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JP2024534014A - 癌の処置のための不可逆的メニン－ＭＬＬ阻害剤、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態 - Google Patents

癌の処置のための不可逆的メニン－ＭＬＬ阻害剤、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態 Download PDF

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methyl
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ルー，ダニエル
キノシタ，タイセイ
ロー，ブライアン
バトラー，トーマス
ティー． パーマー，ジェームズ
サウ マン ウォン，アンジェリーナ
リン，ナン－ホン
タン，ヒョウ
ヘ，ホンヤン
ジャン，シイ
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バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド
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Abstract

【課題】メニン－ＭＬＬ阻害剤。【解決手段】本発明は、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（式（Ｉ））【化１】TIFF2024534014000035.tif34170の結晶形態に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えば癌（例えばリンパ腫及び白血病を含む）並びに自己免疫疾患の処置における使用のための不可逆的メニン－ＭＬＬ阻害剤である。本発明は、例えば、ＸＲＰＤ、ＦＴＩＲ、ＤＳＣ及びＴＧＡ並びに薬理学的データによる結晶形態の特徴付けを開示する。【選択図】図３３

Description

相互参照
[0001] 本出願は、２０２１年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／２３５，６６２号、２０２１年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／２７９，０５３号及び２０２２年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１０，０７６号の利益を主張し、これらのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
[0002] その立体異性体、結晶形態、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む、メニン－ＭＬＬの共有結合性阻害剤Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド並びに上記のメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤を含む医薬組成物及びメニン－ＭＬＬ活性の阻害から利益を受けるであろう疾患又は状態の処置において、上記のメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤を使用する方法が本明細書に記載される。
背景
[0003] ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２（ＫＭＴ２）ファミリーのタンパク質は、現在、少なくとも５つのメンバーで構成されており、ゲノムの重要な制御領域にあるヒストンＨ３テールのリジン４をメチル化し、それによりクロマチン構造及びＤＮＡアクセシビリティの調節を通して重要な機能を与える（Morera, Luebbert, and Jung., Clin.Epigenetics 8, 57-(2016)）。これらの酵素は、発生初期及び造血中の遺伝子発現の制御において重要な役割を果たすことが知られている（Rao & Dou., Nat.Rev. Cancer 15, 334-346 (2015)）。
[0004] ヒトＫＭＴ２ファミリーは、当初、この疾患で最初に発見されたメンバーであるＫＭＴ２Ａの役割にちなんで混合系統白血病（ＭＬＬ）ファミリーと名付けられた。ＫＭＴ２Ａは、日常の臨床診療では依然として一般的にＭＬＬ１又はＭＬＬと呼ばれている。
[0005] ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ１）は、いくつかのタイプの白血病（例えば、ＡＬＬ及びＡＭＬ）で細胞遺伝学的に標的とされることがよくあり、バランスの取れた染色体転座が見られる場合、これらは、典型的には、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ１）及びこれまでに記載されている８０を超える転座パートナー遺伝子の１つを標的とする（Winters and Bernt, Front.Pediatr.5, 4 (2017)）。これらの染色体異常は、多くの場合、疾患の発症及び／又は進行に因果関係があると考えられている融合タンパク質をコードする融合遺伝子の形成を生じる。メニンの阻害は、白血病を含むＭＬＬ関連疾患を処置するための有望な戦略であり得る。
概要
[0006] 立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体及び非晶質相を含む、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド及びその使用方法が本明細書に記載される。立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体及び非晶質相を含む、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤の薬学的に許容される塩及びその使用方法も記載される。Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩は、メニン－ＭＬＬ活性に関連する疾患又は状態の処置のための医薬品の製造に使用される。Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤である。
[0007] Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態を調製する方法も本明細書に記載される。結晶形態を含む医薬組成物及び疾患又は状態（メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害が、その疾患又は状態を有する哺乳動物に治療上の利益をもたらす疾患又は状態を含む）の処置において、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤を使用する方法がさらに記載される。
[0008] 一実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、（Ｒ）異性体である。別の実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、（Ｓ）異性体である。
[0009] 特定の実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドである。
[0010] 一実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、無水Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドである。
[0011] 別の実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、結晶性無水Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドである。
[0012] さらなる実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、非晶質無水Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドである。
[0013] 別の実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶性水和物である。
[0014] さらなる実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの非晶質水和物である。
[0015] 一実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、（Ｒ）異性体であり、化合物Ａと呼ばれる。特定の実施形態では、化合物Ａは、他のエナンチオマーを実質的に含まない。特定の実施形態では、化合物Ａは、単離される。特定の実施形態では、化合物Ａは、鏡像体過剰である。
[0016] 一実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、（Ｓ）異性体であり、化合物Ｂと呼ばれる。特定の実施形態では、化合物Ｂは、他のエナンチオマーを実質的に含まない。特定の実施形態では、化合物Ｂは、単離される。特定の実施形態では、化合物Ｂは、鏡像体過剰である。
形態Ａ
[0017] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図１Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．５±０．１°２－シータ、１０．４±０．１°２－シータ、１４．７±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２９．５±０．１°２－シータ及び３４．１±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）３．５±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１．０±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ及び２９．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約２３４．６℃における開始及び約２４５℃におけるピークを有する吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ａが本明細書に記載される。
[0018] いくつかの実施形態では、形態Ａは、結晶形態である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、水和物である。
[0019] いくつかの実施形態では、形態Ａは、図１Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000002
[0020] いくつかの実施形態では、形態Ａは、３．５±０．１°２－シータ、１０．４±０．１°２－シータ、１４．７±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２９．５±０．１°２－シータ及び３４．１±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７又は８個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0021] いくつかの実施形態では、形態Ａは、３．５±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１．０±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ及び２９．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0022] いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２４５℃の融解温度を有する。
[0023] いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２００℃まで１．８０％の重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
[0024] いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２３４．６℃における開始及び約２４５．０℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
[0025] いくつかの実施形態では、形態Ａは、吸湿性である。
形態Ｂ
[0026] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図２Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．９±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７又は８個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｄ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｂが本明細書に記載される。
[0027] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、結晶形態である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、水和物である。
[0028] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図２Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000003
[0029] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、５．９±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0030] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0031] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約１００℃まで１．３５０％の重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
[0032] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、吸湿性である。
形態Ｃ
[0033] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図３Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、７．２±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．６±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．１±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．１±０．１°２－シータ及び２０．１±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ及び１７．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１５０．２３℃における開始及び約１５６．８６℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｃが本明細書に記載される。
[0034] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、結晶形態である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）溶媒和物である。
[0035] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、図３Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0036] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000004
[0037] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、７．２±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．６±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．１±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．１±０．１°２－シータ及び２０．１±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0038] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ及び１７．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0039] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約１５０．２３℃における開始及び約１５６．８６℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
[0040] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、吸湿性である。
形態Ｄ
[0041] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図４Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）３．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．７±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）開放容器内で４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）において少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）開放容器内で２５℃及び９２％ＲＨで少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｆ）閉鎖容器内で６０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｇ）図９Ａに記載のものと実質的に同様の赤外（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）約３３３２ｃｍ－１、約２８５３ｃｍ－１、約１５６１ｃｍ－１、約１５２４ｃｍ－１、約１３１９ｃｍ－１、約１２５８ｃｍ－１及び約１０６７ｃｍ－１の赤外（ＩＲ）スペクトル（図９Ａ）のピーク；
（ｉ）図１０に記載のものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｊ）図１１に記載のものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｋ）約２６０．５℃における開始及び約２７３℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；
（ｌ）図１２に記載のものと実質的に同様の１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ）スペクトル；
（ｍ）２５℃において４０％ＲＨ～７０％ＲＨで観察される吸湿性及び約２．１％の水分吸収；
（ｎ）約ｐＨ４．５で観察される約０．００４ｍｇ／ｍＬの水溶解度；又は
（ｏ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｄが本明細書に記載される。
[0042] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、結晶形態である。
[0043] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、水和物である。
[0044] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図４Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0045] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000005
[0046] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0047] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、３．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．７±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0048] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、開放容器内で４０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0049] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、開放容器内で２５℃及び９２％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0050] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、閉鎖容器内で６０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0051] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図９Ａに記載のものと実質的に同様の赤外（ＩＲ）スペクトルを有する。
[0052] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約３３３２ｃｍ－１、約２８５３ｃｍ－１、約１５６１ｃｍ－１、約１５２４ｃｍ－１、約１３１９ｃｍ－１、約１２５８ｃｍ－１及び約１０６７ｃｍ－１の赤外（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。
[0053] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約２７２～２７４℃の融解温度を有する。
[0054] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図１０に記載のものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
[0055] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図１１に記載のものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
[0056] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約２６０．５℃における開始及び約２７３℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
[0057] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図１２に記載のものと実質的に同様の１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ）スペクトルを有する。
[0058] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、吸湿性である。
[0059] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約ｐＨ４．５で観察される約０．００４ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
形態Ｅ
[0060] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図５Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４±０．１°２－シータ、４．７±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、６．９±０．１°２－シータ、７．１±０．１°２－シータ、７．６±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、９．３±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１３±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１５．７±０．１°２－シータ、１６．２±０．１°２－シータ、１６．７±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ、１８．６±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２０．７±０．１°２－シータ、２１．４±０．１°２－シータ、２２．２±０．１°２－シータ、２３±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２６±０．１°２－シータ、２８±０．１°２－シータ、２９．２±０．１°２－シータ、３０．５±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．６±０．１°２－シータ及び３４．５±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）４．７±０．１°２－シータ、７．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１７．０±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ及び１８．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１１２．３４℃における開始及び約１３７．２６℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｅが本明細書に記載される。
[0061] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、結晶形態である。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
[0062] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、図５Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0063] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000006
[0064] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、４±０．１°２－シータ、４．７±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、６．９±０．１°２－シータ、７．１±０．１°２－シータ、７．６±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、９．３±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１３±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１５．７±０．１°２－シータ、１６．２±０．１°２－シータ、１６．７±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ、１８．６±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２０．７±０．１°２－シータ、２１．４±０．１°２－シータ、２２．２±０．１°２－シータ、２３±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２６±０．１°２－シータ、２８±０．１°２－シータ、２９．２±０．１°２－シータ、３０．５±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．６±０．１°２－シータ及び３４．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0065] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、４．７±０．１°２－シータ、７．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１７．０±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ及び１８．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0066] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約１１２．３４℃における開始及び約１３７．２６℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
[0067] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、吸湿性である。
形態Ｆ
[0068] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図６Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．２±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５±０．１°２－シータ、１６±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１７．８±０．１°２－シータ、１８．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ、２０．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２１．７±０．１°２－シータ、２２．１±０．１°２－シータ、２３．４±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２５．５±０．１°２－シータ、２６．３±０．１°２－シータ、２７．１±０．１°２－シータ、２９±０．１°２－シータ、３０．３±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．１±０．１°２－シータ、３４．３±０．１°２－シータ及び３５．６±０．１°２－シータの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１又は３２個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１１．９±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５．０±０．１°２－シータ及び２０．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｄ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｆが本明細書に記載される。
[0069] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、結晶形態である。
[0070] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ヘテロ溶媒和物である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、二溶媒和物である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（１：１）ヘテロ溶媒和物又は二溶媒和物である。
[0071] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、図６Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0072] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000007
[0073] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、４．２±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５±０．１°２－シータ、１６±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１７．８±０．１°２－シータ、１８．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ、２０．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２１．７±０．１°２－シータ、２２．１±０．１°２－シータ、２３．４±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２５．５±０．１°２－シータ、２６．３±０．１°２－シータ、２７．１±０．１°２－シータ、２９±０．１°２－シータ、３０．３±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．１±０．１°２－シータ、３４．３±０．１°２－シータ及び３５．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0074] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１１．９±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５．０±０．１°２－シータ及び２０．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0075] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、吸湿性である。
形態Ｇ
[0076] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図７Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータの１、２、３、４、５又は６個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）８．１±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｄ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｇが本明細書に記載される。
[0077] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、結晶形態である。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＴＦＥ溶媒和物である。
[0078] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、図７Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0079] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
Figure 2024534014000008
[0080] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、８．１±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0081] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、吸湿性である。
形態Ｊ
[0082] 特定の一態様では、以下の特性：
（ａ）図８Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、６．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１１．３±０．１°２－シータ、１１．８±０．１°２－シータ、１３．２±０．１°２－シータ、１３．６±０．１°２－シータ、１４±０．１°２－シータ、１４．６±０．１°２－シータ、１５．４±０．１°２－シータ、１６．１±０．１°２－シータ、１６．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１８．３±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２０．８±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２３．５±０．１°２－シータ、２３．８±０．１°２－シータ、２４．６±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２５．２±０．１°２－シータ、２５．８±０．１°２－シータ、２６．２±０．１°２－シータ、２６．７±０．１°２－シータ、２６．８±０．１°２－シータ、２７．４±０．１°２－シータ、２７．７±０．１°２－シータ、２８．７±０．１°２－シータ、２９．３±０．１°２－シータ、３０．１±０．１°２－シータ、３１．２±０．１°２－シータ、３１．８±０．１°２－シータ、３４．１±０．１°２－シータ、３４．９±０．１°２－シータ、３５．６±０．１°２－シータ、３６．４±０．１°２－シータ、３６．７±０．１°２－シータ、３８．５±０．１°２－シータ及び３８．８±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３又は４４個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２２．５±０．１°２－シータ及び２７．４±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）２５℃において４０％ＲＨ～７０％ＲＨで観察される吸湿性及び約２．１％の水分吸収；
（ｅ）約ｐＨ４．５で観察される約０．００４ｍｇ／ｍＬの水溶解度；又は
（ｆ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の形態Ｊが本明細書に記載される。
[0083] いくつかの実施形態では、形態Ｊは、結晶形態である。いくつかの実施形態では、形態Ｊは、無水物である。
[0084] いくつかの実施形態では、形態Ｊは、図８Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0085] いくつかの実施形態では、形態Ｊは、３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、６．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１１．３±０．１°２－シータ、１１．８±０．１°２－シータ、１３．２±０．１°２－シータ、１３．６±０．１°２－シータ、１４±０．１°２－シータ、１４．６±０．１°２－シータ、１５．４±０．１°２－シータ、１６．１±０．１°２－シータ、１６．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１８．３±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２０．８±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２３．５±０．１°２－シータ、２３．８±０．１°２－シータ、２４．６±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２５．２±０．１°２－シータ、２５．８±０．１°２－シータ、２６．２±０．１°２－シータ、２６．７±０．１°２－シータ、２６．８±０．１°２－シータ、２７．４±０．１°２－シータ、２７．７±０．１°２－シータ、２８．７±０．１°２－シータ、２９．３±０．１°２－シータ、３０．１±０．１°２－シータ、３１．２±０．１°２－シータ、３１．８±０．１°２－シータ、３４．１±０．１°２－シータ、３４．９±０．１°２－シータ、３５．６±０．１°２－シータ、３６．４±０．１°２－シータ、３６．７±０．１°２－シータ、３８．５±０．１°２－シータ及び３８．８±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0086] いくつかの実施形態では、形態Ｊは、３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２２．５±０．１°２－シータ及び２７．４±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[0087] いくつかの実施形態では、形態Ｊは、吸湿性である。
製剤
[0088] 別の態様では、
（ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％の１種以上の崩壊剤；
（ｄ）約０．２重量％～約３重量％の１種以上の流動促進剤；及び
（ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の１種以上の滑沢剤
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0089] いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース及びタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は、アルファ化トウモロコシデンプン及びラクトースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、グリコール酸デンプンナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸ナトリウム、粘土又はゴムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、パルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、デンプン及びタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、ヒュームドシリカである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びワックスからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
[0090] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０ｍｇ～約５００ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）合計約２０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約３重量％～約１０重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．１重量％～約１．０重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．１重量％～約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0091] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）合計約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約３重量％～約１０重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．１重量％～約１．０重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．１重量％～約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0092] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０重量％～約３０重量％のＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約２５重量％～約６５重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約２５重量％～約４０重量％のラクトース；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．１重量％～約１．０重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．１重量％～約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0093] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０重量％～約２５重量％のＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約２５重量％～約６０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約２５重量％～約４０重量％のラクトース；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．１重量％～約１．０重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．１重量％～約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0094] いくつかの実施形態では、
（ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約３７重量％のアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
（ｃ）約３６％のラクトース（FastFlo Lactose 316）；
（ｄ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｅ）約１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｆ）約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0095] いくつかの実施形態では、
（ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５２重量％のアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
（ｃ）約２７％のラクトース（FastFlo Lactose 316）；
（ｄ）約４重量％のクロスポビドン；
（ｅ）約０．８重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｆ）約０．４重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0096] いくつかの実施形態では、
（ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約２１重量％のアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
（ｃ）約３７％のラクトース（FastFlo Lactose 316）；
