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JP2014166961A - 新規インダゾール誘導体 - Google Patents

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伸也 臼井
貴士 ▲高▼田
Takashi Takada
Yukihiro Nishio
幸博 西尾
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Abstract

【課題】強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩。

［式中、Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ等を表し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Wは、ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｒ２は、水素原子等を表し、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル等を表し、Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子等を表し、ｎは、１又は２を表す］
【選択図】なし

Description

本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なインダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット 国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるインダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
［項１］式（Ｉ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５又はＣＲ６−ＮＲ７−Ａｒ、を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；ニトロ；−ＮＲ８Ｒ９；シアノ；−ＣＯＯＲ８；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；−ＮＲ８ＣＯＲ９；−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９を表し、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＥｔ であるとき、Ｒ１Ｂが−ＣＯ−ＮＨＥｔで置換されているアリール基ではなく、
Wは、ＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｒ２は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環若しくは４〜１０員の飽和複素環−カルボニル−；水素原子；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環していてもよい）；置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環していてもよい）；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子を表し、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、一緒になって置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではなく、
Ｒ６は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７及び−ＮＲ１６ＣＯＲ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ８〜Ｒ１７は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６及びＲ１７は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］＜ｉ＞項１における置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が、それぞれ独立して、
（１）置換されていてもよいアリール、
（２）置換されていてもよいヘテロアリール、
（３）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環、
（４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９
（６）ハロゲン、
（７）水酸基、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（１０）置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
（１１）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＲ１９、及び
（１２）−ＮＲ１８Ｒ１９、
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であるか、又は、
＜ｉｉ＞項１における置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールが、それぞれ独立して、後記（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
ここにおいて、前記（１）〜（４）に示す基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｅ）−ＮＲ１８Ｒ１９、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＲ１９、
（ｇ）シアノ、及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、
（ｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
前記（８）、（９）及び（１０）に示す基は、前記（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）及びフッ素からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し（（ｃ）、（ｄ）及び（ｉ）は、−ＮＲ１８Ｒ１９、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１８及びＲ１９が、それぞれ独立して、水素原子若しくは１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであるか、又は、Ｒ１８とＲ１９は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール、ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアリール及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではない、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］Ａが、ＣＲ１Ｄである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｒ２が、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環若しくは４〜１０員の飽和複素環−カルボニル−；水素原子；又はＣ１−６アルキルカルボニルである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；フッ素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；−ＮＲ８Ｒ９；シアノ；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；又は−ＮＲ８ＣＯＲ９である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｒ４Ａ又はＲ４Ｂのいずれか一方が水素原子である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］ｎが、１である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−8シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；又は４〜１０員の飽和複素環である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではない、
項１〜１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｒ６が、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、水酸基、フッ素又は水素原子である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Wが、ＣＨである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１９］項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
［項２０］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、
