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JP2023543059A - 架橋三環式カルバモイルピリドン化合物及びその使用 - Google Patents

架橋三環式カルバモイルピリドン化合物及びその使用 Download PDF

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JP2023543059A
JP2023543059A JP2023519489A JP2023519489A JP2023543059A JP 2023543059 A JP2023543059 A JP 2023543059A JP 2023519489 A JP2023519489 A JP 2023519489A JP 2023519489 A JP2023519489 A JP 2023519489A JP 2023543059 A JP2023543059 A JP 2023543059A
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haloalkyl
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JP2023519489A
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ハン チュー，
ホンヤン グオ，
ラン ジアン，
ジャヤオ リー，
デイビッド ダブリュー． リン，
ヒュン－ジュン ピュン，
チャオイン ウー，
ホン ヤン，
アダム ディー． ザイドリク，
ジェニファー アール． ジャン，
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防に使用するための化合物が開示される。化合物は、以下の式（Ｉ）を有し、TIFF2023543059000115.tif3458それらの立体異性体及び薬学的に許容される塩を含む。開示された化合物、並びにそのような化合物を含む医薬組成物の調製及び使用に関連する方法も開示される。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、使用説明書と、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクのあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物をヒトに投与することを含む、方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年９月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／０８５，７０４号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、概して、ある特定の三環式化合物、当該化合物を含む医薬組成物、並びに当該化合物及び医薬組成物を製造及び使用する方法に関する。
ヒト免疫不全ウイルス感染症及び関連疾患は、世界中で大きな公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルスは、ウイルス複製に必要な３つの酵素である逆転写酵素、プロテアーゼ、及びインテグラーゼをコードする。逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする薬物は広く使用されており、特に組み合わせで用いられる場合に有用性を示しているものの、毒性及び耐性株の発達により、その有効性が制限され得る（Ｐａｌｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３－８６０、Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５－１００１）。したがって、ＨＩＶの複製を阻害する新しい薬剤が必要とされている。
抗レトロウイルス治療の目標は、ＨＩＶ感染患者におけるウイルス抑制を達成することである。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって公開されている現在の治療ガイドラインは、ウイルス抑制の達成には、併用療法の使用、すなわち、少なくとも２つ以上の薬物クラスからのいくつかの薬物の使用を必要とすることを提示している（Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ ＨＩＶ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｆｉｌｅｓ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔｆｉｌｅｓ／ｌｖｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ＡｄｕｌｔａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＧＬ．ｐｄｆにて入手可能。２０２０年２月２０日にアクセス）。更に、患者が他の医学的状態の治療を必要とする場合、ＨＩＶ感染患者の治療に関する決定は複雑化する。標準治療は、ＨＩＶを抑制するため、及び患者が経験し得る他の状態を治療するために、複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物相互作用の可能性が、薬物レジメンを選択するための基準である。したがって、薬物相互作用の可能性が低下した抗レトロウイルス治療に対する必要性が存在する。
更に、ＨＩＶウイルスは、感染した対象において変異することが知られている（Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）７２（９）ｅ１－ｅ２５）。ＨＩＶウイルは変異する傾向があるため、様々な既知のＨＩＶ変異体に対して有効である抗ＨＩＶ薬に対する必要性が存在する（Ｈｕｒｔ，ｅｔ ａｌ．ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ＣＩＤ（２０１４）５８，４２３－４３１）。
ある特定の患者では、例えば、医療に対するアクセスが難しい又は限定される患者では、毎日の経口治療又は予防レジメンを順守することは困難であり得る。好ましい医薬特性（例えば、改善された効力、長時間作用薬物動態、低溶解度、低クリアランス、及び／又は他の特性）を提供する薬物は、より少ない頻度の投与に適しており、より良好な患者コンプライアンスを提供する。そのような改善により、今度は薬物曝露の最適化、及び薬物耐性の出現の制限が得られる。
Ｐａｌｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３－８６０ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５－１００１ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ ＨＩＶ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｆｉｌｅｓ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔｆｉｌｅｓ／ｌｖｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ＡｄｕｌｔａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＧＬ．ｐｄｆ Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）７２（９）ｅ１－ｅ２５ Ｈｕｒｔ，ｅｔ ａｌ．ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ＣＩＤ（２０１４）５８，４２３－４３１
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、１～４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、ハロ又は－ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、
Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｗ１は、結合又は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであるか、あるいは、
Ｒ５ａ及びＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ５ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、
Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－又は－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６ａ及びＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換されたＣ５～１０アリールを形成し、各ＲＡ２は、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、使用説明書と、を含むキットを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクのあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物をヒトに投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、医学的治療に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の使用を提供する。
以下の説明では、本明細書に開示される様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される実施形態がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。以下のいくつかの実施形態の説明は、本開示が、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではないとの理解で行われる。本開示全体を通して用いられる見出しは便宜のためだけに提供され、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
