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JP2023529828A - トレプロスチニルのフマリルジケトピペリジンプロドラッグ - Google Patents

トレプロスチニルのフマリルジケトピペリジンプロドラッグ Download PDF

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JP2023529828A
JP2023529828A JP2022574179A JP2022574179A JP2023529828A JP 2023529828 A JP2023529828 A JP 2023529828A JP 2022574179 A JP2022574179 A JP 2022574179A JP 2022574179 A JP2022574179 A JP 2022574179A JP 2023529828 A JP2023529828 A JP 2023529828A
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ハルシャ ツンマラ スリ
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Abstract

新規トレプロスチニルベースの化合物、それらを使用する治療方法、及びそれらの製造方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月９日に出願された米国仮出願第６３／０３６，５６１号に対する優先権を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
技術分野
本出願は、一般にプロスタサイクリン類に関し、より具体的にはトレプロスチニル（treprostinil）のプロドラッグ、並びにそのようなプロドラッグの製造方法及び使用方法に関する。
要約
１つの実施態様は、Ｒ５がＨ又はポリマー担体である、式５ａ又は５ｂの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である：
Figure 2023529828000001
Figure 2023529828000002
別の実施態様は、少なくとも９０％の純度を有する、前述の実施態様の化合物を含む医薬的に許容し得るバッチである。別の実施態様は、前述の実施態様の化合物を含む医薬組成物である。
別の実施態様は、以下を含むＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の製造方法である：
ｉ）トレプロスチニル（１）
Figure 2023529828000003
 を二重保護して、二重保護されたトレプロスチニル部分（２）
Figure 2023529828000004
 を生成すること（式中、Ｒ１はカルボン酸保護基であり、及びここで、ａ）Ｒ２はHであり、かつＲ３はヒドロキシル保護基である、又はｂ）Ｒ２はヒドロキシル保護基であり、Ｒ３はＨである）；
ｉｉ）二重保護されたトレプロスチニル部分を式（３）の化合物
Figure 2023529828000005
 （式中、Ｒ４はＨである）と反応させて、式（４ａ）又は（４ｂ）を有する二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成すること；及び
Figure 2023529828000006
Figure 2023529828000007
 ｉｉｉ）二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を脱保護して、式（５ａ）又は（５ｂ）を有するＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成すること
Figure 2023529828000008
Figure 2023529828000009
別の実施態様は、それを必要とする被験体に前述の実施態様の化合物を投与することを含む、トレプロスチニルで治療可能な状態を治療する方法である。
詳細な説明
本明細書及び特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の参照を含む。本明細書全体を通して、別段の指示がない限り、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含む（comprising）」は、排他的ではなく包括的に使用される。「又は」という用語は、例えば「いずれか」によって修飾されない限り、包括的である。従って、文脈又は明確な記述が別段の指示をしない限り、「又は」という言葉は特定のリストの任意の１つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも含む。実施例以外を又は別段の指示がある場合を除いて、本明細書で使用される成分又は反応条件の量を表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。
見出しは、便宜上提供されているのみであり、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。特に他に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般的に当業者に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語が最初に定義される。範囲を含む、追加の定義、すべての数値指定、例えばｐＨ、温度、時間、濃度、分子量は近似値であり、１、５、又は１０％の増分で（＋）又は（－）変化する。常に明確に述べられているわけではないが、すべての数値指定の前には「約」という用語が付けられていることは理解されるべきである。また、常に明確に述べられているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、その等価物は当技術分野で公知であり、詳細な説明全体に記載されていることも理解されたい。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を指す。
「ＦＤＫＰ」は、フマリル２，５－ジケトピペラジン又は（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジンを指す。
「ＲＲＴ」は、相対保持時間を指す。
「ＴＭＳＥ」は、トリメチルシリルエチルエステルを指す。
「ＴＭＢＤＳ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを指す。
「ＥＤＣＩ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジンを指す。
「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを指す。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を指す。
「ＩＲ」は、赤外分光法を指す。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指す。
「ＤＩＥＡ」又は「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＱＦ－ＣＯＳＹ」は、二重量子フィルター相関分光法を指す。
「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指す。
「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
「ＤＥＰＴ－ＮＭＲ」は、分極移動核磁気共鳴による歪みのない増強を指す。
本明細書で使用される「保護基（protecting group）」又は「保護基（protective group）」は、当技術分野で公知であり、及びT. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999 (hereinafter "Greene, Protective Groups in Organic Synthesis") に示されており、これは、保護基に関するその教示について、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「ヒドロキシル保護基（hydroxyl protecting group）」又は「ヒドロキシル保護基（hydroxyl protective group）」は、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999 に定義されているように、アルコール又はヒドロキシル保護基の一般的に理解されている定義を指す。
本明細書で使用される「カルボン酸保護基（carboxylic acid protecting group）」、「カルボキシル保護基（carboxyl protecting group）」、「カルボン酸保護基（carboxylic acid protective group）」、「カルボキシル保護基（carboxyl protective group）」は、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999 に定義されているように、カルボキシル保護基の一般的に理解されている定義を指す。