項１９に記載の治療剤。
［項２１］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療又は予防方法。
［項２２］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療又は予防のための項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療又は予防に使用する、項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
本発明化合物は神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病及び統合失調症）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−１０アルキル」とは1〜４、１〜６又は1〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１−１０アルキル」の場合には、さらに前記に加え、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の具体例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１−３アルキルカルボニル」が挙げられ、さらに好ましくは、アセチルが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセン等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜１０個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。また、「４〜１０員の飽和複素環−カルボニル−」とは、上記４〜１０員の飽和複素環にカルボニルが結合した基を意味する。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５〜Ｒ１９、Ａｒ及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
Ａとして好ましくは、ＣＲ１Ｄが挙げられる。
Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５が挙げられ、より好ましくはＮ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５が挙げられ、さらに好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂが挙げられる。
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；フッ素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；−ＮＲ８Ｒ９；シアノ；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；又は−ＮＲ８ＣＯＲ９が挙げられる。より好ましくは、同一又は異なって、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−8シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−8シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。最も好ましくは、同一又は異なって、１〜５個のフッ素及で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
Wとして好ましくは、ＣＨが挙げられる。
Ｒ２として好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環若しくは４〜１０員の飽和複素環−カルボニル−；水素原子；又はＣ１−６アルキルカルボニルが挙げられる。より好ましくは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は水素原子が挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル又は水素原子が挙げられ、最も好ましくは水素原子が挙げられる。
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素が挙げられる。より好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；又はフッ素が挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル；水素原子；又はフッ素が挙げられる。なお、ＷがＣＨのとき、Ｗの炭素原子は、形成する環の他の炭素原子と同様に上記Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ又はＲ３Ｄの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、及びＲ７として好ましくは、同一又は異なって、アリール、ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアリール及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではない。より好ましくは、同一又は異なって、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、４〜１０員の飽和複素環及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。また、別の好ましい態様として、Ｒ４Ａ又はＲ４Ｂのいずれか一方が水素原子であることが挙げられる。
Ｒ６として好ましくは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、水酸基、フッ素又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１-６アルコキシ、水酸基、フッ素又は水素原子が挙げられ、さらに好ましくは、フッ素又は水素原子が挙げられる。
Ｒ８〜Ｒ１９としては、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられる。
Ａｒとして好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールが挙げられる。
ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキンエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：N-(3-ジエチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ１〜Ａ３、Ｂ、Ｃ１又はＣ２により製造することができる。
製造法Ａ１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ＷがＣＨである式［Ａ１］及び［Ａ２］で表される化合物Ａ１及び化合物Ａ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
ＡがＣＲ１Ｄの２−メチルアニリン（化合物a1）は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(20), 2925-2930、European Journal of Organic Chemistry 2010, 24, 4662-4670、 国際公開第2009/001132号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
Ａが窒素原子の化合物ａ１である２−メチル−３−アミノピリジンは、例えば、国際公開第2008/157404号パンフレット、国際公開第2009/088103号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ−１工程］
本工程は化合物a1に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウム、テトラフルオロボランナトリウムを反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に塩ならびにクラウンエーテル存在下又は非存在化で環化し化合物a3を得る工程である。本工程において使用される塩は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等から選択されるが、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物a4を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物a4に触媒及び塩基存在下、化合物a8とカップリングし化合物a5を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン−水の混合溶媒が挙げられる。類似反応として、例えば、国際公開第2005/073219号パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に触媒存在下で還元し化合物a6を得る工程である。還元剤としては水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物a6のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物a7に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a9又はa10を反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドが挙げられる。