（ｄ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｅ）約１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｆ）約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0097] いくつかの実施形態では、
（ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約２８重量％のアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
（ｃ）約２７％のラクトース（FastFlo Lactose 316）；
（ｄ）約４重量％のクロスポビドン；
（ｅ）約０．８重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｆ）約０．４重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[0098] 特定の実施形態では、医薬製剤は、実質的に均一である。特定の実施形態では、医薬製剤は、顆粒である。特定の実施形態では、顆粒内組成物は、上記の実施形態の１つに従う。特定の実施形態では、顆粒外組成物は、アルファ化トウモロコシデンプン、例えばStarch 1500を含む。
[0099] いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース及びタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は、アルファ化トウモロコシデンプン及びラクトースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、グリコール酸デンプンナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸ナトリウム、粘土又はゴムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、パルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、デンプン及びタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びワックスからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
[00100] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．２重量％～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00101] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０重量％～約２５重量％の結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．２重量％～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00102] いくつかの実施形態では、
（ａ）約２５ｍｇの結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．２重量％～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00103] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１００ｍｇの結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．２重量％～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00104] 前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ａである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｂである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｃである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｄである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｅである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｆである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｇである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｊである。前述の医薬製剤の実施形態のいくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ及び形態Ｊからなる群から選択される２つ以上の結晶形態の混合物である。前述の医薬製剤の実施形態の別の実施形態では、剤形がゼラチン硬カプセルである医薬製剤が本明細書に提供される。
[00105] 別の態様では、
（ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの、結晶形態ＡとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％の１種以上の崩壊剤；
（ｄ）約０．２重量％～約３重量％の１種以上の流動促進剤；及び
（ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の１種以上の滑沢剤
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00106] いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース及びタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、グリコール酸デンプンナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸ナトリウム、粘土又はゴムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びワックスからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
[00107] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．２重量％～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00108] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０重量％～約２５重量％の、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約３７．２重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約３５．６％のラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00109] いくつかの実施形態では、
（ａ）約１０重量％～約２５重量％の、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５２重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約２７．３％のラクトース；
（ｃ）約３．８重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．８重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．４重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00110] いくつかの実施形態では、
（ａ）２５ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約４５．２ｍｇのアルファ化トウモロコシデンプン及び約４３．４４ｍｇのラクトース；
（ｃ）約６．１ｍｇのクロスポビドン；
（ｄ）約１．２ｍｇのヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．６１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00111] いくつかの実施形態では、
（ａ）１００ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約３３０．６ｍｇのアルファ化トウモロコシデンプン及び約１７３．８ｍｇのラクトース；
（ｃ）約２４．３ｍｇのクロスポビドン；
（ｄ）約４．９ｍｇのヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、経口投与のための医薬製剤が本明細書に提供される。
[00112] 別の態様では、ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；ｃ）約１重量％～約１０重量％の崩壊剤；ｄ）約０．２重量％～約３重量％の流動促進剤；及びｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の滑沢剤を含む医薬製剤であって、ボトル又はブリスターパックに入った単位剤形におけるものである医薬製剤が本明細書に提供される。特定の実施形態では、剤形は、ブリスターパックにおけるものであり、及び前記ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、
（ａ）２５ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約３７．２重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約３５．６％のラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬製剤であって、ボトル又はブリスターパックに入った単位剤形におけるものである医薬製剤が提供される。特定の実施形態では、剤形は、ブリスターパックにおけるものであり、及び前記ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、
ａ）１００ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約３３０．６ｍｇのアルファ化トウモロコシデンプン及び約１７３．８ｍｇのラクトース；
（ｃ）約２４．３ｍｇのクロスポビドン；
（ｄ）約４．９ｍｇのヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む医薬製剤であって、ボトル又はブリスターパックに入った単位剤形におけるものである医薬製剤が提供される。特定の実施形態では、剤形は、ブリスターパックにおけるものであり、及び前記ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含む。
[00113] 別の実施形態では、１つ以上の別個のブリスターポケットを含むパッケージであって、各ブリスターポケットは、
（ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％の１種以上の崩壊剤；
（ｄ）約０．２重量％～約３重量％の１種以上の流動促進剤；及び
（ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の１種以上の滑沢剤
を含む単位剤形を含み、各ブリスターポケットは、金属箔又はプラスチック箔を含む、パッケージである。
[00114] 別の態様では、
ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの、結晶形態ＡとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％の１種以上の崩壊剤；
（ｄ）約０．２重量％～約３重量％の１種以上の流動促進剤；及び
（ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の１種以上の滑沢剤
を含む医薬製剤であって、ボトル又はブリスターパックに入った単位剤形におけるものである医薬製剤が本明細書に提供される。特定の実施形態では、剤形は、ブリスターパックにおけるものであり、及び前記ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、
ａ）２５ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約３７．２重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約３５．６％のラクトース；
（ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約１重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬製剤であって、ボトル又はブリスターパックに入った単位剤形におけるものである医薬製剤が提供される。特定の実施形態では、剤形は、ブリスターパックにおけるものであり、及び前記ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、
ａ）１００ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５２重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及び約２７．３％のラクトース；
（ｃ）約３．８重量％のクロスポビドン；
（ｄ）約０．８重量％のヒュームドシリカ；及び
（ｅ）約０．４重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬製剤であって、ボトル又はブリスターパックに入った単位剤形におけるものである医薬製剤が提供される。特定の実施形態では、剤形は、ブリスターパックにおけるものであり、及び前記ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含む。
[00115] 別の実施形態では、１つ以上の別個のブリスターポケットを含むパッケージであって、各ブリスターポケットは、
ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの、結晶形態ＡとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
（ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；
（ｃ）約１重量％～約１０重量％の１種以上の崩壊剤；
（ｄ）約０．２重量％～約３重量％の１種以上の流動促進剤；及び
（ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の１種以上の滑沢剤
を含む単位剤形を含み、各ブリスターポケットは、金属箔又はプラスチック箔を含む、パッケージである。
[00116] 一実施形態では、錠剤又はカプセルなどの複数の経口剤形；経口剤形を含む瓶などの包装；及び本明細書に記載の方法に従って経口剤形を投与するための使用説明書を含むキットが提供される。ブリスターパックなどの単位用量包装は、本明細書に記載の製剤の経口剤形を包装する有用な方法を提供し、他の実施形態では使用説明書と組み合わせてキットを具体化する。他の実施形態では、詳細な製品情報がキットの使用説明書に含まれる。ブリスター包装は、固体経口剤形に特に有用であり、さらなる実施形態では例えば隔日投与スケジュールに有用である。一実施形態では、本明細書に記載の製剤の固体単位剤形は、本明細書に記載の製剤の投与量が十分に投与されるように、毎日１つ以上の錠剤又はカプセルを投与するための説明書が記載されたブリスターパックに含まれる。別の実施形態では、固体単位剤形は、１日あたりの投与量が十分に投与されるように、１つ以上の錠剤又はカプセルを隔日で投与するための説明書とともにブリスターパックに含まれる。
[00117] 一態様では、化合物Ａを投与することによって患者を処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、哺乳動物において、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する方法又はメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害から利益を受けるであろう疾患、障害若しくは状態を処置する方法が本明細書に提供され、これは、治療有効量の化合物Ａ又は薬学的に許容される塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
[00118] 別の態様では、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害するか、又はメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害により利益を受けるであろう疾患、障害若しくは状態を処置するための化合物Ａの使用が本明細書に提供される。
[00119] 別の態様では、哺乳動物においてＫＲＡＳ変異癌を処置するための化合物Ａの使用が本明細書に提供される。特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２変異である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ又はＧ１２Ｄ変異である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ変異である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｖ変異である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１３Ｄ変異である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｄ変異である。特定の実施形態では、化合物Ａは、本明細書の他の箇所に記載されるような形態又は医薬製剤におけるものである。
[00120] 別の態様では、ＫＲＡＳ変異を示さない哺乳動物（例えば、ヒト患者）の癌を処置するための化合物Ａの使用が本明細書に提供される。
[00121] 別の態様では、哺乳動物（例えば、ヒト患者）においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置するための化合物Ａの使用が本明細書に提供される。特定の実施形態では、哺乳動物は、トリプルヒットリンパ腫を有する。特定の実施形態では、哺乳動物は、二重発現（double expresser）リンパ腫を有する。特定の実施形態では、哺乳動物は、多発性骨髄腫を有する。特定の実施形態では、化合物Ａは、本明細書の他の箇所に記載されるような形態又は医薬製剤におけるものである。
[00122] 特定の実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｄにおけるものである。
[00123] 特定の実施形態では、哺乳動物（例えば、患者）は、ダブルヒットリンパ腫（ＤＨＬ）を有する。特定の実施形態では、哺乳動物（例えば、患者）は、トリプルヒットリンパ腫（ＴＨＬ）を有する。
[00124] 特定の実施形態では、哺乳動物（例えば、患者）は、二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）を有する。
[00125] 別の態様では、哺乳動物（例えば、ヒト患者）においてびまん性多発性骨髄腫を処置するための化合物Ａの使用が本明細書に提供される。特定の実施形態では、化合物Ａは、本明細書の他の箇所に記載されるような形態又は医薬製剤におけるものである。
[00126] いくつかの実施形態では、結晶性化合物Ａは、ヒトに投与される。
[00127] いくつかの実施形態では、結晶性化合物Ａは、経口投与される。
[00128] 他の実施形態では、結晶性化合物Ａは、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害するための薬剤の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態では、結晶性化合物Ａは、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害するための薬剤の製剤に使用される。
[00129] 一態様では、化合物Ａをさらに含む、本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において癌を処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＭＬＬ／ＫＭＴ２Ａ遺伝子再構成を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＡＴＭ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＮＰＭ１変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＴＰ５３変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、NOTCH1変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＷＴ１変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＴＥＴ２変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＭＹＣ増幅を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ｄｅｌ（１３ｑ）核型を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、１２トリソミー核型を有する。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫、白血病又は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病又はリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象が癌に罹患している場合、上述の化合物又は実施形態の１つに加えて、抗癌剤が哺乳動物又は対象に投与される。一実施形態では、抗癌剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤である。
[00130] 一態様では、化合物Ａを含む、本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において炎症性疾患又は自己免疫疾患を処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎又は外陰炎である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症又は外陰部痛である。
[00131] 包装材料、包装材料内の化合物Ａ及び化合物Ａがメニン－ＭＬＬの活性を阻害するために使用されることを示すラベルを含む製品が提供される。
[00132] さらなる態様では、哺乳動物に化合物Ａを投与することを含む、哺乳動物において自己免疫疾患を処置する方法が本明細書に提供される。
[00133] さらなる態様では、哺乳動物に化合物Ａを投与することを含む、哺乳動物においてヘテロ免疫疾患又は状態を処置する方法が本明細書に提供される。
[00134] さらなる態様では、哺乳動物に化合物Ａを投与することを含む、哺乳動物において炎症性疾患を処置する方法が本明細書に提供される。
[00135] さらなる態様では、哺乳動物に化合物Ａを投与することを含む、哺乳動物において癌を処置する方法が本明細書に提供される。
[00136] さらなる態様では、哺乳動物に化合物Ａを投与することを含む、哺乳動物において血栓塞栓性障害を処置する方法が本明細書に提供される。血栓塞栓性疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症又は深部静脈血栓症を含むが、これらに限定されない。
[00137] 別の態様では、哺乳動物に有効量の化合物Ａを少なくとも１回投与することを含む、炎症を処置する方法が提供される。
[00138] 本明細書で提供されるさらなる態様は、有効量の化合物Ａを哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、癌の処置方法である。癌の種類は、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び他の固形腫瘍又は血液腫瘍を含み得るが、これらに限定されない。
[00139] 別の態様では、哺乳動物に有効量の化合物Ａを少なくとも１回投与することを含む、呼吸器疾患を処置する方法が提供される。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器系疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重度の喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息及び季節性喘息を含むが、これらに限定されない。
[00140] 別の態様では、哺乳動物に有効量の化合物Ａを少なくとも１回投与することを含む、関節リウマチ及び／又は変形性関節症を予防する方法が提供される。
[00141] 別の態様では、哺乳動物に有効量の化合物Ａを少なくとも１回投与することを含む、皮膚の炎症反応を処置する方法が提供される。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ及び瘢痕化を含む。別の態様では、有効量の化合物Ａを哺乳動物に投与することを含む、皮膚、関節又は他の組織若しくは器官における乾癬性病変を軽減する方法が提供される。
[00142] 前述の態様のいずれかでは、化合物Ａが（ａ）哺乳動物に全身投与されるか；（ｂ）哺乳動物に経口投与されるか；（ｃ）哺乳動物に静脈内投与されるか；（ｄ）吸入によって投与されるか；（ｅ）経鼻投与によって投与されるか；（ｆ）哺乳動物に注射により投与されるか；（ｇ）哺乳動物に局所的（すなわち皮膚）に投与されるか；（ｈ）眼部投与により投与されるか；又は（ｉ）哺乳動物に直腸投与される、さらなる実施形態が提供される。
[00143] 前述の態様のいずれかでは、化合物Ａが（ｉ）１日にわたって複数回；（ｉｉ）連続的に；又は（ｉｉｉ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む、化合物Ａの単回投与を含むさらなる実施形態が提供される。
[00144] 上記の態様のいずれかでは、化合物Ａの複数回投与を含むさらなる実施形態であり、（ｉ）化合物Ａが単一用量で投与され；（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間おきであり；（ｉｉｉ）化合物Ａが８時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替の実施形態では、方法は、休薬期間を含み、化合物Ａの投与が一時的に中止されるか、又は投与される化合物Ａの用量が一時的に低減される。特定の実施形態では、休薬期間の終わりに化合物Ａの投与が再開される。休薬期間の長さは、２日～１年で変動し得る。
[00145] 本明細書に開示される実施形態のいずれかに関連するいくつかの実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、光学的に純粋である（すなわちＨＰＬＣで９９％を超えるキラル純度）。本明細書に開示される実施形態のいずれかに関連するいくつかの実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ａ）より低いキラル純度の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；ｂ）Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド又は任意の光学純度の薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物；又はｃ）ラセミＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物で置き換えられる。
[00146] 本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、非晶質化合物Ａが使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａが使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ａ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｂ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｃ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｄ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｅ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｆ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｇ）が使用される。本明細書に開示される任意の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｊ）が使用される。
[00147] 本明細書に開示される任意の特定の実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、結晶性化合物Ａ（形態Ｄ）が使用される。
[00148] 本明細書に開示される実施形態のいずれかに関連するいくつかの実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、化合物Ａの活性代謝物で置き換えられる。いくつかの実施形態では、活性代謝産物は、結晶形態におけるものである。いくつかの実施形態では、活性代謝産物は、非晶質相におけるものである。さらなる実施形態では、代謝産物は、単離される。本明細書に開示される実施形態のいずれかに関連するいくつかの実施形態（方法、使用、製剤、併用療法などを含む）では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、化合物Ａのプロドラッグ若しくは化合物Ａの重水素化類似体又はその薬学的に許容される塩で置き換えられる。特定の実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｄにおけるものである。
[00149] 本明細書に記載の方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の例は、特定の実施形態を示すが、本開示の趣旨及び範囲内での様々な変形形態及び変更形態がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、例示として示されるにすぎないことが理解されるべきである。本明細書で使用される節の見出しは、整理のみを目的としたものであり、説明される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル及び論説を含むが、これらに限定されない、本出願において引用される全ての文献又は文献の一部は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
参照による組み込み
[00150] 本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願公開は、適用可能な及び関連する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。
図の簡単な説明
[00151]形態Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00152]形態Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00153]形態Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00154]形態Ｄの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00155]形態Ｅの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00156]形態Ｆの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00157]形態Ｇの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00158]形態Ｊの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 [00159]遊離型パターンＤの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。 [00160]形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 [00161]形態ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。 [00162]形態ＤのＮＭＲスペクトルを示す。 [00163]パターンＤのＸＲＰＤパターンを示す。 [00164]５０℃で３時間乾燥させた後のパターンＤ（すなわちパターンＤ－乾燥）のＴＧＡサーモグラムを示す。 [00165]５０℃で３時間乾燥させた後のパターンＤ（すなわちパターンＤ－乾燥）のＤＳＣサーモグラムを示す。 [00166]５０℃で３時間乾燥させた後のパターンＤ（すなわちパターンＤ－乾燥）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 [00167]５０℃で３時間乾燥させた後の遊離型パターンＤのＰＬＭ写真を示す（すなわちパターンＤ－乾燥）。 [00168]パターンＤ（すなわちパターンＤ－ＴＨＦ－水－乾燥）のＸＲＰＤパターンを示す。 [00169]パターンＤ（すなわちパターンＤ－ＴＨＦ－水－乾燥）のＴＧＡサーモグラムを示す。 [00170]パターンＤ（すなわちパターンＤ－ＴＨＦ－水－乾燥）のＤＳＣサーモグラムを示す。 [00171]パターンＤ（すなわちパターンＤ－ＴＨＦ－水－乾燥）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 [00172]１０分間の粉砕模擬実験後のパターンＤ（５０ｍｇ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 [00173]１０分間の粉砕模擬実験後のパターンＤ（５０ｍｇ）のｍＤＳＣサーモグラムを示す。 [00174]１０分間の粉砕模擬実験後のパターンＤ（６００ｍｇ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 [00175]１０分間の粉砕模擬実験後のパターンＤ（６００ｍｇ）のｍＤＳＣサーモグラムを示す。 [00176]１０分間の粉砕模擬実験後のパターンＤ（２ｇ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 [00177]１０分間の粉砕模擬実験後のパターンＤ（２ｇ）のｍＤＳＣサーモグラムを示す。 [00178]第１相臨床試験のコホート、群、用量漸増及び用量拡大戦略を示す。 [00179]ＤＨＬ（ＤＢ、Toledo、ＤＯＨＨ２）、ＴＨＬ（ＶＡＬ）、ＤＥＬ（Ｕ２９３２）及びＧＣＢ（ＳＵＤＨ８Ｌ）ＤＬＢＣＬサブタイプにおける、０．００５μＭ～１０μＭの範囲の８つの用量濃度で４日間処理した後の、化合物Ａ又はＰＳ－３４１で処置した代表的なＤＬＢＣＬ細胞株の抗増殖効果及び強力な細胞致死性を示す。 [00180]ＭＭ１．Ｒ、ＪＪＮ３、ＳＫＭＭ１及びＳＫＭＭ２細胞株における、０．００５μＭ～１０μＭの範囲の８つの用量濃度で４日間処理した後の、化合物Ａ又はＰＳ－３４１で処置した代表的なＭＭ細胞株の抗増殖効果及び細胞致死性を示す。 [00181]化合物Ａ又は臨床可逆的メニン阻害剤で処置した、患者由来のＤＬＢＣＬトリプルヒットリンパ腫（ＴＨＬ）及びＭＹＣ増幅ＰＤＸサンプルの、６日間の処置後の相対生存率を示す。 [00182]化合物Ａ又はＰＳ－３４１による６日間の処置後の、新たに診断された（Ａ、Ｂ）及び再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）（Ｃ、Ｄ）ＭＭ患者由来の骨髄単核細胞（ＢＭＭＣ）の細胞増殖阻害を示す。 [00183]化合物ＡがＤＬＢＣＬ細胞においてメニンタンパク質を減少させることを示す。 [00184]化合物ＡがＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ細胞株の細胞死滅を誘導することを示す。 [00185]ＫＲＡＳ及びＭＥＮ１ ＫＲＡＳ変異細胞株の遺伝子発現の変化を示す。 [00186]化合物ＡがインビトロでＫＲＡＳ変異細胞増殖を阻害することを示す。 [00187]エクスビボＰＤＸ組織の成長阻害％を示す。 [00188]エクスビボＰＤＸ組織の用量反応曲線を示す。 [00189]化合物Ａが、ＭＯＬＭ－１３ ＡＭＬ細胞において、処置後２４時間でＢＣＬ２転写物の９０％超の減少を誘発することを示す。 [00190]化合物Ａ又は臨床可逆的メニン阻害剤で処置した、患者由来のＣＬＬ ＰＤＸサンプルの、６日間の処置後の増殖阻害を示し、遺伝的バックグラウンドによって整理されている。 [00190]化合物Ａ又は臨床可逆的メニン阻害剤で処置した、患者由来のＣＬＬ ＰＤＸサンプルの、６日間の処置後の増殖阻害を示し、データが入手可能な場合にはRai-Binetステージによって整理されている。 [00191]以前のベンダムスチンによる治療後の進行の臨床プロファイルを示す、化合物Ａ又は臨床的可逆性メニン阻害剤で処置されたＣＬＬ ＰＤＸサンプルの用量反応曲線を示し、９８．５％超の細胞致死率を有する化合物Ａに対する高い感受性を示す。 [00192]以前のイブルチニブによる治療後の進行の臨床プロファイルを示す、化合物Ａ又は臨床的可逆性メニン阻害剤で処置されたＣＬＬ ＰＤＸサンプルの用量反応曲線を示し、９８．５％超の細胞致死率を有する化合物Ａに対する高い感受性を示す。 [00193]以前のイブルチニブ及びベネトクラクスによる治療後の進行の臨床プロファイルを示す、化合物Ａ又は臨床的可逆性メニン阻害剤で処置されたＣＬＬ ＰＤＸサンプルの用量反応曲線を示し、９８．５％超の細胞致死率を有する化合物Ａに対する高い感受性を示す。 [00194]メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤である化合物Ｐを示す。
詳細な説明
[00195] 様々な造血性細胞機能においてメニン－ＭＬＬ相互作用が果たす多様な役割は、化合物Ａなどのメニン－ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が、造血系統の多くの細胞により影響を受けるか又はそれに影響を及ぼす、様々な疾患（例えば、自己免疫疾患、異種免疫疾病又は疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）及び血栓塞栓症の障害）の危険性を減少させること又はそれらを処置することに役立つことを示唆する。
[00196] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、哺乳動物における自己免疫疾患の処置に使用することができ、それには、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症及び外陰部痛が含まれるが、これらに限定されない。
[00197] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、哺乳動物の異種免疫疾患又は状態の処置において使用することができ、異種免疫疾患又は状態には、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物のふけ、チリダニ又はゴキブリの萼に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎が含まれるが、これらに限定されない。
[00198] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、哺乳動物における炎症性疾患の処置に使用することができ、それには、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎及び外陰炎が含まれるが、これらに限定されない。
[00199] さらに他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、癌、例えば、Ｂ細胞増殖性疾患を処置するために使用され得、それには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病及びリンパ腫様肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない。
[00200] さらなる実施形態では、本明細書に記載される方法は、血栓塞栓性疾患を処置するために使用され得、血栓塞栓性疾患としては、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症及び深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
血液悪性腫瘍
[00201] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において血液悪性腫瘍を処置する方法が開示される。
[00202] いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性若しくは慢性骨髄性（又は骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病又は前駆体Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＰＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ダブルヒットリンパ腫（ＤＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、トリプルヒットリンパ腫（ＴＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質転換濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫である。
[00203] いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性又は難治性のＣＬＬ、再発性又は難治性のＳＬＬ、再発性又は難治性の多発性骨髄腫、再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性又は難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性又は難治性の辺縁帯リンパ腫、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫、再発性又は難治性の非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、再発性又は難治性の節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性若しくは難治性の急性若しくは慢性骨髄性（又は骨髄球性）白血病、再発性若しくは難治性の骨髄異形成症候群、再発性若しくは難治性の急性リンパ芽球性白血病又は再発性若しくは難治性の前駆体Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の急性前骨髄球性白血病（ＡＭＰＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のダブルヒットリンパ腫（ＤＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のトリプルヒットリンパ腫（ＴＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
[00204] いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、高リスクとして分類される血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は高リスクＣＬＬ又は高リスクＳＬＬである。
[00205] Ｂ細胞リンパ増殖性疾患（ＢＣＬＤ）は血液の新生物であり、特に、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合のように）又は骨髄（白血病と髄腫の場合のように）のいずれかにおいて生じ得、それらは全て、リンパ細胞又は白血球の未制御成長と関連する。ＢＣＬＤには、多くのサブタイプ、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）がある。ＢＣＬＤの疾患経過及び処置は、ＢＣＬＤの亜型に依存する。しかし、各亜型内でも、臨床症状、形態学的外観及び治療に対する反応は、不均一である。
[00206] 悪性リンパ腫は、主にリンパ組織内に存在する細胞の腫瘍性形質転換である。悪性リンパ腫には、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の２つのグループがある。いずれのタイプのリンパ腫も細網内皮系組織に浸潤する。しかし、それらは、起源の新生細胞、疾患の部位、全身病徴の存在及び処置に対する反応において、異なる（Freedman et al.,“Non-Hodgkin’s Lymphomas” Chapter 134, Cancer Medicine（American Cancer Society, B.C.Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003の承認された刊行物））。
非ホジキンリンパ腫
[00207] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示される。
[00208] 本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法がさらに開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫又は再発性若しくは難治性のＣＬＬである。
[00209] 非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、主にＢ細胞起源である多様な悪性腫瘍のグループである。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節又は扁桃腺など、リンパ系に関連するあらゆる器官で発生する可能性があり、あらゆる年齢で発生し得る。ＮＨＬは、多くの場合、リンパ節の腫大、発熱及び体重減少を特徴とする。ＮＨＬは、Ｂ細胞ＮＨＬ又はＴ細胞ＮＨＬのいずれかに分類される。骨髄又は幹細胞移植後のリンパ増殖性疾患に関連するリンパ腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。Working Formulation分類スキームでは、ＮＨＬは自然経過に基づいて低悪性度、中悪性度、高悪性度のカテゴリーに分類されている（“The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project,”Cancer 49(1982):2112-2135を参照されたい）。低悪性度リンパ腫は緩徐進行性であり、生存期間中央値は５～１０年である（Horning and Rosenberg (1984) N. Engl.J. Med.311:1471-1475）。化学療法は大部分の緩徐進行性リンパ腫で寛解を誘導できるが、治癒することは稀であり、大半の患者は最終的には再発し、さらなる治療が必要になる。中悪性度及び高悪性度のリンパ腫は、より侵襲性の腫瘍であるが、化学療法で治癒する可能性がより高い。しかし、これらの患者のかなりの割合は再発し、さらなる処置が必要になる。
[00210] Ｂ細胞ＮＨＬの非限定的なリストは、バーキットリンパ腫（例えば、地方病性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小正円形細胞、小リンパ球性リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小正円形細胞（グレード１）、濾胞性混合小正円形細胞及び大正円形細胞（グレード２）、濾胞性大型細胞（グレード３）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を含む。さらなる非ホジキンリンパ腫も本開示の範囲内で企図されており、当業者に明らかであるはずである。
