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CN108456194B - 三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途 - Google Patents

三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途 Download PDF

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CN108456194B CN201810130090.4A CN201810130090A CN108456194B CN 108456194 B CN108456194 B CN 108456194B CN 201810130090 A CN201810130090 A CN 201810130090A CN 108456194 B CN108456194 B CN 108456194B
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Abstract

本发明提供三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途，具体涉及下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：

Description

三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途
本申请要求2017年2月17日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201710087041.2，发明名称为“三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及抗菌药物领域，具体涉及具有抗真菌活性的三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途。
背景技术
真菌感染是临床上的常见病、多发病，可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类。其中，浅部感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌、曲霉菌和隐球菌侵等真菌犯内脏器官及深部组织造成的，危害性大。
近年来，随着免疫抑制患者的不断增加，深部真菌感染的发病率明显增加，导致真菌感染，尤其是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注。但目前临床应用的抗真菌药物存在副作用大、易产生耐药性等问题，使得有效的抗真菌药物仍十分缺乏。现有的抗真菌药物按其结构可分为有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类等。其中，氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌化合物，目前已成为临床上治疗深部和浅表真菌感染的主要用药。自上个世纪中叶第一个唑类化合物抗真菌作用被报道以后，第一代三唑类药物氟康唑、伊曲康唑，第二代三唑类药物伏立康唑逐渐出现在抗真菌治疗领域中。
伏立康唑(voriconazole)为氟康唑的衍生物，于2002年在美国首次获批，随后上市，在临床上对曲霉属、念珠菌属、足放线病菌属等均具有疗效，且对耐药性真菌亦有效，其抗菌谱类似伊曲康唑甚至更好。但是，该药物口服混悬剂的吸收程度极易受到食物、胃肠功能等因素影响，导致个体间药动学参数差异较大，血药浓度值波动范围大，生物利用度较低等问题。并且，伏立康唑化合物本身还存在溶解性差、不易于开发成注射剂型等缺点。而接受化疗或器官移植的一些免疫抑制患者存在恶心呕吐以及胃肠道不适等问题，导致口服给药困难，需要采用注射给药。
目前为解决伏立康唑由于溶解度差不易开发成注射制剂的问题，一般采用取代β-环糊精对伏立康唑增溶，制备注射制剂。美国食品药品监督管理局批准的伏立康唑注射液，使用了磺丁基醚-β-环糊精解决溶解性问题，该注射剂虽然解决了伏立康唑不溶于水的缺陷，实现了对口服给药不便患者的用药，但由于添加了大量磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)进行增溶，存在潜在的用药安全风险，临床前毒理学研究显示，磺丁基醚-β-环糊精会导致尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。并且，临床研究显示，磺丁基醚-β-环糊精在体内主要通过肾脏清除，可能导致患者出现急性肾衰竭。而伏立康唑注射剂的目标适应症患者多为接受骨髓移植、化疗等免疫抑制、真菌感染风险高的患者，该类患者中相当一部分人群存在肾功能损伤，特别是中度或重度肾功能不全的患者，由于肾小球滤过效率较低，磺丁基醚-β-环糊精在体内大量蓄积，导致安全性风险大大提高。伏立康唑注射剂说明书中特别指出，该药物不适用于中、重度的肾损伤患者。辅料磺丁基醚-β-环糊精的使用，大大限制了该药物的临床应用范围。因此，改善现有技术中存在的不足，增加肾损伤患者的用药安全及药物适用性，具有重要的价值。
发明内容
为改善现有技术中存在的问题，本发明提供下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：
Figure BDA0001574660820000021
其中，R1选自
Figure BDA0001574660820000022
X1独立地选自药学上可接受的阴离子；
X2、X3、X4可以相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、I；
R2、R4可以相同或不同，彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的C1-40烷基；
R3选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-40烷基；
R5、R6可以相同或不同，彼此独立地选自H，或者无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、 5-20元杂芳基、-C(O)Rf；
Ar选自无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
R7选自无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20 元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-C(O)Rf或-(CH2CH2O)z-Rb；
R8选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、 3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NRdRe、-CONRdRe、–C(O)Y2Rf、-Y2C(O)Rf、 -Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；
Y1、Y2可以相同或不同，彼此独立地选自化学键、-O-、-S-，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的-NH-、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、 5-20元杂芳基或-(CH2CH2O)j-；
每个Ra可以相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、＝O、-NRdRe、-C(O)Y2Rf、- Y2C(O)Rf、-CONRdRe、-Y2P(O)(OM1)(OM2)或-Y2S(O)2OM3；
每个Rb可以相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、-[(CH2)nO]m-、-NRdRe、-CONRdRe、- C(O)Y2Rf、-Y2C(O)Rf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；
每个Rc可以相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、 C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、-NRdRe、-CONRdRe、-C(O)Y2Rf、-Y2C(O)Rf、 -Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；
每个Rd和Re可以相同或不同，彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-CONRfRg、-C(O)Y2Rf、-Y2C(O)Rf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、- Y2S(O)2OM3；
每个Rf和Rg可以相同或不同，彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、COOH、3-20元杂环基、 C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每个Rm可以相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NRdRe、-CONRdRe、- C(O)Y2Rf、-Y2C(O)Rf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；
M1、M2、M3可以相同或不同，彼此独立地选自H，或者无取代或任选被一个或多个 Rb取代的C1-40烷基；
n、m、j、z可以相同或不同，彼此独立地选自1以上的整数，例如1～20的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
根据本发明的实施方案，X1可以代表由无机酸或有机酸电离生成的阴离子；
或者，当式(I)化合物结构中存在多个阳离子时，X1可以代表多个由无机酸或有机酸电离生成的一价阴离子，优选2或3个由无机酸或有机酸电离生成的一价阴离子；
或者，当多个式(I)化合物结构中的阳离子共用1个多价阴离子时，X1也可以代表所述多价阴离子的一部分，例如所述多价阴离子的1/2、1/3、2/3；
或者，X1还可以代表上述一价阴离子的混合物、多价阴离子的混合物或一价阴离子和多价阴离子的混合物；
所述无机酸如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；
所述有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸；
例如，X1可以代表选自下列的一种或多种：Cl-、Br-、I-、HSO4 -、NO3 -、1/2SO4 2-、 SO4 2-、3/2SO4 2-、H2PO4 -、HPO4 2-、1/2HPO4 2-、3/2HPO4 2-、1/3PO4 3-、2/3PO4 3-、PO4 3-；
R2可以选自H，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的C1-40烷基，例如甲基；
R3可以选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-40烷基；例如，R3可以为被1、2或3个独立选自C1-6烷基、-NH2、-COOH、-OH、-CONH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、- NHCONH2、-NH(CH2)kCH3或羟基苯基(如邻羟基苯基、间羟基苯基或对羟基苯基)的取代基取代的C1-40烷基；
作为实例，R3可以选自-(CH2)k-NH2、-CH(NH2)-(CH2)k-NH2、-CH(NH2)-(CH2)k-COOH、-(CH2)k-CH(NH2)-COOH、-(CH2)k-COOH、-CH(NH2)-(CH2)k-NH-CONH2、- CH(NH2)-(CH2)k-CONH2、-CH(NH2)-(CH2)k-OH、-CH(NH2)-(CH2)k-CH(OH)-CH3、- CH(NH2)-(CH2)k-(C6H4)-OH、-CH(NH2)-(CH2)k-NH-(CH2)p-CH3、-(CH2)k-NH-(CH2)p-CH3或-(CH2)k-N(CH3)2。
Ar可以选自任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基；
例如，Ar可以选自吡啶基、苯基，具体可以是
Figure BDA0001574660820000041
其中吡啶基团2-位C原子与N原子连接，3-位C原子与亚甲基连接。