本明細書で使用されるＣｍ～Ｃｎ、例えばＣ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、又はＣ１～Ｃ６は、基の前で使用される場合、ｍ～ｎ個の炭素原子を含む基を指す。
「任意選択的に置換された」は、その群から選択される基及びその基の置換形態を指す。置換基は、以下に定義される基のいずれかを含み得る。１つの実施態様において、置換基は、Ｃ１～Ｃ１０又はＣ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１０又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクリル、置換Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、又はそのＣ１～Ｃ６アルキルエステルから選択される。
「医薬的に許容し得る塩」は化合物の塩を指し、その塩は医薬的用途に適しており、当技術分野で周知の様々な有機及び無機対イオンから誘導される。医薬的に許容し得る塩には、化合物が酸性官能基を含む場合、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムが含まれる。分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩が含まれる。医薬的に許容し得る塩に関するその教示について参照により本明細書に組み込まれる Stahl and Wermuth, eds., “Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts,” (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandは、種々の医薬的塩、それらの選択、調製、及び使用を考察している。
「肺高血圧症」は、肺高血圧症のすべての形態、ＷＨＯグループ１～５を指す。ＰＡＨ とも呼ばれる肺動脈性高血圧症は、ＷＨＯグループ１肺高血圧症を指す。ＰＡＨには、特発性、遺伝性、薬物又は毒素誘発性、及び新生児の持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）が含まれる。
一般に、医薬的に許容し得る塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の１つ又はそれ以上を実質的に保持し、インビボ投与に適した塩である。医薬的に許容し得る塩には、無機酸又は有機酸と生成される酸付加塩が含まれる。医薬的に許容し得る酸付加塩を生成するのに適した無機酸には、限定ではなく例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
医薬的に許容し得る酸付加塩を生成するのに適した有機酸には、限定ではなく例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが含まれる。
医薬的に許容し得る塩には、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）又はアンモニウムイオン（例えば、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、及びアンモニア由来のアンモニウムイオン）によって置換される場合に生成される塩も含まれる。
Remodulin（登録商標）（トレプロスチニル）注射剤、Tyvaso（登録商標）（トレプロスチニル）吸入液、及びOrenitram（登録商標）（トレプロスチニル）徐放性錠剤の有効成分であるトレプロスチニルは、米国特許第４，３０６，０７５号に記載された。トレプロスチニル及び他のプロスタサイクリン誘導体を製造する方法は、例えば、Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, 米国特許第６，４４１，２４５号、６，５２８，６８８号、６，７００，０２５号、６，８０９，２２３号、６，７５６，１１７号、８，４６１，３９３号、８，４８１，７８２号；８，２４２，３０５号、８，４９７，３９３号、８，９４０，９３０号、９，０２９，６０７号、９，１５６，７８６号、及び９，３８８，１５４号、９，３４６，７３８号；米国特許出願公開第２０１２－０１９７０４１号、２０１３－０３３１５９３号、２０１４－００２４８５６号、２０１５－０２９９０９１号、２０１５－０３７６１０６号、２０１６－０１０７９７３号、２０１５－０３１５１１４号、２０１６－０１５２５４８号、及び２０１６－０１７５３１９号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／００５５８１９及びＷＯ２０１６／０８１６５８に記載されている。
トレプロスチニルの種々の用途及び／又は種々の形態は、例えば米国特許第５，１５３，２２２号、５，２３４，９５３号、６，５２１，２１２号、６，７５６，０３３号、６，８０３，３８６号、７，１９９，１５７号、６，０５４，４８６号、７，４１７，０７０号、７，３８４，９７８号、７，８７９，９０９号、８，５６３，６１４号、８，２５２，８３９号、８，５３６，３６３号、８，４１０，１６９号、８，２３２，３１６号、８，６０９，７２８号、８，３５０，０７９号、８，３４９，８９２号、７，９９９，００７号、８，６５８，６９４号、８，６５３，１３７号、９，０２９，６０７号、８，７６５，８１３号、９，０５０，３１１号、９，１９９，９０８号、９，２７８，９０１号、８，７４７，８９７号、９，３５８，２４０号、９，３３９，５０７号、９，２５５，０６４号、９，２７８，９０２号、９，２７８，９０３号、９，７５８，４６５号；９，４２２，２２３号；９，８７８，９７２号；９，６２４，１５６号；米国特許出願公開第２００９－００３６４６５号、２００８－０２００４４９号、２００８－０２８０９８６号、２００９－０１２４６９７号、２０１４－０２７５６１６号、２０１４－０２７５２６２号、２０１３－０１８４２９５号、２０１４－０３２３５６７号、２０１６－００３０３７１号、２０１６－００５１５０５号、２０１６－００３０３５５号、２０１６－０１４３８６８号、２０１５－０３２８２３２号、２０１５－０１４８４１４号、２０１６－００４５４７０号、２０１６－０１２９０８７号、２０１７－００９５４３２号；２０１８－０１５３８４７号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ００／５７７０１、ＷＯ２０１６０１０５５３８、ＷＯ２０１６０３８５３２、ＷＯ２０１８／０５８１２４に開示されている。
トレプロスチニルは、以下の化学式を有する：
Figure 2023529828000010
本発明者らは、式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物：
Figure 2023529828000011
Figure 2023529828000012
 又はそれらの医薬的に許容し得る塩であるトレプロスチニルプロドラッグを開発した。式（５ａ）及び（５ｂ）において、Ｒ５はＨ又はポリマー担体、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）担体、脂肪アルコール担体、又は脂肪アミン担体である。
いくつかの実施態様において、ＰＥＧ担体などのポリマー担体は、約２００～約２００，０００までの数平均分子量などの平均分子量を有し得る。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ担体などのポリマー担体は、約２００～約８０，０００までの数平均分子量などの平均分子量を有し得る。いくつかの実施態様において、ポリマー担体は、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ２０，０００、及びＰＥＧ２５，０００であり得る。いくつかの実施態様において、ポリマー担体はＰＥＧ２０，０００であり得る。
