルビル、５～１４員不飽和単環式又は二環式ヘテロシクロヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロヒドロカルビルは、ヘテロ原子として０～４個の窒素原子及び０～２個の酸素原子を含み、かつ、窒素及び酸素のうちの少なくとも一方を含み、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

を形成し、
Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁴は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又は（Ｃ₃～Ｃ₈）シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４から選択される。

好ましくは、式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
環Ａは、４～１０員飽和単環ヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として１～３個の窒素原子を含み、好ましくは、ヘテロ原子として窒素原子を１～２個含み、あるいは、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、ジアザスピロデシル、又はオキサアザスピロデシルから選択され、
環Ｂは、６員不飽和モノシクロヒドロカルビル、又は６～１０員不飽和二環式ヘテロシクロヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロヒドロカルビルは、ヘテロ原子として０～４個の窒素原子及び０～２個の酸素原子を含み、かつ、窒素及び酸素のうちの少なくとも一方を含み、好ましくは、Ｂ環は、６～１０員のアリール又はヘテロシクロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアリールは、ヘテロ原子として１～２個の窒素原子及び０～２個の酸素原子を含み、かつ、窒素及び酸素のうちの少なくとも一方を含み、より好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、又はベンゾジヒドロキサジニルから選択され、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

を形成し、好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

を形成し、
Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₅シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキルオキシから選択され、かつ、前記Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₅シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ³は、フッ素、塩素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₃アルキル（例えば、メチル）から選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₃アルキル（例えば、メチル）は、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
Ｒ⁴は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₅シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキルオキシであり、かつ、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ⁴は、フッ素、塩素、オキソ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、

から選択され、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択され、例えば、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、又は臭素から選択され、
Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、好ましくは、ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、好ましくは、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４から選択され、好ましくは、ｑは、１又は２から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、ジアザスピロデシル、又はオキサアザスピロデシルから選択され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、又はベンゾジヒドロキサジニルから選択され、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、シアノ、

を形成し、
Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₃アルキルは、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁵は、フッ素、塩素、又は臭素から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、
ｑは、１又は２から選択される。

好ましくは、式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、さらに式ＩＩで示される構造を有する。

（ここで、
環Ａは、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、又はホモピペラジニルから選択され、好ましくは、前記ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、又はホモピペラジニルは、Ｎ原子を介してピリジン環上に結合され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル又はインダゾリルから選択され、
Ｒ²は、水素又はフッ素から選択され、
Ｒ³は、フッ素、塩素、オキソ、ヒドロキシ又はアミノから選択され、
Ｒ⁴は、フッ素、塩素、オキソ、メチル、メトキシ、

から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される。

あるいは、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
環Ａは、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、又はジアザスピロデシルから選択され、好ましくは、前記ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、又はジアザスピロデシルは、Ｎ原子を介してピリジン環上に結合され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル又はベンゾジオキソリルから選択され、
Ｒ²は、水素、シアノ、

から選択され、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキルから選択され、
Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される。

より好ましくは、式Ｉで示される構造の複素環系誘導体、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩から選択される。

本願は、上記の各実施形態及び好ましい形態の任意の組み合わせ、削除又は置き換えにより得られる態様も含む。

本願の別の態様は、以下のステップを含む上記の式Ｉで示される構造のピリジン系誘導体の製造方法を提供する。

方法１
（ここで、ＬＧは、脱離基を表し、前記脱離基は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トシルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎ、ｑは、式Ｉで示される構造のピリジン系誘導体についての以上の定義と同じである。）
（１）化合物Ｉ－１と化合物Ｉ－２を反応させて化合物Ｉ－３を得る。

前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒中で行われる。前記有機溶媒は、テトラヒドフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，４－ジオキサン、及びこれらの任意の組み合わせから選択されてもよく、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。前記反応は、好ましくは、適切なアルカリの存在下で行われ、及び／又は遷移金属触媒及びリガンドの存在下で行われる。前記アルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドから選択されてもよく、好ましくは、炭酸カリウムである。前記遷移金属触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ₃から選択されてもよい。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われ、前記温度は、好ましくは、５０～８０℃である。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば、２～８時間行われる。

（２）化合物Ｉ－３を置換反応させて化合物Ｉ－４を得る。

前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒中で行われる。前記有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、テトラヒドフラン、及びこれらの任意の組み合わせから選択されてもよく、好ましくは、アセトニトリルである。前記反応は、好ましくは、適切な臭素化試薬の存在下で行われる。前記臭素化試薬は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、液体臭素、臭化ピリジニウムから選択されてもよく、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われ、前記温度は、好ましくは、２０～５０℃である。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば、２～６時間行われる。

（３）化合物Ｉ－４と化合物Ｉ－５のボロン酸又はボロン酸エステルをカップリング反応させて化合物Ｉ－６を得る。

前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒中で行われる。前記有機溶媒は、テトラヒドフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、水、及びこれらの任意の組み合わせから選択されてもよく、好ましくは、１，４－ジオキサンと水との組み合わせである。前記反応は、好ましくは、適切な触媒の存在下で行われる。前記触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂から選択されてもよい。前記反応は、好ましくは、適切なアルカリの存在下で行われる。前記アルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムから選択されてもよく、好ましくは、炭酸カリウムである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われ、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃である。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば、８～１２時間行われる。

（４）化合物Ｉ－６と化合物Ｉ－７をカップリング反応させて式Ｉで示される構造の化合物を得る。

前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒中で行われる。前記有機溶媒は、テトラヒドフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、水、及びこれらの任意の組み合わせから選択されてもよく、好ましくは、１，４－ジオキサンと水との組み合わせである。前記反応は、好ましくは、適切な触媒の存在下で行われる。前記触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄から選択されてもよく、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂である。前記反応は、好ましくは、適切なアルカリの存在下で行われる。前記アルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムから選択されてもよく、好ましくは、炭酸カリウムである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われ、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃である。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば、８～１２時間行われる。

方法２
（ここで、ＬＧは、脱離基を表し、前記脱離基は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トシルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎ、ｑは、式Ｉで示される構造のピリジン系誘導体についての以上の定義と同じである。）
（１）化合物Ｉ－１を置換反応させて化合物Ｉ－８を得る。

（２）化合物Ｉ－８と化合物Ｉ－５のボロン酸又はボロン酸エステルをカップリング反応させて化合物Ｉ－９を得る。

（３）化合物Ｉ－９と化合物Ｉ－７をカップリング反応させて化合物Ｉ－１０を得る。

（４）化合物Ｉ－１０と化合物Ｉ－２を反応させて式Ｉで示される構造の化合物を得る。

前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒中で行われる。前記有機溶媒は、テトラヒドフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，４－ジオキサン、及びこれらの任意の組み合わせから選択されてもよく、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。前記反応は、好ましくは、適切なアルカリの存在下で行われる、及び／又は遷移金属触媒及びリガンドの存在下で行われる。前記アルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドから選択されてもよく、好ましくは、炭酸カリウムである。前記遷移金属触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ₃から選択されてもよい。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われ、前記温度は、好ましくは、５０～８０℃である。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば、２～８時間行われる。

方法３
（ここで、ＬＧは、脱離基を表し、前記脱離基は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トシルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎ、ｑは、式Ｉで示される構造のピリジン系誘導体についての以上の定義と同じである。）
（１）化合物Ｉ－３と化合物Ｉ－７をカップリング反応させて化合物Ｉ－１１を得る。

（２）化合物Ｉ－１１を置換反応させて化合物Ｉ－１２を得る。

（３）化合物Ｉ－１２と化合物Ｉ－５のボロン酸又はボロン酸エステルをカップリング反応させて式Ｉ化合物を得る。

上記の各反応ステップの具体的な条件は当技術分野で周知であり、本願においては特に限定されない。本願の教示及び当業者の常識に基づいて、当業者は、一般式中の各置換基を選択及び置換して、異なる化合物を製造することができる。これらの選択及び置換は、本願の保護範囲内にある。

本願はさらに、上記の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助材料と、を含む医薬組成物に関する。

本願はさらに、ＬＳＤ１に関連する疾患を予防又は治療する薬物の製造における上記の式Ｉ化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物の使用に関する。あるいは、本願はさらに、ＬＳＤ１に関連する疾患を予防又は治療する式Ｉ化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物に関する。あるいは、本願はさらに、それを必要とする被験者に、上記の式Ｉ化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物を投与することを含む、ＬＳＤ１に関連する疾患を予防又は治療する方法に関する。

いくつかの実施例の態様では、前記ＬＳＤ１に関連する疾患は、腫瘍又はがん、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、悪性肉腫、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、口腔がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、皮膚がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、乳様突起状悪性腫瘍、頭頸部腫瘍、又は骨髄腫から選択される。

本願はさらに、ＬＳＤ１阻害剤の製造における上記の式Ｉ化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物に関する。あるいは、本願はさらに、ＬＳＤ１阻害剤としての上記の式Ｉ化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物に関する。あるいは、本願はさらに、それを必要とする被験者に、上記の式Ｉ化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物を投与することを含む、ＬＳＤ１を阻害する方法に関する。

本願では、式Ｉで示される構造を有する新規な構造のＬＳＤ１阻害剤には、阻害活性が優れることが発見された。

試験化合物群及びビヒクル群におけるマウス体内の腫瘍体積の変化を示し、ここで、Ｃｐｄは化合物を表す。試験化合物群及びビヒクル群における腫瘍重量の変化を示す。試験化合物群及びビヒクル群のマウスの体重変化率を示す。試験化合物群及びビヒクル群におけるマウス体内の腫瘍体積の変化を示す。試験化合物群及びビヒクル群のマウスの体重変化率を示す。

本願の態様及び技術的解決手段をより明確にするために、以下、特定の実施例を参照して本願をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、本願を説明するためにのみ使用され、本願の範囲を限定することを意図したものではないことを理解されたい。また、以下の実施例に記載されていない具体的な実験方法は、全て従来の実験方法に従う。
定義及び説明

［定義及び説明］
特に断りのない限り、本願において使用される用語は以下の意味を有する。特定の用語は、特定の定義がない場合に不確実又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、当該技術分野における通常の意味に従って理解されるべきである。

本願における一部の構造単位又は基における共有結合が特定の原子に結合していない場合、原子価結合の原則に違反しない限り、その共有結合が構造単位又は基内の任意の原子に結合し得ることを意味する。

本明細書では、特に断りのない限り、「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルを指す。

本明細書では、特に断りのない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

本明細書では、特に断りのない限り、「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを指す。

本明細書では、特に断りのない限り、「飽和シクロアルキル」とは、単環式、二環式架橋環、二環式スピロ環などを包含し、完全に飽和した脂環式炭化水素を指す。例えば、本明細書におけるシクロアルキルは、Ｃ₃～Ｃ₁₀の単環、Ｃ₅～Ｃ₁₅のスピロ環、又はＣ₄～Ｃ₁₂の架橋環シクロアルキルであってもよい。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシルなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書では、特に断りのない限り、「飽和ヘテロシクロアルキル」とは、その中の１つ又は複数（例えば、１～６、１～５、１～３、１又は２）の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子によって置換されたシクロアルキルを指す。