ＤＬＢＣＬ
[00211] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてＤＬＣＢＬを処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性のＤＬＣＢＬを処置する方法がさらに開示される。
[00212] 本明細書で使用される場合、「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、びまん性増殖パターン及び高い中間増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは全リンパ腫のおよそ３０％を占め、中心芽球性、免疫芽球性、Ｔ細胞／組織球リッチ、未分化及び形質芽球性サブタイプを含むいくつかの形態学的変異を呈し得る。遺伝子検査では、ＤＬＢＣＬには異なるサブタイプがあることが示されている。これらのサブタイプは、異なる見通し（すなわち予後）及び処置への応答を有するようである。ＤＬＢＣＬはあらゆる年齢群に影響を及ぼすが、主に高齢者に発生する（例えば、平均年齢は６０代半ば）。
[00213] 特定の実施形態では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤を、３００ｍｇ／日～最大で１０００ｍｇ／日の量で個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書に開示される。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、血漿分化中に停止した胚中心後Ｂ細胞から生じると考えられている。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、ＤＬＢＣＬ診断全体のおよそ３０％を占める。これは、ＤＬＢＣＬ分子サブタイプの中で最も治癒性が低いと考えられており、そのように、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬと診断された患者は、典型的には、他のタイプのＤＬＣＢＬを有する患者と比較して、生存率の大幅な低下を示す。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬは、胚中心マスター制御因子ＢＣＬ６の制御を解除する染色体転座及び形質細胞の分化に必要な転写抑制因子をコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する変異と、最も一般的に関連している。
[00214] ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの発症に特に関連するシグナル伝達経路は、核因子（ＮＦ）－κＢ転写複合体によって媒介されるものである。ＮＦ－κＢファミリーは、様々な増殖、アポトーシス、炎症、免疫反応を媒介する転写因子として、ホモ二量体及びヘテロ二量体を形成する５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ－ｒｅｌ及びＲｅｌＢ）を含み、正常なＢ細胞の発生及び生存に重要である。ＮＦ－κＢは、細胞増殖及び細胞生存を制御する遺伝子の調節因子として、真核細胞によって広く使用されている。そのため、多くの異なる種類のヒト腫瘍ではＮＦ－κＢが誤って制御されており、ＮＦ－κＢは構成的に活性である。活性型ＮＦ－κＢは、細胞の増殖を維持し、アポトーシスによって細胞死を引き起こす可能性がある状態から細胞を保護する遺伝子の発現をオンにする。
[00215] ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのＮＦ－ｋＢへの依存性は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０及びＭＡＬＴ１（すなわちＣＢＭ複合体）で構成されるＩｋＢキナーゼの上流のシグナル伝達経路に依存する。ＣＢＭ経路の干渉により、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞のＮＦ－ｋＢシグナル伝達が消失し、アポトーシスが誘導される。ＮＦ－κＢ経路の構成的活性の分子基盤は現在の研究の対象であるが、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムに対するいくつかの体細胞変化は明らかにこの経路を引き起こす。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞変異により、このシグナル伝達足場タンパク質がＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０とのタンパク質間相互作用の核を自発的に形成できるようになり、ＩＫＫ活性及びＮＦ－κＢ活性化が引き起こされる。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の構成的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１によるＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ－ｋＢの活性化に関与しており、これはＢ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質テール内の変異と関連している。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８の発癌性活性化変異は、ＮＦ－κＢを活性化し、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持する際にＢ細胞受容体シグナル伝達と相乗作用する。さらに、ＮＦ－κＢ経路の負の制御因子であるＡ２０の不活化変異は、ほぼ排他的にＡＢＣ ＤＬＢＣＬで発生する。
[00216] 実際、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の複数の構成要素に影響を与える遺伝子変異が、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者の５０％超で最近特定されており、これらの病変は構成的なＮＦ－κＢ活性化を促進し、それによりリンパ腫の増殖に寄与している。これらには、ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０とともに、抗原受容体からＮＦ－κＢ活性化の下流メディエーターにシグナルを中継するＢＣＲシグナロソームを形成する、リンパ球特異的な細胞質足場タンパク質であるＣＡＲＤ１１の変異（症例の約１０％）が含まれる。さらに大部分の症例（約３０％）は、負のＮＦ－κＢ調節因子Ａ２０を不活性化する両アレル性の遺伝的病変を有する。さらに、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルでは、ＮＦ－κＢ標的遺伝子の高レベルの発現が観察されている。例えば、U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23；R.E.Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874；G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679；M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721；及びL. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586を参照されたい。
[00217] ＯＣＩ－Ｌｙ１０などのＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ細胞は、慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を有し、本明細書に記載のメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤に対して非常に感受性が高い。本明細書に記載のメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤は、ＯＣＩ－Ｌｙ１０の増殖を強力及び不可逆的に阻害する（ＥＣ５０連続曝露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０１時間パルス＝５０ｎＭ）。さらに、カスパーゼ活性化、アネキシンＶフローサイトメトリー及びサブＧ０画分の増加によって示されるように、アポトーシスの誘導がＯＣＩＬｙ１０で観察される。
濾胞性リンパ腫
[00218] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫を処置する方法がさらに開示される。
[00219] 本明細書で使用される場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が結節又は濾胞に集合しているいくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫のいずれかを指す。「濾胞性」という用語が使用されるのは、細胞がリンパ節内で環状又は節状のパターンで増殖する傾向にあるためである。このリンパ腫を有する患者の平均年齢は、約６０歳である。
ＣＬＬ／ＳＬＬ
[00220] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてＣＬＬ又はＳＬＬを処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性のＣＬＬ又はＳＬＬを処置する方法がさらに開示される。
[00221] 慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、わずかに異なる症状を有する同じ疾患であると一般に考えられている。癌細胞がいずれの箇所に集まるかにより、その疾患がＣＬＬと呼ばれるかＳＬＬと呼ばれるかが決まる。癌細胞が主にリンパ系（主に体内にある小さい血管からなるシステム）のライマメ形状の構造であるリンパ節で見つかる場合、この疾患はＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは全てのリンパ腫の約５％～１０％を占める。癌細胞の大部分が血流及び骨髄にある場合、この疾患はＣＬＬと呼ばれる。
[00222] ＣＬＬ及びＳＬＬはいずれも進行が遅い疾患であるが、はるかに一般的であるＣＬＬは、より進行が遅い傾向にある。ＣＬＬとＳＬＬは同じように処置される。これらは通常、標準処置では治癒できないと考えられているが、疾患の段階及び成長速度に依存して、大半の患者は１０年以上生存する。場合により、経時的に、これらのゆっくりと進行するリンパ腫は、より侵襲性のリンパ腫に変化し得る。
[00223] 慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、最も一般的なタイプの白血病である。米国では１００，７６０人がＣＬＬを有するか又は寛解していると推定される。新たにＣＬＬと診断された人の大半（＞７５％）は、５０歳を超えている。現在、ＣＬＬの処置は、完全な治癒よりも、疾患及びその症状の制御に焦点を当てている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法又は骨髄移植によって処置される。症状は、外科的（脾臓摘出による肥大した脾臓の除去）に又は放射線療法（腫脹したリンパ節の「減量」）によって処置されることもある。ほとんどの場合、ＣＬＬはゆっくりと進行するが、ＣＬＬは一般に治らないと考えられている。特定のＣＬＬは、高リスクとして分類される。本明細書で使用される場合、「高リスクＣＬＬ」は、以下の少なくとも１つを特徴とするＣＬＬを意味する：１）１７ｐ１３－；２）１１ｑ２２－；３）ＺＡＰ－７０＋及び／又はＣＤ３８＋を伴う非変異ＩｇＶＨ；又は４）１２トリソミー。
[00224] ＣＬＬ処置は、典型的には、患者の臨床症状又は血球数が、疾患が患者の生活の質に影響を与え得る点まで進行していることを示す場合に投与される。
[00225] 小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）は、上記ＣＬＬに非常に類似しており、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬでは、異常なリンパ球が主にリンパ節に影響を与える。しかし、ＣＬＬでは、異常細胞は主に血液及び骨髄に影響を与える。脾臓はいずれの条件でも影響を受け得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例の約２５人に１人を占める。これは、若年成人期から老年期までいつでも発生し得るが、５０歳未満では稀である。ＳＬＬは緩徐進行性リンパ腫であると考えられている。これは、疾患が非常にゆっくりと進行することを意味し、患者は診断後何年も生きる傾向にある。しかし、大半の患者は、進行疾患と診断されており、ＳＬＬは、様々な化学療法薬によく反応するが、一般に治らないと考えられている。一部の癌は、いずれかの性別でより頻繁に発生する傾向にあるが、ＳＬＬによる症例及び死亡は、男性と女性とで均等に分かれている。診断時の平均年齢は、６０歳である。
[00226] ＳＬＬは緩徐進行性であるが、持続進行性である。この疾患の通常のパターンは、放射線療法及び／又は化学療法に対する反応率が高く、一定期間の疾患の寛解を伴うものである。その数ヶ月又は数年後に不可避の再発が起こる。再処置により再び反応が得られるが、疾患は、再発もする。これは、ＳＬＬの短期的な予後は、非常に良好であるが、経時的に多くの患者が再発性疾患による致命的な合併症を発症することを意味する。典型的にＣＬＬ及びＳＬＬと診断される個人の年齢を考慮すると、当技術分野では、患者の生活の質を妨げない、副作用が最小限の、疾患の簡単及び効果的な処置が必要とされている。本開示は、当技術分野におけるこの長年のニーズを満たすものである。
マントル細胞リンパ腫
[00227] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法がさらに開示される。
[00228] 本明細書で使用される場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、正常な胚中心濾胞を取り囲むマントル層内のＣＤ５陽性抗原ナイーブプレ胚中心Ｂ細胞に起因する、Ｂ細胞リンパ腫のサブタイプを指す。ＭＣＬ細胞は一般に、ＤＮＡ内のｔ（１１：１４）染色体転座によりサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座は、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）にある。このタイプのリンパ腫は、わずか約５％である。細胞の大きさは小～中程度である。男性が最も頻繁に罹患する。患者の平均年齢は、６０代前半である。リンパ腫が診断されるときは通常、リンパ節、骨髄、そして非常に多くの場合、脾臓を含む広範囲に広がっている。マントル細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫ではないが、処置が困難である。
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
[00229] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法がさらに開示される。
[00230] 本明細書で使用される場合、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞性マントル帯の外側の斑状領域である辺縁帯のリンパ組織を含む、関連するＢ細胞新生物のグループを指す。辺縁帯リンパ腫はリンパ腫の約５％～１０％を占める。これらのリンパ腫の細胞は顕微鏡下で小さく見える。辺縁帯リンパ腫には、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾辺縁帯リンパ腫を含む３つの主なタイプがある。
ＭＡＬＴ
[00231] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてＭＡＬＴを処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性のＭＡＬＴを処置する方法がさらに開示される。
[00232] 本明細書で使用される「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外発現を指す。ＭＡＬＴリンパ腫の大半は低悪性度であるが、少数は、最初に中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として発現するか、又は低悪性度の形態から発展する。ＭＡＬＴリンパ腫の大半は胃で発生し、胃ＭＡＬＴリンパ腫の約７０％はヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染に関連している。いくつかの細胞遺伝学的異常が確認されており、最も一般的なものは３トリソミー又はｔ（１１；１８）である。これら他のＭＡＬＴリンパ腫の多くも、細菌又はウイルスによる感染と関連付けられている。ＭＡＬＴリンパ腫を有する患者の平均年齢は、約６０歳である。
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
[00233] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法がさらに開示される。
[00234] 「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、主にリンパ節で見られる緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫を指す。この疾患は稀で、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）全体の１％のみを占める。これは最も一般的には高齢の患者で診断され、女性は男性よりも感受性が高い。変異がＢ細胞の辺縁帯で発生するため、この疾患は辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節に疾患が限局されているため、この疾患は節性としても分類される。
脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
[00235] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法がさらに開示される。
[00236] 「脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機関の分類に組み込まれている特定の低悪性度小細胞型Ｂ細胞リンパ腫を指す。特徴的な特性は、脾腫、絨毛形態を伴う中程度のリンパ球増加、様々な臓器、特に骨髄の類洞内関与パターン及び比較的緩徐進行性の経過である。芽球形態の増加を伴う腫瘍の進行及び侵襲性の挙動が少数の患者で観察される。分子及び細胞遺伝学的試験では、おそらく標準化された診断基準の欠如のため、不均一な結果が示されている。
バーキットリンパ腫
[00237] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてバーキットリンパ腫を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性のバーキットリンパ腫を処置する方法がさらに開示される。
[00238] 「バーキットリンパ腫」という用語は、一般的に小児が罹患する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の一種を指す。これは非常に侵襲性の高いＢ細胞リンパ腫で、多くの場合リンパ節以外の身体部分に発生し、影響を及ぼす。バーキットリンパ腫は急速に増殖する性質であるが、多くの場合、最新の集中療法で治癒可能である。バーキットリンパ腫には、大きく分けて散発性と地方病性の２つのタイプがある。
[00239] 地方病性バーキットリンパ腫。この疾患は、成人よりも小児ではるかに多く発生しており、９５％の症例でエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染に関連している。これはアフリカの赤道付近で主に発生しており、全ての小児癌の約半数はバーキットリンパ腫である。これは顎骨に関与する可能性が高いという特徴があり、散発性バーキットリンパ腫では稀な、特徴的な特性である。これは、一般に、腹部にも関与する。
[00240] 散発性バーキットリンパ腫。ヨーロッパ及びアメリカ大陸を含む世界の他の地域に影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。これも、主には小児における疾患である。エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）との関連性は、地方病性の種類ほど強くはないが、患者の５人に１人にＥＢＶ感染の直接的なエビデンスが存在する。リンパ節関与よりも、９０％を超える小児において顕著に影響を及ぼすのは腹部である。骨髄関与は、散発性の種類よりも一般的である。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
[00241] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体においてワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法がさらに開示される。
[00242] 「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られ、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプが関与する癌である。これは、最終分化したＢリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とする。これは、リンパ腫細胞が免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作製することも特徴とする。ＩｇＭ抗体は、血液中を大量に循環し、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これにより、多くの臓器への血流が低下し、脳内の血流不良によって引き起こされる視力の問題（目の奥の血管の循環不良による）及び神経性の問題（すなわち頭痛、めまい及び錯乱）が発生し得る。他の症状には、疲労感及び脱力感並びに出血しやすい傾向が含まれ得る。根本的な病因は完全には理解されていないが、第６染色体上の遺伝子座６ｐ２１．３を含む、多くの危険因子が特定されている。自己抗体による自己免疫疾患の既往歴がある人では、ＷＭを発症するリスクが２～３倍に増加し、特に肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びリケッチア症に関連するリスクが高くなる。
多発性骨髄腫
[00243] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において骨髄腫を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の骨髄腫を処置する方法がさらに開示される。
[00244] 多発性骨髄腫は、ＭＭ、骨髄腫、形質細胞骨髄腫又はカーレル病（すなわちOtto Kahlerにちなんで）としても知られ、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の一種である形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物の抗体の産生を担う免疫系の重要な部分である。これらは骨髄で産生され、リンパ系を通して輸送される。
白血病
[00245] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において白血病を処置する方法が開示される。本明細書において、特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において再発性又は難治性の白血病を処置する方法がさらに開示される。
[00246] 白血病は、血液細胞、通常、白血球（白血球細胞）の異常な増加を特徴とする血液又は骨髄の癌である。白血病は、様々な疾患を含む広範な用語である。第１の区分は、急性型及び慢性型である。
[00247] 急性白血病は、未熟な血液細胞の急速な増加を特徴とする。この密集により、骨髄は健康な血液細胞を産生できなくなる。急性白血病では、急速な進行及び悪性細胞の蓄積があり、その後血流に波及し、体の他の臓器に拡散するため、即時の処置が必要である。急性型の白血病は、小児における白血病の最も一般的な形態である。
[00248] 慢性白血病は、比較的成熟しているが依然として異常な白血球が過剰に蓄積することによって区別される。典型的には、進行には数ヶ月又は数年かかり、正常な細胞よりもはるかに高い速度で細胞が産生され、その結果、血液中に異常な白血球が多数生じる。慢性白血病は主に高齢者に発生するが、理論的にはどの年齢層でも発生し得る。
[00249] さらに、疾患は、どの種類の血液細胞が影響を受けるかに応じて細分化される。この分割により、白血病は、リンパ芽球性又はリンパ性白血病及び骨髄球性又は骨髄性白血病に分類される：（ｉ）リンパ芽球性又はリンパ性白血病。癌の変化は、通常、感染に対処する免疫系細胞であるリンパ球を形成する一種の骨髄細胞において生じる；（ｉｉ）骨髄球性又は骨髄性白血病。癌の変化は、赤血球、他のいくつかのタイプの白血球及び血小板を形成する、一種の骨髄細胞において生じる。
[00250] これらの主分類には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、前駆体Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆体Ｂ－ＡＬＬ；前駆体Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含むが、これらに限定されない、いくつかの下位分類が存在する。したがって、特定の実施形態では、本明細書には、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、前駆体Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆体Ｂ－ＡＬＬ；前駆体Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性又は難治性の白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性若しくは難治性の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、再発性若しくは難治性の前駆体Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（前駆体Ｂ－ＡＬＬ；前駆体Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、再発性若しくは難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、再発性若しくは難治性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は再発性若しくは難治性の有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＭＬＬ／ＫＭＴ２Ａ遺伝子再構成を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＮＰＭ１変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ＴＰ５３変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、NOTCH1変異を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、ｄｅｌ（１３ｑ）核型を有する。いくつかの実施形態では、哺乳動物又は対象は、１２トリソミー核型を有する。
[00251] 上述の各状態の症状、診断検査及び予後検査は、公知である。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine（著作権）,” 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)及び「Revised European American Lymphoma」（ＲＥＡＬ）分類システムを参照されたい（例えば、国立癌研究所が管理するウェブサイトを参照されたい）。
[00252] 多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかを処置するための、化合物Ａなどのメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤化合物の治療有効量の範囲を確立するのに有用である。
[00253] 前述の疾患のいずれかに対する化合物Ａの治療効果は、処置の過程中に最適化することができる。例えば、処置を受けている哺乳動物又は対象は、疾患の症状又は病状の軽減を、所与の用量の化合物Ａを投与することによって達成されるインビボのメニン－ＭＬＬ活性の阻害と関連付けるための診断評価を受けることができる。したがって、哺乳動物又は対象に投与されるメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤化合物の共有結合性阻害剤の量は、哺乳動物又は対象における疾患状態を処置するのに最適な阻害レベルを維持するために、必要に応じて増減することができる。
[00254] 化合物Ａは、メニン－ＭＬＬを不可逆的に阻害することができ、メニン－ＭＬＬ又はメニン－ＭＬＬ媒介性の状態又は疾患（癌、自己免疫疾患及び他の炎症性疾患を含むが、これらに限定されない）に罹患している哺乳動物を処置するために使用され得る。化合物Ａは、本明細書に記載される多様な疾患及び状態において有効性を示している。
[00255] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、前述の状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害又は血栓塞栓性障害）のいずれかを処置するための薬剤の製造に使用される。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞増殖性障害である。
[00256] いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、リンパ性白血病、ＡＬＬ、軟部組織腫瘍、膠芽腫、膵臓腫瘍又は腎細胞癌である。
[00257] いくつかの実施形態では、癌は、青年期の癌、小児副腎皮質癌、エイズ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌又は膀胱癌である。
[00258] いくつかの実施形態では、癌は、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫又は心臓腫瘍、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ホジキンリンパ腫、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、正中線癌及び／又は非ホジキンリンパ腫である。
[00259] いくつかの実施形態では、癌は、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物及び／又は多発性骨髄腫である。
[00260] いくつかの実施形態では、癌は、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫又は原発性中枢神経系（ＣＮＳ）である。
[00261] いくつかの実施形態では、癌は、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、眼内黒色腫、腎臓癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌又は口腔癌である。
[00262] いくつかの実施形態では、癌は、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、リンパ腫、前立腺癌、直腸癌又は移行上皮癌である。
[00263] いくつかの実施形態では、癌は、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、腹部（胃）癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児稀少癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌又はウイルス誘発癌である。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺障害（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の処置に関する。
[00264] いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌及び／又は結腸直腸癌である。
[00265] いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌及び／又は胃癌である。
[00266] 特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を哺乳動物に投与することを含む、以下の疾患又は状態を処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ＡＬＬ（急性リンパ芽球性リンパ腫）、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ＦＬ（濾胞性リンパ腫）、ＲＣＣ（腎細胞癌）、小児髄芽腫、膠芽腫、膵臓の腫瘍又は癌、肝臓癌（肝細胞癌）、前立腺癌（Ｍｙｃ）、トリプルネガティブ乳癌（Ｍｙｃ）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）又はＭＤＳ（骨髄異形成症候群）である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、早発性ジストニアである。さらにいくつかの実施形態では、疾患又は状態は、歌舞伎症候群である。
[00267] いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ｐ５３駆動型の腫瘍である。
[00268] いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ＭＹＣ駆動型の腫瘍である。ＭＹＣは多くの癌に広く関与していることが確認されており、ヒトの癌の最大７０％でその発現が上昇しているか、又は無秩序であると推定されている。高レベルのＭＹＣ発現は、侵襲性のヒト前立腺癌及びトリプルネガティブ乳癌と関連付けられている（Gurel et al., Mod Pathol.2008 Sep; 21(9):1156-67；Palaskas et al., Cancer Res.2011 Aug 1; 71(15):5164-74）。Ｍｙｃ媒介腫瘍形成の実験モデルは、確立された腫瘍がＭｙｃに依存し、Ｍｙｃの発現の調節が解除されると、Ｍｙｃだけでなく、栄養素にも依存することが示唆されている。これらのＭｙｃ誘導性の変化は、新しい治療戦略のためのユニークな機会を提供する。正常な増殖細胞（幹細胞コンパートメント及び免疫細胞）も再生にＭＹＣを使用するという事実にもかかわらず、多くの研究が癌治療のためにＭｙｃを標的とすることに焦点を当ててきた。ＭＹＣ発現を阻害し、Ｍｙｃ－Ｍａｘ二量体化を妨げ、Ｍｙｃ－Ｍａｘ ＤＮＡ結合を阻害し、主要なＭｙｃ標的遺伝子に干渉する戦略が出現した（Dang et al.Cell.2012, 149(1):22-35）。
[00269] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、メニン依存性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、メニン依存性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、メニン依存性ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ）、メニン依存性二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）及びメニン依存性多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置するために使用され得る。
[00270] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、メニン非依存性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、メニン非依存性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、メニン非依存性ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ）、メニン非依存性二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）及びメニン非依存性多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置するために使用され得る。
[00271] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、メニン依存性癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、メニン非依存性癌を処置するために使用され得る。
[00272] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、メニン依存性血液悪性腫瘍を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、メニン非依存性血液悪性腫瘍を処置するために使用され得る。
[00273] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ヌクレオホスミン（ＮＭＰ１）遺伝子の変異を伴う血液悪性腫瘍を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ヌクレオホスミン（ＮＭＰ１）遺伝子の変異を伴わない血液悪性腫瘍を処置するために使用され得る。
[00274] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、再構成されたＭＬＬを伴う血液悪性腫瘍を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＭＬＬを再構成しない血液悪性腫瘍を処置するために使用され得る。
[00275] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＭＹＣ依存性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＹＣ依存性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＣ依存性ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ）、ＭＹＣ依存性二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）及びＭＹＣ依存性多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置するために使用され得る。
[00276] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＭＹＣ非依存性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＹＣ非依存性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＣ非依存性ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ）、ＭＹＣ非依存性二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）及びＭＹＣ非依存性多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置するために使用され得る。
[00277] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）急性白血病（ＡＬ）、ＤＬＢＣＬ及びＭＭを処置するために使用され得る。
[00278] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ｐ５３遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ｐ５３遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00279] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＲＡＳ遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＫＲＡＳ遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＫＲＡＳ遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00280] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、過剰発現したＢＣＬ２を有するＣＬＬ患者を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＢＣＬ２を過剰発現しないＣＬＬ患者を処置するために使用され得る。
[00281] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＡＴＭ遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＡＴＭ遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00282] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Notch1遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Notch1遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00283] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＴＰ５３遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＴＰ５３遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00284] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＷＴ１遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＷＴ１遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00285] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＫＭＴ２Ａ遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＫＭＴ２Ａ遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00286] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＴＥＴ２遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、ＴＥＴ２遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00287] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Ｄｅｌ（１３ｑ）遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Ｄｅｌ（１３ｑ）遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
[00288] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１２トリソミー遺伝子の変異を伴う癌を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１２トリソミー遺伝子の変異を伴わない癌を処置するために使用され得る。
化合物Ａ及びその薬学的に許容される塩
[00289] 「化合物Ａ」又は「Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（「１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド」又は他の適切な名称は、以下の構造を有する化合物を指す。
Figure 2024534014000009
[00290] 多様な薬学的に許容される塩が化合物Ａから形成され、以下を含む。
－ 化合物Ａを、有機酸（脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸などを含み；例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む）と反応させることによって形成される酸付加塩；
－ 化合物Ａを、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む）と反応させることによって形成される酸付加塩。
[00291] 化合物Ａに関する「薬学的に許容される塩」という用語は、投与される哺乳動物に重大な刺激を引き起こさず、中性化合物の生物学的活性及び特性を実質的に無効にしない、化合物Ａの塩を指す。
[00292] 薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態（溶媒和物）が含まれることが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど、薬学的に許容される溶媒による生成物形成又は分離のプロセス中に形成される。一態様では、溶媒和物は、クラス３溶媒を使用して形成されるが、これに限定されない。溶媒の分類は、例えば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ、the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）、「Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)」（２００５年１１月）に定義されている。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、化合物Ａの溶媒和物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載のプロセス中に好都合に調製又は形成される。いくつかの実施形態では、化合物Ａの溶媒和物は無水である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
[00293] さらに他の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質相、結晶形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で調製される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質及び無水である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、結晶性及び無水である。
