JP2023506434A - 細菌およびウイルス感染症の間を識別するための非侵襲的アッセイ - Google Patents

Abstract

本発明は、感染性疾患を診断および処置するためのアッセイおよび方法を提供する。本発明は、いくらかの実施形態において、尿中バイオマーカーおよび細菌感染症およびウイルス感染症の鑑別診断におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、抗生物質の誤用を最小限にしながら、非侵襲的な方法で感染に対する正確な処置を決定および提供する手段に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、感染性疾患を診断および処置するためのアッセイおよび方法を提供する。特に、本発明は、細菌感染症およびウイルス感染症の鑑別診断を提供するための尿中バイオマーカーの使用に関する。

耐性菌は、世界的な健康に対する最大の脅威の１つになっている。抗生物質耐性の危機は、抗生物質の乱用および誤用、ならびに製薬業界による新規薬物開発の欠如に起因している。抗生物質の乱用および誤用の主な理由は、特定の感染病因間の区別が困難であることに起因する誤った診断である。特に、細菌感染症およびウイルス感染症は、臨床的に区別不能であり、不適切な患者の管理および抗生物質の誤用につながる場合が多い。

ウイルス感染症または非感染性病因の炎症を抗生物質で処置することは有効ではなく、毒性またはアレルギー反応を引き起こす可能性があり、重要なことに、耐性菌の発生に寄与する。しかし感染症が臓器内で細菌性またはウイルス性であるかに疑いがある場合、臨床医は、敗血症または臓器不全に関連付けられている生命を脅かすような細菌感染症を発症するリスクを排除するために不要な抗生物質を処方することが多い。病院における不適切な抗生物質の処方の割合は、３０％～５０％と推定されている。急性感染症のための改善された診断は、細菌感染症を有する患者のための早期の抗生物質を増加し、細菌感染症ではない患者のための不要な抗生物質を低減することにより、罹患率および死亡率を低下することができる。

現在、細菌感染症とウイルス感染症との間を判別することができるゴールドスタンダードのポイントオブケア診断法はないが、培養、血清学、最近では核酸ベースの試験などの日常的に使用される微生物学的診断試験は、臨床医が根底にある感染プロセスの病因を判断することを支援することができる。感染症の正確な診断のための課題には、感染部位が容易にアクセスすることができないか、不明である場合の病原検出、検出された細菌が、疾患の原因物質であるか、単なるコロニー形成体であるか、ウイルスおよび細菌の両方での混合感染症であるかを理解する長期の微生物学的臨床アッセイが含まれる。

傷害、感染または刺激に対する体組織の生物学的応答は、典型的に、炎症、細胞および微小血管イベントのカスケードが感染を根絶し、損傷した組織を除去して新たな組織を生成するのに役立つ自然免疫応答により特徴づけられる。このプロセス中、微小血管における向上した透過性により、好中球および単核細胞が血管内コンパートメントを離れ、種々の抗菌活性を実行して損傷を根絶することを可能にする。

敗血症は、調節不全の全身性炎症により特徴づけられる重度の感染症を複雑にする臨床症候群であり、さらに一層、重度の組織傷害、臓器不全および死に進行する可能性がある。敗血症性ショックは、敗血症の重症型であり、循環および／または細胞代謝の異常が増加することにより死亡率が有意に増加する。ほとんどの場合細菌である感染源を可能な限り早期に制御する必要があるので、敗血症の早期の認識および処置は、生存率を改善するための鍵となる。しかし、全身性炎症ならびに敗血症に関連付けられている徴候および症状の発現は、例えば、虚血、外傷または悪性腫瘍の結果として、感染がない場合にも生じる可能性がある。

バイタルサインおよび検査結果の特定の異常により定義される全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の概念は、非特異的損傷に対する臨床的応答を定義するために１９９２年に導入され、文書化されているか推定される感染症を伴うＳＩＲＳは、敗血症として定義されている。しかし、ＳＩＲＳ基準は、そのような概念モデルを使用するための主な考慮事項である、増加した死亡リスクに対する感受性および特異性が欠落していると認められている。特定のサイトカインおよびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）などの急性期タンパク質の血中レベルもまた、全身性炎症のレベルを評価するために使用され、それによって、感染性および非感染性の炎症状態の評価を支援する。

最近、感染性疾患の診断を支援するために宿主ベースの末梢血遺伝子発現分析のモデルが提案されている。しかし、臨床診療への翻訳は、理解しにくいままである。ほとんどのモデルは、複数の独立したコホートでは試験されず、有用な診断に必要な迅速なプロファイリング、またはその両方を可能にするために、あまりにも多くの遺伝子を有していた。

Ｓｗｅｅｎｅｙ Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６；８．３４６：３４６ｒａ９１）は、血液中の遺伝子発現のマルチコホート分析を使用して、細菌感染症およびウイルス感染症の判別のための７個のマーカーのセットを引き出した。

個々の宿主タンパク質の性能を改善するため、単一の予測スコアへのいくらかのタンパク質の組み合わせが提案されている（Ｅ．Ｇ．Ｏｖｅｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５；１０．３；Ｖａｌｉｍ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１６；１９３：４４８－４５９）。しかし、ほとんどの研究において、提案された組み合わせは、個々のタンパク質に、限定的から中程度の診断の改善のみを提供した、および／または複数の患者のカテゴリを考慮する場合の制限された判別力などの他の欠点を示した。

米国特許第９，７２６，６６８号明細書は、感染症を診断するためのシグネチャおよび決定要因ならびにその使用方法を開示する。いくらかの態様は、感染源を迅速に検出するためのバイオマーカーを使用し、適切な処置を投与する方法を提供する。

国際公報第２０１８／０３５５６３号は、病原体関連および非感染性の全身性炎症の測定により、また場合によっては、病原体特異的分子の検出と組み合わせて、細菌、ウイルスまたは原生動物による感染症を診断および／または監視するための組成物、方法および装置に関する。より具体的には、国際公開第’５６３号は、場合によっては、末梢血の広範囲の病原体特異的検出アッセイと組み合わせて使用される、宿主末梢血ＲＮＡおよびタンパク質バイオマーカーを開示する。

米国特許出願公開第２０１９／１４４９４３号明細書は、細菌感染症およびウイルス感染症の診断のための方法、特に、急性炎症を有する患者が細菌感染症またはウイルス感染症を有するかを決定することができるバイオマーカーの使用について開示する。より具体的には、対照の被験者と比較してウイルス感染症を有する患者において差次的に発現されている、対照の被験者と比較して細菌感染症を有する患者において差次的に発現されている、または対照の被験者と比較して敗血症または感染症を有する患者において差次的に発現されている、遺伝子または遺伝子のＲＮＡ転写物からのヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドのリストを含む、複数のバイオマーカーリストの併用が期待される。

Ａｓｈｋｅｎａｚｉ－Ｈｏｆｆｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１８（Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．Ｊｕｌ；３７（７）：１３６１－１３７１）は、３個の血液タンパク質：腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、インターフェロンガンマ誘導タンパク質－１０（ＩＰ－１０）、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の組み合わせに基づいて、呼吸器感染症および原因がない発熱がある患者の細菌性疾患とウイルス性疾患との間を識別するための宿主タンパク質シグネチャを開示する。米国特許出願公開第２０１７／０２６９０８１号明細書は、被験者に由来する試料において第１群の決定因子から選択された第１決定因子および第２群の決定因子から選択された第２決定因子の濃度を測定することを含む、被験者における感染症のタイプを決定する方法に関し、前記濃度は、感染症のタイプを示唆する。特に、刊行物は、ＴＲＡＩＬ、ＩＰ－１０およびＣＲＰを含む血清試料中で測定された複数の決定因子の発現プロファイルの同定を開示する。種々の血液バイオマーカーの使用を示す追加の開示には、例えば、欧州特許第１５８７９５５号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０２５５８９８号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０２０３８９９号明細書、欧州特許第３２２１３４０号明細書および米国特許出願公開２０１９／０３２３０６５号明細書が含まれる。

尿中バイオマーカーは、診断用途、特に腎損傷または腎疾患を検出または評価するために調査されている。例えば、米国特許出願公開第２０１５００３８５９５号明細書は、腎損傷および腎不全の診断および予後のための方法および組成物に関し、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ．，（２０１８，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ８（１）：１５９４０）は、慢性腎臓病の尿中バイオマーカーに関する。ある特定の尿中タンパク質も、例えば、欧州特許第２７１１７１０号明細書、Ｊｏｒｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００４，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ａｎａｌ．；１８（６）：２８９－９５）、Ｄｅｎｚ ｅｔ ａｌ．（１９９０，Ｋｌｉｎ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．Ｆｅｂ １５；６８（４）：２１８－２２）、Ｒｅｉｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１４，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９．３）、およびＷｈｅｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０２０，Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ａｃｓ．ｊｐｒｏｔｅｏｍｅ．０ｃ００３２６）において、感染症の状況でマーカーとして評価された。

しかし、単純で非侵襲的な診断アッセイを開発する必要性にも関わらず、現在、臨床診療における尿中バイオマーカーに基づくウイルス感染症からの細菌感染症の識別についての試験はない。特に、種々の状態についてのバイオマーカーとして提案されているものを含む、血液タンパク質のレベルは、尿中のそれらのレベルと緊密には相関していない。これは、成人被験者の腎臓における糸球体濾過、および尿細管吸収などのプロセスに起因する可能性があり、ほとんどの血漿タンパク質の血液への放出を制限する原因となる。

感染起源の早期で正確な診断、特に、細菌感染症とウイルス感染症との間の識別は、患者の転帰を改善し、抗生物質耐性を低減するための鍵である。ウイルス感染症と細菌感染症との間の迅速で正確な識別のための非侵襲的方法に対する満たされていない必要性が残っている。

本発明は、感染性疾患を診断および処置するためのアッセイおよび方法を提供する。本発明は、いくらかの実施形態において、尿中バイオマーカーならびに細菌感染症およびウイルス感染症の鑑別診断におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、抗生物質の誤用を最小限にしながら、非侵襲的な方法で感染に対する正確な治療を決定および提供するための手段に関する。

本発明は、部分的に、細菌感染症とウイルス感染症との間を識別するために予想外に有効であると決定された、尿中のタンパク質バイオマーカーの測定に基づく独特のプロテオミクスシグネチャの発見に基づく。驚いたことに、本明細書に示されるように、細菌起源の感染症に罹患している被験者の１００％を同定することができる、診断分類子を開発した。さらに、本明細書に示されるように、ウイルス感染症に罹患している患者のかなりの割合が、不要な抗生物質処置から排除（除外）される可能性があるが、細菌感染症を有するすべての患者に早期で適切な抗生物質処置を割り当てる能力を保持する。対比において、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）およびＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）を含む血液マーカーとして、これまで使用されるか提案されている他のタンパク質は、尿中で可能ではなかった（ＣＸＣＬ１０、ＴＲＡＩＬ）か、それらの尿中レベルがウイルス感染症から細菌感染症を識別することができなかった（ＣＲＰ）ので、尿中マーカーとしての使用に適していないことが認められた。

したがって、鑑別診断および処置に有用である、非侵襲的診断アッセイおよび方法が、本明細書に開示される。種々の実施形態において、感染症を診断するため、感染源または病因を決定するため、細菌感染症の診断を排除するため、および処置の割り当ておよび決定のための方法およびアッセイが提供される。

本発明の実施形態によれば、尿試料を分析する方法が提供される。いくらかの実施形態において、本発明の方法は、被験者の尿試料中で、以下の表１から選択される複数のタンパク質マーカー、例えば、３個またはそれ以上の遺伝子産物のレベルを決定するステップを含む。