本明細書では、特に断りのない限り、「シクロヒドロカルビル」とは、炭素原子が環を形成しているヒドロカルビルを指し、飽和シクロヒドロカルビル及び不飽和シクロヒドロカルビル（例えば、芳香族基）を含む。本明細書では、不飽和シクロヒドロカルビルは、不飽和シクロアルキルとも呼ばれる。本明細書では、シクロヒドロカルビルは、単環式架橋環、二環式架橋環、二環式スピロ環、又は二環式縮合環であってもよく、例えば、Ｃ₃～Ｃ₁₀の単環シクロヒドロカルビル、Ｃ₅～Ｃ₁₅のスピロシクロヒドロカルビル、Ｃ₄～Ｃ₁₂架橋環シクロヒドロカルビルであってもよい。

本明細書では、特に断りのない限り、「置換若しくは非置換アミノ」は、非置換アミノ、又はＣ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はハロゲンから選択される基によって置換されたアミノを包含することを意図する。

本明細書では、特に断りのない限り、「Ｃｍ～Ｃｎ」という用語は、この用語によって修飾される部分にｍ～ｎ個の炭素原子（ｎはｍよりも大きく、両方は整数である）が存在することを意味する。例えば、Ｃ₁～Ｃ₆は、修飾部分に１～６個の炭素原子、例えば１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子を有することを意味する。

「被験者」という用語は、「患者」及び「個体」と同義であり、ヒト又はヒト以外の動物（霊長類、げっ歯類などの哺乳動物）を意味する。「哺乳動物」には、ヒト及び家畜（実験用哺乳動物及び猫、犬、豚、羊、牛、ヒツジ、ヤギ、馬、ウサギなどの家庭用ペットなど）、及び野生哺乳動物などの非家畜哺乳動物が含まれる。

「治療」という用語は、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は除去するために本明細書に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、疾患又は病症の進行を阻害すること、疾患又は病症を改善することを含む。

「薬学的に許容される」という用語は、ある担体、ヒビクル、希釈剤、補助材料、及び／又は形成された塩が、ある薬物剤形を構成する他の成分と化学的又は物理的に通常互換性があるが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題又は合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比に相応する受容体と生理的に互換性があることを意味する。

本願では、「含む」、「包含」及び「含有」という用語、並びにその同等物は、開放的で非排他的な意味で、すなわち、「含むが、限定されない」と理解されるべきであり、列記された要素、成分、及びステップに加えて、特定されていない他の要素、成分、及びステップも包含され得ることを意味する。本明細書では、単数用語は、文脈によって特に明確に規定されない限り、複数のものを包含し、その逆も同様である。同様に、文脈が明示的に特に指示されない限り、「又は」という言葉は、「及び」を含むことを意図する。

特に断りのない限り、本明細書では、成分の量又は物理化学的特性又は反応条件などを表すパラメータ値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。本願の説明に「約」という用語が使用される場合、「約」という用語は、誤差値があることを意味し、例えば、特定値の±５％、例えば±１％又は±０．１％の範囲で変化することを表す。

本願では、化学名と構造式が矛盾する場合、構造式ではなく文脈から化学名が正しいと推測できない限り、構造式が優先されるものとする。

本明細書における略語は次の意味を持つ。

化合物の構造は、質量分析（ＭＳ）又は核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）によって決定される。核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で与えられる。核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）は、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気測定装置を用いて測定した。測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ₆）、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトは１０^-6（ｐｐｍ）の単位で与えられる。質量分析（ＭＳ）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍ、モデル：ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱａｄｖａｎｔａｇｅＭＡＸ）を用いて測定した。薄層シリカゲルは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用される。カラムクロマトグラフィーは、通常、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルがキャリアとして使用される。

本願において特別な指示が与えられない限り、本願において言及される反応はすべて窒素雰囲気下で実施される。本願における「窒素雰囲気」という用語は、例えば、反応フラスコを１Ｌ容積の窒素バルーンに接続することを指す。

本願における「水素雰囲気」という用語は、例えば、反応フラスコを１Ｌ容積の水素バルーンに接続することを指す。

本願において特別な指示が与えられない限り、本願における反応において言及される溶液は水溶液である。

本願における「室温」という用語は、１０℃～２５℃の温度を指す。

すべての特許、特許出願、及びその他の特定の刊行物は、説明及び開示の目的のために、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの出版物は、その開示が本願の出願日より前に行われたという理由のみで提供されている。これらの書類の日付の声明又はこれらの書類の内容の表現に関するすべての記述は、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの書類の日付又はこれらの書類の内容の正確性について何らかの自認を構成するものではない。さらに、本明細書におけるこれらの刊行物への言及は、その刊行物がいずれの国においても当該技術分野における共通一般知識の一部を形成していることを認めるものではない。

以下、実施例によって本願をより詳細に説明するが、当業者であれば、本願の保護範囲がこれらに限定されないことを理解することができる。当業者は、本願の精神又は範囲から逸脱することなく、本願の実施形態及び実施例に対して様々な修正、変更、組み合わせなどを行うことができる。このようにして得られた調整された解決策もまた、本願の保護の範囲内に含まれる。

実施例１６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１）の製造
第１ステップ：（１－（６－クロロ－４－シアノピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｂ）の製造
化合物１ａ（５５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピペリジン（６４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６５８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、この系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（８５６ｍｇ、収率８０％）を得た。
第２ステップ：（１－（５－ブロモ－６－クロロ－４－シアノピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｃ）の製造
化合物１ｂ（５３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（２８８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を室温で２時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（５４２ｍｇ、収率８２％）を得た。
第３ステップ：［１－（６－クロロ－４－シアノ－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｄ）の製造
化合物１ｃ（２３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸（９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１２６ｍｇ、収率４９％）を得た。
第４ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｅ）の製造
化合物１ｄ（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２７ｍｇ、収率４９％）を得た。
第５ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１）の製造
化合物１ｅ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１６ｍｇ、収率７３％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:446.2
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.83-7.77(m,1H),7.53(s,1H),7.37(dd,J=10.8,1.2Hz,1H),7.21-7.10(m,3H),6.98-6.93(m,1H),4.34-4.25(m,2H),3.84(s,3H),3.08-2.98(m,2H),2.89-2.79(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.25-1.14(m,2H).

実施例２６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチンアミド（２）の製造
第１ステップ：［１－（４－カルバモイル－６－クロロ－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ａ）の製造
化合物１ｄ（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（１ｍＬ）に溶解し、次に、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を撹拌しながらＨ₂Ｏ₂（１５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３０％の水溶液）をゆっくりと滴下し、反応系を５０℃で２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（９０ｍｇ、収率６９％）を得た。
第２ステップ：（１－（４－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｂ）の製造
化合物２ａ（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４８ｍｇ、収率７７％）を得た。
第３ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチンアミド（２）の製造
化合物２ｂ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３１ｍｇ、収率７９％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:464.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.26-1.13 (m, 2H).

実施例３４－（４－（４－アミノピペリド－１－イル）－７－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（３）の製造
第１ステップ：２，６－ジクロロ－４－ヨードニコチン酸（３ｂ）の製造
化合物３ａ（１０．０ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドフラン（１１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、系を－５０℃に置いて、系にＬＤＡ（２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ／へプタン／エチルベンゼン）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、系を－５０℃に維持して、さらに２時間撹拌して反応させた。砕いたドライアイスを容れた計量カップに反応液を迅速に投入して撹拌し、ゆっくりと室温に戻し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をさらに精製せずに、次のステップの反応に直接用いた。
第２ステップ：２，６－ジクロロ－４－ヨードニコチン酸メチル（３ｃ）の製造
化合物３ｂ（１２．０ｇ、３７．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ₂ＣＯ₃（７．９ｇ、５７．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（８．１ｇ、５７．０４ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（８．３ｇ、２段全収率６８％）を得た。
第３ステップ：２，６－ジクロロ－４－シアノニコチン酸メチル（３ｄ）の製造
化合物３ｃ（４．３ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）₂（４．５６ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に置いて、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．０ｇ、収率３３％）を得た。
第４ステップ：２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリド－１－イル）－６－クロロ－４－シアノニコチン酸メチル（３ｅ）の製造
化合物３ｄ（１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピペリジン（１．３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドフラン（１０ｍＬ）に溶解した。系を５０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（６４７ｍｇ、収率３８％）を得た。
第５ステップ：（１－（６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｆ）の製造
化合物３ｅ（６４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解したものを反応フラスコに加えて、その後、アンモニア水（１０滴）、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（２６７ｍｇ）を順に加えて、水素置換を行い、水素雰囲気、室温で反応系を一晩反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２１８ｍｇ、収率３６％）を得た。
第６ステップ：（１－（７－ブロモ－６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ）の製造
化合物３ｆ（１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（１２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を氷浴下で維持しながら、１時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２１０ｍｇ、収率９９％）を得た。
第７ステップ：（１－（６－クロロ－７－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｈ）の製造
化合物３ｇ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を７０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３３ｍｇ、収率２５％）を得た。
第８ステップ：（１－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－７－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｉ）の製造
化合物３ｈ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３４ｍｇ、収率８８％）を得た。
第９ステップ：４－（４－（４－アミノピペリド－１－イル）－７－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（３）の製造
化合物３ｉ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えて、反応系を室温で２時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１２ｍｇ、収率４３％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:476.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 1H).

実施例４６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（４）の製造
第１ステップ：（１－（６－クロロ－４－シアノ－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ａ）の製造
化合物１ｃ（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１２０ｍｇ、収率８２％）を得た。
第２ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｂ）の製造
化合物４ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解したものを反応フラスコに加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２０ｍｇ、収率３４％）を得た。
第３ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（４）の製造
化合物４ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ、３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１５ｍｇ、収率９２％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:452.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H).

