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JP2023552424A - 皮膚疾患の治療のためのビタミンｄ類似体を有するｊａｋ阻害剤 - Google Patents

皮膚疾患の治療のためのビタミンｄ類似体を有するｊａｋ阻害剤 Download PDF

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JP2023552424A JP2023534186A JP2023534186A JP2023552424A JP 2023552424 A JP2023552424 A JP 2023552424A JP 2023534186 A JP2023534186 A JP 2023534186A JP 2023534186 A JP2023534186 A JP 2023534186A JP 2023552424 A JP2023552424 A JP 2023552424A
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Abstract

本開示は、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を使用する、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純型表皮水疱症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂腺嚢腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、魚鱗癬、及び角化障害などの皮膚疾患の局所治療に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月４日に出願された米国仮出願第６３／１２１，５３１号及び２０２１年１月２９日に出願された米国仮出願第６３／１９９，８７６号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を使用する皮膚疾患の局所治療に関する。
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）シグナルトランスデューサーによって媒介される炎症は、自己免疫性皮膚疾患の重要な特徴の１つである。Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤は、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、乾癬、及び白斑を含む炎症性皮膚疾患の治療のための薬剤として開発されている。しかしながら、他の治療薬と同様に、ＪＡＫ阻害剤は、炎症性皮膚疾患を有する全ての対象において等しく有効であるとは限らない。様々な炎症性皮膚疾患を有するより広範な対象を治療するために、ＪＡＫ阻害剤を含むより効果的な製剤を開発する必要性が存在する。
これらの制限を考慮すると、新しい治療選択肢に対する医学的必要性が存在する。本開示は、この必要性及び他の必要性を対象とする。
本開示は、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）患者にカルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、本明細書に記載される皮膚疾患の局所治療に、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される皮膚疾患の局所治療に、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される皮膚疾患の局所治療に、カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、本明細書に記載される皮膚疾患の局所治療のための薬剤を、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて製造するための、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
本開示は、本明細書に記載される皮膚疾患の局所治療のための薬剤を、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて製造するための、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
本開示は、本明細書に記載される皮膚疾患の局所治療のための薬剤を、カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて製造するための、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
前述の各々のいくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
本開示は、（ａ）本明細書に記載される皮膚障害の局所治療において使用するための、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、局所製剤を更に提供する。
本開示は、本明細書に記載の皮膚障害の局所治療において使用するための、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤を更に提供する。
本開示は、本明細書に記載の皮膚障害の局所治療において使用するための、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩を含む、ルキソリチニブ局所製剤を更に提供する。
本開示はまた、本明細書に記載の皮膚障害の局所治療において使用するための、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、局所製剤の使用も提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される皮膚障害の局所治療に使用するための薬剤の製造のための、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、局所製剤の使用も提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される皮膚障害の局所治療に使用するための薬剤の製造のための、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩を含む、局所製剤の使用も提供する。
本開示は、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を更に提供する。
本開示はまた、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を更に提供する。
本開示は、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を更に提供する。
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
様々な濃度のルキソリチニブ、カルシポトリオール、及びこれらの組み合わせを用いて、正常な（健康な）非刺激及び刺激されたヒト皮膚上での刺激後２４時間で基底側に処理した皮膚のＩＬ－２２レベルの倍数変化及びｐ値を示す。 様々な濃度のルキソリチニブ、カルシポトリオール、及びこれらの組み合わせを用いて、正常な（健康な）非刺激及び刺激されたヒト皮膚上での刺激後２４時間で基底側に処理した皮膚のＣＸＣＬ１０レベルの倍数変化及びｐ値を示す。 様々な濃度のルキソリチニブ、カルシポトリオール、及びこれらの組み合わせを用いて、正常な（健康な）非刺激及び刺激されたヒト皮膚上での刺激後２４時間で基底側に処理した皮膚のＭＭＰ１２レベルの倍数変化及びｐ値を示す。 Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサートの概略図を示す。 クリーム製剤＃１～＃６の写真を示す。 それぞれ、Ｔｈ１またはＴｈ１７刺激後の未処理対照と比較した、カルシポトリオール及びルキソリチニブの組み合わせでの処理後の特定の遺伝子発現の絶対倍数変化を示す（白は、＜２の絶対倍数変化を示し、灰色は＞２の絶対倍数変化を示し、黒は＞４の絶対倍数変化を示す）。 正常な（健康な）非刺激及び刺激されたヒト皮膚上での刺激後２４時間で、様々な濃度のルキソリチニブ、マキサカルシトール、及びこれらの組み合わせで基底側に処理した皮膚の、それぞれＩＬ－２２レベル及びＣＸＣＬ１０の倍数変化を示す（平均＋ＳＥＭ）を示す（ＪＡＫｉはルキソリチニブであり、Ｖｉｔ Ｄはマキサカルシトールであり、Ｃｏｍｂｏはルキソリチニブとマキサカルシトールとの組み合わせである）。 正常な（健康な）非刺激及び刺激されたヒト皮膚上での刺激後２４時間で、様々な濃度のルキソリチニブ、カルシポトリオール、及びこれらの組み合わせで局所的に処理した皮膚の、それぞれＳ１００ａ１２、Ｄｅｆｂ４、及びＳｅｒｐｉｎｂ４の倍率変化（平均＋ＳＥＭ）を示す（ＪＡＫｉはルキソリチニブであり、Ｖｉｔ Ｄはカルシポトリオールであり、Ｃｏｍｂｏはルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせである）。 正常な（健康な）非刺激及び刺激されたヒト皮膚上での刺激後２４時間で、様々な濃度のルキソリチニブ、カルシポトリオール、及びこれらの組み合わせで局所的に処置された皮膚の、それぞれＭＭＰ１２、ＩＬ－２２、及びＣＸＣＬ１０の倍率変化（平均＋ＳＥＭ）を示す（ＪＡＫｉはルキソリチニブであり、Ｖｉｔ Ｄはカルシポトリオールであり、Ｃｏｍｂｏはルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせである）。 ビヒクルまたはルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリームを用いた治療を伴う、ＩＬ－２３誘導性乾癬様インビボマウスモデルにおける耳の厚さの変化を示す（＊＊＊は、ｐ＜０．００１を示す）（ＪＡＫｉはルキソリチニブであり、Ｖｉｔ Ｄはカルシポトリオールであり、Ｃｏｍｂｏはルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせである）。
本開示は、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ誘導体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示は、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩、及び（ｂ）カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、自己免疫性皮膚疾患である。
本開示はまた、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、自己免疫性皮膚疾患である。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、炎症性皮膚疾患である。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ２に関連する。Ｔヘルパー（Ｔｈ）１及び／またはＴヘルパー（Ｔｈ）１７細胞は、多くの炎症性及び自己免疫性皮膚疾患に関与している。例えば、以下の疾患は主にＴｈ１７に偏っている：（ｉ）乾癬（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１（２）：１２１－１３４（２０２０）ＰＭＩＤ：３２３７９３４４、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１１：５９４７３５（２０２０）ＰＭＩＤ：３３２８１８２３）、（ｉｉ）魚鱗癬（Ｃｚａｒｎｏｗｉｃｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３８（１０）：２１５７－２１６７（２０１８）ＰＭＩＤ：２９６６０３００、Ｐａｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３９（１）：１５２－１６５（２０１７）ＰＭＩＤ：２７５５４８２１）、及び（ｉｉｉ）毛孔性紅色粃糠疹（Ｌｉｕ、上記、ＰＭＩＤ：３３２８１８２３）。更に、以下の疾患は、主にＴｈ１に偏っている：（ｉ）円形脱毛症（Ｚｅｂｅｒｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｎｔ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５（３）：３２５－３３３（２０２０）ＰＭＩＤ：３３４３７１８５、及び（ｉｉ）白斑（Ｂｏｎｉｆａｃｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ，５４（１）：５２－６７（２０１８）ＰＭＩＤ：２８６８５２４７）。いくつかの疾患は、Ｔｈ１及びＴｈ１７の両方に関連しており、以下を含む：（ｉ）化膿性汗腺炎（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ、上記、ＰＭＩＤ：３２３７９３４４、Ｌｉｕ、上記、ＰＭＩＤ：３３２８１８２３、Ｂａｎｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，４６（２）：１４９－１５８（２０１７）ＰＭＩＤ：２７８１９５２８、Ｍｏｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７（１１）：２３８９－２３９５（２０１７）ＰＭＩＤ：２８６５２１０８）、及び（ｉｉ）皮膚扁平苔癬（Ａｇｈａｍａｊｉｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，ｅ１３０００（２０２０）ＰＭＩＤ：３３１９０３３０）。更に、Ｔｈ１またはＴｈ１７リンパ球の増殖、生存及び機能に関与するＩＬ－２２及びＣＸＣＬ１０などの炎症性サイトカインの遮断は、Ｔｈ１またはＴｈ１７関連疾患の治療に有用であり得る。例えば、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７細胞は、ＩＬ－１７の産生によって特徴付けられるエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞の異なる系統である。Ｌｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０３（１０）：２２７１－９（２００６）ＰＭＩＤ：１６９８２８１１を参照のこと。Ｔｈ１７細胞は、Ｔｈ１またはＴｈ２細胞よりも実質的に高い量でＩＬ－２２を発現することが示されている。更に、ＩＬ－２２産生細胞の拡張は、ＩＬ－２３に依存する。次いで、ＩＬ－１７及びＩＬ－２３を遮断することは、乾癬における臨床的に検証されたアプローチである。Ｔｈ１７関連疾患である乾癬の治療におけるこのアプローチの例としては、ＩＬ－１７及びＩＬ－２３をそれぞれ遮断する、セクキヌマブ及びグセルクマブが挙げられる。Ｔヘルパー（Ｔｈ）１細胞は、ＩＦＮ－ガンマ及びＴ－ｂｅｔ転写マーカーの産生によって特徴付けられるエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞の異なる系統である。Ｓｚａｂｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１００（６）：６５５－６９（２０００）ＰＭＩＤ：１０７６１９３１を参照のこと。インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）としても知られるＣＸＣＬ１０は、リンパ球を皮膚に引き付ける。更に、ＣＸＣＲ３は、ＣＸＣＬ１０リガンドの受容体である。次に、白斑などの疾患は、白斑性皮膚へのリンパ球浸潤が、ＣＸＣＬ１０リガンドに応答するＣＸＣＲ３陽性のＴｈ１細胞によって駆動されると考えられるため、Ｔｈ１関連であると考えられる。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、ＩＬ－２２によって媒介される。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、ＭＭＰ１２によって媒介される。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、ＣＸＣＬ１０によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｄｅｆｂ４、Ｓ１００ａ１２、またはＳｅｒｐｉｎｂ４によって媒介される。Ｓ１００ａ１２は、乾癬疾患活性の重要なマーカーである（Ｗｉｌｓｍａｎｎ－Ｔｈｅｉｓ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，３０（７）：１１６５－７０（２０１６）；ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｄｖ．１３２６９、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。Ｄｅｆｂ４は、皮膚の炎症過程において本質的に役割を果たし、乾癬の発症において重要である抗菌ペプチドである、ヒトベータ－ディフェンシン２（ｈＢＤ２）をコードする（Ｊｏｈａｎｓｅｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍ，１３６（８）：１６０８－１６１６（２０１６）；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１６．０４．０１２、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。Ｓｅｒｐｉｎｂ４は、アトピー性皮膚炎を含む慢性皮膚疾患の患者における炎症に寄与する（Ｓｉｖａｐｒａｓａｄ，Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍ １３５（１）：１６０－１６９（２０１５）；ＤＯＩ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１４．３５３、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純型表皮水疱症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂腺嚢腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、魚鱗癬、及び角化障害から選択される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純型表皮水疱症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂腺嚢腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬である。いくつかの実施形態では、乾癬は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される。乾癬とＩＬ－２２、ＣＸＣＬ１０、及び／またはＭＭＰ１２との間の関連は、例えば、ＩＬ－２２、ＣＸＣＬ１０、及び／またはＭＭＰ１２に見出すことができ、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．“Ｔａｐｅ ｓｔｒｉｐｓ ｄｅｔｅｃｔ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ”Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０２０ Ｊｕｌ ９；Ｓ００９１－６７４９（２０）３０８２４－１，ＰＭＩＤ：３２７０９４２３を参照のこと。これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、乾癬は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、乾癬は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。いくつかの実施形態では、乾癬は、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬、爪乾癬、三叉性乾癬、掌蹠乾癬、及び膿疱性乾癬から選択される。いくつかの実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬である。いくつかの実施形態では、プラーク乾癬は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、プラーク乾癬は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。いくつかの実施形態では、プラーク乾癬は、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される。アトピー性皮膚炎とＩＬ－２２及び／またはＭＭＰ１２との間の関連は、例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．“Ｔａｐｅ ｓｔｒｉｐｓ ｄｅｔｅｃｔ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ”Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０２０ Ｊｕｌ ９；Ｓ００９１－６７４９（２０）３０８２４－１，ＰＭＩＤ：３２７０９４２３に見出すことができる。アトピー性皮膚炎とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｂｒｕｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｎｏｎｌｅｓｉｏｎａｌ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｓｋｉｎ ｓｈａｒｅｓ ｓｉｍｉｌａｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｃｌｏｎｅｓ ｗｉｔｈ ｌｅｓｉｏｎａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ”Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１７ Ｄｅｃ；７２（１２）：２０１７－２０２５，ＰＭＩＤ：２８５９９０７８に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎は、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、脱毛症である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、円形脱毛症である。円形脱毛症とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｌｏｈ ｅｔ ａｌ．“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｌｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８ Ｊｕｎ；３２（６）：１０２８－１０３３．，ＰＭＩＤ：２９２８３４６２に見出すことができる。円形脱毛症とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｄｕｃａ ｅｔ ａｌ．“Ｆｒｏｎｔａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ ｓｈｏｗｓ ｒｏｂｕｓｔ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １ ａｎｄ Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ ３ ｓｋｅｗｉｎｇ”Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０ Ｍａｒ ２５，ＰＭＩＤ：３２２１５９１１に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、脱毛症は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、脱毛症は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、白斑である。白斑とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｃｚａｒｎｏｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．“Ｂｌｏｏｄ ｅｎｄｏｔｙｐｉｎｇ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｖｉｔｉｌｉｇｏ ｆｒｏｍ ｔｈａｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９ Ｊｕｎ；１４３（６）：２０９５－２１０７．ＰＭＩＤ：３０５７６７５６に見出すことができる。白斑とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ａｂｄａｌｌａｈ ｅｔ ａｌ．“ＣＸＣＬ－１０ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｒｅ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｖｉｔｉｌｉｇｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ”Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ．２０１８ Ｍａｒ；３１（２）：３３０－３３６．ＰＭＩＤ：２９０９４４８１に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、白斑は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、白斑は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、ライター症候群である。ライター症候群とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．“ＩＬ－２２＋ＣＤ４＋Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”Ｉｎｔ Ｊ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１３ Ｏｃｔ；１６（５）：５１８－２６，ＰＭＩＤ：２４１６４８３８に見出すことができる。ライター症候群とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｐａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．“Ｂｌｏｏｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｅａｒｌｙ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＣＸＣＬ１０ ａｓ ａ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍａｒｋｅｒ”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１７ Ｆｅｂ ２；１９（１）：２０，ＰＭＩＤ：２８１４８３０２に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ライター症候群は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、ライター症候群は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、毛孔性紅色粃糠疹である。毛孔性紅色粃糠疹とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｆｅｌｄｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２３－Ｈｅｌｐｅｒ Ｔ Ｃｅｌｌ １７ Ａｘｉｓ ａｓ ａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ Ｒｕｂｒａ Ｐｉｌａｒｉｓ”ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １；１５３（４）：３０４－３０８，ＰＭＩＤ：２８１２２０６９に見出すことができる。毛孔性紅色粃糠疹とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ａｄｎｏｔ－Ｄｅｓａｎｌｉｓ ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｉｎ ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｒｕｂｒａ ｐｉｌａｒｉｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１３；２２６（１）：４１－６，ＰＭＩＤ：２３５４８７８８に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、毛孔性紅色粃糠疹は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、毛孔性紅色粃糠疹は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、単純型表皮水疱症である。単純型表皮水疱症とＩＬ－２２及び／またはＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｃａｓｔｅｌａ ｅｔ ａｌ．“Ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ ｓｉｍｐｌｅｘ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｓｅｖｅｒｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｉｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｙ ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９ Ｆｅｂ；１８０（２）：３５７－３６４，ＰＭＩＤ：２９９３２４５７に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、単純型表皮水疱症は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、単純型表皮水疱症は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、掌蹠角化症である。掌蹠角化症とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｄｒｕｅｔｚ ｅｔ ａｌ．“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍａ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｂｕｌｌｏｕｓ Ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ”ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９ Ｆｅｂ １；１５５（２）：２１６－２２０，ＰＭＩＤ：３０４８４８２１に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、掌蹠角化症は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、先天性爪甲硬厚症である。先天性爪甲硬厚症とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｋｅｒａｔｉｎ １７ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ”Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１９ Ｆｅｂ；２４７（２）：１５８－１６５，ＰＭＩＤ：３０３０６５９５に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、先天性爪甲硬厚症は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、多発性脂腺嚢腫である。多発性脂腺嚢腫とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｋｅｒａｔｉｎ １７ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ”Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１９ Ｆｅｂ；２４７（２）：１５８－１６５，ＰＭＩＤ：３０３０６５９５に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、多発性脂腺嚢腫は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、皮膚扁平苔癬である。皮膚扁平苔癬とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．“Ｉｍｍｕｎｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２２ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２３ ｉｎ ｏｒａｌ ａｎｄ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｉｃｈｅｎ ｐｌａｎｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ”Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１３；２０１３：８０１９７４，ＰＭＩＤ：２４３７６３０６に見出すことができる。皮膚扁平苔癬とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅｓｔｏｒｅｄ ｂｙ ＴＬＲ７／ＴＬＲ８ ａｎｄ ＴＬＲ９ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｉｃｈｅｎ ｐｌａｎｕｓ”Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５ Ｊａｎ；１７２（１）：４８－５５，ＰＭＩＤ：２４９７６３３６、及びＷｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．“ＣＸＣＲ３＜－＞ｌｉｇａｎｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｉｃｈｅｎｏｉｄ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８ Ｍａｒ；５８（３）：４３７－４２，ＰＭＩＤ：１８２８０３４１に見出すことができ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される。皮膚Ｔ細胞リンパ腫とＩＬ－２２及び／またはＭＭＰ１２との間の関連は、例えば、Ｌｉｔｖｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＣＴＣＬ）”Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊｕｎ １５；２１（１２）：２８２０－９，ＰＭＩＤ：２５７７９９４５に見出すことができる。皮膚Ｔ細胞リンパ腫とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｍｅｈｕｌ ｅｔ ａｌ．“Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｉｎ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ ａｎｄ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ”Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９ Ｍａｒ；２８（３）：３１７－３２１，ＰＭＩＤ：３０６３７８０８に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。いくつかの実施形態では、皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、化膿性汗腺炎である。化膿性汗腺炎とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｒｕｍｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ ｓｋｉｎ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ”Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ．２０２０ Ｏｃｔ；６９（１０）：９６７－９７３，ＰＭＩＤ：３２６６１８００に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、化膿性汗腺炎は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、接触性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、接触性皮膚炎は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される。接触性皮膚炎とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｒｏｂｂ ｅｔ ａｌ．“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ２ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ａｄａｐｔｉｖｅ ＩＬ－２２ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ Ｊａｎ；１４１（１）：１５２－１６２，ＰＭＩＤ：２８５８３３７０に見出すことができる。接触性皮膚炎とＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｂｒａｎｓ ｅｔ ａｌ．“Ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｃｈ ｔｅｓｔ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｉｕｒａｍｓ ａｎｄ ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｉｎ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｒｒｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｈａｐｔｅｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ”Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．２０２０ Ｎｏｖ ２１，ＰＭＩＤ：３３２２２２４１に見出すことができる。接触性皮膚炎とＭＭＰ１２との間の因果関係は、例えば、Ｍｅｇｕｒｏ ｅｔ ａｌ．“ＳＯＣＳ３ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｍ２ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｂｙ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ＭＭＰ－１２ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６ Ｍａｒ；１３６（３）：６４９－６５７，ＰＭＩＤ：２７０１５４５３に見出すことができる。本明細書に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、接触性皮膚炎は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、接触性皮膚炎は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）によって媒介される。いくつかの実施形態では、接触性皮膚炎は、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）によって媒介される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、魚鱗癬である。魚鱗癬とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｃｚａｒｎｏｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｍａｊｏｒ Ｏｒｐｈａｎ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ Ａｒｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈ－１７／Ｔｃ－１７／Ｔｈ－２２／Ｔｃ－２２ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８ Ｏｃｔ；１３８（１０）：２１５７－２１６７，ＰＭＩＤ：２９６６０３００に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、魚鱗癬は、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、魚鱗癬は、尋常性魚鱗癬、ｘ連鎖劣性魚鱗癬、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症（ＢＣＩＥ）、非水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症（ＮＢＣＩＥ）、葉状魚鱗癬、ハーレクイン魚類症（道化師様魚鱗癬）、魚鱗癬症候群、または後天性魚鱗癬である。
一般に、角化障害は、角質化の障害のグループである。角化障害とＩＬ－２２との間の関連は、例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｋｅｒａｔｉｎ １７ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ”Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１９ Ｆｅｂ；２４７（２）：１５８－１６５，ＰＭＩＤ：３０３０６５９５に見出すことができ、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、角化障害は、ＩＬ－２２によって媒介される。いくつかの実施形態では、角化障害は、魚鱗癬、掌蹠角化症、毛孔性角化症、及び棘溶解性皮膚症から選択される。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、酒さ、乾癬性関節炎、皮膚線維症、モルフェア、スピッツ母斑、皮膚糸状菌症、または尋常性ざ瘡である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、酒さである。いくつかの実施形態では、酒さは、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）またはＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、またはそれらの組み合わせによって媒介される。酒さとＩＬ－２２及びＣＸＣＬ１０との間の関連は、例えば、Ｂｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，１３５（９），Ｐ２１９８－２２０８（２０１５），ＰＭＩＤ：２５８４８９７８に見出すことができ、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、酒さは、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）によって媒介される。いくつかの実施形態では、乾癬は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）による酒さである。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓ１００ａ１２によって媒介される乾癬である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓ１００ａ１２によって媒介される乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓ１００ａ１２によって媒介される皮膚線維症である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓ１００ａ１２によって媒介されるモルフェアである。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓ１００ａ１２によって媒介されるアトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓ１００ａ１２によって媒介されるスピッツ母斑である。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｄｅｆｂ４によって媒介される乾癬である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｄｅｆｂ４によって媒介される乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｄｅｆｂ４によって媒介される皮膚糸状菌症である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｄｅｆｂ４によって媒介される尋常性ざ瘡である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｄｅｆｂ４によって媒介される化膿性汗腺炎である。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓｅｒｐｉｎｂ４によって媒介される乾癬である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、Ｓｅｒｐｉｎｂ４によって媒介される乾癬性関節炎である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、順次投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、順次投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、１日に少なくとも１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、別個の製剤として投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、単一の製剤として投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、相乗的な量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩とビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩との間に相乗効果がある。
本開示は、皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法を提供し、患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含み、追加の治療剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。
いくつかの実施形態では、（ｂ）は、ビタミンＤ３またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、治療上有効な量で投与される、本明細書に記載の方法が提供される。
いくつかの実施形態では、（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、治療上有効な量で投与される、本明細書に記載の方法が提供される。
前述の各々のいくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩及びビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、局所製剤で投与される。いくつかの実施形態では、各局所製剤は、軟膏、クリーム、またはローションである。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及びビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、単一の製剤中にある。いくつかの実施形態では、単一の製剤は、クリームまたはローションである。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０～約８．０、約６．５～約７．５、または約６．５～約７．０のｐＨを有する。
方法及び局所製剤における使用のためのビタミンＤ３及びビタミンＤ３類似体
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、両方とも、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、両方とも、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－４ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－４ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、両方とも、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、両方とも、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－４ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－４ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、（ｂ）は、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、ビタミン１α－（ＯＨ）Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、ビタミン１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３類似体、ビタミン１α，２４（ＯＨ）２Ｄ３類似体、もしくはビタミン１α，２６（ＯＨ）２Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、ビタミン１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、ビタミン１α，２４（ＯＨ）２Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、ビタミン１α，２６（ＯＨ）２Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される場合、「ビタミンＤ３」（カルシトール；コレカルシフェロール）は、以下に示されるような番号付けを有する式（ｉ）を有する。本明細書で使用される場合、「ビタミンＤ誘導体」とは、炭素１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、及び２１によって形成される足場を共有する、式（ｉ）のビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、及び構造的類似体を指し、炭素２０における立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。
いくつかの実施形態では、「ビタミンＤ３類似体」というフレーズは、炭素１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、及び２１によって形成される足場を共有する、式（ｉ）の構造的類似体を指し、炭素２０における立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得、化合物は、炭素２４でのメチル置換基を含有せず、炭素３、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、及び２１での置換及び結合は、変更されないままである。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在しない。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在する。いくつかの実施形態では、炭素１は、炭素３でヒドロキシ基に対してヒドロキシ基αを有し得る。
本明細書で使用される場合、「ビタミン１α－（ＯＨ）Ｄ３類似体」というフレーズは、炭素１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、及び２１によって形成される足場を共有する、式（ｉｉ）の構造的類似体を指し、各点線は、適切な原子価の制約内の単結合、二重結合、または三重結合であり得、化合物は、炭素２４でのメチル置換基を含有せず、炭素３、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、及び２１での置換は、変化しないままである。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在しない。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在する。
本明細書で使用する場合、「ビタミン１α，２５－（ＯＨ）２Ｄ３類似体」というフレーズは、炭素１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５によって形成される足場を共有する、式（ｉｉｉ）の構造的類似体を指し、各点線は、適切な原子価の制約内の単結合、二重結合、または三重結合であり得、化合物は、炭素２４でのメチル置換基を含有せず、炭素３、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、及び２１での置換は、変化しないままである。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在しない。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在する。
本明細書で使用する場合、「ビタミン１α，２４－（ＯＨ）２Ｄ３類似体」というフレーズは、炭素１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、及び２４によって形成される足場を共有する、構造（ｉｖ）の構造的類似体を指し、各点線は、適切な原子価の制約内の単結合、二重結合、または三重結合であり得、化合物は、炭素２４でのメチル置換基を含有せず、炭素３、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、及び２１での置換は、変化しないままである。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在しない。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在する。
本明細書で使用する場合、「ビタミン１α，２６－（ＯＨ）２Ｄ３類似体」というフレーズは、炭素１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、及び２６によって形成される足場を共有する、構造（ｖ）の構造的類似体を指し、各点線は、適切な原子価の制約内の単結合、二重結合、または三重結合であり得、化合物は、炭素２４でのメチル置換基を含有せず、炭素３、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、及び２１での置換は、変化しないままである。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在しない。いくつかの実施形態では、炭素１９の二重結合は存在する。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、両方とも、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－であり、いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ある。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ３またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ３またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、アルファカルシドール、タカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール、イネカルシトール、セオカルシトール、レキシカルシトール、２０－エピ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ＣＤ５７８（１７－メチル－１９－ノル－２１－ノル－２３－イン－２６，２７－Ｆ６－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＴＸ５２７（１９－ノル－１４，２０－ビスエピ－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、２ＭＤ（２－メチレン－１９－ノル－（２０Ｓ）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＰＲＩ－２２０５（（５Ｅ，７Ｅ）－２２－エン－２６，２７－デヒドロ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＩＬＸ２３－７５５３（１６－エン－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、及びＭＡＲＴ－１０（１９－ノル－２α－（３－ヒドロキシプロピル）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）から選択される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、アルファカルシドール、タカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール、イネカルシトール、セオカルシトール、及びレキシカルシトールから選択される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシポトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、及びセオカルシトールから選択される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシポトリオールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、マキサカルシトールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、タカルシトールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、セオカルシトールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシジオールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシトリオールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、アルファカルシドールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、ファレカルシトリオールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、エルデカルシトールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、イネカルシトールである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、レキシカルシトールである。
方法における使用のためのビタミンＤ３またはビタミンＤ３類似体の製剤
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、局所製剤で投与される。いくつかの実施形態では、局所製剤は、泡状物質、軟膏、ローション、またはクリームである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、製剤の重量による遊離塩基ベースで、約０．０００１％～約０．１％のビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、製剤の重量による遊離塩基ベースで、約０．０００１％～約０．０２％のビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、製剤の重量による遊離塩基ベースで、約０．０００１％～約０．００５％のビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、製剤の重量による遊離塩基ベースで、約０．０００４％～約０．００５％のビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤として投与される。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩は、カルシポトリオールであり、これは製剤１グラム当たり約５０μｇのカルシポトリオールを含む局所製剤として投与される。
いくつかの実施形態では、局所製剤は、泡状物質、軟膏、ローション、またはクリームである。いくつかの実施形態では、局所製剤は、ジプロピオン酸ベタメタゾンを更に含む。いくつかの実施形態では、ジプロピオン酸ベタメタゾンは、製剤１グラム当たり約０．５ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３類似体は、タカルシトールであり、これは製剤１グラム当たり約４μｇのタカルシトールを含む局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、局所製剤は、軟膏、クリーム、またはローションである。
いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３類似体は、マキサカルシトールであり、これは製剤１グラム当たり約６μｇ、約１２．５μｇ／ｇ、約２５μｇ、または約５０μｇを含む局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、局所製剤は、軟膏である。
方法及び局所製剤における使用のためのＪＡＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／またはＴＹＫ２を阻害する化合物である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、汎ＪＡＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤、及びＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブ、バリシチニブ、オクラシチニブ、モメロチニブ、ＣＴＰ－５４３、ＡＨ０５７、ガンドチニブ、フェドラチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＣＨＺ８６８、ウパダシチニブ、トファシチニブ、フィルゴチニブ、アブロシチニブ、イタシチニブ、ブレポシチニブ、ＡＴＩ－５０１、ＡＴＩ－１７７７、ＡＴＩ－５０２、デルゴシチニブ、ペフィシチニブ、グサシチニブ、ククルビタシンＩ、セルデュラチニブ、デセルノチニブ、ＢＭＳ－９８６１６５、及びリトレシチニブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、選択的ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。ＪＡＫ１は、調節不全の際に疾患状態をもたらすか、または疾患状態に寄与することができる、いくつかのサイトカイン及び増殖因子シグナル伝達経路において中心的な役割を果たす。例えば、ＩＬ－６レベルは、有害な影響を有することが示唆されている疾患である関節リウマチにおいて上昇する（例えば、Ｆｏｎｅｓｃａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８－４２，２００９参照）。ＩＬ－６シグナルは、少なくとも部分的に、ＪＡＫ１を介して、ＩＬ－６は、間接的にＪＡＫ１阻害を介することができ、潜在的な臨床的利益をもたらすからである（例えば、Ｇｕｓｃｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５、及びＳｍｏｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８参照）。他の自己免疫疾患及びがんでは、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身レベルの上昇も、疾患及び／または関連する症状に寄与し得る。したがって、このような疾患を有する患者は、ＪＡＫ１阻害から利益を得る場合がある。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、本明細書に記載の他のＪＡＫキナーゼを阻害することの不必要かつ潜在的に望ましくない効果を回避する一方で有効であり得る。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１に対して選択的である（例えば、１超のＪＡＫ２／ＪＡＫ１ ＩＣ５０比を有する）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供され、かつ記載される化合物または塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約１０倍より選択的である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物または塩は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である（例えば、実施例１参照）。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、選択的ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ２に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ３阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害剤は、選択的ＪＡＫ３阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害剤は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ２に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＴＹＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２阻害剤は、選択的ＴＹＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２阻害剤は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３よりもＴＹＫ２に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して約１０倍より選択的である。いくつかの実施形態では、化合物または塩は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、汎ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１及びＴＹＫ２に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ５０を測定することによって計算されるように、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ３に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍より選択的である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である。ルキソリチニブはＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。ルキソリチニブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２において、１ｍＭのＡＴＰで１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ルキソリチニブは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２００６年１２月１２日出願のＵＳ７，５９８，２５７（実施例６７）に記載の手順で製造できる。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１：１のルキソリチニブのリン酸塩である。リン酸塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７２２，６９３号に記載されるように作製され得る。
いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその塩は、局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．０５重量％～約３．０重量％、約０．０５重量％～約１．５重量％、約０．０５重量％～約１重量％、約０．０５重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約３．０重量％、約０．１重量％～約２．０重量％、約０．１重量％～約１．５重量％、約０．１重量％～約１．０重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．５重量％～約２．０重量％％、約０．５重量％～約１．５重量％、または約０．５重量％～約１．０重量％のルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．５重量％～約１．５重量％のルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、または約３．０重量％のルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブであり、ここで、１つ以上の水素原子は、重水素原子またはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，２４９，１４９号の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＣＴＰ－５４３（以下の構造を有する）またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶの化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１３は、Ｈ及びＤから選択され、