Ｉ．定義
文脈により別段に要求されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例えば「含む（comprises）」、すなわち「含む（comprising）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。
本明細書全体を通して「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、本明細書に開示される少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態では任意の好適な様式で組み合わされてもよい。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「Ｃｕ～ｖ」又は「（Ｃｕ～Ｃｖ）」などの接頭辞は、後に続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
「アルキル」は、飽和であり、１～１２個の炭素原子を有し（Ｃ１～１２アルキル）、ある特定の実施形態では、１～８個の炭素原子を有し（Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有し（Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素原子を有し（Ｃ１～４アルキル）、又は１～３個の炭素原子を有し（Ｃ１～３アルキル）、単結合により分子の残り部分に結合している、炭素及び水素原子からなる直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ｎ－ペンチル、ヘキシル、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどである。
「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって得られる、２個の一価ラジカル中心を有する飽和した分枝鎖若しくは直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１エチル（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，１－プロピル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子を有し（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルなどが含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。
「シアノ」は、カルボニトリル基（－ＣＮ）を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義された１個以上のハロラジカルによって置換された、上記で定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、５～２０個の環原子を含み（５～２０員複素芳香族環）、５～１２個の環原子を含み（５～１２員複素芳香族環）、５～１０個の環原子を含み（５～１０員複素芳香族環）、又は５～６個の環原子を含み（５～６員複素芳香族環）、かつ、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「複素環」は、３～１５個の原子を有する非芳香族のラジカル又は環であって、１～６個の原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択され、単結合により分子の残り部分に結合しているヘテロ原子である、非芳香族のラジカル又は環を指す。ある特定の実施形態では、「ヘテロシクリル」は、１～４個の原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である、３～１０個の原子、又は１～２個の原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である、３～７個の原子を有する。ヘテロシクリル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されてもよい。本明細書で使用される場合、複素環は、飽和環又は部分飽和環を指す。そのような複素環の例には、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラン、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。この用語には、単環、又は縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む多環を有する基が含まれる。
本明細書に開示される実施形態はまた、１個以上の原子を異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えることによって同位体標識された式Ｉの薬学的に許容される化合物を全て包含することを意味する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが含まれる。ある実施形態では、これらの放射性標識化合物は、例えば、作用の部位若しくは様式、又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定又は測定するのに役立つ。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの簡便さ及び容易な検出手段の点で、この目的に特に有用である。
ある特定の実施形態では、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。例えば、インビボ半減期が増加するか、又は必要な投与量が減少し得る。したがって、いくつかの状況では、より重い同位体が好ましいことがある。
陽電子放出同位体での置換、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎは、基質受容体占有率を調べるための陽電子断層撮像法（Positron Emission Topography、ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの同位体標識化合物は、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技術によって、又は後述の実施例に記載されるものと同様のプロセスによって調製され得る。
本明細書で提供される方法、組成物、キット、及び製造物品は、化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物）又はそれらの薬学的に許容される塩を使用するか又は含み、ここで、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子（なお、ｎは、分子中の水素原子の数である）は、重水素原子又はＤによって置き換えられてよい。当該技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めるので、哺乳動物に投与されたときに化合物又はその薬学的に許容される塩の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で既知の手段によって、例えば、１個以上の水素原子を重水素によって置き換えた出発物質を用いることによって合成することができる。
本明細書に開示される実施形態はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素的プロセスに因る、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本明細書に開示される実施形態は、本明細書に開示される実施形態による化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与することを含む、プロセスによって生成される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本明細書に開示される実施形態による放射性標識化合物を、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に検出可能な用量で投与し、代謝が生じるのに十分な時間を置いて、尿、血液、又は他の生体試料からその転化生成物を単離することによって同定される。
「哺乳動物」は、ヒト、並びに家畜、例えば、実験動物及び家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）及び野生動物などの非家畜動物の両方を含む。
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生しても又は発生しなくてもよいこと、及びその説明が当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況が発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、アルキル基が置換されていても置換されていなくてもよく、その記載は、置換アルキル基及び非置換アルキル基の両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」には、任意の担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、又は医薬組成物の薬理学的に活性な成分と組み合わせて製剤化され、製剤の他の成分と適合性があり、かつ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト又は家畜での使用に好適である、他の薬理学的に不活性な物質が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１～４アルキルである）などの適切な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子又はアミノ基の薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、酪酸、樟脳酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ギ酸、ヘキサン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スルファニル酸、酒石酸、ウンデカン酸、及びコハク酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、メシチレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及び２－ナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩には、Ｎａ＋及びＮＸ４ ＋（Ｘは、Ｈ又はＣ１～４アルキル基から独立して選択される）などの好適なカチオンと組み合わせた当該化合物のアニオンが含まれる。