［Ａ−８工程］
本工程は上記Ａ−７工程で得られた化合物Ａ１に、種々の塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、各種アルキルハライド、カルボン酸、酸クロライド、イソシアネート等と反応させることにより、化合物Ａ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
製造法Ａ２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ＷがＣＨである式［Ａ１］で表される化合物Ａ１は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＲｘはＣ１−４のアルキル基又はアミノ基の保護基を意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
4-クロロピペリジン誘導体（化合物a11）は、例えば、Heterocycles 1990, 31(7), 1201-1204、 Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions2 1992, 6, 857-8などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ−９工程］
本工程は化合物a11に、金属マグネシウム、グリニャード試薬等を反応させることにより、アルキルマグネシウム化合物a12を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
［Ａ−１０工程］
本工程は上記Ａ−９工程で得られた化合物a12に、適当な溶媒中、a16又はa17を反応させることにより、化合物a13を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
［Ａ−１１工程］
本工程は上記Ａ−１０工程で得られた化合物a13に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、種々の求電子剤と反応させることにより、化合物a14を得る工程である。求電子剤としては、クロロ炭酸フェニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、ジ‐t‐ブチルジカルボナート等を用いることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフランが挙げられる。
［Ａ−１２工程］
本工程は上記Ａ−１１工程で得られた化合物a14に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中にヒドラジンのみ存在化反応させるか、又は、メチルヒドロキシルアミン添加に続きヒドラジンと反応させることにより、化合物a15を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはピリジン又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはピリジン又はジメトキシエタンが挙げられる。類似反応としてJournal of Organic Chemistry 2006, 71(21）, 8166-8172に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
［Ａ−１３工程］
本工程は上記Ａ−１２工程で得られた化合物a15のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ａ−１４工程］
本工程は上記Ａ−１３工程で得られた化合物a7を上記Ａ−７工程に準じた条件で化合物Ａ４へ変換する工程である。
製造法Ａ３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ＷがＮである式［Ａ３］及び［Ａ４］で表される化合物Ａ３及び化合物Ａ４は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりである。）
3-(1-ピペラジニル)-1H-インダゾール等（化合物a18）は、例えば、Organic Process Research & Development 2001, 5(2), 179-183、国際公開第2010/054279号パンフレット、Organic Process Research & Development 2003, 7(4), 521-532 に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ−１５工程］
本工程は化合物a18を、上記Ａ−7工程に準じた条件で化合物Ａ３へ変換する工程である。
［Ａ−１６工程］
本工程は上記Ａ−１５工程で得られた化合物Ａ３を上記Ａ−８工程に準じた条件で化合物Ａ４へ変換する工程である。
製造法Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ＷがＣＨである式［Ｂ１］及び［Ｂ２］で表される化合物Ｂ１及びＢ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル基を意味する）
4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート誘導体（化合物b1）は、例えば、Organic Syntheses 2007, 84, 233-241、 Synlett 2000, 11, 1549-1552、国際公開第2010/141406号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｂ−１工程］
本工程は化合物b1に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物b7又はb8と反応させることにより化合物b2を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはピリジン又はカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応としてOrganic Process & Research & Development 2010, 14(5）, 1182-187に記載されている方法が挙げられ、本方法により製造することもできる。
［Ｂ−２工程］
本工程は上記Ｂ−１工程で得られた化合物b2に、触媒及び塩存在下、化合物b9とカップリングし化合物b3を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸銀等から選択されるが、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルスルホキシド及びジメトキシエタンが挙げられる。類似反応として、例えば、国際公開第2009/016462号公開パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
［Ｂ−３工程］
本工程は上記Ｂ−２工程で得られた化合物b3を、上記Ａ−４工程に準じた条件で化合物b4へ変換する工程である。
［Ｂ−４工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られた化合物b4を、上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物b5へ変換する工程である。
［Ｂ−５工程］
本工程は上記Ｂ−４工程で得られたエステル化合物b5を、対応するカルボン酸化合物b6に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｂ−６工程］
本工程は上記Ｂ−５工程で得られた化合物b6に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物b10を反応させることにより、化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
［Ｂ−７工程］
本工程は上記Ｂ−６工程で得られた化合物Ｂ１を、上記Ａ−８工程に準じた条件で化合物Ｂ２へ変換する工程である。
製造法Ｃ１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５であり、Ｒ７が水素原子であり、ＷがＣＨである式［Ｃ１］で表される化合物Ｃ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ５、Ｒ６及びｎは項１に定義されるとおりである。）
4-アミノシクロヘキサンカルボン酸誘導体（化合物c1）は、例えば、Synthetic Communications 2002, 32(13), 1985-1995、米国公開第2005/0020645号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｃ−１工程］
本工程は化合物c1を、オキサリルクロライド、チオニルクロライド等の試薬を用いて、対応する酸クロライド化合物c2に変換する工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等が挙げられる。
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c2を、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、c8を用いて対応するチオエステルc3を製造する工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンが挙げられる。