各Ｒ１４は独立して、共通の炭素に結合した各Ｒ１４が同一であることを条件として、Ｈ及びＤから選択され、
各Ｒ１５は独立して、共通の炭素に結合した各Ｒ１５が同一であることを条件として、Ｈ及びＤから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ及びＤから選択され、
各Ｒ１７は同一であり、Ｈ及びＤから選択され、
Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は各々独立して、Ｈ及びＤから選択され、ただし、Ｒ１３がＨであり、各Ｒ１４及び各Ｒ１５がＨであり、Ｒ１６がＨであり、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０の各々がＨである場合、各Ｒ１７はＤである。
ＣＴＰ－５４３は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である式ＩＶの化合物である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、以下の表中の以下の化合物１００～１３０から選択される式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０はそれぞれＨである）またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、以下の表中の以下の化合物２００～２３１から選択される式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０はそれぞれＤである）またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、バリシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。バリシチニブは，ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、バリシチニブであり、ここで、１つ以上の水素原子は、重水素原子またはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、米国特許第９，５４０，３６７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、オクラシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。オクラシチニブは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩である。モメロチニブは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＡＨ０５７またはその薬学的に許容される塩である。ＡＨ０５７はＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ガンドチニブまたはその薬学的に許容される塩である。ガンドチニブはＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、フェドラチニブまたはその薬学的に許容されるである。フェドラチニブはＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、レスタウルチニブまたはその薬学的に許容される塩である。レスタウルチニブはＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、パクリチニブまたはその薬学的に許容される塩である。パクリチニブはＪＡＫ２阻害剤であり、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）も阻害する。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＣＨＺ８６８またはその薬学的に許容される塩である。ＣＨＺ８６８はＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ウパダシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。ウパダシチニブはＪＡＫ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、フィルゴチニブまたはその薬学的に許容される塩である。フィルゴチニブはＪＡＫ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、アブロシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。アブロシチニブはＪＡＫ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、イタシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。イタシチニブはＪＡＫ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、表１の化合物であるＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。表１における化合物は、ＪＡＫ１選択的阻害剤（例えば、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも選択的）である。１ｍＭ ＡＴＰで実施例１の方法によって得られたＩＣ５０値が、表１に示される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、ＪＡＫ１阻害剤である。｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル及びそのアジピン酸塩の合成ならびに調製は、例えば、２０１１年３月９日出願に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１２年９月６日に出願された米国特許公開第２０１３／００６００２６号、及び２０１４年３月５日出願された米国特許公開第２０１４／０２５６９４１号に見出され得、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である、ＪＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である、ＪＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド硫酸塩である。４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド及びそのリン酸塩の合成ならびに調製は、例えば、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第ＵＳ２０１４／０３４３０３０号に見出され得、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物またはその薬学的に許容される塩である。（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリルの合成、ならびにそれらの無水形態及び一水和物形態の特徴付けは、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、及び２０１５年４月２９日に出願された米国特許公開第２０１５／０３４４４９７号に記載され、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、表１の化合物は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号に記載された合成手順により調製される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１日に出願された米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日に出願された米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日に出願された米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日に出願された米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日に出願された米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日に出願された米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日に出願された米国特許公開第２０１４／０００５１６６号から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ブレポシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。ブレポシチニブはＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＩ－５０１またはその薬学的に許容される塩である。ＡＴＩ－５０１（Ａｃｌａｒｉｓ）は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＩ－１７７７またはその薬学的に許容される塩である。ＡＴＩ－１７７７（Ａｃｌａｒｉｓ）は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＩ－５０２またはその薬学的に許容される塩である。ＡＴＩ－５０２（Ａｃｌａｒｉｓ）は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。トファシニチブは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、デルゴシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。デルゴシチニブは、汎ＪＡＫ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ペフィシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。ペフィシチニブは、汎ＪＡＫ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、グサシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。グサシチニブは、ＳＹＫも阻害する汎ＪＡＫ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ククルビタシンＩまたはその薬学的に許容される塩である。ククルビタシンＩは、ＳＴＡＴ３も阻害する汎ＪＡＫ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩である。セルデュラチニブは、汎ＪＡＫ阻害剤であり、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）も阻害する。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、デセルノチニブまたはその薬学的に許容される塩である。デセルノチニブは、ＪＡＫ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造、
を有するＢＭＳ－９８６１６５またはその薬学的に許容される塩である。ＢＭＳ－９８６１６５はＴＹＫ２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、リトレシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。リトレシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）は、ＪＡＫ３阻害剤であり、ＴＥＣも阻害する。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、モメロチニブ、及びＣＴＰ－５４３、またはその薬学的に許容される塩から選択される、本明細書に記載される方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、モメロチニブ、ＣＴＰ－５４３、ガンドチニブ、フェドラチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、トファシチニブ、フィルゴシチニブ、アブロシチニブ、イタシチニブ、ブレポシチニブ、ＡＴＩ－５０１、ＡＴＩ－１７７７、ＡＴＩ－５０２、デルゴシチニブ、ペフィシチニブ、グサシチニブ、ククルビタシンＩ、及びセルデュラチニブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、モメロチニブ、ＣＴＰ－５４３、ガンドチニブ、フェドラチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、トファシチニブ、フィルゴシチニブ、アブロシチニブ、イタシチニブ、ブレポシチニブ、デルゴシチニブ、ペフィシチニブ、グサシチニブ、ククルビタシンＩ、及びセルデュラチニブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、同位体標識化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。「同位体標識」または「放射性標識された」化合物は、１つ以上の原子が、自然界に典型的に見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されている化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（また、重水素としてＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素原子で置き換えられ得る（例えば、－ＣＤ３が－ＣＨ３で置き換えられる）。
したがって、いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、化合物であり、化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素原子またはその薬学的に許容される塩で置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれかと組み合わされる、本明細書に記載の方法が提供される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、治療上有効な量で投与される、本明細書に記載の方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、局所製剤として投与される。いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．１重量％～約３．０重量％、約０．１重量％～約２．０重量％、約０．１重量％～約１．５重量％、約０．１重量％～約１．０重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．５重量％～約２．０重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、または約０．５重量％～約１．０重量％のＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．５重量％～約１．５重量％のＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、または約３．０重量％のＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。
ルキソリチニブのクリーム製剤
いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリーム製剤として投与される。
いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩を含むクリーム製剤として投与される。
いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、クリーム製剤の形態である。いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、水中油型乳剤である。いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、その全体が参照により組み込まれる米国特許第１０，７５８，５４３号に記載されている。特に、米国特許第１０，７５８，５４３号の実施例３～６（特に、表３～５及び添付のテキスト）は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、クリームは、遊離塩基ベースで、乳剤の約０．１重量％～約３．０重量％、約０．１重量％～約３．０重量％、約０．１重量％～約１．５重量％、約０．１重量％～約１．０重量％、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．５重量％～約２．０重量％％、約０．５重量％～約１．５重量％、約０．５重量％～約１．４重量％、約０．５重量％～約１．３重量％、約０．５重量％～約１．２重量％、約０．５重量％～約１．１重量％、約０．６重量％～約２．０重量％％、約０．６重量％～約１．５重量％、約０．６重量％～約１．４重量％、約０．６重量％～約１．３重量％、約０．６重量％～約１．２重量％、約０．６重量％～約１．１重量％、約０．７重量％～約２．０重量％％、約０．７重量％～約１．５重量％、約０．７重量％～約１．４重量％、約０．７重量％～約１．３重量％、約０．７重量％～約１．２重量％、約０．７重量％～約１．１重量％、約０．８重量％～約２．０重量％％、約０．８重量％～約１．５重量％、約０．８重量％～約１．４重量％、約０．８重量％～約１．３重量％、約０．８重量％～約１．２重量％、約０．８重量％～約１．１重量％、約０．９重量％～約２．０重量％％、約０．９重量％～約１．５重量％、約０．９重量％～約１．４重量％、約０．９重量％～約１．３重量％、約０．９重量％～約１．２重量％、約０．９重量％～約１．１重量％、約１．０重量％～約２．０重量％％、約１．０重量％～約１．５重量％、約１．０重量％～約１．４重量％、約１．０重量％～約１．３重量％、約１．０重量％～約１．２重量％、約１．０重量％～約１．１重量％、または約０．５重量％～約１．０重量％のルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、遊離塩基ベースで、乳剤の約０．５重量％～約１．５重量％のルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、遊離塩基ベースで、乳剤の約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、または２．０重量％のルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、約６．５～約７．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、約２．８～約３．９のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、約２．８～約３．６のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、クリームは、ルキソリチニブを含む、水中油型乳剤を含む。
いくつかの実施形態では、クリームは、ルキソリチニブリン酸塩を含む、水中油型乳剤を含む。いくつかの実施形態では、クリームは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１５／０２５０７９０に記載の水中油型乳剤である。特に、ＵＳ２０１５／０２５０７９０の実施例３～６（特に、表３～５及び添付のテキスト）は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約１０重量％～約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約１０重量％～約２４重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約１５重量％～約２４重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約１８重量％～約２４重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、ペトロラタム、脂肪アルコール、鉱物油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、閉塞剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、乳剤の約２重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、乳剤の約５重量％～約１０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、脂肪酸（例えば、ラノリン酸）、脂肪アルコール（例えば、ラノリンアルコール）、炭化水素油及びワックス（例えば、ペトロラタム）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール）、シリコーン（例えば、ジメチコン）、ステロール（例えば、コレステロール）、植物性または動物性脂肪（例えば、ココアバター）、植物性ワックス（例えば、カルナウバワックス）、及びワックスエステル（例えば、ミツバチワックス）から選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ラノリン酸脂肪アルコール、ラノリンアルコール、ペトロラタム、プロピレングリコール、ジメチコン、コレステロール、ココアバター、カルナウバワックス、及びミツバチワックスから選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ペトロラタムを含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、白色ペトロラタムを含む。
いくつかの実施形態では、白色ペトロラタムは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、白色ペトロラタムは乳剤の約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、硬化剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、乳剤の約２重量％～約８重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、乳剤の約３重量％～約６重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、乳剤の約４重量％～約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、Ｃ１２－２０脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、Ｃ１６－１８脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、セチルアルコールは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、セチルアルコールは、乳剤の約３重量％の量である。
いくつかの実施形態では、ステアリルアルコールは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ステアリルアルコールは、乳剤の約１．７５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、及びセトステアリルアルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、セトステアリルアルコールは、乳剤の約０．１重量％～約３０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、セトステアリルアルコールは、乳剤の約１重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、軟化成分を含む。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、乳剤の約５重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、乳剤の約７重量％～約１３重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、鉱物油及びトリグリセリドから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、軽鉱物油及び中鎖トリグリセリドから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、軽鉱物油は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軽鉱物油は、乳剤の約４重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、ジメチコンは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ジメチコンは、乳剤の約１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量である。
いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、乳剤の約７．０重量％の量である。
いくつかの実施形態では、水は、乳剤の約３５重量％～約６５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、乳剤の約４０重量％～約６０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、乳剤の約４５重量％～約５５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約１重量％～約９重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約２重量％～約６重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約３重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約４重量％～約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は乳化剤成分及び硬化剤成分を含み、乳化剤成分及び硬化剤成分の合計量は、乳剤の少なくとも約８重量％である。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル、及びポリソルベート２０から独立して選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、乳剤の約３重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０は、乳剤の約１．２５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、非イオン性界面活性剤を含む。
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、セトマクロゴール１０００またはポロキサマー４０７である。
いくつかの実施形態では、セトマクロゴール１０００は、乳剤の約０．０１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、セトマクロゴール１０００は、乳剤の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ポロキサマーは、ポロキサマー４０７である。
いくつかの実施形態では、ポロキサマー４０７は、乳剤の約０．０１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ－１００、例えば、Ａｒｌａｃｅｌ（商標）１６５を更に含む。
いくつかの実施形態では、ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ－１００は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の約０．１重量％～約２重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態では、キサンタンガムは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、キサンタンガムは、乳剤の約０．２重量％～約０．６重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、キサンタンガムは、乳剤の約０．４重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、溶媒成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、乳剤の約１０重量％～約３５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、乳剤の約１５重量％～約３０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、乳剤の約２０重量％～約２５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ＰＥＧ３００及びプロピレングリコールを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ３００は、乳剤の約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ＰＥＧ４００及びプロピレングリコールの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ４００は、乳剤の約７重量％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、乳剤の約６．５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐを含む。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、乳剤の約０．１重量％～約３０重量％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、乳剤の約０．１重量％～約２０重量％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の１０重量％～約４０重量％の油成分、
乳剤の約１重量％～約９重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約３５重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約１０重量％～約４０重量％の油成分、
乳剤の約１重量％～約９重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約３５重量％の溶媒成分；
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約１０重量％～約２４重量％の油性成分、
乳剤の約１重量％～約９重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約３５重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約１０重量％～約２４重量％の油性成分、
乳剤の約１重量％～約９重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約３５重量％の溶媒成分、
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分、
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６０重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の油成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６０重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の油成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の溶媒成分、
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６０重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の油成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１５重量％～約２４重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６０重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の油成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１５重量％～約２４重量％の溶媒成分、
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約２４重量％の油成分、
乳剤の約３重量％～約５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約２４重量％の油成分、
乳剤の約３重量％～約５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分、
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分、
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約２４重量％の油成分、
乳剤の約４重量％～約７重量％の乳化剤成分、
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約２４重量％の油成分、
乳剤の約４重量％～約７重量％の乳化剤成分、
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分、
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、
油成分は、ペトロラタム、脂肪アルコール、鉱物油、トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、
油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート２０から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約２重量％～約１５重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約２重量％～約８重量％の硬化剤成分、
乳剤の約５重量％～約１５重量％の軟化成分、
乳剤の約１重量％～約９重量％の乳化剤成分、及び
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分、
乳剤の１０重量％～約３５重量％の溶媒成分を更に含む。いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約２重量％～約１５重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約２重量％～約８重量％の硬化剤成分、
乳剤の約５重量％～約１５重量％の軟化成分、
乳剤の約１重量％～約９重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約３５重量％の溶媒成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６０重量％の水、