治療用途のために、本明細書に開示される化合物の活性成分の塩は、典型的には薬学的に許容され、すなわち、生理学的に許容される酸又は塩基に由来する塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸又は塩基の塩も、例えば、式Ｉの化合物又は本明細書に開示される実施形態の別の化合物の調製又は精製において用途を見出し得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸又は塩基に由来するかどうかにかかわらず、本明細書に開示される実施形態の範囲内である。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本明細書に開示される実施形態による化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、及びＫ＋を含む塩である。好適な金属化合物を添加することにより、溶解性のより低い金属塩を溶解性のより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
更に、塩は、ある特定の有機酸及び無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、又は有機スルホン酸を、塩基中心、典型的にはアミンに酸付加することから形成されてもよい。最後に、本明細書の組成物は、非イオン化形態及び双性イオン形態の本明細書に開示される化合物を含むことを理解されたい。
「医薬組成物」は、本明細書に開示される実施形態の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに送達するために当該技術分野で一般に受け入れられている媒体との製剤を指す。そのような媒体には、全ての薬学的に許容される賦形剤が含まれる。
「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書に開示される実施形態による化合物の量であって、それを必要とする患者に投与したときに、本明細書に開示される病状、状態、又は障害の治療をもたらすのに十分である量を指す。そのような量は、研究者又は臨床医によって求められる組織系又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分なものであろう。治療有効量を構成する本明細書に開示される実施形態による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、治療される病状又は障害のタイプ及びその重症度、本明細書に開示される実施形態の化合物と組み合わせて使用される又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事などの要因によって異なることになる。そのような治療有効量は、自身の知識、最新技術、及び本開示を考慮した当業者によって決定され得る。
本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」という用語は、ＨＩＶ感染症の１つ以上の症状を軽減若しくは排除するため、及び／又は患者におけるウイルス負荷を低減するために、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することを意味するように意図される。ある特定の実施形態では、「治療すること」及び「治療」という用語はまた、個人がウイルスに曝露された後であるが、疾患の症状が現れる前、及び／又はウイルスが血液中で検出される前に、疾患の症状が現れるのを防止するため、及び／又はウイルスが血液中で検出可能なレベルに達するのを防止するために、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することと、出産前の母親及び生後数日以内の子供に投与することにより、母親から乳児へのＨＩＶの周産期感染を防止するために、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することとを包含する。「治療すること」及び「治療」という用語はまた、個人がウイルスに曝露された場合にＨＩＶ感染症が定着するのを防止するため及び／又はウイルスが永久的な感染症を確立しないようにするため、及び／又は疾患の症状が現れるのを防止するため、及び／又はウイルスが血液中で検出可能なレベルに達するのを防止するために、個人がウイルスに曝露される前に、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与すること（曝露前予防又はＰｒＥＰ（pre-exposure prophylaxis）とも呼ばれる）を包含する。「治療すること」及び「治療」という用語はまた、個人がウイルスに曝露される前及び後の両方に、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することを包含する。
本明細書で使用される場合、「防止すること」及び「防止」という用語は、ヒトがウイルスに曝露される前又は曝露後であるが、疾患の症状が現れる前、及び／又は血液中にウイルスが検出される前に、本開示による化合物、組成物、又は薬学的に許容される塩を投与することを指す。この用語はまた、疾患の症状が現れるのを防止すること、及び／又はウイルスが血液中で検出可能なレベルに達するのを防止することを指す。この用語は、曝露前予防（ＰｒＥＰ）、並びに曝露後予防（ＰＥＰ、post-exposure prophylaxis）及び事象駆動（event driven）又は「オンデマンド」予防の両方を含む。これらの用語はまた、出産前の母親及び生後数日以内の子供に投与することによって、母親から乳児へのＨＩＶの周産期感染を予防することを指す。この用語はまた、輸血によるＨＩＶ感染症を予防することを指す。
本明細書に開示される実施形態の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸について（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ体形態、スケールミック（scalemic）形態、及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製されても、クロマトグラフィー及び分別結晶などの方法を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。本明細書に開示される実施形態のうちのいずれかにおいて、本明細書に開示される化合物は、その立体異性体の形態であってもよい。
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合を含むが芳香族ではない環状基を指す。
ＩＩ．化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、１～４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、ハロ又は－ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、
Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｗ１は、結合又は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであるか、あるいは、
Ｒ５ａ及びＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ５ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、
Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－又は－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６ａ及びＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換されたＣ５～１０アリールを形成し、各ＲＡ２は、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである。
良好な安定性、すなわち、物理的安定性、化学的安定性、及び／又は代謝安定性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を発見することが望ましい。化合物の全体的な安定性の増加は、体内の循環時間の増加を提供することができる。劣化が少ないほど、安定した化合物をより低用量で投与し、依然として有効性を維持することができる。また、分解が少ないほど、化合物の分解からの副生成物に関する懸念が少ない。薬物のより高い安定性は、代謝されることなく、標的細胞により多くの薬物が利用可能であることを意味する。