前記複数のマーカーのレベルは、本発明の実施形態において決定され、それによって、前記複数のマーカーに関して被験者（または対応する試料）の尿中プロテオミクスシグネチャを決定する。その後、各マーカーのレベルを参照値と比較することができ、それによって、前記被験者（または試料）の尿中プロテオミクスシグネチャを細菌性、ウイルス性および／または健康な対照の被験者の尿中プロテオミクスシグネチャと比較することができる。

いくらかの実施形態において、遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される。別の実施形態において、遺伝子産物は、追加的に、または代わりに、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡからなる群より選択される可能性がある。表１に提示されている遺伝子産物の追加の特定の組み合わせは、さらに詳細に説明され、以下に例示される。

したがって、いくらかの実施形態において、試料中の表１から選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して試料の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、および各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記試料の尿中プロテオミクスシグネチャを得ることを含む、尿試料を分析するための方法が提供される。特定の実施形態によれば、分析は、以下に詳述するように、種々の診断および治療用途に使用することができる。

一態様において、本発明は：
ａ．被験者の尿試料中で、表１から選択される少なくとも３個の遺伝子産物（ポリペプチド）のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
を含む、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における感染病因を決定する方法を提供する。

一実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、およびＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＳＡＡ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＰＳ４Ｂ、ＯＰＣＭＬおよびＥＮＧ遺伝子産物を含む。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＳＡＡ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＰＳ４Ｂ、ＯＰＣＭＬおよびＥＮＧ遺伝子産物に関して決定される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択され、方法は、前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャはさらに、少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関して得られる。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

本発明の方法の別の実施形態において、少なくとも３個の遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４遺伝子産物を含む。別の実施形態において、少なくとも３個の遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、およびＳＥＭＧ１遺伝子産物である。別の実施形態において、少なくとも３個の遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＤＰＨ３、およびＨＮＲＮＰＭ遺伝子産物である。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個または少なくとも８個の遺伝子産物に関して決定され、それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。特定の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される。

一実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因がウイルス性であることを示唆する。別の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因がウイルス性であることを示唆する。したがって、本発明の方法の実施形態によれば、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆し、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因がウイルス性であることを示唆する。

さらに別の実施形態において、細菌性の対照における少なくとも３個の遺伝子産物の各レベルと比較してそれらの有意に増加したレベルを含む尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因がウイルス性であることを示唆する。別の実施形態において、ウイルス性の対照における少なくとも３個の遺伝子産物の各レベルと比較してそれらの有意に低下したレベルを含む尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャはさらに、健康な対照の被験者の尿中プロテオミクスシグネチャと比較される。したがって、例えば、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャおよび健康な対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。別の例において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャおよび健康な対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因がウイルス性であることを示唆する。

本発明の方法の別の実施形態において、被験者には、少なくとも２つの全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）基準が提示される。別の実施形態において、被験者は、敗血症を有する疑いがある。別の実施形態において、感染症は急性である。別の実施形態において、感染症は慢性である。別の実施形態において、感染症は、全身性炎症に関連付けられている。別の実施形態において、感染症は、重度の全身性炎症に関連付けられている。別の実施形態において、感染症は、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症、下気道感染症、発疹、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態に関連付けられている。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、方法は、決定された感染病因に基づいて被験者のための処置を決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、決定された感染病因に適した処置を用いて被験者を処置することをさらに含む。特定の実施形態において、方法は、細菌性の病因の感染症を有すると決定された被験者を前記感染症のための抗生物質処置で処置することをさらに含む。

本発明の方法の別の実施形態において、前記遺伝子産物のレベルを決定することは、イムノアッセイにより実行される。種々の実施形態において、イムノアッセイは、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ（種々のマルチプレックスＥＬＩＳＡ技術を含む）、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される。別の実施形態において、前記遺伝子産物のレベルを決定することは、質量分析により、または分光光度計を使用して実行される。

本発明の方法の別の実施形態において、ステップｂ．は、学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される。例えば、アルゴリズムには、勾配ブースティングツリー、ランダムフォレスト、正則化回帰、多重線形回帰（ＭＬＲ）、主成分回帰（ＰＣＲ）、部分的最小二乗（ＰＬＳ）、線形判別分析（ＬＤＡ）を含む判別関数分析（ＤＦＡ）、最近傍探索、人工ニューラルネットワーク、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）、一般回帰ニューラルネットワーク（ＧＲＮＮ）、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない教師付き分類アルゴリズム、または、Ｋ平均法、スペクトラルクラスタリング、階層的クラスタリング、ガウス混合モデル、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない教師なしクラスタリングアルゴリズムが含まれ得るが、それらに限定されない。特定の実施形態において、アルゴリズムは、勾配ブースティングツリー、ランダムフォレスト、正則化回帰、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

本発明の方法の別の実施形態において、ステップｂ．は、各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の尿中レベル間を識別する所定のカットオフと比較することを含む。別の実施形態において、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の尿中レベルに対応する各値は、関連する状態（細菌性またはウイルス性）と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記状態と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記状態と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される。

典型的に、本発明の方法による被験者はヒトである。別の実施形態において、前記被験者は、少なくとも２歳である。別の実施形態において、前記被験者は成人である。

別の態様において：
ａ．被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、
ｂ．各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
を含む、それを必要とする被験者における細菌感染症を排除する方法が提供され、
細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が細菌感染症に罹患していないことを示唆する。

一実施形態において、被験者は、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある。

別の実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、方法は、前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関してさらに得られる。

別の実施形態において、感染症は、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症、下気道感染症、発疹、ＶＺＶ感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、虫刺症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態に関連付けられている。別の実施形態において、感染症は急性である。別の実施形態において、感染症は重度の全身性炎症に関連付けられている。別の実施形態において、被験者には、少なくとも２つのＳＩＲＳ基準が提示される。別の実施形態において、被験者は、敗血症を有する疑いがある。別の実施形態において、前記被験者はヒトである。別の実施形態において、前記被験者は、２歳以上のヒト被験者である。別の実施形態において、前記被験者は成人である。

別の実施形態において、前記遺伝子産物のレベルを決定することは、イムノアッセイにより実行される。別の実施形態において、イムノアッセイは、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される。別の実施形態において、ステップｂは、学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される。別の実施形態において、ステップｂは、各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の尿中レベル間の所定のカットオフと比較することを含む。別の実施形態において、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の尿中レベルに対応する各値は、それぞれ細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される。

本明細書に開示されるように、本発明の実施形態による方法は、確認の病原体培養の結果を待つ必要なしで、症状の発症から数時間以内に正確な診断および処置の割り当て（特に抗生物質処置）を行うことができるように、感染性疾患のための早期処置を提供する。例えば、感染症または本明細書に開示されるような状態の兆候または症状を提示している被験者は、迅速な回答を（例えば、数分以内に）好都合に提供する可能性がある本発明の実施形態によるアッセイおよび方法を用いて試験することができる。したがって、正確な処置の割り当ては、疾患がより重度で生命を脅かす可能性のある段階に進行する前、疾患の経過の初期（例えば、疾患の症状の発症の１時間～４時間以内または２４時間以内）に好都合に提供される可能性がある。

別の態様において：
ａ．被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
ｃ．前記尿中プロテオミクスシグネチャがウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していると決定すること、ならびに前記尿中プロテオミクスシグネチャが細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していないと決定すること
含む、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者のための処置を決定する方法が提供される。

別の実施形態において、方法は、前記尿中プロテオミクスシグネチャが細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗ウイルス処置に適していると決定することをさらに含む。

他の実施形態において、前記抗生物質処置は、広域スペクトルグラム陽性抗生物質（例えば、バンコマイシン、リネゾリド）広域スペクトルグラム陰性抗生物質（例えば、ピペラシリンおよびタゾバクタム、第３世代または第４世代セファロスポリン、イミペネム、およびアミノグリコシドなどの広域スペクトルペニシリン）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

別の実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、方法は、前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関してさらに得られる。

別の実施形態において、感染症は、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症、下気道感染症、発疹、ＶＺＶ感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、虫刺症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態に関連付けられている。別の実施形態において、感染症は急性である。別の実施形態において、感染症は重度の全身性炎症に関連付けられている。別の実施形態において、被験者には、少なくとも２つのＳＩＲＳ基準が提示される。別の実施形態において、被験者は、敗血症を有する疑いがある。別の実施形態において、前記被験者はヒトである。別の実施形態において、前記被験者は、２歳以上のヒト被験者である。別の実施形態において、前記被験者は成人である。

別の実施形態において、前記遺伝子産物のレベルを決定することは、イムノアッセイにより実行される。別の実施形態において、イムノアッセイは、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される。別の実施形態において、ステップｂ．は、学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される。別の実施形態において、ステップｂ．は、各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の尿中レベル間の所定のカットオフと比較することを含む。別の実施形態において、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の尿中レベルに対応する各値は、それぞれ細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される。

別の実施形態において、方法は、抗生物質および／または抗ウイルス処置に適した前記被験者を各処置で処置することをさらに含み、それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。したがって、別の態様において、本明細書に記載されるような抗生物質または抗ウイルス処置に適していると決定された被験者に、各抗生物質または抗ウイルス処置を投与することを含む、被験者を処置する方法が提供される。

別の態様において、本発明は、尿試料中の表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定するための手段を含む、製造品を提供する。一実施形態において、手段は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に特異的な抗体を含む。別の実施形態において、手段は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に特異的な抗体を含む。種々の実施形態において、製造品は、ディップスティック、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテストなどの形態である。

別の態様において、尿試料中の表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定するための手段を含む、診断キットが提供される。一実施形態において、手段は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に特異的な抗体を含む。別の実施形態において、手段は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に特異的な抗体を含む。種々の実施形態において、手段は、ディップスティック、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、マルチプレックスビーズイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（マルチプレックスＥＬＩＳＡを含む）または他のタンパク質染色法を含むが、それらに限定されない種々のイムノアッセイにおいて使用することができる。別の実施形態において、キットは、尿試料を回収するための容器をさらに含む。別の実施形態において、前記キットは、試料中の各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較するための手段をさらに含む。別の実施形態において、前記キットは、取扱説明書、例えば、試料中の各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較するための指示書、および／またはキットを使用して細菌感染症を有すると診断された被験者に抗生物質を投与するための指示書をさらに含む。別の実施形態において、キットは、細菌性および／またはウイルス性の参照の対照をさらに含む。別の実施形態において、キットは、適切な処置、例えば本明細書に記載されるような抗生物質をさらに含む。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および図面から明らかになるであろう。

図１．は、ウイルス感染症および細菌感染症を有する患者の尿試料中の９個のタンパク質の相対レベルを表す。結果は、細菌性／ウイルス性の比の２を底とする対数として表される。 図２．は、ウイルス感染症、細菌感染症および対照群の間を判別するための尿タンパク質の線型結合の主成分分析（ＰＣＡ）を示す。３つの群間で明確な分類が示されている。 図３．は、実施例２に記載されるように、ウイルス感染症からの細菌感染症の区別における真陽性率（感度）および偽陽性率（１－特異性）の間の関係を示す、ＰＣＡモデルの受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を表す。 図４．は、実施例３に記載されるように、ウイルス感染症からの細菌感染症の区別における真陽性率（感度）および偽陽性率（１－特異性）の間の関係を示す、ＲＯＣ曲線を表す。 図５．は、細菌感染症についての代表的な決定木分析を示す。 図６．は、実施例３に記載されるような１２個の遺伝子産物に基づくＰＣＡ分析を示す。Ｂ－細菌性；Ｃ－健康な対照；Ｕ－未決定；Ｖ－ウイルス性。