いくつかの実施態様において、脂肪アルコール担体は、Ｃ１～Ｃ２０アルコールを含む。いくつかの実施態様において、脂肪アルコール担体は飽和又は不飽和である。いくつかの実施態様において、脂肪アルコール担体は、飽和脂肪アルコール担体、例えば１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール、１－ノナノール、１－デカノールなどである。いくつかの実施態様において、脂肪アルコール担体は不飽和脂肪アルコール担体、例えば１０－ウンデセン－１－オール、（Ｚ）－９－オクタデセン－１－オール、（Ｅ）－９－オクタデセン－１－オール、（Ｚ，Ｚ）－９，１２－オクタデカジエン－１－オールなどである。当技術分野で知られている他の脂肪アルコールとして、例えば、K. Nowek et al., (2012) 'Fatty Alcohols' in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA（これは、脂肪アルコールの教示のためにその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているものを使用することができる。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は脂肪アミン担体であり、カルボキシル基とアミド結合を生成する。いくつかの実施態様において、脂肪アミン担体は、Ｃ１～Ｃ２０アミンを含む。いくつかの実施態様において、脂肪アミン担体は飽和又は不飽和である。いくつかの実施態様において、脂肪アミン担体は、飽和脂肪アミン担体、例えば１－ヘキサンアミン、１－ヘプタンアミン、１－オクタナミン、１－ノナンアミン、１－デカンアミンなどである。いくつかの実施態様において、脂肪アミン担体は、不飽和脂肪アミン担体、例えば１０－ウンデセン－１－アミン、（Ｚ）－９－オクタデセン－１－１０－ウンデセン－１－アミン、（Ｅ）－９－オクタデセン－１－１０－ウンデセン－１－アミン、（Ｚ，Ｚ）－９，１２－オクタデカジエン－１－１０－ウンデセン－１－アミンなどである。当技術分野で知られている他の脂肪アミンは脂肪アミン担体として、例えば、K. Nowek et al., (2012) 'Fatty Alcohols' in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA（これは、脂肪アルコールの教示のためにその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているものを使用することができる。
ヒトなどの被験体に投与される場合、プロドラッグは、インビボ生体内変化、例えば化学的切断又は酵素的切断を受けて、被験体への有効量のトレプロスチニルの送達が可能になる。
医薬組成物
トレプロスチニルプロドラッグは、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、結合剤、希釈剤なども含み得る薬学的組成物の形態で提供され得る。このような医薬組成物は、特に、顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化、又は湿式粉砕プロセスなどの当技術分野で知られている方法によって製造することができる。組成物は、例えば、顆粒剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、及び液剤の形態であり得る。組成物は、多くの異なる投与経路用に、例えば経口投与、経粘膜投与、直腸投与、経皮又は皮下投与、並びにくも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内、又は脳室内注射用に、製剤化することができる。トレプロスチニルプロドラッグは、上記の経路のいずれかにより、例えば全身投与ではなく局所投与で、注射又は持続放出製剤として投与することができる。
いくつかの実施態様において、トレプロスチニルプロドラッグは吸入によって投与することができる。トレプロスチニルは、任意の適切な技術又は配合を使用して乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用に配合することができる。
１つの実施態様において、医薬組成物は、トレプロスチニルのプロドラッグと滅菌水などの担体とを混合することができる。いくつかの実施態様において、トレプロスチニルのプロドラッグは、皮下投与用に配合され、そのような配合物は、ｍ－クレゾール又は別の防腐剤を含むことも含まないこともある。
経口、口腔内、及び舌下投与の場合、粉末剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、ジェルキャップ剤、及びカプレット剤が、固体剤形として許容され得る。これらは、例えば、１つ又はそれ以上のトレプロスチニルプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩を、デンプン又は他の添加剤などの少なくとも１つの添加物又は賦形剤と混合することによって調製することができる。適切な添加剤又は賦形剤は、スクロース、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー若しくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドンであり得る。任意選択的に、経口剤形は、投与を補助する他の成分、例えば不活性希釈剤、又は滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、防腐剤、例えばパラベンやソルビン酸、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロール、又はシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、又は芳香剤を含んでいてもよい。さらに、識別のために染料又は顔料を加えてもよい。錠剤は、当技術分野で知られている適切なコーティング材料でさらに処理することができる。
経口投与のための液体剤形は、
水などの不活性希釈剤を含み得る、医薬的に許容し得るエマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリー及び液剤の形態でもよく、これらは水などの不活性希釈剤を含み得る。医薬製剤は、特に限定されるものではないが、油、水、アルコール、及びこれらの組み合わせを含む無菌液体を使用して、液体懸濁液又は溶液として調製することができる。医薬的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を、経口又は非経口投与のために添加することができる。
上記のように、懸濁液は油を含んでもよい。そのような油には、特に限定されるものではないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、及びオリーブ油が含まれる。懸濁調製物は、脂肪酸のエステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、及びアセチル化脂肪酸グリセリドも含み得る。懸濁調製物は、アルコール、例えば、特に限定されるものではないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、及びプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えば、特に限定されるものではないが、ポリ（エチレングリコール）、石油系炭化水素、例えば鉱油及びペトロラタム、及び水も、懸濁製剤に使用することができる。
注射可能な剤形は、一般に、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して調製することができる水性懸濁液又は油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶液相であっても、溶媒又は希釈液で調製される懸濁物の形態であり得る。許容される溶媒又はビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、又は等張食塩水が含まれる。あるいは、無菌油を溶媒又は懸濁剤として使用することができる。好ましくは、油又は脂肪酸は、不揮発性であり、天然油又は合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドが含まれる。
注射の場合、医薬製剤は、上記のような適切な溶液で復元するのに適した粉末であり得る。これらの例には、特に限定されるものではないが、凍結乾燥、回転乾燥又は噴霧乾燥粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、又は粒子が含まれる。注射の場合、製剤は任意選択的に、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調整剤、及びこれらの組み合わせを含んでもよい。化合物は、ボーラス注射又は持続注入などの注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の単位剤形には、アンプル又は多回投与容器中にあり得る。上記の代表的な剤形に加えて、医薬的に許容し得る賦形剤及び担体は、当業者に一般に知られており、使用することができる。そのような賦形剤及び担体は、例えば、“Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
トレプロスチニルプロドラッグは、トレプロスチニルプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩の無菌水性製剤を含み得る非経口投与に適した製剤に配合することができ、製剤は、意図された受容者の血液と等張であり得る。これらの製剤は、皮下注射によって投与することができるが、投与は静脈内又は筋肉内又は皮内注射によって行うこともできる。このような調製物は、化合物を水又はグリシン又はクエン酸緩衝液と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより、便利に調製することができる。注射用製剤は、プロドラッグ中のトレプロスチニルの重量に基づいて０．１～５％ｗ／ｖを含むことができ、０．１ｍｌ／分／ｋｇの速度で投与することができる。あるいは、プロドラッグは、プロドラッグ中のトレプロスチニルの重量に基づいて、０．６２５～５０ｎｇ／ｋｇ／分の速度で投与され得る。あるいは、プロドラッグは、プロドラッグ中のトレプロスチニルの重量に基づいて、１０～１５ｎｇ／ｋｇ／分の速度で投与され得る。
