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JP2023552632A - アンドロゲン受容体及びホスホジエステラーゼ二重阻害剤としての新規化合物 - Google Patents

アンドロゲン受容体及びホスホジエステラーゼ二重阻害剤としての新規化合物 Download PDF

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JP2023552632A
JP2023552632A JP2023535657A JP2023535657A JP2023552632A JP 2023552632 A JP2023552632 A JP 2023552632A JP 2023535657 A JP2023535657 A JP 2023535657A JP 2023535657 A JP2023535657 A JP 2023535657A JP 2023552632 A JP2023552632 A JP 2023552632A
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stereoisomer
solvate
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JP2023535657A
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イ，ユン－ソク
キム，キョン－ソン
キム，ジョン－ア
ムン，アン－ナ
ソン，ドン－クン
ジョン，ジュ－ヨン
バン，ジュン－ス
イ，ス－ジン
Original Assignee
イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
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Publication date
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Abstract

本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）とホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤化合物、及び前記化合物を含む組成物を提供する。前記化合物は、ＡＲ阻害及びＰＤＥ５阻害のための二重機能性を提供することができる。本開示は、また、生物学的システムまたはサンプルにおいて、ＡＲ及びＰＤＥ５を阻害するための前記化合物及び組成物を使用する方法を提供する。また、前記化合物と組成物の製造方法、及び前記化合物の合成前駆体を提供する。

Description

１．関連出願との相互参照
本出願は、２０２０年１２月１１日付け出願の米国仮出願第６３／１２４，６１５に基づく優先権を主張し、該当出願はその全文が参照によって本明細書に組み込まれる。
２．発明の背景
アンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＡＲ）は、広範囲な標的器官内で正常な成長及び発達の調節に関与するステロイドホルモンファミリのメンバーである。ＡＲ阻害剤及び拮抗剤は多様な治療応用分野で使用されている。エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）及びアパルタミド（ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、癌の治療に使用されるＡＲ拮抗剤化合物である。
ホスホジエステラーゼ（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：ＰＤＥ）は、多くの刺激による細胞ｃＡＭＰ及び／またはｃＧＭＰレベルの調節に関与するメタロホスホヒドラーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｏｓｐｈｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）のラージファミリを含む。ＰＤＥ（例えば、ＰＤＥ５）の触媒活性を選択的に阻害する化合物は、多様な疾病の治療のために開発されている。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰを５’－ＧＭＰに特異的に加水分解するｃＧＭＰ結合酵素である。ＰＤＥ５阻害剤はｃＧＭＰレベルを増加させる。
ＡＲ阻害剤または拮抗剤、及びＰＤＥ５阻害剤として二重活性を有する化合物は、二つの標的の阻害が関心対象である重畳（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）治療適応症において用途が見つかる。
３．発明の要約
本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）阻害剤とホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤化合物、及び前記化合物を含む組成物を提供する。前記化合物は、アンドロゲン受容体を阻害または拮抗し、ＰＤＥ５を阻害するための二重機能性を提供することができる。本開示は、また、生物学的システムまたはサンプルにおいて、ＡＲ及びＰＤＥ５を阻害するための前記化合物及び組成物を使用する方法を提供する。また、前記化合物と組成物の製造方法、及び前記化合物の合成前駆体を提供する。
第１態様において、本開示は、下記の化学式（Ｉ）の化合物：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで：
Ｌは、連結モイアティ（ｌｉｎｋｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
各Ｒ１３は、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
各Ｒ１４は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ハロゲン、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ１３から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここでＹ１及びＹ２の一方はＮであり；
ｍは、０～２であり；及び
ｎは、１～４である。
第２態様において、本開示は、化学式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤を含む薬学組成物を提供する。
第３態様において、本開示は、アンドロゲン受容体及び／またはＰＤＥ５を含む生物学的システムまたはサンプルを有効量の化学式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または薬学的に許容される塩と接触させることを含む、アンドロゲン受容体を調節し／するか、または、ＰＤＥ５活性を阻害する方法を提供する。調節方法の一部実施形態において、前記方法は、アンドロゲン受容体を阻害するかまたは拮抗することを含む。他の実施形態において、前記方法は、ＰＤＥ５活性を阻害することを含む。調節方法の一部実施形態において、前記方法は、生物学的システムまたはサンプルにおいてアンドロゲン受容体を阻害し、且つ、ＰＤＥ５を阻害することを含む。
４．発明の詳細な説明
４．１．ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤化合物
要約して上述したように、本開示は、例えばアンドロゲン受容体（ＡＲ）及びＰＤＥ５阻害化合物として二重活性を有する化合物を提供する。
一般に、前記化合物は、ｉ）１，３－フェニレン、２，４－ピリジルまたは２，６－ピリジル、及びｉｉ）置換された２－チオキソイミダゾリジン－４－オン（
）基、尿素基またはチオ尿素基のような多様な連結モイアティによって多様なシアノ置換のアリール基に共有結合された、置換された１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（
）または置換されたイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（
）の二環式コア構造を含む。
より具体的には、第１態様において、本開示は、下記の化学式（Ｉ）の化合物：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩を提供し、ここで：
Ｌは、連結モイアティであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
各Ｒ１３は、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
各Ｒ１４は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ハロゲン、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ１３から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここでＹ１及びＹ２の一方はＮであり；
ｍは、０～２であり；及び
ｎは、１～４である。
化学式（Ｉ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（Ｉａ）の化合物：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、
ここで：
各Ｒ１３は、－Ｈ、ハロゲン、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；及び
Ｒ４及び各Ｒ１４は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ハロゲン、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択される。
化学式（Ｉ）－（Ｉａ）の一部実施形態において、－Ｌ－は－Ａ－Ｂ－であり、ここで：
－Ａ－は、共有結合、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－、任意に置換された３～６員の複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－、
から選択され；及び
－Ｂ－は、共有結合、任意に置換された３～６員の複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１１－、
から選択され；
ここで：
Ｒ１１は、Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５は、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキレンから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであるか；またはＲ６及びＲ７は、これらが付着している窒素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の複素環を形成し；
Ｚ１は、Ｏ及びＳから選択され；及び
－Ａ－及び－Ｂ－の少なくとも一方は、共有結合ではない。
化学式（Ｉａ）の一部実施形態において、－Ａ－は
である。
化学式（Ｉ）－（Ｉａ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；及び
－Ｂ－は、共有結合及び任意に置換された３～６員の複素環から選択される。
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＳである。化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＯである。
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、これらが付着している窒素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の複素環を形成する。
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９はこれらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の炭素環または３～６員の複素環を形成し；及び
Ｚ１は、ＯまたはＳである。
化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＳである。化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＯである。
化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は共有結合であり、前記化合物は、化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＳである。化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＯである。
化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は任意に置換された４～６員の複素環である。
化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここで、ｐ及びｑは、独立して１または２である。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は
から選択される。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、Ｒ８は－Ｈである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の他の実施形態において、Ｒ９は－Ｈである。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、Ｒ９は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の他の実施形態において、Ｒ９は－ＣＨ３である。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ－ＣＨ３である。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＳである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の他の実施形態において、Ｚ１はＯである。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は
から選択される。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成する。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された４または５員の炭素環または複素環を形成する。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、前記任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環は、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択される。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は
から選択される。
化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ－Ｈである。
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＳである。化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、Ｚ１はＯである。
化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は共有結合である。
化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（Ｉａ）の一部実施形態において、－Ｂ－は
であり、ここでＲ１１は、－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
化学式（Ｉａ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここでＲ３は－Ｈ及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシから選択される。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は、任意に置換された３～６員の複素環である。化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は、任意に置換されたアゼチジン、任意に置換されたピロリジン、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペリジン－２－オン、または任意に置換されたピロリジン－２－オンである。一部実施形態において、前記－Ａ－環は、隣接した４－シアノフェニルまたは２－シアノピリド－５－イル環に、前記任意に置換された３～６員の複素環（例えば、任意に置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン－２－オンまたはピロリジン－２－オン）のＮ原子を介して連結される。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は
であり、ここで：
Ｒ１２は、－Ｈ、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択され；及び
ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０または１である。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は下記から選択される。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は共有結合である。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－（例えば、ここで－Ａ－の前記－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－及び／または前記－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－はそれぞれ任意に置換される）である。
化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の一部実施形態において、－Ａ－は
である。
化学式（Ｉ）－（Ｉａ）の一部実施形態において、－Ｌ－は－Ａ－Ｂ－であり、ここで－Ａ－は、任意に置換された３～６員の複素環である。一部実施形態において、－Ａ－は任意に置換されたピロリジン－２－オンである。
一部実施形態において、－Ａ－は
から選択される。
化学式（Ｉａ）の一部実施形態において、前記化合物は、化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｂは、上述した定義通りであり；
Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；及び
Ｒ１２は、－Ｈ及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択される。
化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、Ｒ１２は－Ｈである。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、Ｒ１２は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、Ｒ１２はエチルである。
化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＳＯ２－、及び－ＮＨＳＯ２－から選択される。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－Ｏ－である。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－Ｓ－である。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－ＳＯ２－である。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－ＮＨＳＯ２－である。
化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
化学式（Ｉ）－（Ｉａ）の一部実施形態において、－Ｌ－は－Ａ－Ｂ－であり、ここで－Ａ－は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－である。－Ａ－の一部実施形態において、Ｒ５は
である。一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここでＲ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択される。
化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－及び－ＮＨＳＯ２－から選択される。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－Ｏ－である。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－Ｓ－である。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－ＳＯ２－である。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、－Ｂ－は－ＮＨＳＯ２－である。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンである。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、各Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の一部実施形態において、少なくとも一つのＲ１４は－Ｆである。
本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ１は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ１は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ１は－ＣＨ３である。
本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ２は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ２は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ２はｎ－プロピルである。
本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ３は任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシである。本明細書に記載の化学式（Ｉ）～（ＸＩｂ）の実施形態のうちのいずれか一つにおいて、Ｒ３はエトキシである。
前記化合物の多様な実施形態において、各Ｒ１４及びＲ４は、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルまたはハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１４及びＲ４は、それぞれ－ＣＦ３、－Ｆまたは－Ｃｌである。
前記化合物の多様な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれＣＨである。
前記化合物の多様な実施形態において、Ｘ１はＮである。他の実施形態において、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＣＨである。
前記化合物の多様な実施形態において、Ｘ２はＮである。他の実施形態において、Ｘ１及びＸ３はそれぞれＣＨである。
前記化合物の多様な実施形態において、Ｘ３はＮである。他の実施形態において、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＣＨである。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここでＲ１４は－Ｈまたはハロゲンである。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｒ１４は－Ｈまたは－Ｆである。化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｒ１４は－Ｆである。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１４は－Ｆである。化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｘ１はＣＲ１４であり、各Ｒ１４は－Ｈである。化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１４は－Ｈである。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－ＣＨ３である。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、
である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環（例えば、４または５員の炭素環または複素環）を形成する。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、
である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＶａ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンであり；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ－ＣＨ３）であるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～５員の炭素環または任意に置換された４または５員の複素環（例えば、シクロペンタン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、またはテトラヒドロフラン）を形成する。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＶｃ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１４は、独立して、－Ｈまたはハロゲンであり；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ－ＣＨ３）であるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～５員の炭素環または任意に置換された４または５員の複素環（例えば、シクロペンタン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタンまたはテトラヒドロフラン）を形成する。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、
である。
一部実施形態において、前記化合物は、
、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、
である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであるか、または、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－ＣＨ３である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環（例えば、４または５員の炭素環または複素環）を形成する。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（Ｖｃ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（Ｖｃ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。化学式（Ｖｃ）の他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ－ＣＨ３である。
化学式（Ｖｃ）の一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（Ｖｃ）の一部実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環（例えば、４または５員の炭素環または複素環）を形成する。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＶＩＩｃ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＶＩＩＩｃ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（ＶＩＩＩｃ）の一部実施形態において、－Ａ－は、
であり、ここで：
Ｒ１２は、－Ｈ、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択され；及び
ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０または１である。
化学式（ＶＩＩＩｃ）の一部実施形態において、Ｒ４は－ＣＦ３である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
化学式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）の一部実施形態において、Ｒ４は－ＣＦ３または－Ｃｌである。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＶＩＩＩｄ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（ＶＩＩＩｄ）の一部実施形態において、Ｒ４は－Ｃｌである。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（ＸＩｃ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、化学式（Ｘｃ）：
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩である。
化学式（Ｘｃ）の一部実施形態において、－Ｂ－は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＳＯ２－から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、
またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩から選択される。
一部実施形態において、前記化合物は、表１の化合物のうちのいずれか一つの構造、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩の形態で表される。