乳剤の約５重量％～約１０重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約２重量％～約８重量％の硬化剤成分、
乳剤の約７重量％～約１２重量％の軟化成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤、及び
乳剤のョンの約１５重量％～約３０重量％の溶媒成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６０重量％の水、
乳剤の約５重量％～約１０重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約２重量％～約８重量％の硬化剤成分、
乳剤の約７重量％～約１２重量％の軟化成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤、
乳剤の約１５重量％～約３０重量％の溶媒成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約５重量％～約１０重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約３重量％～約６重量％の硬化剤成分、
乳剤の約７重量％～約１３重量％の軟化成分、
乳剤の約３重量％～約５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分、及び
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約５重量％～約１０重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約３重量％～約６重量％の硬化剤成分、
乳剤の約７重量％～約１３重量％の軟化成分、
乳剤の約３重量％～約５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分、
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約５重量％～約１０重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約４重量％～約７重量％の硬化剤成分、
乳剤の約７重量％～約１３重量％の軟化成分、
乳剤の約４重量％～約７重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分、及び
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約５重量％～約１０重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約４重量％～約７重量％の硬化剤成分、
乳剤の約７重量％～約１３重量％の軟化成分、
乳剤の約４重量％～約７重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分、
乳剤の約２０重量％～約２５重量％の溶媒成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約７重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約４．５重量％～約５重量％の硬化剤成分、
乳剤の約１０重量％の軟化成分、
乳剤の約４重量％～約４．５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．４重量％の安定化剤成分、及び
乳剤の約２２重量％の溶媒成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、
乳剤の約４５重量％～約５５重量％の水、
乳剤の約７重量％の閉塞剤成分、
乳剤の約４．５重量％～約５重量％の硬化剤成分、
乳剤の約１０重量％の軟化成分、
乳剤の約４重量％～約４．５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約０．４重量％の安定化剤成分、
乳剤の約２２重量％の溶剤成分、及び
遊離塩基ベースで、乳剤の０．５重量％～１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩として存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の１．５重量％のルキソリチニブリン酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の１．１重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の１．１重量％のルキソリチニブリン酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の０．７５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の０．７５重量％のルキソリチニブリン酸塩を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分及び乳化剤成分の合計量は、乳剤の少なくとも約８重量％である。
いくつかの実施形態では、
閉塞性薬剤成分は、ペトロラタムを含み、
硬化剤成分は、１つ以上の脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
軟化成分は、鉱物油及びトリグリセリドから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、
閉塞剤成分は、白色ペトロラタムを含み、
硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
軟化成分は、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート２０から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定化剤成分はキサンタンガムを含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、抗菌防腐剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、乳剤の約０．０５重量％～約３重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、乳剤の約０．１重量％～約１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、アルキルパラベン及びフェノキシエタノールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びフェノキシエタノールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む。
いくつかの実施形態では、メチルパラベンは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、メチルパラベンは乳剤の約０．１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、プロピルパラベンは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、プロピルパラベンは、乳剤の約０．０５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、フェノキシエタノールは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、フェノキシエタノールは、乳剤の約０．５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、フェノキシエタノールは、乳剤の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、約４．０、約５．５、または約７．０に調整される。
いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、約４．０、約５．５、約６．５、または約７．０に調整される。
いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、約６．５～約７．０の範囲に調整される。
いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、トロラミン及び／またはリン酸で調整される。いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、トロラミンで調整される。いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、リン酸で調整される。いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、トロラミン及びリン酸で調整される。
いくつかの実施形態では、乳剤は、抗酸化剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、もしくはトコフェロール、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、乳剤は、キレート剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、キレート剤成分は、エデト酸２ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、エデト酸２ナトリウムは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、エデト酸２ナトリウムは、乳剤の約０．００１量％～約１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、カルシポトリオール安定剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、カルシポトリオール安定剤は、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、もしくはクエン酸、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、乳剤は、保湿剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、保湿剤は、グリセロールである。
いくつかの実施形態では、グリセロールは、乳剤の約０．０１重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、グリセロールは、乳剤の約０．１重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、界面活性剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート８０は、乳剤の約０．０１重量％～約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベート８０は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
ルキソリチニブは、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５９８，２５７号及び米国特許公開第２００９／０１８１９５９号に記載されるように調整され得る。ルキソリチニブの１：１のリン酸塩は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００８／０３１２２５９号に記載されるように調製され得る。
理解されるように、本明細書に記載されるクリーム（乳剤）のいくつかの成分は、複数の機能を有することができる。例えば、所与の物質は、乳化剤成分及び安定剤の両方として作用し得る。いくつかのそのようなケースでは、所与の成分の機能は、その特性が複数の機能を可能にし得るにもかかわらず、１つであるとみなすことができる。いくつかの実施形態では、製剤の各成分は、異なる物質または物質の混合物を含む。
薬学的製剤（固定用量の組み合わせ）
本明細書に提供及び記載される薬学的製剤は、本開示に記載される方法において使用され得る。
ＪＡＫ阻害剤、ビタミンＤ３、もしくはビタミンＤ３類似体の濃度、または前述のいずれかのうちの薬学的に許容される塩は、以下に記載される固定用量の組み合わせ製剤にも使用され得る。本明細書で使用される場合、「皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤」及び「局所製剤」は、互換的に使用される。
本開示は、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を更に提供する。
本開示はまた、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。
本開示は、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を更に提供する。
本開示はまた、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。
本開示は、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を更に提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、または約３．０重量％の量で存在する。
本開示はまた、（ａ）ルキソリチニブリン酸塩またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、前述の段落に記載の製剤。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、アルファカルシドール、タカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール、イネカルシトール、セオカルシトール、レキシカルシトール、２０－エピ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ＣＤ５７８（１７－メチル－１９－ノル－２１－ノル－２３－イン－２６、２７－Ｆ６－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＴＸ５２７（１９－ノル－１４，２０－ビスエピ－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、２ＭＤ（２－メチレン－１９－ノル－（２０Ｓ）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＰＲＩ－２２０５（（５Ｅ，７Ｅ）－２２－エン－２６，２７－デヒドロ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＩＬＸ２３－７５５３（１６－エン－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、及びＭＡＲＴ－１０（１９－ノル－２α－（３－ヒドロキシプロピル）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）から選択される。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、カルシポトリオールである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、タカルシトールである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、マキサカルシトールである。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
本開示はまた、（ａ）遊離塩基ベースで約１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ルキソリチ二ブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、クリームである。いくつかの実施形態では、上記のルキソリチニブのクリーム製剤は、以下に記載される固定用量の組み合わせ製剤にも使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、ローションである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、水を更に含む。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約１０重量％～約８０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約１０重量％～約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約１０重量％～約６０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約２０重量％～約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約２０重量％～約６０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約２０重量％～約５０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％を構成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約３．６以下のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約２．７～約３．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約２．７～約３．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約４～約８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約６．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約６．５～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、約６．５～約７．５のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、水中油型乳剤である。
いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、水、油成分、及び乳化剤または安定剤成分を含む。いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、水、油成分、及び乳化剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約１０重量％～約８０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約１０重量％～約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約１０重量％～約６０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約２０重量％～約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約２０重量％～約６０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約２０重量％～約５０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、水は、薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％を構成する。
いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約８０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約６０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約５０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約４０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約３０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約２０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約５重量％～約８０重量％、約５重量％～約７０重量％、約５重量％～約６０重量％、約５重量％～約５０重量％、または約５重量％～約４０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、油成分は、脂肪アルコール、ナッツ油、及び／または鉱物油を含む。いくつかの実施形態では、油成分は、軟化剤、硬化剤または他の油成分を含む、本明細書に記載される油成分のうちの１つを含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、薬学的製剤の約１重量％～約３０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、薬学的製剤の約５重量％～約２５重量％を構成する。いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、薬学的製剤の約１重量％～約３０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、薬学的製剤の約１重量％～約３０重量％または約５重量％～約２５重量％を構成する。いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、ポリソルベート、ポロキサマー、脂肪アルコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エーテル、グリセリル脂肪酸エステル、及び／またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、本明細書に記載される乳化剤、安定剤、または界面活性剤のうちの１つを含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤または安定剤成分は、非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、セトマクロゴール１０００またはポロキサマー４０７である。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を溶解するための溶媒成分を更に含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約１重量％～約４０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約２重量％～約３０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約５重量％～約３０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約５重量％～約２５重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約５重量％～約２０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約１０重量％～約２０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、薬学的製剤の約５重量％～約２０重量％、約２重量％～約３０重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、または約１０重量％～約２０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐを含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、本明細書に記載される溶媒成分のうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、乳剤の約６．５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐを含む。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、乳剤の約０．１重量％～約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、乳剤の約０．１重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、酸化防止剤を更に含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、もしくはトコフェロール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、薬学的製剤の約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０１重量％～約５重量％、約０．０１重量％～約２重量％、約０．０１重量％～約１重量％、または約０．１重量％～約１０重量％を構成する。
いくつかの実施形態では、ｐＨは、約６．０～約７．０、約６．５～約７．０に調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、トロラミンで調整される。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約１０重量％～約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約１５重量％～約３０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、乳剤の約２０重量％～約２８重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、ペトロラタム、脂肪アルコール、鉱物油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、閉塞剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、乳剤の約２重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、乳剤の約５重量％～約１０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、脂肪酸（例えば、ラノリン酸）、脂肪アルコール（例えば、ラノリンアルコール）、炭化水素油及びワックス（例えば、ペトロラタム）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール）、シリコーン（例えば、ジメチコン）、ステロール（例えば、コレステロール）、植物性または動物性脂肪（例えば、ココアバター）、植物性ワックス（例えば、カルナウバワックス）、及びワックスエステル（例えば、ミツバチワックス）から選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ラノリン酸脂肪アルコール、ラノリンアルコール、ペトロラタム、プロピレングリコール、ジメチコン、コレステロール、ココアバター、カルナウバワックス、及びミツバチワックスから選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ペトロラタムを含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、白色ペトロラタムを含む。
いくつかの実施形態では、白色ペトロラタムは乳剤の約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、硬化剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、乳剤の約２重量％～約８重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、乳剤の約３重量％～約６重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、Ｃ１２～２０脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、Ｃ１６～１８脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。いくつかの実施形態では、セチルアルコールは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、セチルアルコールは、乳剤の約３重量％の量である。
いくつかの実施形態では、ステアリルアルコールは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ステアリルアルコールは、乳剤の約１．７５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、軟化成分を含む。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、乳剤の約０．１重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、乳剤の約５重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、乳剤の約１０重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、鉱物油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、軽鉱物油は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、軽鉱物油は、乳剤の約４重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ジメチコンは、乳剤の約１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、乳剤の約７重量％の量である。
いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、乳剤の約１０重量％の量である。
いくつかの実施形態では、軟化成分は、鉱物油、トリグリセリド、シリコーン油、及びナッツ油から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、ナッツ油は、アーモンド油である。いくつかの実施形態では、アーモンド油は、スイートアーモンド油である。いくつかの実施形態では、スイートアーモンド油は、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スイートアーモンド油は、乳剤の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、乳剤の約２０重量％～約８０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、乳剤の約３５重量％～約６５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、乳剤の約４５重量％～約６５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約０．５重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約１重量％～約１０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約２重量％～約６重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、乳剤の約３重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は乳化剤成分及び硬化剤成分を含み、乳化剤成分及び硬化剤成分の合計量は、乳剤の少なくとも約８重量％である。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、１つ以上の非イオン性乳化剤を含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル、及びポリソルベート２０から独立して選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、乳剤の約３重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０は、乳剤の約１．２５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の約０．１重量％～約２重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、溶媒成分を更に含む。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）またはその薬学的に許容される塩のための溶媒である。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、乳剤の約１重量％～約３５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、乳剤の約５重量％～約２５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、乳剤の約１０重量％～約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、及びプロピレングリコールから独立して選択される１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ＰＥＧ３００及びプロピレングリコールを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ３００は、乳剤の約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ＰＥＧ４００及びプロピレングリコールの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ４００は、乳剤の約７重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、乳剤の約６．５重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、
乳剤の約２０重量％～約８０重量％の水、
乳剤の約１０重量％～約４０重量％の油成分、
乳剤の約１重量％～約１０重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１重量％～約３５重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、
乳剤の約３５重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約１５重量％～約３５重量％の油成分、
乳剤の約２重量％～約６重量％の乳化剤成分、
乳剤の約５重量％～約２５重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約２０重量％～約２８重量％の油成分、
乳剤の約３重量％～約５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約２０重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．１重量％～約２重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、水中油型乳剤は、
乳剤の約４０重量％～約６５重量％の水、
乳剤の約２０重量％～約２８重量％の油成分、
乳剤の約３重量％～約５重量％の乳化剤成分、
乳剤の約１０重量％～約２０重量％の溶媒成分、及び
乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の安定化剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、水中油型乳剤を含む水中油型乳剤であり、水中油型乳剤は、水、油成分、及び乳化剤成分を含み、