本発明は、感染性疾患を診断および処置するためのアッセイおよび方法を提供する。本発明は、いくらかの実施形態において、尿中バイオマーカーならびに細菌感染症およびウイルス感染症の鑑別診断におけるそれらの使用に関する。本発明は、非侵襲的な手段で感染症に対する正確な処置を決定および提供するが、抗生物質の誤用を最小化するための手段をさらに関する。種々の実施形態において、感染症の診断のため、感染病因を決定するため、細菌感染症の診断を排除するため、尿試料を分析するため、ならびに処置の割り当ておよび決定のための方法およびアッセイが提供される。

一態様において、本発明は：
ａ．被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
を含む、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における感染病因を決定する方法を提供する。

別の態様において、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における感染病因を決定する方法は：
ａ．被験者から尿試料を得ること、
ｂ．試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを決定すること、ならびに
ｃ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較すること
を含む。

別の態様において：
ａ．被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
を含む、それを必要とする被験者における細菌感染症を排除する方法が提供され、
細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が細菌感染症に罹患していないことを示唆する。

別の態様において、それを必要とする被験者における細菌感染症を排除する方法は：
ａ．被験者から尿試料を得ること、
ｂ．試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを決定すること、ならびに
ｃ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較すること
を含み、
細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が細菌感染症に罹患していないことを示唆する。

別の態様において：
ａ．被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
ｃ．前記尿中プロテオミクスシグネチャがウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していると決定すること、ならびに前記尿中プロテオミクスシグネチャが細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していないと決定すること
を含む、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者のための処置を決定する方法が提供される。

別の態様において、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者のための処置を決定する方法は：
ａ．被験者から尿試料を得ること、
ｂ．試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを決定すること、
ｃ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較すること、ならびに
ｄ．前記尿中プロテオミクスシグネチャがウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していると決定すること、ならびに前記尿中プロテオミクスシグネチャが細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していないと決定すること
を含む。

別の態様において：
ａ．被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
ｃ．前記尿中プロテオミクスシグネチャがウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似である場合、前記被験者を抗生物質処置で処置すること
を含む、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者を処置する方法が提供される。

別の態様において、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者を処置する方法は：
ａ．被験者から尿試料を得ること、
ｂ．試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを決定すること、ならびに
ｃ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較すること、ならびに
ｄ．前記尿中プロテオミクスシグネチャがウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似である場合、前記被験者を抗生物質処置で処置すること
を含む。

別の態様において：
ａ．試料中の表１から選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して試料の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
を含む、尿試料を分析する方法が提供される。

一実施形態において、前記少なくとも３個の遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される。別の実施形態において、方法は、前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャは、少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関してさらに決定される。

別の実施形態において、感染症は、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症、下気道感染症、発疹、ＶＺＶ感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、虫刺症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態に関連付けられている。別の実施形態において、感染症は急性である。別の実施形態において、感染症は重度の全身性炎症に関連付けられている。別の実施形態において、被験者には、少なくとも２つのＳＩＲＳ基準が提示される。別の実施形態において、被験者は、敗血症を有する疑いがある。別の実施形態において、前記被験者はヒトである。別の実施形態において、前記被験者は、２歳以上のヒト被験者である。別の実施形態において、前記被験者は成人である。

別の実施形態において、前記遺伝子産物のレベルを決定することは、イムノアッセイにより実行される。別の実施形態において、イムノアッセイは、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される。別の実施形態において、尿中プロテオミクスシグネチャを比較することは、学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される。別の実施形態において、尿中プロテオミクスシグネチャを比較することは、各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の尿中レベル間の所定のカットオフと比較することを含む。別の実施形態において、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の尿中レベルに対応する各値は、それぞれ細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される。

別の態様において、尿試料中の表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定するための手段を含む、製造品が提供される。

別の態様において、尿試料中の表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定するための手段、ならびに場合によっては、尿試料を回収するための容器、試料中の各遺伝子産物のレベルを、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較するための手段、および／または本明細書に記載されるような本発明の方法における使用のための指示書を含む、診断キットが提供される。

被験者、試料および感染症
本発明の方法およびアッセイの種々の実施形態によれば、尿試料は、被験者から得られる。本発明の方法による被験者は、典型的にはヒト被験者である。いくらかの実施形態によれば、被験者は少なくとも２歳であるか、他の実施形態においては、成人被験者である。いくらかの実施形態において、前記被験者は、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある。例えば、限定されないが、前記被験者は、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症（ＵＲＴＩ）、下気道感染症、発疹、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、肛門周囲膿瘍、リケッチア感染症、肺膿瘍、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態（いくらかの実施形態において、２つまたは複数の状態を含む）に関連付けられている感染症の症状または兆候を提示している可能性があり、それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。他の実施形態において、状態は、膿瘍（例えば、腹部膿瘍、肝膿瘍、肺膿瘍）、細菌線咽頭炎、蜂窩織炎、胆管炎、胆嚢炎、憩室炎、蓄膿症、壊疽性胆嚢炎、骨髄炎、耳下腺炎、肺炎に関連付けられている細菌感染症、および喘息憎悪、気管支炎、ＣＭＶ、デング熱、帯状疱疹、感染性単核球症、インフルエンザ、麻疹、髄膜炎、ＵＲＴＩ、気管支炎、ＶＺＶに関連付けられているウイルス感染症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくらかの実施形態において、被験者は、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症（ＵＲＴＩ）、下気道感染症、発疹、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍（例えば、腹部、肝臓、肺または肛門周囲膿瘍）、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、（例えば、壊疽性胆嚢炎）、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、喘息憎悪、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎に関連付けられているウイルス感染症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがあった。他の実施形態において、被験者は、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、ＵＲＴＩ、下気道感染症、発疹、ＶＺＶ感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがあった。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

他の実施形態において、前記被験者は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症を有する可能性がある（または有する疑いがある）。他の実施形態において、前記被験者は、急性または慢性の感染症を有する可能性がある（または有する疑いがある）。他の実施形態において、前記被験者は、全身性炎症に関連付けられている感染症を有する可能性がある（または有する疑いがある）。他の実施形態において、前記被験者は、重度の全身性炎症に関連付けられている感染症を有する可能性がある（または有する疑いがある）。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。典型的には、被験者は、局所感染および／または局所炎症に罹患していない。

一般に、ＳＩＲＳは、以下の基準（この後、「ＳＩＲＳ基準」）の少なくとも２つを満たす状態として定義される：
１．＞３８℃または＜３６℃の熱、
２．毎分＞９０回の心拍数、
３．毎分＞２０回の呼吸数または＜３２ｍｍＨｇのＰａＣＯ_２、および
４．異常な白血球数（＞１２，０００／ｍｍ^３または＜４，０００／ｍｍ^３または＞１０％バンド）。

敗血症において、文書化されているかまたは推定される感染症は、少なくとも２つのＳＩＲＳ基準の発現をさらに伴う。重度の敗血症において、前述した敗血症基準は、関連する臓器不全、血流低下または低血圧を伴い、敗血症誘発性低血圧は、収縮期ＢＰ＞９０ｍｍＨｇの存在または他の低血圧の要因がない場合のベースラインからの＞４０ｍｍＨｇの低下により特徴づけられる。敗血症ショックは、敗血症のより重度の形態であり、適切な輸液蘇生にもかかわらず、持続的な低血圧および灌流異常が維持される（充分な量の蘇生にもかかわらず、中央動脈圧値≧６５ｍｍＨｇおよび血清乳糖レベル＞１８ｍｇ／ｄＬを維持するための昇圧剤の必要性としてさらに定義することができる）。最終的に、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、臓器の機能が恒常性を維持することができない生理学的混乱の状態として既知である。

一般に、医学的状態を評価または診断するために使用される臨床的指標は、患者管理を改善する試みにおいて随時改定または更新される可能性がある。上述した指標および基準は、患者管理を支援するために現在使用されているが、ウイルス感染症と細菌感染症との間の迅速で正確な識別のための非侵襲的方法の満たされていない必要性が残っている。本発明の原理は、採用される可能性のある臨床基準の改訂に関係なく、本明細書に開示されるような本発明の実施形態において使用することができる迅速で正確なアッセイおよび方法を提供する。

本発明の実施形態において使用される尿試料は、当技術分野において既知であるように被験者から得られるか回収される。典型的には、尿試料は、本明細書に開示されるように、非侵襲的に得られる。一実施形態において、尿試料は、排尿試料である。特定の実施形態において、試料は、膀胱を擦るか、洗浄する前のステップなしで被験者から回収される。別の実施形態において、方法は、得られた尿試料を凍結し、遺伝子産物のレベルを決定するステップの前に試料を解凍するステップをさらに含む。便利には、尿試料は、分析を実行するまで－２０℃で維持することができる。さらに別の実施形態において、本発明は、回収から数時間以内（例えば、１時間～４時間または２４時間以内）または数分以内（例えば、最大１５分間、３０分間または４５分間）に試料がアッセイされる迅速な診断および予後の方法に関する。一実施形態において、試料は、沈殿がない尿試料である。別の実施形態において、尿試料は、実質的に残留の細胞がない。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

種々の実施形態において、本発明の方法は、マーカー（複数を含む）のレベルを決定する前に尿試料を希釈することをさらに含む。一実施形態において、試料は、１：２から１：２０の範囲内で、例えばＰＢＳを使用して希釈される。別の実施形態において、試料は、例えば試料をイムノアッセイに供する前に１：４、１：６、１：８、１：１０、１：１５または１：２０に希釈される。別の実施形態において、尿試料は、濃縮または濾過される。好ましい実施形態において、試料は、例えばミリポアのアミコンウルトラを使用して限外濾過される。当技術分野において既知であるように、限外濾過は、静水圧が液体を半透膜に対して押し付ける多様な膜濾過に関連する。膜のカットオフは、３ＫＤ、１０ＫＤ、３０ＫＤまたはそれ以上から選択され得る。別の実施形態において、試料は、（例えばＰＢＳを用いて）再構成される。別の実施形態において、再構成に続いて、尿試料は、（例えば試料をイムノアッセイに供する前に）２倍～１０倍の範囲内で希釈される。さらに他の代表的な実施形態（例えば、質量分析を使用する分析のため）において、試料は、（例えば３ｋＤａの分子量のカットオフフィルタを使用する）濾過により濃縮され、その後、溶液中のトリプシン消化に供され、続いて脱塩ステップに供される可能性がある。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくらかの実施形態において、感染症は、腎損傷または疾患、例えば慢性腎疾患を含まない（または被験者は、同時に罹患していない）。いくらかの実施形態において、感染症は、尿路感染症を含まない、および／または被験者は、尿路感染症を有していると診断されていない。他の実施形態において、被験者は、白血球尿を提示していない。他の実施形態において、被験者は、腎臓または尿生殖器の症状または兆候を提示していない。他の実施形態において、被験者は、糸球体濾過の障害または糸球体濾過の進行性の悪化を提示していない。他の特定の実施形態において、被験者は、結核または壊死性腸炎と診断されていないか、またはそれを有する疑いがない。別の特定の実施形態において、被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９と診断されていないか、またはそれを有する疑いがない。さらに他の実施形態において、被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、それを有する疑いがある。別の実施形態において、被験者は、非感染性の炎症性疾患（例えば自己免疫性疾患）に同時に罹患していない。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

抗体、アッセイおよびキット
種々の実施形態によれば、本発明の方法およびアッセイは、尿試料中の本明細書に開示されるような遺伝子産物のレベルを検出または決定することを含む。

ある特定の実施形態において、本発明の方法は、本発明の遺伝子産物に特異的な抗体を使用して、イムノアッセイにより実行される。

本明細書で使用されるように、抗原に対する（または特異的な）抗体は、抗原に特異的に結合することができる抗体である。本明細書で使用されるような用語「特異的に結合する」は、抗体の抗原プローブへの結合が、非関連分子の存在により競合的に阻害されないことを意味する。