R7可以选自任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-OP(O)(OM1)(OM2)、-SP(O)(OM1)(OM2)、- P(O)(OM1)(OM2)、-C(O)Rf或-(CH2CH2O)z-Rb；
例如R7可以为任选被1、2或3个独立选自-OP(O)(OH)2、-COOH、-NH2、-SH、-OH、 -NHCH3、-OC(O)CH2NHCH3、-CH2OH取代的下列基团：C1-40烷基、3-20元杂环基、C3-20环烷基、-(CH2CH2O)z-Rb；
作为示例性的实例，R7可以为-(CH2)k-OP(O)(OH)2、-(CH2)k-COOH、-(CH2)k- CH(NH2)-COOH、-[(CH2)z-O]k-OP(O)(OH)2、-(CH2)k-SH、-(CH2)k-CH[NH(CH3)]-COOH、 -(CH2)k-OH、-(CH2)k-NH2或
Figure BDA0001574660820000042
R8可以选自H或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NRdRe、-CONRdRe、-C(O)ORf、-OC(O)Rf、- C(O)Rf、-OP(O)(OM1)(OM2)、-SP(O)(OM1)(OM2)、-P(O)(OM1)(OM2)、-OS(O)2OM3；
例如R8可以为任选被1、2或3个独立选自-OP(O)(OH)2、-COOH、-NH2、-SH、-OH、 -NHCH3、-OC(O)CH2NHCH3、-CH2OH取代的C1-40烷基、3-20元杂环基或C3-20环烷基；
作为示例性的实例，R8可以为-(CH2)k-OP(O)(OH)(OH)或-(CH2)k-COOH；
Y1、Y2可彼此独立地选自化学键、-O-、-S-，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：-CH2-、-NH-；
Ra、Rb、Rc、Rd、z彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式(I)化合物药学上的盐包括但不限于：
式(I)化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，所述药学上可接受的盐包括基团-COOH与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1- 氨基-2,3,4-丁三醇；当M1、M2、M3中的1、2或3个为H时，本发明药学上可接受的盐包括例如-OP(O)(OM1)(OM2)、-P(O)(OM1)(OM2)、-OS(O)2OM3、-S(O)2OM3与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇；
或者，
式(I)化合物与选自下列酸形成的酸加成盐：无机酸如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
本领域技术人员应当理解，式(I)化合物可含有一个或多个氨基酸酯取代基和/或其他可形成酸加成盐的碱性基团，为此可与上述酸形成酸加成盐。如果合适，式(I)化合物药学上的酸加成盐不仅包括1分子式(I)化合物与1分子酸形成的盐，而且还包括多分子式(I)化合物与1分子酸形成的盐(如半硫酸盐)，1分子式(I)化合物与多分子酸形成的盐，以及多分子式(I)化合物与多分子酸形成的盐。并且，式(I)化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，既包括1分子式(I) 化合物与1个阳离子形成的盐，也包括多分子式(I)化合物与1个阳离子形成的盐，以及 1分子式(I)化合物与多个阳离子形成的盐。
作为实例，式(I)化合物药学上的酸加成盐具有下式(IA)所示的结构：
Figure BDA0001574660820000051
其中，A表示与式(I)化合物形成酸加成盐的酸，例如可以选自无机酸如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸；
a代表A的分子数，例如可以选自1以上的整数，如1、2、3、4或5；
c代表方括号内化合物，即式(I)化合物的分子数，例如可以选自1以上的整数，如1、 2、3、4或5；
条件是，式(I)化合物中能够质子化的碱性位点(如N原子)数与c的乘积＝A能够电离出的质子数与a的乘积。
优选地，其中X1可与A电离生成的阴离子相同或不同；A选自盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸；
a优选1、2或3；
c优选1、2或3。
根据本发明，当式(IA)中的c>a时，表示多分子式(I)化合物与一分子或多分子A所代表的酸形成盐；当式(IA)中的c<a时，表示一分子或多分子式(I)化合物与多分子 A所代表的酸形成盐。
根据本发明，优选地，式(I)化合物可具有下式(I’)所示的结构：
Figure BDA0001574660820000061
其中，各基团具有上文所述的定义。
作为实例，式(I)化合物可选自下列示例性的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001574660820000062
Figure BDA0001574660820000071
Figure BDA0001574660820000081
Figure BDA0001574660820000091
Figure BDA0001574660820000101
Figure BDA0001574660820000111
Figure BDA0001574660820000121
Figure BDA0001574660820000131
Figure BDA0001574660820000141
Figure BDA0001574660820000151
本发明化合物药学上可接受的盐可以是酸性盐，也可以是碱性盐，例如，可以是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，或与钠离子、钾离子、铵离子等形成的盐，可以具体如下所示。
Figure BDA0001574660820000152
Figure BDA0001574660820000161
Figure BDA0001574660820000171
Figure BDA0001574660820000181
Figure BDA0001574660820000191
Figure BDA0001574660820000201
Figure BDA0001574660820000211
Figure BDA0001574660820000221
Figure BDA0001574660820000231
Figure BDA0001574660820000241
本发明还提供式(I)化合物的制备方法，包括以下式(II)所示的化合物为原料制备得到式(I)化合物：
Figure BDA0001574660820000242
其中，X2、X3、X4具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，例如可以以下式(II’)所示的化合物作为原料制备得到上述式(I’)所示的化合物：
Figure BDA0001574660820000251
其中，X2、X3、X4具有上文所述的定义。
根据本发明的制备方法，本领域技术人员可以选择适当的原料与式(II)化合物反应，得到式(I)化合物。例如，可选择适当的原料与式(II’)化合物反应，得到式(I’)化合物。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括例如将式(II)化合物与化合物Rz-L 进行反应，其中Rz选自R1或选自可衍生为R1的基团R1’，R1具有上文所述的定义，L为离去基团，如可转化为式(I)中X1的基团X1’。例如，Rz-L可以选自R1-X1’或R1’-X1’。
作为实例，X1’可以选自取代基Cl、Br或I。
例如，X1可由Rz-L中的L转化而来，或可由反应使用的其他化合物的阴离子，如催化剂中阴离子转化而来，或可通过可选进行的转盐步骤而来；
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在催化剂的存在下进行。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在不存在溶剂或存在溶剂的条件下进行。
如果需要，可以先将式(II)化合物和/或化合物Rz-L中的一个或多个官能团使用保护基(PG)保护，然后再进行反应。所述官能团可以选自例如氨基、胺基、羟基、巯基、羧基、碳碳双键、碳碳三键中的一种或多种。每一个所述保护基(PG)可以选自例如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基 (Bn)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、三异丙基硅基(TIPS-OR)、叔丁基(t-Bu)。
如果需要，在反应完成后，可以脱去保护基，以进行后续反应或得到目标化合物。
根据本发明，当Rz选自R1’时，所述R1’代表可进一步反应得到R1的基团。
根据本发明，优选地，所述反应中底物式(II)或(II’)所示的化合物，不发生构型转换。
应当理解，本发明所述药学上可接受的盐的形成可在除去保护基的时候进行，或可根据已知方法进行成盐和/或转盐步骤。
所述转盐可通过离子交换的方法进行。
根据本发明的示例性实施方案，所述制备方法包括但不限于下列方法中的一种或多种：
1)羟甲基取代的芳胺或杂芳胺在碱性条件下与所需酰化试剂反应生成相应的酰胺A-1，化合物A-1与任选含有保护基的羧酸在缩合剂存在下反应得到化合物A-2，化合物A-2和式(II’)所示的化合物反应得到化合物A-3，A-3任选地通过脱保护基得到A-4，化合物A-4 可任选进一步成盐和/或转盐：
Figure BDA0001574660820000261
其中，L1为离去基团，例如卤素，可选自F、Cl、Br、I；
X1独立地选自药学上可接受的阴离子；例如，X1可为A-2中的L转化而来，或催化剂中阴离子转化而来，或可通过可选进行的转盐步骤而来；
R3p代表R3或-R3-PG；
其他各基团彼此独立地具有上文所述的定义；
Figure BDA0001574660820000262
代表任选进行或不进行的步骤；
2)任选含有保护基的取代醇、取代胺或者取代硫醇在碱性条件下与酰化试剂反应生成化合物B-1，化合物B-1与式(II’)所示的化合物反应得到化合物B-2，化合物B-2任选地通过脱保护基得到B-3，化合物B-3可任选进一步成盐和/或转盐：
Figure BDA0001574660820000271
其中，R7p代表R7或-R7-PG；
X1独立地选自药学上可接受的阴离子；例如，X1可由B-1中的L转化而来，或由催化剂中阴离子转化而来，或可通过可选进行的转盐步骤而来；
其他各基团彼此独立地具有上文所述的定义；
Figure BDA0001574660820000272
代表任选进行或不进行的步骤；
3)二醇类起始原料在碱性条件下与磷酰氯二叔丁酯(CAS号为56119-60-9)反应生成化合物C-1，化合物C-1酰化得到化合物C-2，化合物C-2与式(II’)所示的化合物反应得到化合物C-3；化合物C-3脱去叔丁基保护基得到化合物C-4，化合物C-4可任选进一步成盐和/或转盐：
Figure BDA0001574660820000281
其中，R9为(CH2)h，h为1-12的整数，例如可以为1、2、3、4、5或6；
或者R9为[(CH2)2O]x(CH2)y，x、y彼此独立地选自1-12的整数，例如x、y彼此独立地为1、2或3；
X1独立地选自药学上可接受的阴离子；例如，X1可为C-2中的L转化而来，或由催化剂中阴离子转化而来，或可通过可选进行的转盐步骤而来；
其他各基团彼此独立地具有上文所述的定义；
Figure BDA0001574660820000282
代表任选进行或不进行的步骤；
4)起始原料D-1与碘代烷烃反应生成化合物D-2，D-2与式(II’)所示的化合物反应得到化合物D-3，D-3在酸性条件下脱掉保护基团得到D-4，化合物D-4可任选进一步成盐和/或转盐：
Figure BDA0001574660820000291
其中，X1独立地选自药学上可接受的阴离子；例如，X1可由D-2中的L转化而来，或由催化剂中阴离子转化而来，或可通过可选进行的转盐步骤而来；
其他各基团彼此独立地具有如上所述的定义；
Figure BDA0001574660820000293
代表任选进行或不进行的步骤；
5)式(II’)所示的化合物与氯乙酸酯类试剂反应得到E-1，E-1再通过水解反应得到 E-2，化合物E-2可任选进一步成盐和/或转盐：
Figure BDA0001574660820000292
其中，各基团彼此独立地具有如上所述的定义；
R10优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
Figure BDA0001574660820000294
代表任选进行或不进行的步骤。