本明細書に記載の化合物（例えば、表１の化合物のような化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）の化合物）の塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体の変形は、すべて本発明の開示内容に含まれると理解される。
４．１．１．同位元素標識類似体（アナログ）
本開示は、また、一つ以上の原子が自然で通常見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（同位元素（アイソトポログ、ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）で代替されたものを除き、本明細書に記載された化合物と同じ同位元素標識化合物を含む。本開示の化合物は、また、このような化合物を構成する一つ以上の原子で非天然の比率の原子同位元素を含み得る。本明細書に記載された化合物に混入可能な同位元素の例は、それぞれ２Ｈ（“Ｄ”）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素を含む。例えば、本明細書に記載された化合物は、重水素で代替された一つ以上のＨ原子を有し得る。
特に明記しない限り、本明細書に記載された化合物は、一つまたはそれ以上の同位元素濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在のみで異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の代替、または１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の代替を除き、本構造を有する化合物は本発明の開示の範囲内に含まれる。
一部実施形態において、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもののような特定の同位元素標識化合物は、化合物及び／または基質組織分布の分析に有用であり得る。三重水素化（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）同位元素は、準備及び検出の容易性のため、特に望ましい。また、重水素のようなさらに重い同位元素への代替は、生体内半減期の増加または必要投与量（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）の減少のようなさらに大きい代謝安定性による特定の治療利点を提供可能であるため、一部状況では望ましい。同位元素標識化合物は、一般に、非同位元素標識試薬を同位元素標識試薬で代替することで、本明細書において、例えば実施例の欄において、記載されているものなどと類似の手順によって製造され得る。
一部実施形態において、本発明に開示された化合物は、本明細書に記載された任意の化合物の重水素化類似体、またはその塩である。化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物の重水素化類似体は、一つまたはそれ以上の水素原子が重水素で置換された化合物である。一部実施形態において、重水素化類似体は、重水素化Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４グループを含む化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物である。化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物の重水素化類似体の特定実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は少なくとも一つの重水素原子を含む任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式または二環式の炭素環、及び任意に置換された単環式または二環式の複素環から独立的に選択される。
重水素置換化合物は、Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されたような多様な方法で合成される。
重水素化出発物質は容易に入手でき、重水素含有化合物を合成するため本明細書に記載された合成方法に適用される。多数の重水素含有試薬及びビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）をアルドリッチケミカル社などの化学供給業社から商業的に入手可能である。
４．１．２．フッ素類似体
一部実施形態において、本発明に開示された化合物は、本明細書に記載された任意の化合物またはその塩のフッ素類似体である。化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物のフッ素類似体は、一つ以上の水素原子または置換体がフッ素原子で置換された化合物である。一部実施形態において、フッ素類似体はフッ素化Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４グループを含む化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のいずれか一つの化合物である。化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物のフッ素類似体の一部実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４グループは、一つ以上のフッ素原子を含む任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式または二環式の炭素環、任意に置換された単環式または二環式の複素環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択される。化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物のフッ素類似体の一部実施形態において、脂肪族または芳香族Ｃ－Ｈ結合の水素原子はフッ素原子で代替される。化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）のうちのいずれか一つの化合物のフッ素類似体の一部実施形態において、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールの少なくとも一つの水素はフッ素原子で代替される。化学式（Ｉ）の化合物のフッ素類似体の一部実施形態において、ヒドロキシル置換基（－ＯＨ）またはアミノ置換基（－ＮＨ２）はフッ素原子で代替される。
４．１．３．塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体の形態
一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、また、例えばこれら化合物の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、偽多形体、溶媒和物、水和物、溶媒化されていない多形体（無水和物を含む）、形態的多形体、及び無定形形態だけでなく、これらの混合物を含む、これら化合物の結晶質及び無定形形態、薬学的に許容される塩、及び同一類型の活性を有するこれら化合物の活性代謝産物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）を含む。
一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）形態で存在する。対象化合物の任意の便利なプロドラッグの形態は、例えばRautio et al.（「Prodrugs: design and clinical applications」、Nature Reviews Drug Discovery 7、255-270（February 2008））に記載された戦略及び方法によって製造され得る。
本明細書に記述された化合物は、溶媒和物、特に水和物で存在し得、特に明示されない限り、このようなすべての溶媒和物及び水和物は含まれることが意図される。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されるか、または、化合物の吸湿性によって経時的に形成され得る。本開示の化合物は、特にＤＭＦ、エーテル及びアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物としても存在し得る。特定溶媒和物の識別及び製造は、合成有機または医薬化学の通常の技術者の技術範囲内である。
一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、溶媒和物の形態で存在する。
一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、溶媒和物の溶媒成分が水である場合、水和物の形態で存在する。
一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、一つ以上のキラル中心を有する。絶対的な立体化学（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）が明示されない場合、各キラル中心は、独立して、Ｒ－配列またはＳ－配列またはこれらの混合であることが理解される。
特定の立体化学が明示されない限り、化合物のすべてのキラル、部分立体異性体及びラセミ形態が意図される。したがって、本明細書に記載された化合物は、表示（ｄｅｐｉｃｔｉｏｎ）から明らかなように、任意のまたはすべての非対称原子から濃縮または分離された光学異性体を含む。Ｒ－鏡像異性体及びＳ－鏡像異性体のラセミ混合物、及びＲ－及びＳ－鏡像異性体を含む鏡像濃縮立体異性体混合物だけでなく個別光学異性体は、これらの鏡像異性体または部分立体異性体パートナーが実質的にないように単離または合成され得、このような立体異性体はすべて本開示の範囲内である。
一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、塩の形態で存在する。
一部実施形態において、前記化合物、またはそのプロドラッグの形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。
用語「薬学的に許容される塩」は、対象体への投与が許容される塩を意味する。対イオンを有するこのような塩は、与えられた投与量療法（ｒｅｇｉｍｅ）に対して許容可能な哺乳動物安全性を有すると理解される。このような塩は、また、薬学的に許容される無機または有機塩基、及び薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得、有機及び無機対イオンを含み得る。本明細書に記載された化合物の中性形態は、化合物を塩基または酸と接触させて生成された塩を分離することで相応する塩形態に転換され得る。
治療用途のために、本開示の化合物の塩は薬学的に許容され得る。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の製造または精製で用途を見出し得る。
本質的に塩基性である本発明の組成物に含まれた化合物は、多様な無機酸及び有機酸と非常に多様な塩を形成し得る。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に使用可能な酸は、無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸である。アミン官能基または窒素－含有ヘテロアリール基を含む化合物は本質的に塩基性であり得、任意の数の無機酸及び有機酸と反応して相応する薬学的に許容される塩を生成し得る。一部実施形態において、塩は、前記化合物の酸付加塩の形態（例えば、本明細書の記載と同様）である。一部実施形態において、酸付加塩は無機酸塩である。一部実施形態において、酸付加塩は有機酸塩である。
本質的に酸性である本組成物に含まれた化合物は、薬理学的に許容される多様な陽イオンと塩基塩を形成し得る。
塩基性または酸性モイアティを含む本発明の組成物に含まれた化合物は、また、多様なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性及び塩基性基をすべて含み得、例えば、一つのアミノと一つのカルボン酸基を含み得る。このような場合、前記化合物は、酸付加塩、双性イオンまたは塩基塩で存在し得る。
塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び立体異性体のすべての変形が本発明の開示に含まれると理解される。
４．１．４．プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）
本開示の一態様は、本明細書に記載された任意の化合物のプロドラッグ形態を含む。対象化合物の任意の便利なプロドラッグ形態は、例えばRautio et al. （「Prodrugs: design and clinical applications」、Nature Reviews Drug Discovery 7、255-270（February 2008））に記載された戦略及び方法によって製造され得る。
用語「プロドラッグ」は、一部生理学的または化学的過程によって生体内で生物学的活性薬物に転換される作用剤（ａｇｅｎｔ）を称する。一部実施形態において、プロドラッグは、生理学的ｐＨで生物学的システムに適用されるとき、所望の薬物形態に転換される。一部実施形態において、プロドラッグは、生物学的システムに適用されるとき、酵素的に所望の薬物形態に転換される。
本明細書に記載された任意の化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生成された化合物の生体内半減期延長または要求される活性用量減少の結果などの特定の治療利点を提供するのに有用であり得る。
また、プロドラッグは、親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）よりも容易に投与し得るため、一部状況で有用であり得る。例えば、これらは親薬物と異なり、経口投与によって生物学的に利用可能である。また、プロドラッグは、親薬物よりも薬理学的組成物において改善された溶解度を有し得る。
本開示の化合物のプロドラッグ形態または誘導体は、一般に、化合物の好適な不安定（ｌａｂｉｌｅ）部位にプロモイアティ置換体（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を含む。プロモイアティは、プロドラッグが生体内で薬物に転換されるとき、酵素または化学反応によって除去可能なグループを意味する。
一部実施形態において、プロモイアティは、エステル結合を通じて化合物または薬物のヒドロキシ基またはカルボン酸基に付着された基（例えば、任意に置換されたＣ１－６アルカノイルまたは任意に置換されたＣ１－６）である。
４．２．化合物の合成
本開示の化合物は、当業界に公知の標準方法によって合成され得る［例えば、Morrison and Boyd in 「Organic Chemistry」, 6th edition, Prentice Hall (1992)参照］。
本開示の一部化合物及び／または中間体は、商業的に入手可能であるか、文献に公知であるか、または、標準手順で通常の技術者が容易に入手可能である。本開示の一部化合物は、本明細書に記載された反応式（ｓｃｈｅｍｅ）、実施例または中間体を使って合成され得る。化合物、中間体またはその変異体の合成が完全に記載されていない場合、通常の技術者であれば、提示された化合物、中間体またはその変異体を製造するために本明細書に記載された反応から反応時間、試薬の当量数及び／または温度が修正され得、またこのような化合物、中間体または変異体を製造するために異なるウォークアップ（ｗｏｒｋ－ｕｐ）及び／または精製技術が必要であるかまたは望ましいことを認識可能である。
合成された化合物は、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）分光法及び／または質量分光法のような通常の技術者に公知の方法によって適切な構造が確認され得る。
多様な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、表１に示された化合物のうちの一つの構造で表される。本開示は、表１のうちのいずれか一つの化合物、またはその塩、単一立体異性体、立体異性体の混合物及び／またはその同位元素標識された形態を含むことが意図される。
４．３．薬学組成物
本開示の化合物は、一つ以上のこのような化合物及び少なくとも一つの添加剤（例えば、薬学的に許容される添加剤）を含む組成物に含まれ得る。このような組成物は、ＰＤＥ５及び／またはアンドロゲン受容体の阻害剤化合物（例えば、本明細書の記載と同様）を含み得る。
本明細書に記載された化合物は、ＰＤＥ５及び／またはアンドロゲン受容体の阻害が望ましい多様な治療的適用において、それを要する対象体に投与するための薬学組成物における用途を見出し得る。一部実施形態において、本開示の化合物は、薬学組成物として剤形化され得る。
したがって、第２態様において、本開示は、本明細書に記載された少なくとも一つの化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、及び少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤を含む薬学組成物を提供する。
用語「薬学組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、対象体、例えば哺乳動物、特にヒトへの投与に好適な組成物を含むものを意味する。一般に「薬学組成物」は滅菌状態であり、望ましくは対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）内で望ましくない反応を誘発し得る汚染物質を含まない（すなわち、薬学組成物の化合物（等）は薬学等級である）。薬学組成物は、経口、頬側（ｂｕｃｃａｌ）、直腸、非経口、腹腔内、皮膚内、器官内、筋肉内、皮下などを含む多数の相異なる投与経路を通じてそれを要する対象体または患者に投与するように設計され得る。
用語「薬学的に許容される添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、「薬学的に許容される賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」、「薬学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」及び「薬学的に許容されるアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）」は、相互交換的に使われ、本明細書に記載された本発明の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル、または任意の他の便利な薬学的に許容される担体、添加剤、賦形剤、アジュバントまたは補助剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ））であり、患者に実質的に無毒性及び非炎症性な特性を有する任意の成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を称する。「薬学的に許容される添加剤」という用語は、このような添加剤、賦形剤、担体及び／またはアジュバントを一つ以上含む。添加剤には、例えば付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、軟化剤、乳化剤、充填剤（賦形剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香料、芳香剤、滑沢剤（フローエンハンサ）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸収剤、分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）または分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇａｇｅｎｔ）、甘味料、及び水和水（ｗａｔｅｒ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）が含まれ得る。一部実施形態において、薬学組成物は、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを治療的有効量で含む。
薬学組成物は、任意の便利な方法に従って剤形化され得、錠剤、丸剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン及びマイクロエマルジョンのような経口投与用の多様な形態で、若しくは、点眼剤、または筋肉内、静脈内や皮下投与のための製剤など非経口投与用の形態で製造され得る。一例として、薬学組成物は、点眼剤の形態で目を通じて投与され得る。一例として、薬学組成物は、目薬（ｅｙｅ ｄｒｏｐ）組成物のような眼科用（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）組成物であり得る。
一部実施形態において、薬学組成物は経口伝達用として剤形化される。薬学組成物が経口投与用形態で製造される場合、使用可能な添加剤または担体は、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアレート、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤及び賦形剤などが挙げられる。本発明の薬学組成物が注射剤で製造される場合、使用可能な添加剤または担体は、水、生理食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、類似糖液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤及び乳化剤が挙げられる。
一部実施形態において、薬学組成物は、それを要する対象体に非経口投与するために剤形化される。一部非経口的な実施形態において、薬学組成物はそれを要する対象体に静脈内投与するために剤形化される。一部非経口的な実施形態において、薬学組成物はそれを要する対象体に皮下投与するために剤形化される。
４．４．アンドロゲン受容体（ＡＲ）及びホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）を調節する方法
本開示の一態様は、ｉ）アンドロゲン受容体を調節し、且つ、ｉｉ）ＰＤＥ５を調節して二重機能性を示す化合物と接触することで、生物学的システムまたはサンプルにおいてアンドロゲン受容体及び／またはＰＤＥ５を調節する方法を含む。一部実施形態において、本明細書に記載された化合物は、生物学的システムまたはサンプルにおいてアンドロゲン受容体を阻害する。他の実施形態において、本明細書に記載された化合物は、生物学的システムまたはサンプルにおいてＰＤＥ５を阻害する。
特定の実施形態において、生物学的システムまたはサンプルはインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）である。一部の場合において、サンプルは細胞サンプルである。
「アンドロゲン受容体」、「核受容体サブファミリ３、グループｃ、メンバー４」または「ＮＲ３Ｃ４」は、細胞質においてテストステロン及びジヒドロテストステロンを含む任意のアンドロゲンホルモンに結合した後、核に移動（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅ）することで活性化する類型の核受容体である。
ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）は、ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ５の阻害は、ｃＧＭＰの分解を阻害して、ｃＧＭＰの濃度増加とともにＰＫＧの活性増加につながる。ＰＫＧの活動を増加させると、生物学的に重要な数多くの標的のリン酸化、平滑筋の弛緩、及び血流の増加を誘発することができる。
本開示は、強力なＰＤＥ５阻害活性を有する化合物を提供する。化合物は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）酵素分析を使用して評価し得る。例えば、実験セクションの実施例３の表３には、インビトロＰＤＥ５分析において例示的な化合物に対するＩＣ５０値が示されている。
また、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）及び拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ）活性を有する化合物を提供する。細胞分析を使用して化合物を評価し得る。例えば、実験セクションの実施例４の表４には、インビトロＡＲリポーター分析において例示的な化合物に対するＩＣ５０値が示されている。実施例４に示されたように、試験された化合物は、エンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）及びアパルタミド（Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ）と比べて、同等であるかまたはより強力なＩＣ５０値を有してＡＲに対する優れた拮抗活性を示した。また、実験セクションの実施例５の表５には、インビトロの放射性リガンド結合分析において例示的な化合物に対する結合親和度が示されている。実施例５に示されているように、例示的な化合物は、エンザルタミド及びアパルタミドと比べて、優れるかまたは同等の結合親和度及びＡＲ阻害を示した。
本開示の一態様は、本明細書に記載されたＰＤＥ５及びＡＲ阻害剤化合物を使用してＰＤＥ５及びＡＲをともに阻害する方法を含む。このような方法は、生物学的システムを本開示の化合物（例えば、表１に示されたいずれかの構造を有するＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩）と接触させることで、当該システムにおいてＡＲ及びＰＤＥ５を阻害する方法を含む。
一部実施形態において、ＡＲ及びＰＤＥ５を阻害する方法は、ＡＲ及びＰＤＥ５を含む生物学的システムまたはサンプルを、有効量の任意の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはＡＲ及びＰＤＥ５を阻害するための本明細書に記載の薬学組成物と接触させることを含む。特定の実施形態において、生物学的システムまたはサンプルはインビトロである。生物学的システムは、細胞、組織、器官、体液、有機体（ｏｒｇａｎｉｓｍ）、非哺乳動物対象体及び哺乳動物対象体（例えば、ヒト）を含み得るが、これらに制限されない。
ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤は、例えば、実施例３及び４に記載されるＡＲまたはＰＤＥ５阻害分析によって評価されるように、サンプルにおいてＡＲ及びＰＤＥ５の活性を阻害することができる。このような方法によれば、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤は（例えば、実施例３及び４の分析によって評価されるように）、それぞれ５，０００ｎＭ未満、例えば１，０００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下または２０ｎＭ以下のＡＲ及びＰＤＥ５阻害ＩＣ５０値を有する。生物学的システムは、対象体（例えば、ヒト対象体）を含み得る。
前記方法の一部実施形態において、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤（例えば、化学式（Ｉ）の化合物）は二重作用性を示す。一部実施形態において、本明細書に記載の化合物の二重作用性はＡＲを阻害し且つＰＤＥ５を阻害する。
一部実施形態において、本開示は、生物学的システム（例えば、対象体）においてＡＲ及びＰＤＥ５活性を阻害する方法を提供する。一部の場合において、生物学的システム（例えば、対象体）において阻害されたＡＲ活性の百分率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくても、８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％であり得る。一部の場合において、生物学的システム（例えば、対象体）において阻害されたＰＤＥ５活性の百分率は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくても、８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％であり得る。
一部の場合において、ＡＲ及びＰＤＥ５活性の阻害及び／または最大阻害水準は、投与後約１時間～投与後約３時間、投与後約２時間～約４時間、投与後約３時間～投与後約１０時間、投与後約５時間～投与後約２０時間、または投与後約１２時間～投与後約２４時間に達成され得る。ＡＲ及び／またはＰＤＥ５活性の阻害は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも８週、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年の期間に亘って持続され得る。一部の場合において、この水準の阻害は毎日投与を通じて達成され得る。このような毎日投与は、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、または少なくとも５年間の投与であり得る。一部の場合において、対象体には、該対象体の一生に亘って本開示の化合物または組成物が投与され得る。
一部実施形態において、本開示の化合物は、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害を評価するための分析（ａｓｓａｙ）で使用され得る。一部の場合において、創薬（ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）方法に化合物が含まれ得る。一部実施形態において、本発明に開示の方法は、他の化合物によるＡＲ及びＰＤＥ５阻害を評価するため、本発明に開示のＡＲ及びＰＤＥ５阻害化合物を使用することを含む。このような方法は、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害化合物を一つ以上の検出可能な標識（例えば、蛍光染料）と接合させ、他の化合物の存在下でＡＲ及びＰＤＥ５解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）をともに測定（検出可能な標識検出を通じて）することを含み得る。検出可能なラベルは蛍光化合物を含み得る。
４．５．治療適応症
本開示の一態様は、本明細書に記載された化合物及び／または組成物を使用して目的とする治療適応症を治療する方法を含む。用語「治療適応症（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）」は、一部形態の治療または他の治療的介入（例えば、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤を通じて）によって軽減、安定化、改善、完治されるかまたは取り組まれ得る任意の症状、病態、障害または疾患を称する。異常（ａｂｅｒｒａｎｔ）ＡＲ及び／またはＰＤＥ５の生物学的活性に関連する治療適応症は、本明細書において「ＡＲ及び／またはＰＤＥ５関連適応症」と称される。一部実施形態において、本発明に開示の方法は、本明細書に記載された化合物及び／または組成物（例えば、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤化合物）を投与することでＡＲ及び／またはＰＤＥ５関連適応症を治療することを含むみ得る。
一実施形態において、本発明の方法は、ＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤を単独活性成分として、または、組成物として投与することを含む。本発明のＡＲ及びＰＤＥ５阻害剤は、ａ）良性前立腺肥大症、前立腺癌；ｂ）乳癌、子宮癌及び卵巣癌；及び／またはｃ）前立腺癌の発病率の減少、中断または退行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）の誘発に有用である。
また、一つ以上の治療剤と併用して選択的アンドロゲン受容体調節剤を投与することを含む、乳癌を治療し、乳癌の進行を遅延させ、乳癌及び／または乳癌転移の再発を予防及び治療する方法が本発明の範囲内に含まれる。
「治療する」、「治療」などの用語は、病理学的過程の軽減（ｒｅｌｉｅｆ）または緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）を意味する。本開示の文脈において、後述する任意の他の状態に関連する限り、「治療する」、「治療」などの用語はこのような状態に関連する少なくとも一つの症状を除去するかまたは軽減させることを意味し、それとも、その状態の進行または予想される進行を遅延させるかまたは戻すことを意味する。