用語「抗体」または「複数の抗体」が使用される場合、これは、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などのインタクト抗体、ならびにＦａｂまたはＦ（ａｂ’）_２フラグメントなどのそのタンパク質分解フラグメントを含むことを意図すると理解されるべきである。本発明の範囲内にさらに含まれるものは、キメラ抗体；組換えまたは改変抗体、およびそれらのフラグメントである。

軽鎖および重鎖の両方の全体または本質的に全体の可変領域を含む代表的な機能的抗体フラグメントは、以下のように定義される：
（ｉ）２本の鎖として表される軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域からなる遺伝子改変されたフラグメントとして定義された、Ｆｖ；
（ｉｉ）適切なポリペプチドリンカーにより結合された、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む遺伝子改変された単鎖分子、単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）。
（ｉｉｉ）酵素パパインで抗体全体を処理して、その可変およびＣＨ１ドメインからなるインタクトな軽鎖および重鎖のＦｄフラグメントを生じることにより得られる抗体分子の一価抗原結合部分を含む抗体分子のフラグメント、Ｆａｂ；
（ｉｖ）酵素ペプシンで抗体全体を処理し、続いて還元することにより得られる（抗体１分子あたり２個のＦａｂ’フラグメントが得られる）抗体分子の一価抗原結合部分を含む抗体分子のフラグメント、Ｆａｂ’；ならびに
（ｖ）酵素ペプシンで抗体全体を処理することにより得られる抗体分子の一価抗原結合部分を含む抗体分子のフラグメント（すなわち、２個のジスルフィド結合により一緒に保持されたＦａｂ’フラグメントの二量体）、Ｆ（ａｂ’）２。

本明細書で使用されるような用語「抗原」は、抗体により結合することができる分子または分子の一部である。抗原は、典型的に、その抗原のエピトープに結合することができる抗体を産生するように動物を誘導することができる。抗原は、１つまたは複数のエピトープを有する可能性がある。上記で言及された特異的反応は、抗原が、高い選択的方法で対応する抗体と反応するが、他の抗原により誘起され得る多くの他の抗体とは反応しないことを示唆することを意味する。

いくらかの実施形態において、試料中の本発明の遺伝子産物のレベルを決定することは、特異的抗原抗体複合体を形成することができるような条件下で、目的の遺伝子産物に対する抗体と試料を接触させ、各遺伝子産物について形成された抗原抗体複合体の量を定量し、それによって、前記遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを決定する（または含む）ことを含むプロセスにより実行される。

種々の実施形態において、イムノアッセイは、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ（種々のマルチプレックスＥＬＩＳＡ技術を含む）、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される。

本発明の原理によれば、任意の適切なイムノアッセイを使用することができる。そのような技術は当業者に周知であり、多くの標準的な免疫学のマニュアルおよびテキストに記載されている。ある特定の実施形態において、遺伝子産物のレベルを決定することは、抗体アレイまたは抗体チップを含むがそれらに限定されない抗体アレイベースの方法を使用して実行される。いくらかの実施形態において、アレイは、試料中に含まれる遺伝子産物と固定化された抗体との間の特異的結合を可能にするように、場合によっては被験者の希釈された尿試料とインキュベートされ、アレイから未結合の成分を洗い流し、洗浄したアレイを所望のアイソタイプの検出可能な標識と共役した抗体とインキュベートし、未結合の標識をアレイから洗浄し、各遺伝子産物に結合した標識のレベルを測定する。

追加の代表的なアッセイは、例えば、米国特許第４，６３２，９０１号明細書、第４，３１３，７３４号明細書および第４，７８６，５８９号明細書、第５，６５６，４４８号明細書、ならびに欧州特許第０１２５１１８号明細書に示されるように、ディップスティック技術に基づいている可能性がある。例えば、米国特許第４，６３２，９０１号明細書は、液体試料を添加する多孔質膜またはフィルタに結合した抗体（標的抗原分析物に特異的である）を含むフロースルー型イムノアッセイ装置を開示する。液体が膜を通って流れると、標的分析物は、抗体に結合する。試料の添加の後に、標識抗体を添加する。標識抗体の視覚的検出は、試料中の標的抗原分析物の存在の指標を提供する。欧州特許第０１２５１１８号明細書は、抗体などの免疫化学的成分が固相に結合するサンドイッチ型ディップスティックイムノアッセイを開示している。アッセイ装置は、未知の抗原分析物を含む疑いのある試料にインキュベーションのために「浸漬」される。その後、酵素標識抗体を、インキュベーション期間と同時またはその後のいずれかで添加する。次に装置を洗浄し、その後、酵素用の基質を含む第２の溶液に挿入する。存在する場合、酵素標識は、基質と相互作用し、沈殿物として固相に沈着するか、または基質溶液に目に見える色の変化を生じさせる、着色生成物の形成を引き起こす。

ある特定の実施形態において、バイオマーカー（遺伝子産物）の検出は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）試験キットなどの他のイムノアッセイを使用して実行することができる。そのようなアッセイにおいて、例えば、試料は、典型的には、固定化された、バイオマーカーを特異的に結合することができる第１の特異的結合剤（例えば抗体）の存在下でインキュベートされる。バイオマーカーの前記第１の特異的結合剤への結合は、多様な既知の方法のいずれか１つを使用して、例えば、バイオマーカー（異なるエピトープで）または第１の特異的結合剤を特異的に結合することができる標識された第２の特異的結合剤を使用して測定することができる。代表的な特異的結合剤には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、および組換え抗体フラグメントなどの抗体フラグメント、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などが含まれる。いくらかの実施形態において、種々の従来のタグまたは標識、例えば放射性同位体、酵素、発色団または蛍光発色団を使用することができる。典型的な放射性同位体は、ヨウ素^－１２５または硫黄^－３５である。この目的のための典型的な酵素には、西洋わさびペルオキシダーゼ、西洋わさびガラクトシダーゼおよびアルカリホスファターゼが含まれる。

代わりに、他のイムノアッセイを使用することができる；そのような技術は当業者に周知であり、多くの標準的な免疫学のマニュアルおよびテキストに記載されている。いくらかの実施形態において、本発明の方法は、自動または半自動分析に適しており、複数の試料の臨床の、中スループットまたは高スループットのスクリーニングが可能になる場合がある。例えば、ＢｉｏｔｅｓｔのＱｕｉｃｋｓｔｅｐ（登録商標）ＥＬＩＳＡプロセッサ、Ｍａｘｍａｔ自動マイクロウェルＥＬＩＳＡアナライザ（Ｍａｘｍａｔ Ｓ．Ａ．、フランス）、またはＤＳＸ（商標）フォープレートシステム（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）などの自動ＥＬＩＳＡシステムは、マルチプレックスＥＬＩＳＡ法を含むがそれらに限定されない種々の方法で、便利に使用され、採用され得る。他の適切なアッセイには、例えば、フローサイトメトリアッセイ（シングルプレックスおよびマルチプレックスビーズベースＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイ（インビトロジェン）など、または当技術分野において利用可能な他のマルチプレックスビーズイムノアッセイが含まれる。

ラテラルフローテストは、上述したようなＥＬＩＳＡアッセイと同じ原理で動作する。本質的に、これらのテストは、視覚的に陽性または陰性の結果を示す反応性分子を有するパッドの表面に沿って試料を走らせる。パッドは、多孔質紙片、微細構造ポリマー、または焼結ポリマーなどの一連の毛細管床に基づいている。これらのパッドのそれぞれは、自発的に流体（例えば尿）を輸送する能力を有している。試料パッドはスポンジとして機能し、過剰の試料液を保持する。一旦浸漬すると、流体は、コンジュゲートと呼ばれる凍結乾燥生物活性粒子が塩糖マトリックス内に貯蔵されている第２のコンジュゲートパッドに流れる。コンジュゲートパッドは、標的分子（例えば、本明細書に開示されるような遺伝子産物）と、粒子表面上に固定化されているその化学パートナー（例えば抗体）との間の最適化された化学反応に必要なすべての試薬を含む。これにより、標的粒子がパッドを通過してテストラインおよび対照ラインを超えて留まるときに標的粒子にマークがつけられる。テストラインは、信号、多くの場合色を示す。対照ラインは、試料が通過して流れ、コンジュゲートパッド内の生体分子が活性化されるかどうかを示すアフィニティリガンドを含む。これらの反応ゾーンを通過した後、流体は、廃棄物コンテナとして単に機能する最終の多孔質材料である芯に入る。

別の実施形態において、前記遺伝子産物のレベルを決定することは、質量分析により、または顕微分光計を使用して実行される。例えば、質量分析に基づく標的化プロテオミクス。例えば、前記遺伝子産物のタンパク質分解ペプチドのための重い標識が付けられた合成内部標準を使用する。天然ペプチドおよび標準は、質量分析計を使用して測定され、内部標準からの信号は、尿試料中の元のタンパク質を表す天然ペプチドを参照する。非限定例において、ＳＣＩＯ近赤外線ミニ分光計などの適切な装置を使用することができる。

本発明の追加の実施形態は、尿試料中の本明細書に開示されるような遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定するための手段を含む製造品を対象とする。種々の実施形態において、前記製造品は、本明細書に開示されるような遺伝子産物セットのレベルを特異的に検出および決定するための手段を含む。いくらかの実施形態において、手段は、本明細書に開示されるような遺伝子産物セットの遺伝子産物に特異的な抗体を含む、それからなる、または本質的に含む。いくらかの実施形態において、製造品は、ディップスティック、抗体アレイ、抗体チップ、またはラテラルフローテストを含むがそれらに限定されない、本明細書に開示されるようなイムノアッセイの形態で構成される。他の実施形態において、前記製造品は、ディップスティック、抗体アレイ、抗体チップ、またはラテラルフローテストを含むがそれらに限定されない、本明細書に開示されるようなイムノアッセイでの使用に適している。

さらなる態様によれば、本発明は、本発明の方法における使用に適したキットを提供する。いくらかの実施形態において、製造品を含む診断キットが提供される。いくらかの実施形態において、キットは、尿試料を回収するための適切な容器または他の手段をさらに含む可能性がある。他の実施形態において、キットは、試料中の各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較するための手段をさらに含む。いくらかの実施形態において、ｉ）被験者からの尿試料を回収するための手段およびｉｉ）試料中に本発明の遺伝子産物のレベルを決定するための手段を含む診断キットが提供される。

他の実施形態において、キットは、本発明のマーカー抗原への抗体の特異的結合を測定するために使用することができる試薬、検出可能な標識および／または容器を含むがそれらに限定されない、遺伝子産物のレベルを決定するための追加の手段をさらに含む可能性がある。他の実施形態において、キットは、尿中プロテオミクスシグネチャを対照プロテオミクスシグネチャと比較するための手段をさらに含む可能性がある。いくらかの実施形態において、キットは、陰性および／または陽性対照試料を含む。例えば、対照試料は、少なくとも１人の健康な個体、細菌感染症と診断された少なくとも１人の個体、またはウイルス感染症と診断された少なくとも１人の個体からの試料を含む可能性がある。他の実施形態において、対照試料は、本明細書に開示されるような一連の健康な個体または罹患した個体からの対照試料のパネル、または対照の個体に対応する保存された一連のデータを含む可能性がある。場合によっては、キットは、マーカーレベルを測定する前に試料を調製または処理するための手段をさらに含む可能性がある。種々の実施形態において、対照試料は、本明細書に開示されるような感染状態と診断された被験者に対応する。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