作为选择，如果合适，本发明的制备方法也包括在反应底物不使用保护基PG进行保护的情况下，进行反应的实施方案。本领域技术人员应当理解，在这样的情况下，相应地无需进行脱保护基的步骤。
本领域技术人员应当理解，式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物可以作为原料或中间体，制备式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物的药学上可接受的盐。为此，本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物在制备式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物的药学上可接受的盐中的用途。
本发明还提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物(包括式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐)。所述药物组合物还可任选包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂。作为实例，所述辅料可以为选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
本发明还提供化合物，包括式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，在制备抗菌药物，特别是抗真菌(包括但不限于白色念珠菌、烟曲霉菌)药物中的用途。
本发明还提供本发明化合物，包括式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐在预防或治疗疾病中的用途。所述疾病例如由真菌(包括但不限于白色念珠菌、烟曲霉菌)导致的疾病。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、 0.9的和。
除非另有说明，当本文中使用“本发明化合物”或“本发明的化合物”时，旨在涵盖式(I) 所示的三氮唑衍生物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2- 二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、 2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、 4、5、6、个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2 或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2- 烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1- 甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C10炔基”。术语“C2-C10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己- 2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁- 3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊- 4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊- 2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁- 2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、 1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙- 2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、 4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和 S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢 -1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、 9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环 (“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有 5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、 10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选 1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2- 基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
上述对术语“烷基”，如“C1-40烷基”的定义同样适用于含有“C1-40烷基”的其他术语，例如术语“C1-40烷基氧基”、“C1-40烷氧基”、“C1-40烷基硅基”和“C1-40烷基硅基氧基”等。同样地，上述对术语“C2-40烯基”、“C2-40炔基”、“C3-20环烷基”、“C5-20环烯基”、“3-20元杂环基”、“C6-20芳基”和“5-20元杂芳基”的定义相应地同样适用于含有其的其他术语，如术语“C2-40烯基氧基”、C2-40炔基氧基”、“C3-20环烷基氧基”、“3-20元杂环基”、“3-20元杂环基氧基”、“C6-20芳基氧基”、“C6-20芳基烷基”和“5-20元杂芳基烷基”等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于H、F、Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规的保护基来实现，如本领域教科书或工具书描述的保护基。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团，可将其他试剂用于该去保护步骤，包括但不限于Pd/C、Pd(OH)2、 PdCl2、Pd(OAc)2/Et3SiH、兰尼镍、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等等。
根据本发明的制备方法，“任选进一步”意指后续的步骤或操作可以根据需要进行或不进行。例如，“可任选进一步成盐”表示可以进行成盐步骤，也可以不进行成盐步骤。本领域技术人员能够根据目标化合物的需要确定是否进行所述步骤或操作。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离目标化合物。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或 N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
本领域技术人员将理解，由于氮需要具有可用的孤对电子用于被氧化为氧化物，因此并非所有的含氮杂环都可以形成N-氧化物；本领域技术人员将识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成N-氧化物。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法对于本领域技术人员而言是熟知的，所述合成方法包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷氧化杂环和叔胺。这些制备N-氧化物的方法已在文献中广泛地描述和综述。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3- 羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐 (例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，所述药学上可接受的盐包括基团-COOH与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基- 2,3,4-丁三醇；当本发明M1、M2、M3中的1、2或3个为H时，本发明药学上可接受的盐包括例如-OP(O)(OM1)(OM2)、-P(O)(OM1)(OM2)、-OS(O)2OM3、-S(O)2OM3与与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式(I)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的阴离子。所述“无机酸”包括但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
术语“电离生成的阴离子”包括所述无机酸和有机酸所有可能由电离生成的阴离子形式，例如可经过一级电离、二级电离或三级电离而生成不同的阴离子。作为实例，磷酸可经一级电离生成磷酸二氢根，可经二级电离生成磷酸氢根，也可经三级电离生成磷酸根；硫酸可经一级电离生成硫酸氢根，也可经二级电离生成硫酸根。本发明式(I)化合物可以多个分子共用一个经过多级电离所生成的多价态阴离子。这些所有可能生成的阴离子都涵盖在本发明阴离子的范围内。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
本发明的有益效果包括：
1.本发明通过前药设计，解决了伏立康唑溶解性差且难以通过成盐改善其溶解性的问题，开发出一系列具有良好成盐性能或水溶性的化合物，该类化合物或其药学可接受的盐在体外具有良好的稳定性和优异的溶解性能，进入体内后可迅速转化释放出活性成分而发挥药效，适于开发新的抗菌药物；
2.本发明通过前药设计，解决了伏立康唑自身不溶于水、需要使用大量β-环糊精类辅料增溶的问题，降低了辅料导致的毒性风险；本发明化合物无需使用具有安全性问题的β- 环糊精类辅料增溶即可配制成注射剂使用，不仅实现了对口服给药不便患者的用药，而且大大提高临床安全性；中、重度的肾损伤患者同样可以使用，扩大了药品的适用人群；
3.本发明化合物具有良好的成盐性能和水溶性，进入胃肠道后可迅速转化为伏立康唑而发挥药效，从而具有较好的抗真菌效果，大幅提高了伏立康唑口服生物利用度；
4.包含本发明化合物的药物组合物不需要添加特殊的辅料，也不需要采用特殊的工艺，从而简化了生产流程，降低了生产成本，也降低了安全隐患，易于工业化生产。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1化合物(QR16001)及其硫酸盐的制备
1.1化合物(QR16001-001)的制备
氮气保护下，加入80mL的二氯甲烷、(2.0g，0.014mol)的2-甲胺基-3-吡啶甲醇和1.87g的N，N-二异丙基乙胺，将上述反应体系冷却至-15～-20℃，滴加2.0g(0.014mol) 的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20mL)溶液。反应液保持温度-15～-20℃下继续反应16h。
保持温度-15～-20℃下向上述反应液中加入(2.8g，0.016mol)的Boc-甘氨酸(CAS号： 4530-20-5)和0.24g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶解后加入2.48g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(CAS号：25952-53-8)，加毕，保持温度-15～-20℃反应8h，TLC判断反应结束，依次用0.1M的盐酸、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到2.8g无色油状的(QR16001-001)化合物。
1.2化合物(QR16001-002)的制备
加入70mL乙腈和2.7g(QR16001-001)，搅拌溶解，然后加入1.75g的伏立康唑、(0.10g，0.13当量)的碘化钠并将反应体系加热至50～60℃反应5h，TLC判断反应结束。反应液浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物(QR16001-002)2.0g。
1.3化合物(QR16001)的制备
室温下将0.78g的化合物(QR16001-002)溶于10mL二氧六环中，降温至0℃，滴加4M的HCl/二氧六环溶液10mL，滴加完毕后，室温搅拌，TLC判断反应结束，过滤，得到鎓氯盐酸盐化合物(QR16001)0.52g；ESI-MS：615.2。
1.4化合物(16001)的制备