実施例５６－（４－アミノ－３－ヒドロキシピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（５）の製造
第１ステップ：４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５ｂ）の製造
化合物５ａ（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、次に、アンモニア水（５ｍＬ）を加えて、反応系を密閉した後、７０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を精製せずに、次のステップの反応に直接用いた。
第２ステップ：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５ｃ）の製造
化合物５ｂ（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にトリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６１０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を室温に置いて、一晩撹拌して反応させた。系に水を加えて反応をクエチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（５００ｍｇ、２段全収率３３％）を得た。
第３ステップ：（３－ヒドロキシピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｄ）の製造
化合物５ｃ（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を加えて、系中の空気を水素で置換し、その後、水素雰囲気、室温で系を一晩撹拌して４時間反応させた。反応系をろ過して減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２００ｍｇ、収率６５％）を得た。
第４ステップ：２－クロロ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）イソニコチノニトリル（５ｅ）の製造
化合物１ａ（７．０ｇ、４０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に溶解し、その後、ＤＩＥＡ（５．３ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ）、ｐ－メトキシベンジルアミン（５．７ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を１００℃に置いて、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を精製せずに、次のステップに用いた。
第５ステップ：２－アミノ－６－クロロイソニコチノニトリル（５ｆ）の製造
化合物５ｅ（９．０ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加えて、反応系を室温に置いて、６時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得た粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（５．０ｇ、２段全収率８１％）を得た。
第６ステップ：６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロイソニコチノニトリル（５ｇ）の製造
化合物５ｆ（５．０ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系に臭素（５．３ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応系を室温に置いて、６時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（４．０ｇ、収率５３％）を得た。
第７ステップ：６－アミノ－２－クロロ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（５ｈ）の製造
化合物５ｇ（２．０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解し、その後、３－フルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３．６ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（６２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、６時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．５ｇ、収率６３％）を得た。
第８ステップ：６－アミノ－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（５ｉ）の製造
化合物５ｈ（１．５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、その後、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（２．７ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、９時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．５ｇ、収率７７％）を得た。
第９ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－ヨードイソニコチノニトリル（５ｊ）の製造
化合物５ｉ（１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、その後、ヨウ化カリウム（４．１ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（２．９ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を７５℃に置いて、３６時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（７００ｍｇ、収率３６％）を得た。
第１０ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－３－ヒドロキシピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｋ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、化合物５ｄ（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２０ｍｇ、収率３４％）を得た。
第１１ステップ：６－（４－アミノ－３－ヒドロキシピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（５）の製造
化合物５ｋ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えて、反応系を室温に置いて、１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（８ｍｇ、収率４９％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:462.2

実施例６６－（４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（６）の製造
第１ステップ：４－（アミノメチル）－１－ベンジルピペリジン－４－オール（６ｂ）の製造
化合物６－１（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次に、アンモニア水（５ｍＬ）を加えて、この系を密閉した後、室温で４時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を精製せずに、次のステップの反応に直接用いた。
第２ステップ：（（１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリド－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｃ）の製造
化合物６ｂ（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４９５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温に置いて、一晩撹拌して反応させた。系に水を加えて反応をクエチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（６００ｍｇ、２段全収率７６％）を得た。
第３ステップ：（（４－ヒドロキシピペリド－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｄ）の製造
化合物６ｃ（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、その後、水酸化パラジウム炭素（３０ｍｇ、１０％）を室温で加えて、系中の空気を水素で置換し、その後、水素雰囲気、室温で系を一晩撹拌した。反応系を濾過して濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１００ｍｇ、収率４６％）を得た。
第４ステップ：（（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－４－ヒドロキシピペリド－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｅ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、化合物６ｄ（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２２ｍｇ、収率３６％）を得た。
第５ステップ：６－（４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（６）の製造
化合物６ｅ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えて、反応系を室温に置いて、１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１０ｍｇ、収率５５％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:476.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86-7.77 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.58-1.39 (m, 4H).

実施例７６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（７）の製造
第１ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ａ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２２ｍｇ、収率４０％）を得た。
第２ステップ：６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（７）の製造
化合物７ａ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、反応系を室温に置いて、１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１５ｍｇ、収率８５％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:418.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 2H).

実施例８４－（４－（４－アミノピペリド－１－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（８）の製造
第１ステップ：（１－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ａ）の製造
化合物３ｆ（２８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（１９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６４７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に置いて、２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３１５ｍｇ、収率８９％）を得た。
第２ステップ：（１－（７－ブロモ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｂ）の製造
化合物８ａ（３１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（２４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を氷浴下で維持しながら、１時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３６４ｍｇ、収率１００％）を得た。
第３ステップ：（１－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｃ）の製造
化合物８ｂ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に置いて、１時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（５７ｍｇ、収率７４％）を得た。
第４ステップ：４－（４－（４－アミノピペリド－１－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（８）の製造
化合物８ｃ（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、反応系を０℃に維持しながら、２ｈ撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１５ｍｇ、収率３２％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:482.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H).

実施例９４－（４－（４－アミノピペリド－１－イル）－７－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（９）の製造
第１ステップ：１－（５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（９ｂ）の製造
化合物９ａ（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、１，１－ジメチルエチレンオキシド（２１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４８８ｍｇ、収率８５％）を得た。
第２ステップ：１－（６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（９ｃ）の製造
化合物９ｂ（２８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）₂（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を順に加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２９６ｍｇ、収率８９％）を得た。
第３ステップ：（１－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－７－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－４－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｄ）の製造
化合物８ｂ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物９ｃ（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、５時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１２ｍｇ、収率９％）を得た。
第４ステップ：４－（４－（４－アミノピペリド－１－イル）－７－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリド－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（９）の製造
化合物９ｄ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（６ｍｇ、収率５９％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:558.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 3H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

実施例１０６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチンアミド（１０）の製造
第１ステップ：（１－（４－カルバモイル－６－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ａ）の製造
化合物４ａ（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（４ｍＬ）に溶解し、その後、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ₂（２３２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３０％の水溶液）を順に加えて、反応系を５０℃で２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１２６ｍｇ、収率６４％）を得た。
第２ステップ：（１－（４－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｂ）の製造
化合物１０ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（９５ｍｇ、収率８１％）を得た。
第３ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチンアミド（１０）の製造
化合物１０ｂ（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温に置いて、１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３１ｍｇ、収率４０％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:470.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 2H).

実施例１１２－（４－アミノピペリド－１－イル）－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（１１）の製造
第１ステップ：２，６－ジクロロニコチンアミド（１１ｂ）の製造
化合物１１ａ（３．０ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系に塩化チオニル（１８．６ｇ、１５６．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、系を７０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、テトラヒドフラン（１０ｍＬ）で溶解し、その後、氷浴で冷却されたアンモニア水（３０ｍＬ）のテトラヒドフラン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、３０分間撹拌して反応させた。反応系に水を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２．８ｇ、収率９４％）を得た。
第２ステップ：（１－（３－カルバモイル－６－クロロピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｃ）の製造
化合物１１ｂ（２．８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピペリジン（４．９ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、この系を７０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４．４ｇ、収率８８％）を得た。
第３ステップ：（１－（３－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｄ）の製造
化合物１１ｃ（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（９３７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、４時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４４８ｍｇ、収率９０％）を得た。
第４ステップ：（１－（５－ブロモ－３－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｅ）の製造
化合物１１ｄ（４４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を０℃に維持しながら、２時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（５２８ｍｇ、収率１００％）を得た。
第５ステップ：（１－（３－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｆ）の製造
化合物１１ｅ（５１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（２６３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルにより精製して目的化合物（４２３ｍｇ、収率７４％）を得た。
第６ステップ：２－（４－アミノピペリド－１－イル）－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（１１）の製造
化合物１１ｆ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（６ｍｇ、収率２４％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:470.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H).

実施例１２２－（４－アミノピペリド－１－イル）－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチノニトリル（１２）の製造
第１ステップ：（１－（３－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ａ）の製造
化合物１１ｆ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドフラン（６ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、氷浴下、ピリジン（１９４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（１４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を順に加えて、反応系をゆっくりと室温に戻し、一晩撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１０ｍｇ、収率５％）を得た。
第２ステップ：２－（４－アミノピペリド－１－イル）－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチノニトリル（１２）の製造
化合物１２ａ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１ｍｇ、収率１２％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:452.2

実施例１３６－（４－アミノ－３－フルオロピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１３）の製造
第１ステップ：４－アミノ－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｂ）の製造
化合物１３－１（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（２．５ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を室温に置いて、一晩撹拌して反応させた。反応系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（５００ｍｇ、収率５０％）を得た。
第２ステップ：４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｃ）の製造
化合物１３ｂ（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて、氷浴下、系にクロロギ酸ベンジル（３９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温に置いて、一晩撹拌して反応させた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４２０ｍｇ、収率５２％）を得た。
第３ステップ：（３－フルオロピペリド－４－イル）ベンジルカルバメート塩酸塩（１３ｄ）の製造
化合物１３ｃ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（４ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、粗製品を精製せずに、次のステップに用いた。
第４ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－３－フルオロピペリド－４－イル）ベンジルカルバメート（１３ｅ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、化合物１３ｄ（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。
第５ステップ：６－（４－アミノ－３－フルオロピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１３）の製造
化合物１３ｅ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ、１０％）を室温で加えて、系中の空気を水素で置換し、その後、水素雰囲気、系を３５℃に加熱して、４時間撹拌して反応させた。反応系をろ過して減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１０ｍｇ、収率６１％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:464.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95-7.78 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H).

実施例１４６－（４－アミノシクロヘキシル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１４）の製造
第１ステップ：（４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ａ）の製造
化合物５ｊ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、系を８０℃に加熱して、２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（７９ｍｇ、収率８６％）を得た。
第２ステップ：（４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｂ）の製造
化合物１４ａ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、１０％）を室温で加えて、系中の空気を水素で置換し、その後、水素雰囲気、室温で系を一晩撹拌して反応させた。反応系を濾過して濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２３ｍｇ、収率５７％）を得た。
第３ステップ：６－（４－アミノシクロヘキシル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１４）の製造
化合物１４ｂ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（４ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１１ｍｇ、収率５９％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:445.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 0.48H), 8.01 (s, 0.47H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.55-7.28 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.16-3.10 (m, 0.5H), 2.95-2.86 (m, 0.5H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 1H).

実施例１５２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアザシクロヘプト－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１５）の製造
第１ステップ：４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザシクロヘプタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ａ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１，４－ジアザシクロヘプタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、減圧濃縮除去溶媒、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２４ｍｇ、収率４２％）を得た。
第２ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアザシクロヘプト－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（１５）の製造
化合物１５ａ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（４ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１０ｍｇ、収率５１％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:446.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.85-7.79 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H).

実施例１６６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（１６）の製造
第１ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ａ）の製造
化合物１ｂ（１．７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．１ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．８ｇ、収率８５％）を得た。
第２ステップ：（１－（５－ブロモ－４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｂ）の製造
化合物１６ａ（４２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を室温に置いて、３時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４５０ｍｇ、収率９０％）を得た。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（１６ｃ）の製造
化合物１６ｂ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物９ｃ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３０ｍｇ、収率２４％）を得た。
第４ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（１６）の製造
化合物１６ｃ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２４ｍｇ、収率９５％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:528.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

実施例１７６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチンアミド（１７）の製造
第１ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－クロロ－４－シアノ－５－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（１７ａ）の製造
化合物１ｃ（２２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、化合物９ｃ（３６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１３８ｍｇ、収率４６％）を得た。
第２ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－カルバモイル－６－クロロ－５－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（１７ｂ）の製造
化合物１７ａ（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（１ｍＬ）に溶解し、次に、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ₂（１７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３０％の水溶液）を順に加えて、反応系を５０℃に置いて、２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１２６ｍｇ、収率８８％）を得た。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（１７ｃ）の製造
化合物１７ｂ（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（７４ｍｇ、収率５１％）を得た。
第４ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチンアミド（１７）の製造
化合物１７ｃ（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２４ｍｇ、収率３８％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:546.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 0.8, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25-7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.2, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.37-4.19 (m, 4H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.88-2.48 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).

実施例１８６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－２－オキソインドール－５－イル）イソニコチノニトリル（１８）の製造
第１ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－２－オキソインドール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ａ）の製造
化合物１８ｂ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ジヒドロインドール－２－オン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３６ｍｇ、収率４２％）を得た。
第２ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－２－オキソインドール－５－イル）イソニコチノニトリル（１８）の製造
化合物１８ａ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１８ｍｇ、収率６１％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:467.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H).