「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」及び「対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」との用語は、相互交換的に使用され、疾病の治療を要する対象体を称する。より具体的には、ヒトまたはヒトではない霊長類、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ウサギ、ネズミ、またはその他の哺乳類である。
一部実施形態において、目的とする治療適応症の一つ以上の症状は、本明細書に記載された組成物または化合物の投与後、対象体において減少または緩和される。
一部実施形態において、前記方法は、対象化合物または組成物の経口投与を含む。投与用量は、目的に応じて該当個体または患者の予防または治療に効果的な量で経口または非経口投与され得る。経口投与時には、活性成分（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）が体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００ｍｇ、より具体的には０．１～３００ｍｇで投与されるように前記化合物を投与し、非経口投与時には、活性成分が体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇ、より具体的に０．１～５０ｍｇで投与されるように前記化合物を投与する。前記用量は、一回にまたは数回に分けて投与され得る。特定の個体または患者に対する投与用量は、体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与間隔、投与方法及び疾病の重症度のような多様な要因に基づいて決定され、専門家によって適切に増減され得る。上述した投与用量は、如何なる方式によっても本発明の範囲を制限しようとするものではない。関連技術分野において通常の知識を持つ医師または獣医師であれば、薬学組成物において必要な有効用量を容易に決定して処方し得る。例えば、医師または獣医師は、目標治療効果の達成に必要な水準よりも低い水準から始まって意図した効果が達成されるまで、薬学組成物中における本発明の化合物の用量を漸進的に増加させ得る。
本開示の化合物及び組成物は単独で、本開示の他の例による化合物と組み合わせて、若しくは、少なくとも一つの他の治療剤と同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、個別（ｓｅｐａｒａｔｅ）または順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）併用投与の方式で投与され得る。
４．５．１．ＡＲ関連適応症
ＡＲ活性及び／または機能障害に関連する治療適応症は、本明細書において「ＡＲ関連適応症」と称される。一部実施形態において、本発明に開示の方法は、本明細書に記載された化合物及び／または組成物（例えば、ＡＲ及びＰＤＥ５調節剤化合物）を投与することでＡＲ関連適応症を治療することを含み得る。
一部実施形態において、本開示の化合物の投与は、実施例４及び５に例示するように、ＡＲ活性を有意に変化させることができる。
４．５．２．ＰＤＥ５関連適応症
本開示の一態様は、本明細書に記載された化合物及び／または組成物を使用して目的とする治療適応症を治療する方法を含む。ＰＤＥ５活性及び／または機能障害に関連する治療適応症は、本明細書において「ＰＤＥ５関連適応症」と称される。一部実施形態において、本発明に開示の方法は、本明細書に記載された化合物及び／または組成物（例えば、ＰＤＥ５及びＡＲ阻害剤化合物）を投与することでＰＤＥ５関連適応症を治療することを含み得る。
ＰＤＥ５阻害剤は、多様な活性を有する、よく特性化されたクラス（ｃｌａｓｓ）成分である。宿主細胞においてヒトホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害分析を使用して標的ＰＤＥ５を阻害する本開示の化合物の能力を評価可能である。一部実施形態において、本開示の化合物の投与は、実施例３に例示されるように、ＰＤＥ５活性を有意に変化させることができる。
４．６．定義
特に定義されない限り、本明細書に使われるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野において通常の知識を持つ者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
ここに提供される定義は、相互排他的ではないものとして理解される。したがって、一部化学的モイアティは一つ以上の用語の定義に含まれ得る。
本明細書において、シンボル「
」は、単一または二重結合を含む共有結合を意味する。
アルキル、アルケニルまたはアルキニルのような化学的モイアティとともに使用される用語「Ｃｘ－Ｃｙ」は、鎖にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素を含む直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換された飽和炭化水素基を称する。一部実施形態において、用語「（Ｃｘ－Ｃｙ）アルキレン」は、アルキレン鎖にｘ～ｙ個の炭素を有する置換または非置換されたアルキレン鎖を称する。例えば、「（ Ｃｘ－Ｃｙ ）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンから選択され得、これらのうちのいずれか一つは任意に置換される。
用語「アルキル」は、非分枝状または分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。一部実施形態において、本明細書に使われるアルキルは、１～２０個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル）、１～１０個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル）、１～８個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ８）アルキル）、１～６個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、または１～５個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ５）アルキル）を有する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－へキシル、２－へキシル、３－へキシル及び３－メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。特定の炭素数を有するアルキル残基を命名するとき、その炭素数を有するすべての幾何異性体を含み得る。例えば、「ブチル」は、Ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルを含み得、「プロピル」は、Ｎ－プロピル及びイソプロピルを含み得る。特に具体的に言及されない限り、アルキル鎖は本明細書に記載された置換基のような一つ以上の置換基で任意に置換される。
用語「アルキレン」は、分子の残部をラジカルグループに結合し、炭素と水素のみから構成されて不飽和を含まず、望ましくは１～２０個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン）、１～１０個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレン）、１～６個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン）、または１～５個の炭素原子（（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン）を有する直鎖二価炭化水素鎖を称する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン鎖は、単一結合を通じて分子の残部に付着し、単一結合を通じてラジカルグループに付着する。分子の残部とラジカルグループに対するアルキレン鎖の付着点はそれぞれ末端炭素を通じて行われる。特に具体的に言及されない限り、アルキレン鎖は本明細書に記載された置換基のような一つ以上の置換基で任意に置換される。例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、２－メチルプロピレン（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）、ヘキシレン（－（ＣＨ２）６－）などを含む。
用語「アルケニル」は、直鎖状、分枝状及び環状のアルケニル基を含む一つ以上の炭素－炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を称する。一部実施形態において、アルケニル基は２－１０個の炭素原子を有する（（Ｃ２－Ｃ１０）アルケニル）。他の実施形態において、アルケニル基は鎖に２－４個の炭素原子を有する（（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル）。例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブタ－２－アニル、ｎ－ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロへキシル－ブテニル及びデセニルを含むが、これらに限定されない。アルキルアルケニルは、本明細書に定義されたようなアルケニル基に結合された、本明細書に定義されたようなアルキル基である。アルケニル基は、非置換されるかまたは利用可能な炭素原子を通じてアルキルに対して定義された上記の一つ以上の基で置換され得る。
用語「アルキニル」は、２～６個の炭素原子、望ましくは２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、望ましくは１～２個のアセチレン系（Ｃ≡Ｃ－）不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖一価ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を称する。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これに限定されない。
用語「アリール」は、一つ以上の炭化水素芳香族環を有する単環式または多環式の基を称し、ここで一つ以上の炭化水素芳香族環のすべての環原子は炭素である。アリールは、単一芳香族環（例えば、フェニル）及び多重融合された芳香族環（例えば、ナフチル、アントリル）を有する基を含み得る。アリールは、一つ以上の非芳香族炭化水素環に融合された一つ以上の芳香族炭化水素環を有する基をさらに含み得る（例えば、フルオレニル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）。特定の実施形態において、アリールは非芳香族環に融合された芳香族炭化水素環を有す基を含み、ここで非芳香族環はＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立的に選択された一つ以上の環ヘテロ原子を含む。例えば、一部実施形態において、アリールは非芳香族環に融合されたフェニル環を有する基を含み、ここで非芳香族環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立的に選択された一つ以上の環ヘテロ原子を含む（例えば、クロマン（ｃｈｒｏｍａｎｅ）；チオクロマン；２，３－ジヒドロベンゾフラン；インドリン）。一部実施形態において、本明細書に使われるアリールは、６～１４個の炭素原子（（Ｃ６－Ｃ１４）アリール）または６～１０個の炭素原子（（Ｃ６－Ｃ１０）アリール）を有する。アリールが融合環を含む場合、アリールは原子価が許容する融合環の任意の原子を通じて本明細書に記載された化学式の一つ以上の置換基または部分に結合され得る。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の飽和炭化水素を意味する。一部実施形態において、シクロアルキルは３～２０個の炭素原子（（Ｃ３－Ｃ２０）シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル）、または３個～５個の炭素原子（（Ｃ３－Ｃ５）シクロアルキル）を有する。一部実施形態において、シクロアルキルは、単一環、または融合、架橋及びスピロ環システムを含む多重環を有する３～８個の炭素原子を有する。望ましいシクロアルキル基の例は、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン、デカヒドロナフタレン、キュバン（ｃｕｂａｎｅ）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、及びビシクロ［１．１．１］ペンタンなどを含むが、これらに限定されない。
用語「炭素環」は、環システムの各原子が炭素である飽和、不飽和または芳香族環を意味する。炭素環は、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、６～１２員の架橋環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和及び芳香族環から選択され得る。例示的な具現例において、芳香族環、例えば、フェニルは飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに融合され得る。二環式の炭素環は、原子価が許容する限り、飽和、不飽和及び芳香族の二環式環の任意の組み合わせを含む。二環式の炭素環は、４－５融合環システム、５－５融合環システム、５－６融合環システム、６－６融合環システム、５－７融合環システム、６－７融合環システム、５－８融合環システム、及び６－８融合環システムのような環の大きさの任意の組み合わせを含む。例示的な炭素環は、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル及びナフチルを含む。
用語「複素環」は、一つ以上のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族環を称する。例示的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ及びＳ原子を含む。複素環は、３員～１０員の単環式環、６員～１２員の二環式環、及び６員～１２員の架橋環を含む。二環式の複素環は、原子価が許容する限り、飽和、不飽和及び芳香族の二環式環の任意の組み合わせを含む。例示的な具現例において、芳香族環、例えば、ピリジルは飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに融合され得る。二環式の複素環は、４－５融合環システム、５－５融合環システム、５－６融合環システム、６－６融合環システム、５－７融合環システム、６－７融合環システム、５－８融合環システム及び６－８融合環システムのような環の大きさの任意の組み合わせを含む。
用語「ヘテロアリール」は、４～１０個の炭素原子及び環内の酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択された１～４個のヘテロ原子の芳香族基を称する。このようなヘテロアリール基は、単一環（すなわち、ピリジニルまたはフリル）または多重融合環（すなわち、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。ここで、縮合環は芳香族であってもよく、芳香族ではなくてもよい。または、付着点が芳香族ヘテロアリール基の原子を通じる場合は、ヘテロ原子を含み得る。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／または硫黄環原子（等）は、任意に酸化されてＮ酸化物（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニルモイアティを提供する。望ましいヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール、例えばピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル及びフラニルを含む。
用語「ヘテロアルキル」は、一つ以上の炭素原子及び任意の付着された水素原子が独立して同一であるかまたは異なるヘテロ原子で代替されたアルキル置換基を称する。例えば、１、２または３個の炭素原子は、同一であるかまたは異なるヘテロ原子置換基で独立的に代替され得る。
用語「置換された」は、化合物の一つ以上の炭素または置換可能なヘテロ原子、例えばＮＨまたは、ＮＨ２相議水素を取り替える置換基を有するモイアティを称する。「置換」または「で置換された」は、このような置換が置換された原子及び置換基の許容された原子価に従い、置換が安定した化合物を生成するという暗黙の条件（ｉｍｐｌｉｃｉｔ ｐｒｏｖｉｓｏ）を含むと理解される。例えば、安定した化合物は、再配列、環化、除去などのような変換が自発的に行われない化合物を含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、置換は、単一炭素上の２個の水素原子をオキソ、イミノまたはチオキソ基に置換するように、同じ炭素原子上の２個の水素原子を代替する置換基を有するモイアティを称する。本明細書で使用されるとき、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むと見なされる。広い側面から、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分枝状及び非分枝状、炭素環状及び複素環状、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は適切な有機化合物に対して一つ以上であり、同一であるかまたは異なり得る。
適切な場合、置換基自体が置換され得ることが当業者に理解される。「置換されていない」と具体的に言及されない限り、本明細書において化学的モイアティについての言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基またはモイアティについての言及は、特に明示されない限り、置換及び非置換変異体の両方を暗黙的に含む。
「任意に置換された」とは、与えられた原子に非水素置換基が存在するかまたは存在しない場合を称し、したがって、このような記載は非水素置換基が存在する構造及び非水素置換基が存在しない構造を含む。
一部実施形態において、置換基は本明細書に記載された任意の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＲｂＮ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）を含み得る。他の例示的な実施形態において、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルを含み、これらのうちのいずれかはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、オキシモ、ヒドラジン、－ＲｂＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）で任意に置換され；それぞれのＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここでそれぞれのＲａ、Ｒｂ及びＲｃは原子価が許容する限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、オキシモ、ヒドラジン、－ＲｂＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）で任意に置換され得る。
用語「異性体」は、同じ数及び類型の原子、基（ｇｒｏｕｐ）、または構成要素を含むが、原子の構造的配列及び連結性が相異なる２個以上の化合物を称する。
用語「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」は、一つの異性体形態から他の異性体形態に容易に転換され、平衡状態で存在する２個以上の構造異性体のうちの一つを意味する。
「立体異性体 （ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」は、同一結合によって結合された同じ原子で構成されるが、相異なる３次元構造を有する化合物であって、相互交換が不可能である。本開示は、多様な立体異性体及びそれらの混合物を考慮し、分子が互いに重畳しない鏡像である２個の立体異性体を称する「鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」を含む。
本開示の化合物の個別鏡像異性体及び部分立体異性体は、非対称または立体中心を含む商業的に入手可能な出発物質から合成的に、または、ラセミ混合物の製造に続いて、当業者に周知の分離（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法によって製造され得る。このような分離方法としては、（１）鏡像異性体混合物をキラル補助剤に付着、再結晶化またはクロマトグラフィーによって生成された部分立体異性体混合物の分離及び補助剤から光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分解剤を使用する塩の形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムから光学鏡像異性体混合物の直接分離、または（４）立体選択性化学または酵素試薬を使用した動力学的分解が例示され得る。また、ラセミ混合物は、キラル相（ｃｈｉｒａｌ－ｐｈａｓｅ）ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶媒から化合物を結晶化するような周知の方法によってそれぞれの鏡像異性体に分解され得る。単一反応物が新たな立体中心の生成中または既存立体中心の変形中に立体異性体の不均一な混合物を形成する化学的または酵素的反応である立体選択的合成は当業界に広く知られている。立体選択的合成は、鏡像－及び部分立体選択的変換をすべて含む。例えば、Carreira and Kvaerno、Classics in Stereoselective Synthesis、Wiley-VCH：Weinheim、2009を参照する。
炭素－炭素二重結合周囲の置換基配列、若しくは、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基配置から生成される幾何異性体も本開示の化合物範囲に含まれる。記号「＝」は、本明細書に記載されたような単一、二重または三重結合であり得る結合を意味する。炭素－炭素二重結合周辺の置換体は「Ｚ」または「Ｅ」配列で指定され、ここで「Ｚ」及び「Ｅ」とは、ＩＵＰＡＣ標準に準拠して使用される。他に明示されない限り、二重結合を現わす構造は「Ｅ」及び「Ｚ」異性体をすべて含む。
炭素－炭素二重結合周囲の置換基は、代案的に「シス」または「トランス」と称され得、ここで「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を示し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を示す。炭素環周辺の置換基配置は「シス」または「トランス」に指定され得る。用語「シス」は環平面の同じ側にある置換基を示し、用語「トランス」は環平面の反対側にある置換基を示す。置換基が環平面の同一面及び反対面にすべて配置された化合物の混合物は「シス／トランス」と指定される。
要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）の説明において、「一つ（ａまたはａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」のような単数冠詞及び類似の指示語は、本明細書において特に言及されるかまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数をすべて含むと解釈される。また、値の範囲についての記載は、特に言及しない限り、範囲の上限及び下限を含めて範囲内に属するそれぞれの別個の値をそれぞれ参照する略式方法としての役割をするだけであり、それぞれの別個の値は本明細書で個別的に引用されたものと同様に明細書に統合される。本明細書に記載されたすべての方法は、特に言及されるかまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な手順で行われ得る。本明細書で提供されるあらゆる任意の例または例示的な言語（すなわち、「～のような」）の使用は、単に実施例をさらによく説明するためのものであり、他に言及されない限り、特許請求の範囲を制限するものではない。
一部実施形態において、用語「約」が定量的値の前にある場合、本開示は、特に具体的に言及されない限り、特定の定量的値自体も含む。本明細書に示されたように、用語「約」は、他に言及されるかまたは推論しない限り、公称値（ｎｏｍｉｎａｌ ｖａｌｕｅ）から±１０％の変動を称する。組成物中の成分または物質の量について百分率が提供される場合、特に言及されるかまたは理解されない限り、百分率は重量を基準にした百分率と理解される。
例えば、絶対値ではなく、重合体の分子量が提供される場合、特に言及されるかまたは文脈から理解されない限り、分子量は平均分子量として理解される。
特定の動作のための段階の順序または手順は、本発明の開示が作動可能な状態で維持される限り、重要ではない。また、二つ以上の段階または作業を同時に行い得る。
二つの文字または記号の間に位置しないダッシュ（「－」）記号は、置換基に対する結合または付着点を示す。例えば、－ＮＨ２は窒素原子を通じて付着される。
用語「活性成分（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」、「薬物」、「薬理学的活性成分」及び「活性薬学成分」は、対象体に投与されるとき、局所的またはシステム的作用またはこれら両方によって所望の薬理学的または生理学的作用を誘導する化合物または組成物を称するために相互交換的に使用される。
用語「個体」、「宿主（ｈｏｓｔ）」及び「対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は相互交換的に使用され、類人猿及びヒトを含むヒト及び非ヒト霊長類；ネズミとマウスを含むげっ歯類；ウシ；ウマ；ヒツジ；ネコ；イヌ；などを含むが、これらに限定されない。「哺乳類」は、任意の哺乳動物種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のメンバー（等）を意味し、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、げっ歯類、及び霊長類、すなわち人ヒト霊長類及びヒトを含む。非ヒト動物モデル、すなわち哺乳類、非ヒト霊長類、ネズミ類、ウサギ類などが実験の調査に使用され得る。
「患者」とは、ヒト対象体を意味する。
用語「治療する」、「治療」などは、疾病または障害の一つ以上の症状の減少のような所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾病またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的であり／あるか、疾病及び／または疾病に起因した副作用に対する部分的または完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書に使われる「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾病の任意の治療を含み、（ａ）疾病に罹り易いが、まだ疾病（すなわち、原発性疾病関連または原発性疾病によって引き起こされる疾病を含む）と診断されていない対象体において、疾病または疾病の症状が発生することを予防；（ｂ）疾病を抑制、すなわち疾病の進展を阻止；及び（ｃ）疾病を除去、すなわち疾病の退行を誘発（すなわち、痛症または他の症状の減少）することを含む。
用語「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」またはその任意の文法的変形（例えば、改善する、改善させるなど）は、疾病または状態（例えば、下痢、菌血症及び／または内毒素血症）の開始を遅延させるか、若しくは、疾病または状態の重症度を減少させることを含むが、これに限定されない。本明細書で使用される改善は、症状の完全な不在を要求しない。
用語「治療的有効量」は、疾病、状態または障害を治療するため哺乳動物または他の対象体に投与されるとき、疾病、病態または障害の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病とその重症度、及び治療対象の年齢、体重などによって変わり得る。
一般に、水素またはＨのような特定元素についての言及または描写は、該当元素のすべての同位元素を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義されれば、それは重水素及び三重水素も含む。したがって、三重水素、１４Ｃ、３２Ｐ及び３５Ｓのような放射性同位元素を含む化合物は、本技術の範囲内に含まれる。このような標識を本技術の化合物に挿入する手順は、本明細書の開示内容に基づいて通常の技術者に自明であろう。
４．７．例示的な実施形態
本明細書に記載されたように、本項では本明細書の化合物、組成物及び方法の多様な実施形態を説明する。説明される多様な実施形態は多様な例示を提供するためのものであって、代案的な種（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）の説明として解釈されてはならない。むしろ、ここに提供される多様な実施形態の説明は範囲が重なり得るということに留意すべきである。本明細書において列挙される実施形態は、単に例示的なものに過ぎず、本技術の範囲を制限するためのものではない。
添付の特許請求の範囲にも関わらず、本開示の態様は、下記の条項によって説明される。
条項１．下記の化学式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで：
Ｌは、連結モイアティ（ｌｉｎｋｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
各Ｒ１３は、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
各Ｒ１４は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ハロゲン、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ１３から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここでＹ１及びＹ２の一方はＮであり；
ｍは、０～２であり；及び
ｎは、１～４である。
条項２．条項１において、前記化合物が、下記の化学式（Ｉａ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで：
各Ｒ１３は、－Ｈ、ハロゲン、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；及び
Ｒ４及び各Ｒ１４は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ハロゲン、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択される。
条項３．条項１または２において、前記－Ｌ－は、－Ａ－Ｂ－であり、ここで：
－Ａ－は、共有結合、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－、任意に置換された３～６員の複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－、
から選択され；及び
－Ｂ－は、共有結合、任意に置換された３～６員の複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１１－、
から選択され；
ここで：
Ｒ１１は、Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５は、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキレンから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであるか；またはＲ６及びＲ７は、これらが付着している窒素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の複素環を形成し；
Ｚ１は、Ｏ及びＳから選択され；及び
－Ａ－及び－Ｂ－の少なくとも一方は、共有結合ではない、
化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４．条項３において、－Ａ－が
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５．条項４において、前記化合物が、下記の化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；及び
－Ｂ－は、共有結合及び任意に置換された３～６員の複素環から選択される。