室温下，取0.5g的鎓氯盐酸盐化合物(QR16001)溶于30mL纯化水，加入2.2当量NaOH，搅拌1h，用二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，得相应的游离碱化合物(16001)； ESI-MS：615.2。
1.5化合物硫酸盐(SF16001)的制备
室温下，取0.5g的化合物(QR16001)溶于30mL纯化水，加入30g离子交换树脂 (硫酸根型)，0℃搅拌3～5h，过滤，滤液冻干得0.2g无定形的硫酸盐化合物(SF16001)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS：615.2。
参考化合物(16001)的制备方法，其与适量碱反应，可得到相应的游离态化合物。
Figure BDA0001574660820000361
本发明的化合物除可以氯化鎓盐的形式存在外，当催化剂为NaBr或NaI或超过催化量时，还可得到相应的碘化鎓盐、溴化鎓盐；通过离子交换树脂可以制备硫酸鎓盐、磷酸鎓盐和硝酸鎓盐等形式，各盐通过适量碱游离得到该化合物相应的阴离子的产物。
实施例2化合物(QR16002)及其硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐的制备
2.1化合物(QR16002-001)的制备
参考化合物(QR16001-001)的制备方法，以(S)-2,5-双(二叔丁氧羰氨基)戊酸(CAS 号：57133-29-6)替代Boc-甘氨酸作为原料，得到化合物(QR16002-001)。
2.2化合物(QR16002-002)的制备
参考化合物(QR16001-002)的制备方法，得到化合物(QR16002-002)。
2.3化合物(QR16002)的制备
室温下将0.80g的化合物(QR16002-002)溶于10mL二氧六环中，搅拌溶解后将体系降温至0℃，0℃下缓慢滴加4M的HCl/二氧六环溶液10mL，滴加完毕后，继续室温搅拌1h，TLC判断反应结束，氮气保护下快速过滤，固体分别用乙酸乙酯、丙酮洗涤，得到鎓氯盐酸盐白色的化合物(QR16002)0.54g；ESI-MS：672.3。
2.4化合物(16002)的制备
参考化合物(16001)的制备方法，得到化合物(QR16002)相应的游离碱化合物(16002)；ESI-MS：672.3。
2.5化合物(SF16002)的制备
参考化合物(SF16001)的制备方法，以化合物(QR16002)为原料，通过离子交换得到其硫酸盐(SF16002)，经离子色谱检测为目标产物；ESI-MS：672.3。
同样，参考化合物(16001)的操作方法，其与适量碱反应，可得到相应的游离碱(16010；ESI-MS：672.3)。
2.6化合物硝酸盐、磷酸盐的制备
如上文所述，参考化合物(SF16002)的制备方法，当离子交换树脂为磷酸根型和硝酸根型的时候，分别得到其对应的磷酸鎓盐(QR16011；ESI-MS：672.3)和硝酸鎓盐(QR16012；ESI-MS：672.3)，经离子色谱检测为目标产物。
上述鎓盐与适量碱反应，参考化合物(16001)的操作方法，可分别得到相应的游离碱 (16011；ESI-MS：672.3)和(16012；ESI-MS：672.3)。
Figure BDA0001574660820000371
实施例3化合物(QR16006)和(QR16008)的制备
3.1化合物(QR16006)的制备
参照上述实施例中化合物(QR16002)的制备，其中碘化钠用量为1.4当量，得到鎓碘化物盐酸盐(QR16006)；ESI-MS：672.3。
参考化合物(16001)的制备方法，本化合物与适量碱反应，可得到其相应的游离碱(16006)；ESI-MS：672.3。
3.2化合物(QR16008)的制备
参照化合物(QR16002)的制备，采用溴化钠为催化剂，其中溴化钠用量为1.4当量，得到鎓溴化物盐酸盐(QR16008)；ESI-MS：672.3。
参考化合物(16001)的制备方法，本化合物与适量碱反应，可得到其相应的游离碱(16008)；ESI-MS：672.3。
实施例4化合物(QR16003)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以叔丁氧羰基-L-天冬氨酸叔丁酯(CAS号：34582-32-6)替代Boc-甘氨酸得到化合物(QR16003)，经质谱和离子色谱检测为目标产物，ESI-MS：673.2。
参考化合物(16001)的制备方法，得到化合物(QR16003)的游离碱(16003)；ESI-MS：673.2，以及其他的鎓盐。
实施例5化合物(QR16004)的制备
5.1化合物(QR16004-001)的制备
参考化合物(QR16001-001)的制备方法，以单叔丁基琥珀酸酯替代Boc-甘氨酸作为原料，得到化合物(QR16004-001)。
5.2化合物(QR16004-002)的制备
以化合物(QR16004-001)为原料，参考化合物(QR16001-002)的制备方法，得到化合物(QR16004-002)。
5.3化合物(16004)的制备
参照化合物QR16001的制备方法，以化合物(QR16004-002)为原料得到化合物(16004)的盐酸盐，经制备HPLC可得到其甲酸盐，经离子色谱检测为目标产物。
上述化合物盐酸盐或甲酸盐参考化合物(16001)的制备方法，与适量NaOH反应，得到相应的游离碱(16004)；ESI-MS:658.2。
5.4化合物(QR16004)的制备
向化合物(16004)盐酸盐0.15g加入甲醇5mL，0℃下滴加2.5当量的NaOH甲醇溶液，搅拌30min；向反应液中加入甲基叔丁基醚60mL，继续搅拌15min，过滤，得化合物的钠盐(QR16004)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:658.2。
Figure BDA0001574660820000381
实施例6化合物(QR16005)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以QR16005-SM(其制备方法参照文献Journalof Inorganic Biochemistry 98(2004)1933–1946)替代Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16005)，ESI-MS：658.3。
Figure BDA0001574660820000391
参考前述实施例中(16001)的制备方法，得到化合物(QR16005)的游离碱(16005)；ESI-MS：658.3。
实施例7化合物(QR16007)的制备
参照化合物(QR16001)的制备方法，以(2S)-2,5-双(叔丁氧羰基氨基)戊酸(CAS57133-29-6)替代Boc-甘氨酸、以2-甲胺基苯甲醇替代2-甲胺基-3-吡啶甲醇进行反应，得到化合物(QR16007)；ESI-MS:671.3。
参考前述实施例中(16001)的制备方法，得到化合物(QR16007)相应的游离碱(16007；ESI-MS:671.3)，也可得到其他鎓盐和相应的游离碱。
实施例8化合物(QR16009)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以N-叔丁氧羰基-L-瓜氨酸(CAS 45234-13-7)替代Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16009)，ESI-MS:715.3。
参考前述实施例中化合物(16001)的制备方法，与适量碱反应可得到化合物(QR16009)相应的的游离碱(16009)；ESI-MS:715.3。
实施例10化合物(QR16013)、(SF16013)和(16013)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以N-Boc-L-谷氨酰胺(CAS号为13726-85-7)替代Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16013)，ESI-MS:686.3。
以化合物(QR16013)为原料，参考化合物(SF16001)的制备方法得到其硫酸盐(SF16013)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:686.3。
以化合物(QR16013)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，与适量碱反应，可得到其相应的游离态化合物(16013)；ESI-MS:686.3。
以同样的方法，还可制备得到其他鎓盐及相应的游离碱。
实施例11化合物(QR16014)、(SF16014)和(16014)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以N-Boc-L-天门冬酰胺(CAS号为7536-55-2)替代Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16014)，ESI-MS:672.3。
以化合物(QR16014)为原料，参考化合物(SF16001)的制备方法，得到化合物(SF16014)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:672.3。
以化合物(QR16014)为原料，参考化合物(16001)的制备方法得到相应的游离态化合物(16014)；ESI-MS:672.3。
实施例12化合物(QR16015)、(SF16015)和(16015)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以N-Boc-O-叔丁基二甲基硅基-L-丝氨酸(CAS号为 90181-25-2，其制备方法参照专利文献CN103626825A的实施例3)替代Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16015)；ESI-MS:645.2。
以化合物(QR16015)为原料，参考化合物(SF16001)的制备方法得到化合物(SF16015)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:645.2。
以化合物(QR16015)为原料，参考化合物(16001)的制备方法得到相应的游离碱(16015)；ESI-MS:645.2。
实施例13化合物(QR16016)、(SF16016)和(16016)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以N-Boc-O-叔丁基二甲基硅基-L-苏氨酸(CAS号为90181-26-3，其制备方法请参照专利WO2013130660A第377页614b的制备)替代 Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16016)，ESI-MS:659.3。
以化合物(QR16016)为原料，参考化合物(SF16001)的制备方法得到相应的硫酸盐化合物(SF16016)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:659.3。
以化合物(QR16016)为原料，参考化合物(16001)的制备方法得到相应的游离态化合物(16016)，ESI-MS:659.3。
实施例14化合物(QR16017)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以(S)-2,6-二叔丁氧羰氨基己酸(CAS号：2483-46-7)替代Boc-甘氨酸进行反应，得到化合物(QR16017)，ESI-MS:686.3。
以化合物(QR16017)为原料，参考化合物(SF16001)的制备方法得到化合物(SF16017)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:686.3。
以化合物(QR16017)为原料，参考化合物(16001)的制备方法得到相应的游离态化合物(16017)；ESI-MS:686.3。
实施例15化合物(QR16018)和(16018)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以N-Boc-O-叔丁基二甲基硅基-L-酪氨酸(CAS号为94732-15-7，其制备方法请参照WO2008106860A1的第21页化合物14的制备)替代 Boc-甘氨酸，得到化合物(QR16018)，ESI-MS:721.3。
以化合物(QR16018)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，得到化合物(16018)ESI-MS:721.3。
实施例16化合物(QR16019)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以(S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-叔丁氧羰基甲氨基戊酸为原料(其制备方法参照Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)3934-3941)替代Boc-甘氨酸得到化合物(QR16019)，ESI-MS:686.3。