実施例１９６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）イソニコチノニトリル（１９）の製造
第１ステップ：２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸メチル（１９ｂ）の製造
化合物１９ａ（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ₂ＣＯ₃（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を６０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．０ｇ、収率９４％）を得た。
第２ステップ：１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－２－オール（１９ｃ）の製造
化合物１９ｂ（８１５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドフラン（３０ｍＬ）に溶解し、その後、氷水浴下、臭化メチルマグネシウム（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応系の温度を室温までゆっくりと戻して、一晩撹拌して反応させた。反応系を０℃に冷却し、適量の水をゆっくりと加えて、反応をクエチングし、濾過し、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３６６ｍｇ、収率４５％）を得た。
第３ステップ：１－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－２－オール（１９ｄ）の製造
化合物１９ｃ（３６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２９ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、２４時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１７７ｍｇ、収率４１％）を得た。
第４ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（１９ｅ）の製造
化合物１６ｂ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物１９ｄ（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（５０ｍｇ、収率４３％）を得た。
第５ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）イソニコチノニトリル（１９）の製造
化合物１９ｅ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３６ｍｇ、黄色の固体、収率８７％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:488.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82-7.76 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

実施例２０２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２０）の製造
第１ステップ：４－（６－クロロ－４－シアノピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ａ）の製造
化合物１ａ（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザシクロヘプタン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．４ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、この系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２．１ｇ、収率７２％）を得た。
第２ステップ：４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｂ）の製造
化合物２０ａ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（７３５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６３０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８５℃に加熱して、６時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（８００ｍｇ、収率６４％）を得た。
第３ステップ：４－（５－ブロモ－４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｃ）の製造
化合物２０ｂ（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（２１１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を室温に置いて、３時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４２０ｍｇ、収率７１％）を得た。
第４ステップ：４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｄ）の製造
化合物２０ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３０ｍｇ、収率５４％）を得た。
第５ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２０）の製造
化合物２０ｄ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２０ｍｇ、収率８２％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:452.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.83-3.67 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H).

実施例２１２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２１）の製造
第１ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボキシレート（２１ａ）の製造
化合物２０ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物９ｃ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１０ｍｇ、収率１６％）を得た。
第２ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－３－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２１）の製造
化合物２１ａ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（４ｍｇ、収率４８％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:528.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.88-3.67 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

実施例２２２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナ－７－イル）イソニコチノニトリル（２２）の製造
第１ステップ：７－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ａ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、この系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３０ｍｇ、収率５０％）を得た。
第２ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナ－７－イル）イソニコチノニトリル（２２）の製造
化合物２２ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１５ｍｇ、収率６１％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:472.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.56 (m, 8H), 1.85-1.67 (m, 4H).

実施例２３６－（４－アミノシクロヘキシル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２３－１、２３－２）の製造
第１ステップ：６－アミノ－２－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２３ａ）の製造
化合物５ｇ（１．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、その後、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（１．１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．１ｇ、収率６０％）を得た。
第２ステップ：６－アミノ－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２３ｂ）の製造
化合物２３ａ（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、その後、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（１．９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．１ｇ、収率７７％）を得た。
第３ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－ヨード－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２３ｃ）の製造
化合物２３ｂ（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ヨウ化カリウム（４５１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（３１９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を８０℃に置いて、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（９０ｍｇ、収率１４％）を得た。
第４ステップ：（４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｄ）の製造
化合物２３ｃ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解し、その後、（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に置いて、２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（８０ｍｇ、収率７８％）を得た。
第５ステップ：（４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｅ）の製造
化合物２３ｄ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ、１０％）を室温で加えて、系中の空気を水素で置換し、その後、水素雰囲気、室温で系を一晩撹拌して反応させた。反応系を濾過して濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（６７ｍｇ、収率８３％）を得た。
第６ステップ：６－（４－アミノシクロヘキシル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（２３－１、２３－２）の製造
化合物２３ｅ６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（３ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温に置いて、１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、目的化合物２３－１（上点：Ｒ_f＝０．３）（１０ｍｇ、収率１８％）、及び目的化合物２３－２（下点：Ｒ_f＝０．２５）（１０ｍｇ、収率１８％）を得た。
上点
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:451.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13-8.08 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 2H).
下点
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:451.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12～8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H).

実施例２４２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（７－オキソ－１，４－ジアザ－１－イル）イソニコチノニトリル（２４）の製造
第１ステップ：４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－５－オキシ－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ａ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４－ジアザ－５－シクロヘプタノン（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、この系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（４０ｍｇ、収率６８％）を得た。
第２ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（７－オキソ－１，４－ジアザ－１－イル）イソニコチノニトリル（２４）の製造
化合物２４ａ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１６ｍｇ、収率４９％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:460.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 4H), 2.91-2.84 (m, 2H).

実施例２５６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２，２－ジフルオロベンゾ［１，３－ｄ］ジオキサシクロ－５－イル）イソニコチノニトリル（２５）の製造
第１ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（２，２－ジフルオロベンゾ［１，３－ｄ］ジオキサシクロ－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（２５ａ）の製造
化合物１６ｂ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２，２－ジフルオロベンゾ［１，３－ｄ］ジオキサシクロペンテン－５－イル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（５３ｍｇ、収率６１％）を得た。
第２ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（２，２－ジフルオロベンゾ［１，３－ｄ］ジオキサシクロ－５－イル）イソニコチノニトリル（２５）の製造
化合物２５ａ（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３４ｍｇ、収率７８％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:478.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 2H).

実施例２６６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－２－（１，４－ジアザ－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（２６）の製造
第１ステップ：４－（３－カルバモイル－６－クロロピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ａ）の製造
化合物１１ｂ（５５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザシクロヘプタン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（７９２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、この系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（６２０ｍｇ、収率６１％）を得た。
第２ステップ：４－（３－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｂ）の製造
化合物２６ａ（６２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（４３３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（７２３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（７５４ｍｇ、収率９８％）を得た。
第３ステップ：４－（５－ブロモ－３－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｃ）の製造
化合物２６ｂ（７５４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（６０９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を室温で２時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３１５ｍｇ、収率３５％）を得た。
第４ステップ：４－（３－カルバモイル－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｄ）の製造
化合物２６ｃ（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルにより精製して目的化合物（１４５ｍｇ、収率８２％）を得た。
第５ステップ：６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－２－（１，４－ジアザ－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（２６）の製造
化合物２６ｄ（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で２時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（４９ｍｇ、収率８３％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:470.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H).

実施例２７６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－２－（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（２７）の製造
第１ステップ：２，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（２７ａ）の製造
化合物１１ａ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に、ジメチルアミン塩酸塩（６３６ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、目的化合物５７０ｍｇを得て、精製せずに次のステップの反応に直接用いた。
第２ステップ：４－（６－クロロ－３－（ジメチルカルバモイル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｂ）の製造
化合物２７ａ（５７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザシクロヘプタン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（７０８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、この系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（６５３ｍｇ、２段全収率６５％）を得た。
第３ステップ：４－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（ジメチルカルバモイル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｃ）の製造
化合物２７ｂ（５２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（３３５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５５９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３９９ｍｇ、収率６３％）を得た。
第４ステップ：４－（５－ブロモ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（ジメチルカルバモイル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｄ）の製造
化合物２７ｃ（３８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（２９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を室温で２時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３１１ｍｇ、収率６８％）を得た。
第５ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（ジメチルカルバモイル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボキシレート（２７ｅ）の製造
化合物２７ｄ（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルにより精製して目的化合物（５３ｍｇ、収率３０％）を得た。
第６ステップ：６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－２－（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（２７）の製造
化合物２７ｅ（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で３時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３１ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:498.3
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73-3.40 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H).

実施例２８６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－２－（（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（２８）の製造
第１ステップ：２，６－ジクロロ－Ｎ－シクロプロピルニコチンアミド（２８ａ）の製造
化合物１１ａ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、氷浴下、系に塩化チオニル（３．１ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、さらに窒素置換を行い、系を７０℃に加熱して、２時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解し、その後、氷浴で冷却されたシクロプロピルアミン（３２７ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に滴下し、１時間撹拌して反応させた。反応系に冷水を加えて、固体を析出させ、濾過し、目的化合物６００ｍｇを得て、精製せずに次のステップの反応に直接用いた。
第２ステップ：４－（６－クロロ－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｂ）の製造
化合物２８ａ（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザシクロヘプタン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（７１８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、この系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（９１３ｍｇ、２段全収率８９％）を得た。
第３ステップ：４－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｃ）の製造
化合物２８ｂ（５２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－シアノフェニルボロン酸（３２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５４７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（６３０ｍｇ、収率１００％）を得た。
第４ステップ：４－（５－ブロモ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｄ）の製造
化合物２８ｃ（６３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にＮＢＳ（４８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、反応系を室温で２時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３１５ｍｇ、収率４３％）を得た。
第５ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）－１，４－ジアザン－１－カルボキシレート（２８ｅ）の製造
化合物２８ｄ（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１－メチルインダゾール－５－ボロン酸（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルにより精製して目的化合物（５２ｍｇ、収率３０％）を得た。
第６ステップ：６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－２－（（１，４－ジアザアニリン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（２８）の製造
化合物２８ｅ（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で５時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２０ｍｇ、収率４６％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:510.3
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60-8.57 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H).

実施例２９２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ－８－イル）イソニコチノニトリル（２９）の製造
第１ステップ：８－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ａ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、この系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３２ｍｇ、収率５２％）を得た。
第２ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ－８－イル）イソニコチノニトリル（２９）の製造
化合物２９ａ（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１６ｍｇ、収率６０％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:486.3
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.77 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.57 (m, 4H), 3.50-3.24 (m, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H).

実施例３０６－（アザ－４－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（３０）の製造
第１ステップ：４－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３，６，７－テトラヒド－１Ｈ－アザ－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｂ）の製造
化合物３０ａ（３．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、－７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、この系を－７８℃で１時間反応させ、次に、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（６．５ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）を加えて、さらに０．５時間反応させ、この系を室温に戻して、１４時間反応させ、水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２．０ｇ、収率４１％）を得た。
第２ステップ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒド－１Ｈ－アザシクロ－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｃ）の製造
化合物３０ｂ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を９０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３００ｍｇ、収率６４％）を得た。
第３ステップ：４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒド－１Ｈ－アザピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｄ）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物３０ｃ（１７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２０ｍｇ、収率３５％）を得た。
第４ステップ：４－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリド－２－イル）アザシクロヘプタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｅ）の製造
化合物３０ｄ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ、１０％）を室温で加えて、系中の空気を水素で置換し、その後、水素雰囲気、室温で系を一晩撹拌して反応させた。反応系を濾過して濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１０ｍｇ、収率５０％）を得た。
第５ステップ：６－（アザ－４－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（３０）の製造
化合物３０ｅ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（６ｍｇ、収率７４％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:445.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03-7.98 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66-3.45 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.05-1.58 (m, 6H).