条項６．条項５において、Ｒ６及びＲ７は、これらが付着している窒素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の複素環を形成する、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７．条項６において、前記化合物が、下記の化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで：
Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成し；及び
Ｚ１は、ＯまたはＳである。
条項８．条項７において、Ｂが共有結合であり、化合物が下記の化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９．条項７において、－Ｂ－が任意に置換された４～６員の複素環である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１０．条項９において、前記化合物が、下記の化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで、ｐ及びｑは、独立して、１または２である。
条項１１．条項９または１０において、－Ｂ－が
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１２．条項７～１１のいずれか一条項において、Ｒ８が－Ｈである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１３．条項７～１２のいずれか一条項において、Ｒ９が－Ｈである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１４．条項７～１２のいずれか一条項において、Ｒ９が任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１５．条項７～１１のいずれか一条項において、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１６．条項７～１５のいずれか一条項において、Ｚ１がＳである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１７．条項１６において、－Ａ－が
から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１８．条項７～１１のいずれか一条項において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子と環状に連結されて、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成する、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１９．条項１８において、前記任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環が、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、及び任意に置換されたテトラヒドロフランロから選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２０．条項１８において、－Ａ－が
から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２１．条項５において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ－Ｈであり、前記化合物は下記の化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２２．条項２１において、－Ｂ－は結合（ｂｏｎｄ）であり、前記化合物は下記の化学式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２３．条項３において、－Ｂ－は
であり、Ｒ１１は－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２４．条項２３において、前記化合物が、下記の化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで、Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシから選択される。
条項２５．条項２３または２４において、－Ａ－が任意に置換された３～６員の複素環である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２６．条項２５において、－Ａ－が
であり、
ここで：
Ｒ１２は、－Ｈ、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択され；及び
ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０または１である、
化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２７．条項２６において、－Ａ－が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
条項２８．条項２３または２４において、－Ａ－が共有結合である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項２９．条項２８において、前記化合物が下記の化学式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３０．条項２３または２４において、－Ａ－が任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３１．条項３０において、－Ａ－が
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３２．条項３において、－Ａ－が任意に置換された３～６員の複素環である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３３．条項３２において、－Ａ－が
であり、
ここで：
Ｒ１２は、－Ｈ、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択され；及び
ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０または１である、
化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３４．条項３３において、－Ａ－が
から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３５．条項３３において、前記化合物が下記の化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；及び
Ｒ１２は、－Ｈ、または任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
条項３６．条項３５において、Ｒ１２がエチルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３７．条項３２～３６のいずれか一条項において、－Ｂ－が－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＳＯ２－、または－ＮＨＳＯ２－である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３８．条項３において、－Ａ－が－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項３９．条項３８において、Ｒ５が
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４０．条項３９において、前記化合物が下記の化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで、Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択される。
条項４１．条項３８～４０のいずれか一条項において、－Ｂ－が－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－及び－ＮＨＳＯ２－から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４２．条項１～４１のいずれか一条項において、Ｒ１が任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４３．条項４２において、Ｒ１が－ＣＨ３である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４４．条項１～４３のいずれか一条項において、Ｒ２が任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、化合物。
条項４５．条項４４において、Ｒ２がｎ－プロピルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４６．条項１～４５のいずれか一条項において、Ｒ３が任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４７．条項４６において、Ｒ３がエトキシである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４８．条項１～４７のいずれか一条項において、各Ｒ１４及びＲ４が任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルまたはハロゲンである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項４９．条項４８において、各Ｒ１４及びＲ４が－ＣＦ３、Ｆまたは－Ｃｌである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５０．条項１～４９のいずれか一条項において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がそれぞれＣＨである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５１．条項１～４９のいずれか一条項において、Ｘ１がＮである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５２．条項５１において、Ｘ２及びＸ３がそれぞれＣＨである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５３．条項１～４９のいずれか一条項において、Ｘ２がＮである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５４．条項５３において、Ｘ１及びＸ３がそれぞれＣＨである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５５．条項１～４９のいずれか一条項において、Ｘ３がＮである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５６．条項５５において、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５７．条項８において、前記化合物が化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩：
ここで、Ｒ１４は－Ｈまたはハロゲン（例えば、－Ｆ）である。
条項５８．条項５７において、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、－ＣＨ３）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項５９．条項５８において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６０．条項５８において、
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６１．条項６０において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６２．条項５７において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環（例えば、４または５員の炭素環または複素環）を形成する、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６３．条項６２において、
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６４．条項６３において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６５．条項６０～６４のいずれか一条項において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６６．条項６２において、
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６７．条項６６において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６８．条項６２において、
である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項６９．条項６８において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７０．条項８において、前記化合物が下記の化学式（ＩＶｃ）である、化合物またはその薬学的に許容される塩：
ここで：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１４は、－Ｈまたはハロゲンであり；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ－ＣＨ３）であるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～５員の炭素環、または任意に置換された４または５員の複素環（例えば、シクロペンタンシクロブタン、シクロペンタン、オキセタンまたはテトラヒドロフラン）を形成する。
条項７１．条項７０において、前記化合物が下記から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
条項７２．条項８において、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであるか、または、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７３．条項７２において、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、－ＣＨ３）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７４．条項７３において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７５．条項７２において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環（例えば、４または５員の炭素環または複素環）を形成する、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７６．条項７５において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７７．条項１０において、前記化合物が下記の化学式（Ｖｃ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７８．条項７７において、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、－ＣＨ３）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項７９．条項７８において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８０．条項７７において、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環（例えば、４または５員の炭素環または複素環）を形成する、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８１．条項８０において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８２．条項２２において、前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩｃ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８３．条項８２において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８４．条項２４において、前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩＩｃ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８５．条項８４において、－Ａ－が
であり、
ここで：
Ｒ１２は、－Ｈ、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択され；及び
ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０または１である、
化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８６．条項８５において、－Ａ－が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８７．条項８５または８６において、Ｒ４が－ＣＦ３である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８８．条項８７において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項８９．条項２９において、前記化合物が、化学式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９０．条項８９において、Ｒ４が－ＣＦ３または－Ｃｌである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９１．条項９０において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９２．条項２４において、前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩＩｄ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９３．条項９２において、Ｒ４が－Ｃｌである、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９４．条項９２または９３において、－Ａ－が任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－である、化合物。
条項９５．条項９４において、前記化合物が
である、
化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９６．条項４１において、前記化合物が下記の化学式（ＸＩｃ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９７．条項９６において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９８．条項３６において、前記化合物が下記の化学式（Ｘｃ）である、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項９９．条項９８において、－Ｂ－が－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＳＯ２－から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１００．条項９９において、前記化合物が下記から選択される、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
条項１０１．条項１において、前記化合物が表１の化合物、または、その薬学的に許容される塩である、化合物。
条項１０２．条項１～１０１のいずれか一条項による化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩；及び
少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤を含む、薬学組成物。
条項１０３．アンドロゲン受容体調節及び／またはＰＤＥ５阻害用途の化合物であり、ここで前記化合物が条項１～１０１のいずれか一条項による化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または薬学的に許容される塩である、化合物。
条項１０４．アンドロゲン受容体調節及び／またはＰＤＥ５阻害用途の薬学組成物であり、ここで前記薬学組成物が条項１０２によるものである、薬学組成物。
条項１０５．アンドロゲン受容体及び／またはＰＤＥ５を含む生物学的システムを、有効量の条項１～１０１のいずれか一条項による化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または薬学的に許容される塩と接触させることを含む、アンドロゲン受容体調節及び／またはＰＤＥ５阻害方法。
条項１０６．条項１０５において、前記生物学的システムがインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）サンプルに含まれる、方法。
条項１０７．条項１０５または１０６において、前記方法がアンドロゲン受容体を阻害することを含む、方法。
条項１０８．条項１０５～１０７のいずれか一条項において、前記方法がＰＤＥ５を阻害することを含む、方法。
５．実施例
以下の実施例は本発明の開示内容を例示するために提供されるものであり、本技術の範囲を制限するものとして解釈されてはならない。機能的に同等なすべての方法が本技術の範囲内に含まれる。本明細書の記載に加えて本技術の多様な変形は上述した説明及び添付図面から通常の技術者に明白であろう。このような変形は添付の特許請求の範囲に属する。
他に明示されない限り、すべての温度は摂氏温度である。使用された数字（例えば、量、温度など）の正確性を保証するために努力したが、一部実験の誤謬及び偏差は許容されねばならない。
下記にて略語が定義されていないものは一般に許容される意味を有する。
ａｑ．＝水性
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ＝質量分析法
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ｅｑｕｉｖ．＝等価
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ＝エチルアセテート
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍ＝モル（ｍｏｌａｒ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ｐｐｍ＝百万分率
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸
ＵＶ＝紫外線
ｗｔ％＝重量パーセント
μＭ＝マイクロモル
＜一般的な合成方法＞
最終化合物はＨＰＬＣ／ＭＳ分析によって確認され、＞９０重量％純度と評価された。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３（残留内部標準ＣＨＣｌ３＝δ７．２６）、ＤＭＳＯ－ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ＝δ２．５０）、メタノール－ｄ４（残留内部標準ＣＤ２ＨＯＤ＝δ３．３１）またはアセトン－ｄ６（残留内部標準ＣＤ３ＣＯＣＤ２Ｈ＝δ２．０５）内で記録された。報告された化学的シフト（δ）はｐｐｍ単位で提供され、カップリング定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位で提供される。スピン多重度はｓ＝単一線、ｂｓ＝広い単一線、ｂｍ＝広い多重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、及びｍ＝多重線で報告される。
グラジエント溶離でＨＰＬＣ－ＭＳ分析を行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、順相及び逆相すべてでシリカゲルカラムを使用して行われた。
＜実施例１－中間体化合物の合成＞
以下、本開示の多様な最終化合物を製造するために使用される幾つかの例示的な中間体化合物またはシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）の合成及び特性の詳細事項を記載する。一般に入手可能な出発物質とともに、記載された合成方法及び中間体化合物が表１の任意の化合物を含む多様な化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）の化合物を合成するために容易に採択され得ることを理解されたい。
中間体化合物５１の合成
段階１：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５－（２－エトキシ－５－ニトロフェニル）－１－メチル－３－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）にＦｅ（３９１ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７４８ｍｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して５－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－１－メチル－３－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４３０ｍｇ、９３．８８％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
５－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－１－メチル－３－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（６５８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３９９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して２－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（４００ｍｇ、７３．６５％収率）を白色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
２－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（３７０ｍｇ、８９４．８７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５１、メチル２－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（１５０ｍｇ、３９．２７％収率）を白色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．４（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５２の合成
段階１：
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してフィルタケーキを減圧下で乾燥し、４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホン酸（４．４５ｇ、９３．１８％収率）を白色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホン酸（４．４５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を－５０℃で発煙硝酸（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）に少しずつ添加し、反応混合物を室温に暖めて２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して２－（２－エトキシ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１．０５ｇ、２５．９１％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
２－（２－エトキシ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１．１０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＦｅ（５１６ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５４０ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（９８０ｍｇ、９７．２５％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階４：
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（９８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（９０９ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（４３０ｍｇ、３４．７４％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階５：
２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（３００ｍｇ、７２５．５７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２５９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５２、メチル２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（２７８ｍｇ、８９．６３％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５３の合成
段階１：
５－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－１－メチル－３－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモシクロブタン－１－カルボン酸（２．０５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．３２ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ）［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（１．５ｇ、４６．１７％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
１－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（１．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２．１０ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５３、メチル１－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１ｇ、６４．５１％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５４の合成
段階１：