いくつかの実施態様において、静脈内注入又は皮下注入（連続皮下注入を含む）などの非経口投与のための製剤中のトレプロスチニルプロドラッグの濃度は、０．０００５～３０ｍｇ／ｍＬ、又は０．０００７～５０ｍｇ／ｍＬ、又は０．００１～１５ｍｇ／ｍＬ、又はこれらの範囲内の任意の値若しくは部分範囲であり得る。例示的な濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬを含み得る。
いくつかの実施態様において、静脈内注入又は皮下注入（連続皮下注入を含む）などの非経口投与のためのトレプロスチニルプロドラッグの製剤は、プロドラッグを緩衝液などのビヒクルと混合することによって調製することができる。特定の実施態様において、ビヒクルは、リン酸塩含有ビヒクル、すなわち少なくとも１つのリン酸塩でもよく、これは、例えば二塩基性リン酸塩、例えば二塩基性リン酸ナトリウム若しくは二塩基性リン酸カリウム、又は三塩基性リン酸塩、例えば三塩基性リン酸ナトリウム若しくは三塩基性リン酸カリウムであり得る。特定の実施態様において、ビヒクルはまた、ハロゲン塩、例えば塩化ナトリウム又は塩化カリウムであり得る塩化物塩を含有し得る。塩化ナトリウムなどのハロゲン塩を使用して、ビヒクルの張性を調整することができる。特定の実施態様において、リン酸塩とびハロゲン塩が同じカチオンを有することが好ましい場合がある。例えば、リン酸塩がリン酸ナトリウム、例えば三塩基性リン酸ナトリウム又は三塩基性リン酸ナトリウムである場合、ハロゲン塩は、塩化ナトリウムなどのハロゲン塩であり得る。同様に、リン酸塩がリン酸カリウム、例えば三塩基性リン酸カリウム又は三塩基性リン酸カリウムである場合、ハロゲン塩は、塩化カリウムなどのカリウムハロゲン塩であり得る。ビヒクルの溶剤には水が含まれ得る。特定の実施態様において、水がビヒクル中の唯一の溶媒であり得る。さらに特定の実施態様において、ビヒクルは、水に加えて１つ又はそれ以上の追加の溶媒を含んでもよい。いくつかの実施態様において、追加の溶媒は、ｍ－クレゾールなどの防腐剤であり得る。
好ましくは、ビヒクルは、ヒトなどの患者の血液と等張である。等張という用語は、ビヒクルの浸透圧及びイオン濃度が、ヒトなどの患者のものと一致することを意味し得る。ビヒクルの非限定的な例にはリン酸緩衝化生理食塩水が含まれ、これは、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、及び一部の製剤では塩化カリウム及びリン酸二水素カリウムを含む水性塩溶液である。他の例には、１２５ｍＭの塩化ナトリウムと共に２０ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウムを含有するビヒクル、及び１５ｍＭの三塩基性リン酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、及び０．３％ｗ／ｗのｍ－クレゾールを含有するビヒクルが含まれ得る。
治療方法
トレプロスチニルプロドラッグは、トレプロスチニルで治療可能な疾患又は状態、すなわち、トレプロスチニルが有効であることが知られている疾患又は状態を治療するために使用することができる。いくつかの実施態様において、そのような状態は肺高血圧症であり得る。いくつかの実施態様において、トレプロスチニルプロドラッグは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療するために使用することができる。いくつかの実施態様において、トレプロスチニルプロドラッグは、ＷＨＯグループ１～５の肺高血圧症の１つ又はそれ以上を治療するために使用することができる。同様に、本明細書に記載のトレプロスチニルプロドラッグは、トレプロスチニルが適応又は有用である任意の疾患又は状態を治療するために使用することができる。トレプロスチニルプロドラッグは、単独の治療剤として、又はトレプロスチニルを含む他の活性物質に加えて投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物（例えば、プロドラッグ）又は組成物を被験体に投与することを含む、疾患又は状態を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、肺高血圧症、うっ血性心不全、末梢血管疾患、レイノー現象、強皮症、腎不全、末梢神経障害、指潰瘍、間欠性跛行、虚血性四肢疾患、末梢虚血性病変、肺線維症、及び喘息から選択される１種以上である。いくつかの実施態様において、疾患は肺高血圧症である。
投与は、上記の経路を介して、又は例えば、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、鼻腔内、直腸内、膣内、又は皮下に行うことができる。いくつかの実施態様において、組成物は注入によって投与される。いくつかの実施態様において、投与は経口で行われる。いくつかの実施態様において、投与は皮下に行われる。
治療される被験体は、ヒト、イヌ、ネコ、鳥類、ヒト以外の霊長類、ウシ、又はウマであり得る。好ましい実施態様において、被験体はヒトである。
いくつかの実施態様において、疾患又は状態を治療する方法が提供され、この方法は、被験体にトレプロスチニルのプロドラッグを投与することを含み、前記投与により、前記プロドラッグは代謝産物に変換される。代謝産物は、トレプロスチニルを含むか、それから本質的になるか、又はそれからなることができる。
トレプロスチニルプロドラッグは、ヒトなどの被験体に有効量を投与することができる。
「有効量」という用語は、肺高血圧症などの疾患又は状態を治療するために必要であり得るトレプロスチニルプロドラッグの量を意味し得る。いくつかの実施態様において、トレプロスチニルプロドラッグの有効量は、同じ疾患又は状態を治療するためのトレプロスチニルの有効量と同一又は同様であり得る。いくつかの実施態様において、トレプロスチニルプロドラッグの有効量は、同じ疾患又は状態を治療するためのトレプロスチニルの有効量とは異なり得る。当業者は、例えば、関連する疾患又は状態、疾患又は状態を治療、改善、又は予防することが知られているトレプロスチニルの量、及びプロドラッグがインビボでトレプロスチニルに変換される速度に基づいて、トレプロスチニルプロドラッグの「有効量」を決定することができるであろう。
製造方法
ＦＤＫＰ－トレプロスチニルプロドラッグは、トレプロスチニル部分がヒドロキシル保護基で保護されたその３つのヒドロキシル基のうちの２つを有する二重保護トレプロスチニル部分から調製され得る。
Figure 2023529828000013
二重保護されたトレプロスチニル部分は、保護されていないトレプロスチニル、すなわち式（１）の化合物から、例えば、Greene, Protective Groups in Organic Synthesis に開示されている方法（これは、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）を使用して生成され得る。
シクロペンチル環ＦＤＫＰ－トレプロスチニルプロドラッグを生成するために、二重保護されたトレプロスチニル部分は式（２ａ）の化合物であってもよく、側鎖ＦＤＫＰ－トレプロスチニルプロドラッグを生成するために、二重保護されたトレプロスチニル部分は式（２ｂ）の化合物であり得る。
Figure 2023529828000014
Figure 2023529828000015
いくつかの実施態様において、二重保護されたトレプロスチニル部分において、Ｒ１及びＲ２（又はＲ３）は保護基である。Ｒ１及びＲ２（又はＲ３）は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、シリルカルボン酸保護基又はベンジルカルボン酸保護基であり得る。シリルカルボン酸保護基は、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルであり得る。ベンジルカルボン酸保護基は、非置換ベンジル又は置換ベンジル基、すなわち、１つ又はそれ以上のメタ、オルト、又はパラ位置で、－ＮＯ２、－ＣＮ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉ）、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択され得る１つ又はそれ以上の置換基で置換されたベンジル基であり得る。いくつかの実施態様において、Ｒ２（又はＲ３）は、シリルヒドロキシル保護基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルであり得る。
二重保護されたトレプロスチニル部分は、式（３）の化合物などのＦＤＫＰ部分と反応して、二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成することができ、これは、式（４ａ）又は（４ｂ）の二重保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物であり得る。
Figure 2023529828000016
Figure 2023529828000017
Figure 2023529828000018