［Ｃ−３工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物c3に触媒及び有機リン化合物存在下又は非存在下、ボロン酸化合物c9とカップリングし化合物c4を得る工程である。触媒としては、パラジウム及び銅などの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げられる。本工程において使用される有機リン化合物は、好ましくは亜燐酸トリエチル等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応としてJournal of American Chemical Society 2007, 129(5）,1132-1140、 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5647-5651 に記載されている方法が挙げられる。
［Ｃ−４工程］
本工程は上記Ｃ−３工程で得られた化合物c4を、上記Ａ−１２工程に準じた条件で化合物c5へ変換する工程である。
［Ｃ−５工程］
本工程は上記Ｃ−４工程で得られた化合物c5を、上記Ａ−８工程に準じた条件で化合物c6へ変換する工程である。Ｒ２が、水素原子である式（Ｉ）で表される化合物は本工程を実施しない。
［Ｃ−６工程］
本工程は上記Ｃ−５工程で得られた化合物c6を対応するアミン化合物c7に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｃ−７工程］
本工程は上記Ｃ−６工程で得られた化合物c7に、種々の縮合剤又は塩基存在下、適当な溶媒中、化合物c10又はc11を反応させることにより、化合物Ｃ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。また使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。
Ｒ７が、水素原子でない式（Ｉ）で表される化合物も上記方法に準じた方法により製造することができる。
製造法Ｃ２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ＷがＣＨである式[Ｃ２]及び［Ｃ３]で表される化合物Ｃ２及びＣ３は、例えば下記の製法によって製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりである。）
［Ｃ−８工程］
本工程は上記Ｃ−６工程で得られた化合物c7を、上記Ａ−７工程に準じた条件で化合物Ｃ２へ変換する工程である。
［Ｃ−９工程］
本工程は上記Ｃ−８工程で得られた化合物Ｃ２に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物c8を反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類が挙げられる。
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻などに記載された方法などを用いることができる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（I)で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｃで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
測定条件Ｂ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３．５ mL／分
ＵＶ：254、220 nm
測定条件Ｃ
検出機器, ＨＰＬＣ：LCMS-2010EV (島津社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate (3μM, 2.1×30 mm) (Welch Materials社製)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.019% TFA／H2O、Ｂ液：0.038% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10〜20：80（linear gradient）
1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃
参考例１
6-フルオロ-3-(4-ピペリジニル)-1H-インダゾール
ａ）フェニル-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート（化合物Q1）の製造
(2,4-ジフルオロフェニル)(1-メチル-4-ピペリジニル)メタノン（1.31 g）の トルエン溶液 (25 ml)にクロロ炭酸フェニル（0.861 g）を加え、次いで、炭酸カリウム（0.829 g） を加えて90℃で2時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100:3) で精製することにより化合物 Q1(0.722 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.76 (2H, brs), 2.00 (2H, brm), 3.08-3.11 (1H, brm), 3.36-3.32 (1H, brm), 4.32 (2H, brs), 6.94-6.86 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 7.11 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.89 (1H, m).
b）フェニル-4-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（化合物Q2）の製造
化合物 Q1（810 mg）のピリジン溶液 (8 ml)にヒドラジン1水和物（234 mg）を加え、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製することにより化合物Q2(390 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.10-2.07 (4H, brm), 3.28-3.22 (3H, brm), 4.43 (2H, brs), 6.93 (1H, m), 7.07 (3H, m), 7.22-7.13 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.70 (1H, m).
c）6-フルオロ-3-(4-ピペリジニル)-1H-インダゾール(参考例１)の製造
化合物Q2 (630 mg）の水/エタノール溶液 (19 mL/19 mL)に水酸化カリウム (3.12 g)を加え、90℃で15時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、参考例1 (350 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.93 (2H, m), 2.02 (2H, brm), 2.83 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.24 (2H, m), 6.91 (1H, td, J = 9.0, 9.0, 7.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz).
参考例２
4-(1H-インダゾール-3-イル)シクロヘキサンカルボン酸
a）エチル 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3-シクロヘキセンカルボキシレート（化合物Q3）の製造
ピリジン (2.08 mL) のトルエン溶液 (70 ml)に窒素雰囲気下、Tf2O（4.39 mL）を30分で滴下した。反応溶液に、エチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート (4.00 g)のトルエン溶液（3.0 mL）を添加し、窒素雰囲気下、40℃で1日加熱攪拌した。反応終了後、トルエン−水で分液抽出し、有機層を乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4:1) で精製することにより化合物Q3 (3.98 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.89 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.38 (4H, brm), 2.56 (1H, m), 3.68 (1H, brs), 4.13 (2H, q, J = 8.0 Hz), 5.74 (1H, s)．
b）エチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-3-シクロヘキセンカルボキシレート（化合物Q4）の製造
化合物 Q3 (3.15 g) の DMSO 溶液 (40 ml)にビス(ピナコレート)ジボラン (2.51 g)、酢酸カリウム(3.06 g)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド (458 mg) を添加後、窒素ガス雰囲気下50℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1) で精製することにより化合物 Q4 (1.95 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (15H, m), 1.57 (1H, s), 1.97 (1H, s), 2.09 (1H, s), 2.22 (1H, s), 2.31 (2H, s), 2.46 (1H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.51 (1H, s).