実施例３１２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（６－ヒドロキシ－１，４－ジアザ－１－イル）イソニコチノニトリル（３１）の製造
第１ステップ：Ｎ，Ｎ’－（エタン－１，２－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホンアミド）（３１ｂ）の製造
化合物３１ａ（１０．０ｇ、７５．１８ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶解し、次に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２８．０ｇ、１４６．８７ｍｍｏｌ）を加えて、この系を１００℃に加熱して、１６時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却して、水に注入し、固体を析出させ、濾過し、真空乾燥し、目的化合物（１８．０ｇ、収率６５％）を得た。
第２ステップ：１，４－ジ－ｐ－トルエンスルホニル－１，４－ジアザ－６－オール（３１ｃ）の製造
化合物３１ｂ（５．８ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（２．２ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を８０℃に加熱して、０．５時間反応させ、系を室温に冷却し、次に、１，３－ジブロモ－２－プロパノール（４．１ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を再度８０℃に加熱して、１６時間反応させた。反応系を室温に冷却して減圧濃縮し、水を加えて希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（５．３ｇ、収率７９％）を得た。
第３ステップ：１，４－ジアザ－６－オール臭化水素塩（３１ｄ）の製造
化合物３１ｃ（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を臭化水素水溶液（２０ｍＬ、４０％）に溶解し、反応系を１００℃に加熱して、２２時間反応させた。反応系を室温に冷却して減圧濃縮し、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化し、粗製品（６００ｍｇ、収率４６％）を得た。
第４ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（６－ヒドロキシ－１，４－ジアザ－１－イル）イソニコチノニトリル（３１）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、化合物３１ｄ（２１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、この系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（５ｍｇ、収率１０％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:462.2

実施例３２２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－６－（６－フルオロ－１，４－ジアザ－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）イソニコチノニトリル（３２－１、３２－２）の製造
第１ステップ：６－フルオロ－１，４－ジ－ｐ－トルエンスルホニル－１，４－ジアザン（３２ａ）の製造
化合物３１ｃ（２．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、系を０℃に冷却し、次に、ジエチルアミン硫黄三フッ化物（１．９ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温に加熱して、１６時間反応させた。次に、水を加えて反応をクエチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．６ｇ、収率６４％）を得た。
第２ステップ：６－フルオロ－１，４－ジアザシクロヘプタン（３２ｂ）の製造
化合物３２ａ（１．６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を臭化水素水溶液（２０ｍＬ、４０％）に溶解し、反応系を１２０℃に加熱して、２２時間反応させた。反応系を室温に冷却して減圧濃縮し、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化し、粗製品（７００ｍｇ、収率６７％）を得た。
第３ステップ：２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－６－（６－ヒドロキシ－１，４－ジアザ－１－イル）イソニコチノニトリル（３２－１、３２－２）の製造
化合物５ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その後、化合物３２ｂ（２１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を順に加えて、窒素置換を行い、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、この系を８０℃に加熱して、３時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物３２－１（３ｍｇ、収率６％）、３２－２（４ｍｇ、収率８％）を得た。
32-1 : LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:464.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H).
32-2: LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:464.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.79 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.20-3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 1H).

実施例３３６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）イソニコチノニトリル（３３）の製造
第１ステップ：３－ブロモ－４－フルオロフェニルアセテート（３３ｂ）の製造
化合物３３ａ（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、系にトリエチルアミン（１．６ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、その後、塩化アセチル（１．２ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応系を室温に戻して、１時間撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２．４ｇ、収率９８％）を得た。
第２ステップ：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（３３ｃ）の製造
化合物３３ｂ（２．４ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を三フッ化ホウ素酢酸溶液（２６ｍＬ、３３％ＢＦ₃）に溶解し、窒素置換を行い、反応系を１５０℃に加熱して、８時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、固体を析出させ、濾過し、目的化合物の粗製品１．６ｇを得て、精製せずに次のステップに用いた。
第３ステップ：６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（３３ｄ）の製造
化合物３３ｃ（１．６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９６３ｍｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（８５３ｍｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を６０℃に加熱して、１時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を冷水に注入し、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、茶色の固体を得た。得た固体を酢酸無水物（６ｍＬ）に溶解し、反応系を６０℃に加熱して、２時間撹拌して反応させた、反応系を室温に冷却し、反応液を冷水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を得た。得た粗製品をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ₂ＣＯ₃（１．９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（６９３ｍｇ、２段収率２９％）を得た。
第４ステップ：５－フルオロ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（３３ｅ）の製造
化合物３３ｄ（６９３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（７５７ｍｇ、収率９１％）を得た。
第５ステップ：（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｆ）の製造
化合物１６ｂ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、化合物３３ｅ（１６６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（４１ｍｇ、収率２４％）を得た。
第６ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）イソニコチノニトリル（３３）の製造
化合物３３ｆ（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（１２ｍｇ、黄色の固体、収率３５％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:471.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90-7.87 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H).

実施例３４６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキシインドール－５－イル）イソニコチノニトリル（３４）の製造
第１ステップ：５－ブロモ－３，３－ジフルオロインドール－２－オン（３４ｂ）の製造
化合物３４ａ（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、系を０℃に冷却し、その後、ジエチルアミン硫黄三フッ化物（４．３ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温に置いて、１６時間反応させた。系に水を加えて反応をクエチングし、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１．８ｇ、収率８２％）を得た。
第２ステップ：５－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１－メチルインドール－２－オン（３４ｃ）の製造
化合物３４ｂ（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、次に、ヨウ化メチル（１．１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温に置いて、１６時間撹拌して反応させた。反応液を減圧濃縮し、系に水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（９００ｍｇ、収率８５％）を得た。
第３ステップ：３，３－ジフルオロ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）インドール－２－オン（３４ｄ）の製造
化合物３４ｃ（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂１３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を９０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４２０ｍｇ、収率７１％）を得た。
第４ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソインドール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（３４ｅ）の製造
化合物１６ｂ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、化合物３４ｄ（２４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３０ｍｇ、収率３１％）を得た。
第５ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキシインドール－５－イル）イソニコチノニトリル（３４）の製造
化合物３４ｅ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２２ｍｇ、収率８８％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:503.２
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.95-2.82(m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H).

実施例３５６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（３５）の製造
第１ステップ：２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（３５ｂ）の製造
化合物３５ａ（１．３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、銅粉（７０７ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌し、その後、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（２．３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を８０℃に加熱して、２時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、濾過し、濾液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（７１９ｍｇ、収率５６％）を得た。
第２ステップ：１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（３５ｃ）の製造
化合物３５ｂ（７１９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドフラン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、氷水浴下、臭化メチルマグネシウム試薬（４．１ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応系をゆっくりと室温に戻し、一晩撹拌して反応させた。反応系を０℃に冷却し、適量の水をゆっくりと加えて、反応をクエチングし、濾過し、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（５７７ｍｇ、収率８４％）を得た。
第３ステップ：１，１－ジフルオロ－１－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－２－オール（３５ｄ）の製造
化合物３５ｃ（５７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、２４時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３６４ｍｇ、収率５４％）を得た。
第４ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－フルオロフェニル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（３５ｅ）の製造
化合物１６ｂ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物３５ｄ（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を１００℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（５７ｍｇ、収率４６％）を得た。
第５ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（３５）の製造
化合物３５ｅ（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（１ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３７ｍｇ、黄色の固体、収率７７％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:524.2
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.91-2.82(m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).

実施例３６６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３，６－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（３６）の製造
第１ステップ：５－ブロモ－３，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール（３６ａ）の製造
化合物９ａ（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（０．７５ｍＬ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を８０℃に加熱して、５時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、系に水を加えて反応をクエチングし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（３００ｍｇ、収率５５％）を得た。
第２ステップ：１－（５－ブロモ－３，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（３６ｂ）の製造
化合物３６ａ（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１，１－ジメチルエチレンオキシド（１８５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を順に加えて、反応系を８０℃に加熱して、１６時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（１５０ｍｇ、収率３８％）を得た。
第３ステップ：１－（３，６－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（３６ｃ）の製造
化合物３６ｂ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を９０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（７６ｍｇ、収率４４％）を得た。
第４ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－６－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－５－（３，６－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド－２－イル）ピペリド－４－イル）カルバメート（３６ｄ）の製造
化合物１６ｂ（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物３６ｃ（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素置換を行い、反応系を８０℃に加熱して、一晩撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（３５ｍｇ、収率２６％）を得た。
第５ステップ：６－（４－アミノピペリド－１－イル）－２－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－（３，６－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチノニトリル（３６）の製造
化合物３６ｄ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、その後、塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、ＥＡ中３Ｍ）を加えて、反応系を室温で１時間撹拌して反応させた。反応系を減圧濃縮し、水を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で系のｐＨ値を約８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層シリカゲルプレートにより精製して目的化合物（２３ｍｇ、収率７８％）を得た。
LC-MS (ESI) m/z (M+H)⁺:546.3
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86-7.81 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62 (s, 1H),7.60-7.54 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.94-2.82(m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

生物学的評価
以下の試験例で使用した化合物１～３６は、それぞれ実施例１～３６の合成方法により製造した。

試験例１：ＬＳＤ１酵素活性のテスト
１．試験の目的
この試験では、均一時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を利用して、２段法でＬＳＤ１酵素に対する化合物の阻害活性を検出した。第１ステップでは、ＬＳＤ１酵素、さまざまな濃度の化合物、及びビオチンで標識されたメチル化ペプチド基質（Ｈ３（１－２１）Ｋ４ｍｅ１－ｂｉｏｔｉｎ）を室温で一定時間インキュベートし、第２ステップでは、脱メチル化ペプチド基質の抗体（Ａｎｔｉ－Ｈ３Ｋ４ｍｅ０－Ｅｕ（Ｋ））とＸＬ－６６５で標識されたストレプトマイシン（ＳＡ－ＸＬ６６５）検出試薬を加えて、室温で一定時間インキュベートし続けた。ＥｎＶｉｓｉｏｎを使用してシグナル値Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（６６５ｎＭ）／Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（６１５ｎＭ）を読み取り、脱メチル化ペプチド基質の含有量を測定し、ＬＳＤ１酵素活性に対する試験化合物の影響を評価するとともに、阻害率を使用してＬＳＤ１酵素に対する試験化合物のＩＣ₅₀値を計算した。
２．試験材料
２．１．試験対象の化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物１～３６
２．２．試験試薬及び器具
ＬＳＤ１、ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ
ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
ソニックピペット、Ｌａｂｃｙｔｅ
マイクロプレートリーダ（ＥｎＶｉｓｉｏｎ）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
遠心分離機、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ
３．試験方法
３．１．化合物の調製
化合物１０ｍＭストック液の調製：化合物粉末を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭの化合物ストック液をそれぞれ調製した。
３．２．酵素反応のプロセス
（１）ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ（品番：３１４３２）が提供するＬＳＤ１酵素キットに従って１×緩衝液を調製した。
（２）化合物溶液の調製：化合物のＩＣ₅₀のテストされた最終濃度が５００ｎＭから始まり、５倍希釈し、６濃度とし、濃度ごとにシングル／ダブルウェルを設置して検出した。３８４ウェルＳｏｕｒｃｅプレート内で希釈して１０００倍最終濃度の溶液にし、Ｅｃｈｏ５５０を使用して１０ｎＬをテストのために３８４ウェル反応プレートに移した。１０ｎＬの１００％ＤＭＳＯをＭｉｎウェルとＭａｘウェルのそれぞれに移した。
（３）１×反応溶液を用いて２×酵素溶液を調製した。
（４）１×反応溶液を用いて２×基質混合溶液を調製した。
（５）各ウェルに２×酵素溶液５μＬを加えて、Ｍｉｎウェルに１×反応溶液５μＬを加えて、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温で１５ｍｉｎインキュベートした。
（６）２×基質混合溶液５μＬを反応プレートの各ウェルに加えて反応を開始し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温で６０ｍｉｎインキュベートした。
（７）各ウェルに検出液１０μＬを加えて、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温で６０ｍｉｎインキュベートした。
（８）ＥｎＶｉｓｉｏｎを使用して、シグナル値Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（６６５ｎＭ）／Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（６１５ｎＭ）を読み取った。
３．３．データ分析
最大値、最小値及びシグナル値を使用して阻害率を計算した（最大値：２×酵素溶液５μＬ＋２×基質混合溶液５μＬ＋１００％ＤＭＳＯ１０ｎＬ＋検出液１０μＬの蛍光強度；最小値：１×反応溶液５μＬ＋２×基質混合溶液５μＬ＋１００％ＤＭＳＯ１０ｎＬ＋検出液１０μＬの蛍光強度；シグナル値：２×酵素溶液５μＬ＋２×基質混合溶液５μＬ＋希釈試験化合物１０ｎＬ＋検出液１０μＬの蛍光強度）。計算式は以下の通りである。