改善された薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイル、並びに長い半減期を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を発見することが更に望ましい。これは良好な生物学的利用能及び高い全身曝露につながる可能性があるため、薬物が中等度又は低いクリアランス及び長い半減期を有することが有利である。クリアランスを低減し、化合物の半減期時間を増加させることは、有効性に必要な１日用量を低減し、したがって、より良好な有効性及び安全性プロファイルをもたらし得る。したがって、改善された薬物動態及び／又は薬力学的プロファイル、並びに長い半減期は、より良好な患者コンプライアンスを提供することができる。
以下に示すように、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、（ｉ）「ａ」位において結合した少なくとも１つの酸素又は「ａ」位におけるハロゲン置換（Ｒ３は、ハロ又は－ＯＲ３ａである）、及び（ｉｉ）「ｂ」位における少なくとも１つのアルキル又はハロアルキル置換基（Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである）：
によって特徴付けられる。
有利なことに、本明細書で提供されるある特定の式Ｉの特定の化合物は、例えば、（ｉ）「ａ」位において結合した少なくとも１つの酸素又は「ａ」位におけるハロゲン置換、及び（ｉｉ）「ｂ」位における少なくとも１つのアルキル又はハロアルキル置換基を欠く構造的に関連する化合物と比較して、改善された安定性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、（ｉ）「ａ」位において結合した少なくとも１つの酸素又は「ａ」位におけるハロゲン置換、及び（ｉｉ）「ｂ」位における少なくとも１つのアルキル又はハロアルキル置換基を欠く構造的に関連する化合物と比較して、改善された代謝安定性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物の改善された代謝安定性は、それらの固有のクリアランスの低減、例えば、ヒト肝ミクロソームアッセイ（human liver microsomal、ＨＬＭ）におけるそれらの固有のクリアランスの低減をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物である：
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物である：
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物である：
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物である：
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、１～４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジン、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジンであり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２個又は３個のＲＡ１で置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２個又は３個のＲＡ１で置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各ＲＡ１は、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル又はピリジンであり、フェニル又はピリジンは、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、ピリジルは、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、フェニルは、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１は、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物は、式ＩＩの化合物であり、
式中、ｎは、０、１、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、各ＲＡ１は、独立して、クロロ及びフルオロからから選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、は、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３であり、各ＲＡ１は、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル又はエチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル又はエチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル又はエチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル又はエチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル又はエチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル又はエチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂはＨである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ６ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ３ｂはＨである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、－Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、結合である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ５ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１～６ルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１～６ルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、Ｒ５ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－であり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ドロキシル、シアノ、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、又はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは両方とも、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－であり、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、又はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－であり、Ｒ６ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂは、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－であり、Ｒ６ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂはＨである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換されたＣ５～１０アリールを形成し、各ＲＡ２は、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは両方とも、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｗ２は、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換されたＣ５～１０アリールを形成し、各ＲＡ２は、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換された縮合フェニルを形成し、各ＲＡ４は、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換の縮合フェニルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６～１０アリールであり、Ｃ６～１０アリールは、１～４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、ハロ又は－ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｗ１は、結合又は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、
Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－又は－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６～１０アリールであり、Ｃ６～１０アリールは、１～４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、－ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｗ１は、結合又は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、
Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－又は－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、各ＲＡ１は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、－ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ４ａは、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