以化合物(QR16019)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，得到化合物(16019)；ESI-MS:686.3。
实施例17化合物(QR16020)、(16020)和(SF16020)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以Boc-肌氨酸(CAS:13734-36-6)代替Boc-甘氨酸作为原料进行反应，制备得到化合物(QR16020)，ESI-MS：629.3。
以化合物(QR16020)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，得到化合物(16020)；ESI-MS:629.3。
以化合物(QR16020)为原料，参考化合物(SF16001)的制备方法，得到化合物(SF16020)经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS:629.3。以化合物(SF16020)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，与适量碱反应，可得到其相应的游离碱。
实施例18化合物(QR16021)的制备
参考化合物(QR16001)的制备方法，以(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基甲氨基丁酸为原料(其制备方法参照Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)3934-3941)替代Boc-甘氨酸得到化合物(QR16021)，ESI-MS:672.3。
以化合物(QR16021)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，得到相应的游离碱化合物(16021)；ESI-MS:672.3。
实施例19化合物(QR16022)的制备
19.1化合物(QR16022-SM-002)的制备
将5g的(QR16022-SM-001)溶于DMF(50mL)中，氮气保护，加入2当量的碳酸钾，室温搅拌5～10min；加入0.1个摩尔当量的CuI，加入1.2当量的甲胺盐酸盐，加热至 100℃反应20h，TLC确认反应终点，过滤、浓缩，柱层析纯化得化合物(QR16022-SM- 002)1.71g。
19.2化合物(QR16022-SM)的制备
将0.5g的化合物(QR16022-SM-002)和1.5当量Boc酸酐溶于8mL乙醇中，加入Raney Ni约50mg，氢气氛围下反应18h，TLC确认反应终点，过滤、浓缩、柱层析纯化得产品化合物(QR16022-SM)308mg。
19.3化合物(QR16022-001)的制备
氮气保护条件下，向反应瓶中加入0.01mol的(QR16022-SM)，二氯甲烷80mL、0.01mol的N，N-二异丙基乙胺，搅拌并冷却至-15～-20℃，滴加0.01mol的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，保持温度-15～-20℃下继续反应16h，向反应液加入100mL的水，搅拌、分液，有机相食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得到2.70g化合物(QR16022-001)。
19.4、化合物(QR16022-002)的制备
向反应瓶中加入0.005mol上述所制备的化合物(QR16022-001)、70mL乙腈，搅拌溶解，加入0.005mol的伏立康唑和0.1当量的碘化钠，加热至50～60℃反应5h，TLC判断反应结束。反应液浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物2.56g(QR16022-002)。
19.5、化合物(QR16022)的制备
室温下将0.001mol的化合物(QR16022-002)溶于20mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，0℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL，4mol/L)，滴加完毕后，升温至室温继续搅拌，TLC判断反应结束。过滤，得到0.45g化合物(QR16022)，ESI-MS：557.2。
19.6、化合物(16022)的制备
以化合物(QR16022)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，得到化合物(16022)；ESI-MS：557.2。
Figure BDA0001574660820000421
实施例20化合物(QR16023)的制备
20.1、化合物(QR16023-SM-002)的制备
制备方法见参考文献chem.Asian J,2014,9,739-743。
20.2、化合物(QR16023-SM)的制备
制备方法参见专利WO 2015/112801第73页化合物27的制备。
20.3、化合物(QR16023)的制备
制备方法参照上述实施例中(QR16022)的制备，以(QR16023-SM)代替化合物(QR16022-SM)，得到目标化合物；ESI-MS：571.2。
化合物(QR16023-SM)的制备的制备路线如下：
Figure BDA0001574660820000422
以化合物(QR16023)为原料，参考化合物(16001)的制备方法，得到其相应的游离碱化合物(16023)；ESI-MS：571.2。
实施例21化合物(16046)和(QR16046)的制备
21.1化合物(16046-001)的制备
氮气保护条件下，将0.01mol的乙二醇溶于二氯甲烷(45mL)中，搅拌并冷却至- 5～5℃，加入吡啶(0.012mol)，滴加0.01mol磷酰氯二叔丁酯(CAS号为56119-60-9)，滴毕后保温反应2h，TLC判断反应结束。加入0.1M的盐酸(30mL)搅拌分液，有机相依次用1N稀盐酸、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得到2.10g化合物 (16046-001)。
21.2化合物(16046-002)的制备
氮气保护下，将0.005mol的化合物(16046-001)溶于乙腈(60mL)中，加入吡啶(0.012mol)，滴加1-氯乙基氯甲酸酯(0.006mol)，滴毕后保温反应2h，TLC判断反应结束。加入0.1M的盐酸(30mL)搅拌分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化，得到1.20g化合物(16046-002)。
21.3化合物(16046-003)的制备
氮气保护下，将0.0025mol的化合物(16046-002)溶于乙腈(60mL)中，加入0.0025mol伏立康唑和0.1当量的碘化钠，搅拌加热至65～70℃反应16h，TLC判断反应结束。冷至室温，加硅胶拌样，柱层析纯化，得到0.65g化合物(16046-003)。
21.4化合物(16046)的制备
室温下将0.002mol的化合物(16046-003)溶于10mL乙酸乙酯中，0℃下滴加HCl/二氧六环(4mol/L,5mL)，滴加完毕后，升温至室温继续搅拌，TLC判断反应结束。过滤，得到0.68g化合物(16046)，ESI-MS：ESI-MS：562.1。
21.5化合物(QR16046)的制备
氮气保护下，将0.001mol的(16046)溶于5mL甲醇中，搅拌并冷却至-5～5℃，滴加0.002mol氢氧化钠水溶液(1mL)，滴毕后保温反应10～20min。室温浓缩剩余少量甲醇，加入MTBE，析出固体，过滤，得0.46g化合物(QR16046)，ESI-MS：562.1。
Figure BDA0001574660820000431
实施例22化合物(16024)和(QR16024)的制备
以丁二醇为起始原料，制备方法参照化合物(16046)的制备，得到化合物(16024)，ESI-MS：590.1。
参照化合物(QR16046)的制备，得到化合物(QR16024)，ESI-MS：590.1。
实施例23化合物(16025)和(QR16025)的制备
以戊二醇为起始原料，制备方法参照化合物(16046)和(QR16046)得到化合物(16025，ESI-MS：604.2)以及其盐(QR16025，ESI-MS：604.2)。
实施例24化合物(16026)和(QR16026)的制备
24.1、化合物(16026-001)的制备
氮气保护条件下，向反应瓶中加入0.01mol的(16026-SM)(CAS号：50595-15-8)、二氯甲烷80mL、0.01mol的N，N-二异丙基乙胺，搅拌并冷却至-15～-20℃，滴加0.01mol 的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20mL)溶液。反应液保持温度-15～-20℃下继续反应16h，将反应液加入水，搅拌、分液，有机相食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物(16026-001)。
24.2、化合物(16026-002)的制备
向反应瓶中加入0.005mol上述所制备的化合物(16026-001)、70mL乙腈，搅拌溶解，加入0.005mol的伏立康唑和0.1g的碘化钠，加热至50～60℃反应5h，TLC判断反应结束。反应液浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物(16026-002)。
24.3、化合物(16026)的制备
室温下将0.001mol的化合物(16026-002)溶于20mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，0℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL，4mol/L)，滴加完毕后，升温至室温继续搅拌1h，TLC判断反应结束，过滤，得到化合物(16026)，ESI-MS：496.1。
24.4化合物(QR16026)的制备
参照化合物(QR16046)的制备，得到化合物(QR16026)；ESI-MS：496.1。
Figure BDA0001574660820000441
实施例25化合物(QR16027)的制备
25.1化合物(QR16027-SM)的制备
将0.01mol的(QR16027-SM-001)溶于四氢呋喃，加入0.012mol三乙胺，降温至- 5～5℃，滴加0.012mol氯甲酸异丙酯，室温反应3小时，过滤，将滤液滴加至0.02mol的 NaBH4的水溶液(5mL)中，温度控制在-5～5℃范围内。滴加完毕，升温至室温并过夜反应。将反应液加入各50mL的水和乙酸乙酯，搅拌、分液，有机相依次用pH＝2的稀盐酸、1M 的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化得到1.56g化合物(QR16027-SM)。化合物(QR16027-SM)的制备路线如下：
Figure BDA0001574660820000442
25.2、化合物(QR16027)的制备
参照化合物(QR16026)的制备方法，其中以化合物(QR16027-SM)代替(16026- SM)进行反应，得到化合物(QR16027)，ESI-MS：539.2。
25.3化合物(16027)的制备
参考化合物(16001)的制备方法得到化合物(16027)；ESI-MS：539.2。
实施例26化合物(16042)的制备
26.1化合物(16042-002)的制备
向反应瓶中加入15ml乙腈、15ml水、3.96g碳酸银，搅拌5min，加入3g磷酸二叔丁酯，室温搅拌1h；反应液减压浓缩得磷酸二叔丁酯银盐(16042-001)。
向反应瓶中加入甲苯、0.01mol的磷酸二叔丁酯银盐(16042-001)和0.01mol的1-氯- 1-碘甲烷，加热至100℃反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得粗品。硅胶柱层析纯化，得到1.8g的化合物(16042-002)。
26.2化合物(16042-003)的制备
氮气保护下，将0.005mol的(16042-002)溶于乙腈(100mL)中，加入0.01mol的伏立康唑和0.1g的碘化钠，搅拌加热至70℃反应16h，TLC判断反应结束。冷至室温，柱层析纯化，得到1.8g化合物(16042-003)。
26.3化合物(16042)的制备
将0.5g的(16042-003)化合物溶于5mL二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加氯化氢的二氧六环溶液，滴毕后移至室温继续搅拌反应，TLC判断反应结束。静置后倾出清液，浓缩，得固体产品(16042)0.260g；ESI-MS：460.1。