濃度の対数をＸ軸、阻害率パーセントをＹ軸として、分析ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐ（Ｆｏｕｒｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）式を使用して、用量応答曲線をフィッティングさせ、酵素活性に対する各化合物のＩＣ₅₀値を得た。
４．試験結果
ＬＳＤ１酵素に対する本願の試験化合物及び陽性対照の阻害活性を表１に示す。

ＬＳＤ１酵素に対する表１に示した各化合物の阻害活性の試験データから、本願の化合物は明らかなＬＳＤ１酵素阻害活性を有し得ることが分かった。

試験例２：Ｋａｓｕｍｉ－１細胞増殖阻害のテスト
１．試験原理
研究により、ＬＳＤ１が小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）や急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含むさまざまな種類のがんの発症に重要な役割を果たしていることが確認されていた。したがって、ヒト急性骨髄性白血病（Ｋａｓｕｍｉ－１）細胞株を使用し、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧＬＯａｓｓａｙｋｉｔを使用して、さまざまな薬物濃度で細胞内のＡＴＰ含有量を測定した。発光強度によって細胞活性を反映し、阻害率を使用して、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞に対するさまざまな化合物のＩＣ₅₀値を計算した。細胞レベルでの試験化合物の抗腫瘍薬効を評価するために、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞の増殖に対する本願の化合物の阻害作用を研究した。
２．試験材料
２．１．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物４、１６、１８、及び２１
２．２．試験試薬及び器具
ＲＰＭＩ１６４０、Ｇｉｂｉｃｏ
ペニシリン－ストレプトマイシン：Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、Ｇｉｂｉｃｏ
ウシ胎児血清：ＦｅｔａｌＢｏｖｉｎｅＳｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、Ｇｉｂｉｃｏ
リン酸塩緩衝液：ＰｈｏｓｐｈａｔｅＢｕｆｆｅｒｅｄＳａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）、Ｇｉｂｉｃｏ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ
ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏａｓｓａｙＫｉｔ（ＣＴＧ）、Ｐｒｏｍｅｇａ
白色３８４ウェル細胞培養プレート、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
プレートシェーカー、ＱＩＬＩＮＢＥ
遠心分離機、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ
ＣＯ₂インキュベータ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
顕微鏡、ＯＬＹＭＭＰＵＳ
全自動セルカウンター、Ｇｉｂｃｏ
３８４ウェルＳｏｕｒｃｅプレート、ＥｃｈｏＱｕａｌｉｆｉｅｄ３８４－ＷｅｌｌＰｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ、ＬＡＢＣＹＴＥ
Ｅｃｈｏ、ＬＡＢＣＹＴＥ
多機能マイクロプレートリーダ（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
２．３．試験細胞
Ｋａｓｕｍｉ－１細胞、ＡＴＣＣから購入
３．試験方法
３．１．試験ステップ
１日目に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂細胞培養インキュベータ内に入れて一晩培養した。
０日目に、試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭ母液に調製し、１μＭから、３倍希釈し、１０濃度とし、２つのダブルウェルを設置した。希釈した化合物を３８４ウェル細胞培養プレートに加えて、３７℃、５％ＣＯ₂細胞培養インキュベータ内に入れて７日間培養した。細胞培養系中のＤＭＳＯ濃度は０．１ｖｏｌ％であった。
７日目に、培養系：ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧＬＯ＝１：１の体積比に従って、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧＬＯを３８４ウェル細胞培養プレートに加えて、暗所でプレートシェーカー上にて３ｍｉｎ振盪し、その後、暗所、室温で３０ｍｉｎ放置し、多機能マイクロプレートリーダを使用してプレートを読み取った。
３．２．データ分析
上記ＤＭＳＯ群（ＤＭＳＯ添加）、試験群（試験化合物又は陽性対照溶液添加）、ブランク群（細胞未処理）の発光強度によって阻害率を計算した。計算式は以下の通りである。

濃度の対数をＸ軸、阻害率パーセントをＹ軸として、分析ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ８のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐ（Ｆｏｕｒｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）式を使用して、用量応答曲線をフィッティングさせ、Ｋａｓｕｍｉ－１の増殖に対する各化合物の阻害活性のＩＣ₅₀値を得た。
４．試験結果
Ｋａｓｕｍｉ－１細胞の成長に対する本願の試験化合物及び陽性対照の阻害活性を表２に示す。

Ｋａｓｕｍｉ－１細胞に対する表２に示した各化合物の阻害活性の試験データから、本願の化合物はＫａｓｕｍｉ－１細胞の成長に対して強い阻害作用を有し得ることが分かった。

試験例３：ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞増殖阻害のテスト
１．試験原理
研究により、ＬＳＤ１が小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）や急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含むさまざまな種類のがんの発症に重要な役割を果たしていることが確認されていた。したがって、ヒト小細胞肺がん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１４１７）を使用し、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧＬＯａｓｓａｙｋｉｔを使用して、さまざまな薬物濃度で細胞内のＡＴＰ含有量を測定した。発光強度によって細胞活性を反映し、阻害率を使用して、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞に対するさまざまな化合物のＩＣ₅₀値を計算した。細胞レベルでの試験化合物の抗腫瘍薬効を評価するために、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞の増殖に対する本願の化合物の阻害作用を研究した。
２．試験材料
２．１．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物４、１６、１８、及び２１
２．２．試験試薬及び器具
ＲＰＭＩ１６４０、Ｇｉｂｉｃｏ
ペニシリン－ストレプトマイシン：Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、Ｇｉｂｉｃｏ
ウシ胎児血清：ＦｅｔａｌＢｏｖｉｎｅＳｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、Ｇｉｂｉｃｏ
リン酸塩緩衝液：ＰｈｏｓｐｈａｔｅＢｕｆｆｅｒｅｄＳａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）、Ｇｉｂｉｃｏ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ
ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏａｓｓａｙＫｉｔ（ＣＴＧ）、Ｐｒｏｍｅｇａ
白色３８４ウェル細胞培養プレート、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
プレートシェーカー、ＱＩＬＩＮＢＥ
遠心分離機、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ
ＣＯ₂インキュベータ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
顕微鏡、ＯＬＹＭＭＰＵＳ
全自動セルカウンター、Ｇｉｂｃｏ
３８４ウェルＳｏｕｒｃｅプレート、ＥｃｈｏＱｕａｌｉｆｉｅｄ３８４－ＷｅｌｌＰｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ、ＬＡＢＣＹＴＥ
Ｅｃｈｏ、ＬＡＢＣＹＴＥ
多機能マイクロプレートリーダ（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
２．３．試験細胞
ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞、ＡＴＣＣから購入
３．試験方法
３．１．試験ステップ
１日目に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂細胞培養インキュベータ内で一晩培養した。
０日目に、試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭ母液に調製し、１μＭから、３倍希釈し、１０濃度とし、２つのダブルウェルを設置した。希釈した化合物を３８４ウェル細胞培養プレートに加えて、３７℃、５％ＣＯ₂細胞培養インキュベータ内に入れて７日間培養した。細胞培養系中のＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
７日目に、培養系：ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧＬＯ＝１：１の体積比に従って、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧＬＯを３８４ウェル細胞培養プレートに加えて、暗所でプレートシェーカー上にて３ｍｉｎ振盪し、その後、暗所、室温で３０ｍｉｎ放置し、多機能マイクロプレートリーダを使用してプレートを読み取った。
３．２．データ分析
上記ＤＭＳＯ群（ＤＭＳＯ添加）、試験群（試験化合物又は陽性対照溶液添加）、ブランク群（細胞未処理）の発光強度によって阻害率を計算した。計算式は以下の通りである。

濃度の対数をＸ軸、阻害率パーセントをＹ軸として、分析ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ８のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐ（Ｆｏｕｒｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）式を使用して、用量応答曲線をフィッティングさせ、ＮＣＩ－Ｈ１４１７の増殖に対する各化合物の阻害活性のＩＣ₅₀値を得た。
４．試験結果
ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞の成長に対する本願の試験化合物及び陽性対照の阻害活性を表３に示す。

ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞に対する表３に示した各化合物の阻害活性の試験データから、本願の化合物はＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞の成長に対して強い阻害作用を有し得ることが分かった。

試験例４：ラット経口投与の場合の薬物動態に関する研究
１．試験原理
ＳＤラットを試験動物として、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、本願の化合物を清澄カセット投与で経口投与した後の各時点でのラットの血漿中薬物濃度を測定した。ラットにおける本願の化合物の薬物動態学的パラメータを取得し、その薬物動態学的特性を研究した。
２．試験材料
２．１．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物１、４、１４～１６、１８、２０、２１、及び３６。
２．２．試験器具
島津ＬＣ－３０ＡＡＢＡＰＩ４５００タンデム質量分析計、真空採血管、採血針、ろ紙、シリンジなど
２．３．試験動物
ＳＤラット、雄、体重１８０～２２０ｇ、各群に３匹。動物は購入後、動物室で飼育され、少なくとも３日間の適応期間を経て、検疫を経て試験に使用された。
３．試験方法
３．１．群分け：表４に従ってランダムに群分けした。群分けした後、群間でＳＤラットの体重に統計的な差はなかった。

３．２．血液サンプルの採取と測定
表４によれば、各群のラットに、対応する試験薬又は陽性薬を強制経口投与し、投与前、投与の１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ後に、眼窩を通して一定体積の血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、８０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、血漿を遠心分離チューブに分離し、－２０℃の冷蔵庫で凍結した。
３．３．分析方法
－２０℃で保存した各時点の血漿を取り出し、それにアセトニトリルを加えて、１５００回転で２ｍｉｎボルテックスし、１５ｍｉｎ（３５００ｒ／ｍｉｎ）遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に一定体積の溶液上清を採取した。
４．薬物動態学的パラメータの計算
試験化合物の薬物動態学的挙動に対してノンコンパートメントモデルフィッティングを実行し、ＤＡＳ３．３１ソフトウェアを使用して主要な薬物動態学的パラメータ（Ｔ_1/2、Ｔ_max、Ｃ_max、ＡＵＣ_lastなど）を計算した。
５．試験結果