[00294] 組成物に関して「実質的に含まない」又は「実質的に存在しない」という用語は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％若しくは９０重量％、特定の実施形態では、９５重量％、９８重量％、９９重量％若しくは１００重量％又は特定の実施形態では、９５％、９８％、９９％若しくは１００％の化合物の指定されたエナンチオマーを含む組成物を指す。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法及び化合物において、化合物は、２つのエナンチオマーの１つを実質的に含まない。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法及び化合物において、化合物は、別のエナンチオマーを実質的に含まない。
[00295] 同様に、組成物に関する「単離された」という用語は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、７５重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％又は９９重量％～１００重量％の化合物を含み、残りは他方のエナンチオマーを含む組成物を指す。
[00296] 本明細書で使用される場合、「鏡像異性体過剰率（ｅｅ）」は、例えば単一の立体中心を含む、キラル物質の純度を表す無次元モル比を指す。例えば、エナンチオマー過剰率がゼロである場合、ラセミ体（例えば、エナンチオマーの５０：５０混合物又は一方のエナンチオマーが他方に対して過剰でないこと）を示すであろう。さらなる例として、９９のエナンチオマー過剰率は、ほぼ立体純粋なエナンチオマー化合物（すなわち一方のエナンチオマーが他方に対して大過剰）であることを示すであろう。エナンチオマー過剰率、％ｅｅ＝（［（Ｒ）－化合物］－［（Ｓ）－化合物］）／（［（Ｒ）－化合物］＋［（Ｓ）－化合物］）×１００、ここで、（Ｒ）－化合物＞（Ｓ）－化合物；又は％ｅｅ＝（［（Ｓ）－化合物］－［（Ｒ）－化合物］）／（［（Ｓ）－化合物］＋［（Ｒ）－化合物］）×１００、ここで、（Ｓ）－化合物＞（Ｒ）－化合物。
[00297] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、米国特許第１１，０８４，８２５号に概説されているように調製される。
非晶質化合物Ａ
[00298] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、非晶質及び無水である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物Ａは、結晶性の欠如を示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物Ａ、形態Ａ
[00299] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ａである。化合物Ａの結晶形態Ａは、以下の特性：
（ａ）図１Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．５±０．１°２－シータ、１０．４±０．１°２－シータ、１４．７±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２９．５±０．１°２－シータ及び３４．１±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）３．５±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１．０±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ及び２９．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約２３４．６℃における開始及び約２４５℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00300] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、（ａ）～（ｅ）から選択される５つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00301] いくつかの実施形態では、形態Ａは、図１Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、３．５±０．１°２－シータ、１０．４±０．１°２－シータ、１４．７±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１．０±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２９．５±０．１°２－シータ及び３０．０±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[00302] いくつかの実施形態では、形態Ａは、非吸湿性を有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、吸湿性を有する。
[00303] いくつかの実施形態では、形態Ａは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アニソール、アセトン、ヘプタン、メタノール：水混合物又はアセトン：ヘプタン混合物から得られる。いくつかの実施形態では、形態Ａは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アニソール、アセトン、ヘプタン又はアセトン：ヘプタン混合物から得られる。
[00304] いくつかの実施形態では、形態Ａは、溶媒和されていない。いくつかの実施形態では、形態Ａは、無水物である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、溶媒和されている。いくつかの実施形態では、形態Ａは、含水であるか又は水和物である。
化合物Ａ、形態Ｂ
[00305] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｂである。化合物Ａの結晶形態Ｂは、以下の特性：
（ａ）図２Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．９±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｄ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00306] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、（ａ）～（ｄ）から選択される４つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00307] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図２Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[00308] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、メタノールと水との混合物から得られたものである。
[00309] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、溶媒和されていない。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、無水物である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、溶媒和されている。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、水和物である。
化合物Ａ、形態Ｃ
[00310] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｃである。化合物Ａの結晶形態Ｃは、以下の特性：
（ａ）図３Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、７．２±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．６±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．１±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．１±０．１°２－シータ及び２０．１±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ及び１７．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１５０．２３℃における開始及び約１５６．８６℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00311] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、（ａ）～（ｅ）から選択される５つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00312] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、図３Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、７．２±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．６±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．１±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．１±０．１°２－シータ及び２０．１±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ及び１７．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物Ａ、形態Ｄ
[00313] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｄである。化合物Ａの結晶形態Ｄは、以下の特性：
（ａ）図４Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）３．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．７±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）開放容器内で４０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）開放容器内で２５℃及び９２％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｆ）閉鎖容器内で６０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｇ）図９Ａに記載のものと実質的に同様の赤外（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）約３３３２ｃｍ－１（標識なし）、約２８５３ｃｍ－１（標識なし）、約１５６１ｃｍ－１（標識なし）、約１５２３ｃｍ－１、約１４３８ｃｍ－１、約１２５７ｃｍ－１、１１１２ｃｍ－１及び約９３０ｃｍ－１の赤外（ＩＲ）スペクトルピーク（図９Ａ）；
（ｉ）図１０に記載のものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｊ）図１１に記載のものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｋ）約２６０．５℃における開始及び約２７３℃におけるピークを有する吸熱及び発熱を有するＤＳＣサーモグラム；
（ｌ）図１２に記載のものと実質的に同様の１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ）スペクトル；
（ｍ）２５℃において４０％ＲＨ～７０％ＲＨで観察される吸湿性及び約２．１％の水分吸収；
（ｎ）約ｐＨ４．５で観察される約０．００４ｍｇ／ｍＬの水溶解度；又は
（ｏ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00314] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも５つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも６つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも７つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも８つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも９つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、（ａ）～（ｎ）から選択される少なくとも１０個の特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｄは、特性（ａ）～（ｎ）を有することを特徴とする。
[00315] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図４Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、３．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．７±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
[00316] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図１０に記載のものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
[00317] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図１１に記載のものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
[00318] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、図１２に記載のものと実質的に同様のＮＭＲスペクトルを有する。
[00319] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から得られた。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、溶媒和されている。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で溶媒和される。
化合物Ａ、形態Ｅ
[00320] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｅである。化合物Ａの結晶形態Ｅは、以下の特性：
（ａ）図５Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．４±０．１°２－シータ、４．７±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、６．９±０．１°２－シータ、７．１±０．１°２－シータ、７．６±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、９．３±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１３±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１５．７±０．１°２－シータ、１６．２±０．１°２－シータ、１６．７±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ、１８．６±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２０．７±０．１°２－シータ、２１．４±０．１°２－シータ、２２．２±０．１°２－シータ、２３±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２６±０．１°２－シータ、２８±０．１°２－シータ、２９．２±０．１°２－シータ、３０．５±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．６±０．１°２－シータ及び３４．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）４．７±０．１°２－シータ、７．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１７．０±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ及び１８．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１１２．３４℃における開始及び約１３７．２６℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00321] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｅは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｅは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｅは、（ａ）～（ｄ）から選択される４つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00322] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、図５Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、３．４±０．１°２－シータ、４．７±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、６．９±０．１°２－シータ、７．１±０．１°２－シータ、７．６±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、９．３±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１３±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１５．７±０．１°２－シータ、１６．２±０．１°２－シータ、１６．７±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ、１８．６±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２０．７±０．１°２－シータ、２１．４±０．１°２－シータ、２２．２±０．１°２－シータ、２３±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２６±０．１°２－シータ、２８±０．１°２－シータ、２９．２±０．１°２－シータ、３０．５±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．６±０．１°２－シータ及び３４．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、４．７±０．１°２－シータ、７．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１７．０±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ及び１８．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物Ａ、形態Ｆ
[00323] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｆである。化合物Ａの結晶形態Ｆは、以下の特性：
（ａ）図６Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．２±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５±０．１°２－シータ、１６±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１７．８±０．１°２－シータ、１８．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ、２０．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２１．７±０．１°２－シータ、２２．１±０．１°２－シータ、２３．４±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２５．５±０．１°２－シータ、２６．３±０．１°２－シータ、２７．１±０．１°２－シータ、２９±０．１°２－シータ、３０．３±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．１±０．１°２－シータ、３４．３±０．１°２－シータ及び３５．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１１．９±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５．０±０．１°２－シータ及び２０．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｄ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00324] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｆは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｆは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｆは、（ａ）～（ｄ）から選択される４つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00325] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、図６Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、４．２±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５±０．１°２－シータ、１６±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１７．８±０．１°２－シータ、１８．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ、２０．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２１．７±０．１°２－シータ、２２．１±０．１°２－シータ、２３．４±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２５．５±０．１°２－シータ、２６．３±０．１°２－シータ、２７．１±０．１°２－シータ、２９±０．１°２－シータ、３０．３±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．１±０．１°２－シータ、３４．３±０．１°２－シータ及び３５．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１１．９±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５．０±０．１°２－シータ及び２０．５±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物Ａ、形態Ｇ
[00326] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｇである。化合物Ａの結晶形態Ｇは、以下の特性：
（ａ）図７Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）８．１±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；又は
（ｄ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00327] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｇは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｇは、（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｇは、（ａ）～（ｄ）から選択される４つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00328] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、図７Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、８±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、８．１±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物Ａ、形態Ｊ
[00329] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ｊである。化合物Ａの結晶形態Ｊは、以下の特性：
（ａ）図８Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、６．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１１．３±０．１°２－シータ、１１．８±０．１°２－シータ、１３．２±０．１°２－シータ、１３．６±０．１°２－シータ、１４±０．１°２－シータ、１４．６±０．１°２－シータ、１５．４±０．１°２－シータ、１６．１±０．１°２－シータ、１６．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１８．３±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２０．８±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２３．５±０．１°２－シータ、２３．８±０．１°２－シータ、２４．６±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２５．２±０．１°２－シータ、２５．８±０．１°２－シータ、２６．２±０．１°２－シータ、２６．７±０．１°２－シータ、２６．８±０．１°２－シータ、２７．４±０．１°２－シータ、２７．７±０．１°２－シータ、２８．７±０．１°２－シータ、２９．３±０．１°２－シータ、３０．１±０．１°２－シータ、３１．２±０．１°２－シータ、３１．８±０．１°２－シータ、３４．１±０．１°２－シータ、３４．９±０．１°２－シータ、３５．６±０．１°２－シータ、３６．４±０．１°２－シータ、３６．７±０．１°２－シータ、３８．５±０．１°２－シータ及び３８．８±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２２．５±０．１°２－シータ及び２７．４±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）２５℃において４０％ＲＨ～７０％ＲＨで観察される吸湿性及び約２．１％の水分吸収；又は
（ｅ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
[00330] いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｊは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｊは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｊは、（ａ）～（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａの形態Ｊは、（ａ）～（ｅ）から選択される５つ全ての特性を有することを特徴とする。
[00331] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、図８Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、６．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１１．３±０．１°２－シータ、１１．８±０．１°２－シータ、１３．２±０．１°２－シータ、１３．６±０．１°２－シータ、１４±０．１°２－シータ、１４．６±０．１°２－シータ、１５．４±０．１°２－シータ、１６．１±０．１°２－シータ、１６．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１８．３±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２０．８±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２３．５±０．１°２－シータ、２３．８±０．１°２－シータ、２４．６±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２５．２±０．１°２－シータ、２５．８±０．１°２－シータ、２６．２±０．１°２－シータ、２６．７±０．１°２－シータ、２６．８±０．１°２－シータ、２７．４±０．１°２－シータ、２７．７±０．１°２－シータ、２８．７±０．１°２－シータ、２９．３±０．１°２－シータ、３０．１±０．１°２－シータ、３１．２±０．１°２－シータ、３１．８±０．１°２－シータ、３４．１±０．１°２－シータ、３４．９±０．１°２－シータ、３５．６±０．１°２－シータ、３６．４±０．１°２－シータ、３６．７±０．１°２－シータ、３８．５±０．１°２－シータ及び３８．８±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２２．５±０．１°２－シータ及び２７．４±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
結晶形態の調製
[00332] いくつかの実施形態では、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態は、実施例に概説するように調製される。本明細書に示される溶媒、温度及び他の反応条件は変化し得ることに留意されたい。
適切な溶媒
[00333] ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、規制ガイドラインに従って調製される。このような政府規制のガイドラインは、適正製造規範（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインでは、有効な治療剤の許容可能な汚染レベル、例えば、最終製品中の残留溶媒の量を概説している。許容される溶媒は、ＧＭＰ施設における使用に適しており、産業安全上の懸念と一致するものである。溶媒の分類は、例えば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ、the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）、「Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)」（２００５年１１月）に定義されている。
[00334] 溶媒は３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は有毒であり、避けるべきである。クラス２溶媒は、治療剤の製造中における使用が制限される溶媒である。クラス３溶媒は、毒性の可能性が低く、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３溶媒のデータは、急性又は短期間の試験では毒性が低く、遺伝毒性試験では陰性であることを示す。
[00335] クラス１溶媒は、避けるべきであり、ベンゼン；四塩化炭素；１，２－ジクロロエタン；１，１－ジクロロエテン；及び１，１，１－トリクロロエタンが含まれる。
[00336] クラス２溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン及びキシレンである。
[00337] クラス３溶媒は、毒性が低く、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランが含まれる。
[00338] 医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合により、実用的な製造技術では溶媒が完全に除去されない。ＡＰＩの合成のための溶媒を適切に選択すると、収率が強化するか又は結晶形、純度及び溶解度などの特徴が決定され得る。したがって、溶媒は、合成プロセスにおいて重要なパラメーターであり得る。
[00339] いくつかの実施形態では、化合物Ａを含む組成物は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含む組成物は、残留量のクラス３溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はクラス３溶媒である。いくつかの実施形態では、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール及びエタノールから選択される。一実施形態では、クラス３溶媒は酢酸エチルである。一実施形態では、クラス３溶媒は酢酸イソプロピルである。一実施形態では、クラス３溶媒はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである。一実施形態では、クラス３溶媒はヘプタンである。一実施形態では、クラス３溶媒はイソプロパノールである。一実施形態では、クラス３溶媒はエタノールである。
特定の用語
[00340] 他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。前述の概要及び以下の詳細な説明は、例示及び説明にすぎず、特許請求される主題を限定するものではないことを理解されたい。本開示では、特に別段の記載がない限り、単数形の使用は、複数形も含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上明らかに別段の指示がない限り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本開示では、別段の記載がない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。さらに、「含むこと」という用語並びに「含む（include）」、「含む（includes）」及び「含まれる」などの他の形式の使用は、限定的なものではない。
[00341] 本明細書で使用される節の見出しは、整理のみを目的としたものであり、説明される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、刊行物、論文、書籍、マニュアル及び論説を含むが、これらに限定されない、本開示において引用される全ての文献又は文献の一部は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
[00342] 本明細書で使用される製剤、組成物又は成分に関して「許容される」又は「薬学的に許容される」という用語は、処置される対象の一般的な健康に永続的な悪影響を及ぼさないこと又は化合物の生物学的活性若しくは特性を無効にしないこと及び比較的毒性が低いことを意味する。
[00343] 本明細書で使用される場合、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の疾患、障害又は状態の症状の「改善」は、永続的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であるかにかかわらず、化合物又は組成物の投与に起因し得るか又はそれに関連し得る、重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅延又は持続期間の短縮を指す。
[00344] 「バイオアベイラビリティ」は、投与された化合物（例えば、化合物Ａ）が研究される動物又はヒトの全身循環に送達されるパーセンテージを指す。静脈内投与された場合の薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０－∞））は、通常、１００％生体利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内注射と比較して、医薬組成物を経口摂取した場合に化合物（例えば、化合物Ａ）が全身循環に吸収される程度を指す。
[00345] 「血漿濃度」は、対象内の血液の血漿成分中の化合物（例えば、化合物Ａ）の濃度を指す。化合物（例えば、化合物Ａ）の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療剤との可能な相互作用に関する変動により、対象間で大きく変動し得ることが理解される。本明細書に開示される一実施形態によれば、化合物（例えば、化合物Ａ）の血漿濃度は、対象ごとに変動し得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）又は血漿濃度時間曲線下の総面積（ＡＵＣ（０－∞））などの値は、対象ごとに変動し得る。この変動性により、化合物（例えば、化合物Ａ）の「治療有効量」を構成するために必要な量は、対象ごとに変動し得る。
[00346] 本明細書で使用される「共投与」などの用語は、単一の対象への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ若しくは異なる投与経路により又は同じ若しくは異なる時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図される。
[00347] 本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、処置される疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度緩和する、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状若しくは原因の軽減及び／又は緩和又は生体系の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。「治療有効量」という用語には、例えば、予防有効量が含まれる。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに、所望の薬理効果又は治療上の改善を達成するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」は、化合物（例えば、化合物Ａ）の代謝、年齢、体重、対象の全身状態、処置される状態、処置される状態の重症度及び処方医師の判断の変動のため、対象ごとに変動し得ることが理解される。単なる例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない日常的な実験によって決定され得る。
[00348] 「強化する」又は「強化すること」という用語は、所望の効果の効力又は持続期間を増加又は延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「強化する」とは、疾患、障害又は状態の処置中に治療剤の効果を、効力又は期間のいずれかにおいて増大又は延長する能力を指す。本明細書で使用される「強化有効量」とは、疾患、障害又は状態の処置における治療剤の効果を強化するのに十分な量を指す。対象に使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害又は症状の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、薬物に対する反応及び処置医師の判断に依存する。
[00349] 本明細書で使用される「同一の」という用語は、同じである２つ以上の配列又は部分配列を指す。さらに、「実質的に同一」という用語は、比較アルゴリズムを用いて若しくは手作業によるアライメント及び目視検査によって測定される際、比較窓又は指定領域にわたって比較され、最大一致のためにアラインされたとき、同じである配列単位のパーセンテージを有する２つ以上の配列を指す。単なる例として、２つ以上の配列は、配列単位が指定領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一又は約９５％同一である場合、「実質的に同一」であり得る。このようなパーセンテージは、２つ以上の配列の「同一性パーセント」を表す。配列の同一性は、長さが少なくとも約７５～１００の配列単位である領域にわたって、長さが約５０の配列単位である領域にわたって又は指定のない場合には配列全体にわたって存在し得る。この定義は、試験配列の補体も指す。単なる例として、アミノ酸残基が同じである場合、２つ以上のポリペプチド配列は同一である一方、アミノ酸残基が指定領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一又は約９５％同一である場合、２つ以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５～１００アミノ酸である領域にわたって、長さが約５０アミノ酸である領域にわたって又は指定されない場合にはポリペプチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。さらに、単なる例として、核酸残基が同じである場合、２つ以上のポリヌクレオチド配列は同一である一方、核酸残基が指定領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一又は約９５％同一である場合、２つ以上のポリヌクレオチド配列は「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５～１００核酸である領域にわたって、長さが約５０核酸である領域にわたって又は指定されない場合にはポリヌクレオチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。
[00350] 本明細書で使用されるメニンを「阻害する」、「阻害すること」又はメニンの「阻害剤」という用語は、メニン活性、例えばメニン－ＭＬＬ相互作用及び活性の阻害を指す。
[00351] 本明細書で使用される「共有結合性阻害剤」という用語は、標的タンパク質（例えば、メニン又はメニン－ＭＬＬ）と接触すると、そのタンパク質との又はタンパク質内で新しい共有結合の形成を引き起こし、それにより、その後の共有結合性阻害剤の存在又は非存在にかかわらず、標的タンパク質の生物学的活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）の１つ以上が減少又は消失する化合物を指す。特定の実施形態では、阻害剤は不可逆的である。
[00352] 本明細書で使用される「共有結合性メニン阻害剤」という用語は、メニンのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるメニンの阻害剤を指す。特定の実施形態では、阻害剤は不可逆的である。
[00353] 本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的の活性を変化させる（単なる例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、標的の活性を拡大することを含む）ために、直接的又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
[00354] 本明細書で使用される場合、「調節因子」という用語は、分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、調節因子は、調節因子の非存在下での活性の大きさと比較して、分子の特定の活性の大きさの増加又は減少を引き起こすことができる。特定の実施形態では、調節因子は、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に妨げる。特定の実施形態では、調節因子は、分子の少なくとも１つの活性の大きさを増加させる活性化剤である。特定の実施形態では、調節因子の存在により、調節因子の非存在下では起こらない活性が生じる。
[00355] 本明細書で使用される「予防有効量」という用語は、処置される疾患、状態又は障害の１つ以上の症状をある程度軽減する、患者に適用される組成物の量を指す。このような予防的用途では、そのような量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない日常的な実験により、そのような予防有効量を決定することは、十分に当業者の技術の範囲内であると見なされる。
[00356] 本明細書で使用される「対象」という用語は、処置、観察又は実験の対象となる動物を指す。単なる例として、対象は、ヒトを含むが、これに限定されない哺乳動物であり得るが、これに限定されない。
[00357] 本明細書で使用される場合、「標的活性」という用語は、選択的調節因子によって調節され得る生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性には、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連プロセス及び疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の改善が含まれるが、これらに限定されない。
[00358] 本明細書で使用される場合、「標的タンパク質」という用語は、選択的結合化合物によって結合することができる分子又はタンパク質の一部を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質はメニンである。
[00359] 本明細書で使用される「処置する」、「処置する」又は「処置」という用語には、疾患又は状態の症状を緩和、軽減又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の発症を阻止すること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態を退行させること、疾患又は状態によって引き起こされる状態を緩和すること又は疾患又は状態の症状を止めることが含まれる。「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語には、予防的及び／又は治療的処置が含まれるが、これらに限定されない。
[00360] 本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、メニン阻害などの応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
[00361] 本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
医薬組成物／製剤
[00362] 医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも当技術分野で理解されているように適切に使用され得る。医薬組成物の概要は、本明細書に記載のものに加えて、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出すことができ、これらは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00363] 本明細書で使用される医薬組成物は、化合物（例えば、化合物Ａ）と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、対象（例えば、哺乳動物）への化合物の投与を容易にする。本明細書に提供される処置又は使用の方法を実施する際、治療有効量の、例えば化合物Ａが、処置される疾患、障害又は状態を有する対象（例えば、哺乳動物）に医薬組成物として投与される。一実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力並びに他の要因に応じて大きく変動し得る。化合物は、単独で又は混合物の成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。