油成分は、ペトロラタム、脂肪アルコール、鉱物油、トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定化剤成分が、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、水中油型乳剤を含む水中油型乳剤であり、水中油型乳剤は、水、油成分、及び乳化剤成分を含み、
油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリル及びポリソルベート２０から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定化剤成分は、キサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態では、乳剤は、抗菌防腐剤成分を更に含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、乳剤の約０．０５重量％～約３重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、乳剤の約０．１重量％～約１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、アルキルパラベン及びフェノキシエタノールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びフェノキシエタノールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む。
いくつかの実施形態では、メチルパラベンは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、メチルパラベンは乳剤の約０．１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、プロピルパラベンは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、プロピルパラベンは、乳剤の約０．０５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、フェノキシエタノールは、乳剤の約０．１重量％～約１５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、フェノキシエタノールは、乳剤の約０．５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、約４～約８である。
いくつかの実施形態では、クリームのｐＨは、約６．５～約７．０である。
いくつかの実施形態では、乳剤は、酸化防止剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、もしくはトコフェロール、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエンは、乳剤の約０．０１重量％～約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエンは、乳剤の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエンは、乳剤の約０．１重量％～約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ブチルヒドロキシアニソールは、乳剤の約０．００１重量％～約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ブチルヒドロキシアニソールは、乳剤の約０．０１重量％～約１重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、乳剤は、カルシポトリオール安定剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、カルシポトリオール安定剤は、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、フマル酸、もしくはクエン酸、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）を提供し、製剤は、遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブリン酸塩、約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオール、約５５％ｗの精製水、約０．０５％ｗ／ｗの二ナトリウムＥＤＴＡ、約７％ｗ／ｗのＰＥＧ３００、約６．５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．１％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．４％ｗ／ｗのキサンタンガム、約７％ｗ／ｗの白色ペトロラタム、約４％ｗ／ｗの軽鉱物油、約３％ｗ／ｗのステアリン酸グリセロールＳＥ、約３％ｗ／ｗのセチルアルコール、約１．７５％ｗ／ｗのステアリルアルコール、約１％ｗ／ｗのジメチコン、約７％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド、約１．２５％ｗ／ｗのポリソルベート２０、及び約０．５％ｗ／ｗのフェノキシエタノールを含む水中油型乳剤である。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）を提供し、製剤は、遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブリン酸塩、約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオール、約５５％ｗ／ｗの精製水、約０．０５％ｗ／ｗの二ナトリウムＥＤＴＡ、約７％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約６．５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．１％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．４％ｗ／ｗのキサンタンガム、約７％ｗ／ｗの白色ペトロラタム、約４％ｗ／ｗの軽鉱物油、約３％ｗ／ｗのステアリン酸グリセロールＳＥ、約３％ｗ／ｗのセチルアルコール、約１．７５％ｗ／ｗのステアリルアルコール、約１％ｗ／ｗのジメチコン、約７％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド、約１．２５％ｗ／ｗのポリソルベート２０、及び約０．５％ｗ／ｗのフェノキシエタノールを含む水中油型乳剤である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤のｐＨは、トロラミン（トリエタノールアミン）で調整される。一部の実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤のｐＨは、リン酸で調整される。
いくつかの実施形態では、上記のルキソリチニブの乳化製剤は、以下に記載される固定用量の組み合わせ製剤にも使用され得る。上記の局所製剤は、上記のビタミンＤ誘導体、ビタミンＤ３類似体、及びＪＡＫ阻害剤のいずれかを、任意の好適な組み合わせで利用することができる。
「皮膚疾患の局所治療」の文脈で使用される場合、「局所」とは、皮膚への投与を意味する。
皮膚への投与のための局所投与のための薬学的製剤は、溶液、懸濁液、泡、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましいことがある。いくつかの実施形態では、組成物は、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、泡、液体、及び粉末によって、局所投与のために製剤化される。
本明細書に記載される皮膚疾患の治療のために、皮膚バリアを貫通し、限られた全身効果を提供することができる局所薬物は、特に重要である。
局所（皮膚／皮内）製剤は、典型的には、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、及び泡である。好ましい局所製剤は、物理的及び化学的に安定であり、皮膚刺激を引き起こさず、限られた全身曝露で治療反応をもたらす濃度で皮膚の適切な層に活性剤を送達するべきである。
いくつかの実施形態では、投与は、局所であり、１つ以上の薬学的に（例えば、皮膚科学的に）許容される賦形剤を有する製剤からなる。皮膚科学的に許容される賦形剤の例としては、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、保湿剤、増粘剤、ゲル化剤、粘度構築剤、界面活性剤、推進剤、香料、着色剤、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、局所製剤は、患者に局所的に投与される（例えば、病変部位で投与される）。
いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、酸、酸塩、塩基、塩基塩、及び緩衝液、またはそれらの任意の混合物から選択される。例示的な酸としては、乳酸、酢酸、クエン酸、及び安息香酸、ならびにそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な緩衝液としては、クエン酸（ｃｉｔｒａｔｅ）／クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔａｔｅ）／酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、エデト酸（ｅｄｅｔａｔｅ）／エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔａｔｅ）／乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、キレート剤は、単一の賦形剤である。いくつかの実施形態では、キレート剤は、２種以上のキレート剤の混合物である。例示的なキレート剤としては、これらに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、またはその塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、キレート剤は、キレート剤及び酸化防止剤の混合物を含み、キレート剤及び酸化防止剤は、組成物中の酸化分解反応を防止、最小化、または低減する。例示的な抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、及び没食子酸プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の防腐剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の防腐剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５個の防腐剤を含む。例示的な防腐剤としては、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、及びイミダゾリジニル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の共溶媒の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５個の共溶媒を含む。例示的な溶媒には、水、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、非水溶性薬剤である。例示的な非水溶性薬剤としては、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及び中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の浸透促進剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の浸透促進剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５個の浸透促進剤を含む。浸透促進剤は、溶媒及び浸透促進剤の両方として作用することができる。例示的な浸透促進剤としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ピロリドン、スルホキシド、アルコール、ジオール及びポリオール、またはこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される共溶媒は、浸透促進剤である。
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の増粘剤、ゲル化剤、または粘度構築剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の増粘剤、ゲル化剤、または粘度構築剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５個の増粘剤、ゲル化剤、または粘度構築剤を含む。例示的な増粘剤、ゲル化剤、または粘度構築剤には、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
界面活性剤は、２つの液体間の界面張力、または液体と固体との間の界面張力を低下させる化合物である。界面活性剤は、２つ以上の界面活性剤の混合物であり得る。例示的な界面活性剤には、エトキシル化脂肪アルコールエーテル（例えば、ステアレス－２、ステアレス－１０、ステアレス－２０、セテアレス－２、セテアレス－１０など）、ＰＥＧエステル（例えば、ＰＥＧ－４ジラウレート、ステアリン酸ＰＥＧ－２０など）、グリセリルエステルまたはその誘導体（例えば、ジオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルなど）、ポリマーエーテル（例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー４０７など）、ソルビタン誘導体（例えば、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレートなど）、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコールなど）、及び乳化ワックス（例えば、乳化ワックスＮＦ、セテアリルアルコールとポリソルベート６０との混合物など）が挙げられるがこれらに限定されない。
局所（例えば、皮内）投与は、本明細書に記載されるように、皮膚疾患及び／または障害を局所的に治療し、全身曝露に関連する潜在的な有害事象を最小限に抑え、必要に応じて、治療のより容易な中止を可能にするという利点を提供する。更に、クリーム、軟膏、及びゲルなどのいくつかの局所剤形は、治療期間中に患者の健康及びコンプライアンスを向上させることができる、軟化剤または閉塞剤として作用し得る賦形剤の利点を有する。経口、非経口、及び吸入などの他の投与経路は、治療用量を超える全身薬物レベル、有害事象の可能性増加、薬物相互作用、及び活性／毒性代謝産物の生成につながり得、これは、治療中止及び不十分な患者コンプライアンスをもたらし得る。
皮膚送達を目的とする局所製剤は、典型的には、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、及び泡であり、本明細書に記載の１つ以上の従来の担体を含み得る。製剤組成物は、有効成分を皮膚の適切な層（複数可）に送達し、全身曝露を最小限に抑え、皮膚刺激を防止することを目的として調製されるべきである。更に、医薬組成物は、物理的及び化学的に安定でなければならない。選択された剤形に応じて、本明細書に記載の１つ以上の追加の賦形剤、例えば、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、保湿剤、増粘剤、ゲル化剤、粘度構築剤、界面活性剤、推進剤、香料、着色剤、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物が必要であり得る。
いくつかの実施形態では、局所製剤は、本明細書に記載の１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ペトロラタムなどから選択される１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ－グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分と組み合わせて製剤化され得る。
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るか、または無菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌水性担体と組み合わされる。
本特許請求の範囲に記載の主題の組成物は、１つ以上の追加の医薬品を更に含むことができ、それらの例は上記に列挙される。
併用療法
本明細書に記載される方法は、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含むことができる。１つ以上の追加の治療剤は、患者に同時に、または順次に投与され得る。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生物質は、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、モキシフロキサシン、ダプソン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、メトロニダゾールと組み合わされたクリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、またはエリスロマイシンである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、リファンピン、モキシフロキサシン、及びメトロニダゾールの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、モキシフロキサシン及びリファンピンの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、レチノイドである。いくつかの実施形態では、レチノイドは、アダパレン、エトレチナート、アシトレチン、またはイソトレチノインである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンなどである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサートまたはシクロスポリンＡである。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アゼライン酸である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、局所的治療のためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純型表皮水疱症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂腺嚢腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、及び魚鱗癬を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アトピー性皮膚炎を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ピメクロリムスである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、乾癬を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、脱毛症を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、白斑を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ライター症候群を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、毛孔性紅色粃糠疹を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、単純型表皮水疱症を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、掌蹠角化症を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、先天性爪甲硬厚症を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、多発性脂腺嚢腫を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、皮膚扁平苔癬を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化膿性汗腺炎を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、接触性皮膚炎を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、魚鱗癬を治療するためのものである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリサボロールである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、タクロリムスである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ピメクロリムスである。
キット
本開示はまた、例えば、乾癬、脱毛症、及び白斑などの本明細書に記載される皮膚疾患の治療及び／または予防において有用な薬学的キットを含み、これは、本明細書に記載される治療上有効な量のルキソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を含む１つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかなように、そのようなキットは、所望である場合、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上を更に含み得る。挿入物または標識のいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインを示す指示もまた、キットに含まれ得る。
明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本特許請求の範囲に記載の主題の特定の特徴は、更に、単一の実施形態では組み合わせて提供され得ると更に理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態と関連して記載される、本特許請求の範囲に記載の主題の様々な特徴は、別個にまたは任意の好適なサブコンビネーションとして提供することもできる。
定義
本明細書で使用される場合、「罹患した皮膚領域」は、本明細書に記載されるような皮膚疾患を有する患者の皮膚の領域を指す。
本明細書で使用される場合、「ルキソリチニブリン酸塩」は、ルキソリチニブのリン酸塩を意味し、ルキソリチニブとリン酸とは、１：１の比である。
本明細書で使用される場合、「クリーム」は、皮膚に塗布するための乳剤、半固体剤形を意味する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ３－４シクロアルキル」という用語は、３～４個の炭素原子を有し、環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意選択で含有し得る、非芳香族単環式炭化水素部分を指す。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は酸化されてカルボニル結合を形成することができる。例となるＣ３－４シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロブチルである。
本明細書で使用される場合、「相乗作用」または「相乗効果」という用語は、薬剤または化合物の組み合わせの有効性の説明と関連して使用される場合、個々の薬剤または化合物の効果の合計から予測される効果よりも大きい、組み合わせの任意の測定された効果を意味する。例えば、本明細書に記載されるように、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩との間で、それぞれＩＬ－２２、ＭＭＰ１２、及びＣＸＣＬ１０を阻害することの相乗効果があり、これは、（ａ）及び（ｂ）の組み合わせによる全阻害効果が、（ａ）及び（ｂ）単独の阻害効果の合計よりも大きいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「統計的に有意」とは、＜０．０５（好ましくは＜０．００１、最も好ましくは＜０．０００１）のｐ値を意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、それらの化合物、材料、組成物、及び／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認された、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に、動物、より具体的にはヒトにおける使用について列挙されていることを意味する。
本特許請求の範囲に記載の主題はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本特許請求の範囲に記載の主題の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本特許請求の範囲に記載の主題の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中の適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって調製され得、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好まれる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、リン酸塩、硫酸塩、またはマレイン酸塩である。
本明細書で使用される場合、「乳化剤成分」という用語は、一態様では、流体媒体内で懸濁液中に要素または粒子を維持する物質、または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、水と組み合わせたときに、油相が乳剤を形成することを可能にする。いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、１つ以上の非イオン性界面活性剤を指す。
本明細書で使用される場合、「閉塞剤成分」という用語は、角質層からの水の蒸発を防止することによって経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）を減少させる皮膚上の閉塞性フィルムを形成する疎水性薬剤または疎水性薬剤の混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「硬化剤成分」という用語は、クリームの粘度及び／または一貫性を増加させるか、またはクリームのレオロジーを改善する物質または物質の混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「軟化成分」という用語は、皮膚を軟化または鎮静させ、または刺激された内面を鎮静させる薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「安定化剤成分」という用語は、クリームの安定性及び／またはクラム中の成分の適合性を改善する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態では、安定化剤成分は、乳剤の凝集を防止し、水中油型乳剤中の液滴を安定化する。
本明細書で使用される場合、「溶媒成分」という用語は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤、例えば、ルキソリチニブもしくはその薬学的に許容される塩、またはクリーム中の他の物質を溶解させることができる液体物質または液体物質の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩が、合理的な溶解度を有する、液体物質または液体物質の混合物である。例えば、ルキソリチニブ（遊離塩基）またはそのリン酸塩（１：１塩）の溶解度が表１に報告される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩（いずれかが使用される）が、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ以上、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ以上、または少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有する、物質またはその混合物である。
本明細書で使用される場合、「抗菌防腐剤成分」という語句は、クリーム中の微生物増殖を阻害する物質または物質の混合物である。
本明細書で使用される場合、「キレート剤成分」という語句は、金属イオンと強く結合する能力を有する化合物または化合物の混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「乳剤の重量％」は、乳剤中の成分の濃度のパーセントが重量／重量ベースであることを意味する。例えば、成分Ａの１％ｗ／ｗ＝［（成分Ａの質量）／（乳剤の総質量）］×１００である。
本明細書で使用される場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤の「遊離塩基ベースで、乳剤の重量％」は、総乳剤中のルキソリチニブの重量に基づいて％ｗ／ｗが計算されることを意味する。例えば、「遊離塩基ベースで、１．５％ｗ／ｗ」のルキソリチニブリン酸塩は、１００グラムの総製剤に対して、乳剤中に１．９８グラムのルキソリチニブリン酸塩が存在することを意味する（これは、１．５グラムの遊離塩基、ルキソリチニブに相当する）。
本明細書で使用される場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤の「遊離塩基ベースで、製剤の重量％」は、総製剤中のルキソリチニブの重量に基づいて％ｗ／ｗが計算されることを意味する。例えば、「遊離塩基ベースで、１．５％ｗ／ｗ」のルキソリチニブリン酸塩は、１００グラムの総製剤に対して、製剤中に１．９８グラムのルキソリチニブリン酸塩が存在することを意味する（これは、１．５グラムの遊離塩基、ルキソリチニブに相当する）。
本明細書で使用される場合、「成分」という用語は、１つの物質または物質の混合物を意味することができる。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸」という用語は、飽和または不飽和の脂肪酸を指す。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物中にある。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約８～約３０個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均して約１２～２０個、１４～２０個、または１６～１８個の炭素を有する。好適な脂肪酸としては、セチル酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ－９－オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベへン酸、及びアラキドン酸、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「脂肪アルコール」という用語は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを指す。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物中にある。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均して約１２～約２０、約１４～約２０、または約１６～約１８個の炭素を有する。好適な脂肪アルコールとしては、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドンアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラチルアルコール、キミルアルコール、及びリノレイルアルコール、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ポリアルキレングリコール」という用語は、オキシアルキレンモノマー単位を含むポリマー、または異なるオキシアルキレンモノマー単位のコポリマーを指し、アルキレン基は、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を有する。本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「オキシアルキレン」という用語は、式－Ｏ－オキシアルキレン－の基を指す。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールである。
本明細書で使用される場合、「ソルビタン脂肪酸エステル」という用語には、ソルビタンまたはソルビトール及び脂肪酸、ならびに任意選択でポリ（エチレングリコール）単位に由来する生成物が含まれ、ソルビタンエステル及びポリエトキシル化ソルビタンエステルを含む。いくつかの実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルは、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。
本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビトール及び少なくとも１つの脂肪酸のエステル化に由来する化合物、または化合物の混合物を指す。ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なソルビタンエステルとしては、Ｓｐａｎ（商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されず、Ｓｐａｎ（商標）シリーズとしては、Ｓｐａｎ２０（ソルビタンモノラウレート）、４０（ソルビタンモノパルミテート）、６０（モノステアリン酸ソルビタン）、６５（トリステアリン酸ソルビタン）、８０（モノオレイン酸ソルビタン）、及び８５（トリオレイン酸ソルビタン）が挙げられる。他の好適なソルビタンエステルとしては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に列挙されるものが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」という用語は、ソルビタンエステルのエトキシル化に由来する化合物またはその混合物を指す。化合物のポリオキシエチレン部分は、脂肪酸エステルとソルビタン部分との間に存在し得る。本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビトール及び少なくとも１つの脂肪酸のエステル化に由来する化合物、または化合物の混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルの誘導に有用な脂肪酸としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２～約２００個のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２～約１００個のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４～約８０個のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４～約４０個のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４～約２０個のオキシエチレン単位を有する。好適なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、Ｔｗｅｅｎ（商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が挙げられるがこれに限定されず、Ｔｗｅｅｎ（商標）シリーズには、Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート）、２１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレート）、４０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミテート）、６０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノステアレート）、６５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリステアレート）、８０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８１（ＰＯＥ（５）ソルビタンモノオレエート）、及び８５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエート）が挙げられる。本明細書で使用される場合、「ＰＯＥ」という略語は、ポリオキシエチレンを指す。ＰＯＥ略語の後に続く数字は、化合物中のオキシエチレン反復単位の数を指す。他の好適なポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に列挙されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベートである。いくつかの実施形態では、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベート２０である。