表５の試験結果から分かるように、陽性群（ＣＣ－９００１１）と比較して、化合物１、化合物４、化合物１４～１６、化合物１８、化合物２０～２１及び化合物３６投与群は、血漿曝露量等に関してはＣＣ－９００１１より優れており、本願の実施例１、４、１４、１５、１６、１８、２０、２１、及び３６で製造された化合物の薬物動態学的特性が、ＣＣ－９００１１と比較して著しく改善されていることを示している。したがって、本願の化合物は、良好な薬物動態学的特性を示すことができる。

試験例５：ラット経口及び静脈内投与の場合の薬物動態に関する研究
１．試験原理
ＳＤラットを試験動物として、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、本願の化合物を経口投与及び静脈内投与した後の各時点でのラットの血漿中薬物濃度を測定した。ラットにおける本願の化合物の薬物動態学的パラメータ及びバイオアベイラビリティを取得し、その薬物動態学的特性を研究した。
２．試験材料
２．１．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物１６
２．２．試験器具
島津ＬＣ－３０ＡＡＢＡＰＩ４５００タンデム質量分析計、真空採血管、採血針、ろ紙、シリンジなど
２．３．実験動物
ＳＤラット、雄、体重１８０～２２０ｇ、各群に３匹。動物は購入後、動物室で飼育され、少なくとも３日間の適応期間を経て、経検疫を経て試験に使用された。
３．試験方法
３．１．群分け化：表６に従ってランダムに群分けした。群分けした後、群間でＳＤラットの体重に統計的な差はなかった。
３．２．溶媒：ｐ．ｏ．：０．５％メチルセルロースナトリウム水溶液
ｉ．ｖ．：５％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％Ｓａｌｉｎｅ

３．２．血液サンプルの採取と測定
表６によれば、各群のラットに、対応する試験薬又は陽性薬を強制経口投与し、投与前、投与の５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈ後に、眼窩を通して一定体積の血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、８０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、血漿を遠心分離チューブに分離し、－２０℃の冷蔵庫で凍結した。
３．３．分析方法
－２０℃で保存した各時点の血漿を取り出し、それにアセトニトリルを加えて、１５００回転で２ｍｉｎボルテックスし、１５ｍｉｎ（３５００ｒ／ｍｉｎ）遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に一定体積の溶液上清を採取した。
４．薬物動態学的パラメータの計算
試験化合物の薬物動態学的挙動に対してノンコンパートメントモデルフィッティングを実行し、ＤＡＳ３．３１ソフトウェアを使用して主要な薬物動態学的パラメータ（Ｔ_1/2、Ｔ_max、Ｃ_max、ＡＵＣ_lastなど）を計算した。
５．試験結果

表７の試験結果から、同じ用量で、化合物１６を経口投与及び静脈内投与した場合、血漿曝露量、最大血中濃度、バイオアベイラビリティなどに関してはＣＣ－９００１１より優れていることがわかった。本願の実施例１６で製造された化合物は、ＣＣ－９００１１と比較して、薬物動態学的特性が顕著に改善されていることを示している。

試験例６：マウス経口投与の場合の薬物動態に関する研究
１．試験原理
Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、本願の化合物をさまざま溶媒条件下で投与したマウスの各時点での血漿中薬物濃度を測定した。さまざまな溶媒条件下でマウスにおいて本願の化合物の薬物動態学的パラメータを取得し、その薬物動態学的特性を研究した。
２．試験材料
２．１．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物１６
２．２．試験器具
島津ＬＣ－３０ＡＡＢＡＰＩ４５００タンデム質量分析計、真空採血管、採血針、ろ紙、シリンジなど
２．３．実験動物
Ｂａｌｂ／ｃマウス、雄、体重１８～２２ｇ、各群に６匹。動物は購入後、動物室で飼育され、少なくとも３日間の適応期間を経て、検疫を経て試験に使用された。
３．試験方法
３．１．群分け：表８に従ってマウスをランダムに群分けした。群分けした後、群間でＢａｌｂ／ｃマウスの体重に統計的な差はなかった。

３．２．血液サンプルの採取と測定
表８によれば、各群のラットに、対応する試験薬又は陽性薬を強制経口投与し、投与前、投与の１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈ後に、眼窩を通して一定体積の血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、８０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、血漿を遠心分離チューブに分離し、－２０℃の冷蔵庫で凍結した。
３．３．分析方法
－２０℃で保存した各時点の血漿を取り出し、それにアセトニトリルを加えて、１５００回転で２ｍｉｎボルテックスし、１５ｍｉｎ（３５００ｒ／ｍｉｎ）遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に一定体積の溶液上清を採取した。
４．薬物動態学的パラメータの計算
試験化合物の薬物動態学的挙動に対してノンコンパートメントモデルフィッティングを実行し、ＤＡＳ３．３１ソフトウェアを使用して主要な薬物動態学的パラメータ（Ｔ_1/2、Ｔ_max、Ｃ_max、ＡＵＣ_lastなど）を計算した。
５．試験結果

表９の試験結果から、陽性群（ＣＣ－９００１１）と比較して、化合物１６は、さまざまな溶媒条件下での血漿曝露量及び最大血中濃度等に関してはＣＣ－９００１１より優れていることが分かった。本願の実施例１６で製造された化合物は、ＣＣ－９００１１と比較して、薬物動態学的特性が顕著に改善されており、さまざまな溶媒条件下で薬物動態学的利点があることを示している。

試験例７：肝ミクロソーム安定性をテストする実験
１．試験原理
肝ミクロソームインヒドロインキュベーション法では、肝ミクロソームを使用して、ＮＡＤＰＨ再生系を支援として、インヒドロでの生理的環境条件をシミュレートして代謝反応を実行した。一定期間の反応後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用してインキュベーション液中のプロトタイプ薬物と代謝産物を測定し、その含有量を予備的に分析した。さまざまな種における薬物の肝ミクロソーム安定性を研究することは、インビボでの薬物の変化を理解するために重要である。
２．試験材料
２．１．ラット、マウス、ヒト、イヌ及びサルのさまざまな種の肝ミクロソーム
２．２．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物１６及び３６
試験陽性参照化合物：テストステロン、ジクロフェナク、プロパフェノン
２．３．試験器具
島津ＬＣ－３０ＡＡＢＡＰＩ４５００タンデム質量分析計、電気恒温振盪機、マルチチューブボルテックスオシレータ、及び各種レンジ対応ピペット
３．試験方法
第Ｉ相代謝安定性キットの説明書に従い、肝ミクロソームインキュベート系を製造し、ＰＢＳ緩衝液、肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ再生系Ａ液、ＮＡＤＰＨ再生系Ｂ液の混合系、及び被験物を順に加え、３７℃でインキュベートした。サンプルごとに３回並行して実行し、ＮＡＤＰＨ生成系を含まないサンプルを陰性対照として、０、５、１５、３０、４５、及び６０ｍｉｎ後に同体積の予冷アセトニトリルを加えて、反応を停止し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、インキュベーション液中のプロトタイプ薬物の含有量を測定した。
４．試験結果

上記の実験結果は、化合物１６及び３６がヒト、ラット、マウス、イヌ及びサルの肝ミクロソームにおいて高い代謝安定性を有することを示している。したがって、本願の化合物は、良好なドラッガビリティを示すことができる。

試験例８：インヒドロｈＥＲＧ阻害活性測定実験
１．試験原理
急速に活性化されるヒト遅延整流性外向きカリウムチャネル電流は、主にｈＥＲＧイオンチャネルによって媒介され、ヒト心筋細胞の再分極に関与する。この電流を薬物で遮断することは、臨床的ＱＴ延長症候群、さらには急性心臓不整脈や突然死の主な原因となる。全細胞パッチクランプ技術を使用して、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞でｈＥＲＧチャネルに対する化合物の遮断作用を検出し、当該化合物の半数阻害濃度ＩＣ₅₀を測定した。これを心臓の安全性評価の一部として、心毒性の安全性のインヒドロスクリーニングにおける予備評価を実施した。
２．試験材料
２．１．試験細胞株
ｈＥＲＧイオンチャネルを安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞
２．２．化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－１７７－７７
試験薬：化合物１６
２．３．試験器具
パッチクランプ器具：ＰＣ－５０５Ｂ
マイクロ制御機器：ＭＰ－２２５
マイクロピペットプーラ：ＰＣ－１０（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、Ｊａｐａｎ）
３．試験方法
細胞を灌流タンクに移し、１３７ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭｇｌｕｃｏｓｅを使用して細胞外液を調製し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整して灌流した。電極はＰＣ－１０（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、Ｊａｐａｎ）により引かれた。全細胞パッチクランプにより記録し、サンプリング周波数の５分の１でノイズをフィルタリングした。細胞を－８０ｍＶでクランプし、その後、方形波で４０ｍＶまで４秒間持続して脱分極し、方形波で－４０ｍＶまで２秒間持続して過分極し、ｈＥＲＧテール電流を得た。このプロセスは、２０秒ごとに繰り返された。ｈＥＲＧテール電流は純粋なｈＥＲＧ電流である。２番目の方形波によって誘導される最大電流を検出し、最大電流が安定化すると、試験化合物を灌流し、反応が安定化すると、遮断の強度を計算した。
４．試験結果

上記の実験結果は、陽性薬（ＣＣ－９００１１）と比較して、ｈＥＲＧ阻害に関する化合物１６のＩＣ₅₀値が１０μＭよりも大きいことを示し、本願の化合物が陽性対照よりも心毒性のリスクが低いことを示している。

試験例９：Ｋａｓｕｍｉ－１細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおけるインビボ薬効試験
１．試験方法
１．１細胞培養
２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地、３７℃、５％ＣＯ₂
１．２化合物
溶媒：０．５％メチルセルロース水溶液
試験薬：化合物１６及び３６
１．３実験プロセス
ＣＢ１７ＳＣＩＤマウス、雌、６～８週齢、体重約１８～２２グラム。各マウスの右側に０．１ｍＬ（１×１０⁷細胞＋マトリゲル）のＫａｓｕｍｉ－１細胞を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００立方ミリメートルに達すると、群を分けて薬物を投与し、投与量と投与方式を以下の表に示す（表１２）。腫瘍体積を週に２回測定し、測定ごとにマウスの体重、腫瘍の長さ及び幅を記録した。腫瘍体積＝長さ×幅×幅／２ｍｍ³。ビヒクル群の平均腫瘍体積が３０００立方ミリメートルを超えて成長したとき、投与を終了し、各群のマウスを屠殺し、腫瘍塊を解剖し、各マウスの腫瘍重量を測定し、腫瘍体積を測定し、試験化合物群とビヒクル群との間の平均腫瘍体積の差を比較した。化合物の腫瘍阻害効果は、腫瘍成長阻害率を反映できるＴＧＩ（％）によって評価された。
ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１－（化合物の投与時の平均腫瘍体積－化合物の開始時の平均腫瘍体積）／（ビヒクル群の投与時の平均腫瘍体積－ビヒクル群の開始時の平均腫瘍体積）］×１００％
各群のマウスの腫瘍体積と腫瘍重量の変化を図１及び２に示す。
２．試験結果