c）エチル-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキセンカルボキシレート（化合物Q5）の製造
化合物 Q4 (1.57 g) の 水/イソプロパノール溶液 (4 mL/12 ml)に 3-ヨードインダゾール (976 mg)、炭酸水素ナトリウム(672 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(232 mg) を添加後、窒素ガス雰囲気下マイクロ波照射下、140℃にて1時間加熱攪拌した。反応終了後、濾過によりPdを取り除いた後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4:3) で精製することにより化合物 Q5 (769 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83-1.93 (1H, brm), 2.23 (1H, m), 2.58 (2H, t, J = 9.5 Hz), 2.69 (2H, m), 2.89 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.57 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz).
d）エチル-4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキサンカルボキシレート（化合物 Q6）の製造
上記の実験で得られた化合物 Q5（1.48 g） のエタノール溶液 (40 ml)に、酸化プラチナ（ＩＶ）(148 mg)を加え、4.5 atmの水素ガス雰囲気下3日間、接触還元した。反応終了後、セライト濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝3:1) で精製することにより化合物 Q6 (961 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67-2.21 (8H, brm), 2.67 (1H, m), 3.19 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz).
e) エチル-4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキサンカルボン酸(参考例２)の製造
上記の実験で得られた化合物 Q6（757 mg） のエタノール溶液 (8.5 ml)に、2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液（4.17 mL）を加え、室温にて1日攪拌した。反応終了後、水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を 10% クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧留去することにより参考例２ (676 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.76-2.26 (8H, brm), 3.17 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.92-3.89 (1H, m), 5.46 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz),7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例３
シス-4-(3-インダゾイル)シクロヘキシルアミン（参考例３）
a）シス-Ｓ-フェニル 4-(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンチオレート（化合物Q7）の製造
4-(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸 (832 mg) の CH2Cl2 溶液 (15.0 ml)に 0℃にて、オキサリルクロライド（399 μL）を滴下した。反応溶液に室温下、少量のDMF溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、THF (12.0 mL)、チオフェノール(314 μL)及びトリエチルアミン（1.35 mL）を添加し、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝3:1) で精製することにより化合物 Q7 (1.16 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.75-1.84 (8H, brm), 2.74 (1H, s), 3.75 (1H, s), 4.81 (1H, s), 5.07 (2H, s), 7.31-7.39 (10H, brm).
b）ベンジル-シス-4-(2-フルオロベンゾイル)シクロヘキシルカルバメート（化合物Q8）の製造
上記の実験で得られた化合物 Q7（370 mg）のTHF溶液 (10 ml)に、2-フルオロフェニルボロン酸（168 mg）、チオフェン-2-カルボン酸銅（Ｉ）（229 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム(92 mg)及び亜リン酸トリエチル (17 mg)を加え、30℃にて16時間攪拌した。反応終了後、濾過し、得られたろ液を酢酸エチル−水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) で精製することにより化合物 Q8(297 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.70 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.31 (5H, m), 7.20 (1H, m), 7.09 (1H, m), 5.06 (2H, s), 4.88 (1H, br), 3.78 (1H, s), 3.22 (1H, m), 1.60-1.80 (8H, brm).
c）ベンジル-シス-4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキシルカルバメート（化合物Q9）の製造
上記の実験で得られた化合物 Q8（263 mg）のピリジン溶液 (3 ml)に、ヒドラジン1水和物（74 mg）を加え、マイクロウエーブ照射下、150℃で1時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝4:1) で精製することにより化合物 Q9 (109 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.75-2.00 (8H, brm), 3.19 (1H, m), 3.93 (1H, m), 5.09 (3H, m), 7.08 (1H, m), 7.28-7.45 (7H, brm), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz).
d）シス-4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキシルアミン（参考例3）の製造
上記の実験で得られた化合物 C3（100 mg） のエタノール溶液 (40 ml)に、Pd(OH)2 (10 mg)を加え、水素ガス雰囲気下1日間接触還元した。反応終了後、セライト濾過し、ろ液を減圧留去することにより参考例3 (62 mg) を得た。(E0485-190)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.86-2.02 (6H, m), 2.21 (2H, m), 3.38 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１
N-シクロヘキシル-4-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
参考例1（220 mg）のテトラヒドロフラン溶液 (30 ml)にシクロヘキシルイソシアネート（130 mg）を添加し、16時間室温で攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル) で精製することにより実施例1 (190 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.15-1.36 (5H, m), 1.64 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.90-1.83 (4H, m), 1.99 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.54 (1H, m), 4.16 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.90 (1H, td, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz).