 ＦＤＫＰ部分では、Ｒ５はＨであり得る。
ＦＤＫＰ部分と二重保護トレプロスチニル部分との間のカップリング反応は、ＥＤＣＩなどの水溶性カルボジイミドであり得るカルボジイミドの存在下で実施され得る。ＦＤＫＰ部分と二重保護されたトレプロスチニル部分との反応は、ＤＭＡＰなどのピリジン化合物であり得る求核触媒の存在下で実施され得る。いくつかの実施態様において、ＤＭＡＰなどの求核触媒を、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンなどの有機塩基と一緒に使用することができる。ＤＭＡＰなどの求核触媒は、単独で又は有機塩基とともに、ＤＭＡ又はＤＭＦなどの極性溶媒中に存在し得る。ＦＤＫＰ部分と二重保護トレプロスチニル部分との反応は、以下の表１から選択されるカップリング試薬の存在下で実施され得る。
Ｒ５が、ポリマー担体、脂肪アルコール担体、又は脂肪アミン担体である式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物において、この化合物は、式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物のカップリング反応から生成され得、ここで、Ｒ５は、Ｈ、及びポリマー、脂肪酸、又は脂肪アミンである。いくつかの実施態様において、カップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）カップリング、又は以下の表１から選択される試薬を使用して実施されるカップリングである。
Figure 2023529828000019
二重保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル部分を脱保護して、式（５ａ）又は（５ｂ）の非保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成することができる。
Figure 2023529828000020
Figure 2023529828000021
いくつかの実施態様において、式４ａ（４ｂ）の二重保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の脱保護は、Ｒ１及びＲ２（Ｒ３）における保護基を１工程で切断し、これらを水素で置換することによって１工程で実施され得る。例えば、Ｒ１及びＲ２（Ｒ３）における保護基は、同じタイプの保護基であり、式４ａ（４ｂ）の二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の脱保護は１工程で実施され得る。例えば、Ｒ１及びＲ２（Ｒ３）における保護基が両方ともシリル保護基であり、これらが同じであっても異なっていてもよい場合、式４ａ（４ｂ）の二重保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の脱保護は、酸又はテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物であるシリルエステル又はエーテル切断剤を使用して、１工程で実施され得る。
さらにいくつかの実施態様において、式４ａ（４ｂ）の二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の脱保護は、２工程で実施され得る：１つは、Ｒ１でカルボキシル保護基を切断する工程であり、もう１つは、Ｒ２（Ｒ３）でヒドロキシル保護基を切断する工程である。いくつかの実施態様において、切断は最初にＲ１に対して、次にＲ２（Ｒ３）に対して実施され得る。いくつかの他の実施態様において、切断は最初にＲ２（Ｒ３）に対して、次にＲ１に対して実施され得る。例えば、Ｒ１がベンジルカルボン酸保護基であり、Ｒ２（又はＲ３）がシリルヒドロキシル保護基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、又は ｔ－ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリルである場合、ベンジルカルボン酸保護基をＲ１で切断して、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成するすることができる：
Figure 2023529828000022
Figure 2023529828000023
Ｒ１におけるベンジルカルボン酸保護基の切断は、化学選択的ベンジル切断剤、例えば水酸化トリメチルスズ、水酸化バリウム、炭酸バリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、他のアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩、水酸化トリブチルスズ、水酸化テトラメチルアンモニウム、又は水酸化テトラブチルアンモニウムを使用して実施することができる。
次に、式（５ａ）又は（５ｂ）の非保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物は、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物から生成することができる。いくつかの実施態様において、式（５ａ）又は（５ｂ）の非保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物は、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一の保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物から、Ｒ２又はＲ３におけるシリルエーテルヒドロキシル保護基を、酸又はテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物であり得るシリルエーテル切断剤を使用して切断することにより、生成することができる。さらにいくつかの他の実施態様において、式（５ａ）又は（５ｂ）の非保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物は、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物から、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を、長時間、例えば少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、又は少なくとも１４時間、又は少なくとも１６時間、又は少なくとも１８時間、単に保存して、Ｒ２又はＲ３におけるシリルヒドロキシル保護基を、酸又はテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどフッ化物であり得るシリルエーテル切断剤を使用して、シリルエーテルヒドロキシル保護基の切断を可能にすることによって、生成され得る。例えば、いくつかの実施態様において、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を、長時間、例えば少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、又は少なくとも１４時間、又は少なくとも１６時間、又は少なくとも１８時間、低濃度、例えば約０．００５％～約０．２％まで、又は約０．０１％～約０．１％までのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で保存することは、Ｒ２又はＲ３におけるシリルエーテルヒドロキシル保護基の切断を可能にする。
式（５ａ）又は（５ｂ）のＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物は、少なくとも９０％、又は少なくとも９２％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９４％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９８．５％の純度のバッチで製造され得る。いくつかの実施態様において、バッチ群は、少なくとも９０％、又は少なくとも９２％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９４％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９８．５％の純度を有する。
いくつかの実施態様において、式（５ａ）の化合物のバッチは、式（５ｂ）の化合物を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施態様において、式（５ｂ）の化合物のバッチは、式（５ａ）の化合物を実質的に含まなくてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、式（５ａ）の化合物のバッチは、５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満、又は０．５％未満、０．３％未満、又は０．１％未満の式（５ｂ）の化合物を含有し得る。同様に、いくつかの実施態様において、式（５ｂ）の化合物のバッチは、５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満、又は０．５％未満、又は０．３％未満、又は０．１％未満の式（５ａ）の化合物を含有し得る。