本明細書で使用される場合、「グリセリル脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸のモノ、ジ、またはトリグリセリドを指す。グリセリル脂肪酸エステルは、任意選択でスルホン酸基またはその薬学的に許容される塩で置換されてもよい。脂肪酸のグリセリドを誘導するための好適な脂肪酸としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、グリセリル脂肪酸エステルは、１２～１８個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリドである。いくつかの実施形態では、グリセリル脂肪酸エステルは、ステアリン酸グリセリルである。
本明細書で使用される場合、「トリグリセリド」という用語は、脂肪酸のトリグリセリドを指す。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、中鎖トリグリセリドである。
本明細書で使用される場合、「アルキレングリコール」という用語は、式－Ｏ－アルキレン－の基を指し、アルキレン基は２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキレングリコールは、プロピレングリコール（１，２－プロパンジオール）である。
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、式－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有してもよく、または低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された１つ以上のヒドロキシル基を有してもよい。また、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も好適である。本開示で有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであり得、分岐を含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約９０００である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約５０００である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約９００である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。好適なポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール－２００、ポリエチレングリコール－３００、ポリエチレングリコール－４００、ポリエチレングリコール－６００、及びポリエチレングリコール－９００が挙げられるが、これらに限定されない。名称中のダッシュの後の数字は、ポリマーの平均分子量を指す。
本明細書で使用される場合、「含有する」は、「含む」と同等である。
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、ヒトを指す。いくつかの実施形態では、「対象」、「個体」、または「患者」は、該治療を必要とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的製剤、その局所製剤は、治療上有効な量で投与される。本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または薬物的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験または示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病態及び／または総体症状の更なる発生を阻止すること）、ならびに（２）疾患を寛解させること、例えば、疾患の重症度を減少させることなど、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験または示している個体における疾患、状態、または障害を寛解させること（すなわち、病態及び／または総体症状を逆転させること）、あるいは（３）疾患、状態、または障害の素因はあるが、未だ疾患の病態または総体症状を経験または示していない個体における疾患、状態、または障害を防止することのうちの１つ以上を指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を阻害または寛解させることを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を予防することである。
いくつかの実施形態では、成分は、指定された範囲内に正確に存在する（例えば、「約」という用語は存在しない）。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、値の±１０％を意味する。
本開示はまた、以下の非限定的な実施形態も提供する。
本明細書に開示される実施形態がより効率的に理解され得るように、例を以下に提供する。これらの実施例は例示の目的のためだけのものであり、いかなる様式でも実施形態を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
いくつかの実施形態では、以下の実施形態が提供される。
１．皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法であって、前記患者の幹部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む、前記方法。
２．前記皮膚疾患が自己免疫性皮膚疾患である、実施形態１に記載の方法。
３．前記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患である、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記皮膚疾患が、Ｔｈ１またはＴｈ１７関連の皮膚疾患である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．前記皮膚疾患が、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．前記皮膚疾患が、ＩＬ－２２によって媒介される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．前記皮膚疾患が、ＭＭＰ１２によって媒介される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
８．前記皮膚疾患が、ＣＸＣＬ１０によって媒介される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
９．前記皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純型表皮水疱症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂腺嚢腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記皮膚疾患が乾癬である、実施形態９に記載の方法。
１１．前記皮膚疾患が脱毛症である、実施形態９に記載の方法。
１２．前記脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ）が、脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ）である、実施形態１１に記載の方法。
１３．前記皮膚疾患が白斑である、実施形態９に記載の方法。
１４．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、同時に投与される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、連続して投与される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、１日に少なくとも１回投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１９．前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２１．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、別個の製剤として投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、単一の製剤として投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
２３．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、実施形態２２に記載の方法。
２４．（ａ）前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、実施形態２２に記載の方法。
２５．前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、相乗的な量で投与される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩の間に相乗的効果が存在する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２７．追加の治療剤を投与することを更に含む、実施形態１～２６のいずれか１項に記載の方法。
２８．前記追加の治療剤がコルチコステロイドである、実施形態２７に記載の方法。
２９．前記患者がヒト患者ある、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、式（Ｉ）を有する化合物であり、
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであるか、または
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１１が、ＨもしくはＯＨであるか、
または、代替的に、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成し、Ｒ１１がＨである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、式（ＩＩ）を有する化合物であり、
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであるか、または
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１１が、ＨもしくはＯＨであるか、
または、代替的には、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成し、Ｒ１１がＨである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３２．（ｂ）が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３３．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、ビタミン１α－（ＯＨ）Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
３４．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、ビタミン１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３類似体、ビタミン１α，２４（ＯＨ）２Ｄ３類似体、もしくはビタミン１α，２６（ＯＨ）２Ｄ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
３５．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）を有する化合物であり、
式中、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ９が、ＣＨ３もしくＣＦ３であり、
Ｒ１０が、ＣＨ３もしくＣＦ３であり、
Ｒ１１が、ＨもしくはＯＨであり、
または、代替的に、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、Ｒ１１がＨである、実施形態３２に記載の方法。
３６．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、アルファカルシドール、タカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール、イネカルシトール、セオカルシトール、レキシカルシトール、２０－エピ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ＣＤ５７８（１７－メチル－１９－ノル－２１－ノル－２３－イン－２６、２７－Ｆ６－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＴＸ５２７（１９－ノル－１４，２０－ビスエピ－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、２ＭＤ（２－メチレン－１９－ノル－（２０Ｓ）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＰＲＩ－２２０５（（５Ｅ，７Ｅ）－２２－エン－２６，２７－デヒドロ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＩＬＸ２３－７５５３（１６－エン－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、及びＭＡＲＴ－１０（１９－ノル－２α－（３－ヒドロキシプロピル）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）から選択される、実施形態３２に記載の方法。
３７．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールである、実施形態３２に記載の方法。
３８．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、マキサカルシトールである、実施形態３２に記載の方法。
３９．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、タカルシトールである、実施形態３２に記載の方法。
４０．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、局所製剤で投与される、実施形態３２～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記局所製剤が泡、軟膏、ローション、またはクリームである、実施形態４０に記載の方法。
４２．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、製剤の重量に対して、約０．０００１％～約０．１％の前記ビタミンＤ３類似体を含む局所製剤として投与される、実施形態４０または４１に記載の方法。
４３．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、製剤の重量に対して、約０．０００４％～約０．００５％の前記ビタミンＤ３類似体を含む局所製剤として投与される、実施形態４０または４１に記載の方法。
４４．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、製剤の１ｇ当たり約５０μｇのカルシポトリオールを含む局所製剤として投与されるカルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態３２に記載の方法。
４５．前記局所製剤が、泡、軟膏、ローション、またはクリームである、実施形態４４に記載の方法。
４６．前記局所製剤が、ジプロピオン酸ベタメタゾンを更に含む、実施形態４４または４５に記載の方法。
４７．前記ジプロピオン酸ベタメタゾンが、製剤１グラム当たり約０．５ｍｇの量で存在する、実施形態４６に記載の方法。
４８．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、製剤の１グラム当たり約４μｇのタカルシトールを含む局所製剤として投与されるタカルシトールである、実施形態３３に記載の方法。
４９．前記局所製剤が、軟膏、クリーム、またはローションである、実施形態４８に記載の方法。
５０．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、製剤の１ｇ当たり約６μｇ、約１２．５μｇ、約２５μｇ、または約５０μｇを含む局所製剤として投与される、マキサカルシトールである、実施形態３３に記載の方法。
５１．前記局所製剤が軟膏である、実施形態５０に記載の方法。
５２．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、汎ＪＡＫ阻害剤、及びＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤、または薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５４．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５６．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、汎ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５８．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤または薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５９．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブ、バリシチニブ、オクラシチニブ、モメロチニブ、ＣＴＰ－５４３、ＡＨ０５７、ガンドチニブ、フェドラチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＣＨＺ８６８、ウパダシチニブ、トファシチニブ、フィルゴチニブ、アブロシチニブ、イタシチニブ、ブレポシチニブ、ＡＴＩ－５０１、ＡＴＩ－１７７７、ＡＴＩ－５０２、デルゴシチニブ、ペフィシチニブ、グサシチニブ、ククルビタシンＩ、セルデュラチニブ、デセルノチニブ、ＢＭＳ－９８６１６５、及びリトレシチニブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６０．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、モメロチニブ、ＣＴＰ－５４３、ガンドチニブ、フェドラチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、トファシチニブ、フィルゴシチニブ、アブロシチニブ、イタシチニブ、ブレポシチニブ、デルゴシチニブ、ペフィシチニブ、グサシチニブ、ククルビタシンＩ、及びセルデュラチニブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６１．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６２．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、クリーム製剤として投与される、実施形態６１または６２に記載の方法。
６４．前記クリーム製剤が水中油型乳剤である、実施形態６３に記載の方法。
６５．前記クリーム製剤が約２．８～約３．９のｐＨを有する、実施形態６３または６４に記載の方法。
６６．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、デルゴシチニブまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６７．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６８．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ＡＴＩ－１７７７またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
６９．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、ブレポシチニブまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
７０．前記ＪＡＫ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩が、治療上有効な量で投与される、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．（ｂ）前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容される塩が、治療上有効な量で投与される、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法であって、前記患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む、前記方法。
７３．皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法であって、前記患者の患部に、（ａ）ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む、前記方法。
７４．前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態７３に記載の方法。
７５．前記ルキソリチニブまたは前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
７７．（ａ）ルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）ルキソリチニブまたは薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
７８．前記ルキソリチニブまたは前記その薬学的に許容される塩は、遊離塩基ベースで、前記製剤の約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、または約３．０重量％の量で存在する、実施形態７７の製剤（または、代替的に、方法）。
７９．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８０．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８１．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８２．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８３．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８４．（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８５．（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８６．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８７．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８８．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
８９．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９０．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約１０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９１．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約５０μｇ／ｍＬのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９２．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
９３．（ａ）遊離塩基ベースで約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９４．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９５．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９６．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９７．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９８．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗのビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
９９．前記ルキソリチニブまたは前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態７７～９８のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、実施形態７７～９８のいずれか１つに記載の方法）。
１００．前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、または前記その薬学的に許容可能な塩が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態７６～９９のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、実施形態７６～９９のいずれか１つに記載の方法）。
１０１．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリオール、アルファカルシドール、タカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール、イネカルシトール、セオカルシトール、レキシカルシトール、２０－エピ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３、ＣＤ５７８（１７－メチル－１９－ノル－２１－ノル－２３－イン－２６、２７－Ｆ６－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＴＸ５２７（１９－ノル－１４，２０－ビスエピ－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、２ＭＤ（２－メチレン－１９－ノル－（２０Ｓ）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＰＲＩ－２２０５（（５Ｅ，７Ｅ）－２２－エン－２６，２７－デヒドロ－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、ＩＬＸ２３－７５５３（１６－エン－２３－イン－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、及びＭＡＲＴ－１０（１９－ノル－２α－（３－ヒドロキシプロピル）－１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）から選択される、実施形態１００に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１０２．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールである、実施形態１００に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１０３．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、タカルシトールである、実施形態１００に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１０４．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、マキサカルシトールである、実施形態１００に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１０５．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
１０６．（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
１０７．（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤（または、代替的に、前記製剤が、（ａ）遊離塩基ベースで、約１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．００５％ｗ／ｗのカルシポトリオールを含む、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法）。
１０８．前記ルキソリチニブまたは前記その薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態１０５～１０７のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１０９．前記製剤が、クリームである、実施形態７６～１０８のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１０．前記製剤が、ローションである、実施形態７６～１０８のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１１．前記製剤が、水を更に含む、実施形態７６～１１０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１２．前記製剤が、約３．６以下のｐＨを有する、実施形態７６～１１１のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１３．前記製剤が、約２．７～約３．９のｐＨを有する、実施形態７６～１１１のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１４．前記製剤が、約２．７～約３．６のｐＨを有する、実施形態７６～１１１のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１５．前記製剤が、約４～約８のｐＨを有する、実施形態７６～１１１のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１６．前記製剤が、水中油型乳剤である、実施形態７６～１１５のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１７．前記水中油型乳剤が、水、油成分、及び乳化剤成分を含む、実施形態１１６に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１８．前記油成分が、前記乳剤の約１０重量％～約４０重量％の量で存在する、実施形態１１７に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１１９．前記油成分が、前記乳剤の約１５重量％～約３０重量％の量で存在する、実施形態１１７に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２０．前記油成分が、前記乳剤の約２０重量％～約２８重量％の量で存在する、実施形態１１７に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２１．前記油成分が、ペトロラタム、脂肪アルコール、鉱物油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される、１つ以上の物質を含む、実施形態１１７～１２０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２２．前記油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む、実施形態１１７～１２０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２３．前記油成分が閉塞剤成分を含む、実施形態１１７～１２０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２４．前記閉塞剤成分が、前記乳剤の約２重量％～約１５重量％の量で存在する、実施形態１２３に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２５．前記閉塞剤成分が、前記乳剤の約５重量％～約１０重量％の量で存在する、実施形態１２３に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２６．前記閉塞剤成分が、白色ペトロラタムを含む、実施形態１２３～１２５のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２７．前記油成分が、硬化剤成分を含む、実施形態１１７～１２６のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２８．前記硬化剤成分が、前記乳剤の約２重量％～約８重量％の量で存在する、実施形態１２７に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１２９．前記硬化剤成分が、前記乳剤の約３重量％～約６重量％の量で存在する、実施形態１２７に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３０．前記硬化剤成分が、前記乳剤の約４重量％～約７重量％の量で存在する、実施形態１２７に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３１．前記硬化剤成分が、脂肪アルコールから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１２７～１３０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３２．前記硬化剤成分が、Ｃ１２～２０脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む、実施形態１３１に記載の製剤（または代替的に、方法）。