実施例２
N-シクロヘキシル-4-(1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
実施例１（79 mg）のジメチルホルムアミド溶液 (2 ml) に 0℃ にて水素化ナトリウム(9 mg)及びブロモエタン(25 mg) を添加し、10 分間 0℃ で攪拌した。反応終了後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル/ヘキサン（3/2）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル) で精製することにより実施例２(43 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05-1.26 (3H, brm), 1.45 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.74 (3H, m), 1.99 (6H, brm), 2.96 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.07 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.38 (1H, m), 6.86 (1H, td, J = 9.0, 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz).
実施例３
N-シクロヘキシル-4-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
6-フルオロ-3-(1-ピペラジニル)-1H-インダゾール 2塩酸塩（58 mg）のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml)にシクロヘキシルイソシアネート（25 mg）を添加し、12時間室温で攪拌した。反応終了後、水に反応溶液を注ぎ、得られた混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル) で精製することにより実施例3 (41 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.15-1.90 (11H, brm), 2.90-2.80 (4H, m), 3.54 (2H, m), 4.14 (2H, m), 6.14 (1H, m), 6.44 (1H, m), 6.72 (1H, m), 6.80 (1H, m).
実施例４
N-シクロヘキシル-4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキサンカルボキシアミド
参考例２(98 mg)、EDCI・HCl (112 mg)及びHOBt (125 mg)の DMF 懸濁溶液（2 ml）に DIEA (350 μL)及びシクロヘキシルアミン（68 μL）を加えて、室温で一晩撹拌した。CHCl3−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン：酢酸エチル = 3:1) で精製することにより実施例2（29 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 7.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 7.2 Hz), 3.64 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.35 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.67-1.77 (6H, brm), 1.15-1.40 (4H, m).
実施例５
N-(シス-4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキシアミド
参考例３(43 mg)、EDCI・HCl(56 mg)とHOBt (62 mg)の DMF 懸濁溶液（1.5 ml）に DIEA (175 μL)及びシクロヘキサンカルボン酸（24 mg）を加えて、室温で5時間撹拌した。CH2Cl2−水で分液抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1:4)で精製することにより実施例4(18 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.22-1.26 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.65 (2H, s), 1.75-2.05 (12H, m), 3.21 (1H, m), 4.15 (1H, m), 5.64 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.85 (1H, s).
実施例６
１-(4-(3-1H-インダゾイル)シクロヘキシル)-3-シクロヘキシルウレア
参考例３(58 mg)、の THF 懸濁溶液（1.5 ml）に TEA (120 μL)及びシクロヘキシルイソシアネート（24 μL）を加えて、室温で 15 時間撹拌した。CH2Cl2−水で分液抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル)で精製することにより実施例5(30 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.07 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.57-1.93 (12H, brm), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.49 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.66 (1H, m).