バッチ中の式（５ａ）又は（５ｂ）の化合物の量は、例えば、少なくとも０．１ｇ、少なくとも０．３ｇ、少なくとも０．５ｇ、少なくとも０．８ｇ、少なくとも１ｇ、少なくとも１．２ｇ、少なくとも１．５ｇ、少なくとも２ｇ、少なくとも３ｇ、少なくとも４ｇ、又は少なくとも５ｇであり得る。
本明細書に記載の実施態様は、限定するものではないが、以下の実施例によってさらに説明される。
（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）を有するトレプロスチニルプロドラッグを合成した。具体的には、ＦＤＫＰ－トレプロスチニルシクロペンチル環エステル及びＦＤＫＰ－トレプロスチニル側鎖エステルを、それぞれスキーム１及びスキーム２に示すように合成した。
スキーム１：ＦＤＫＰ－トレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）の合成
Figure 2023529828000024
スキーム２：ＦＤＫＰ－トレプロスチニル側鎖エステル（９）の合成
Figure 2023529828000025
ＦＤＫＰ－トレプロスチニルエステル：二保護されたトレプロスチニル部分である側鎖ＴＢＤＭＳトレプロスチニルＴＭＳＥエステル（１、Ｒ＝ＴＭＳＥ）を、（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）（３）と、ＤＭＡ又はＤＭＦ中のＥＤＣＩ．ＨＣｌ及びＤＭＡＰの存在下でカプリングさせて、モノ－ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰトレプロスチニルＴＭＳＥシクロペンチル環エステル（４、Ｒ＝ＴＭＳＥ）を、水とアセトニトリルを使用した逆相事前充填カラムでクロマトグラフィー分離後に、適度な収率で得た。ＴＨＦ中のＴＢＡＦを使用して４からのＴＭＳＥ及びＴＢＤＭＳ基の脱シリル化を試みると、少量の目的の生成物であるＦＤＫＰトレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）がＦＤＫＰ切断生成物、すなわちトレプロスチニルと共に得られた。脱シリル化中のＦＤＫＰ切断を克服するために、保護基であるＴＭＳＥを、酸の保護下でベンジル基に置き換えた。ベンジルで保護された酸である側鎖ＴＢＤＭＳトレプロスチニルベンジルエステル（２、Ｒ＝ベンジル）をカップリング反応に使用した。側鎖ＴＢＤＭＳトレプロスチニルベンジルエステル（２）をＦＤＫＰとカプリングさせて、逆相カラムクロマトグラフィー後、ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰトレプロスチニルベンジルシクロペンチル環エステル（５、Ｒ＝ベンジル）を適度な収率で生成し、ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲによって確認した。１，２－ジクロロエタン中の水酸化トリメチルスズによる粗製物（５、Ｒ＝ベンジル）の化学選択的脱ベンジル化により、対応する酸（５、Ｒ＝Ｈ）が得られた。ＦＤＫＰ切断産物の痕跡があった。水及びアセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用する逆相カラムによる粗酸の精製により、所望のＦＤＫＰ－トレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）が得られた。０．０５％ＴＦＡ溶液の弱酸性の性質により、ＴＢＤＭＳの脱シリル化は、合わせた画分を冷蔵庫で一晩保存している間に発生した。これにより、最終化合物６を得るためにＴＢＤＭＳ基を切断するための余分な化学的工程が回避された。合わせた画分の凍結乾燥により、純粋なＦＤＫＰトレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）がオフホワイトの固体として得られ、ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＬＣＭＳによって特性解析された。同様の反応条件下で、シクロペンチルＴＢＤＭＳトレプロスチニルベンジルエステル（７）もＦＤＫＰ（２）とカップリングさせて、ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルベンジル側鎖環エステル（３）を得た。水酸化トリメチルスズによる粗生成物（８）の化学選択的脱ベンジル化とそれに続く逆相カラムクロマトグラフィー中の脱シリル化により、ＦＤＫＰ－トレプロスチニル側鎖エステル（９）が適度な収率で得られ、ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＬＣＭＳによって特性解析された。
合成方法：
さまざまなカップリング試薬を使用して二保護トレプロスチニル（１又は２）と（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）（３）とのカップリングを試みた。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中のＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ
ＤＭＡ又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＤＭＡＰ
ＤＭＡ中の中のＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロリウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）及びＤＢＵ
ＤＭＡ中のヨウ化２－クロロ－１－メチルピリジニウム（ＣＭＰＩ）及びトリエチルアミン
ＤＭＡ中のＥＤＣＩ．ＨＣＬ、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ
ＤＭＦ中の固体支持ＥＤＣＩ、固体支持ＤＭＡＰ。
ＤＭＦ又はＤＭＡ中のＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰを使用する二保護トレプロスチニル（１又は２）とＦＤＫＰ（３）とのカップリング反応は、所望のカップリング生成物（４又は５）を与え、他の試薬は機能しなかった（スキーム１及び２）。化合物（４）を、アセトニトリル及び水を移動相として使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して化合物（４）からのＴＢＤＭＳ及びＴＭＳＥの切断を試みると、少量の目的の化合物（６）がトレプロスチニル（エステル結合の切断による）と共に得られ、化合物（５）を使用したときも同様の結果が観察された。その後、ＴＢＡＦを水酸化トリメチルスズに置き換えて、化合物（３ｂ）からベンジルエステルの化学選択的切断を行い、対応する酸を得た。水酸化トリメチルスズを使用した場合、ＦＤＫＰとトレプロスチニル部分の間のエステル結合の加水分解は最小であった。ベンジルエステル加水分解後の粗酸を、水中の０．０５％ＡＣＮ／ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物（６）の前駆体であるＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニル－シクロペンチル環エステルが得られた。ＬＣＭＳによって所望の生成物が検出された。精製された生成物の保存中にＴＢＤＭＳ基の切断があり、最終生成物（６）が生成された。合わせた純粋な画分の凍結乾燥により、ＦＤＫＰ－トレプロスチニル－シクロペンチル環エステル（６）がオフホワイトの固体として得られた。純粋な化合物（６）は、ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＱＦ－ＣＯＳＹ、及びＬＣＭＳによって特性解析された。
ＦＤＫＰ－トレプロスチニル－シクロペンチル環エステル（６）の合成が成功した後、同様の反応条件を使用して、スキーム２に示すように、二保護トレプロスチニル（７）及びＦＤＫＰ（３）を使用して、ＦＤＫＰ－トレプロスチニル－側鎖エステル（９）を合成した。純粋なＦＤＫＰ－トレプロスチニル－側鎖エステル（９）は、ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＱＦ－ＣＯＳＹ、及びＬＣＭＳによって特性解析された。
実験：
ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルＴＭＳＥシクロペンチル環エステル（４、Ｒ＝ＴＭＳＥ）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１４ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ－トレプロスチニルＴＭＳＥエステル（１、Ｒ＝ＴＭＳＥ）（０．５０ｇ）の溶液に、（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）（３）（０．４４ｇ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２４ｇ）、及びＤＭＡＰ（０．３０ｇ）を、室温、アルゴン下で加えた。懸濁反応混合物を攪拌し、１００℃に加熱した。反応混合物は透明かつ淡褐色になり、１００℃で一晩加熱し続けた。反応混合物の加熱を停止し、次に真空中で蒸発させてＤＭＡ及び他の有機揮発物を除去した。粗生成物をトルエン（７５ｍＬ）で粉砕し、トルエン可溶性生成物をデカントした（さらに２回繰り返した）。トルエン不溶性生成物を真空下で乾燥させて、淡褐色の固体（０．６１ｇ）を得た。粗生成物を、水及びアセトニトリル混合物を使用して逆事前充填カラムでクロマトグラフィーにかけ、ＴＢＤＭＳトレプロスチニルＴＭＳＥシクロペンチルＦＤＫＰエステル（４、Ｒ＝ＴＭＳＥ）（０．０１５ｇ）を得て、ＬＣＭＳによって確認した。