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（３．２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモシクロブタン－１－カルボン酸（３．５ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．９７ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（２ｇ、４８．０９％収率）を白色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（１．６８ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５４、メチル１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１ｇ、４８．４０％収率）を白色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５５の合成
段階１：
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸（２５５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４６４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）グリシン（４００ｍｇ、６７．９５％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）グリシン（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（６１７．３６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５５、メチル（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）グリシネート（３５０ｍｇ、８４．４３％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５６の合成
段階１：
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパン酸（２８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４６４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アラニン（３６０ｍｇ、５９．０１％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アラニン（３６０ｍｇ、９０１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（５３６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５６、メチル（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アラニネート（３１０ｍｇ、８３．１９％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５７の合成
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（５２５．９３ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＮ（４５３．６０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（８３．０８ｍｇ、６１０．９１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５７、３－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（１．０９ｇ、８４．４６％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５８の合成
段階１：
０℃で、シクロペンタンカルボン酸（１０ｇ、８６．１２ｍｍｏｌ）及びレッド（ｒｅｄ）Ｐ（１．３３ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＢｒ２（２７．５６ｇ、１７２．２４ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した後、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈して塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－ブロモシクロペンタン－１－カルボン酸（１２ｇ、未精製（ｃｒｕｄｅ））を黄色オイルとして収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H)。
段階２：
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモシクロペンタン－１－カルボン酸（９４３．４３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（７４１．８２ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（３３６ｍｇ、３１．２９％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（３３６ｍｇ、７６４．４９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を分けて添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５８、メチル１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４０．３８％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
中間体化合物５９の合成
段階１：
２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５ｇ、１３９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（２７．３ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、生成された混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注いでＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（８００ｍＬ）及び塩水（８００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２７．５ｇ、７６．６％収率）を黄色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.81 (br s, 2H)。
段階２：
４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２７．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＡｃ２Ｏ（３０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加し、生成された混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＮ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３０ｇ、９３．４％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．８（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（１７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、生成された混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水（８００ｍＬ）に注いでＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（８００ｍＬ）及び塩水（８００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＮ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１９ｇ、７７％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．９（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階４：
Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１９ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。生成された混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－アミノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．８ｇ、８０％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階５：
トリホスゲン（２０．３ｇ、１７６．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に４－アミノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、生成された混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体化合物５９、３－フルオロ－４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．５ｇ、６２．８％収率）を無色オイルとして収得した。
＜実施例２－最終化合物の合成＞
以下、本発明に開示の幾つかの例示的な化合物の合成及び特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）について詳細に記載する。記載された合成方法及び物質は、表１の任意の化合物を含む多様な化学式（Ｉ）－（ＸＩｃ）の化合物を合成するために容易に採択され得ることを理解されたい。
化合物１の合成
０℃で４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８ｍｇ、３６５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２９ｍｇ、７３０μｍｏｌ、６０％純度）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１、Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、５４．９７％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.19-4.14 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 561.4 (M+1, ESI+); HRMS: 561.1527.
化合物５の合成
０℃で５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物５、Ｎ－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１１．６％収率）を黄色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.19-4.16 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS: m/z = 562.0 (M+1, ESI+); HRMS: 562.1478.
化合物６の合成
０℃で５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物６、Ｎ－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１０．０％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 562.0 (M+1, ESI+); HRMS: 562.1478.
化合物７の合成
０℃で４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８ｍｇ、３６５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２９ｍｇ、７３０μｍｏｌ、６０％純度）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物７、Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、４３．９８％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 3H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.95 (t, 3H); MS: m/z = 561.3 (M+1, ESI+); HRMS: 561.1525.
化合物８の合成
０℃で４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（８４ｍｇ、５４８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物８、Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、４６．７８％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 4.21-4.16 (m, 5H), 2.78 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.95 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+); HRMS: 527.1263.
化合物９の合成
０℃で４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（８４ｍｇ、５４８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物９、Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、４４．１８％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+); HRMS: 527.1262.
化合物１０の合成
段階１：
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１２．５ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にデス・マーチン（Ｄｅｓｓ－ｍａｒｔｉｎ）（３２．４２ｇ、７６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０ｇ、８０．６６％収率）を白色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４４．２（Ｍ－１００＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にフェニルメタンアミン（５．２９ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．０７ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）を前記反応混合物に添加し、生成された混合物を２５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．５ｇ、７６．３８％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７．５ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２下で２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．０ｇ、７６．３８％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階４：
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（４．９０ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（６．３５ｇ、４９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．４ｇ、８７．１５％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ－１００＋１、ＥＳＩ＋）。
段階５：
０℃で１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にＬＡＨ（８１３ｍｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）にゆっくり注いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ヒドロキシルメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、５８．００％収率）を無色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ－１００＋１、ＥＳＩ＋）。
段階６：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にデス・マーチン（Ｄｅｓｓ－ｍａｒｔｉｎ）（５．４５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、６４．８２％収率）を無色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．２（Ｍ－１００＋１、ＥＳＩ＋）。
段階７：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＦ３（１．５４ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１２７ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３５ｇ、５７．５５％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ－１００＋１、ＥＳＩ＋）。
段階８：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＥＡ（５ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してベンジル（（５Ｒ）－５－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９８．３８％収率）を茶色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階９：
ベンジル（（５Ｒ）－５－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．７７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄ－Ｇ２（１８３．０２ｍｇ、２３５．６３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２存在下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してベンジル（（５Ｒ）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（８６９ｍｇ、３７．８３％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階１０：
ベンジル（（５Ｒ）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（８６９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＴＭＳＩ（１．０７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して４－（（２Ｒ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（７０ｍｇ、１１．１１％収率）を灰白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.38 (q, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.48 (d, 1H); MS: m/z = 354.0 (M+1, ESI+).
段階１１：
４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に４－（（２Ｒ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（６０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）及びＴＥＡ（５１．５０ｍｇ、５０８．９１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１０、Ｎ－（（５Ｒ）－１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、１２．１５％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.17 (t, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.88 (t, 3H); MS: m/z = 728.3 (M+1, ESI+).
化合物１１の合成
４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、６０８．４６μｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（１－（２－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロベンゾニトリル（１９０ｍｇ、７３０．１５μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。濾過して減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１１、（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、２６．３５％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 7H), 3.71 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); MS: m/z = 635.2 (M+1, ESI+); HRMS: 635.1952.
化合物１３の合成
段階１：
トリホスゲン（８．３４ｇ、７２．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．５ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０２ｇ、１８．４９％収率）を白色固体として収得した。
段階２：
化合物５１、メチル２－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（１５０ｍｇ、３５０．８８μｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、７０２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（３ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１３、４－（３－（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、５０．２７％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (s, 3H),2.77 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54 (s, 6H),1.36 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 624.2 (M+1, ESI+); HRMS: 624.1998.
化合物１８の合成
段階１：
トリホスゲン（８．３４ｇ、７２．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．５ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０２ｇ、１８．４９％収率）を白色固体として収得した。
段階２：
化合物５２、メチル２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（２７８ｍｇ、６５０．３０μｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７８ｍｇ、７８０．３６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（１．３３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１８、４－（３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］）［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、２４．６６％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 6H),1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 624.1(M+1, ESI+); HRMS: 624.1996.
化合物１９の合成
段階１：
トリホスゲン（６．１４ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．００ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して５－イソチオシアネート－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．０ｇ、４０．８１％収率）を黄色オイルとして収得した。
段階２：
化合物５１、メチル２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（３５０ｍｇ、８１８．７２μｍｏｌ）及び５－イソチオシアネート－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２２５ｍｇ、９８２．４７μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（１．６７ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１９、５－（３－（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１５８ｍｇ、３０．９０％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+); HRMS: 625.1951.
化合物２０の合成
化合物５２、メチル２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（２００ｍｇ、４６７．８４μｍｏｌ）及び５－イソチオシアネート－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１６１ｍｇ、７０２μｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２０、５－（３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１０５ｍｇ、３５．９３％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),7.54-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (q, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 0.93-0.91 (t, 3H);MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+); HRMS: 625.1944.
化合物２１の合成
化合物５３、メチル１－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６３７μｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７５ｍｇ、７６４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（１．３０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２１、４－（５－（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、１９．７５％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 636.2 (M+1, ESI+); HRMS: 636.1998.
化合物２２の合成
化合物５４、メチル１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２２，４－（５－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、１３．８３％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H),8.00-7.98 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 5H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.62 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); MS: m/z = 636.1 (M+1, ESI+); HRMS: 636.1992.
化合物２３の合成
メチル１－（（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアネート－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（４３８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（３．２５ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して５－（５－（４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、１９．７２％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.25-4.14 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 637.0 (M+1, ESI+); HRMS: 637.1949.
化合物２４の合成
化合物５４、メチル１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアネート－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２４、５－（５－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（９５ｍｇ、１３．１２％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.36 (dd, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 5H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.62 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); MS: m/z = 637.1 (M+1, ESI+); HRMS: 637.1945.