１３３．前記硬化剤成分が、Ｃ１６～１８脂肪アルコールから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１３１に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３４．前記硬化剤成分が、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１２７～１３０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３５．前記油成分が軟化成分を含む、実施形態１１７～１３４のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３６．前記軟化成分が、前記乳剤の約０．１重量％～約２０重量％の量で存在する、実施形態１３５に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３７．前記軟化成分が、前記乳剤の約５重量％～約２０重量％の量で存在する、実施形態１３５に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３８．前記軟化成分が、前記乳剤の約１０重量％～約１５重量％の量で存在する、実施形態１３５に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１３９．前記軟化成分が、鉱物油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１３５～１３８のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４０．前記軟化成分が、軽鉱物油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１３５～１３８のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４１．前記水が、前記乳剤の約２０重量％～約８０重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４２．前記水が、前記乳剤の約３５重量％～約６５重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４３．前記水が、前記乳剤の約４０重量％～約６５重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４０のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４４．前記乳化剤成分が、前記乳剤の約０．５重量％～約１５重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４３のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４５．前記乳化剤成分が、前記乳剤の約１重量％～約１０重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４３のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４６．前記乳化剤成分が、前記乳剤の約２重量％～約６重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４３のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４７．前記乳化剤成分が、前記乳剤の約３重量％～約５重量％の量で存在する、実施形態１１７～１４３のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４８．前記乳化剤成分が、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１１７～１４７のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１４９．前記乳化剤成分が、ステアリン酸グリセリル、及びポリソルベート２０から独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１１７～１４７のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５０．前記乳剤が安定化剤成分を更に含む、実施形態１１７～１４９のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５１．前記安定化剤成分が、前記乳剤の約０．０５重量％～約５重量％の量で存在する、実施形態１５０に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５２．前記安定化剤成分が、前記乳剤の約０．１重量％～約２重量％の量で存在する、実施形態１５０に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５３．前記安定化剤成分が、前記乳剤の約０．３重量％～約０．５重量％の量で存在する、実施形態１５０に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５４．前記安定化剤成分が、多糖類から独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１５０～１５３のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５５．前記安定化剤成分がキサンタンガムを含む、実施形態１５０～１５３のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５６．前記乳剤が溶媒成分を更に含む、実施形態１１７～１５５のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５７．前記溶媒成分が、前記乳剤の約１重量％～約３５重量％の量で存在する、実施形態１５６に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５８．前記溶媒成分が、前記乳剤の約５重量％～約２５重量％の量で存在する、実施形態１５６に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１５９．前記溶媒成分が、前記乳剤の約１０重量％～約２０重量％の量で存在する、実施形態１５６に記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１６０．前記溶媒成分が、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１５６～１５９のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１６１．前記溶媒成分が、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される１つ以上の物質を含む、実施形態１５６～１５９のいずれか１つに記載の製剤（または、代替的に、方法）。
１６２．（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤。
１６３．前記ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６２に記載の薬学的製剤。
１６４．前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６３に記載の薬学的製剤。
１６５．前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態１６５に記載の薬学的製剤。
１６６．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩ）を有する化合物であり、
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであるか、または
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１１が、ＨもしくはＯＨであるか、
または、代替的には、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成し、Ｒ１１がＨである、実施形態１６２～１６５のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１６７．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールもしくはマキサカルシトール、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６２～１６６のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１６８．前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、カルシポトリオールである、実形態１６３に記載の薬学的製剤。
１６９．前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、マキサカルシトールである、実施形態１６３に記載の薬学的製剤。
１７０．前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０５％～約３．０％または約０．０５％～約１．５％ｗ／ｗの前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６４～１６９のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７１．前記製剤が、遊離塩基ベースで、前記製剤の約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、または約３．０重量％の前記ルキソリチ二ブまたは前記その薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６４～１６９のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７２．前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６３～１７１のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７３．前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６３～１７１のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７４．前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗまたは約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６３～１７１のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７５．前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６３～１７１のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７６．前記製剤が、クリームまたはローションである、実施形態１６２～１７５のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７７．前記製剤が、水中油型乳剤である、実施形態１６２～１７６のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７８．前記製剤が、水、油成分、及び乳化剤または安定剤成分を含む、実施形態１６２～１７７のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１７９．前記水が、前記薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％を構成する、実施形態１７８に記載の薬学的製剤。
１８０．前記油成分が、前記薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約５重量％～約８０重量％、約５重量％～約７０重量％、約５重量％～約６０重量％、約５重量％～約５０重量％、または約５重量％～約４０重量％を構成する、実施形態１７８または１７９に記載の薬学的製剤。
１８１．前記乳化剤または前記安定剤成分が、前記薬学的製剤の約１重量％～約３０重量％、または約５重量％～約２５重量％を構成する、実施形態１７８～１８０のいずれか１つの薬学的製剤。
１８２．ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を溶解するための溶媒成分を更に含む、実施形態１７８～１８０のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１８３．前記溶媒成分が、前記薬学的製剤の約５重量％～約２０重量％、約２重量％～約３０重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、または約１０重量％～約２０重量％を構成する、実施形態１８２に記載の薬学的製剤。
１８４．前記製剤が、約６．０～約８．０、約６．５～約７．５、または約６．５～約７．０のｐＨを有する、実施形態１６３～１８３のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
１８５．前記製剤のｐＨがトロラミンにより調整される、実施形態１８４に記載の薬学的製剤。
１８６．皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法であって、前記患者の幹部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む、前記方法。
１８７．前記ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１８６に記載の方法。
１８８．前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１８７に記載の方法。
１８９．前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、実施形態１８７に記載の方法。
１９０．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩ）を有する化合物であり、
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであるか、または
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
Ｒ１１が、ＨまたはＯＨであり、
または、代替的には、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成し、Ｒ１１がＨである、実施形態１８７～１８９のいずれか１つに記載の方法。
１９１．前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールもしくはマキサカルシトール、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１８７～１８９のいずれか１つに記載の方法。
１９２．前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、カルシポトリオールである、実施形態１８７に記載の方法。
１９３．前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、マキサカルシトールである、実施形態１８７に記載の方法。
１９４．前記皮膚疾患が自己免疫または炎症性皮膚疾患である、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９５．前記皮膚疾患が、Ｔｈ１またはＴｈ１７関連の皮膚疾患である、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９６．前記皮膚疾患が、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９７．前記皮膚疾患が、Ｄｅｆｂ４、Ｓ１００ａ１２、またはＳｅｒｐｉｎｂ４によって媒介される、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９８．前記皮膚疾患が、フィラグリン／ＦＬＧ、ロリシン／ＬＯＲ、ＩＬ－３１、ＴＳＬＰ、ＣＡＭＰ、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２、ＤｅｆＢ４ａ、インターフェロン－ガンマ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３、ＩＬ－４、またはＴＮＦＳＦ１８によって媒介される、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
１９９．前記皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純水疱症表皮溶解症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂肪嚢胞腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、及び魚腫症から選択される、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
２００．前記皮膚疾患が、酒さ、乾癬性関節炎、皮膚線維症、モルフェア、スピッツ母斑、皮膚糸状菌症、または尋常性ざ瘡である、実施形態１８７～１９３のいずれか１つに記載の方法。
２０１．前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩と、前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩との間に相乗効果がある、実施形態１８７～２００のいずれか１つに記載の方法。
２０２．（ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、１日に少なくとも１回投与される、実施形態１８７～２０１のいずれか１つに記載の方法。
２０３．（ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、１日に少なくとも２回投与される、実施形態１８７～２０１のいずれか１つに記載の方法。
２０４．（ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、同時に投与される、実施形態１８７～２０３のいずれか１つに記載の方法。
２０５．（ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、連続して投与される、実施形態１８７～２０３のいずれか１つに記載の方法。
２０６．（ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、別個の製剤として投与される、実施形態１８７～２０５のいずれか１つに記載の方法。
２０７．（ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、単一の製剤で投与される、実施形態１８７～２０４のいずれか１つに記載の方法。
２０８．前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、それぞれ局所製剤で投与される、実施形態２０６に記載の方法。
２０９．前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、単一の局所製剤で投与される、実施形態２０７に記載の方法。
２１０．各局所製剤は、軟膏、クリーム、またはローションである、実施形態２０８に記載の方法。
２１１．前記単一の局所製剤が、軟膏、クリーム、またはローションである、実施形態２０９に記載の方法。
２１２．前記単一の局所製剤が、クリームまたはローションである、実施形態２１１に記載の方法。
２１３．前記単一の局所製剤が、クリーム製剤である、実施形態２１１に記載の方法。
２１４．前記単一の局所製剤が、約６．０～約８．０、約６．５～約７．５、または約６．５～約７．０のｐＨを有する、実施形態２１１～２１３のいずれか１つに記載の方法。
２１５．追加の治療剤を投与することを更に含む、実施形態１８７～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２１６．前記追加の治療剤がコルチコステロイドである、実施形態２１５に記載の方法。
２１７．前記コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベタメタゾンである、実施形態２１６に記載の方法。
本特許請求の範囲に記載の主題は、特定の例により、より詳細に説明されるであろう。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本特許請求の範囲に記載の主題を限定するようには意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
インビボ実験の全ての統計解析は、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ－Ｔｅｓｔ（クラスカル・ウォリス検定）及びＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定（マン・ホイットニーのＵ検定）を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン７）を用いて行った。遺伝子発現を、Ｗｅｌｃｈのｔ検定を用いてＰａｒｔｅｋ Ｆｌｏｗゲノム解析ソフトウェア及びＳｕｂｉｏ Ｐｌａｔｆｏｒｍソフトウェアｖ１．２２．５２６６で解析した。信頼区間を９５％で決定した。Ｐ＜０．０５は「有意」（＊）とみなされ、ｐ＜０．０１は「非常に有意」（＊＊）とみなされた。ＫＥＧＧ経路を、ＤＡＶＩＤ ｖ６．８（Ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、差次的に発現された遺伝子にマッピングした。
実施例１．インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
サイトカイン関連疾患または障害の治療のために使用され得るＪＡＫ１阻害剤を、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４－１０４に記載される以下のインビトロアッセイに従うＪＡＫ標的の阻害活性について試験する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７－１１４２）、ＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８－１１３２）及びＪＡＫ３（ａ．ａ．７８１－１１２４）の触媒ドメインは、昆虫細胞中でバキュロウイルスを使用して発現され、精製される。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化したペプチドを、均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ５０は、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）のＢＳＡを有する５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）緩衝液中で酵素、ＡＴＰ及び５００ｎＭのペプチドを含有する４０μＬの反応物における各キナーゼについて測定される。１ｍＭのＩＣ５０測定について、反応物中のＡＴＰ濃度は、１ｍＭである。反応を、室温で１時間行い、次いで、アッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中の２０μＬの４５ｍＭのＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ－ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ－Ｐｙ２０で中止させる。ユーロピウム標識された抗体への結合は４０分間起こり、ＨＴＲＦシグナルは融合プレート読み取り機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上で測定された。表１中の化合物を、このアッセイにおいて試験し、表１におけるＩＣ５０値を有するように示した。
実施例２：ＪＡＫ阻害剤とビタミンＤ３類似体との組み合わせに関するエクスビボ皮膚薬力学実験
材料及び方法
本開示に記載の薬力学アッセイは、Ｔｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ１７応答を誘発するために、２０１６年２月に発行された、Ｓｕｓａｎ Ｈ．Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＯＲγ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｓｋｉｎ．ＰｌｏｓＯｎｅ．（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）により発表された、ＴＨ１７応答を誘発するためのものと同様のパラダイムを含んでいる。このパラダイムを使用して、皮膚科疾患（すなわち、乾癬、白斑、及び脱毛症）の局所製剤中の活性化合物の治療可能性を評価した。
美容縮小手術で切除したばかりの健康なヒトの皮膚は、Ｉｎｔｅｇｒａ（登録商標）デルマトームを使用して約７５０±１００μｍの厚さに皮膚切除することができる。次に、切除された皮膚を基底側または局所投与のための７ｍｍ生検に更に切片化し、可変的な厚さまたは横紋の領域を避けるように注意する。生検は、基底側または局所投与のために６．５ｍｍ透過性膜Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサートに配置される。ヒトの皮膚は、基底皮膚組織と透過性膜との間に少量のコラーゲンを有する、角質層側先端のＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサート内に配置される。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサートの概略図を図４に示す。８人の個々の皮膚ドナー、ｎ＝４の基底側投与、または２人の個々の皮膚ドナーの局所投与で本格的な実験を行った。１人のドナーは、ＪＡＫ阻害剤とビタミンＤ３類似体との組み合わせごとに、基底側投与のための方法Ａまたは局所投与のための方法Ｂに従って、所望の濃度で利用され得る。
方法Ａ（基底側投与）
（ｉ）約０．３３ｃｍ２の平均表面積及び０．５ｍＬの体積を有する、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）透過性インサート（１処理当たりｎ＝４）を用いる。
（ｉｉ）本明細書に記載されているように調製された皮膚を、基底皮膚組織と透過性膜との間に少量のコラーゲンを有する、角質層側先端のＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサート内に配置する。
（ｉｉｉ）基底チャンバーに、指定された最終濃度で培地に添加された０．５ｍＬの培養液及び薬物（ＪＡＫ阻害剤及び／またはビタミンＤ３類似体）を充填し、加湿インキュベーターで一晩、３７℃で前処理する（約１６時間）。
（ｉｖ）翌日、各インサートからの基底チャンバーの内容物を真空吸引し、試験化合物及び新鮮な刺激カクテルを含有する０．５ｍＬの予備加温（約３７℃）した角化培地（Ｃｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａ）に置き換えた。
（ｖ）培養物は、３７℃の温度で加湿インキュベーター内に保管することができる。
（ｖｉ）組織移植片は、刺激の２４時間後に採取され得る。組織の半分をＲＮＡＬａｔｅｒに配置して、ＲＴ－ｑＰＣＲによるサイトカイン産生をアッセイする。
（ｖｉｉ）組織の均質化：組織チューブをＯｍｎｉホモジナイザーに配置し、３サイクルで３０秒間、５ｍ／ｓで、１０秒間の滞留設定で実行した。均質化を、試料を冷却するために各実行の間に氷上で１分３０秒で合計１２サイクルにわたって４回繰り返した。最終実行後、組織チューブは同じ期間氷上で冷却された。
（ｖｉｉｉ）ＧＡＰＤＨをハウスキーピング遺伝子として利用して、４０サイクルの閾値を有するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｑｕａｎｔ６標準ＲＴ－ｑＰＣＲプログラム上で、ＲＴ－ＰＣＲを試料上で重複して実行した。
ＪＡＫ阻害剤及びビタミンＤ３類似体の適切な濃度は、化合物のＩＣ５０に基づいて決定され得る。例えば、ＪＡＫ阻害剤、ルキソリチニブは、ヒトＴ細胞におけるＩＬ－２３刺激ＩＬ－２２産生を阻害するためにＩＣ５０を５０ｎＭ有し、ヒト全血ＴＰＯ誘導ＳＴＡＴ３リン酸化アッセイにおけるＩＣ５０を２８１ｎＭ有する（Ｆｒｉｄｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１１ Ｓｅｐ；１３１（９）：１８３８－４４（ＰＭＩＤ：２１６７７６７０）、及びＦｒｉｄｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０ Ｍａｙ １；１８４（９）：５２９８－３０７（ＰＭＩＤ：２０３６３９７６）。同様に、タカルシトール、カルシポトリオール、及びマキサカルシトールは、ＩＣ５０が約１０～１００ｎＭで、濃度依存的な様式でケラチノサイト細胞株増殖を減少させた（Ｔａｋａｈａｓｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ，２００３ Ｆｅｂ；３１（１）：２１－８（ＰＭＩＤ：１２６１５３６０））。ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、デルゴシチニブなど）及びビタミンＤ３類似体（例えば、タカルシトール、カルシポトリオール、及びマキサカルシトール）には、ＩＣ５０濃度未満（０以下）及びＩＣ５０濃度を超える濃度を使用することができる。
方法Ｂ（局所投与）
（ｉ）約０．３３ｃｍ２の平均表面積及び０．５ｍＬの体積を有する、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）透過性インサート（１処理当たりｎ＝４）を用いる。
（ｉｉ）本明細書に記載されているように調製された皮膚を、基底皮膚組織と透過性膜との間に少量のコラーゲンを有するＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサート、角質層側基底側内に配置する。
（ｉｉｉ）基底チャンバーを０．５ｍＬの培養液で満たす。薬物（ＪＡＫ阻害剤及び／またはビタミンＤ３類似体）を、３７℃で一晩加湿インキュベーター内で１６時間または２４時間前処理するために、切除された皮膚の先端側（約１８ｕｌ／ｃｍ２）に局所的に塗布した。
（ｉｖ）翌日、各インサートからの基底チャンバーの内容物を真空吸引した。培地を新鮮な刺激カクテルを含有する０．５ｍＬの予備加温（約３７℃）した角化培地に置き換えた。
（ｖ）培養物は、３７℃の温度で加湿インキュベーター内に保管することができる。
（ｖｉ）組織移植片は、刺激の２４時間後に採取され得る。組織の半分をＲＮＡＬａｔｅｒに配置して、ＲＴ－ｑＰＣＲによるサイトカイン産生をアッセイする。
（ｖｉｉ）組織の均質化：組織チューブをＯｍｎｉホモジナイザーに配置し、３サイクルで３０秒間、５ｍ／ｓで、１０秒間の滞留設定で実行した。均質化を、試料を冷却するために各実行の間に氷上で１分３０秒で合計１２サイクルにわたって４回繰り返した。最終実行後、組織チューブは同じ期間氷上で冷却された。
（ｖｉｉｉ）ＧＡＰＤＨをハウスキーピング遺伝子として利用して、４０サイクルの閾値を有するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｑｕａｎｔ６標準ＲＴ－ｑＰＣＲプログラム上で、ＲＴ－ＰＣＲを試料上で重複して実行した。
ルキソリチニブ及びカルシポトリオール－基底側投与（方法Ａ）
ルキソリチニブリン酸塩及びカルシポトリオールについて、実施例２の材料及び方法（方法Ａ）セクションに記載されているように実験を実施した。ルキソリチニブリン酸塩（遊離塩基ベースで計算）及び／またはカルシポトリオールを添加したＴｈ１またはＴｈ１７の刺激を伴うドナー２及び３の処置条件のリストは、それぞれ表２及び３に示される。
試験化合物とこれらの組み合わせとに関するＩＬ－２２、ＣＸＣＬ１０、及びＭＭＰ１２などのバイオマーカーのレベルを定量化し、未処理の対照に対して遺伝子発現の倍率変化を計算した。予想外かつ驚くべきことに、カルシポトリオールとルキソリチニブとの組み合わせは、図１～３に示されるように、ＩＬ－２２、ＣＸＣＬ１０、及びＭＭＰ１２のレベルを低下させることにおいて相乗的効果を示した。例えば、試験された組み合わせは、ＩＬ－２２レベルを有意に低下させ、そのような低下効果は、統計的に有意である。試験された組み合わせはまた、ＣＸＣＬ１０レベルを効果的に低下させ、そのような低下効果は統計的に有意である。試験した組み合わせは、ＭＭＰ１２レベルを効果的に低下させ、そのような低下効果は統計的に有意である。これらの結果は、いくつかの理由で予想外で驚くべきものである。１つの理由は、ヒトにおけるビタミンＤの主要な供給源が、日光の存在下での皮膚合成であり、かつ、これまでに、皮膚疾患に対するＪＡＫ阻害剤の抗炎症効果が、地理的位置または日光曝露に関連付けられていないことが、当該技術分野で一般的に知られていることである。もう１つの理由は、ビタミンＤ３類似体の臨床有効性は、角化細胞の過剰増殖及び表皮分化の調節を正常化する能力によって主に駆動されると考えられ、これらのメカニズムは、ＪＡＫ経路を利用する炎症性サイトカインとは独立している。Ｈｕ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ β－ｃａｔｅｎｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｏｃｔ；１４４ Ｐｔ Ａ：２３７－４１，ＰＭＩＤ：２４２３９５０８を参照のこと。これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。更に、乾癬に関する最近の研究は、局所カルシポトリオールで治療された乾癬患者からの皮膚生検が、ＣＤ８（＋）ＩＬ－１７（＋）Ｔ細胞の有意な減少を示すが、乾癬病変におけるＩＬ－２２（＋）またはＩＦＮ－γ（＋）細胞の頻度に変化はなかったことを示す。Ｄｙｒｉｎｇ－Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ Ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＣＤ８＋ＩＬ－１７＋Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ”２０１５ Ｊｕｌ；８２（１）：８４－９１，ＰＭＩＤ：２５９０４０７１を参照のこと。これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ＩＬ－２２、ＣＸＣＬ１０、及びＭＭＰ１２のレベルを低下させるカルシポトリオールとルキソリチニブとの間の相乗効果を見出すことは予想外であり、驚くべきことである。
更に、他の遺伝子マーカーのレベルも、試験化合物（ルキソリチニブ及びカルシポトリオール）及びそれらの組み合わせに関して定量化した。遺伝子発現の絶対倍率変化を、未処理の対照に対して計算した。図６Ａ～６Ｂは、カルシポトリオールとルキソリチニブとの組み合わせが、未処置の対照と比較して、特定の遺伝子において＞２または＞４の絶対倍率変化を引き起こしたことを示す（白は＜２の絶対倍率変化を示し、灰色は＞２の絶対倍率変化を示し、黒は＞４の絶対倍率変化を示す）。最も高い絶対倍率変化を有する遺伝子のうち、バリア機能遺伝子（フィラグリン／ＦＬＧ及びロリシン／ＬＯＲ）は、多くの皮膚病に関与している；ＩＬ－３１及びＴＳＬＰは、多くの皮膚病に蔓延するかゆみに関与しており、ＣＡＭＰ及びＤｅｆＢ４は、バリア破壊（感染を増加させる可能性がある）を伴う皮膚病の関与を伴う抗菌ペプチドである。