さらなる実施形態において、キットは、例えば、本明細書に開示されるような診断または分析方法において前記キットを使用するための取扱説明書をさらに含む。他の実施形態において、キットは、本明細書に開示されるような方法にしたがって処置を割り当てるか被験者を処置するための説明書をさらに含む。いくらかの実施形態において、キットは、診断された被験者に対する使用のための処置、例えば本明細書に開示されるような少なくとも１つの抗菌剤または抗ウイルス剤をさらに含む。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

種々の実施形態において、本発明は、尿試料中で検出または定量されるマーカーセットとも本明細書で呼ばれる遺伝子産物の組み合わせに関する。いくらかの実施形態において、尿中プロテオミクスシグネチャは、本明細書に開示されるようなマーカーセットに関して決定される（または得られる）。種々の実施形態において、マーカーセットは、本明細書の表１に列記されている遺伝子産物、または本明細書に開示されるようなそれらのサブセットを含む。種々の実施形態において、マーカーセットは、少なくとも３個の遺伝子産物、例えば、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個を含むか、他の実施形態において、本明細書の表１に列記されているものの最大約１２個、２０個、２４個または２９個の遺伝子産物を含む。いくらかの実施形態において、遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物を含むか、それらからなる群より選択される。他の実施形態において、遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３およびＣＤＨＲ５遺伝子産物、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物を含むか、それらからなる群より選択される。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物を含むか、それらからなる群より選択される。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物、ならびにＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物を含む。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４遺伝子産物を含む。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、およびＳＥＭＧ１遺伝子産物である。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＤＰＨ３、およびＨＮＲＮＰＭ遺伝子産物である。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＳＡＡ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＰＳ４Ｂ、ＯＰＣＭＬおよびＥＮＧ遺伝子産物を含むか、それらからなる群より選択される。別の実施形態において、遺伝子産物は、ＳＡＡ２遺伝子産物を含む。さらに別の実施形態において、遺伝子産物は、ＳＡＡ２遺伝子産物を含まない。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくらかの実施形態において、遺伝子産物は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）遺伝子産物を含まない。他の実施形態において、遺伝子産物は、ヒト好中球リポカリン（ＨＮＬ）、ｓＣＤ１４－ＳＴ（可溶性Ｃ１４抗原サブタイプ；プレセプシン）、尿中トリプシン阻害剤（ｕＴｉ）、および／またはネオプテリンを含まない。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

ある特定の実施形態において、本発明の遺伝子産物は、ヒト尿試料中で、インタクトなポリペプチド（例えばＣ末端切断および／またはＮ末端切断フラグメント）としてよりもむしろフラグメントまたはペプチドの形態で認められる可能性がある。本明細書で言及されるような用語「遺伝子産物」は、これらの部分的フラグメントおよびペプチドを明示的に含むことが理解される。他の実施形態において、本明細書で言及される遺伝子産物は、インタクトな（または実質的にインタクトな）ポリペプチドである。

別の実施形態において、本発明の製造品、キットおよびアッセイに関連して使用されるマーカー（遺伝子産物）は、本明細書に開示されるようなマーカーセットを含む、それらからなるまたは本質的にそれらを含む。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

診断用途
本発明の方法およびアッセイの種々の実施形態によれば、各遺伝子産物のレベルは、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較され、それによって、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較する（またはそれぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得る）。

一実施形態において、方法は、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における細菌感染症とウイルス感染症との間の識別のために使用される。別の実施形態において、方法は、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における感染症を差次的に診断するために使用される。別の実施形態において、方法は、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における感染病因を決定するために使用される。別の実施形態において、方法は、それを必要とする被験者における細菌感染症を排除するために使用される。別の実施形態において、方法は、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者のための処置を決定するために使用される。

いくらかの実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因が細菌性であることを示唆する。

いくらかの実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染病因がウイルス性であることを示唆する。

本発明の実施形態によれば、プロテオミクスシグネチャの実質的な差異または類似性は、シグネチャの遺伝子産物の集合的なレベルを考慮して決定される（または得られる）。いくらかの実施形態において、対照と比較して実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、本明細書に開示されるような一連の遺伝子産物の各対照レベルと比較してそれらの有意に増加したレベルを含む。他の実施形態において、対照と比較して実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、本明細書に開示されるような一連の遺伝子産物の各対照レベルと比較してそれらの有意に低下したレベルを含む。さらに他の実施形態において、対照と比較して実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、本明細書に開示されるような１個または複数のマーカーの有意に増加したレベルおよび本明細書に開示されるような１個または複数の追加のマーカーの各対照レベルと比較してそれらの有意に低下したレベルの両方を含む。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。本明細書で使用されるように、「有意に増加した」および「有意に低下した」レベルは、それぞれ実質的に有意な増加／低下を指す。

いくらかの実施形態において、プロテオミクスシグネチャを比較することは、学習およびパターン認識アルゴリズム、教師付き分類子などを含むがそれらに限定されない、適切な分類子またはアルゴリズムを使用して実行することができる。対照のレベルから、例えば本明細書に開示されるような細菌性またはウイルス性の対照からの有意な差異は、典型的に、そして便利に、陰性対照群および陽性対照群の両方（例えば、試料がウイルス感染症に罹患している被験者から採取される場合、それぞれ細菌感染症に罹患している被験者およびウイルス感染症に罹患している被験者）の各値を考慮して実行することができる。本発明の実施形態による方法は、陽性および／または陰性対照試料中の本明細書に開示されるような遺伝子産物の各レベルを決定するステップを含む可能性があるか、試験試料中で測定された値の、それぞれ所定の値または保存されたデータとの比較を使用する可能性がある。それによって、試験試料は、本明細書に開示されるように、陽性または陰性対照群のいずれかに対応する（実質的に類似であるか、実質的に異なっていない）と分類することができる。本明細書で言及される陽性および陰性対照は、典型的に、そして便利に、一連の同様に診断された個体からの対照試料のパネル、または同様に診断された個体から得られた保存された一連のデータなどの対照のセットを表す。

したがって、本発明の方法のいくらかの実施形態において、比較するステップは、本明細書に開示されるような学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される。特定の実施形態において、アルゴリズムは、勾配ブースティングツリー、ランダムフォレスト、正則化回帰、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

本発明の方法の別の実施形態において、比較するステップは、各遺伝子産物のレベルを細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の尿中レベル間を識別する所定のカットオフと比較することを含む。別の実施形態において、細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の尿中レベルに対応する各値は、関連状態（細菌性またはウイルス性）と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記状態と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記状態と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される。

いくらかの実施形態において、決定および比較するステップは、試料中の各マーカーの有無を決定することを含み、尿中プロテオミクスシグネチャは、前記試料中の各マーカーの前記有無を反映する。追加の実施形態によれば、尿中プロテオミクスシグネチャを比較することは、各遺伝子産物のレベル（前記遺伝子産物の有無を含む）を、特定の順序または階層での細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルと比較し、それによって、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較することをさらに含む。例えば、本明細書における実施例３は、マーカーが特定の順序（ＣＤＨＲ５、次いでＳＡＡ２、次いでＥＮＧ）において考慮され、ウイルス感染症から細菌感染症を分離した、決定木アルゴリズムを使用する尿中プロテオミクスシグネチャの比較を示す。

別の実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症がウイルス性であることを示唆する。別の実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症がウイルス性であることを示唆する。別の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症がウイルス性であることを示唆する。

さらに別の実施形態において、細菌性の対照における少なくとも３個の遺伝子産物の各レベルと比較してそれらの有意に増加したレベルを含む尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症がウイルス性であることを示唆する。別の実施形態において、ウイルス性の対照における少なくとも３個の遺伝子産物の各レベルと比較してそれらの有意に低下したレベルを含む尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症が細菌性であることを示唆する。別の実施形態において、前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャは、健康な対照の被験者の尿中プロテオミクスシグネチャとさらに比較される。したがって、例えば、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャおよび健康な対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症が細菌性であることを示唆する。別の例において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャおよび健康な対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なり、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、感染症がウイルス性であることを示唆する。

他の実施形態において、ウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が抗生物質処置に適していることを示唆する。他の実施形態において、細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が細菌感染症に罹患していない（または抗生物質処置に適していない）ことを示唆する。

いくらかの実施形態において、細菌性の対照における本明細書に開示されるような一連の遺伝子産物の各レベルと比較してそれらの有意に増加したレベルを含む尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が細菌感染症に罹患していない（または抗生物質処置に適していない）ことを示唆する。他の実施形態において、ウイルス性の対照における本明細書に開示されるような一連の遺伝子産物の各レベルと比較してそれらの有意に低下したレベルは、被験者が抗生物質処置に適していることを示唆する。他の実施形態において、細菌性の対照における各レベルと比較して、本明細書に開示されるような１個または複数のマーカーの有意に増加したレベルおよび本明細書に開示されるような１個または複数の追加のマーカーの有意に低下したレベルの両方を含む尿中プロテオミクスシグネチャは、被験者が細菌感染症に罹患していない（または抗生物質処置に適していない）ことを示唆する。他の実施形態において、ウイルス性の対照における各レベルと比較して本明細書に開示されるような１個または複数のマーカーの有意に増加したレベルおよび本明細書に開示されるような１つまたは複数の追加のマーカーの有意に低下したレベルの両方を含む尿中プロテオミクスシグネチャは、前記被験者が抗生物質処置に適していることを示唆する。

本発明の方法の代表的な実施形態によれば、被験者は、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症（ＵＲＴＩ）、下気道感染症、発疹、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、肛門周囲膿瘍、リケッチア感染症、肺膿瘍、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態を有する疑いがあり、遺伝子産物は、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物、または本明細書に開示されるようなそれらのサブセットを含む。本発明の方法の他の代表的な実施形態では、被験者は、膿瘍（例えば、腹部膿瘍、肝膿瘍、肺膿瘍）、細菌線咽頭炎、蜂窩織炎、胆管炎、胆嚢炎、憩室炎、蓄膿症、壊疽性胆嚢炎、骨髄炎、耳下腺炎、肺炎に関連付けられている細菌感染症、および喘息憎悪、気管支炎、ＣＭＶ、デング熱、帯状疱疹、感染性単核球症、インフルエンザ、麻疹、髄膜炎、ＵＲＴＩ、気管支炎、ＶＺＶに関連付けられているウイルス感染症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態を有する疑いがあり、遺伝子産物は、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物、または本明細書に開示されるようなそれらのサブセットを含む。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

種々の実施形態において、本発明は、既存のアッセイがないか、時間がかかるか、そうでなければ不適切であるか推奨されない場合における診断および評価において有用な方法に関する。いくらかの実施形態において、感染症は、感染部位がサンプリングのために容易にアクセスできないか、試料収集時に不明である点で特徴づけられる。他の実施形態において、感染症は、従来の方法（例えば、培養または他の微生物学的実験室アッセイ）による感染性病原体を同定することが、前記被験者の適時で正確な処置の決定を可能にする方法で診断結果を提供するには非常に長い点で特徴づけられる。その実施形態において、本発明は、迅速で非侵襲的な方法で、前記被験者の尿試料をアッセイすることにより、本明細書に開示されるようなこれらおよび他の課題を克服する。いくらかの実施形態において、正確な診断および処置の割り当て（特に抗生物質処置）など、感染性疾患の早期処置のための本発明の方法は、症状の発症から数時間以内（例えば、１時間～４時間または２４時間未満）で行うことができる。本発明の方法のいくらかの実施形態において、決定および比較するステップは、１５分以内、３０分間、６０分間、１時間～４時間、３時間～６時間または最長２４時間で集合的に実行され、それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