実施例７〜５１
対応する原料化合物を用いて実施例１〜３と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
実施例５２〜６０
対応する原料化合物を用いて実施例４と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
実施例６１〜６６
対応する原料化合物を用いて実施例５及び６と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１ヒトα7nACh受容体安定発現細胞を用いたPAM活性評価
（１）ヒトα7nAChR安定発現細胞
ヒトα7nAChR安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、pcDNA3.1ベクター(cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)にヒトα7nAChR遺伝子を挿入し、ラット下垂体由来GH4C1細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）に導入した。その後Geneticin (cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)による選別を行い、ヒトα7nAChR安定発現細胞を得た。
培地には2.5％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、15％非働化ウマ血清(cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)、1μg/mL Geneticin、5μg/mL Puromycin(cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)を含むF-10 Nutrient Mixture (Ham)培地(cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)を用い、コラーゲンType1コートディッシュ(cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)にて培養を行った。培養中、2-3日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express (cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から7日後、約80％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks(cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)/20mM Hepes (cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)Buffer(pH7.4), F-10 Nutrient Mixture (Ham)、0.1mg/mL Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384wellプレート(cat#781090, Greiner,Germany)に播種した。
播種翌日、Viviren(cat#E649X, Promega, Madison，WI，USA)を終濃度4μMとなるように添加し（15μL/well）、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を作製し、この溶液をHanks/20mM HEPES/0.2％BSA(cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA)にて最終濃度の6倍濃度に調製した。
（３）PAM活性評価
α7nAChR刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、150秒後に単独処置でEC20を示す濃度のAChを添加した。ACh添加後138秒間発光シグナル（中心波長：465nm）を測定してRLU(Max-Min)を算出し、コントロールwellと試験化合物添加wellとのRLU(Max-Min)の比をPAM活性とした。
代表的化合物のα７ＰＡＭ活性のデータを表４に示す。
表４に示すように、本発明の化合物はPAM活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例７、９、３３、４７、４８、５１、６１は、より強いＰＡＭ活性を示した。
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
    Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５又はＣＲ６−ＮＲ７−Ａｒ、を表し、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；ニトロ；−ＮＲ８Ｒ９；シアノ；−ＣＯＯＲ８；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；−ＮＲ８ＣＯＲ９；−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９を表し、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＥｔ であるとき、Ｒ１Ｂが−ＣＯ−ＮＨＥｔで置換されているアリール基ではなく、
    Wは、ＣＨ又は窒素原子を表し、
    Ｒ２は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環若しくは４〜１０員の飽和複素環−カルボニル−；水素原子；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を表し、
    Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
    Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環していてもよい）；置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環していてもよい）；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子を表し、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、一緒になって置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではなく、
    Ｒ６は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
    Ａｒは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７及び−ＮＲ１６ＣＯＲ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
    Ｒ８〜Ｒ１７は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５、Ｒ１６及びＲ１７は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
    ｎは、１又は２を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. ＜ｉ＞請求項１における置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が、それぞれ独立して、
    （１）置換されていてもよいアリール、
    （２）置換されていてもよいヘテロアリール、
    （３）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環、
    （４）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
    （５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９
    （６）ハロゲン、
    （７）水酸基、
    （８）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
    （９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
    （１０）置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
    （１１）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＲ１９、及び
    （１２）−ＮＲ１８Ｒ１９、
    からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であるか、又は、
    ＜ｉｉ＞項１における置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールが、それぞれ独立して、後記（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
    ここにおいて、前記（１）〜（４）に示す基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）水酸基、
    （ｃ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
    （ｄ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
    （ｅ）−ＮＲ１８Ｒ１９、
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＲ１９、
    （ｇ）シアノ、及び
    （ｈ）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、
    （ｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、
    からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
    前記（８）、（９）及び（１０）に示す基は、前記（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）及びフッ素からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し（（ｃ）、（ｄ）及び（ｉ）は、−ＮＲ１８Ｒ１９、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
    Ｒ１８及びＲ１９が、それぞれ独立して、水素原子若しくは１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであるか、又は、Ｒ１８とＲ１９は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
    請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール、ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアリール及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではない、
    請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. Ａが、ＣＲ１Ｄである、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環若しくは４〜１０員の飽和複素環−カルボニル−；水素原子；又はＣ１−６アルキルカルボニルである、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；フッ素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；−ＮＲ８Ｒ９；シアノ；−ＣＯＮＲ８Ｒ９；又は−ＮＲ８ＣＯＲ９である、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５である、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４Ａ又はＲ４Ｂのいずれか一方が水素原子である、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. ｎが、１である、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−8シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；又は４〜１０員の飽和複素環である、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（前記飽和複素環及びシクロアルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、共に水素原子ではなく、（３）Ｒ５は、水素原子ではない、
    請求項１〜１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６が、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、水酸基、フッ素又は水素原子である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. Wが、ＣＨである、
    請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５である、
    請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
    請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
    請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  17. Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
    請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  19. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
  20. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、
    請求項１９に記載の治療剤。
  21. 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療又は予防方法。
  22. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療又は予防のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  23. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療又は予防に使用する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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