[00364] 本明細書で使用される「医薬組み合わせ」という用語は、複数の有効成分の混合又は組み合わせから生じる製品を意味し、有効成分の固定及び非固定組み合わせの両方を含む。「固定組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば化合物Ａ及び共薬剤が、いずれも単一の実体又は投与量の形態で同時に対象に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、化合物Ａ及び共薬剤が、別個の実体として、特定の介在期限なしで、同時に、並行して又は連続して対象に投与されることを意味し、このような投与は、対象の身体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
[00365] いくつかの実施形態では、結晶性化合物Ａを医薬組成物に組み込んで固体経口剤形を提供する。他の実施形態では、結晶性化合物Ａは、経口固体剤形以外の医薬組成物を調製するために使用される。本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸又は経皮投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって対象に投与され得る。本明細書に記載される医薬製剤としては、水性液体分散体、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに混合即時及び制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
[00366] 本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、捕捉又は圧縮プロセスなどの従来の方法で製造することができる。
剤形
[00367] 本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸又は経皮投与経路を含むが、これらに限定されない任意の従来の手段を介して対象（例えば、哺乳動物）に投与するために製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、例えば、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者と対象という用語は、互換的に使用され得る。
[00368] さらに、化合物Ａを含む、本明細書に記載の医薬組成物は、固体経口剤形、徐放性製剤、速溶製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに混合即時放出製剤及び制御放出製剤を含むが、これらに限定されない任意の適切な剤形に製剤化することができる。
[00369] 経口使用のための医薬製剤は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載の１つ以上の化合物と混合し、任意選択により得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠のコアを得ることによって得られる。適切な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖などの充填剤；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤；又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加え得る。
[00370] 経口的に使用できる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル及びゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤並びに任意選択により安定化剤と混合して有効成分を含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤を添加し得る。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。
[00371] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤若しくは発泡性粉末剤を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤若しくは硬カプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン若しくは植物由来のＨＰＭＣから作製されるカプセル剤又は「スプリンクルカプセル」を含む）、固形分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒又はエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態では、医薬製剤は、粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、急速融解錠剤を含むが、これに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載の医薬製剤は、単一のカプセルとして又は複数のカプセル剤形で投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２つ、又は３つ、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
[00372] いくつかの実施形態では、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠及びカプセル剤は、バルクブレンド組成物を形成するために、化合物Ａの粒子を１つ以上の医薬賦形剤と混合することによって調製される。均質なものとしてこれらのバルクブレンド組成物に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同様に有効な単位剤形へと容易に分割され得るように、化合物Ａの粒子は、組成物全体にわたって均等に分散されることを意味する。個々の単位剤形は、経口摂取時又は希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングも含み得る。これらの製剤は、従来の薬理学的手法によって製造することができる。
[00373] 従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法：（１）乾燥混合；（２）直接圧縮；（３）ミリング；（４）乾式若しくは非水性の造粒；（５）湿式造粒；又は（６）融合の１つ又はそれらの組み合わせを含む。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照されたい。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ウースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、錠剤化、押し出しなどが挙げられる。
[00374] 本明細書に記載される医薬固形剤形は、化合物Ａと、適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤化剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含み得る。さらに他の実施形態では、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されるものなどの標準的なコーティング手順を用いて、フィルムコーティングが、化合物Ａの製剤の周囲に提供される。一実施形態では、化合物Ａの粒子の一部又は全部がコーティングされる。別の実施形態では、化合物Ａの粒子の一部又は全部がマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、化合物Ａの粒子は、マイクロカプセル化されておらず、コーティングされていない。
[00375] 本明細書に記載される固形剤形における使用に適した担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセロール、ケイ酸マグネシウム、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[00376] 本明細書に記載される固形剤形における使用に適した充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[00377] できる限り効率的に固形剤形マトリックスから化合物（例えば、化合物Ａ）を放出するために、崩壊剤は、特に、剤形が結合剤で圧縮される場合、製剤中に使用されることが多い。崩壊剤は、湿気が剤形に吸収されるときに膨潤又は毛細管現象によって剤形マトリックスの破壊を促進する。本明細書に記載の固体剤形における使用に適した崩壊剤としては、トウモロコシデンプン若しくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551若しくはAmijel（登録商標）などのアルファ化デンプン又はPromogel（登録商標）若しくはExplotab（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）及びSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース又は架橋セルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース若しくは架橋クロスカルメロース）、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギネート、Veegum（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、グリコール酸デンプンナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸ナトリウム、粘土又はゴムからなる群から選択される。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
[00378] 結合剤は、固体経口剤形製剤に粘着性を与える。粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェル又はハードシェルカプセルに充填され得る栓の形成を促進し、錠剤製剤について、それらは、錠剤を圧縮後に確実に無傷なまま保ち、圧縮又は充填ステップ前にブレンド均一性を確実にすることを促進する。本明細書に記載の固形剤形における結合剤としての使用に適した材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ Pharmacoat-603、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Aqoate HS-LF及びHS）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ethocel（登録商標））、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン：酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Dipac（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Xylitab（登録商標））、ラクトースなどの糖、アカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポール外皮の粘液などの天然又は合成ゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Povidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10及びPovidone（登録商標）K-12）、カラマツアラビノガラクタン、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[00379] 一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤では、２０～７０％の結合剤レベルが使用される。錠剤製剤における結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮又はそれ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用のいずれかで異なる。製剤の当業者は、製剤の結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤における結合剤使用レベルは最大７０％が一般的である。
[00380] 本明細書に記載される固形剤形における使用に適した好適な滑沢剤又は流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛）、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Carbowax（商標）、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びワックスからなる群から選択される。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
[00381] 本明細書に記載の固形剤形における使用に適した希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース及びタルクからなる群から選択される。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。
[00382] 「非水溶性希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶性セルロース及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えば、Avicel、粉末セルロース）及びタルクなど、医薬品の製剤化において典型的に使用される化合物を表す。
[00383] 本明細書に記載の固形剤形における使用に適した湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四級アンモニウム化合物（例えば、Polyquat 10（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。
[00384] 本明細書に記載の固形剤形における使用に適した界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Pluronic（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーからなる群から選択される。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
[00385] 本明細書に記載の固形剤形における使用に適した懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５若しくはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００又は約３３５０～約４０００又は約５４００～約７０００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン）、糖、セルロース化合物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
[00386] 本明細書に記載の固体剤形における使用に適した酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム及びトコフェロールが含まれる。
[00387] 本明細書に記載の固体剤形に使用される添加剤間にかなりの重複があることが理解されるべきである。したがって、上に列挙される添加剤は、本明細書に記載の固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプの、限定はされないが、単に例示的なものとして見なされるべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って当業者によって容易に決定され得る。
[00388] 他の実施形態では、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化される。例示的には、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％～約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
[00389] 圧縮錠剤は、上記の製剤のバルクブレンドを圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口中で溶解するように設計された圧縮錠剤は、１種以上の香味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの化合物（例えば、化合物Ａ）の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを促進する（例えば、Opadry（登録商標）コーティング又は糖衣）。Opadry（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には錠剤重量の約１％～約３％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１種以上の賦形剤を含む。
[00390] カプセルは、例えば、化合物（例えば、化合物Ａ）の製剤のバルクブレンドをカプセル中に入れることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、ゼラチン軟カプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、標準的なゼラチンカプセル又はＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、カプセルは、丸ごと嚥下され得るか、又はカプセルを開けて、食べる前に内容物を食物に振りかけ得る。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数（例えば、２、３又は４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量がカプセル形態で送達される。
[00391] 様々な実施形態では、化合物Ａの粒子及び１つ以上の賦形剤は、乾燥ブレンドされ、錠剤などの塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満又は約６０分未満以内で実質的に崩壊し、それにより製剤を胃腸液中に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
[00392] 別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の適合性材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料としては、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤並びに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤及び希釈剤などの担体材料が挙げられるが、これらに限定されない。
[00393] 本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、化合物（例えば、化合物Ａ）と適合する材料を含み、これは、他の非適合性賦形剤から、化合物（例えば、化合物Ａ）を十分に単離する。化合物（例えば、化合物Ａ）と適合する材料は、インビボでの化合物（例えば、化合物Ａ）の放出を遅らせるものである。
[00394] 本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な、例示的なマイクロカプセル化材料としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Klucel（登録商標）若しくはNisso HPCなど）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Methocel（登録商標）-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及びBenecel MP843など）、メチルセルロースポリマー（Methocel（登録商標）-A、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースAqoat（HF-LS、HF-LG、HF-MS）及びMetolose（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物（E461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Surelease（登録商標）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Opadry AMBなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Natrosol（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Aqualon（登録商標）-CMCなど）、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー（Kollicoat IR（登録商標）など）、モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Eudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）L30D-55、Eudragit（登録商標）FS 30D、Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S100、Eudragit（登録商標）RD100、Eudragit（登録商標）E100、Eudragit（登録商標）L12.5、Eudragit（登録商標）S12.5、Eudragit（登録商標）NE30D及びEudragit（登録商標）NE 40Dなど）、酢酸セルロースフタレート、セピフィルム（ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン並びにこれらの材料の混合物が挙げられる。
[00395] さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1450及びPEG 3350、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸並びにトリアセチンなどの可塑剤が、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又はNational Formulary（ＮＦ）からのものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、Klucelである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、メトセルである。
[00396] マイクロカプセル化された化合物（例えば、化合物Ａ）は、当業者に公知の方法によって製剤化され得る。このような公知の方法としては、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク－溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電気沈着、遠心押し出し、回転懸濁液分離、液体ガス又は固形ガスの界面における重合、圧力押し出し又は噴霧溶媒抽出浴が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学技術、例えば複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー間の不適合性、液体培地中の界面重合、インサイチュの重合、液中乾燥及び液体培地中の脱溶媒和も使用され得る。さらに、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルベーション又はナノ粒子コーティングなどの他の方法を使用し得る。
[00397] 一実施形態では、化合物Ａの粒子は、上記の形態の１つに製剤化される前にマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、粒子の一部又は大部分は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されるものなどの標準的なコーティング手順を使用することにより、さらに製剤化される前にコーティングされる。
[00398] 他の実施形態では、化合物Ａの固体剤形は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）される。可塑剤は一般的に、高沸点の固体又は液体であることを想起されたい。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％～約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
[00399] 他の実施形態では、化合物Ａを含む製剤を含む粉末は、１種以上の医薬賦形剤及び香味剤を含むように製剤化され得る。このような粉末は、例えば、製剤と任意選択による医薬賦形剤を混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製され得る。さらなる実施形態には、懸濁剤及び／又は湿潤剤も含まれる。このバルクブレンドは、単位用量包装又は複数回用量包装単位に均一に細分される。
[00400] さらに他の実施形態では、発泡性粉末も本開示に従って調製される。発泡性塩は、経口投与用に薬を水に分散させるために使用されてきた。発泡性塩は、乾燥混合物中に薬剤を含有する顆粒又は粗粉末であり、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／又は酒石酸で構成される。本明細書に記載の組成物の塩を水に加えると、酸と塩基が反応して二酸化炭素ガスを放出し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例としては、例えば、以下の成分：重炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムとの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の遊離を生じる酸と塩基の組み合わせは、成分が医薬品用途に適しており、ｐＨ約６．０以上になる限り、重炭酸ナトリウム、クエン酸及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用できる。
[00401] いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶性コーティングされた遅延放出経口剤形として（すなわち胃腸管の小腸での放出に影響を与えるために腸溶性コーティングを利用する、本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として）製剤化することができる。腸溶性コーティング剤形は、有効成分及び／又は他の組成成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子（それ自体コーティングされた又はコーティングされていない）を含有する圧縮、成形又は押出成形された錠剤／型（コーティングされた又はコーティングされていない）であり得る。腸溶性コーティング経口剤形は、それ自体コーティングされた又はコーティングされていない固体担体又は組成物のペレット、ビーズ又は顆粒を含有するカプセル（コーティングされた又はコーティングされていない）であり得る。
[00402] 本明細書で使用される「遅延放出」という用語は、遅延放出の変化がなかった場合に達成されるであろう位置よりも遠位の、腸管内の何らかの一般的に予測可能な位置で放出が達成され得る送達を指す。いくつかの実施形態では、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、コーティング全体が約５未満のｐＨでは胃腸液に溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような十分な厚さに塗布されるべきである。ｐＨ依存性の溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーは、下部胃腸管への送達を達成するために、本明細書に記載の方法及び組成物における腸溶性コーティングとして使用できることが期待される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びその適合性混合物並びにそれらの特性のいくつかには、以下が含まれるが、これらに限定されない：
・昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製製品である、シェラック（精製ラックとも呼ばれる）。このコーティングは、ｐＨ＞７で媒体に溶解する。
・アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に体液への溶解度）は、置換の程度及び種類に基づいて変動し得る。適切なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS及びNE（Rohm Pharma）は、有機溶媒に可溶化したもの、水分散液又は乾燥粉末として入手できる。EudragitシリーズのRL、NE、RSは、胃腸管では不溶性であるが透過性であり、主に結腸の標的化に使用される。EudragitシリーズEは胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30D及びSは、胃では不溶性であり、腸で溶解する；及び
・セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例としては、エチルセルロース；及びセルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸の反応混合物が挙げられる。パフォーマンスは、置換の程度及び種類によって異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ６超で溶解する。Aquateric（ＦＭＣ）は水性ベースのシステムであり、粒子が１μｍ未満の噴霧乾燥されたＣＡＰ擬似ラテックスである。Aquatericの他の成分は、プルロニック、Tween、アセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体には、酢酸トリメリット酸セルロース（Eastman）；メチルセルロース（Pharmacoat、Methocel）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（例えば、AQOAT（信越化学工業））が含まれる。パフォーマンスは、置換の程度及び種類によって異なり得る。例えば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ及びＨＰ－５５Ｆグレード等のＨＰＭＣＰが好適である。パフォーマンスは、置換の程度及び種類によって異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートには、ｐＨ５で溶解するＡＳ－ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ－ＭＧ（ＭＦ）及びより高いｐＨで溶解するＡＳ－ＨＧ（ＨＦ）が含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは顆粒として又は水性分散液のための微粉末；及びポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）として提供される。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液の透過性がはるかに低い。
[00403] いくつかの実施形態では、コーティングは、当技術分野で周知の可塑剤並びに場合により着色剤、タルク及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含むことができ、通常、それを含む。適切な可塑剤には、クエン酸トリエチル（Citroflex 2）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Citroflec A2）、Carbowax 400（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール及びフタル酸ジブチルが含まれる。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０～２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含有する。コーティングを施すには、スプレーコーティング又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が使用される。腸管内の局所送達の所望の部位まで経口剤形が無傷のままであることを保証するのに十分なコーティング厚が推奨される。
[00404] 着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナバロウ又はＰＥＧ）を可塑剤の代わりにコーティングに加えて、コーティング材料を可溶化又は分散させ、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善し得る。
[00405] 他の実施形態では、化合物Ａを含む、本明細書に記載の製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の所定の時点又は特定の部位で１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。他の多くのタイプの放出制御システムが当業者に知られており、本明細書に記載の製剤との使用に適している。このような送達システムの例には、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトンなどのポリマーベースのシステム；多孔質マトリックス、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸などのステロール又はモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質である非ポリマーベースのシステム；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング、生侵食性剤形、従来の結合剤を使用した圧縮錠剤などが含まれる。例えば、Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)；Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)；米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号及び同第６，９３２，９８３号を参照されたい。これらはそれぞれ、参照により具体的に本明細書に組み込まれる。
[00406] いくつかの実施形態では、対象への経口投与のための、化合物Ａの粒子、少なくとも１種の分散剤又は懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁のための粉末及び／又は顆粒であり得、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
[00407] 所与の添加剤は、当技術分野で異なる専門家によって異なって分類されることが多いか又はいくつかの異なる機能のいずれかに一般的に使用されるため、本明細書に記載の水分散液又は懸濁液に使用される上に挙げた添加剤間に重複があることを理解されたい。したがって、上に列挙される添加剤は、単に例示的なものとして、限定はされないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして見なされるべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って当業者によって容易に決定され得る。
投与量及び処置レジメン
[00408] いくつかの実施形態では、対象（例えば、哺乳動物）に投与される化合物Ａの量は、３００ｍｇ／日～最大で１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、対象（例えば、哺乳動物）に投与される化合物Ａの量は、４２０ｍｇ／日～最大で８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、対象（例えば、哺乳動物）に投与される化合物Ａの量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日又は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、対象（例えば、哺乳動物）に投与される化合物Ａの量は、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２５ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４７５ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５２５ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約５７５ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６２５ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約６７５ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７２５ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約７７５ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約８２５ｍｇ／日、約８４０ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約８７５ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約９２５ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約９７５ｍｇ／日又は約１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物Ａの量は、約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物Ａの量は、約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＡＵＣ０－２４は、約１５０～約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＡＵＣ０－２４は、約５００～約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物Ａは経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは隔日で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは維持療法剤である。
[00409] 特定の実施形態では、化合物Ａの用量は２５ｍｇ～１０００ｍｇから選択される。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は２５ｍｇ～７５０ｍｇから選択される。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は２５ｍｇ～６５０ｍｇから選択される。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は２５ｍｇ～５００ｍｇから選択される。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３２５ｍｇ、５００ｍｇ及び６５０ｍｇから選択される。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は２５ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は５０ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は７５ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は１００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は１２５ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は１５０ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は１７５ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は２００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は３２５ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は５００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ａの用量は６５０ｍｇである。
[00410] 特定の実施形態では、化合物Ａは毎日投与される。特定の実施形態では、化合物Ａは１日２回投与される。特定の実施形態では、化合物Ａは１日３回投与される。特定の実施形態では、化合物Ａは１日４回投与される。特定の実施形態では、化合物Ａは、分割用量で毎日投与される。特定の実施形態では、化合物Ａは、２８日のサイクルで毎日投与される。
[00411] 化合物Ａは、メニン若しくはそのホモログを阻害するための医薬の調製において又は血液悪性腫瘍と診断された対象を含む、メニン若しくはそのホモログの阻害から少なくとも部分的に利益を受けるであろう疾患又は状態の処置のために使用することができる。さらに、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを、そのような処置を必要とする対象において処置する方法は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物の治療有効量での前記対象への投与を含む。
[00412] 化合物Ａを含有する組成物は、予防的、治療的又は維持処置のために投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含有する組成物は、治療用途のために投与される（例えば、血液悪性腫瘍と診断された対象に投与される）。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含有する組成物は、治療用途のために投与される（例えば、血液悪性腫瘍にかかりやすい対象又は血液悪性腫瘍を発症するリスクがある対象に投与される）。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含有する組成物は、維持療法として寛解状態にある患者に投与される。
[00413] 化合物Ａの量は、用途（例えば、治療、予防又は維持）に依存する。化合物Ａの量は、疾患又は症状の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物に対する反応及び処置医師の判断に依存する。日常的な実験（用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない）により、そのような治療有効量を決定することは、十分に当業者の技術の範囲内であると考えられる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、１０ｍｇ／日～最大で２５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、２５ｍｇ／日～最大で３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、２５ｍｇ／日～最大で１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約２００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約２５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、２ｍｇ／ｋｇ／日～最大で１３ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日～最大で８ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日～最大で６ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日～最大で４ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの量は約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
[00414] いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約２５ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの化合物Ａを含むカプセル製剤が調製される。いくつかの実施形態では、１、２、３、４又は５つのカプセル製剤が毎日投与される。いくつかの実施形態では、３つ又は４つのカプセルが毎日投与される。いくつかの実施形態では、３つの１４０ｍｇのカプセルが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、４つの１４０ｍｇのカプセルが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、カプセルは１日１回投与される。他の実施形態では、カプセルは１日に複数回投与される。
[00415] いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日４回投与される。
[00416] いくつかの実施形態では、化合物Ａは、疾患が進行するまで、許容できない毒性に至るまで又は個人の選択に基づいて投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、疾患が進行するまで、許容できない毒性に至るまで又は個人の選択に基づいて毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、疾患が進行するまで、許容できない毒性に至るまで又は個人の選択に基づいて隔日で投与される。
[00417] 患者の状態が改善した場合、医師の裁量により、化合物（例えば、化合物Ａ）の投与を継続的に行い得るか、又は投与されている薬剤の用量を一時的に減量するか又は一定期間にわたって一時的に中止し得る（すなわち「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日間～１年間（単に例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間又は３６５日間）で変動し得る。休薬期間中の用量減量は、１０％～１００％（単に例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％を含む）であり得る。
[00418] 患者の状態が改善すれば、必要に応じて維持量を投与する。その後、症状に応じて、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、改善された疾患、障害又は状態が維持されるレベルまで減らすことができる。しかし、症状が再発した場合、長期にわたって断続的な処置を要し得る。