26.4化合物(QR16042)的制备
向反应瓶中加入3mL甲醇和0.1g化合物(16042)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加氢氧化钠的甲醇溶液(13mg的NaOH溶于4mL的甲醇中)，搅拌30min；向反应液中加入 30mL甲基叔丁基醚，搅拌15min，过滤得52mg化合物(QR16042)，ESI-MS：460.1。
Figure BDA0001574660820000451
实施例27化合物(16028)和(QR16028)的制备
以1-氯-1-碘乙烷(CAS号为594-00-3)为起始原料，制备方法参照化合物(16042)，得到化合物(16028)；ESI-MS：474.1。
以化合物(16028)为原料，制备方法参照化合物(QR16042)，得到化合物(QR16028)，ESI-MS：474.1。
实施例28化合物(QR16029)和(16029)的制备
以N-Boc-L-丝氨酸叔丁酯(CAS号为7738-22-9)为起始原料，制备方法参照化合物(QR16027)，得到化合物(QR16029)，ESI-MS：474.1。
参考化合物(16001)的制备方法，以(QR16029)为原料与适量碱反应，得到其游离碱化合物(16029)；ESI-MS：474.1。
实施例29化合物(16032)和(QR16032)的制备
制备方法参照化合物(16026)，其中以起始原料双-叔丁基磷酸(CAS号为33494-81-4) 代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯(CAS号为50595-15-8)，得到目标化合物(16032)；ESI- MS：518.1。
化合物(QR16032)的制备:
向反应瓶中加入5mL甲醇和0.2g化合物(16032)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加氢氧化钠的甲醇溶液(15mg的NaOH溶于5mL的甲醇中)，搅拌30min；向反应液中加入 30mL甲基叔丁基醚，搅拌20min，过滤得化合物(QR16032)，ESI-MS：518.1。
实施例30化合物(16030)和(QR16030)的制备
以二乙二醇为起始原料，制备方法参照(16046)和(QR16046)，得到化合物(16030)以及其盐(QR16030)；ESI-MS：606.1。
实施例31化合物(16031)的制备
31.1化合物(16031-001)的制备
以16031-SM(CAS 29167-28-0，制备方法参照Burslem,G.M.,et al."Synthesisof highly functionalized oligobenzamide proteomimetic foldamers by late stageintroduction of sensitive groups."Organic&Biomolecular Chemistry 14.15(2016):3782)为起始原料，制备方法参照化合物(16026-001)的制备。
31.2化合物(16031-002)的制备
以化合物(16031-001)为反应底物，制备方法参照化合物(16026-002)的制备。
31.3化合物(16031)的制备
向反应瓶中加入15mL二氯甲烷和0.001mol化合物(16031-002)，搅拌溶解，滴加三氟乙酸，0℃反应过夜；反应液减压浓缩得0.35g化合物(16031)，ESI-MS：498.1。
Figure BDA0001574660820000461
实施例32化合物(16033)和(QR16033)的制备
以三乙二醇为起始原料，制备方法参照(16046)和(QR16046)，得到化合物(16033，ESI-MS：650.1)及其盐(QR16033，ESI-MS：650.1)。
实施例33化合物(QR16034)和(16034)的制备
33.1化合物(QR16034-SM-002)的制备
向三口瓶中依次加入L-胱氨酸二叔丁酯二盐酸盐(QR16034-SM-001)7.68g，DMF180mL，三乙胺3.84g，室温搅拌5min，加入2当量的Boc酸酐，室温反应，TLC确定反应终点；将反应液倒入水中，MTBE萃取，有机相用1N HCl洗涤、饱和食盐水洗、干燥、过滤、浓缩得到8.10g化合物(QR16034-SM-002)。
33.2化合物(QR16034-SM)的制备
取化合物(QR16034-SM-002)1g，加入乙醚26mL，氮气保护，搅拌溶解并冷却至0℃，加入醋酸1.4mL，分批加入活化后的锌粉7.34g，保温反应，TLC点板确认反应终点；过滤，滤液浓缩后加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得到化合物(QR16034-SM)1.02g。
33.3化合物(QR16034)的制备
参照实施例(QR16026)的制备方法，其中以化合物(QR16034-SM)代替起始原料(16026-SM)，得到化合物(QR16034)，ESI-MS：541.1。
33.4化合物(16034)的制备
参照化合物(16001)的制备方法，化合物(QR16034)与适量碱反应，得到化合物(16034)；ESI-MS：541.1。
化合物(QR16034-SM)的制备路线如下：
Figure BDA0001574660820000471
实施例34化合物(QR16035)和(16035)的制备
制备方法参照化合物(QR16034)，得到化合物(QR16035)，ESI-MS：555.2。
制备方法参照化合物(16001)，化合物(QR16035)与适量碱反应，得到化合物(16035)，ESI-MS：555.2。
实施例35化合物(16036)和(QR16036)的制备
35.1化合物(16036-001)的制备
制备方法参照化合物(16026-001)的制备，其中以巯基乙酸苄酯(CAS号为7383-63-3) 代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯(CAS号为50595-15-8)。
35.2、化合物(16036-002)的制备
以化合物(16036-001)为原料，制备方法参照化合物(16026-002)的制备。
35.3、化合物(16036)的制备
向反应瓶中加入15mL甲醇和0.001mol化合物(16036-002)，搅拌溶解，加入0.1gPd/C催化剂，在氢气条件下25℃反应过夜；反应液过滤，滤液浓缩得化合物(16036)， ESI-MS：512.1。
参照化合物(QR16046)的制备，得到相应的钠盐(QR16036)；ESI-MS：512.1。
Figure BDA0001574660820000481
实施例36化合物(16037)的制备
36.1化合物(16037-001)的制备
以16037-SM(CAS号为127084-56-4，制备方法参考Minch,Britt A.,et al."Octakis(2- benzyloxyethylsulfanyl)Copper(II)Phthalocyanine:A New LiquidCrystalline Discotic Material with Benzyl-Terminated,Thioether-Linked SideChains."Chemistry of Materials 17.7(2005).)为起始原料，制备方法参照化合物(16026-001)的制备。
36.2化合物(16037-002)的制备
以化合物(16037-001)为反应底物，制备方法参照化合物(16026-002)的制备。
36.3化合物(16037)的制备
向反应瓶中加入15mL甲醇和0.001mol化合物(16037-002)，搅拌溶解，加入0.1gPd/C催化剂，在氢气条件下25℃反应过夜；反应液过滤，滤液浓缩得化合物(16037)0.48 g，ESI-MS：498.14。
Figure BDA0001574660820000482
实施例37化合物(16038)和(QR16038)的制备
制备方法参照化合物(16026)，以甘氨酸叔丁酯(CAS号为6456-74-2)代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯(CAS号为50595-15-8)，得到化合物(16038)；ESI-MS：495.2。
参照化合物(QR16046)的制备，得到化合物(QR16038)，ESI-MS：495.2。
实施例38化合物(QR16039)和(16039)的制备
制备方法参照化合物(16026)，以(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-氨基丁酸叔丁酯(CAS号为190447-69-9)代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯(CAS号为50595-15-8)进行反应，得到化合物(QR16039)，ESI-MS：538.2。
制备方法参照化合物(16001)，得到游离态化合物(16039)；ESI-MS：538.2。
实施例39化合物(QR16040)和(16040)的制备
39.1化合物(QR16040-001)的制备
取D-木糖(QR16040-SM)10g加入到20mL无水甲醇中，加入氯化铵0.01当量，搅拌(悬浊液)并降温至0℃；通入氨气，通入约30min后，反应体系逐渐澄清，继续通入约 1h；反应液冷却析晶，得到固体产品(QR16040-001)3g。
39.2化合物(QR16040-002)的制备
氮气保护下，加入2,2-二甲氧基丙烷15g，无水丙酮40mL，搅拌，加入对甲苯磺酸1.6 当量，室温搅拌反应约15min；加入3g化合物(QR16040-001)，搅拌反应，析出固体，过滤，得到化合物(QR16040-002)2.3g。
39.3化合物(QR16040-003)的制备
将0.01mol的化合物(QR16040-002)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌，氮气保护，降温至-15～-18℃，加入0.024mol的N，N-二异丙基乙胺，搅拌并冷却至-15～-20℃，滴加0.011mol的1-氯乙基氯甲酸酯的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，反应液保持温度-15～-20℃下继续反应16h，反应液不经分离直接用于下一步反应。
39.4化合物(QR16040-004)的制备
保持温度-15～-20℃下向上述反应液中加入0.012mol的Boc-肌氨酸和0.003mol的 DMAP，加入0.012mol的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)，保持-15～-20℃的温度反应2～3h；向上述反应液加入50mL的0.1N HCl，搅拌，移至室温，分液，有机相分别用0.1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得粗品 3.6g。
39.5化合物(QR16040-005)的制备
参照化合物(QR16032-002)的制备方法。
39.6化合物(QR16040)的制备
参照化合物(QR16032)的制备方法，得到化合物盐酸盐(QR16040)，ESI-MS：640.2。
39.7化合物(16040)的制备
制备方法参照化合物(16001)，得到化合物(16040)，ESI-MS：640.2。
Figure BDA0001574660820000501
实施例40化合物(QR16041)和(16041)的制备
制备方法参照化合物(16026)的制备，其中以以N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS号为75178-96-0)代替起始原料2-乙醇酸叔丁酯(CAS号为50595-15-8)得到化合物(QR16041)；ESI-MS：494.2。
按照上述实施例，化合物(QR16041)与适量碱反应，得到化合物(16041)；ESI-MS：494.2。
实施例41化合物(16043)和(QR16043)的制备
41.1化合物(16043-001)的制备
氮气保护下，将3.3g伏立康唑溶于100mL的乙腈中，加入0.1当量的溴化钠和1.2当量的氯乙酸叔丁酯，搅拌加热至65～70℃反应16h，TLC判断反应结束。冷至室温，柱层析纯化，得到1.5g化合物(16043-001)。
41.2化合物(16043)的制备
室温下将0.8g的化合物(16043-001)溶于20mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，0℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL，4mol/L)，滴加完毕后，升温至室温继续搅拌，TLC判断反应结束。过滤，得到0.48g化合物(16043)，ESI-MS：408.1。
41.3化合物(QR16043)的制备