データ解析
好都合には、本発明の方法は、本明細書に開示されるように、試料または被験者のプロテオミクスシグネチャと対照のプロテオミクスシグネチャとを判別するために、学習およびパターン認識アナライザ、クラスタリングアルゴリズムなどの使用を用いることができる。例えば、方法は、尿試料中の本明細書に開示されるような少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、そのようなアルゴリズムおよび／またはアナライザを使用して、得られる尿中プロテオミクスシグネチャを細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較することを含むことができる。

特定の実施形態において、１つまたは複数のアルゴリズムまたはコンピュータプログラムは、所定のカットオフに対して（または多くの所定のカットオフに対して）尿試料中で定量された各遺伝子産物の量を比較するために使用することができる。代わりに、人間により必要なステップを手動で実行するための１つまたは複数の指示書を提供することができる。

尿中プロテオミクスシグネチャを決定および比較するためのアルゴリズムには、勾配ブースティングツリー、ランダムフォレスト、正則化回帰、多重線形回帰（ＭＬＲ）、主成分回帰（ＰＣＲ）、部分的最小二乗（ＰＬＳ）、線形判別分析（ＬＤＡ）を含む判別関数分析（ＤＦＡ）、最近傍探索、人工ニューラルネットワーク、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）、一般回帰ニューラルネットワーク（ＧＲＮＮ）、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない教師付き分類アルゴリズム、または、Ｋ平均法、スペクトラルクラスタリング、階層的クラスタリング、混合ガウスモデル、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない教師なしクラスタリングアルゴリズムが含まれるが、それらに限定されない。特定の実施形態において、アルゴリズムは、勾配ブースティングツリー、ランダムフォレスト、正規化回帰、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

多くのアルゴリズムは、ニューラルネットワークに基づくアルゴリズムである。ニューラルネットワークは、入力層、処理層および出力層を有する。ニューラルネットワークにおける情報は、処理層全体に分散される。処理層は、ノードへの相互接続により、ニューロンを刺激するノードで構成される。データの収集における基礎となるパターンを明らかにする統計分析と同様に、ニューラルネットワークは、所定の基準に基づいて、データの収集における一貫したパターンの場所を示す。

他の実施形態において、主成分分析が使用される。主成分分析（ＰＣＡ）は、多数の相関変数を少数の無相関変数に変換する数学的技術を含む。少数の無相関変数は、主成分として既知である。第１の主成分または固有ベクトルは、できるだけ多くのデータ内の変数を説明し、後に続く各成分は、できるだけ多くの残りの変数を説明する。ＰＣＡの主目的は、データセットの次元を下げること、および新規の基礎となる変数を同定することである。

別の実施形態において、アルゴリズムは分類子である。１つのタイプの分類子は、訓練セットからのデータを用いてアルゴリズムを「訓練する」ことにより作成され、その性能は、試験セットデータを用いて評価される。本発明に関連して使用される分類子の例は、判別分析、決定木分析、受信者操作曲線または分割およびスコア分析である。

用語「決定木」は、分類のために使用されるフローチャート様のツリー構造を用いる分類子を指す。決定木は、データセットをサブセットに繰り返し分割することからなる。各分割は、１つの変数に適用される単純なルールからなり、例えば、「「変数１」の値が「閾値１」よりも大きい場合、左に行き、そうでなければ右に行く」。したがって、所与の特徴空間は、一連の長方形に分割され、各長方形は、１つのクラスに割り当てられる。

用語「試験セット」または「不明」または「検証セット」は、訓練セットに含まれないエントリからなる利用可能なデータセット全体のサブセットを指す。試験データは、分類子性能を評価するために適用される。

用語「訓練セット」または「既知のセット」または「参照セット」は、それぞれ利用可能なデータセット全体のサブセットを指す。このサブセットは、典型的には無作為に選択され、分類子の構築の目的のみで使用される。

治療用途
いくらかの実施形態において、本発明の方法は、例えば、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者のための処置を決定すること、または被験者が抗生物質処置および／または抗ウイルス処置などの本明細書に開示されるような特定の処置に適しているかを決定することを含む、処置の割り当て方法および治療方法を提供する。他の実施形態において、方法は、前記処置に適していると決定された被験者を問題の処置で処置する、例えば抗生物質処置に適していると決定された被験者を前記抗生物質処置で処置することを含む。代表的な実施形態において、方法は、処置を決定し、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者を処置するために使用され、その方法は：
ａ．被験者から尿試料を得ること、
ｂ．試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを決定すること、
ｃ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較すること、
ｄ．前記尿中プロテオミクスシグネチャがウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していると決定すること、ならびに前記尿中プロテオミクスシグネチャが細菌性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していないと決定すること、ならびに
ｅ．抗生物質処置に適していると決定された前記被験者を前記抗生物質処置で処置すること
を含む。

いくらかの実施形態において、抗生物質処置は、例えば、広域スペクトルグラム陽性抗生物質、広域スペクトルグラム陰性抗生物質、およびそれらの組み合わせを含む可能性がある。例えば、広域スペクトルグラム陽性抗生物質には、バンコマイシンまたはリネゾリドが含まれ得るが、それらに限定されない。広域スペクトルグラム陰性抗生物質には、ピペラシリンおよびタゾバクタムなどの広域スペクトルペニシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフェピムおよびセフピロムなどの第３世代または第４世代セファロスポリン、プリマクシン（イミペネム一水和物）などのイミペネム、ならびにゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、プラゾマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、およびパロモマイシンなどのアミノグリコシドが含まれ得るが、それらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

例えば、上記で列記されているような疾患に特異的な処置のための投与量および治療計画は当技術分野において既知であり、患者の特徴および疾患の症状にしたがって当業者（例えば治療医）により決定および調節することができる。

例えば、注射用のバンコマイシン塩酸塩は、メチシリン耐性（ベータラクタム耐性）ブドウ球菌の感受性株により引き起こされる重篤または重度の感染症の処置のために示される。バンコマイシン塩酸塩は、心内膜炎、敗血症、骨感染症、下気道感染症、皮膚、および皮膚構造を含むが、それらに限定されないブドウ球菌感染症の処置において効果的である。注射用のバンコマイシン塩酸塩、ＵＳＰは、５００ｍｇまたは１ｇのいずれかに相当するバンコマイシンを含む単回投与のフリップトップバイアル内の滅菌粉末として供給される。成人の典型的な１日あたりの静脈内投与量は、２ｇを６時間ごとに５００ｍｇまたは１２時間ごとに１ｇのいずれかに分割したものである。各投与量は、１０ｍｇ／分以下で、または少なくとも６０分の期間をかけて、いずれか長い方で投与される必要がある。

別の例において、ＺＹＶＯＸ ＬＶ．注射、ＺＹＶＯＸ錠剤、および経口懸濁液用のＺＹＶＯＸは、オキサゾリジノンクラスの合成抗菌剤であるリネゾリドを含む。リネゾリドの化学名は、（Ｓ）－Ｎ－（（３－（３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニル）－２－オキソ－５－オキサゾリジニル）メチル）－アセトアミドである。ＺＹＶＯＸ製剤は、指定された微生物の感受性株により引き起こされる以下の感染症：同時の菌血症を有する場合を含むバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）感染症、黄色ブドウ球菌または肺炎レンサ球菌肺炎（Streptococcus pneumonia）により引き起こされる院内肺炎、同時の菌血症を有する場合を含む肺炎レンサ球菌により引き起こされる市中肺炎、または黄色ブドウ球菌、ならびに種々の皮膚および皮膚構造の感染症の処置において示される。成人の代表的な推奨される治療計画は、６００ｍｇ ｉｖまたは１０日間から１４日間（肺炎および皮膚感染症）または１４日間～２８日間（同時の菌血症を含むバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）感染症）の経口ｑ１２時間である。

ＰＩＰＲＡＣＩＬ、滅菌ピペラシリンナトリウムは、Ｄ（－）－α－アミノベンジルペニシリンに由来する非経口使用のための半合成広域スペクトルペニシリンである。ピペラシリンナトリウムの化学名は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［（Ｒ）－２－（４－エチル－２，３－ジオキソ－１－ピペラジンカルボキサミド）－２－フェニルアセトアミド］－３，－３－ジメチル－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボン酸ナトリウムである。ＰＩＰＲＡＣＩＬは、例えば、大腸菌、緑膿菌、腸球菌、クロストリジウム属ｓｐｐ．、嫌気性球菌、またはＢ．フラジリス（B. fragilis）を含むバクテロイデス属ｓｐｐ．により引き起こされる胆道感染症および手術部位感染症を含む腹腔内感染症、大腸菌、クレブシエラ属ｓｐｐ．、エンテロバクター属ｓｐｐ．、セラチア属ｓｐｐ．、Ｐ．ミラビリス（P. mirabilis）、肺炎レンサ球菌、腸球菌、緑膿菌、バクテロイデス属ｓｐｐ．、または嫌気性球菌により引き起こされる菌血症を含む敗血症、大腸菌、クレブシエラ属ｓｐｐ．、エンテロバクター属ｓｐｐ．、緑膿菌、セラチア属ｓｐｐ．、インフルエンザ菌、バクテロイデス属ｓｐｐ．、または嫌気性球菌により引き起こされる下気道感染症、大腸菌、クレブシエラ属ｓｐｐ．、セラチア属ｓｐｐ．、アシネトバクター属ｓｐｐ．、エンテロバクター属ｓｐｐ．、緑膿菌、モーガネラ・モーガニイ（Morganella morganii）、プロビデンシア・レットゲリ（Providencia rettgeri）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、Ｐ．ミラビリス（P. mirabilis）、Ｂ．フラジリス（B. fragilis）を含むバクテロイデス属ｓｐｐ．、嫌気性球菌、または腸球菌により引き起こされる皮膚および皮膚構造感染症、緑膿菌、腸球菌、バクテロイデス属ｓｐｐ．、または嫌気性球菌により引き起こされる骨および関節感染症を含む状態における指定された微生物の感受性株により引き起こされる重篤な感染症の処置のために示される。ＰＩＰＲＡＣＩＬは、筋肉内経路（ＮＯＴＥを参照されたい）により、または３分から５分の静脈内注射または２０分から３０分の注入として静脈内で投与される可能性がある。重篤な感染症のためのＰＩＰＲＡＣＩＬの通常の投与量は、２０分から３０分の注入として４時間から６時間ごとに３ｇから４ｇが与えられる。重篤な感染症の場合、静脈内経路を使用する必要がある。

ＺＯＳＹＮ（注射用のピペラシリンおよびタゾバクタム、ＵＳＰ）は、半合成抗生物質ピペラシリンナトリウムおよびβ－ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムナトリウムからなる静脈内投与用の注射可能な抗菌性の併用製品である。ＺＯＳＹＮは、例えば、インフルエンザ菌のピペラシリン耐性、β－ラクタマーゼ産生株により引き起こされる市中肺炎（中等度の重症度のみ）、ならびに黄色ブドウ球菌のピペラシリン耐性、β－ラクタマーゼ産生株およびピペラシリン／タゾバクタム感受性アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanii）、インフルエンザ菌、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、および緑膿菌により引き起こされる院内肺炎（中等度から重度）を含む状態における指定された微生物のピペラシリン耐性、ピペラシリン／タゾバクタム感受性、β－ラクタマーゼ産生株により引き起こされる中等度または重度の感染症を有する患者の処置のために示される（緑膿菌により引き起こされる院内肺炎は、アミノグリコシドと組み合わせて処置される必要がある）。ＺＯＳＹＮは、３０分かけて静脈内注入により投与される必要がある。成人のＺＯＳＹＮの通常の日総投与量は、６時間ごとに３．３７５ｇ、全体で１３．５ｇ（１２．０ｇのピペラシリン／。１５ｇのタゾバクタム）である。