[00419] そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重篤度、処置を必要とする対象又は宿主のアイデンティティー（例えば、体重）などの要因に応じて変動するが、それでもなお、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路及び処置される対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて、当技術分野で公知の方法で日常的に決定することができる。しかし、一般的に、成人の処置に用いられる用量は、典型的には１日あたり０．０２～５０００ｍｇ又は１日あたり約１～１５００ｍｇの範囲であろう。所望の用量は、単回用量で、又は同時に（又は短時間に）投与される分割用量として、又は適切な間隔で例えば１日あたり２、３、４又はそれを超える分割用量として好都合に提供され得る。
[00420] 本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形では、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物（例えば、化合物Ａ）を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、離散量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル及びバイアル又はアンプルに入った粉末である。水性懸濁組成物は、単回用量の再封できない容器に包装することができる。代わりに、複数回用量の再封可能な容器を使用することもでき、この場合、組成物中に保存剤を含めることが一般的である。単なる例として、非経口注射のための製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形において又は保存剤を添加した複数回用量の容器で提供され得る。いくつかの実施形態では、各単位剤形は１４０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、個体には１日あたり１単位剤形が投与される。いくつかの実施形態では、個体には１日あたり２単位剤形が投与される。いくつかの実施形態では、個体には１日あたり３単位剤形が投与される。いくつかの実施形態では、個体には１日あたり４単位剤形が投与される。
[00421] 個々の処置レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からの大幅な逸脱が一般的であるため、前述の範囲は単なる示唆にすぎない。このような用量は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は状態、投与方法、個々の対象の要件、処置される疾患又は状態の重症度及び医師の判断に限定されない、多くの可変要素に応じて変更され得る。
[00422] このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（集団の５０％の致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数として知られており、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が推奨される。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、例えば、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方する際に使用できる。このような化合物の投与量は、最小限の毒性でＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
併用療法
[00423] 特定の場合、化合物Ａを別の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
[00424] 一実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、処置中の状態に対する特定の有用性について選択される他の治療用薬剤と併用される。一般に、本明細書に記載の組成物及び併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤は同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、物理的及び化学的特徴が異なるため、異なる経路で投与される。一実施形態では、初期投与は確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与様式及び投与回数をさらに変更することができる。
[00425] 様々な実施形態では、化合物は、疾患の性質、患者の状態及び使用される化合物の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同じ処置プロトコル内で）又は逐次的に投与される。特定の実施形態では、処置プロトコル中の各治療剤の投与順序及び投与の反復回数の決定は、処置される疾患及び患者の状態の評価に基づく。
[00426] 本明細書に記載の併用療法について、共投与される化合物の投与量は、使用される共薬のタイプ、使用される具体的な薬物、処置される疾患又は状態などに応じて変動する。
[00427] このような組み合わせの個々の化合物は、別々の又は組み合わせた医薬製剤として連続的に又は同時に投与される。一実施形態では、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤として同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は、当業者に理解されるであろう。
[00428] 本明細書で言及される組み合わせは、薬学的に許容される希釈剤又は担体と一緒に医薬組成物の形態で使用するために好都合に提供される。
[00429] 本明細書において、特定の実施形態では、ある量の化合物Ａを個体に投与することを含む、それを必要とする個体において癌を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、方法は、第２の癌処置レジメンを投与することをさらに含む。
[00430] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの前にメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤を投与することにより、第２の癌処置レジメンに対する免疫媒介反応が減少する。いくつかの実施形態では、アツムマブの前に化合物Ａを投与すると、アツムマブに対する免疫媒介反応が減少する。
[00431] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的療法又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、Ｂ細胞受容体経路阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射線免疫療法剤、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤又はそれらの組み合わせを含む。
[00432] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンはＢＣＬ－２阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、オブリメルセン（G3139）、ABT-737（ＣＡＳ登録番号８５２８０８－０４－９）、ナビトクラクス（ABT-263）及びベネトクラクス（ABT-199）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、ABT-199（ベネトクラクス、RG7601、GDC-0199、ＣＡＳ登録番号１２５７０４４－４０－８又は４－（４－（（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ）フェニル）スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ（２，３－ｂ）ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド）である。いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンはABT-199（ベネトクラクス）であり、処置は相乗的である。
[00433] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン又はそれらの組み合わせを含む。
[00434] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン並びに任意選択によりリツキシマブを含む。
[00435] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、ベンダムスチン及びリツキシマブを含む。
[00436] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブを含む。
[00437] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン並びに任意選択によりリツキシマブを含む。
[00438] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン及び任意選択によりリツキシマブを含む。
[00439] いくつかの実施形態では、第２の癌処置レジメンは、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。
[00440] いくつかの実施形態では、第２の癌処置はプロテアソーム阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の処置はボルテゾミブを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置はエポキシケトンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置はエポキソマイシンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置はテトラペプチドエポキシケトンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置はカーフィルゾミブを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置は、ジスルフラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ ０９１２ｍ、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８又はＭＧ１３２を含む。
[00441] いくつかの実施形態では、第２の癌処置はＣｙｐ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール及び／又はネファゾドンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置はケトコナゾールを含む。
[00442] いくつかの実施形態では、第２の癌処置は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の処置は、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ又はパクリチニブを含む。
[00443] いくつかの実施形態では、第２の癌処置は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌処置は、ヒドロキサム酸（又はヒドロキサマート）、例えばトリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４及びパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）など、環状テトラペプチド、例えばトラポキシンＢ、デプシペプチド、ベンズアミド、例えば、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、ＣＩ９９４及びモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）など、フェニルブチレート、求電子ケトン又は脂肪酸化合物、例えばバルプロ酸などを含む。
[00444] 追加の癌処置レジメンは、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニマスチン及びトホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファン、マンノスルファン及びトレオスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルボコン、チオテパ及びトリアジクオンなどのエチレンイミン；カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；エトグルシドなどのエポキシド；ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン及びテモゾロミドなどの他のアルキル化剤；メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート及びラルチトレキセドなどの葉酸類似体；クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン及びチオグアニンなどのプリン類似体；アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン及びテガフールなどのピリミジン類似体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド；エトポシド及びテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体；デメコルチンなどのコルヒチン誘導体；ドセタキセル、パクリタキセル及びパクリタキセルポリグルメックスなどのタキサン；トラベクテジンなどの他の植物アルカロイド及び天然物；ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン及びゾルビシンなどのアントラサイクリン；ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン及びプリカマイシンなどの他の細胞傷害性抗生物質；カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン及びサトラプラチンなどの白金化合物；プロカルバジンなどのメチルヒドラジン；アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム及びテモポルフィンなどの感作物質；ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びテムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン及びボリノスタットなどの他の抗腫瘍薬；ジエチルスチルベノール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール及びリン酸ポリエストラジオールなどのエストロゲン；ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン及びメゲストロールなどのプロゲストゲン；ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン及びトリプトレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン類似体；フルベストラント、タモキシフェン及びトレミフェンなどの抗エストロゲン；ビカルタミド、フルタミド及びニルタミドなどの抗アンドロゲン；アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール及びボロゾールなどの酵素阻害剤；アバレリクス及びデガレリクスなどの他の抗ホルモン物質；ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス及びチモペンチンなどの免疫賦活剤；エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸及びシロリムスなどの免疫抑制剤；シクロスポリン及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート及びサリドマイドなどの他の免疫抑制剤；並びにイオベングアンなどの放射性医薬品を含む。
[00445] 追加の癌処置レジメンには、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などが含まれる。
[00446] 追加の癌処置レジメンは、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム及びサルグラモスチムなどの免疫賦活剤；天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ－ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ－２ａ及びペグインターフェロンアルファ－２ｂなどのインターフェロン；アルデスロイキン及びオプレルベキンなどのインターロイキン；ＢＣＧワクチン、グラチラマーアセタート、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン及びチモペンチンなどの他の免疫賦活剤；アバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ性の免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ及びシロリムスなどの免疫抑制剤；アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ及びインフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤；アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ及びウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤；シクロスポリン及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート及びサリドマイドなどの他の免疫抑制剤を含む。
[00447] 追加の癌処置レジメンは、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウクセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ又はそれらの組み合わせなどを含む。
[00448] 追加の癌処置レジメンは、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制剤、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ－ＣＤ３及びナタリズマブなどのモノクローナル抗体；アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ及びインフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤；バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ及びウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤；イブリツモマブチウクセタン及びトシツモマブなどの放射性医薬品；アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クローディキシマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレバツムマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、パマツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ及びザルツムマブなどの他のモノクローナル抗体を含む。
[00449] 追加の癌処置レジメンは、細胞のシグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥレセプターからのシグナル伝達）など、腫瘍のミクロ環境に影響を及ぼす薬剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤又はｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。別の実施形態では、第２の薬剤は、エンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤である。
[00450] 腫瘍のミクロ環境に影響を及ぼす薬剤の例は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びテムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；ＧＴ－１１１、ＪＩ－１０１及びＲ１５３０などの他の血管形成阻害剤；ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ－０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ－６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ－９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３－４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ １１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ－６９０１５４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＢＭＳ－８６３２３３、ＢＳＫ－４６１３６４、ＣＡＬ－１０１、ＣＥＰ－１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ－２０３６、ディナシクリブ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ－２０７６、フォスタマチニブ二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ－４０６、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＪＸ－５９４、ＫＸ２－３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ－０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ－１１１６３５４、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ－００５６２２７１、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－０３８１４７３５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０４５５４８７８、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ７２７９６５、ＳＧＩ－１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ－３１４、ＴＡＫ－５９３、ＴＡＫ－９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ－２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８及びＸＬ７６５などの他のキナーゼ阻害剤を含む。
[00451] メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤化合物（例えば、化合物Ａ）と組み合わせた使用のための抗ガン剤のさらなる例としては、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ウォルトマンニン又はＬＹ２９４００２などのマイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
[00452] メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤化合物（例えば、化合物Ａ）と組み合わせて用いられ得る他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン及びアシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ若しくはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ１；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－ｌａ；インターフェロンγ－ｌｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイコシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が含まれる。
[00453] メニン－ＭＬＬ相互作用化合物の共有結合性阻害剤（例えば、化合物Ａ）と組み合わせて用いられ得る他の抗癌剤としては、２０－ｅｐｉ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキサミドアミノトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロラムブシル；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシ；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；成長因子－１受容体阻害剤などのインスリン；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン－Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチのある二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節因子；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節因子；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；チモポエチン受容体作用薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
[00454] メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤化合物（例えば、化合物Ａ）と組み合わせて用いられ得るさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及びクロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン及びロムスチンなど）又はトリアゼン（例えば、デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン及びペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
[00455] メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤化合物（例えば、化合物Ａ）と組み合わせて使用することができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル及びメイファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン及びストレプトゾシンなど）又はトリアゼン（例えば、デカルバジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン及びシタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン及びペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
[00456] 安定化された微小管によりＧ２－Ｍ相中の細胞を阻止することによって作用し、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤化合物（化合物Ａ）と組み合わせて使用され得る抗癌剤の例としては、限定はされないが、以下の市販の薬剤及び開発中の薬剤が挙げられる：エルブロゾール（R-55104としても知られている）、ドラスタチン１０（DLS-10及びNSC-376128としても知られている）、イセチオン酸ミボブリン（CI-980としても知られている）、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモライド（NVP-XX-A-296としても知られている）、ABT-751（Abbott、E-7010としても知られている）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８及びスポンジスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（LU-103793及びNSC-D-669356としても知られている）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られている）、エポチロンＤ（KOS-862、ｄＥｐｏＢ及びデソキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（BMS-310705としても知られている）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６－フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ（NSC-654663としても知られている）、ソブリドチン（TZT-1027としても知られている）、LS-4559-P（Pharmacia、LS-4577としても知られている）、LS-4578（Pharmacia、LS-477-Pとしても知られている）、LS-4477（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）、RPR-112378（Aventis）、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（Fujisawa、WS-9885Bとしても知られている）、GS-164（Takeda）、GS-198（Takeda）、KAR-2（Hungarian Academy of Sciences）、BSF-223651（BASF、ILX-651及びLU-223651としても知られている）、SAH-49960（Lilly／Novartis）、SDZ-268970（Lilly／Novartis）、AM-97（Armad／Kyowa Hakko）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad／Kyowa Hakko）、IDN-5005（Indena）、クリプトフィシン５２（LY-355703としても知られている）、AC-7739（Ajinomoto、AVE-8063A及びCS-39.HCIとしても知られている）、AC-7700（Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI及びRPR-258062Aとしても知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（NSC-106969としても知られている）、T-138067（Tularik、T-67、TL-138067及びTI-138067としても知られている）、COBRA-1（Parker Hughes Institute、DDE-261及びWHI-261としても知られている）、H10（Kansas State University）、H16（Kansas State University）、オンコシジンＡ１（BTO-956及びDIMEとしても知られている）、DDE-313（Parker Hughes Institute）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、SPA-2（Parker Hughes Institute）、SPA-1（Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られている）、3-IAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-569としても知られている）、ナルコシン（NSC-5366としても知られている）、ナスカピン、D-24851（Asta Medica）、A-105972（Abbott）、ヘミアスタリン、3-BAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても知られている）、TMPN（Arizona State University）、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（NSC-698666としても知られている）、3-lAABE（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine）、A-204197（Abbott）、T-607（Tuiarik、T-900607としても知られている）、RPR-115781（Aventis）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ及びＺ－エロイテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、D-64131（Asta Medica）、D-68144（Asta Medica）、ジアゾナミドＡ、A-293620（Abbott）、NPI-2350（Nereus）、タッカロノリドＡ、TUB-245（Aventis）、A-259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（NSCL-96F037としても知られている）、D-68838（Asta Medica）、D-68836（Asta Medica）、ミオセベリンＢ、D-43411（Zentaris、D-81862としても知られている）、A-289099（Abbott）、A-318315（Abbott）、HTI-286（SPA-110、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Wyeth）、D-82317（Zentaris）、D-82318（Zentaris）、SC-12983（NCI）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR-OY-007（National Health Research Institutes）及びSSR-250411（Sanofi）。
[00457] 特定の実施形態では、個体が、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患に罹患しているか又はそれに罹患するリスクがある場合、化合物Ａは、任意の組み合わせで以下の治療剤の１つ以上とともに使用され得る：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸若しくはＦＴＹ７２０）、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２－アリールプロピオン酸、Ｎ－アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ若しくはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ－２－特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ若しくはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ＴＮＦ－α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト若しくはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β－アゴニスト、テオフィリン又は抗コリン作用薬。
キット又は製品
[00458] 本明細書に記載の治療的使用方法における使用のためのキット及び製品も本明細書に記載されている。このようなキットには、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画化されたキャリア、パッケージ又は容器が含まれ、各容器は、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器及び試験管が含まれる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
[00459] 本明細書に提供される製品は、包装材料を含む。医薬品の包装における使用のための包装材料には、例えば米国特許第５，３２３，９０７号に記載されているものが含まれる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル及び選択された製剤及び意図された投与及び処置様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
[00460] いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物は、有効成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得るパッケージ又はディスペンサー装置で提供される。本明細書に記載の化合物又は組成物は、単独で包装されるか又は別の化合物若しくは別の成分若しくは添加剤とともに包装される。いくつかの実施形態では、パッケージは、本明細書に記載の医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態では、パッケージは、ブリスターパックなどの金属箔又はプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、パッケージ又はディスペンサー装置には、腫瘍性疾患を処置するための化合物又は組成物を投与するための説明書など、投与のための説明書が付属している。いくつかの実施形態では、パッケージ又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で、容器に関連付けられた通知が添付されており、この通知は、ヒト又は動物への投与のための薬物の形態での当局による承認を反映している。いくつかの実施形態では、そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル又は承認された製品添付文書である。いくつかの実施形態では、組成物は、適合する医薬担体中に製剤化された本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａ）を含み、調製され、適切な容器に入れられ、適応症の処置についてラベルが付される。
[00461] 例えば、容器は、任意選択により組成物中において又は本明細書に記載の別の薬剤と組み合わせて化合物Ａを含む。このようなキットには、任意選択により、本明細書に記載の方法におけるその使用に関する識別のための説明若しくはラベル又は説明書が含まれる。
[00462] キットには、典型的には、内容物及び／又は使用説明書を記載したラベル並びに使用説明書が記載された添付文書が含まれる。典型的には、説明書一式も含まれる。
[00463] 一実施形態では、ラベルは、容器上にあるか又は容器に関連付けられている。一実施形態では、ラベルを形成する文書、数字又は他の文字が容器自体に取り付けられるか、成形されるか又はエッチングされる場合、ラベルは、容器上にあり；ラベルが容器を保持する容器又はキャリア内に存在する場合（例えば、添付文書として）、ラベルは、容器に関連付けられる。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルには、本明細書に記載の方法におけるものなど、内容物の使用方法も示されている。
[00464] 特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物（例えば、化合物Ａ）を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置中に提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔又はプラスチック箔を含む。一実施形態では、パック又はディスペンサー装置には、投与のための説明書が付属している。一実施形態では、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式において、容器に関連付けられた通知も添付されており、この通知は、ヒト又は動物への投与のための薬物の形態での当局による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル又は承認された製品添付文書である。一実施形態では、適合する医薬担体中に製剤化された本明細書に提供される化合物（例えば、化合物Ａ）を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、適応症の処置についてラベルが付される。
[00465] 別の態様では、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤、［Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド、重水素類似体］（その立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体及び非晶質相を含む）としての化合物Ａの重水素類似体及びその使用方法が本明細書に記載される。特定の実施形態では、１つの水素のみが重水素で置換される。特定の実施形態では、１つ以上の水素が重水素で置換される。
[00466] 特定の実施形態では、化合物Ａの重水素類似体は、
Figure 2024534014000010
である。
[00467] ここで、重水素は、上に示されるように、２、３、５、６、１３、１５、１９、２０、２２、２３、２６、２８、２９、３１、３３～３７、４０及び４２から選択される任意の１つ以上の位置に結合している。
[00468] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、２、３、５及び６から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、１３及び１５から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、１９、２０、２２及び２３から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、２６、２８及び２９から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。特定の実施形態では、上に示されるように、重水素が位置３１に結合している。特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、３３～３６から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、４０～４２から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00469] 特定の実施形態では、化合物Ａの重水素類似体は、
Figure 2024534014000011
である。
[00470] 特定の実施形態では、中心のピリジン環の１つ以上の水素が重水素で置換される。
[00471] 別の態様では、立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体及び非晶質相を含む、メニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤である化合物Ｐ及びその使用方法が本明細書に記載される。特定の実施形態では、化合物Ｐの１つの水素のみが重水素で置換される。
Figure 2024534014000012
[00472] 別の態様では、立体異性体、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体及び非晶質相を含むメニン－ＭＬＬ相互作用の共有結合性阻害剤としての化合物Ｐの重水素類似体及びその使用方法が本明細書に記載される。特定の実施形態では、化合物Ｐの１つの水素のみが重水素で置換される。特定の実施形態では、化合物Ｐの１つ以上の水素が重水素で置換される。
[00473] 特定の実施形態では、化合物Ｐの重水素類似体は、
Figure 2024534014000013
である。
[00474] ここで、重水素は、上に示されるように、１、３、４、６、１３、１４、１６、１８～２０、２３、２４、２７、３３、３６、３７、３９及び４０から選択される任意の１つ以上の位置に結合している。
[00475] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、１、３、４及び６から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00476] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、１３、１４及び１６から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00477] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、１８～２０から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00478] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、２３及び２４から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00479] 特定の実施形態では、上に示されるように、重水素が位置２７に結合している。
[00480] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、３３から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00481] 特定の実施形態では、重水素は、上に示されるように、３６、３７、３９及び４０から選択される任意の１つ以上の位置に結合されている。
[00482] 特定の実施形態では、化合物Ｐの重水素類似体は、
Figure 2024534014000014
である。
実施例
[00483] 以下の成分、製剤、プロセス及び本明細書に開示される化合物を作製し方法を実施するための手順は、上記に開示される化合物及び方法に対応する。
化合物Ａの調製
[00484] 化合物Ａは、米国特許第１１，０８４，８２５号（その全体が参照により組み込まれる）に記載される方法に従って調製された。
[00485] 代わりに、化合物Ａは、以下に示す合成スキームに従って調製され得る。
Figure 2024534014000015
実施例１：Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）の結晶形態の調製
多形パターンＡの調製
[00486] ＨＣｌ塩としての化合物Ａを脱イオン水（３．００体積）に溶解し、溶液が中性（ｐＨ＝７）になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物にゆっくり加えた。添加中に固体が沈殿した。固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２．００体積）で洗浄した。フィルターケーキをオーブン中４５℃で２４時間乾燥させて、化合物Ａを遊離塩基として得た。
パターンＢの調製
[00487] 化合物ＡをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、１５０体積）に溶解し、樹脂（ＳＭＡ－９０５、５０重量％）を加えた。次いで、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、化合物Ａを得た。