化合物２５の合成
化合物５５、メチル（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）グリシネート（３５０ｍｇ、８７６．２２μｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（５２６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２５、４－（３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、１６．４８％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H);MS: m/z = 596.3(M+1, ESI+); HRMS: 596.1689.
化合物２６の合成
化合物５６、メチル（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アラニネート（３１０ｍｇ、７４９．７５μｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０５ｍｇ、９００μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（４５０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２６、４－（３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、１７．５０％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.43 (d, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 610.2 (M+1, ESI+); HRMS: 610.1841.
化合物２７の合成
５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３４１．１３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にトリホスゲン（２７２ｍｇ、９１６μｍｏｌ）を－１０℃で少しずつ添加し、当該温度で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（２３２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。その後、２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を前記混合物に添加し、－１０℃で１時間撹拌した。生成された混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２７、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）ウレア（８５ｍｇ、１０．３２％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H),8.22 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 0.92 (t, 3H);MS: m/z = 540.1 (M+1, ESI+); HRMS: 540.1967.
化合物２８の合成
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）混合物を８０℃で３時間撹拌した。生成された混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２８、１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）チオウレア（１４０ｍｇ、２３．５７％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.37 (s, 1H),8.33 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 2.81 (t, 2H),2.48 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z = 556.1 (M+1, ESI+); HRMS: 556.1739.
化合物２９の合成
段階１：
４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（３１９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１５４ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、キサントホス（４９ｍｇ、８４μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。生成された混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（３３０ｍｇ、５７．４３％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（３３０ｍｇ、９６７μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．１０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２３０ｍｇ、９８．７１％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２３０ｍｇ、９５４μｍｏｌ）及び４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（４１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物２９、Ｎ－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、９９．２％純度）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.30-4.18 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.89 (t, 3H); MS: m/z =616.1 (M+1, ESI+); HRMS: 616.1950.
化合物３０の合成
段階１：
４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４０５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１５４ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、キサントホス（４９ｍｇ、８４μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。生成された混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３９０ｍｇ、６２．７２％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．２０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２７０ｍｇ、９４．９７％収率）を黄色オイルとして収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（４１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物３０、Ｎ－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、２８．５８％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 5H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z =644.1 (M+1, ESI+); HRMS: 644.2261.
化合物３１の合成
段階１：
４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－イルカルバメート（４０８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、８４μｍｏｌ）、キサントホス（１４６ｍｇ、２５３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。生成された混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５３１ｍｇ、８８．７６％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５３１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＥＡ（４ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３００ｍｇ、７８．６６％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、３９１．７９μｍｏｌ）及び４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１６１ｍｇ、３９２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。生成された混合物を水（６０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製してＮ－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、５２．７０％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 630.1 (M+1, ESI+); HRMS: 630.2106.
化合物３２の合成
段階１：
４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２６３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、５１μｍｏｌ）、キサントホス（８８ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。生成された混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（３１５ｍｇ、８４．４４％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．０（Ｍ－５６＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、８３９μｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＥＡ（４ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて４－（３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２０ｍｇ、９７．３６％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
４－（３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２０ｍｇ、８１７μｍｏｌ）及び４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（３３６ｍｇ、８１７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。生成された混合物を水（６０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物３２、Ｎ－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２８．５２％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H),2.34-2.27 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.34 (t, 3H), 0.90 (t, 3H);MS: m/z = 644.1 (M+1, ESI+); HRMS: 644.1901.
化合物３３の合成
段階１：
４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（４３８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、８４μｍｏｌ）、キサントホス（１４６ｍｇ、２５３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。生成された混合物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）に注いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（５２２ｍｇ、８３．９６％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（５２２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＥＡ（５ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて４－（４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３７８ｍｇ、９９．３４％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階３：
４－（４－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホニルクロリド（５７７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４２６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。生成された混合物を水（６０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物３３、Ｎ－（１－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソピロリジン－３－イル）－４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、１８．８１％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.23-4.05 (m, 4H), 3.77 (dd, 1H), 2.84-2.77 (m, 3H), 2.49 (s, 3H),2.41 (dd, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 644.2 (M+1, ESI+); HRMS: 644.1899.
化合物３４の合成
化合物５７、３－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（１．０９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５７６．２７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＴＣＤＩ（５５１．７４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃で２２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物にＤＭＡ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱して塩化水素（２Ｍ、４ｍＬ）を添加した後、この温度で２時間撹拌した。生成された混合物を水（２００ｍＬ）に注いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物３４、４－（１－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］）［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、３．５７％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.48 (s, 3H),1.76-1.71 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 652.4 (M+1, ESI+); HRMS: 652.1942.
化合物３８の合成
化合物５８、メチル１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）及び４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、３７０μｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物３８、４－（１－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、６４．８２％収率）を白色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.93 (t, 3H);MS: m/z = 650.4(M+1, ESI+); HRMS: 650.2159.
化合物４７の合成
化合物５２、メチル２－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（５４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び化合物５９、３－フルオロ－４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．５５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（８０ｍＬ）及び塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物４７、４－（３－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、１１％収率）を薄い黄色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54 (dd, 6H), 1.33 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 642.4 (M+1, ESI+); HRMS: 642.1904.
化合物４８の合成
化合物５４、メチル１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び化合物５９、３－フルオロ－４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．６７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液にイソプロピルアセテート（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（８０ｍＬ）及び塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物４８、４－（５－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、１３．５％収率）を薄い黄色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 654.4 (M+1, ESI+); HRMS: 654.1901.
化合物４９の合成
化合物５７、３－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（９００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に化合物５９、３－フルオロ－４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．５７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた後、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物を水（８０ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物４９、４－（１－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３５ｍｇ、９．４６％収率）を薄い黄色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 670.4 (M+1, ESI+); HRMS: 670.1849.
化合物５０の合成
段階１：
２－（５－アミノ－２－エトキシフェニル）－５－メチル－７－プロピルイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（５１４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＮ（４５４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（８３ｍｇ、６１０．９１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボニトリル（１．１５ｇ、８９．５３％収率）を黄色固体として収得した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．３（Ｍ＋１、ＥＳＩ＋）。
段階２：
１－（（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボニトリル（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に化合物５９、３－フルオロ－４－イソチオシアネート－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．７６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた後、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を前記溶液に添加した。生成された混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、残留物を水（８０ｍＬ）に注いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物５０、４－（１－（４－エトキシ－３－（５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ、７．９４％収率）を黄色固体として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 668.5 (M+1, ESI+); HRMS: 668.2057.
＜実施例３－ヒトＰＤＥ－５Ａ１阻害の分析＞
本実施例では、本発明に開示の例示的な化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）によるヒトＰＤＥ－５Ａ１のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）阻害を評価する。
材料
分析のため、シルデナフィルクエン酸塩（カタログ番号ＬＫＴ－Ｓ３３１３、Ａｘｘｏｒａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、バルデナフィル塩酸塩三水和物（カタログ番号ＳＭＬ２１０３、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、ＰＤＥ分析緩衝液（バッファー）（カタログ番号６０３９３、ＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＰＤＥ結合剤（カタログ番号６０３９０、ＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及びＰＤＥ結合剤希釈剤（ｃＧＭＰ、カタログ番号６０３９２、ＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用した。試験化合物は日東製薬（株）から供給された。
実験のプロトコル
本実験に使用された酵素及び基質を表２に示した。
化合物の連続希釈は、１ｍＭ及び０．１ｍＭにおいて最も高い濃度１００％ＤＭＳＯで先に行われた。各中間化合物希釈液（１００％ＤＭＳＯ中）は、１０％ＤＭＳＯ分析緩衝液で１０倍希釈され、ＤＭＳＯの最終濃度がすべての反応で１％になるように、５μＬの希釈液が５０μＬの反応に添加された。
酵素反応は、ＰＤＥ分析緩衝液、１００ｎＭ ＦＡＭ－ｃＧＭＰ、ＰＤＥ酵素（表２）、及び試験化合物を含む５０μＬ混合物において室温で６０分間行われた。
酵素反応後、１００μＬの結合溶液（結合剤と結合剤希釈剤の１：１００希釈）を各反応に添加し、反応を室温で６０分間行った。
テカン社のＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００マイクロプレートリーダーを用いて４８５ｎｍの励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）及び５２８ｎｍの放出（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）で蛍光強度を測定した。
データ分析
ＰＤＥ活性分析は各濃度で二重で行われた。蛍光強度は、テカン社のＭａｇｅｌｌａｎ６ソフトウェアを用いて蛍光偏光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に変換される。各データセットにおいて、化合物の非存在下での蛍光偏光（ＦＰｔ）は１００％活性と定義された。ＰＤＥ及び化合物 非存在下での、各データセットの蛍光偏光の値（ＦＰｂ）は０％活性と定義された。化合物の存在下での百分率活性は数式１に従って計算された。
ここで、ＦＰは化合物の存在下での蛍光偏光である。
一連の化合物濃度に対する％活性の値を数式２で生成されたシグモイド型用量－反応曲線の非線形回帰分析を用いてプロットした。
ここで、Ｙはパーセント活性、Ｂは最小パーセント活性、Ｔは最大パーセント活性、Ｘは化合物の対数、及びＨｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ（ヒル勾配）は勾配因子またはヒル係数である。ＩＣ５０値は最大パーセント活性の半分を引き起こす濃度によって決定された。
結果
結果をＩＣ５０値の範囲とともに表３に示した。
本実施例によって評価されるように、試験された化合物はＰＤＥ５に対して非常に優れた阻害活性を示した。
＜実施例４－アンドロゲン受容体（ＡＲ）リポーターの分析＞
本実施例では、本発明に開示の例示的な化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）によって示されるアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対するインビトロの拮抗活性を評価する。サーモフィッシャーサイエンティフィックによって本実施例のプロトコルが実行され、結果が提供された。
テスト化合物
テスト化合物は、１００％ＤＭＳＯで所望の開始濃度の１０００Ｘ（またはそれ以上）で供給された。化合物が１０００Ｘ以上の濃度で供給された場合、初期希釈は１００％ＤＭＳＯに調製して化合物を１０００Ｘ濃度にした。１０００Ｘテスト化合物を１００％ＤＭＳＯで連続希釈した（１０ポイント１／２－ログインクリメント）。
基質ローディング溶液（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）
基質ローディング溶液は、３種のＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の試薬、すなわち、溶液Ａ（１０ｍＭ ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質）、溶液Ｂ及び溶液Ｃから構成される。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）－拮抗剤スクリーン、Ｒ１８８１による活性化
ＡＲ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＧｒｉｐＴｉｔｅ（登録商標）２９３細胞を解凍し、分析培地（ＤＭＥＭフェノールレッド無含有、２％ＣＤ－処理されたＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬ／１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）に再懸濁して３１２，５００細胞／ｍＬの濃度で製造した。酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）の１０Ｘ連続希釈液４μＬ（対照群拮抗剤開始濃度、３，１６０ｎＭ）または化合物をポリ－Ｄ－リジン分析プレートの適切なウェルに添加する。３２μＬの細胞懸濁液をウェルに添加し、加湿インキュベーターにおいて３０分間化合物及び対照群拮抗剤滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）とともに、３７℃／５％ＣＯ２で前培養した。所定のＥＣ８０濃度の４μＬの１０Ｘ対照群効能剤Ｒ１８８１を、対照群拮抗剤または化合物を含むウェルに添加した。プレートを加湿インキュベーターにおいて３７℃／５％ＣＯ２で１６－２４時間培養した。８μＬの１μＭ基質ローディング溶液を各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間培養した。プレートを蛍光プレートリーダー（テカン社のＳａｆｉｒｅ２）で読み取った。
結果
結果をＩＣ５０値の範囲とともに表４に示した。
＜実施例５－アンドロゲン受容体（ＡＲ）放射性リガンド結合の分析＞
本実施例では、本発明に開示の例示的な化合物（例えば、本明細書に記載された化合物）によって示されるアンドロゲン受容体（ＡＲ）に対するインビトロ拮抗活性を評価し、例示的化合物の結合親和性を説明する。
手順
下記の文献手順から本研究で用いる方法を採択した。
ヒトＬＮＣａＰ細胞から取得したヒトアンドロゲン受容体を変形されたＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４で使用する。７０μｇ（必要な場合、調整）分取量（ａｌｉｑｕｏｔ）を０．５ｎＭ［３Ｈ］メチルトリエノロンとともに４℃で２０時間培養する。非特異的結合は１μＭテストステロンの存在下で測定される。受容体を濾過し洗浄した後、フィルターを計数して特異的に結合された［３Ｈ］メチルトリエノロンを決定する（Ｈｉｓｔｏｒｉｃ ｖａｌｕｅ：Ｋｄ＝０．７１ｎＭ：特異的結合＝７５％；Ｂｍａｘ＝０．２５ｐｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質）。（例えば、Traish、A. M et al.、Binding of 7α、17α-dimethyl-19-nortestosterone (Mibolerone) to androgen and progesterone receptors in human and animal tissues. Endocrinology. 118(4): 1327-1333、1986を参照）。
化合物を１０μＭでスクリーニングする。
提示された場合、ＩＣ５０値はＭａｔｈＩＱＴＭ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＵＫ）を用いて非線形最小二乗回帰分析によって決定される。
結果
結果を表５に示した。ここで、ＩＣ５０（ｎＭ）の濃度範囲（Ａ）はＩＣ５０≦５０ｎＭを意味し、（Ｂ）は５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦２００を意味し、（Ｃ）はＩＣ５０＞２００ｎＭを意味する。
本実施例によって評価されたように、本発明に開示の例示的な化合物は強力なＡＲ阻害活性及び結合親和度を示した。
６．等価物及び参照による統合
以上のように、本発明が特に望ましい実施形態及び多様な代替実施形態として図示され説明されたが、本発明の思想及び範囲から逸脱せずに形態及び詳細事項において多様な変更が行われ得ることを通常の技術者であれば理解できるであろう。本明細書の本文内で引用されたすべての参照文献、特許及び特許出願は、すべての目的のためにその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