参考化合物(QR16042)的制备方法，得到化合物(QR16043)，ESI-MS：408.1。
Figure BDA0001574660820000502
实施例42化合物(16045)和(QR16045)的制备
参照实施例1的1.1和1.2的制备即可得到化合物(16045)，其中以二甲基甘氨酸(CAS号为1118-68-9)代替实施例1中的Boc-甘氨酸，得到化合物(16045)，ESI-MS： 643.3。
将化合物(16045)溶于20mL甲醇，室温下滴加3当量的4N盐酸，搅拌后冻干得到盐酸盐化合物(QR16045)，经质谱和离子色谱检测为目标产物；ESI-MS：643.3。
生物学活性及相关性质测试
实施例I：本发明化合物的溶解度试验
实验条件：25±2℃
实验仪器：Agilent 1260 HPLC
溶解介质：去离子水
实验方案：分别称取伏立康唑1mg和其余各化合物适量，分别置于1ml去离子水中，每隔5min强烈振摇30s，持续30min，观察溶解状态，并采用HPLC以外标校正法检测各化合物溶解度。实验中发现，同一化合物的不同鎓盐，溶解度没有显著性差异，例如 QR16006、QR16008、SF16002、QR16011、QR16012化合物与QR16002，SF16001化合物与QR16001；SF16020与QR16020等。各化合物溶解度结果如下：
表1：溶解度测试结果
化合物编号 溶解度(mg/mL) 化合物编号 溶解度(mg/mL)
伏立康唑 ＜1 QR16019 >50
QR16001 >50 QR16020 >50
QR16002 >50 QR16021 >50
QR16003 >50 QR16022 >50
QR16004 >50 QR16023 >50
QR16005 >50 QR16024 >50
QR16006 >50 QR16025 >50
QR16007 >50 QR16028 >50
QR16008 >50 QR16029 14.2
QR16009 >50 QR16030 >50
SF16002 >50 QR16032 >50
QR16011 >50 QR16033 >50
QR16012 >50 QR16034 12.5
QR16013 >50 QR16040 16.8
QR16014 >50 QR16042 >50
QR16015 >50 SF16001 >50
QR16016 >50 QR16045 >50
QR16017 >50 QR16046 >50
QR16018 >50
根据上述数据可知，本发明实施例化合物取得优于伏立康唑的效果，且其在纯水中溶解度均明显高于伏立康唑。该优势可以使其避免在制剂中使用磺丁基醚β-环糊精类增溶剂而导致的安全风险。
实施例II：本发明化合物的体外稳定性研究
本实施例检测本发明化合物在体外于人(大鼠)血浆和肠S9中的代谢稳定性，人(大鼠)血浆反应体系中取人(大鼠)血浆990μl，37℃预温孵5min后，加入10μl化合物母液启动反应，人(大鼠)肠S9中稳定性实验按下表顺序加样后于37℃水浴锅温孵启动反应。 2个反应体系均设平行样本3个，于反应后的1min，2min，5min，15min，30min分别取 100μL加入至含400μL 0℃预冷内标工作液离心管中，终止反应，涡旋混匀1min，于4℃预冷的高速离心机中10000×g离心10min，取上清用HPLC检测，检测结果使用WinNonlin (version 6.2Pharsight,Mountain View,CA)通过非房室模型计算代谢半衰期。
化合物母液浓度：1mM
反应基质：人(大鼠)血浆、肠S9购于上海瑞德肝脏疾病研究有限公司
表2：各化合物在人(大鼠)肠S9中反应体系组成
Figure BDA0001574660820000521
本实施例检测本发明化合物在体外于人(大鼠)血浆和肠S9中的代谢半衰期，其中QR16003-QR16005、QR16009化合物的半衰期接近，以QR16005为例；QR16018、QR16019、QR16021-QR16023化合物的半衰期接近，以QR16022为例；QR16024、 QR16025、QR16032-QR16036、QR16038-QR16040、QR16043化合物的半衰期接近，以 QR16035为例；QR16026-QR16030、16031化合物的半衰期接近，以QR16029为例。实验中发现，同一化合物的不同鎓盐，实验数据没有显著性差异，例如QR16006、QR16008、 SF16002、QR16011、QR16012化合物与QR16002，SF16001化合物与QR16001；SF16020 与QR16020，故在下表中择一列举。
表3：各化合物在人(大鼠)血浆和肠S9中代谢半衰期
Figure BDA0001574660820000522
由表中数据可见：本发明的化合物在人和大鼠两种属血浆和两种属肠S9中的半衰期均很接近，大鼠药理实验结果对药物在人体内作用的研究具有参考意义。
实施例III：本发明化合物固体稳定性试验
实验条件：25℃±2℃，相对湿度60％±2％
实验仪器：Agilent 1260HPLC；稳定性试验箱
实验方法：将本发明中各化合物进行包装(内包材为西林瓶；外包材为双层铝箔袋，内外加干燥剂)，置温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±2％的稳定性试验箱中，考察30天化合物的降解情况。比较各化合物考察前后总杂质的含量变化，结果如下：
表4：固体稳定性测试结果
化合物编号 25℃30天总杂增加量 化合物编号 25℃30天总杂增加量
QR16001 0.53％ SF16013 0.48％
QR16002 1.02％ SF16014 0.36％
QR16003 1.37％ SF16015 0.32％
QR16006 1.14％ QR16024 2.84％
QR16007 0.73％ QR16025 1.57％
QR16008 1.05％ QR16028 1.52％
QR16009 0.71％ QR16029 1.17％
SF16002 0.67％ QR16030 0.94％
QR16011 0.96％ 16031 0.97％
QR16012 0.92％ QR16035 1.21％
QR16013 0.42％ QR16036 1.35％
QR16014 0.53％ 16037 2.15％
QR16015 0.39％ QR16039 1.22％
QR16016 0.62％ QR16040 2.84％
QR16017 0.55％ SF16001 0.37％
QR16018 1.15％ QR16045 2.23％
QR16019 0.88％ QR16046 0.79％
QR16020 0.56％ SF16020 0.62％
QR16021 1.14％ SF16016 0.49％
QR16023 2.63％ SF16017 0.46％
从以上数据分析，本发明中涉及化合物在温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±2％条件下放置30天，化合物的稳定性良好。其中，QR16001、QR16002、QR16013、QR16014、QR16015、QR16016、QR16017、QR16020等化合物其盐酸盐或相应的硫酸盐等不同盐型，稳定性均较优。
实施例IV：本发明化合物的静脉给药药代动力学(PK)研究
给药剂量：2.5mg/kg(以伏立康唑计算)
给药体积：2.5ml/kg
药物浓度：1mg/mL(以伏立康唑计算)
给药溶媒：生理盐水；由于伏立康唑不溶于溶媒(生理盐水)，因此试验还采用市售伏立康唑注射液(辉瑞，产品批号Z467001)做对照，即使用磺丁基醚-β-环糊精增溶的伏立康唑(环糊精)
给药途径：尾静脉注射
实验动物：SD大鼠，SPF级，体重为180-220g，雌雄各半。大鼠随机分组，每组6只，雌雄各三只
实验方案：自尾静脉给药后，分不同时间点收集血样，检测血浆伏立康唑浓度。
血浆伏立康唑的PK参数：其中QR16003-QR16005、QR16009化合物的PK参数接近，以QR16004为例；QR16018、QR16019、QR16021-QR16023化合物的PK参数接近，以QR16021为例；QR16024、QR16025、QR16032-QR16036、QR16038-QR16040、 QR16043化合物的PK参数接近，以QR16035为例；QR16026-QR16030、16031化合物的 PK参数接近，以QR16028为例；实验中发现，同一化合物的不同鎓盐，PK参数没有显著性差异，例如QR16006、QR16008、SF16002、QR16011、QR16012化合物与QR16002， SF16001化合物与QR16001；SF16020与QR16020，故在下表中择一列举。
表5：各化合物大鼠单次静脉给药主要药代动力学参数
Figure BDA0001574660820000541
T1/2：半衰期，AUClast：时间曲线下面积；
“-”：因未检测到伏立康唑，所以参数无法计算。
由表中数据可见：采用生理盐水溶解的伏立康唑进行对照，没有检测到伏立康唑；而本发明的化合物组大鼠静脉给药后，伏立康唑的暴露量远高于生理盐水溶解的伏立康唑、与阳性药伏立康唑(环糊精)接近，说明静脉给药后原药绝大部分均已转化为伏立康唑，可以避免采用β环糊精类增溶而带来的安全风险。
实施例V：本发明化合物的灌胃给药的药代动力学(PK)研究
给药剂量：2.5mg/kg(以伏立康唑计算)
给药体积：10ml/kg
药物浓度：0.25mg/mL
给药溶媒：除阳性药伏立康唑使用CMC-Na外，其余组使用生理盐水
给药途径：灌胃
实验动物：SD大鼠，SPF级，体重为180-220g，雌雄各半。大鼠随机分组，每组6只，雌雄各三只。
实验方案：经口灌胃给药后，分不同时间点收集血样，检测血浆伏立康唑浓度，获得伏立康唑药代动力学参数：其中QR16003-QR16005、QR16009、QR16007化合物的PK参数接近，以QR16009为例；QR16018-QR16019、QR16021-QR16025化合物的PK参数接近，以QR16023为例；QR16026-QR16030、16031、QR16046化合物的PK参数接近，以 QR16030为例；QR16032-QR16036、QR16038-QR16041、QR16043化合物的PK参数接近，以QR16036为例；实验中发现，同一化合物的不同鎓盐，PK参数没有显著性差异，例如 QR16006、QR16008、SF16002、QR16011、QR16012化合物与QR16002，SF16001化合物与QR16001；SF16020与QR16020，故在下表中择一列举。
表6：各化合物大鼠单次灌胃给药主要药代动力学参数
Figure BDA0001574660820000551
Cmax：血药达峰浓度，T1/2：半衰期，AUClast：时间曲线下面积
实验结果表明，大鼠灌胃给药后伏立康唑的暴露量高于阳性药伏立康唑(CMC-Na)或与其相当，说明本发明的化合物绝大部分转化为伏立康唑，其生物利用度高。
实施例VI：本发明化合物静脉给药对抗小鼠系统性真菌感染作用实验
1.实验材料
1.1实验仪器
Multiskan MK3型酶标检测仪、隔水式电热恒温培养箱、ZQ-F160全温振荡培养箱、
MJX型智能霉菌培养箱、SW-CT-IF型超净化工作台、紫外分光光度计。
1.2实验试剂
二甲基亚砜，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)。
1.3实验动物
ICR小鼠，体重18-22g，雄性，由湖北省实验动物中心提供。
1.4实验菌株
标准菌株白色念珠菌购于美国菌种保藏中心,菌株编号为ATCC10231。
2.实验方法
实验前,用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取白色念珠菌少量,接种至1ml YPD(Yeast Extract Peptone Dextrose Medium，下同)培养液,于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。用血细胞计数板计数,以RPMI1640(Roswell ParkMemorial Institute1640，下同)培养液调整菌液浓度至1*103-5*103CFU/ml。挑取SDA平板上的白念珠菌单克隆,接种至1ml YPD培养基中，35℃，200rpm培养16h至指数生长期后期，以1％接种到新鲜培养基中培养6h，l000x g离心5min,用生理盐水洗涤三次至上清无色,以血球计数板计数,调整细胞浓度至5*106个/ml，尾静脉注射0.1ml/l0g造成小鼠系统性真菌感染。小鼠随机分组，每组10只，其中由于伏立康唑不溶于溶媒(生理盐水)，因此试验中伏立康唑组为市售伏立康唑注射液(辉瑞，产品批号Z467001)，即使用磺丁基醚- β-环糊精增溶，其他化合物使用生理盐水作为溶媒。在小鼠系统性真菌感染模型建立2h后, 各给药组分别尾静脉给药5mg/kg(以伏立康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以 0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。观察小鼠死亡情况，记录存活时间。共观察7天。死亡小鼠全部用乙醇火烧处理。