以下の実施例は、本発明のいくらかの実施形態をより完全に説明するために提示される。しかし、それらは、本発明の幅広い目的を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

実施例
実施例１．ウイルス感染症と細菌感染症との間を識別する尿中プロテオミクスシグネチャの同定
Ａ．患者および方法
患者の特徴
研究は、急性感染症を有する患者５６人および対照群として健康な有志２０人を含む成人の参加者全７６人を含んでいた。感染した患者のうち、２５人が細菌感染症と診断され、９人の患者が、ウイルス性の診断を確認し、７人が、不確定な病因として標識され、１５人が除外された）。

除外基準は、白血球尿症（ｎ＝７）、尿路感染症の診断（ＵＴＩ；ｎ＝２）、発熱患者（ｎ＝３）および非感染性病因の患者（ｎ＝３）を含んでいた。

細菌感染症と診断された患者は、ウイルス性の患者および対照と比較して年齢が高く、脂質異常症の頻度が高かった。患者コホートは、性別、ＢＭＩおよび高血圧の事前診断に関してバランスが取れていた。

患者の特徴を以下の表２に要約する。患者の感染病因および臨床診断は、診断が確認された試験の要約と一緒に、以下の表３に列記されている。

試料調製
血液および尿を入院時に患者から採取した。慣例の化学的性質を直ちに分析し、血清および尿のアリコートを－８０℃で凍結した。プロテオミクス分析のため、３ｋＤａの分子量カットオフフィルタを使用して試料を濃縮し、その後、溶液中のトリプシン消化に供し、続いて、脱塩ステップに供した。

液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）
高分解能、高質量精度の質量分析（Ｆｕｓｉｏｎ Ｌｕｍｏｓ）と連結したナノフロー液体クロマトグラフィ（ｎａｎｏＡｃｑｕｉｔｙ）を使用して、得られるペプチドを分析した。各試料は、探索モードにおいてランダムな順序で個別に分析された。

データ処理
生データをＭａｘＱｕａｎｔ ｖ１．６．６．０で処理した。アンドロメダ検索エンジンを用いて、一般的なラボタンパク質汚染物質が加えられたヒトプロテオームデータベースに対してデータを検索した。定量化は、独特のペプチドに基づくラベルフリー定量化（ＬＦＱ）法に基づいていた。

差次的発現分析は、ｌｉｍｍａソフトウェアパッケージを使用して算出された。欠測値は、多数決ルールに基づいて処理された。３つの反復のうち１つがゼロであった場合、それはＮａとして処理され（すなわち、統計に含まれない）、３つの反復のうち２つがゼロであった場合、一定の低値に変更された（すなわち、統計に含めた）。偽陽性率（ｐａｄｊ）は、ベンジャミーニ－ホッホベルク（ＢＨ）を使用して実行された。有意性は、＋／－２倍変化およびｐ．ａｄｊ＜０．０５に基づいていた。

Ｂ．結果
細菌感染症またはウイルス感染症と診断された被験者（表３に列記されている）、および感染なしの被験者を含む５４人のヒト被験者の尿試料に対してプロテオーム解析を実行した。全体として、１３０７個のタンパク質が尿試料中で検出された。驚いたことに、決定木分析は、ウイルス感染症を罹患している患者から細菌感染症に罹患している患者を区別するのに充分であった９個のタンパク質のみのシグネチャを明らかにした。これらのタンパク質には、以下の表４に記載されているヒトＬＩＬＲＢ４、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＰＴＭＡ、ＳＥＬＬ、ＴＲＩＭ２８およびＳＥＭＧ１遺伝子産物を含む免疫性またはＤＮＡ修復に関連する宿主タンパク質が含まれていた。

プロテオミクスシグネチャを構成するために選択された９個のタンパク質それぞれについて、図１は、細菌感染症またはウイルス感染症に罹患している患者の尿試料中の平均レベル間の比（細菌性／ウイルス性の比のｌｏｇ２として表される）を示す。表５は、有意性（ベンジャミーニ－ホッホベルク手順を使用した、多重検定の誤検出率の補正後のｐ値）、バイオマーカーレベルの比（各群の幾何平均の比に基づく細菌性／ウイルス性の比）、ならびに細菌性の患者およびウイルス性の患者における検出率（ウイルス検出は、タンパク質が信号を有していた試料の割合を表す）を含む結果を要約する。

表５において確認することができるように、９個のタンパク質のうち８個は、すべての患者で検出されたＰＴＭＡを除いて細菌感染症と比較してウイルス感染症を有する患者において（ウイルス検出ｖｓ細菌検出）より頻繁に検出された。表５において確認することができるように、選択されたすべてのタンパク質は、ＳＥＭＧ１を除いて、細菌性疾患と診断された患者と比較してウイルス性疾患を有する患者において有意に高い平均レベル（４倍から４０倍異なる）で検出された。ＳＥＭＧ１がウイルス群でもはるかに豊富であり、同様に細菌感染症群でのわずか２８％と比較して１００％の検出頻度であったことに注意する。ＳＥＭＧ１について算出された、より高い細菌性／ウイルス性の比は１人の男性患者の試料中で測定された高値に起因し、試料中の残留精液に起因する可能性があった。群間の最大の有意差は、ＬＩＬＲＢ４（ｐ値＝０．０１８）について示され、ウイルス感染症群において実質的により高い検出頻度であった。

実施例２．尿タンパク質の線型結合解析は、ウイルス群、細菌群と対照群との間を識別することができる
次に、Ｒの方法ｐｒｉｎｃｏｍｐを使用して実施例１で同定された尿中バイオマーカーで主成分分析（ＰＣＡ）を実行した。図２において確認することができるように、分析により、尿タンパク質の線型結合が、ウイルス群、細菌群および対照群を充分に識別することができることを明らかにした。

９個のバイオマーカー尿中シグネチャを使用する予測モデルの識別力は、受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線により評価された。モデルは、試料外の予測誤差を評価するために一つ抜き交差検証を使用して行われた。図３は、検出閾値の関数として真陽性（ｙ軸）に対する偽陽性の細菌検出（ｘ軸）の割合として示される細菌感染症の予測確率を示す。結果は、細菌感染症の検出におけるモデルの３０％特異性（図３）を維持しながら１００％の感受性を達成することができる、臨床的に関連する診断精度を示す。

実施例３．鑑別診断のための追加の尿中プロテオミクスシグネチャの同定
健康なヒト対照の被験者および種々の炎症および感染状態を有する患者を含む３８０人の個体の第２のコホートに対して追加の研究を実行した。診断（ウイルス感染症または細菌感染症）は、３人または４人の独立した医師によるデータレビューの後に行われた。傾向スコア法を使用してプロテオーム解析のために患者を選択した。年齢、性別および推定糸球体濾過（ｅＧＦＲ）に基づいて群の最良のマッチングが行われた後、ウイルス群および対照群の被験者は、細菌群の被験者と比較して１０～１６歳若かった。したがって、質量分析ベースのプロテオミクスを使用して、発見モードで９０個の試料を調製して分析し、１，８７９個のタンパク質のレベルを本質的に実施例１に記載されるように測定した。

患者の特徴を以下の表６に要約する。患者の感染病因および臨床診断を、診断が確認された試験の要約とともに、以下の表７に列記している。

分析のため、Ｒパッケージｇｌｍｎｅｔに実装されているように、Ｌ－１ペナルティ（アルファ＝１）を用いて、ラッソアルゴリズムを使用した。収縮パラメータ（ラムダ）は、交差検証を使用して選択された。

各タンパク質の検出可能なレベルを有していた各群の試料の割合に基づいて、（ＬＣ－ＭＳにおいて３個未満のペプチドを有するタンパク質を濾過した後）検出割合において差異が最も有意であった遺伝子産物は、さらなる分析のために選択された。これらのタンパク質は、問題の遺伝子産物が同定された各群の試料の割合とともに以下の表８に列記されている。細菌感染症またはウイルス感染症に罹患している患者の尿試料中の平均レベル間の比（細菌性／ウイルス性の比のｌｏｇ２として表される）も、１２個の最良性能のマーカーについて示される。

上述したような収縮法を使用して、１２個の宿主タンパク質の尿中プロテオミクスシグネチャを作成し、細菌感染症に罹患している患者をウイルス感染症に罹患している患者から区別した（ＡＵＣ＝０．７６３５）。これらの遺伝子産物の詳細を以下の表９に提供する。

図４は、細菌感染症の真陽性および偽陽性判別分析を示す、受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を示す。図４において確認することができるように、約５０％の細菌性の患者を、１０％の偽陽性結果で検出することができ、３０％特異性を維持しながら１００％の感受性を達成することができる

図５は、順序：ＣＤＨＲ５、次いでＳＡＡ２、次いでＥＮＧと考えられる表９に列記されている遺伝子産物の３個のマーカーのサブセットを使用する、細菌感染症の代表的な決定木分析を示す。図５において、決定木での各分割は、各ノードの下の凡例に記載されるような決定基準を表す。各ノードの色は、この基準に該当するウイルス性または細菌性の患者の比を表し、灰色（ウイルス性）から白色（細菌性）になる。２つの１０進数は、ノード内の人口全体のウイルス感染症または細菌感染症の割合をそれぞれ表し、最低値は、このノードに含まれる人口全体の割合を表す。

ＰＣＡ分析（図６）は、表９に列記されている１２個の遺伝子産物が、残りの群から高度に識別される細菌感染症の明らかな同定を提供することを示す。

収縮回帰によるさらなる分析は、表９の１２個のタンパク質のわずかに５個の組み合わせが、判別を提供するのに依然として充分であったことを明らかにした。これらの選択された遺伝子産物は、以下の表１０に列記されている。

実施例４．既知の血液マーカーは尿中で同定されない
本質的に実施例３に記載されるように、ＴＲＡＩＬ、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）およびＣＲＰのレベルを、健康な被験者および種々の感染症に罹患している被験者の尿試料中でさらに測定した。標的化プロテオミクス実験を全９１個の試料：３２個の健康な対照、ウイルス感染症を有する被験者から得られた３０個の試料、および細菌感染症を有する被験者から得られた２９個の試料に対して実行した。

本明細書の実施例１～３において同定されたマーカーからの印象的な対比において、ＴＲＡＩＬおよびＣＸＣＬ１０遺伝子産物は両方とも、いずれの尿試料中でも検出可能ではなかった。

ＣＲＰに関して、ＣＲＰに対応する遺伝子産物を以下のように尿試料中で検出した：３２個の対照試料のうち１４個（４３．８％）、３０個のウイルス性の試料のうち２６個（８６．７％）および２９個の細菌性の試料のうち２８個（９６．６％）が、ＣＲＰ遺伝子産物を含んでいた。しかし、健康な被験者と比較して感染した患者における増加した多量の尿中ＣＲＰは、統計的有意に到達した（カイ二乗＜０．００１）が、ウイルス感染症の被験者を細菌感染症の被験者と比較した場合、統計的有意に到達しなかった（カイ二乗ｐ＝０．１７３）。

さらに、３つの群で尿中ＣＲＰのレベルを比較した場合であっても、感染した患者と健康な対照との間に差異があり（対照における中央ＩＱＲ：０［０～１，７７１，０６３］、ウイルス感染症：６，１９１，５３０［１，７４２，３７５～１４，３９０，５６０］および細菌感染症では１５，０８１，１１５［２，８８６，９６９～４７，９８５，５７５］、ｐ＜０．００１、クラスカル－ウォリスＨ検定）、ウイルス性の患者と細菌性の患者との間の差異は、多重比較の補正後に有意なままではなかった（ｐ＝０．０１１、ウイルス性と対照との間の比較のためのマン－ホイットニー検定）。