３．試験の結論
上記の試験結果は、本願の化合物１６及び３６がヒト急性骨髄性白血病Ｋａｓｕｍｉ－１細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好なインビボ薬効を示し、顕著な腫瘍阻害作用（ＴＧＩ＞６０％）を有し、また、試験動物は化合物１６及び３６に対して良好な耐性を示し、投与後にマウスの体重は低下していないことを示している（図３参照）。したがって、本願の化合物は、インビボで良好な抗腫瘍効果を示すことができる。

試験例１０：ＨＬ－６０細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおけるインビボ薬効試験
１．試験方法
１．１細胞培養
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地、３７℃、５％ＣＯ₂
１．２化合物
陽性薬：ＣＣ－９００１１、成都海博為薬業有限公司、バッチ番号ＨＢＷ－０１３－２０３－３３
溶媒：０．５％メチルセルロース水溶液
試験薬：化合物１６
１．３実験プロセス
Ｂａｌｂ／Ｃｎｕマウス、雌、６～８週齢、体重約１８～２２グラム。各マウスの右側に０．１ｍＬ（１×１０⁷細胞＋マトリゲル）ＨＬ－６０細胞を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００立方ミリメートルに達すると、群を分けて薬物を投与した。投与量と投与方式を以下の表に示す（表１３）。腫瘍体積を週に２回測定し、測定ごとにマウスの体重、腫瘍の長さ、及び幅を記録した。腫瘍体積＝長さ×幅×幅／２ｍｍ³。ビヒクル群の平均腫瘍体積が３０００立方ミリメートルを超えて成長したとき、投与を終了し、試験化合物群とビヒクル群との間の平均腫瘍体積の差を比較した。化合物の腫瘍阻害効果は、腫瘍増殖抑制率を反映できるＴＧＩ（％）によって評価された。
ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１－（化合物の投与時の平均腫瘍体積－化合物の開始時の平均腫瘍体積）／（ビヒクル群の投与時の平均腫瘍体積－ビヒクル群の開始時の平均腫瘍体積）］×１００％
各群のマウスの腫瘍体積の変化を図４に示す。
２．試験結果

３．試験の結論
上記の試験結果は、陽性化合物ＣＣ－９００１１と比較して、本願の化合物がヒト骨髄性白血病ＨＬ－６０細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好なインビボ薬効を示し、顕著な腫瘍阻害作用（ＴＧＩ＞６０％）を有し、また、試験動物は本願の化合物に対して良好な耐性を示し、投与後にマウスの体重は低下していないことを示している（図５参照）。

前述の詳細な説明及び添付の実施例は単なる例示であり、本願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、その範囲は添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義されることを理解されたい。開示された実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者には容易に明らかとなる。本願の精神や範囲を逸脱することなく行われ得る変更及び修正は、本願の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成方法、製剤及び／又は使用方法に関連するものを含むが、これらに限定されない。本明細書に引用したすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｃ₅～Ｃ₁₀シクロアルケニル、５～１０員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ₅～Ｃ₁₀アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
好ましくは、環Ｂは、Ｃ₅～Ｃ₈ シクロアルケニル、８～１０員ヘテロシクロアルケニルから選択され、前記ヘテロシクロアルケニルは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
あるいは、好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含む５～６員ベンゾヘテロシクロアルケニル（例えば、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジヒドロキサジニル）から選択される。

Claims

式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

（ここで、環Ａは、飽和シクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽和シクロヒドロカルビル、又は不飽和ヘテロシクロヒドロカルビルから選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロヒドロカルビル、又はヘテロシクロヒドロカルビルは、単環式架橋環、二環式架橋環、又は二環式スピロ環から選択されてもよく、
環Ｂは、不飽和シクロヒドロカルビル、不飽和ヘテロシクロヒドロカルビルから選択され、ここで、前記不飽和シクロヒドロカルビル、不飽和ヘテロシクロヒドロカルビルは、単環又は二環から選択されてもよく、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

から選択され、かつ、Ｒ¹、Ｒ²は、同時に水素又はフッ素ではならず、Ｒ¹が水素である場合、Ｒ²はフッ素ではなく、Ｒ¹がフッ素である場合、Ｒ²は水素ではなく、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、
Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁴は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４から選択される。）
環Ａは、Ｃ₄～Ｃ₁₃シクロアルキル、又は３～１３員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
環Ｂは、Ｃ₅～Ｃ₁₀シクロアルケニル、５～１０員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ₅～Ｃ₁₀アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、シアノ、

から選択され、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、Ｒ³は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、Ｒ⁴は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
ｑは、０、１、又は２から選択され、Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、請求項１に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Ａは、Ｃ₅～Ｃ₇モノシクロアルキル、３～８員モノヘテロシクロアルキル、又は８～１２員スピロヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
環Ｂは、Ｃ₅～Ｃ₈アリール、８～１０員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含み、
Ｒ¹は、水素、シアノ、

から選択され、Ｒ²は、水素、シアノ、

から選択され、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
ｑは、１又は２であり、Ｒ⁵は、ハロゲンから選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Ａは、５～８員飽和モノシクロアルキル、４～１０員飽和単環ヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として１～３個の窒素原子を含み、
環Ｂは、５～８員不飽和モノシクロヒドロカルビル、５～１４員不飽和単環式又は二環式ヘテロシクロヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロヒドロカルビルは、ヘテロ原子として０～４個の窒素原子及び０～２個の酸素原子を含み、かつ、窒素及び酸素のうちの少なくとも一方を含み、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

から選択され、かつ、Ｒ¹、Ｒ²は、同時に水素又はフッ素ではならず、Ｒ¹が水素である場合、Ｒ²はフッ素ではなく、Ｒ¹がフッ素である場合、Ｒ²は水素ではなく、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、
Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁴は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４から選択される、請求項１に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Ａは、４～１０員飽和単環ヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として１～３個の窒素原子、好ましくは１～２個の窒素原子を含み、
環Ｂは、６員不飽和モノシクロヒドロカルビル、６～１０員不飽和二環式ヘテロシクロヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロヒドロカルビルは、ヘテロ原子として０～４個の窒素原子及び０～２個の酸素原子を含み、かつ、窒素及び酸素のうちの少なくとも一方を含み、好ましくは、Ｂ環は、６～１０員アリール又はヘテロシクロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアリールは、ヘテロ原子として１～２個の窒素原子及び０～２個の酸素原子を含み、かつ、窒素及び酸素のうちの少なくとも一方を含み、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、

から選択され、かつ、Ｒ¹、Ｒ²は、同時に水素又はフッ素ではならず、Ｒ¹が水素である場合、Ｒ²はフッ素ではなく、Ｒ¹がフッ素である場合、Ｒ²は水素ではなく、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、
Ｒ³は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ³は、フッ素、塩素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又は

から選択され、
Ｒ⁴は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ⁴は、フッ素、塩素、オキソ、メチル、メトキシ、

から選択され、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルオキシは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、若しくはＣ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₃～Ｃ₈シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、好ましくは、ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、好ましくは、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４から選択され、好ましくは、ｑは、１又は２から選択される、請求項１又は４に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記式Ｉ化合物は、式ＩＩの構造を有する、請求項１、及び４～５のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

（ここで、
環Ａは、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、又はホモピペラジニルから選択され、好ましくは、前記ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、又はホモピペラジニルは、Ｎ原子を介してピリジン環上に結合され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリルから選択され、
Ｒ²は、水素又はフッ素から選択され、
Ｒ³は、フッ素、塩素、オキソ、ヒドロキシ又はアミノから選択され、
Ｒ⁴は、フッ素、塩素、オキソ、メチル、メトキシ、

から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される。）
前記式Ｉ化合物は、式ＩＩの構造を有し、
環Ａは、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、又はジアザスピロデシルから選択され、好ましくは、前記ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、又はジアザスピロデシルは、Ｎ原子を介してピリジン環上に結合され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル又はベンゾジオキソリルから選択され、
Ｒ²は、水素、シアノ、

から選択され、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、又はＣ₃～Ｃ₅シクロアルキルから選択され、
Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Ａは、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ジアザスピロノニル、ジアザスピロデシル、オキサアザスピロノニル、オキサアザスピロデシルから選択され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、窒素原子又は酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個含む５～６員ベンゾヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ¹は、水素、シアノ、

から選択され、Ｒ²は、水素、シアノ、

から選択され、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、又はＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₃アルキルは、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
ｑは、１又は２であり、Ｒ⁵は、フッ素、塩素、又は臭素から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Ｂは、フェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジヒドロキサジニルから選択される、請求項８に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロブチル、アザシクロヘプチル、ホモピペラジニル、ジアザスピロノニル、ジアザスピロデシル、又はオキサアザスピロデシルから選択され、
環Ｂは、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、又はベンゾジヒドロキサジニルから選択され、
Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、水素、シアノ、

から選択され、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、それらに結合される炭素原子とともに環化して

を形成し、
Ｒ³は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ又はＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₃アルキルは、置換されていないか、又はアミノによって置換されており、
Ｒ⁴は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、
Ｒ⁵は、フッ素、塩素、又は臭素から選択され、
ｍは、０、１、２、又は３から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択され、
ｑは、１又は２から選択される、請求項８又は９に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物は、以下から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
請求項１～１１のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助材料と、を含む、医薬組成物。
好ましくは、リジン特異的脱メチル化酵素１媒介性疾患は、腫瘍又はがんから選択され、より好ましくは、前記疾患は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、悪性肉腫、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、口腔がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、皮膚がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、乳頭状悪性腫瘍、頭頸部腫瘍、又は骨髄腫から選択される、ＬＳＤ１媒介性疾患を予防又は治療するための請求項１～１１のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
請求項１～１１のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物のＬＳＤ１阻害剤としての使用。
（１）化合物Ｉ－１と化合物Ｉ－２を反応させて化合物Ｉ－３を得るステップと、
（２）化合物Ｉ－３を置換反応させて化合物Ｉ－４を得るステップと、
（３）化合物Ｉ－４と化合物Ｉ－５のボロン酸又はボロン酸エステルをカップリング反応させてＩ－６を得るステップと、
（４）化合物Ｉ－６と化合物Ｉ－７をカップリング反応させて前記式Ｉ化合物を得るステップと、を含み、
又は、
（１）化合物Ｉ－１を置換反応させて化合物Ｉ－８を得るステップと、
（２）化合物Ｉ－８と化合物Ｉ－５のボロン酸又はボロン酸エステルをカップリング反応させて化合物Ｉ－９を得るステップと、
（３）化合物Ｉ－９と化合物Ｉ－７をカップリング反応させて化合物Ｉ－１０を得るステップと、
（４）化合物Ｉ－１０と化合物Ｉ－２を反応させて前記式Ｉ化合物を得るステップと、を含み、
又は
（１）化合物Ｉ－３と化合物Ｉ－７をカップリング反応させて化合物Ｉ－１１を得るステップと、
（２）化合物Ｉ－１１を置換反応させて化合物Ｉ－１２を得るステップと、
（３）化合物Ｉ－１２と化合物Ｉ－５のボロン酸又はボロン酸エステルをカップリング反応させて前記式Ｉ化合物を得るステップと、を含み、
ここで、ＬＧは、脱離基を表し、好ましくは、前記脱離基は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、又はｐ－トシルオキシから選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。