多形パターンＣの調製
[00488] パターンＣは、以下の手順を使用して問題なく調製された。
・約２００ｍｇの化合物Ａを４ｍＬのガラスバイアルに秤量した。次いで、ＴＦＥ（２．２ｍＬ）をバイアルに加えた。
・得られた懸濁液をスラリーとして５０℃で約２時間保持し；次いで、スラリーを遮光して約３日間撹拌し続けた。
・固体を濾過によって分離し、湿ケーキをＸＲＰＤで調べた。
・中結晶性パターンＣが淡黄色固体として得られた。固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及び１Ｈ ＮＭＲによってさらに特性評価された。
Figure 2024534014000016
多形パターンＥの調製
[00489] パターンＥ（ＤＭＳＯ溶媒和物）：約５０ｍｇの化合物Ａを、２５℃で撹拌しながらＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中で平衡化した。１日後、追加のＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）を加えて懸濁液を維持した。２週間にわたって平衡化した後、固体を遠心濾過により分離し、パターンＥを得た。
多形パターンＧの調製
[00490] パターンＧ（ＴＦＥ溶媒和物）：約３０ｍｇの化合物ＡをＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。得られた透明溶液を周囲温度でゆっくりと蒸発させた。８日後、残留固体をＸＲＰＤで分析し、パターンＧを得た。
多形パターンＦの調製
[00491] パターンＥは、以下の手順を使用して問題なく調製された。
・約２５０ｍｇの化合物Ａを８ｍＬガラスバイアルに秤量した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ、４ｍＬ）をバイアルに加えた。
・得られた懸濁液をスラリーとして２５℃で約２時間保持し、次いで遮光して約５日間撹拌した。
・固体を濾過によって分離し、湿ケーキをＸＲＰＤで調べた。
・高結晶性パターンＦが淡黄色固体として得られた。固体は、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲによってさらに特性評価された。
Figure 2024534014000017
パターン多形Ｄの調製
[00492] パターンＤ、化合物Ａ、パターンＤ－乾燥は、以下の手順を使用して問題なく調製された。
・約５００ｍｇの化合物Ａを８ｍＬのガラスバイアルに秤量した。ＴＨＦ：水（８０：２０ ｖ／ｖ、８ｍＬ）をバイアルに加えた。
・得られた懸濁液をスラリーとして５０℃で約４日間、遮光して保管した。
・固体を濾過により単離し、湿ケーキを真空下５０℃で約３時間乾燥させた。
・高結晶性パターンＤが淡黄色固体として得られた（収率５４％）。乾燥固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、１Ｈ ＮＭＲ、ＫＦ及びＤＶＳによってさらに特性評価された。
多形パターンＤ－１の調製
[00493] パターンＤ、化合物Ａ、パターンＤ－ＴＨＦ－水－乾燥は、以下の手順を使用して問題なく調製された。
・約８ｇの化合物Ａを１２０ｍＬのガラスバイアルに秤量した。ＴＨＦ：水（８０：２０ｖ／ｖ、８０ｍＬ）をバイアルに加え、懸濁液を維持した。
・得られた懸濁液をスラリーとして５０℃で約２日間、遮光して保管した。
・ＴＨＦ：水（８０：２０ｖ／ｖ、２０ｍＬ）を加えて懸濁液を維持した。
・固体を濾過により単離し、湿ケーキを真空下５０℃で約１２時間乾燥させた。
・６．６６ｇの中結晶性パターンＤが淡黄色固体として得られた（収率８２．５％）。
・乾燥固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、１ＨＮＭＲ及びＫＦによってさらに特性評価された。
[00494] 手動粉砕による非晶質遊離型の調製
[00495] 非晶質遊離型、パターンＤ－粉砕－非晶質遊離型は、以下の手順を使用して問題なく調製された。
・２ｇの遊離型パターンＤを、乳鉢及び乳棒を用いて１０分間手動で粉砕した。
・１．８３ｇの非晶質遊離型が淡黄色固体として得られた（収率９１．５％）。
・黄色粉末をＸＲＰＤ及びｍＤＳＣで調べた。
Figure 2024534014000018
[00496] 化合物Ａの非晶質遊離型の特性評価、サンプルパターンＤ－粉砕－非晶質遊離型を以下の表に報告する。
[00497] 化合物Ａ形態パターンＤの特性評価、サンプルスケールアップ－パターンＤ－ＴＨＦ－水－乾燥を以下の表に報告する。
Figure 2024534014000019
多形パターンＪの調製
[00498] ＨＣｌ塩としての化合物Ａを脱イオン水（３．００体積）に溶解し、ｐＨ＝７になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物にゆっくり加えた。添加中に固体が沈殿した。次いで、固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２．００体積）で洗浄した。フィルターケーキをオーブン中４５℃で２４時間乾燥させて、化合物ＡをパターンＪとして得た。
実施例２：粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
[00499] 粉末Ｘ線回折パターンは、Bruker AXS C2 GADDS又はBruker AXS D8回折計で収集された。
Bruker AXS C2 GADDS
[00500] 粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ Ｋα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡及びHiStar ２次元領域検出器を使用して、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集された。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと組み合わせた単一のGoebel多層膜ミラーで構成されている。毎週の性能チェックは、認証規格ＮＩＳＴ １９７６コランダム（平板）を使用して実行される。ビームの発散（すなわちサンプル上のＸ線ビームの有効サイズ）は、およそ４ｍｍであった。θ－θ連続スキャンモードは、サンプルと検出器の距離が２０ｃｍで使用され、有効２θ範囲は３．２°～２９．７°になる。典型的には、サンプルは、１２０秒間にわたってＸ線ビームにさらされ得る。データ収集に使用したソフトウェアは、GADDS for WNT 4.1.16であり、データは、Diffrac Plus EVA v11.0.0.2又はv13.0.0.2を使用して分析及び表示された。
[00501] 周囲条件
[00502] 周囲条件下で実行されたサンプルは、粉砕せずに受け取ったままの粉末を使用して平板試験片として調製された。およそ１～２ｍｇのサンプルをスライドガラス上で軽く押して平坦面を得た。
[00503] 非周囲条件
[00504] 非周囲条件下で実行されたサンプルは、熱伝導性化合物とともにシリコンウエハ上に乗せた。次いで、サンプルを１０℃／分で適切な温度まで加熱し（別段の記載がない限り）、その後、データ収集を開始する前に１分間等温に保持した。
Bruker AXS D8 Advance
[00505] 粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ Ｋα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θゴニオメーター及びＶ４と受光スリットの発散を使用するBruker D8回折計並びにＧｅモノクロメーター及びLynxeye検出器で収集された。この装置は、認証されたコランダム規格（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して性能検査が行われる。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0であり、データは、Diffrac Plus EVA v11.0.0.2又はv13.0.0.2を使用して分析及び表示された。サンプルは、受け取ったままの粉末を使用して、平板試験片として周囲条件下で実行された。サンプルは、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切り取られた空間に静かに充填された。分析中、サンプルを面内回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである。
・角度範囲：２～４２°２θ
・ステップ幅：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒／ステップ
形態ＡのＸＲＰＤ
[00506] 形態Ａの粉末Ｘ線回折を図１Ａに示す。特徴的なピークとしては、３．５±０．１°２－シータ、１０．４±０．１°２－シータ、１４．７±０．１°２－シータ、１７．１±０．１°２－シータ、２１±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２９．５±０．１°２－シータ及び３４．１±０．１°２－シータが挙げられる。
形態ＢのＸＲＰＤ
[00507] 形態Ｂの粉末Ｘ線回折を図２Ａに示す。特徴的なピークとしては、５．９±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、１０．５±０．１°２－シータ、１２．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１９±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータが挙げられる。
形態ＣのＸＲＰＤ
[00508] 形態Ｃの粉末Ｘ線回折を図３Ａに示す。特徴的なピークとしては、５．２±０．１°２－シータ、５．９±０．１°２－シータ、７．２±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．６±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．１±０．１°２－シータ、１５．９±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．１±０．１°２－シータ及び２０．１±０．１°２－シータが挙げられる。
形態ＤのＸＲＰＤ
[00509] 形態Ｄの粉末Ｘ線回折を図４Ａに示す。特徴的なピークとしては、３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータが挙げられる。
[00510] ４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間にわたって保管した後又は２５℃／９２％ＲＨにおいて１週間にわたって保管した後、結晶化度は、影響を受けなかった。
形態ＥのＸＲＰＤ
[00511] 形態Ｅの粉末Ｘ線回折を図５Ａに示す。特徴的なピークとしては、３．４±０．１°２－シータ、４．７±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、６．９±０．１°２－シータ、７．１±０．１°２－シータ、７．６±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、９．３±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１３±０．１°２－シータ、１３．８±０．１°２－シータ、１５．７±０．１°２－シータ、１６．２±０．１°２－シータ、１６．７±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１８．４±０．１°２－シータ、１８．６±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２０．７±０．１°２－シータ、２１．４±０．１°２－シータ、２２．２±０．１°２－シータ、２３±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２６±０．１°２－シータ、２８±０．１°２－シータ、２９．２±０．１°２－シータ、３０．５±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．６±０．１°２－シータ及び３４．５±０．１°２－シータが挙げられる。
形態ＦのＸＲＰＤ
[00512] 形態Ｆの粉末Ｘ線回折を図６Ａに示す。特徴的なピークとしては、４．２±０．１°２－シータ、６．３±０．１°２－シータ、８．６±０．１°２－シータ、８．８±０．１°２－シータ、１２±０．１°２－シータ、１２．２±０．１°２－シータ、１２．５±０．１°２－シータ、１４．４±０．１°２－シータ、１５±０．１°２－シータ、１６±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１７．５±０．１°２－シータ、１７．８±０．１°２－シータ、１８．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ、２０．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２１．７±０．１°２－シータ、２２．１±０．１°２－シータ、２３．４±０．１°２－シータ、２４．２±０．１°２－シータ、２５．３±０．１°２－シータ、２５．５±０．１°２－シータ、２６．３±０．１°２－シータ、２７．１±０．１°２－シータ、２９±０．１°２－シータ、３０．３±０．１°２－シータ、３１．６±０．１°２－シータ、３３．１±０．１°２－シータ、３４．３±０．１°２－シータ及び３５．６±０．１°２－シータが挙げられる。
形態ＧのＸＲＰＤ
[00513] 形態Ｇの粉末Ｘ線回折を図７Ａに示す。特徴的なピークとしては、８±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１２．１±０．１°２－シータ、１６．８±０．１°２－シータ、１９．２±０．１°２－シータ及び２４．６±０．１°２－シータが挙げられる。
形態ＪのＸＲＰＤ
[00514] 形態Ｊの粉末Ｘ線回折を図８Ａに示す。特徴的なピークとしては、３．５±０．１°２－シータ、４．５±０．１°２－シータ、６．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．２±０．１°２－シータ、１１．３±０．１°２－シータ、１１．８±０．１°２－シータ、１３．２±０．１°２－シータ、１３．６±０．１°２－シータ、１４±０．１°２－シータ、１４．６±０．１°２－シータ、１５．４±０．１°２－シータ、１６．１±０．１°２－シータ、１６．６±０．１°２－シータ、１６．９±０．１°２－シータ、１７．２±０．１°２－シータ、１８．３±０．１°２－シータ、１９．１±０．１°２－シータ、２０．５±０．１°２－シータ、２０．８±０．１°２－シータ、２１．６±０．１°２－シータ、２３．５±０．１°２－シータ、２３．８±０．１°２－シータ、２４．６±０．１°２－シータ、２４．９±０．１°２－シータ、２５．２±０．１°２－シータ、２５．８±０．１°２－シータ、２６．２±０．１°２－シータ、２６．７±０．１°２－シータ、２６．８±０．１°２－シータ、２７．４±０．１°２－シータ、２７．７±０．１°２－シータ、２８．７±０．１°２－シータ、２９．３±０．１°２－シータ、３０．１±０．１°２－シータ、３１．２±０．１°２－シータ、３１．８±０．１°２－シータ、３４．１±０．１°２－シータ、３４．９±０．１°２－シータ、３５．６±０．１°２－シータ、３６．４±０．１°２－シータ、３６．７±０．１°２－シータ、３８．５±０．１°２－シータ及び３８．８±０．１°２－シータが挙げられる。
形態Ｄについての模擬ＸＲＰＤ
[00515] 形態Ｄについて模擬ＸＲＰＤパターンを生成した。形態Ｄについての粉末Ｘ線回折模擬パターンを図４Ａに示す。特徴的なピークとしては、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータが挙げられる。
実施例４：フーリエ変換－赤外（ＦＴＩＲ）
[00516] データは、汎用性の減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリーを備えたPerkin-Elmer Spectrum Oneで収集された。データは、Spectrum v5.0.1ソフトウェアを使用して収集及び分析された。
[00517] 形態Ｄの赤外スペクトルを図９Ａに示す。形態Ｄの赤外スペクトルで観察される特徴的なピークには、約３３３２ｃｍ－１（標識なし）、約２８５３ｃｍ－１（標識なし）、約１５６１ｃｍ－１（標識なし）、約１５２３ｃｍ－１、約１４３８ｃｍ－１、約１２５７ｃｍ－１、１１１２ｃｍ－１及び約９３０ｃｍ－１が含まれる。
実施例５：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
[00518] ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q2000で収集された。熱容量の較正はサファイアを使用して実行され、エネルギー及び温度の較正は認証インジウムを使用して実行された。典型的には、０．５～３ｍｇの各サンプルを、ピンホール付きアルミニウムパン中、１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱した。別段の記載がない限り、５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージをサンプル全体に維持した。温度変調ＤＳＣは、２℃／分の基礎加熱速度及び６０秒（周期）ごとの±０．３１８℃（振幅）の温度変調パラメーターを使用して実行した。機器制御ソフトウェアはAdvantage for Q Series v2.8.0.392及びThermal Advantage v4.8.3であり、データはUniversal Analysis v4.4Aを使用して分析された。
[00519] ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAで収集された。装置は、認証されたアルメル及びニッケルを使用して温度較正された。典型的には、３～１０ｍｇの各サンプルをあらかじめ風袋を測定したアルミニウムＤＳＣパンに入れ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。別段の記載がない限り、６０ｍＬ／分での窒素パージをサンプル全体に維持した。機器制御ソフトウェアはAdvantage for Q Series v2.8.0.392及びThermal Advantage v4.8.3であり、データはUniversal Analysis v4.4Aを使用して分析された。
形態Ａ
[00520] ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、約２３４．６℃における開始及び約２４５℃におけるピークを有する吸熱が観察された。
形態Ｃ
[00521] ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、約１５０～１５１℃における開始及び約１５６～１５７℃におけるピークを有する吸熱が観察された。
形態Ｄ
[00522] ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、約２６０～２６１℃における開始及び約２７３℃におけるピークを有する吸熱が観察された。
形態Ｅ
[00523] ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、約１１２～１１３℃における開始及び約１３７～１３８℃におけるピークを有する吸熱が観察された。
[00524] いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析で９９．８％の純度である。
[00525] いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９７．８％の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析で９９．８％の純度である。
[00526] いくつかの実施形態では、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析で９９．４％の純度である。
[00527] いくつかの実施形態では、形態Ｄは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、ＨＰＬＣ分析で９９．４％の純度である。
[00528] いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、ＨＰＬＣ分析で９９．４％の純度である。
[00529] いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｆは、ＨＰＬＣ分析で９９．４％の純度である。
[00530] いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＨＰＬＣ分析で９５％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＨＰＬＣ分析で９６％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＨＰＬＣ分析で９７％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＨＰＬＣ分析で９８％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＨＰＬＣ分析で９９％超の純度である。いくつかの実施形態では、形態Ｇは、ＨＰＬＣ分析で９９．４％の純度である。
固体経口剤形
[00531] いくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、固体経口剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶化度は、固体経口剤形において維持される。いくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、錠剤に製剤化される。いくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、丸剤に製剤化される。いくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、カプセル剤に製剤化される。いくつかの実施形態では、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、賦形剤を伴い又は伴わず、カプセルに入れられる。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ａである。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ｂである。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ｃである。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ｄである。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ｅである。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ｆである。これらの実施形態のいずれかでは、結晶性Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ及び形態Ｆからなる群から選択される２つ以上の結晶形態の混合物である。
実施例６：カプセル製剤
[00532] 一実施形態では、ヒトに投与するための化合物Ａのカプセル製剤は、以下の成分を用いて調製される。
Figure 2024534014000020
[00533] いくつかの実施形態では、製造プロセスは、以下のステップを含む：指定された量の成分を秤量し、一緒に混合し、適切なサイズのカプセルに加え、カプセルを閉じる。いくつかの実施形態では、カプセルは、使用されるまで長期間室温で保管される。
実施例７：化合物Ａ
[00534] 化合物Ａのカプセル（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）を製造するためのプロセスステップを以下に説明する（表２及び表３）。ＡＰＩは、タンブルブレンダーでアルファ化デンプン、ラクトース、クロスポビドン及びコロイド状二酸化ケイ素とブレンドされる。ブレンドは、コニカルミルを使用して粉砕される（塊をなくすため）。粉砕したブレンドをタンブルブレンダーで再度ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを加え、粉末をブレンドする。ブレンドをローラー圧縮する。１００ｍｇカプセルの場合、顆粒外のアルファ化デンプンを顆粒に加え、ブレンドする。最終ブレンドは、半手動のプロセスを使用してカプセルに充填される。カプセルは、除塵／研磨され、金属について検査され、重量が選別される。
Figure 2024534014000021
Figure 2024534014000022
実施例８：慢性リンパ性白血病における化合物Ａの安全性及び忍容性の研究
[00535] 化合物Ａの非盲検用量漸増試験では、化合物Ａの漸増用量の安全性、忍容性、ＰＫ／ＰＤ及び臨床活性が決定される。ＡＬＬ、ＡＭＬ及び急性混合表現型白血病（ＡＭＰＬ）を含むＲ／Ｒ急性白血病を有する成人患者（すなわち１８歳以上の個人）に投与される場合、化合物は、修正フィボナッチ数列に従った用量漸増による加速漸増デザイン（ＡＴＤ）を使用して、２８日サイクルで毎日投与される（すなわち増分比：最初の漸増において２．００、２回目で１．６７、３回目で１．５０、その後の全ての用量レベルで１．３３を使用する）。
[00536] ２つの別個の用量漸増が並行して実行され、用量漸増アーム（アームＡ、アームＢ）には、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）活性を阻害する薬剤を投与されていない患者（アームＡ）又は投与中の患者（アームＢ）が選択的に登録される。最適生物学的用量（ＯＢＤ）の決定に続き、ＯＢＤで投与された場合の薬剤の安全性及び忍容性をさらに評価し、初期の有効性シグナルを特定するために、それぞれＲ／Ｒ急性白血病を有する患者およそ１２人の２つの拡大コホート（患者がＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与されているかどうかに基づいて区別される）が第１相の後半で実施される。単一のＯＢＤが特定できた場合、Ｒ／Ｒ急性白血病を有する患者およそ２４人の単一拡大コホートが実施される。
[00537] 化合物Ａは、連続２８日サイクルで経口用量として１日１回投与される。最適な生物学的用量及び推奨される第２相用量を決定するために、用量は潜在的な最大耐量まで漸増及び／又は拡大される。
[00538] 第２段階では、急性白血病患者が登録される。患者には、混合系統白血病遺伝子の再構成（ＭＬＬ、別名リジンメチルトランスフェラーゼ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ）、ＭＬＬ／ＫＭＴ２Ａ部分タンデム重複（ＭＬＬ－ＰＴＤ）、ＰＩＣＡＬＭ－ＡＦ１０（別名ＣＡＬＭ－ＡＦ１０）再構成、ヌクレオホスミン１（ＮＰＭ１）変異、髄膜腫－１の転座（ＭＮ１）又はＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰ／Ａ）変異を含む、Ｒ／Ｒ ＡＭＬ、ＡＬＬ又はＡＭＰＬを有する患者が含まれる。患者は１日目から開始して２８日間の連続サイクルで処置を受ける。患者は、試験全体を通して薬物動態及び薬力学について評価される。エンドポイントには、完全寛解、部分的な血液学的回復を伴う完全寛解、全生存及び無イベント生存が含まれる。
実施例９：慢性リンパ性白血病における化合物Ａの安全性及び忍容性の研究
[00539] 目的：この研究の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫／びまん性高分化型リンパ球性リンパ腫の患者における、経口投与される化合物Ａ（２５又は１００ｍｇ／日）の安全性及び最適用量を確立することである。
主要評価項目：化合物Ａの安全性及び忍容性（有害事象の頻度、重症度及び関連性）。
副次的評価項目：薬物動態／薬力学評価。腫瘍反応：ＣＬＬ及びＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）に関する最近のガイドラインで定義される全体的反応率及び反応期間。
適格性：１８歳以上；いずれの性別も適格である。
[00540] 包含基準：１．未処置グループのみ：ＣＬＬ／ＳＬＬと確定診断され、ＮＣＩ又は国際作業部会ガイドライン１１－１４に従った処置を要する６５歳以上の男性及び女性。２．再発／難治性グループのみ：治療に応答しない再発性／難治性のＣＬＬ／ＳＬＬと確定診断されている１８歳以上の男性及び女性（すなわちＣＬＬ／ＳＬＬに対する過去の処置に２回以上失敗し、ＣＬＬの対象について少なくとも１つのレジメンがプリン類似体［例えば、フルダラビン］を有していなければならない）。３．体重４０ｋｇ以上。４．ＥＣＯＧパフォーマンスステータス２以下。５．性的に活動的であり子供を産むことができる場合、試験中及び試験薬の最後の投与後３０日間の避妊への同意。６．困難を伴わないカプセルの嚥下を含む、この試験プロトコルで必要な全ての評価及び手順に参加する意思があり、それが可能である。７．試験の目的及びリスクを理解し、署名及び日付付きのインフォームドコンセント並びに保護医療情報を使用するための許可を提供する能力（国及び地方の対象のプライバシー規制に従って）。
[00541] 除外基準：１．治験責任医師の意見において、対象の安全性を損ね、化合物ＡのＰＯの吸収及び代謝に干渉するか又は試験アウトカムを過度の危険性に曝し得る、生命にかかわる病気、病状又は臓器系機能不全。２．試験薬の最初の投与前の４週以内の、任意の免疫療法、化学療法、放射線療法又は実験的治療（疾患関連の症状に関するコルチコステロイドは認められるが、治験薬の投与前に１週間のウォッシュアウトを必要とする）。３．リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）関与。４．試験薬の初回投与前４週間以内の大手術。５．クレアチニン＞１．５×組織的な正常値上限（ＵＬＮ）；総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（ジルベール病によるものでない限り）；及び疾患が関連しない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ。６．ＱＴ延長又はトルサード・ド・ポワンツを引き起こすことが知られている薬剤の併用。７．左脚ブロック、２度ＡＶブロックＩＩ型、３度ブロック、徐脈及びＱＴｃ＞４７０ミリ秒を含む有意なスクリーニング心電図（ＥＣＧ）異常性。８．授乳中又は妊娠中。
実施例１０：再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者における化合物Ａの安全性及び有効性
[00542] この試験の主要目的は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する再発／難治性（Ｒ／Ｒ）対象における化合物Ａの有効性を評価することである。副次的目的は、この集団における化合物Ａの毎日の固定投与レジメン（カプセルの形態で２５又は１００ｍｇ／日）の安全性を評価することである。
主要評価項目：化合物Ａに対する反応を有する参加者の数を測定すること。
副次的評価項目：安全性及び忍容性の尺度として、有害事象を有する参加者の数を測定すること。試験薬に対して身体がどのように反応するかを判断することを補助するために薬物動態を測定すること。患者報告アウトカム（健康関連の生活の質を決定する際にアウトカムを報告した参加者の数を測定すること）。
適格性：１８歳以上；いずれの性別も適格である。
包含基準：１８歳以上の男性及び女性。ＥＣＯＧパフォーマンスステータス２以上。サイクリンＤ１又はｔ（１１；１４）の過剰発現のいずれか記録があり、最長直径が２ｃｍ以上で、垂直な２次元で測定可能な断面画像で測定可能な疾患を有する、病理学的に確認されたＭＣＬ。最新の処置レジメンで少なくとも部分奏効（ＰＲ）を達成できなかったことの確認又はその後の疾患進行の確認。少なくとも１回であるが５回以下のＭＣＬの前処置レジメン（注記：単剤又は併用療法レジメンの一部として、ボルテゾミブによる事前処置を２サイクル以上受けている対象は、ボルテゾミブ曝露と見なされる）。困難を伴わないカプセルの嚥下を含む、この試験プロトコルで必要な全ての評価及び手順に参加する意思があり、それが可能である。試験の目的及びリスクを理解し、署名及び日付付きのインフォームドコンセント並びに保護医療情報を使用するための許可を提供する能力（国及び地方の対象のプライバシー規制に従って）。
主要除外基準：３週間以内の化学療法、６週間以内のニトロソウレア、４週間以内の治療用抗癌抗体、１０週間以内の放射性免疫複合体又は毒素免疫複合体、３週間以内の放射線療法又は試験薬の初回投与後２週間以内の大手術。治験責任医師の意見において、対象の安全性を損ねるか、化合物Ａカプセルの吸収及び代謝に干渉するか又は試験アウトカムを過度の危険性に曝し得る、生命にかかわる病気、病状又は臓器系機能不全。スクリーニングの６ヶ月以内の制御されない若しくは徴候的な不整脈、鬱血性心不全若しくは心筋梗塞などの臨床的に有意な心疾患又はニューヨーク心臓協会の機能別分類によって定義されるような任意のクラス３若しくはクラス４の心臓病。吸収不良症候群、胃腸の機能に著しく影響する疾患又は胃、小腸若しくは潰瘍性大腸炎の切除、徴候的な炎症性腸疾患又は部分的若しくは完全な腸閉塞。以下の臨床検査異常のいずれか：１．骨髄関与が確認されていない限り、絶対好中球数（ＡＮＣ）＜７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）。２．骨髄関与が確認されていない限り、輸血サポートに依存しない血小板数＜５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）。３．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≧３．０×正常上限（ＵＬＮ）。４．クレアチニン２．０×ＵＬＮ超。
実施例Ｂ１ａ
Pan KRASインビトロ阻害活性
[00543] 本実施例は、本明細書に提供される化合物の、ＫＲＡＳ変異細胞の増殖を阻害する能力を評価する。
[00544] 細胞増殖に対する阻害効果は、ヒト膵臓ＫＲＡＳ変異細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２、ＨｕＰ－Ｔ４、ＨＰＡＦ－ＩＩ、ヒト肺ＫＲＡＳ変異細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８並びにヒト結腸ＫＲＡＳ変異細胞株ＳＷ８３７、ＳＷ６０及びＮＣＩ－Ｈ７４７で調査された。細胞は、ＲＰＭＩ－１６４０培地（ThermoFisherカタログ番号６１８７００３６）、Eagle’s Minimum Essential培地（ＥＭＥＭ、ATCCカタログ番号３０－２００３）、Leibovitz’s L-15培地（Ｌ－１５、ATCCカタログ番号３０－２００８）中で維持し、細胞株ベンダーの培地要件に従って１０％の熱不活性化ＦＢＳ（ThermoFisherカタログ番号Ａ３１６０５）及び１％のPen-Strep（Pen-Strepカタログ番号１０３７８０１６）を添加し、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内、３７℃で培養した。細胞は培養フラスコに付着して増殖し、７０％～８０％のコンフルエンシーに維持された。
[00545] ＡＴＰは代謝活動が活発な全ての細胞に存在し、生存細胞のマーカーと考えられている。培養物中の代謝活性な生細胞の数は、サプライヤーの実験推奨に従って、添加されたUltraGlo（登録商標）組換えルシフェラーゼとＡＴＰの反応による発光の生成に基づくＡＴＰモニタリングシステムであるCellTiter-Gloキット（Promegaカタログ番号Ｇ７５７２）を使用して決定された（Kawano et al., 2016, PLOS One, 8;11(7): e0158888）。細胞増殖アッセイは、９６ウェルプレート形式を使用して実施された。
[00546] 薬剤ＡをＤＭＳＯ（Sigmaカタログ番号Ｄ８４１８；純度９９．９％以上）に溶解し、１０ｍＭストック溶液を調製した。各実験実行について、８つの濃度の試験化合物を二重に評価した。１００％細胞増殖は、未処置細胞（０．２％ＤＭＳＯ）で表される。
[00547] 実験当日（Ｔ０）、TrypLE（ThermoFisherカタログ番号１２６０４０５４）で細胞を剥離し、細胞生存率分析装置NucleoCounter（Chemometec NC-200）を使用して定量し、培地２００μＬあたり約５０００細胞の細胞密度で新鮮な培地に再懸濁した。２００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
[00548] 化合物Ａは、公知のＫＲＡＳ治療薬と比較して、試験した全ての癌細胞タイプにわたってＫＲＡＳ変異細胞株の顕著に大きい増殖阻害を示した。各ＫＲＡＳ変異は、サブタイプにかかわらず、化合物Ａに対して感受性であった。化合物Ａは、ＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓癌の、ＫＲＡＳ変異を有する患者サンプルに対し、高い効力及び増殖阻害を示した。化合物Ａは、臨床可逆的メニン阻害剤と比較して、著しく強力で、エクスビボ患者サンプルの増殖を劇的に減少させた。化合物Ａは単剤として強力であり、ＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓の前臨床モデルにおいて、公知のＫＲＡＳ治療薬及び可逆的メニン阻害剤よりも優れた利点を示す。
実施例Ｂ１ａ
トリプルヒットリンパ腫（ＴＨＬ）、二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）における化合物Ａ
[00549] 本実施例は、前臨床モデルにおいて、本明細書に提供される化合物の、トリプルヒットリンパ腫（ＴＨＬ）、二重発現リンパ腫（ＤＥＬ）ＤＬＢＣＬ及び多発性骨髄腫を阻害する能力を評価する。
[00550] ＴＨＬ及びＤＥＬは、標準的なＲ－ＣＨＯＰ／Ｒ－ＥＰＯＣＨ療法に対する反応が乏しく、満たされていない臨床ニーズが高い、ＤＬＢＣＬのサブセットを表す。ＴＨＬはＭＹＣに転座を有し、ＢＣＬ２／ＢＣＬ６及びＤＥＬはＭＹＣ／ＢＣＬ２の高発現を有する。集合的に、これらは高度にＭＹＣ駆動型の腫瘍を表す。この実施例では、ＴＨＬ及びＤＥＬ前臨床モデルにおける化合物Ａ並びに様々な変異及び細胞遺伝学的転座を示すＭＭ細胞株及び患者サンプルのパネルを評価する。
[00551] 化合物ＡをＴＨＬ細胞株（ＶＡＬ）及びＤＥＬ細胞株（Ｕ２９３２）に対して試験した。ＤＨＬ細胞株の拡大パネルを、化合物Ａに対する感受性について試験した。ＴＨＬ及びＭＹＣ増幅ＤＬＢＣＬのエクスビボ患者サンプルを化合物Ａで試験した。インビトロモデル及びエクスビボモデルの両方におけるＴＨＬ及びＭＹＣ駆動型ＤＬＢＣＬの感受性を、臨床可逆性メニン阻害剤と比較した。化合物ＡをＭＭ細胞株のパネル及びｐ５３ｄｅｌ、１３ｑｄｅｌ並びに再発性／難治性症例のエクスビボＭＭ患者サンプルに対して試験した。
[00552] 化合物Ａは、ＴＨＬ及びＤＥＬ細胞株モデルに対する高い効力と、完全な増殖阻害を示した。拡大したＤＨＬ細胞株パネルは、化合物Ａによる増殖阻害に対して非常に感受性が高かった。化合物Ａは、ＴＨＬ／Ｒ－ＣＨＯＰ難治性臨床プロファイル及びＭＹＣ増幅／Ｒ－ＥＰＯＣＨ難治性臨床プロファイルを有するエクスビボ患者サンプルに対して非常に強力であり、両モデルとも完全な増殖阻害を示した。化合物Ａは、臨床可逆的メニン阻害剤と比較して、ＤＨＬ／ＴＨＬ／ＤＥＬのインビトロモデルとＴＨＬ／ＭＹＣ増幅ＤＬＢＣＬのエクスビボ患者サンプルの両方に対して有意に強力であり、顕著に大きい増殖阻害を発揮した。ＴＰ５３、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳに変異を有するＭＭ細胞株は、単剤としての化合物Ａに感受性があり、１μＭの曝露で１００％の増殖阻害を達成した。
[00553] ＭＭ細胞株における化合物Ａの標準治療剤との併用処置も検討された。化合物Ａは、エクスビボＭＭ患者サンプルのパネルに対して有効性を実証した。
[00554] 化合物Ａは、ＭＹＣ駆動型ＤＨＬ／ＴＨＬ／ＤＥＬ ＤＬＢＣＬサブセットにおける強力な単剤であり、これらの前臨床モデルにおいて、臨床可逆的メニン阻害剤と比較して数倍高い効力を示す。化合物Ａは、ＭＭ細胞株及びエクスビボ患者サンプルにおいて単一薬剤としても活性を示す。
実施例Ｂ２ａ
[00555] この実施例では、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）又は急性骨髄性白血病（ＭＬＬ）、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する成人患者における、経口共有結合性メニン阻害剤である化合物Ａの第１相ファースト・イン・ヒューマン用量漸増及び用量拡大研究について説明する。処置できる追加の状態又は疾患には、急性リンパ芽球性白血病、急性混合表現型、白血病、癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫症、形質細胞骨髄腫及び／又はその全てのＲ／Ｒサブタイプが含まれる。
[00556] この第１相試験にはおよそ１００人の参加者が登録できる。この研究は、標準治療を受けた、Ｒ／Ｒ ＡＬＬ、Ｒ／Ｒ ＡＭＬ、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及びＲ／Ｒ ＭＭを有する患者において１日１回経口投与される化合物Ａの漸増用量の安全性、忍容性及び臨床活性を評価する、非無作為化、アンマスク、前向き、非盲検、多コホート及び多施設研究であり得る。この試験の用量漸増段階では、化合物Ａの最適生物学的用量（ＯＢＤ）及び推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）が決定される。コホート１（急性白血病）の対象は、２つの並行群：群Ａ（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与されていない対象）及び群Ｂ（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与されている対象）のいずれかに割り当てられる。コホート２（ＤＬＢＣＬ）及びコホート３（多発性骨髄腫）の対象は単一の群（群Ａ）に割り当てられる。用量拡大段階では、ＯＢＤ及びＲＰ２Ｄで投与した場合の化合物Ａのさらなる安全性及び有効性データが得られる。
[00557] 中程度又は強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与を受けていない試験参加者の群Ａでは、コホート１：急性白血病を有する参加者；コホート２：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する参加者；及びコホート３：多発性骨髄腫を有する参加者について用量漸増段階がある。参加者は、ＯＢＤ／ＲＰ２Ｄを特定するために、連続２８日サイクルで１日１回、１００ｍｇの化合物Ａを経口投与される。治験薬の安全性／有効性をさらに評価するために、コホート１、２及び３がＯＰＤ／ＲＰ２Ｄで化合物Ａを投与される用量拡大段階もある。
[00558] 中程度又は強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与を受けている試験参加者の群Ｂでは、コホート１：急性白血病を有する参加者について用量漸増段階がある。参加者は、ＯＢＤ／ＲＰ２Ｄを特定するために、連続２８日サイクルで１日１回、２５ｍｇの化合物Ａを経口投与される。治験薬の安全性及び有効性をさらに評価するために、コホート１がＯＢＤ／ＲＰ２Ｄで化合物Ａを投与される用量拡大段階もある。
[00559] この試験の主要評価項目及び副次的評価項目が決定される。主要評価項目は、難治性又は再発性（Ｒ／Ｒ）の急性白血病（コホート１）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（コホート２）及び多発性骨髄腫（コホート３）を有する対象において、２８日間の期間内でコホート１、２及び３に対する化合物Ａ単独療法のＯＢＤ及びＲＰ２Ｄを決定することである。副次的評価項目は、３２サイクルの時間枠内で処置中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）によって表される化合物Ａの安全性を評価することである。
[00560] 加速漸増デザインを利用して、化合物Ａの用量は、１人の対象がグレード２以上の関連有害事象又は用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験するまで、適応症ごとに独立に単一対象コホートで増量される。その時点で、コホートは古典的な「３＋３」デザインに切り替わる。処置は、増悪又は不耐容まで２８日周期で継続する。各適応症の拡大コホートでは、患者を登録して、さらなる安全性及び有効性データを取得する。２回以上５回以下の治療を受けた、Ｒ／Ｒ ＡＬＬ、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者及び３回以上の治療に失敗したか又は標準治療に適格でなかった、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する患者が適格である。患者はＥＣＯＧ ＰＳ≦２であり、十分な臓器機能を有する。主要な除外基準には、既知のＣＮＳ疾患関与、以前のメニン阻害剤治療及び臨床的に重大な心血管疾患が含まれる（図２８Ａ）。
[00561] この研究の包含基準には、１８歳以上の人々が含まれる。全ての対象は、以下のように、悪性腫瘍及び／又は測定可能なＲ／Ｒ疾患の組織学的又は病理学的に確認された診断を受けていなければならない。
１．コホート１のみ：骨髄内の芽球が５％を超えるか又は末梢血における芽球の再発として定義される、難治性又は再発性の急性白血病；
２．コホート２のみ：以前に処置され、病理学的に確認された新規ＤＬＢＣＬ又は進行性若しくは持続性疾患の臨床的又は放射線学的エビデンスが確認された、以前に緩徐進行性リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫）から形質転換されたＤＬＢＣＬ。試験参加時、対象はリンパ腫の反応評価のための改訂された基準に従って測定可能な疾患を有しなければならない；及び
３．コホート３のみ：国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）ガイドラインに基づいた測定可能なＭＭ。
[00562] 患者は、以下の点を考慮して、難治性であるか又は最新の抗癌療法中若しくはその中止後に増悪していなければならない。
１．コホート１のみ：造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を含む承認された標準治療法に失敗したことがあるか又はそれに適格でない；
２．コホート２のみ：新規又は形質転換ＤＬＢＣＬ（すなわち以前に診断された緩徐進行性リンパ腫［例えば、濾胞性リンパ腫］から形質転換した）の処置のため、以前に少なくとも２回であるが５回以下の全身レジメンを受けていなければならない；及び
３．コホート３のみ：プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ又はカルフィルゾミブ）及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）（例えば、レナリドミド又はポマリドミド）療法を含む、少なくとも３回であるが６回以下の、抗ＭＭレジメンを以前に受けていなければならない。
[00563] この試験の除外基準は、以下の基準のいずれかを満たす対象によって定義される（別段示されていない限り、全てのコホート）：
・以下の特定の疾患のサブタイプ又は発生：
１．コホート１：急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性転化期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、孤立性髄外再発（ｉＥＭＲ）。
２．コホート２：原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）以外の疾患から形質転換したＤＬＢＣＬ；及び
３．コホート３：活動性形質細胞白血病、アミロイドーシスを伴う骨髄腫、全身性軽鎖アミロイドーシス；
・白血球数（ＷＢＣ）＞２５，０００／μＬ（細胞減少療法で制御不能）；
・以下の中枢神経関与が知られている：
４．コホート１：臨床的活動性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病。以前に制御されていたＣＮＳ白血病は許容される；
５．コホート２：活動性ＣＮＳリンパ腫又は髄膜関与；
・以前のメニン阻害剤療法；
・ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎又はＢ型肝炎表面抗原に対する既知の陽性反応；