ルキソリチニブ及びマキサカルシトール－基底側投与（方法Ａ）
ルキソリチニブリン酸塩及びマキサカルシトールについて、実施例２の材料及び方法（方法Ａ）セクションに記載されているように実験を実施した。ルキソリチニブリン酸塩（遊離塩基ベースで計算）及び／またはマキサカルシトールを添加したＴｈ１またはＴｈ１７の刺激を伴うドナー２及び３の処置条件のリストは、それぞれ表４及び５に示される。
試験化合物及びこれらの組み合わせに関するＩＬ－２２及びＣＸＣＬ１０などのバイオマーカーのレベルを定量化し、未処理の対照に対して遺伝子発現の倍数変化を計算した。予想外に、そして驚くべきことに、マキサカルシトール及びルキソリチニブの組み合わせは、図７Ａ～７Ｂに示されるように、ＩＬ－２２及びＣＸＣＬ１０のレベルの低下において相乗効果を示した。
ルキソリチニブ及びカルシポトリオール－局所投与（方法Ｂ）
ルキソリチニブリン酸塩及びカルシポトリオールの水性ベースの溶液を、以下の手順に従って、ルキソリチニブリン酸塩及びカルシポトリオールを使用して単独で及び組み合わせて調製した（表６を参照）：
（ｉ）ＢＨＴを、最初に、琥珀色のＤｕｒａｎ中のＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐに添加し、視覚的に均質になるまで、５００ＲＰＭで攪拌した。
（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液を、琥珀色のＤｕｒａｎ中の残りの極相賦形剤に添加し、視覚的に均質になるまで、５００ＲＰＭで磁気攪拌棒によって攪拌した。
（ｉｉｉ）ルキソリチニブリン酸塩を工程（ｉｉ）からの極相に添加し、５００ＲＰＭで５分間攪拌したが、この工程ではルキソリチニブリン酸塩は完全に溶解しない。
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの懸濁液を、トロラミンでｐＨ６．５～７．０に調整し、ルキソリチニブリン酸塩をこの工程中に溶解させた。
（ｖ）カルシポトリオール一水和物を、工程（ｉｖ）からの極相に添加し、５００ＲＰＭで、６５℃で１時間攪拌し、次いで、周囲の実験室温度で一晩攪拌して、溶解させた。
（ｖｉ）十分な量を水で１００％にする。
表６に示される水溶液を、ルキソリチニブリン酸塩及びカルシポトリオールについての実施例２の材料及び方法（方法Ｂ）セクションに記載のように試験した。ルキソリチニブリン酸塩（遊離塩基ベースで計算）及び／またはカルシポトリオールを添加したＴｈ１またはＴｈ１７の刺激を伴うドナー１及び２の処置条件のリストは、それぞれ表７及び８に示される。
試験化合物及びこれらの組み合わせに関するＳ１００ａ１２、Ｄｅｆｂ４、Ｓｅｒｐｉｎｂ４、ＭＭＰ１２、ＩＬ－２２、及びＣＸＣＬ１０などのバイオマーカーのレベルを定量化し、未処理の対照に対して遺伝子発現の倍数変化を計算した（図８Ａ～８Ｃ及び図９Ａ～９Ｃ）。予想外かつ驚くべきことに、局所的に塗布された水性溶液中で組み合わされたカルシポトリオール及びルキソリチニブは、図８Ａ～８Ｃ及び図９Ａに示されるように、Ｓ１００ａ１２、Ｄｅｆｂ４、Ｓｅｒｐｉｎｂ４、及びＭＭＰ１２のレベルを低下させることにおいて相乗効果を示した。Ｓ１００ａ１２は、乾癬疾患活性の重要なマーカーである（Ｗｉｌｓｍａｎｎ－Ｔｈｅｉｓ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，３０（７）：１１６５－７０（２０１６）；ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｄｖ．１３２６９）。Ｄｅｆｂ４は、皮膚の炎症過程において不可欠な役割を果たし、乾癬の発症において重要である抗菌ペプチドである、ヒトベータ－ディフェンシン２（ｈＢＤ２）をコードする（Ｊｏｈａｎｓｅｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍ，１３６（８）：１６０８－１６１６（２０１６）；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１６．０４．０１２）。Ｓｅｒｐｉｎｂ４は、アトピー性皮膚炎を含む慢性皮膚疾患の患者における炎症に寄与する（Ｓｉｖａｐｒａｓａｄ，Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍ １３５（１）：１６０－１６９（２０１５）；ＤＯＩ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１４．３５３）。これらの結果は、いくつかの理由で予想外で驚くべきものである。１つの理由は、ヒトにおけるビタミンＤの主要な供給源が、日光の存在下での皮膚合成であり、かつ、これまでに、皮膚疾患に対するＪＡＫ阻害剤の抗炎症効果が、地理的位置または日光曝露に関連付けられていないことが、当該技術分野で一般的に知られていることである。もう１つの理由は、ビタミンＤ３類似体の臨床有効性は、角化細胞の過剰増殖及び表皮分化の調節を正常化する能力によって主に駆動されると考えられ、これらのメカニズムは、ＪＡＫ経路を利用する炎症性サイトカインとは独立している。したがって、Ｓ１００ａ１２、Ｄｅｆｂ４、Ｓｅｒｐｉｎｂ４、及びＭＭＰ１２のレベルを低下させるカルシポトリオールとルキソリチニブとの間の相乗効果を見出すことは予想外であり、驚くべきことである。局所適用水性溶液中で組み合わされたカルシポトリオール及びルキソリチニブもまた、ＩＬ－２２及びＣＸＣＬ１０の遺伝子発現を低下させた（図９Ｂ～９Ｃ）；しかしながら、水性溶液中の高レベルのルキソリチニブ（０．７５％及び１．５％）も遺伝子発現に強い影響を与え、局所適用における相乗作用を評価することを困難にするが、そのような相乗作用は基底側適用において低濃度で見られる（方法Ａ）。
実施例３：ルキソリチニブクリームの調製及びルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリームの調製のための方法。
遊離塩基ベースで、１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブを含有するルキソリチニブクリーム（製剤＃１、＃２、＃４、及び＃５）の調製方法、ならびに遊離塩基ベースで、１．５％ｗ／ｗのルキソリチニブ及び５０マイクログラム／ｇのカルシポトリオールを含有するルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリーム（製剤＃３及び＃６）の調製を、本明細書に記載する。
ルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリームの調製のために、ルキソリチニブを水相に組み込み、カルシポトリオールを最初に中鎖トリグリセリドに溶解し、次いで水中油型乳剤に添加した。調製工程の詳細は以下の通りである。
１．中鎖トリグリセリド中の１ｍｇ／ｇのカルシポトリオール溶液の調製。カルシポトリオールを、約６０℃で加熱することにより、１ｍｇ／ｇの中鎖トリグリセリドに溶解させた。カルシポトリオールが完全に溶解すると、加熱を停止した。得られた原液を、光を避けるためにアルミ箔で覆った。
２．水相の調製。精製水、二ナトリウムＥＤＴＡ、低分子量ＰＥＧ、及びルキソリチニブリン酸塩を、表１０に記載されるそれぞれの重量パーセンテージに従って完全に混合し、得られた混合物を約５５℃～約６０℃で加熱しながら攪拌して、二ナトリウムＥＤＴＡ及びルキソリチニブを溶解して水相を形成した。
３．パラベン相の調製。メチルパラベン及びプロピルパラベンを、表１０に記載されるそれぞれの重量パーセンテージに従ってプロピレングリコールに添加して、混合物を形成した。得られた混合物を、約５５℃～約６０℃で加熱しながら攪拌し、メチルパラベン及びプロピルパラベンを溶解して、パラベン相を形成した。
４．キサンタンガム相の調製。キサンタンガムを表１０に記載のそれぞれの重量パーセンテージに従ってプロピレングリコールと混合し、得られた混合物を約５５℃～約６０℃で加熱して、分散体の形態でキサンタンガム相を形成した。
５．油相の調製。表１０に記載のそれぞれの重量パーセンテージに従って、白色ペトロラタム、軽鉱物油、ステアリン酸グリセロールＳＥ、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ジメチコン、中鎖トリグリセリド、及びポリソルベート２０を混合し、結果として生じた混合物を、賦形剤の全てが溶融するさせてまで攪拌しながら、約６５℃～約６８℃に加熱して、油相を形成した。
６．水相を、約６００～８００ｒｐｍで攪拌しながら、約６５℃～約６８℃に加熱した。
７．加熱した水相に、表１０に記載のパーセンテージに従ってパラベン相を移し、得られた混合物を十分に攪拌し、約６５℃～約６８℃で維持し、攪拌速度を約６００～８００ｒｐｍで維持した。
８．水相及びパラベン相の混合物中に、表１０に記載されるパーセンテージに従ってキサンタンガム相を移し、得られた混合物を十分に攪拌し、攪拌速度を約６００～８００ｒｐｍに維持しながら、約６５℃～約６８℃で維持した。
９．水中油型乳剤の調製。水相、パラベン相、及びキサンタンガム相の混合物に、表１０に記載のパーセンテージに従って油相を移した。得られた混合物を十分に攪拌し、攪拌速度を約６００～８００ｒｐｍに維持して、約６５℃～約６８℃で維持し、水中油型乳剤を形成した。
１０．水中油型乳剤を約３８℃～約４０℃に冷却した。
１１．冷却された水中油型乳剤に、表１０に記載のパーセンテージに従ってフェノキシエタノールを添加した。得られた混合物の温度を約３８℃～約４０℃に維持し、攪拌速度を約６００～８００ｒｐｍに維持した。
ルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリーム（製剤＃３及び＃６）については、表１０に記載されるそれぞれのパーセンテージに従って、中鎖トリグリセリド中のカルシポトリオール溶液、及び軽鉱物油を水中油型乳剤に添加した。得られた混合物を、攪拌速度を約６００～８００ｒｐｍに維持しながら、約３８℃～約４０℃に維持した。ルキソリチニブのみのクリーム（製剤＃１、＃２、＃４、及び＃５）について、表１０に記載されるそれぞれのパーセンテージに従って、中鎖トリグリセリド及び軽鉱物油を水中油型乳剤に添加した。得られた混合物を、約３８℃～約４０℃で維持し、攪拌速度を約６００～８００ｒｐｍで維持した。得られた混合物を冷却し、攪拌を停止した後、クリーム（製剤＃１～＃６）が形成され、収集した。
表９は、クリーム製剤＃１～＃６の異なる相の重量パーセンテージを列挙している。表１０は、クリーム製剤＃１～＃６中のルキソリチニブリン酸塩、カルシポトリオール、及び賦形剤の重量パーセンテージを列挙している。
製剤＃１～＃６のクリーム形態は、図５に示されるようである。クリーム製剤＃１～＃３は、７．０％ｗ／ｗのＰＥＧ３００を含有し、一方、クリーム製剤＃４～＃６は、７．０％ｗ／ｗのＰＥＧ４００を含有した。クリーム製剤＃１、＃３、＃４、及び＃６中のプロピレングリコール含有量は６．５％ｗ／ｗであったが、クリーム製剤＃２及び＃５中のプロピレングリコール含有量は８．５％ｗ／ｗであった。ルキソリチニブ含有量は、全てのクリーム製剤＃１～＃６中の遊離塩基ベースで１．５％ｗ／ｗであった。製剤＃３及び＃６は、ルキソリチニブ（遊離塩基ベースで、１．５％ｗ／ｗ）及びカルシポトリオール（０．００５％ｗ／ｗ）の両方を含有するルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリームである。
遊離塩基ベースで、１．１％ｗ／ｗのルキソリチニブを含有し、０．０００５ｗ／ｗのカルシポトリオールを含有する追加の製剤（製剤＃７）を調製した。
ルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリームの調製のために、ルキソリチニブを水相に組み込み、加熱してカルシポトリオールを液体油相に溶解し、固体油相賦形剤を加熱して溶融させ、次いで、水相、液体油相、及び溶融固体油相賦形剤を組み合わせて均質化し、製剤を作製し、次いで、冷却した。冷却された製剤に、抗菌防腐剤を添加し、得られた製剤を視覚的に均質になるまで攪拌し、必要に応じてｐＨを調整し、必要に応じて体積を補うために水を添加した。調製工程の詳細は以下の通りである。
（ｉ）ＥＤＴＡを、最初に琥珀色のＤｕｒａｎ中で水に添加し、視覚的に均質になるまで５００ＲＰＭで攪拌した。
（ｉｉ）ＢＨＡを、琥珀色のＤｕｒａｎ中のＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐに最初に添加し、視覚的に均質になるまで５００ＲＰＭで攪拌した。
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び（ｉｉ）の溶液を、琥珀色のＤｕｒａｎ中の残りの水相賦形剤（グリセロール）に添加し、視覚的に均質になるまで、磁気攪拌棒によって５００ＲＰＭで攪拌した。
（ｉｖ）ルキソリチニブリン酸塩を工程（ｉｉｉ）からの水相に添加し、５００ＲＰＭで５分間攪拌したが、この工程ではルキソリチニブリン酸塩は完全に溶解しない。
（ｖ）工程（ｉｖ）からの懸濁液を、トロラミンでｐＨ６．０～７．０に調整し、この工程中にルキソリチニブリン酸塩を溶解した。
（ｖｉ）別個の琥珀色のＤｕａｒｎ中で、ＢＨＴを、オレイルアルコール及び甘いアーモンド油に添加し、視覚的に均質になるまで２５０ＲＰＭでの攪拌にかけた。
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）の溶液を、残りの液体油相賦形剤（ポリソルベート８０及び軽鉱物油）に添加し、視覚的に均質になるまで、５００ＲＰＭで３～５分間攪拌した。
（ｖｉｉｉ）カルシポトリオールを工程（ｖｉｉ）からの液体油相に添加し、５００ＲＰＭで６５℃で１時間攪拌し、次いで周囲の実験室温度で一晩攪拌して溶解させた。
（ｉｘ）工程（ｖｉｉｉ）でのカルシポトリオール溶解後、５００ＲＰＭで攪拌することにより、ポロキサマー４０７を工程（ｖｉｉｉ）からの溶液中に分散させた。
（ｘ）固体油相賦形剤を、溶融するまで７０℃の水槽中に配置した別個の琥珀色のＤｕｒａｎ中に秤量した。工程（ｖ）からの水相、工程（ｉｘ）からの液体油相、及びホモジナイザーヘッド（ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、四角い穴、高せん断スクリーン）も、水槽に３分間配置した。
（ｘｉ）相を組み合わせて、１０，０００ＲＰＭで２分間均質化した。
（ｘｉｉ）工程（ｘｉ）からの製剤を、製剤が周囲の実験室温度に冷却されるまで、１００ＲＰＭでＩＫＡアンカーパドルを使用して攪拌した。
（ｘｉｉｉ）フェノキシエタノールを工程（ｘｉｉ）からの製剤に添加し、視覚的に均質になるまで手で攪拌した。
（ｘｉｖ）製剤のｐＨをチェックし、必要に応じて調整し、水で所定の体積にして、視覚的に均質になるまで更に手で攪拌した。
表１１は、製剤＃７の重量パーセンテージを列挙する。
実施例４．ルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリームと他の賦形剤濃度。
遊離塩基ベースで、約０．７５％ｗ／ｗの量で存在するルキソリチニブリン酸塩を有する実施例３に記載されるように、必要に応じて実施例３の水の割合に調整することを伴い、クリーム製剤を調製する。
クリーム製剤は、実施例３に記載されるように、約６．５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ（例えば、約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．５％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．５％ｗ／ｗまたは約１５％ｗ／ｗ）のプロピレングリコールを用いて、必要に応じて実施例３の水の割合に調整することを伴い、調製する。
クリーム製剤は、実施例３に記載されるように、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはそれらの組み合わせを含む、共溶媒としての種々の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて調製される。
クリーム製剤は、実施例３に記載されるように、０～約０．１％ｗ／ｗの範囲のメチルパラベン含有量、及び０～約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン含有量（必要に応じて実施例３の水の割合に調整することを伴う）を有するように調製される。
クリーム製剤は、実施例３に記載されるように、キサンタンガム含有量は、約０．２～約０．６重量％（必要に応じて実施例３の水の割合に調整することを伴う）を有するように調整される。
クリーム製剤は、実施例３に記載されるように、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、及びトコフェロール（単独でまたは組み合わせて使用）を油相に添加して、調製される（必要に応じて、実施例３の水の割合に調整することを伴う）。
クリーム製剤は、実施例３に記載されるように、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、もしくはクエン酸、またはそれらの組み合わせを添加し、カルシポトリオールの安定性を高めて、調製される。
実施例５．ＩＬ－２３誘導性乾癬様疾患のマウスモデルにおけるルキソリチニブとカルシポトリオールとの組み合わせクリーム
組み合わせクリーム製剤（実施例３の製剤＃７）を、ＩＬ－２３誘導性乾癬様疾患の確立されたマウスモデルで試験し（Ｒｉｚｚｏ ＨＬ，ｅｔ ａｌ．，“ＩＬ－２３－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ＩＬ－１７Ａ，”Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８６：１４９５－１５０２（２０１１）、Ｔ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，ｅｔ ａｌ．，“ＩＬ－２３－ ａｎｄ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ，”Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｅ７１，（２０１９）；１０．１００２／ｃｐｉｍ．７１）、これには、皮膚の局所的な肥厚につながる表皮及び真皮の両方における炎症性細胞のアカントーシス及び蓄積が含まれる。ＩＬ－２３を、０日目、２日目、４日目、及び７日目に１つの耳に皮内注射した。局所クリームビヒクルまたは製剤＃７（実施例３）を、ＩＬ－２３誘導性乾癬様マウスの１つの耳に局所塗布した。クリーム（１回の塗布につき２０ｕｇ）を１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ）、８日間塗布した。耳は、腫れをエンジニアのキャリパーによって測定した。ビヒクル治療マウスと比較して、製剤＃７で治療されたマウスにおいて、耳の肥厚の統計的に有意な減少（ｐ＜０．００１）を測定した（図１０）。
本明細書に記載されたものに加えて、本特許請求の範囲に記載の主題の様々な改変が、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む本開示に引用される各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (56)

  1. （ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚疾患の局所治療のための薬学的製剤。
  2. 前記ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的製剤。
  3. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の薬学的製剤。
  4. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、請求項２に記載の薬学的製剤。
  5. 前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩ）を有する化合物であり、
    式中、
    Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
    Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであるか、または
    Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
    Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
    Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであるか、または
    Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
    Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
    Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
    Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
    Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
    Ｒ１１が、ＨもしくはＯＨであるか、
    または、代替的に、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成し、Ｒ１１がＨである、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  6. 前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールもしくはマキサカルシトール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  7. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、カルシポトリオールである、請求項２に記載の薬学的製剤。
  8. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、マキサカルシトールである、請求項２に記載の薬学的製剤。
  9. 前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗまたは約０．０５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗの前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３～８のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  10. 前記製剤が、遊離塩基ベースで、前記製剤の約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、約１．０重量％、約１．０５重量％、約１．１重量％、約１．１５重量％、約１．２重量％、約１．２５重量％、約１．３重量％、約１．３５重量％、約１．４重量％、約１．４５重量％、約１．５重量％、約１．５５重量％、約１．６重量％、約１．６５重量％、約１．７重量％、約１．７５重量％、約１．８重量％、約１．８５重量％、約１．９重量％、約１．９５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、または約３．０重量％の前記ルキソリチ二ブまたは前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項３～８のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  11. 前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～１０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  12. 前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～１０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  13. 前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、または約０．０００１％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～１０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  14. 前記製剤が、遊離塩基ベースで、約０．００５％ｗ／ｗの前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～１０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  15. 前記製剤が、クリームまたはローションである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  16. 前記製剤が、水中油型乳剤である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  17. 前記製剤が、水、油成分、及び乳化剤または安定剤成分を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  18. 前記水が、前記薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％を構成する、請求項１７に記載の薬学的製剤。
  19. 前記油成分が、前記薬学的製剤の約５重量％～約９０重量％、約５重量％～約８０重量％、約５重量％～約７０重量％、約５重量％～約６０重量％、約５重量％～約５０重量％、または約５重量％～約４０重量％を構成する、請求項１７または１８に記載の薬学的製剤。
  20. 前記乳化剤または前記安定剤成分が、前記薬学的製剤の約１重量％～約３０重量％または約５重量％～約２５重量％を構成する、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  21. ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を溶解するための溶媒成分を更に含む、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  22. 前記溶媒成分が、前記薬学的製剤の約５重量％～約２０重量％、約２重量％～約３０重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、または約１０重量％～約２０重量％を構成する、請求項２１に記載の薬学的製剤。
  23. 前記製剤が、約６．０～約８．０、約６．５～約７．５、または約６．５～約７．０のｐＨを有する、請求項２～２２のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
  24. 前記製剤のｐＨがトロラミンにより調整される、請求項２３に記載の薬学的製剤。
  25. 皮膚疾患を治療することを必要とする患者において皮膚疾患を治療する方法であって、前記患者の患部に、（ａ）ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩を局所投与することを含む、前記方法。
  26. 前記ＪＡＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３、前記ビタミンＤ３類似体、またはその薬学的に許容される塩が、ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、ルキソリチニブリン酸塩である、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩ）を有する化合物であり、
    式中、
    Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであるか、または
    Ｒ２が、Ｏ－Ｒ２Ａであり、Ｒ３が、Ｈであるか、または
    Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
    Ｒ２Ａが、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＨであり、
    Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであるか、または
    Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
    Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨであるか、または
    Ｒ６及びＲ７が、一緒になって、＝ＣＨ２基を形成し、
    Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（Ｒ１２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、式中、Ｒ１２が、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
    Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキル、もしくはＣ１－４ハロアルキルであり、
    Ｒ１１が、ＨもしくはＯＨであるか、
    または、代替的に、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４シクロアルキル環を形成し、Ｒ１１がＨである、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、カルシポトリオールもしくはマキサカルシトール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、カルシポトリオールである、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩であり、前記ビタミンＤ３類似体が、マキサカルシトールである、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記皮膚疾患が自己免疫疾患または炎症性皮膚疾患である、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記皮膚疾患が、Ｔｈ１またはＴｈ１７関連の皮膚疾患である、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記皮膚疾患が、インターロイキン２２（ＩＬ－２２）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）、またはそれらの組み合わせによって媒介される、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記皮膚疾患が、Ｄｅｆｂ４、Ｓ１００ａ１２、またはＳｅｒｐｉｎｂ４によって媒介される、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記皮膚疾患が、フィラグリン／ＦＬＧ、ロリシン／ＬＯＲ、ＩＬ－３１、ＴＳＬＰ、ＣＡＭＰ、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２、ＤｅｆＢ４ａ、インターフェロン－ガンマ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３、ＩＬ－４、またはＴＮＦＳＦ１８によって媒介される、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、単純型表皮水疱症、掌蹠角化症、先天性爪甲硬厚症、多発性脂腺嚢腫、皮膚扁平苔癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、化膿性汗腺炎、接触性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択される、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記皮膚疾患が、酒さ、乾癬性関節炎、皮膚線維症、モルフェア、スピッツ母斑、皮膚糸状菌症、または尋常性ざ瘡である、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩の間に相乗効果がある、請求項２６～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. （ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、１日に少なくとも１回投与される、請求項２６～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. （ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、１日に少なくとも２回投与される、請求項２６～４０のいずれか１項に記載の方法。
  43. （ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩が、同時に投与される、請求項２６～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. （ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体またはその薬学的に許容される塩を、連続して投与される、請求項２６～４２のいずれか１項に記載の方法。
  45. （ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、別個の製剤として投与される、請求項２６～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. （ａ）前記ＪＡＫ１／２阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、及び（ｂ）前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、単一の製剤で投与される、請求項２６～４３のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、それぞれ、局所製剤で投与される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び前記ビタミンＤ３類似体または前記その薬学的に許容される塩が、単一の局所製剤で投与される、請求項４６に記載の方法。
  49. 各局所製剤が、軟膏、クリーム、またはローションである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記単一の局所製剤が、軟膏、クリーム、またはローションである、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記単一の局所製剤が、クリームまたはローションである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記単一の局所製剤が、クリーム製剤である、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記単一の局所製剤が、約６．０～約８．０、約６．５～約７．５、または約６．５～約７．０のｐＨを有する、請求項５０～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項２６～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記追加の治療剤がコルチコステロイドである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記コルチコステロイドがジプロピオン酸ベタメタゾンである、請求項５５に記載の方法。
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