Ｗ１は、結合又は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、
Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－又は－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ又はＩＩの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ又はＩＩの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、又はＩＩの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉｃ、又はＩＩの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000020
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000021
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000022
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000023
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000024
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000025
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000026
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000027
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000028
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023543059000029
 である。
ＩＩＩ．組成物及びキット
本明細書で提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書で提供される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物のうちの１つ以上と、担体、補助剤、及び賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと、を含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物は、唯一の活性成分であっても、医薬組成物の活性成分のうちの１つであってもよい。適切な医薬として許容され得るビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
一態様では、本明細書に提供される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物）、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
医薬組成物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮の経路を含む様々な方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として投与され得る。
投与のための１つの様式は、非経口的であり、例えば、注射による。本開示に説明する医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、例えば、水性懸濁液又は油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはラッカセイ油を有するエマルション、又はエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、若しくは滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルがある。
経口投与は、本明細書で提供される化合物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル又は腸溶性コーティングされた錠剤によるものであり得る。本明細書で提供される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物を製造する際、活性成分（本明細書で提供される化合物など）は、通常、賦形剤によって希釈され、及び／又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料の形態にあることができる。したがって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中）、例えば最高１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロース、又はそれらの任意のそれらの組み合わせが含まれる。医薬組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤、並びに香味剤；又はそれらの任意の組み合わせを更に含むことができる。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物は、当技術分野で既知の手順を使用することにより、対象への投与後に活性成分（本明細書で提供される化合物など）の迅速な放出、持続的放出、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に供与されている。本開示の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本明細書で提供される化合物の連続的又は非連続的な注入を制御された量で提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬剤の連続的、パルス化した、又はオンデマンドの送達のために構築されてもよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の均一な混合物を含む固体予備製剤化（preformulation）組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
本明細書に記載される化合物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供してもよいか、又は胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与量及び外側投与量の成分を含むことができ、後者は、前者に被さるエンベロープの形態にある。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入又は吹送用の医薬組成物には、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒中又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれてもよい。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、医薬として許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化してもよい。霧化した溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは断続的な陽圧呼吸模擬装置に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から好ましくは経口で又は経鼻で投与されてもよい。
一態様では、本明細書に提供される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、好適な包装と、を含む、キットが、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に提供される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、本明細書に記載の疾患又は状態を含む適応症の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
一態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を好適な容器中に含む製造物品が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、又は点滴用バッグであってもよい。
ＩＶ．方法
一実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２）感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩ、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１、２、３、又は４つの追加の治療薬をヒトに投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、抗ＨＩＶ剤である。特定の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐｌ２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ（広域中和ＨＩＶ抗体）、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、追加の治療薬は、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブト－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２）感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物の使用が提供される。