考察
本明細書の上記の実施例において提示される結果は、尿試料中の尿中プロテオミクスシグネチャの同定を示し、特定の病理または感染性病原体に関係なく、細菌起源またはウイルス起源であるような感染性疾患の非侵襲的診断を提供する。本明細書で示されるように、炎症または感染性疾患に罹患している個体から健康な被験者を単に分類するのではなく、細菌感染症を有する患者をウイルス感染症に罹患している患者および対照の被験者から区別する、正確な鑑別診断を得ることができる。加えて、鑑別診断は、感染の存在がすでに確認されている被験者に限定する必要がないことが本明細書で示される。

さらに、尿由来宿主タンパク質の分類子に基づいて、信頼できる臨床的に関連がある診断アッセイを提供することができることが本明細書で示される。好都合には、本明細書で開示されるアッセイは、すべての細菌感染症の検出のために提供され、それによって、それを必要とするすべての患者に適切で適時の抗生物質処置を確実にする一方で、ウイルス感染症に罹患している患者の３０％から病院訪問および不要な抗生物質処置をなくし、それによって、現在適用されている診断手順に顕著な寄与を提供する。

これらの結果は、本明細書の実施例４において提示された結果を考慮するとさらに驚くべきものであり、血液中で測定される場合の診断バイオマーカーとしてこれまで提案または認識されたものを含む、血液タンパク質のレベルとそれらの尿中レベルとの間に典型的に観察される相関がないことを例示する。特に、本明細書で示すように、血液タンパク質は、尿試料中で完全に検出不能である可能性があるか、細菌感染症とウイルス感染症との間の識別のためなど、診断用途での使用と互換性がない相対的な量または豊富な量で存在する可能性がある。対比において、尿中バイオマーカーとしての使用と一致した検出可能で一貫したレベルは、予想外に、本発明の選択された遺伝子産物および診断シグネチャに特徴的であった。

特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的な性質をそのように完全に明らかにするので、他は、現在の知識を適用することにより、過度の実験なしで、また類概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態で、種々の用途について、容易に修正および／または適応することができ、そのため、そのような適応および修正は、開示された実施形態の等価の意味および範囲の中で理解されるべきであり、理解されるように意図される。本明細書で使用される表現または用語が、説明を目的とするものであり、限定するものではないことが理解されるべきである。種々の開示された機能を実行するための手段、材料、およびステップは、本発明から逸脱することなく、多様な代替の形態を取ることができる。

Claims (59)

1. 細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者における感染病因を決定する方法であって：
   ａ．前記被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、前記少なくとも３個の遺伝子産物に関して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
   ｂ．各遺伝子産物のレベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の前記尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
   を含む、方法。
2. 前記ウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または前記細菌性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャが、前記感染病因が細菌性であることを示唆する、ならびに
   前記細菌性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または前記ウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャが、前記感染病因がウイルス性であることを示唆する、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記少なくとも３個の遺伝子産物が、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される、請求項３に記載の方法。
5. 前記少なくとも３個の遺伝子産物が、ＳＡＡ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＰＳ４Ｂ、ＯＰＣＭＬおよびＥＮＧ遺伝子産物を含む、請求項３に記載の方法。
6. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＳＡＡ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＰＳ４Ｂ、ＯＰＣＭＬおよびＥＮＧ遺伝子産物に関して決定される、請求項３に記載の方法。
7. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される、請求項１に記載の方法。
8. 前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャが、前記少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関してさらに得られる、請求項３に記載の方法。
9. 前記被験者には、少なくとも２つの全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）基準が提示される、請求項１に記載の方法。
10. 前記被験者が、敗血症を有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
11. 前記感染症が急性である、請求項１に記載の方法。
12. 前記感染症が重度の全身性炎症に関連付けられている、請求項１に記載の方法。
13. 前記感染症が、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症、下気道感染症、発疹、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、虫刺症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態に関連付けられている、請求項１に記載の方法。
14. 細菌性の病因の感染症を有すると決定された前記被験者を前記感染症のための抗生物質処置で処置することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
15. 前記遺伝子産物の前記レベルを決定することが、イムノアッセイにより実行される、請求項１に記載の方法。
16. 前記イムノアッセイが、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
17. ステップｂ．が、学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される、請求項１に記載の方法。
18. ステップｂ．が、各遺伝子産物の前記レベルを、細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の前記尿中レベル間の所定のカットオフと比較することを含む、請求項１に記載の方法。
19. 細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の前記尿中レベルに対応する前記各値が、それぞれ前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される、請求項１に記載の方法。
20. 前記被験者がヒトである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記被験者が２歳以上である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記被験者が成人である、請求項２１に記載の方法。
23. それを必要とする被験者における細菌感染症を除外する方法であって：
    ａ．前記被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、前記少なくとも３個の遺伝子産物に関して前記被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
    ｂ．各遺伝子産物の前記レベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の前記尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
    を含み、
    前記細菌性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または前記ウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の尿中プロテオミクスシグネチャが、前記被験者が細菌感染症に罹患していないことを示唆する、方法。
24. 前記被験者が、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある、請求項２３に記載の方法。
25. 前記少なくとも３個の遺伝子産物が、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
26. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される、または
    前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャが、前記少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関してさらに決定される、
    請求項２３に記載の方法。
28. 細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者のための処置を決定する方法であって：
    ａ．前記被験者の尿試料中で、表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、前記少なくとも３個の遺伝子産物に関して被験者の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、
    ｂ．各遺伝子産物の前記レベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記被験者の前記尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
    ｃ．前記尿中プロテオミクスシグネチャが前記ウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または前記細菌性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していると決定すること、ならびに前記尿中プロテオミクスシグネチャが前記細菌性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または前記ウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗生物質処置に適していないと決定すること
    を含む、方法。
29. 前記少なくとも３個の遺伝子産物が、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡ遺伝子産物からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物に関して決定される、または
    前記試料中のＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の追加の遺伝子産物のレベルを決定することをさらに含み、前記尿中プロテオミクスシグネチャが、前記少なくとも３個の追加の遺伝子産物に関してさらに決定される、
    請求項２８に記載の方法。
32. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが前記細菌性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャとは実質的に異なる、および／または前記ウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと実質的に類似の場合、前記被験者が抗ウイルス処置に適していると決定することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
33. 前記抗生物質処置が、広域スペクトルグラム陽性抗生物質、広域スペクトルグラム陰性抗生物質、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
34. 抗生物質処置に適していると決定された前記被験者を前記抗生物質処置で処置することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
35. 前記感染症が、ＥＢＶ感染症、ＣＭＶ感染症、麻疹、パラインフルエンザ型気管支炎、上気道感染症、下気道感染症、発疹、ＶＺＶ感染症、胸骨炎、腹膜炎、肺炎、リケッチア感染症、虫刺症、蜂窩織炎、毛嚢炎、憩室炎、大腸炎、歯牙感染症、細菌性心内膜炎、筋肉炎、菌血症、上行性胆管炎、膿瘍、細菌性咽頭炎、胆嚢炎、蓄膿症、骨髄炎、耳下腺炎、気管支炎、デング熱感染症、帯状疱疹感染症、感染性単核球症、インフルエンザ、髄膜炎、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される状態に関連付けられている、請求項２３または２８に記載の方法。
36. 前記感染症が急性である、請求項２３または２８に記載の方法。
37. 感染症が重度の全身性炎症に関連付けられている、請求項２３または２８に記載の方法。
38. 前記被験者には、少なくとも２つのＳＩＲＳ基準が提示される、請求項２３または２８に記載の方法。
39. 前記被験者が、敗血症を有する疑いがある、請求項２３または２８に記載の方法。
40. 前記遺伝産物の前記レベルを決定することが、イムノアッセイにより実行される、請求項２３または２８に記載の方法。
41. 前記イムノアッセイが、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
42. ステップｂ．が、学習およびパターン認識アルゴリズムを使用して実行される、請求項２３または２８に記載の方法。
43. ステップｂ．が、各遺伝子産物の前記レベルを、細菌感染症およびウイルス感染症の間に前記遺伝子産物の前記尿中レベル間の所定のカットオフと比較することを含む、請求項２３または２８に記載の方法。
44. 細菌感染症および／またはウイルス感染症の間に各遺伝子産物の前記尿中レベルに対応する前記各値が、それぞれ前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された少なくとも１人の被験者の尿試料から、前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された一連の被験者から得られた対照試料のパネルから、または前記細菌感染症および／またはウイルス感染症と診断された被験者からの保存された一連のデータから決定される、請求項２３または２８に記載の方法。
45. 前記被験者がヒトである、請求項２３または２８に記載の方法。
46. 尿試料を分析する方法であって：
    ａ）試料中の表１から選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを決定し、それによって、前記少なくとも３個の遺伝子産物に関して前記試料の尿中プロテオミクスシグネチャを得ること、ならびに
    ｂ）各遺伝子産物の前記レベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較し、それによって、それぞれ細菌性および／またはウイルス性の対照の前記尿中プロテオミクスシグネチャと比較して前記試料の前記尿中プロテオミクスシグネチャを得ること
    を含む、方法。
47. 前記遺伝子産物が、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ１、ＩＧＦＡＬＳ、Ｆ１０、ＥＰＨＢ２、ＯＧＦＯＤ３、ＣＤ１６３、ＲＧＡＧ１、ＧＰＲ１１６、ＬＹＰＤ６Ｂ、ＶＰＳ４Ｂ、およびＰＤＧＦＲＡからなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
48. 前記尿中プロテオミクスシグネチャが、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物に関して、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関して決定される、請求項４７に記載の方法。
49. 前記遺伝子産物が、ＬＩＬＲＢ４、ＰＴＭＡ、ＳＥＭＧ１、ＤＰＨ３、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＰＳＭＤ２、ＳＥＬＬ、およびＴＲＩＭ２８遺伝子産物からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
50. 前記尿試料が、細菌感染症またはウイルス感染症を有する疑いがある被験者から得られる、請求項４７に記載の方法。
51. 前記遺伝産物の前記レベルを決定することが、イムノアッセイにより実行される、請求項４７に記載の方法。
52. 前記イムノアッセイが、ディップスティック、ＥＬＩＳＡ、抗体アレイ、抗体チップ、ラテラルフローテスト、およびマルチプレックスビーズイムノアッセイからなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
53. 尿試料中の表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定するための手段を含む、製造品。
54. 前記手段が、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３、ＣＤＨＲ５、ＩＧＦＡＬＳおよびＦ１０遺伝子産物、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に特異的な抗体を含む、請求項５３に記載の製造品。
55. ディップスティック、抗体アレイ、抗体チップ、またはラテラルフローテストの形態である、請求項５３に記載の製造品。
56. 尿試料中の表１に列記されている遺伝子産物からなる群より選択される少なくとも３個の遺伝子産物のレベルを特異的に検出および決定する手段を含む、診断キット。
57. 前記手段が、ＥＮＧ、ＣＤ３０２、ＳＴＣ１、ＳＡＡ２、ＤＳＣ３、ＯＰＣＭＬ、ＣＲＢ２、ＥＰＨＢ３およびＣＤＨＲ５遺伝子産物に特異的であり、ならびにＤＥＦＡ３またはＤＥＦＡ１遺伝子産物に関する抗体を含む、請求項５６に記載のキット。
58. 前記尿試料を回収するための容器をさらに含む、請求項５６に記載のキット。
59. 前記試料中の各遺伝子産物の前記レベルを細菌感染症および／またはウイルス感染症の間にその尿中レベルに対応する各値と比較するための手段をさらに含む、請求項５６のキット。

Images