・重篤又は生命を脅かす感染症にかかりやすい既存の疾患（例えば、嚢胞性線維症、先天性又は後天性免疫不全、出血性障害又は急性白血病、ＤＬＢＣＬ若しくはＭＭに関連しない血球減少症）を有する対象；及び
・制御されていない活動性の急性又は慢性の全身性真菌、細菌又はウイルス感染症。
実施例Ｂ２ｂ
[00564] この実施例では、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫前臨床モデルにおける共有結合型メニン阻害剤化合物Ａの抗腫瘍活性について説明する。
[00565] ＤＬＢＣＬ細胞株TOLEDOを、化合物Ａ又は臨床可逆的メニン阻害剤の存在下で６時間及び１４時間培養した。メニンタンパク質の発現は、同様の濃度での臨床可逆的阻害剤の２０％未満と比較して、１４時間後に化合物Ａにより１μＭで最大６０％減少した。メニンタンパク質発現は、Wesシステムによって測定され、Compassソフトウェア（Protein Simple）を使用して分析された。シグナルをＧＡＰＤＨに対して正規化し、ＤＭＳＯ対照を参照した（図２８Ｆ）。ＤＬＢＣＬ及びＭＭ細胞株を、化合物Ａ、ボルテゾミブ（ＰＳ－３４１）又はＤＭＳＯとともに４日間培養し、細胞増殖をCell Titer Gloによって測定した。ＤＬＢＣＬ及びＭＭモデルのエクスビボ試験は、化合物Ａ、ＰＳ－３４１又はＤＭＳＯ対照で６日間処置した後の細胞増殖を測定（Cell Titer Glo）することによって実施した。
[00566] 化合物Ａは、高い効力を示し、ＤＨＬ、ＴＨＬ及びＤＥＬＤＬＢＣＬ細胞株に対して９０％超の細胞致死性（図２８Ｂ、表４）及びＭＭ細胞株に対して９９％超の細胞致死性（図２８Ｃ、表５）を示した。化合物Ａは、エクスビボでＴＨＬ及びＭＹＣ増幅ＤＬＢＣＬ ＰＤＸモデルの顕著な相対生存率を発現した（図２８Ｄ）。化合物Ａは、新たに診断されたＲ／Ｒ ＭＭ患者由来の検体に対して非常に強力であった（図２８Ｅ）。
Figure 2024534014000023
Figure 2024534014000024
[00567] エクスビボ研究において、化合物Ａは、ＴＨＬ及びＭＹＣ増幅遺伝的バックグラウンドを有するＲ－ＣＨＯＰ及びＲ－ＥＰＯＣＨ難治性患者モデルに対して非常に有効であった（図２８Ｄ）。化合物Ａは、ｐ５３欠失臨床プロファイル（表６）を含む、新たに診断された及びＲ／ＲエクスビボＭＭサンプル（図２８Ｅ）のパネルに対して単剤有効性（０．１μＭ～０．３μＭのＩＣ５０値）を実証した。
Figure 2024534014000025
実施例Ｂ３
[00569] この実施例では、ＫＲＡＳ変異固形腫瘍の増殖阻害のための共有結合型メニン阻害剤としての化合物Ａについて説明する。
[00570] ＭＯＬＭ－１３及びＭｉａＰａＣａ－２細胞を化合物Ａとともに２４時間インキュベートし、Illumina NextSeq 550プラットフォーム上のＲＮＡ－ｓｅｑによって分析した。化合物Ａ、臨床可逆的メニン阻害剤又は臨床的に承認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブを、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び膵臓癌細胞株とともに４日間培養した。細胞生存率は、CellTiter Gloを使用して測定した。ＫＲＡＳ変異を有するヒトエクスビボＰＤＸ組織モデルを、化合物Ａ及び臨床可逆的メニン阻害剤とともに６日間培養した。細胞生存率は、CellTiter Gloを使用して測定した。
[00571] ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株であるＭｉａＰａＣａ－２は、４日間の化合物Ａの処置後に増殖阻害％を示し（図２９Ａ；プロットは３回以上の実験を表す）、化合物Ａの処置の２４時間後に０．５μＭ及び１μＭでＭｉａＰａＣａ－２細胞におけるＫＲＡＳ及びＭＥＮ１発現レベルの顕著な減少を示した（図２９Ｂ）。Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１３Ｄ変異を有する１４個のＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓ＫＲＡＳ変異細胞株の拡大パネルは、４日間の処置後に単剤化合物Ａの活性を明らかにした。試験した細胞株の大半は、ＫＲＡＳ変異型とは無関係に、９０％超の増殖阻害を示した（図２９Ｃ；各データポイントは２回以上の実験の平均である）。ソトラシブは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣ細胞株１０株のうちの３株において、最大８６～９３％の増殖阻害に達した（図２９Ｃ）。対照的に、化合物Ａは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣ細胞株１０株のうちの７株において、９０％以上の細胞生存率を阻害した（図２９Ｃ）。Ｇ１２Ｃ及びＧ１２Ｄ ＫＲＡＳ変異を有するヒトＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓エクスビボ前臨床モデルは全て、化合物Ａの６日間の処置に対して感受性であった（図３０Ａ）。全てのサンプルで増殖の完全な停止が観察され、ＧＩ５０値は０．２μＭ～０．７μＭの範囲であった。臨床可逆的メニン阻害剤は、試験した全ての前臨床モデルにおいて活性が低かった（図３０Ｂ）。
[00572] 全体として、ＭＥＮ１及びＫＲＡＳ遺伝子発現は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２（膵臓癌）における化合物Ａによる２４時間の処置後に劇的に減少した（図２９Ｂ）。ＫＲＡＳ変異細胞株におけるインビトロでの１μＭの化合物Ａの単剤処置は、標準治療のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ソトラシブ、他の臨床可逆的メニン阻害剤及び臨床ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ共有結合性阻害剤であるＭＲＴＸ－８４９と比較して、様々な組織タイプにわたって高い増殖阻害を示した（図２９Ｃ）。化合物Ａは、ＫＲＡＳ変異を有するエクスビボ処置された患者由来のＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓モデルにわたって広範に高い腫瘍増殖阻害を達成する（図３０）。２つの高度に特異的なＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と比較して、化合物Ａは、ＫＲＡＳ変異細胞株及びＰＤＸ組織モデルにわたっても広く効力を示し、化合物Ａが、ＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ及び膵臓癌における使用について、これらのＫＲＡＳ変異特異的阻害剤よりも治療上の利点を提供し得ることを示している。ソトラシブのような強力な臨床的ＫＲＡＳ阻害剤は、臨床的に適切な濃度で非常に有効であり、最大５０％阻害する。しかし、これらの濃度では、化合物Ａの方がより効果が高く、細胞死滅率が高くなる。これは、化合物Ａが反応の深さを増加させることを示唆している。
Figure 2024534014000026
Figure 2024534014000027
実施例Ｂ４
[00573] この実施例では、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）における共有結合型メニン阻害剤である化合物Ａの前臨床活性について説明する。
[00574] 再発性又は難治性の疾患を含む、Raiステージ１～３の患者から単離されたＣＬＬサンプルの包括的なパネルを、化合物Ａ又は臨床可逆的メニン阻害剤の存在下、エクスビボで培養し、化合物の抗白血病活性を評価した。
[00575] 遺伝子発現データはＣＬＬ細胞にはないため、化合物Ａは、ＭＯＬＭ－１３細胞において、処置後２４時間でＢＣＬ２転写物の９０％超の減少を誘発する。倍率変化をビヒクル対照と比較して計算した（図３１）。化合物Ａは、多様なＣＬＬエクスビボモデルに対して９８％超の細胞致死率を達成する（図３２Ａ～３２Ｅ）。
[00576] 化合物Ａは高い効力を示し、試験した全ての患者サンプルにおいて１μＭ曝露で９８％超の細胞致死率を達成し、ＩＣ５０値は０．１～０．３８μＭの範囲であった。ＴＰ５３及びNOTCH1の変異、ｄｅｌ（１３ｑ）、１２トリソミー並びに複雑核型などの染色体異常など、標準治療よりも劣ったアウトカムに関連する高リスクの遺伝的バックグラウンドを含む臨床プロファイルを有する患者から分離された検体は、化合物Ａ処置に対して高い感受性を示した（表９）。
Figure 2024534014000028
Figure 2024534014000029
Figure 2024534014000030
[00578] 化合物Ａは、ベンダムスチン、イブルチニブ及びベネトクラクス療法に対する耐性の臨床プロファイルを有する患者サンプルに対しても非常に有効であった（図３２Ｃ～３２Ｅ）。臨床可逆的メニン阻害剤は、試験した全ての患者サンプルにわたって有意な活性を示さず、１μＭ曝露で算出不能なＩＣ５０値及び１５％未満の細胞生存率の減少を示した（図３２Ｃ～３２Ｅ）。まとめると、データは、高リスクのカテゴリーを含む、様々な変異及び細胞遺伝学的バックグラウンドを有するＣＬＬ患者検体に対する化合物Ａの強力な前臨床活性を示しており、ＣＬＬを有する患者の新規治療選択肢としての共有結合性メニン阻害のユニークな可能性を強調している。
[00579] 本明細書に記載される例及び実施形態は、例示的なものであり、当業者に示唆される様々な修正形態又は変更形態が本開示に含まれるものとする。当業者に理解されるように、上記の例に挙げた特定の成分は、機能的に均等な他の成分、例えば希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤などと置き換えることができる。

Claims (82)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024534014000031
    による化合物Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2024534014000032
    による化合物Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｓ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
  3. エナンチオマー過剰である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％のエナンチオマー過剰である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、前記組成物中の前記化合物の相対重量は、前記組成物中の前記化合物の全ての立体異性体の総重量と比較して少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％である、組成物。
  6. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024534014000033
    による化合物（化合物Ｐ）又はその薬学的に許容される塩。
  7. 薬学的に許容される塩である、請求項１～４又は６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 経口投与のための医薬製剤であって、
    （ａ）約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は組成物；
    （ｂ）約５０重量％～約８０重量％の１種以上の希釈剤；
    （ｃ）約１重量％～約１０重量％の１種以上の崩壊剤；
    （ｄ）約０．２重量％～約３重量％の１種以上の流動促進剤；及び
    （ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の１種以上の滑沢剤
    を含む医薬製剤。
  9. 前記希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース及びタルクからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬製剤。
  10. 前記希釈剤は、アルファ化トウモロコシデンプン及びラクトースである、請求項９に記載の医薬製剤。
  11. 前記崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、グリコール酸デンプンナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸ナトリウム、粘土及びゴムからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬製剤。
  12. 前記崩壊剤は、クロスポビドンである、請求項８に記載の医薬製剤。
  13. 前記流動促進剤は、パルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、デンプン及びタルクからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬製剤。
  14. 前記流動促進剤は、ヒュームドシリカである、請求項１３に記載の医薬製剤。
  15. 前記滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びワックスからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬製剤。
  16. 前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１５に記載の医薬製剤。
  17. 前記希釈剤は、アルファ化トウモロコシデンプン及びラクトースであり、前記崩壊剤は、クロスポビドンであり、前記流動促進剤は、ヒュームドシリカであり、及び前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項８に記載の医薬製剤。
  18. （ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇの前記化合物；
    （ｂ）約７０重量％～約８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
    （ｃ）約５重量％のクロスポビドン；
    （ｄ）約０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；及び
    （ｅ）約０．２重量％～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項８に記載の医薬製剤。
  19. 剤形は、硬ゼラチンカプセルである、請求項８～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  20. １つ以上の別個のブリスターポケットを含むパッケージであって、各ブリスターポケットは、
    ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
    ｂ）約７０重量％～約８０重量％の希釈剤；ｃ）約３重量％～約１０重量％の崩壊剤；ｄ）約０．５重量％～約１重量％の流動促進剤；及び
    ｅ）約０．２重量％～約１．０重量％の滑沢剤
    を含む単位剤形を含み、各ブリスターポケットは、金属箔又はプラスチック箔を含む、パッケージ。
  21. 各単位用量は、
    ａ）約２５、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
    ｂ）７０重量％～８０重量％のアルファ化トウモロコシデンプン及びラクトース；
    ｃ）２重量％～５重量％のクロスポビドン；及び
    ｄ）０．５重量％～１重量％のヒュームドシリカ；並びに
    ｅ）０．２重量％～１．０重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項２０に記載のパッケージ。
  22. 以下の特性：
    （ａ）図４Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｂ）３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）３．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．７±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｄ）開放容器内で４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）において少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｅ）開放容器内で２５℃及び９２％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｆ）閉鎖容器内で６０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｇ）図９Ａに記載されるものと実質的に同様の赤外（ＩＲ）スペクトル；
    （ｈ）約３３３２ｃｍ－１、約２８５３ｃｍ－１、約１５６１ｃｍ－１、約１５２４ｃｍ－１、約１３１９ｃｍ－１、約１２５８ｃｍ－１及び約１０６７ｃｍ－１における赤外（ＩＲ）スペクトル（図９Ａ）のピーク；
    （ｉ）図１０に記載されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
    （ｊ）図１１に記載されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
    （ｋ）約２６０．５℃における開始及び約２７３℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；
    （ｌ）図１２に記載されるものと実質的に同様の１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ）スペクトル；
    （ｍ）２５℃において４０％ＲＨ～７０％ＲＨで観察される吸湿性及び約２．１％の水分吸収；
    （ｎ）約ｐＨ４．５で観察される約０．００４ｍｇ／ｍＬの水溶解度；又は
    （ｏ）それらの組み合わせ
    の少なくとも１つを有する、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの形態Ｄ。
  23. 結晶形態である、請求項２２に記載の形態。
  24. 水和物である、請求項２２に記載の形態。
  25. 図４Ａに示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
  26. 以下に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
    Figure 2024534014000034
  27. ３．４±０．１°２－シータ、５．３±０．１°２－シータ、７±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．８±０．１°２－シータ、１２．９±０．１°２－シータ、１４．３±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１７±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ、２１．５±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
  28. ３．４±０．１°２－シータ、８．７±０．１°２－シータ、１０．７±０．１°２－シータ、１５．６±０．１°２－シータ、１８．５±０．１°２－シータ、１９．６±０．１°２－シータ及び２４．２±０．１°２－シータにおいて特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
  29. 開放容器内で４０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
  30. 開放容器内で２５℃及び９２％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
  31. 閉鎖容器内で６０℃及び７５％ＲＨにおいて少なくとも１週間にわたって保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の形態。
  32. 前記図９Ａに記載されるものと実質的に同様の赤外（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項２２に記載の形態。
  33. 約３３３２ｃｍ－１、約２８５３ｃｍ－１、約１５６１ｃｍ－１、約１５２４ｃｍ－１、約１３１９ｃｍ－１、約１２５８ｃｍ－１及び約１０６７ｃｍ－１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項２２に記載の形態。
  34. 約２７２～２７４℃の融解温度を有する、請求項２２に記載の形態。
  35. 前記図１０に記載されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項２２に記載の形態。
  36. 前記図１１に記載されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２２に記載の形態。
  37. 約２６０．５℃における開始及び約２７３℃におけるピークを有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２２に記載の形態。
  38. 前記図１２に記載されるものと実質的に同様の１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ）スペクトルを有する、請求項２２に記載の形態。
  39. 約ｐＨ４．５で観察される約０．００４ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する、請求項２２に記載の形態。
  40. 前記結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）又は（ｏ）を有するものとして特徴付けられる、請求項２３に記載の形態。
  41. 前記結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）及び（ｏ）を有するものとして特徴付けられる、請求項２３に記載の形態。
  42. 結晶形態であり、及び前記結晶形態は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アニソール、アセトン、ヘプタン、メタノール：水又はアセトン：ヘプタン混合物から得られたものである、請求項２３～４１のいずれか一項に記載の形態。
  43. 溶媒和されていない、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  44. 無水である、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  45. Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｄである、請求項８～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  46. 経口投与のための医薬製剤であって、
    （ａ）２５ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
    （ｂ）約２１重量％のアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
    （ｃ）約３７％のラクトース（FastFlo Lactose 316）；
    （ｄ）約５重量％のクロスポビドン；
    （ｅ）約１重量％のヒュームドシリカ；及び
    （ｆ）約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬製剤。
  47. 経口投与のための医薬製剤であって、
    （ａ）１００ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
    （ｂ）約２８重量％のアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
    （ｃ）約２７％のラクトース（FastFlo Lactose 316）；
    （ｄ）約４重量％のクロスポビドン；
    （ｅ）約０．８重量％のヒュームドシリカ；及び
    （ｆ）約０．４重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬製剤。
  48. 経口投与のための医薬製剤であって、
    （ａ）２５ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
    （ｂ）約４５ｍｇのアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
    （ｃ）約４３ｍｇのラクトース（FastFlo Lactose 316）；
    （ｄ）約６ｍｇのクロスポビドン；
    （ｅ）約１ｍｇのヒュームドシリカ又はコロイド状二酸化ケイ素；及び
    （ｆ）約０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬製剤。
  49. 経口投与のための医薬製剤であって、
    （ａ）１００ｍｇの、結晶形態ＤとしてのＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド；
    （ｂ）約３３１ｍｇのアルファ化トウモロコシデンプン（Starch 1500）；
    （ｃ）約１７４ｍｇのラクトース（FastFlo Lactose 316）；
    （ｄ）約２４ｍｇのクロスポビドン；
    （ｅ）約５ｍｇのヒュームドシリカ又はコロイド状二酸化ケイ素；及び
    （ｆ）約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬製剤。
  50. Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、結晶形態Ｄである、請求項２０又は２１に記載のパッケージ。
  51. 哺乳動物において癌を処置する方法であって、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  52. 前記癌は、白血病である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記哺乳動物は、ＭＬＬ／ＫＭＴ２Ａ遺伝子再構成を有する、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記哺乳動物は、ＮＰＭ１変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記医薬製剤は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与される、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである、請求項５６に記載の方法。
  58. 哺乳動物においてＫＲＡＳ変異癌を処置する方法であって、治療有効量のＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  59. 前記癌は、固形腫瘍である、請求項５８に記載の方法。
  60. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２変異である、請求項５８に記載の方法。
  61. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ又はＧ１３Ｄ変異である、請求項５８に記載の方法。
  62. 前記Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、請求項１～４９のいずれか一項に記載の形態又は医薬製剤におけるものである、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 哺乳動物においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量のＮ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  64. 前記哺乳動物は、トリプルヒットリンパ腫を有する、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記哺乳動物は、二重発現リンパ腫を有する、請求項６３に記載の方法。
  66. 前記哺乳動物は、多発性骨髄腫を有する、請求項６３に記載の方法。
  67. 前記Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドは、請求項１～４９のいずれか一項に記載の形態又は医薬製剤におけるものである、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記哺乳動物は、ＴＰ５３変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  69. 前記哺乳動物は、NOTCH1変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  70. 前記哺乳動物は、ＮＰＭ１変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  71. 前記哺乳動物は、ＡＴＭ変異を有する、請求項５１記載の方法。
  72. 前記哺乳動物は、ＷＴ１変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  73. 前記哺乳動物は、ＫＭＴ２Ａ変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  74. 前記哺乳動物は、ＴＥＴ２変異を有する、請求項５１に記載の方法。
  75. 前記哺乳動物は、ＭＬＬ再構成を有する、請求項５１に記載の方法。
  76. 前記哺乳動物は、ＭＹＣ増幅を有する、請求項５１に記載の方法。
  77. 前記哺乳動物は、ｄｅｌ（１３ｑ）核型を有する、請求項５１に記載の方法。
  78. 前記哺乳動物は、１２トリソミー核型を有する、請求項５１に記載の方法。
  79. 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項５１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 化合物、形態又は医薬製剤の用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３２５ｍｇ、５００ｍｇ及び６５０ｍｇから選択される、請求項５１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 化合物、形態又は医薬製剤の用量は、毎日投与される、請求項５１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 化合物、形態又は医薬製剤の用量は、２８日間にわたって毎日投与される、請求項５１～７９のいずれか一項に記載の方法。
JP2024508654A 2021-08-20 2022-08-10 癌の処置のための不可逆的メニン－ＭＬＬ阻害剤、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態 Pending JP2024534014A (ja)

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PCT/US2022/039941 WO2023022912A1 (en) 2021-08-20 2022-08-10 Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cancer

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7536767B2 (ja) 2018-12-31 2024-08-20 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
CA3140873A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
US12016860B2 (en) 2021-04-08 2024-06-25 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with Cbl-b inhibitor compounds
JP2024534014A (ja) 2021-08-20 2024-09-18 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド 癌の処置のための不可逆的メニン－ＭＬＬ阻害剤、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態
WO2023235618A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
SK279589B6 (sk) 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
AU5160893A (en) 1992-10-16 1994-05-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
CA2220451A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for improving digestion and absorption in the small intestine
JP3498456B2 (ja) 1995-12-11 2004-02-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶表示素子
EA005852B1 (ru) 1998-06-19 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
DE60023012T2 (de) 1999-08-12 2006-07-20 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel
US20050209297A1 (en) 2000-08-31 2005-09-22 Pfizer Inc Pyrazole derivatives
AP2001002266A0 (en) 2000-08-31 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives.
WO2002048114A1 (en) 2000-11-27 2002-06-20 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
WO2002083648A1 (en) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compound
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
CA2465247C (en) 2001-10-26 2010-05-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
DE10219294A1 (de) 2002-04-25 2003-11-13 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
AU2003282726B2 (en) 2002-10-03 2010-10-07 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
US7687506B2 (en) 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005030206A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2005042495A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity
JP2007509968A (ja) 2003-10-28 2007-04-19 ファルマシア・コーポレーション 新形成を治療または予防するためのｈｓｐ９０阻害剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む組み合わせ
EP2786995A1 (en) 2004-03-30 2014-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
RU2006138621A (ru) 2004-04-02 2008-05-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов rock и других протеинкиназ
UY28931A1 (es) 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
DE102004048877A1 (de) 2004-10-07 2006-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg PI3-Kinasen
KR20070064660A (ko) 2004-10-07 2007-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｐｉ３ 키나제
AU2005309566A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or Rho kinase
FR2878849B1 (fr) 2004-12-06 2008-09-12 Aventis Pharma Sa Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2008540395A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2618370A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
ES2389111T3 (es) 2005-12-02 2012-10-23 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Ensayos de espectrometría de masas para la actividad acetiltransferasa/desacetilasa
KR101472248B1 (ko) 2006-02-10 2014-12-16 서미트 코포레이션 피엘씨 뒤시엔느 근이영양증의 치료
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
HUE033195T2 (en) 2007-08-03 2017-11-28 Summit (Oxford) Ltd Combinations of drugs for the treatment of Duchenne muscular dystrophy
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US20100168084A1 (en) 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use
WO2010011762A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2427463A1 (en) 2009-05-05 2012-03-14 Limited Liability Company "Innovative Pharma" Imidazo [1, 2 -a] pyridin-2 -yl-phenyl derivatives to be used in cancer treatment
WO2011026579A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
WO2012135799A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-yl)-1h-indazole-analogs as inhibitors of the pdk1 kinase
JP2014166961A (ja) 2011-06-20 2014-09-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インダゾール誘導体
CN102266341A (zh) 2011-06-20 2011-12-07 广州市第十二人民医院 嗓唑并嘧啶类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN105008363A (zh) 2013-01-30 2015-10-28 拜耳医药股份公司 作为mknk-1激酶抑制剂的酰氨基咪唑并哒嗪
KR20140125117A (ko) 2013-04-18 2014-10-28 한국화학연구원 카르바닐리드 유도체를 유효성분으로 포함하는 이상증식혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2015000959A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Norwegian University Of Science And Technology (Ntnu) 4-amino-6-aryl[2,3-d]pyrimidines for the inhibition of egfr tyrosine kinase
GB201316824D0 (en) 2013-09-23 2013-11-06 R & D Vernalis Ltd New Chemical Entities
JP2015183128A (ja) 2014-03-25 2015-10-22 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 波長変換性樹脂組成物及び太陽電池封止材
EP2924039A1 (en) 2014-03-27 2015-09-30 Universität Zürich 2-Amino-1-phenyl-pyrrolo[3,2-b]quinoxaline-3-carboxamide derivates
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
GB201417561D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Redx Pharma Ltd Compounds
AR103297A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Forma Therapeutics Inc Pirrolo y pirazolopirimidinas como inhibidores de la proteasa 7 específica de ubiquitina
JPWO2016148114A1 (ja) 2015-03-13 2018-01-18 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
WO2016197078A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the modulation of myc activity
WO2016202758A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
US10851082B2 (en) 2015-10-28 2020-12-01 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (MNK1) and 2 (MNK2)
US10093668B2 (en) 2015-10-28 2018-10-09 Northwestern University Substituted aromatic N-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (Mnk1) and 2 (Mnk2)
CN107176951A (zh) 2016-03-11 2017-09-19 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
CN114539284A (zh) 2016-03-16 2022-05-27 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
US10630430B2 (en) 2016-03-18 2020-04-21 Kyocera Corporation System and method for dual-coding for dual-hops channels
CA3022868A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Shaomeng Wang Piperidines as menin inhibitors
CN105997965B (zh) 2016-05-25 2018-05-08 山东大学 小分子化合物作为佐剂在制备抗真菌药物中的应用
BR122024002146A2 (pt) 2016-06-10 2024-03-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Compostos inibidores da interação de menina-llm e forma cristalina destes
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
EP3568390B1 (en) 2017-01-10 2024-03-06 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof
WO2018175537A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibition of gluconeogenic activity
AU2018243586A1 (en) 2017-03-31 2019-10-17 The Regents Of The University Of Michigan Piperidines as covalent menin inhibitors
EP3774797A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as type ii irak inhibitors and uses hereof
CN108727295B (zh) 2018-06-21 2022-04-01 济南大学 一种2-(3-氨基苯基)-苯并噻唑衍生物及其制备方法和用途
JP7536767B2 (ja) 2018-12-31 2024-08-20 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
KR20220026581A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 누릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Cbl-b 억제를 위한 치환된 벤질-트리아졸 화합물, 및 이의 추가의 용도
WO2022133064A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
JP2024531170A (ja) 2021-08-11 2024-08-29 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド 真性糖尿病に対するメニン－ｍｌｌ相互作用の共有結合性阻害剤
JP2024534014A (ja) 2021-08-20 2024-09-18 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド 癌の処置のための不可逆的メニン－ＭＬＬ阻害剤、Ｎ－［４－［４－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－４－［［３（Ｒ）－［（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）アミノ］－１－ピペリジニル］メチル］－２－ピリジンカルボキサミドの結晶形態

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