Claims (45)

  1. 下記の化学式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｌは、連結モイアティであり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
    各Ｒ１３は、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
    各Ｒ１４は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ハロゲン、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシ、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルから選択され；
    Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４であり；
    Ｘ２及びＸ３は、独立して、Ｎ及びＣＲ１３から選択され；
    Ｙ１及びＹ２は、独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここでＹ１及びＹ２の一方はＮであり；
    ｍは、０～２であり；
    ｎは、１～４である。
  2. 前記－Ｌ－が－Ａ－Ｂ－であり、
    ここで、
    －Ａ－は、共有結合、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－、任意に置換された３～６員の複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－、

    から選択され；
    －Ｂ－は、共有結合、任意に置換された３～６員の複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１１－、

    から選択され；
    ここで、
    Ｒ１１は、Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ５は、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキレンから選択され；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであるか；またはＲ６及びＲ７は、これらが付着している窒素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の複素環を形成し；
    Ｚ１は、Ｏ及びＳから選択され；
    －Ａ－及び－Ｂ－の少なくとも一方は、共有結合ではない、
    請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が下記の化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）である、請求項２に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
    －Ｂ－は、共有結合及び任意に置換された３～６員の複素環から選択される。
  4. 前記化合物が下記の化学式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）である、請求項３に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、－Ｈ及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成し；
    Ｚ１は、ＯまたはＳである。
  5. Ｂが共有結合であり、前記化合物が下記の化学式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）である、請求項４に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が下記の化学式（Ｖａ）または（Ｖｂ）である、請求項４に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、ｐ及びｑは、独立して、１または２である。
  7. Ｒ６及びＲ７がそれぞれ－Ｈであり、前記化合物が下記の化学式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）である、請求項３に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  8. －Ｂ－が結合であり、前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）である、請求項７に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）である、請求項２に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシから選択される。
  10. －Ａ－が共有結合であり、前記化合物が下記の化学式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）である、請求項９に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が下記の化学式（Ｘａ）または（Ｘｂ）である、請求項２に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
    Ｒ１２は、－Ｈ、または任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり；
    －Ｂ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＳＯ２－、または－ＮＨＳＯ２－である。
  12. 前記化合物が下記の化学式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）である、請求項２に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｒ３は、－Ｈ、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
    －Ｂ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－及び－ＮＨＳＯ２－から選択される。
  13. Ｒ１は、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２は、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ１３及びＲ３は、Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシであり；
    各Ｒ１４及びＲ４は、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、ハロゲン及びＨから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり；
    Ｘ１がＮであり、Ｘ２及びＸ３がそれぞれＣＨであり；
    Ｘ２がＮであり、Ｘ１及びＸ３がそれぞれＣＨであるか；または、
    Ｘ３がＮであり、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物が化学式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）である、請求項５に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、Ｒ１４は－Ｈまたはハロゲンである。
  16. Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈまたは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が下記から選択される、請求項１６に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