ＦＤＫＰ－トレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）の合成：
ジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルＴＭＳＥシクロペンチル環エステル（４、Ｒ＝ＴＭＳＥ）（０．０１３ｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）中１．０Ｍ）の溶液を室温、アルゴン下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。２２時間後、反応混合物をＬＣＭＳでチェックし、ＦＤＫＰ切断生成物すなわちトレプロスチニルと共に、ＦＤＫＰ－トレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）の所望の分子量を示した。
ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルベンジルシクロペンチル環エステル（５、Ｒ＝ベンジル）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９０ｍＬ）中のモノ－ＴＢＤＭＳ－トレプロスチニルベンジルエステル（６、Ｒ＝ベンジル）（３．１７ｇ）の溶液に、（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）（３）（２．８９ｇ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５４ｇ）、及びＤＭＡＰ（１．５４ｇ）を、室温、アルゴン下で加えた。懸濁反応混合物を攪拌し、１００℃に加熱した。反応混合物は褐色に濁り、１００℃で一晩加熱し続けた。１６時間後、所望の生成物について反応混合物をＬＣＭＳによってチェックした。同様の反応条件下で、０．６１ｇのＴＢＤＭＳ－トレプロスチニルベンジルエステル（２、Ｒ＝ベンジル）と０．５５ｇの（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）（３）とのさらに２バッチのカプリング反応を実施し、ＬＣＭＳでチェックした。これらの３つのバッチは、ＬＣＭＳデータに基づいて合わせた。反応混合物を真空中で蒸発させてＤＭＦ及び他の有機揮発性物質を除去して、暗褐色の粘性液体（１８．３７ｇ）を得た。粗生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。ジクロロメタン不溶性生成物（褐色固体）を廃棄し、ジクロロメタン可溶性生成物を真空下で濃縮して、褐色の粘性半固体生成物（１４．５９ｇ）を得た。粗生成物をトルエン（３×１００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。トルエン可溶生成物（トルエン蒸発後７．０２ｇ）を廃棄した。トルエン不溶性生成物を真空下で乾燥させて、褐色の半固体（５．０２ｇ）を得た。粗生成物（５．０ｇ）をシリカゲル（１８８ｇ）カラム（２３０～４００メッシュ）で、ジクロロメタン中のメタノール（０～１００％）を使用してクロマトグラフィーにかけ、ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルベンジルシクロペンチル環エステル（５、Ｒ＝ベンジル）（２．２６ｇ）を得て、ＬＣＭＳにより確認した。精製された生成物には少量のＤＭＡＰが含まれており、これは次の工程で除去することができた。この精製された生成物１．０ｇを、さらに０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水とアセトニトリル混合物を使用して逆相事前充填カラムのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルベンジルシクロペンチル環エステル（５、Ｒ＝ベンジル）（０．０８５ｇ）を得て、これをＬＣＭＳにより確認した。
ＦＤＫＰトレプロスチニルシクロペンチル環エステル（１４）の合成：
１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の粗モノＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰトレプロスチニルベンジルシクロペンチル環エステル（１３、Ｒ＝ベンジル）（１．０４ｇ）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（１．４６ｇ）を室温、アルゴン下で加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。１９時間後、反応をＬＣＭＳでチェックし、完了したことがわかった。反応混合物を真空中で蒸発させて、明るいオレンジ色の固体を得た（２．９１ｇ）。粗生成物（１．４５ｇ）を、さらに０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水及びアセトニトリル混合物を使用して、逆相事前充填カラムのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な画分を得た。選択された画分のＬＣＭＳをチェックした後、これらの画分を合わせた。合わせた画分を冷蔵庫に一晩保存した。１８時間後、ＴＢＤＭＳ基は完全に切断され、ＬＣＭＳによって確認された。残りの粗生成物（１．４５ｇ）も同様に精製した。次に、両方の精製された生成物を合わせ、凍結乾燥して、オフホワイトのＦＤＫＰ－トレプロスチニルシクロペンチル環エステル（６）を白色固体（０．２１２ｇ）として得て、ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＬＣＭＳによって特性解析した。
モノＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰ－トレプロスチニルベンジル側鎖エステル（８）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ－トレプロスチニルベンジルエステル（７）（５．５７ｇ）の溶液に、（Ｅ）－３，６－ビス［４－（Ｎ－カルボニル）－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）（３）（５．０８ｇ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．６９ｇ）、及びＤＭＡＰ（３．４３ｇ）を、室温、アルゴン下で加えた。懸濁反応混合物を攪拌し、１００℃に加熱した。反応混合物は褐色に濁り、１００℃で一晩加熱し続けた。１６時間後、所望の生成物について反応混合物をＬＣＭＳによってチェックした。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＤＭＦ及び他の有機揮発性物質を除去して、褐色の粘性液体（２２．８６ｇ）を得た。粗生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。ジクロロメタン不溶性生成物（褐色固体）を廃棄し、ジクロロメタン可溶性生成物を真空下で濃縮して、褐色の粘性液体生成物（１７．３３ｇ）を得た。粗生成物をトルエン（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。トルエン可溶生成物（トルエン蒸発後の半固体生成物９．３０ｇ）を廃棄した。トルエン不溶性生成物を真空下で乾燥させて、褐色の泡状固体（７．７３ｇ）を得た。この粗生成物のＬＣＭＳは、所望のＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰトレプロスチニルベンジル側鎖エステル（８）（７．７３ｇ）を主生成物として示した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＦＤＫＰ－トレプロスチニル側鎖エステル（９）の合成：