3.实验结果
本发明所述的化合物静脉给药对抗小鼠系统性真菌感染作用药效数据见下表，其中，QR16003-QR16005、QR16009、QR16024-QR16030、QR16032-QR16033、 QR16038-QR16043、QR16046化合物的药效数据接近，以QR16004为例；QR16007、 QR16018-QR16019、QR16021-QR16023、QR16040-QR16041、QR16045化合物的药效数据接近，以QR16007为例；16031、QR16034-QR16036、16037化合物的药效数据接近，以16037为例；实验中发现，同一化合物的不同鎓盐，药效数据接近，例如QR16006、 QR16008、SF16002、QR16011、QR16012化合物的药效数据与QR16002相近；SF16001 化合物的药效数据与QR16001接近；SF16020与QR16020药效数据接近，在下表中择一列举。
表7：系统性真菌感染(静脉给药)：给药后各组小鼠存活率(％)
Figure BDA0001574660820000561
由表中数据可见：给药7天后，本发明的化合物组小鼠存活率明显高于溶媒组；其中， QR16001、QR16002、QR16007、QR16013、QR16014、QR16015、QR16016、QR16017 和QR16020组第7天小鼠的存活率与阳性药伏立康唑组相当，说明药效与伏立康唑相当，取得了较好的效果；QR16004和16037组第7天小鼠的存活率稍低于阳性药伏立康唑组，但本试验中伏立康唑组为市售伏立康唑注射液，即使用磺丁基醚-β环糊精增溶，本发明的化合物均采用生理盐水溶解，避免了采用β环糊精类增溶所带来的安全风险。
实施例VII：本发明化合物灌胃给药对抗小鼠系统性真菌感染作用实验
1.实验材料
1.1实验仪器
Multiskan MK3型酶标检测仪、隔水式电热恒温培养箱、ZQ-F160全温振荡培养箱、
MJX型智能霉菌培养箱、SW-CT-IF型超净化工作台、紫外分光光度计。
1.2实验试剂
二甲基亚砜，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基。
1.3实验动物
ICR小鼠，体重18-22g，雄性，由湖北省实验动物中心提供。
1.4实验菌株
标准菌株白色念珠菌购于美国菌种保藏中心,菌株编号为ATCC10231。
2.实验方法
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取白色念珠菌少量,接种至1ml YPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。用血细胞计数板计数,以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1*103-5*103CFU/ml。挑取SDA平板上的白念珠菌单克隆,接种至1ml YPD培养基中，35℃，200rpm培养16h至指数生长期后期，以1％接种到新鲜培养基中培养6h，l000x g离心5min，用生理盐水洗涤三次至上清无色,以血球计数板计数,调整细胞浓度至5*106个/ml，尾静脉注射0.1ml/l0g造成小鼠系统性真菌感染。小鼠随机分组，每组10只，伏立康唑使用CMC-Na配制的混悬液(上海攀鸿化工科技有限公司)，其他受试药用生理盐水溶解，超声至澄清后用于给药。在小鼠系统性真菌感染模型建立2h后,各给药组分别灌胃给药5mg/kg(以伏立康唑计算)，给药体积0.1ml/10g，模型组给以0.9％氯化钠溶液0.1ml/10g，每天一次，连续给药5天。观察小鼠死亡情况，记录存活时间。共观察7天。死亡小鼠全部用乙醇火烧处理。
3.实验结果
本发明所述的化合物灌胃给药对抗小鼠系统性真菌感染作用药效数据见下表，其中 QR16003-QR16005、QR16007、QR16009化合物的药效数据接近，以QR16009为例；QR16018-QR16019、QR16021-QR16025化合物的药效数据接近，以QR16023为例； QR16026-QR16030、16031化合物的药效数据接近，以QR16030为例；QR16032-QR16036、 QR16038-QR16041、QR16043化合物的药效数据接近，以QR16036为例；实验中发现，同一化合物的不同鎓盐，药效数据相当，例如QR16006、QR16008、SF16002、QR16011、 QR16012化合物的药效数据与QR16002相当；SF16001化合物的药效数据与QR16001相当；SF16020与QR16020药效数据接近，在下表中择一列举。
表8：系统性真菌感染(灌胃)：给药后各组小鼠存活率(％)
Figure BDA0001574660820000581
由表中数据可见：静脉给药7天后，本发明的化合物组小鼠角膜载菌量较溶媒组大大降低，治疗效果非常明显。其中大部分化合物第7天小鼠的存活率高于阳性药伏立康唑组，说明这些化合物药效优于使用CMC-Na配成的伏立康唑混悬液，QR16023和QR16030组第7天小鼠的存活率和阳性药伏立康唑组相同，证明其药效同使用CMC-Na配成的伏立康唑混悬液相当。

Claims (19)

1.式（I’）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 11990DEST_PATH_IMAGE001
X2、X3、X4彼此独立地选自F；
R2和R4相同或不同，彼此独立地选自C1-8烷基；
R3选自无取代或任选被1、2或3个独立选自C1-6烷基、-NH2、-COOH、-OH、-CONH2、-N(CH3)2、-NH(CH3) 、-NHCONH2、-NH(CH2)kCH3或羟基苯基的取代基取代的C1-8烷基；
Ar选自苯基或吡啶基；
k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X1代表1个由无机酸或有机酸电离生成的一价阴离子；
或者，当式（I’）化合物结构中存在多个阳离子时，X1代表2或3个由无机酸或有机酸电离生成的一价阴离子；
或者，当多个式（I’）化合物结构中的阳离子共用1个多价阴离子时，X1也代表所述多价阴离子的1/2、1/3、2/3；
或者，X1还代表上述一价阴离子的混合物、多价阴离子的混合物或一价阴离子和多价阴离子的混合物；
所述无机酸选自盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；
所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1代表选自下列的一种或多种：Cl-、Br-、I-、HSO4 -、NO3 -、1/2SO4 2-、SO4 2-、3/2SO4 2-、H2PO4 -、HPO4 2-、1/2HPO4 2-、3/2HPO4 2-、1/3PO4 3-、2/3PO4 3-、PO4 3-；
R2选自甲基；
R3选自-(CH2)k-NH2、-CH(NH2)-(CH2)k-NH2、-CH(NH2)-(CH2)k-COOH、-(CH2)k-CH(NH2)-COOH、-(CH2)k-COOH、-CH(NH2)-(CH2)k-NH-CONH2、-CH(NH2)-(CH2)k-CONH2、-CH(NH2)-(CH2)k-OH、-CH(NH2)-(CH2)k-CH(OH)-CH3、-CH(NH2)-(CH2)k-(C6H4)-OH、-CH(NH2)-(CH2)k-NH-(CH2)p-CH3、-(CH2)k-NH-(CH2)p-CH3或-(CH2)k-N(CH3)2；
Ar选自
Figure 397972DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 269719DEST_PATH_IMAGE003
，其中吡啶基团2-位C原子与N原子连接，3-位C原子与亚甲基连接；
k选自1、2、3、4、5、6。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自：
式（I’）化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐；
或者，
式（I’）化合物与选自下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自：
式（I’）化合物与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自：式（I’）化合物基团-COOH与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇或1-氨基-2,3,4-丁三醇。
6.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述酸加成盐具有下式（IA’）所示的结构：
Figure 868191DEST_PATH_IMAGE004
（IA’）
其中，A表示与式（I’）化合物形成酸加成盐的酸；
a代表A的分子数，选自1、2、3、4或5；
c代表方括号内化合物，即式（I’）化合物的分子数，选自1、2、3、4或5；
条件是，式（I’）化合物中能够质子化的碱性位点数与c 的乘积 = A能够电离出的质子数与a的乘积。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X1与A电离生成的阴离子相同或不同；A选自盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乳酸；
A为1、2或3；
C为1、2或3。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式（I’）化合物选自下列化合物：
Figure 276039DEST_PATH_IMAGE005
Figure 567343DEST_PATH_IMAGE006
Figure 427851DEST_PATH_IMAGE007
Figure 95593DEST_PATH_IMAGE008
Figure 357947DEST_PATH_IMAGE009
Figure 820152DEST_PATH_IMAGE010
Figure 669422DEST_PATH_IMAGE011
Figure 875275DEST_PATH_IMAGE012
Figure 992136DEST_PATH_IMAGE013
Figure 890822DEST_PATH_IMAGE014
Figure 398027DEST_PATH_IMAGE015
。
9.权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下式（II’）所示的化合物作为原料制备得到权利要求1-8任一项中的式（I’）化合物：
Figure 266625DEST_PATH_IMAGE016
（II’）
其中，X2、X3、X4具有权利要求1-8任一项中所述的定义。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述制备方法包括将式（II’）化合物与化合物Rz-L进行反应，其中Rz选自R1或选自可衍生为R1的基团R1 ’，R1具有权利要求1-8任一项所述的定义，L为可转化为式（I’）中X1的基团X1 ’。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，X1由Rz-L中的L转化而来，或催化剂中阴离子转化而来，或通过可选进行的转盐步骤而来。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述制备方法在催化剂的存在下进行；
所述制备方法在不存在溶剂或存在溶剂的条件下进行；
如果需要，先将式（II’）化合物和/或化合物Rz-L中的一个或多个官能团使用保护基PG保护，然后再进行反应；
如果需要，在反应完成后，脱去保护基，以进行后续反应或得到目标化合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，当Rz选自R1 ’时，所述R1 ’代表进一步反应得到R1的基团。
14.根据权利要求9-13任一项所述的方法，其中，所述方法中底物式（II’）所示的化合物不发生构型转换。
15.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的式（I’）所示的化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含其药学上可接受的辅料；所述辅料选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、着色剂。
17.权利要求1-8任一项所述的式（I’）所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述抗菌药物为抗真菌药物。
19.根据权利要求17所述的用途，其中，所述抗菌药物为抗白色念珠菌、烟曲霉菌药物。
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