  18. である、請求項１５に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が下記から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成する、請求項１５に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が下記から選択される、請求項２０に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が、下記の化学式（ＩＶｃ）である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１４は、－Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（例えば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ－ＣＨ３）であるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換された３～５員の炭素環、または任意に置換された４または５員の複素環を形成する（例えば、シクロペンタンシクロブタン、シクロペンタン、オキセタンまたはテトラハイドロプランを形成する）。
  23. 前記化合物が下記から選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  24. Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであるか、または、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、
    Ｒ１は、－ＣＨ３であり；
    Ｒ１は、ｎ－プロピルであり；
    Ｒ１は、エトキシであり；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成する、請求項５に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  25. 前記化合物が下記から選択される、請求項２４に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  26. 前記化合物が下記の化学式（Ｖｃ）である、請求項６に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ８及びＲ９は、これらが付着している炭素原子とともに環状に連結されて、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル及び任意に置換されたテトラヒドロフランから選択された、任意に置換された３～６員の炭素環または任意に置換された３～６員の複素環を形成する、化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  27. 前記化合物が下記から選択される、請求項２６に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  28. 前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩｃ）である、請求項８に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が下記から選択される、請求項２８に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩＩｃ）である、請求項９に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  31. －Ａ－が

    であり、
    ここで、
    Ｒ１２は、－Ｈ、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及び任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルから選択され；
    ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０または１である、請求項３０に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物が下記から選択される、請求項３１に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  33. 前記化合物が化学式（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）である、請求項１０に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物が下記から選択される、請求項３３に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  35. 前記化合物が下記の化学式（ＶＩＩＩｄ）である、請求項９に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  36. 前記化合物が

    である、請求項３５に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  37. 前記化合物が下記の化学式（ＸＩｃ）である、請求項１２に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  38. 前記化合物が下記から選択される、請求項３７に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  39. 前記化合物が下記の化学式（Ｘｃ）である、請求項１１に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。

    ここで、－Ｂ－は－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＳＯ２－から選択される。
  40. 前記化合物が下記から選択される、請求項３９に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  41. 請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または、その薬学的に許容される塩と、
    少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤と、を含む、薬学組成物。
  42. アンドロゲン受容体及び／またはＰＤＥ５を含む生物学的システムを、有効量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び／または立体異性体、または薬学的に許容される塩、若しくは、請求項４１に記載の薬学組成物と接触させることを含む、アンドロゲン受容体調節及び／またはＰＤＥ５阻害方法。
  43. 前記生物学的システムがインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）サンプルに含まれる、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記方法がアンドロゲン受容体を阻害することを含む、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記方法がＰＤＥ５を阻害することを含む、請求項４２または４４に記載の方法。

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