１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の粗モノ－ＴＢＤＭＳ ＦＤＫＰトレプロスチニルベンジル側鎖エステル（８）（２．４５ｇ）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（３．４４ｇ）を室温、アルゴン下で加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。１７時間後、反応混合物をＬＣＭＳでチェックし、完了したことがわかった。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロエタン層を褐色の粘性液体（ゴム状）からデカントした。ジクロロエタン層を真空下で蒸発させて、淡褐色の粘性液体（４．４８ｇ）を得た。この生成物のＬＣＭＳは、生成物がほとんどないことを示した。ゴム状の褐色の生成物を高真空下で乾燥させて、泡状の褐色固体（１．０２ｇ）を得て、これは多量の所望の生成物を含んでいた。粗生成物（１．０ｇ）を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水及びアセトニトリル混合物を使用して逆相事前充填カラムのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な画分を得た。選択した画分のＬＣＭＳをチェックした後、これらの画分を合わせた。合わせた画分を冷蔵庫に一晩保存した。１６時間後、ＴＢＤＭＳ基は完全に切断され、ＬＣＭＳによって確認された。精製した生成物を合わせ、凍結乾燥して、オフホワイトのＦＤＫＰ－トレプロスチニル側鎖エステル（９）をオフホワイトの固体（０．１９５ｇ）として得て、ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＬＣＭＳにより特性解析し、ＨＰＬＣによると純度は９８．８５％であった。
上記は特定の好ましい実施態様に言及しているが、本発明はそれらに限定されないことは理解されるであろう。当業者であれば、開示された実施態様に対して様々な変更を加えることができ、そのような変更は本発明の範囲内にあることを意図していることに気付くであろう。
本明細書で引用されたすべての刊行物、特許出願、及び特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

  1. 式５ａ又は５ｂの化合物：
    Figure 2023529828000026
    Figure 2023529828000027
     又はその医薬的に許容し得る塩
    （式中Ｒ５がＨ又はポリマー担体である）。
  2. 前記化合物が式５ａの化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が式５ｂの化合物である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ５がＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ５がポリマー担体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記ポリマー担体がポリエチレングリコール担体である、請求項５に記載の化合物。
  7. 少なくとも９０％の純度を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬的に許容し得るバッチ。
  8. 少なくとも９５％の純度を有する、請求項７に記載のバッチ。
  9. 少なくとも９８％の純度を有する、請求項８に記載のバッチ。
  10. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 以下を含むＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の製造方法であって、
    ｉ）トレプロスチニル（１）
    Figure 2023529828000028
     を二重保護して、二重保護されたトレプロスチニル部分（２）
    Figure 2023529828000029
     を生成すること（式中、Ｒ１はカルボン酸保護基であり、及びここで、ａ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３はヒドロキシル保護基であるか、又はｂ）Ｒ２はヒドロキシル保護基であり、Ｒ３はＨである）；
    ｉｉ）前記二重保護されたトレプロスチニル部分を式（３）の化合物
    Figure 2023529828000030
     （式中、Ｒ４はＨである）と反応させて、式（４ａ）又は（４ｂ）を有する二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成すること；及び
    Figure 2023529828000031
    Figure 2023529828000032
     ｉｉｉ）前記二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を脱保護して、式（５ａ）又は（５ｂ）を有するＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成すること
    Figure 2023529828000033
    Figure 2023529828000034
  12. Ｒ１がシリルカルボン酸保護基又は置換もしくは非置換ベンジルカルボン酸保護基である、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｒ１が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、及びフェニルジメチルシリルから選択されるシリルカルボン酸保護基である、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ１がトリメチルシリルである、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｒ１が置換又は非置換ベンジルカルボン酸保護基である、請求項１２に記載の方法。
  16. Ｒ１がベンジル基である、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がヒドロキシル保護基であり、前記二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物が式（４ｂ）を有し、及び前記ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物が式（５ｂ）を有する、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. Ｒ３がＨであり、Ｒ２がヒドロキシル保護基であり、前記二重保護されたＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物が式（４ａ）を有し、及び前記ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物が式（５ａ）を有する、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記二重保護されたトレプロスチニル部分を式（３）の化合物と反応させることが、極性溶媒中のカルボジイミド及び求核触媒の存在下で実施される、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記カルボジイミドが１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含み、前記求核触媒が４－ジメチルアミノピリジンを含み、及び前記極性溶媒がＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記反応が有機塩基の存在下で実施される、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 前記脱保護が、前記二重保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を脱保護して、式（６ａ）又は（６ｂ）の単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成することを含む、請求項１５又は１６に記載の方法：
    Figure 2023529828000035
    Figure 2023529828000036
  23. 二重保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を脱保護して単一保護ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物を生成することが、化学選択的ベンジル切断剤の存在下で実施される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記化学選択的切断剤が水酸化トリメチルスズである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＦＤＫＰ－トレプロスチニル化合物の純度が少なくとも９０％である、請求項１１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、トレプロスチニルで治療可能な状態を治療する方法。
  27. 前記状態が肺高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記状態が肺動脈高血圧症である、請求項２７に記載の方法。
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