別の実施形態では、医学療法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するかを有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、当該方法は、ヒトに１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療薬をヒトに投与することを更に含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、当該方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬をヒトに投与することを更に含む。一実施形態では、１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、及びそれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、当該方法は、治療有効量のテノホビルジソプロキシル及びエムトリシタビンをヒトに投与することを更に含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、当該方法は、治療有効量のテノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビンをヒトに投与することを更に含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、当該方法は、治療有効量のテノホビルジソプロキシルをヒトに投与することを更に含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法において使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、当該方法は、治療有効量のテノホビルアラフェナミドをヒトに投与することを更に含む。
別の実施形態では、治療において式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物を使用する方法が提供される。特に、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＨＩＶウイルスの増殖を治療する、ＡＩＤＳを治療する、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩と、を哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＨＩＶウイルスの増殖を治療する、ＡＩＤＳを治療する、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む組成物が提供される。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、ＨＩＶ感染症の予防における使用のために提供される。
例えば、一実施形態では、個人がウイルスに曝露された場合にＨＩＶ感染症が定着するのを防止するため、及び／又はウイルスが永久的な感染症を確立しないようにするため、及び／又は疾患の症状が現れるのを防止するため、及び／又はウイルスが血中で検出可能なレベルに達するのを防止するために、曝露前予防（ＰｒＥＰ）で、すなわち、個人がＨＩＶウイルスに曝露される前に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示される。
別の実施形態では、研究ツールとしての式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を治療するのに有効な組成物を含む製造物品、並びに組成物がＨＩＶによる感染症を治療するために使用することができることを示すラベルを含む包装材料が開示される。例示的な組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
更に別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。方法は、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ若しくはＩＩの化合物又はその塩にウイルスを曝露する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害するための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物又はその塩の使用が開示される。
Ｖ．投与
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも称される）は、治療される健康不良状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路には、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１２ヶ月以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
任意の特定の対象のための本開示の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている対象における特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表されてもよい。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重によって正規化することは、小児及び成人両方のヒトにおいて薬物を使用するとき、又はイヌなどの非ヒト対象における有効投与量をヒト対象に好適な投与量に変換するときに起こるような、広く異なるサイズの対象間で投与量を調整するときに特に有用である。
１日投与量はまた、１回の投与当たり又は１日当たり投与される本明細書に記載される化合物の総量として説明されてもよい。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される互変異性体の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１５～１５０ｍｇ／日であってもよい。
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
本開示の化合物は、治療有効量で個体（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、１日１回投与される。
本明細書で提供される化合物は、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与され得る。化合物の治療有効量には、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重が含まれてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の治療有効量には、１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は１日当たり約０．３μｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約３０μｇ～約３００μｇが含まれてもよい。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせることができる。治療有効量には、用量当たり約０．１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇ、例えば用量当たり約５０ｍｇ～用量当たり約５００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１００ｍｇ～用量当たり約４００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１５０ｍｇ～用量当たり約３５０ｍｇ、又は例えば用量当たり約２００ｍｇ～用量当たり約３００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．０１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．０１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１０ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇが含まれてもよい。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ、又は１用量当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは約１００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、又は約１０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本方法は、約１～５００ｍｇの初期１日用量の本明細書の化合物ｐを対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで、用量を増分で増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日毎、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は月に１回増加させることができる。
経口投与する場合、ヒト対象のための総１日投与量は、約１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１００～１５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約２００、３００、４００、５００、６００、７００、又は８００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約３００、４００、５００、又は６００ｍｇ／日であってもよい。
いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約２００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回投与で投与される約２５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約３００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約３５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約４００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約４５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約５００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約５５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約６００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約６５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約７００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約７５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約８００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約８５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約９００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約９５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１０００ｍｇ／日であってもよい。
単回用量は、毎時、毎日、毎週、又は毎月投与することができる。例えば、単回投与量は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間毎に１回、又は２４時間毎に１回投与することができる。単回投与量はまた、１、２、３、４、５、６日毎に１回、又は７日毎に１回投与することもできる。単回投与量はまた、１、２、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、単回投与は、１週間毎に１回投与され得る。単回投与量は、毎月１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、本明細書に開示の方法で１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、本明細書に開示の方法で１日２回投与される。
本開示の化合物の投与の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回又は１日２回若しくはそれ以上であり得る。化合物の投与は、ＨＢＶ感染症、ＨＩＶ感染症、がん、過剰増殖性疾患、又は本明細書に記載の任意の他の適応症を治療するために必要な限り継続する。例えば、化合物は、ＨＢＶに感染しているヒトに、２０日～１８０日の期間、又は例えば２０日～９０日の期間、又は例えば３０日～６０日の期間投与することができる。
投与は、患者が、本開示の化合物の１日用量を受ける数日以上の期間、それに続く患者が化合物の１日用量を受けない数日以上の期間を伴って、断続的であり得る。例えば、患者は、ある用量の化合物を１日おきに又は１週間当たり３回受けることができる。更に一例として、患者は、ある用量の化合物を１～１４日間の期間にわたって毎日受け、続いて７～２１日の期間の間、患者はある用量の化合物を受けず、続いてその後の期間（例えば、１～１４日）の間、患者は再び１日用量の化合物を受けることができる。化合物の投与、続いて化合物の非投与の交互の期間は、患者を治療するために臨床的に必要とされるように繰り返され得る。
本開示の化合物又はその医薬組成物は、上記の任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、がん化学療法において周知であり、サイクル間で約１～２８日間、一般的には約７日間又は約１４日間の休止期間と頻繁に交互になる。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
ＶＩ．併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療又は防止するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせてヒトに投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を、当該感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせてヒトに投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ又は複数（例えば、１、２、３、１若しくは２、又は１～３）の追加の治療薬と組み合わせて、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染症を治療するのに好適な１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。
ある実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれより多くの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療薬と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療薬と組み合わされる。更なる実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療薬と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれより多くの追加の治療薬は、同じクラスの治療薬から選択される異なる治療薬であってもよく、かつ／又は異なるクラスの治療薬から選択されてもよい。
ＨＩＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の追加の治療薬とともに投与される。本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本明細書に開示される化合物及び１つ以上の追加の治療薬が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬とを同時又は連続投与することを指す。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
共投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される化合物の単位用量の投与を含む。例えば、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される化合物の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を投与する。更に他の実施形態では、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、対象への同時投与のための単位剤形において１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物は、ＨＩＶの治療に有用な１つ以上の他の化合物を任意選択で含んでもよい錠剤として製剤化される。ある実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、及びこれらの組み合わせなどの、ＨＩＶを治療するための別の活性成分を含むことができる。
ある実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。
ＨＩＶの併用療法
上記の実施形態では、追加の治療薬は抗ＨＩＶ剤であってもよい。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞治療薬（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自己Ｔ細胞治療剤など）、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的化する化合物、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（mixed lineage kinase-3、ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＣＤ４モジュレータ、ＣＤ４アンタゴニスト、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５遺伝子モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｎｅｆアンタゴニスト、Ｎｅｆ阻害剤、プロテアーゼ活性化受容体－１アンタゴニスト、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療剤、ＨＩＶワクチン、並びにこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療薬、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬
併用薬の例には、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＳＹＭＴＵＺＡ（登録商標）（ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット）；ＳＹＭＦＩＴＭ（エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；ＣＩＭＤＵＴＭ（ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ダピビリン＋レボノルゲストレル、ドルテグラビル＋ラミブジン、ドルテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド、エルスルファビリン＋エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、並びにジドブジンが含まれる。
他のＨＩＶ薬
ＨＩＶを治療するための他の薬物の例には、アセマンナン、アリスポリビル、アストドリマー、ＢａｎＬｅｃ、ＣＣ－１１０５０、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、グリフィスシン、メテンケファリン、ナルトレキソン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ＲＥＰ９、ＲＰＩ－ＭＮ、Ｖｏｒａｐａｘａｒ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子治療薬、ＭＫ－８５２７、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＰＳＣ－ＲＡＮＴＥＳ、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、及びＶＩＲ－５７６が含まれる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、及びＴＭＣ－３１０９１１が含まれる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ＭＫ－８５８３、ネビラピン、リルピビリン、ＴＭＣ－２７８ＬＡ、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、及びエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が含まれる。
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例には、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、ホサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、チドキシルフォジブジン、イスラトラビル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバフォビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００、並びにＫＰ－１４６１が含まれる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例には、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、ＢＭＳ－９８６１９７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００、及びカボテグラビルが含まれる。
ＨＩＶ非触媒部位又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例には、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例には、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ＤＳ－００３（ＢＭＳ－５９９７９３）、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が含まれる。
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタービル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ｇｐ４１阻害剤の例には、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２トリマー、及びシフビルチドが含まれる。
ＣＤ４結合阻害剤の例には、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
ｇｐ１２０阻害剤の例には、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノ薬剤、フォステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例には、ＢＭＳ－９５５１７６、ＢＭＳ－９８６１９７、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が含まれる。
潜伏感染再活性化剤
潜伏感染再活性剤の例には、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、及びイキサゾミブクエン酸塩、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アチクベーター、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＩＬ－１５調節抗体、ＪＱ１、ジスルフィラム、アムホテリシンＢ、並びにユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２、及びＧＳＫ－３４３が含まれる。
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタット、及びパノビノスタットが挙げられる。
ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例には、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えば、アゾジカルボンアミド、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＧＳ－６２０７、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、レナカパビルと組み合わせて使用される。
免疫系療法
免疫系治療剤の例には、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、及びｔｌｒ１３などのｔｏｌｌ様受容体モジュレータ；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレータ；プログラム死リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレータ；ＩＬ－１５モジュレータ、ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ＮＫＴＲ－２６２、ＮＫＴＲ－２１４、ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、組換えインターロイキン－１５、Ｘｍａｂ－２４３０６、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレータ、ＲＩＧ－Ｉモジュレータ、ＮＯＤ２モジュレータ、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３が挙げられる。
ＴＬＲアゴニストの例：ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、ＧＳ－９８６、ＩＲ－１０３、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモド、ＲＯ－７０２０５３１。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシド、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、及びＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
α－４／β－７アンタゴニスト
インテグリンα－４／β－７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質の例には、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多価抗体、ｂｎＡＢ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＴＭＢ－３６０、及びＨＩＶ ｇｐ１２０又はｇｐ４１を標的とする抗体、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１６二重特異性抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗Ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１系ＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ－６６が含まれる。
そのような方法でＨＩＶを標的化するものの例には、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ１１７－ＬＳ、３ＢＮＣ６０、Ｄ１Ｄ２、１０－１０７４、１０－１０７４－ＬＳ、ＧＳ－９７２２、ＤＨ４１１－２、ＢＧ１８、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１２８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、ＤＨ５１１－２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ７．１、Ｎ４９Ｐ９、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ６０Ｐ１．１、Ｎ６０Ｐ２５．１，Ｎ６０Ｐ２．１、Ｎ６０Ｐ３１．１、Ｎ６０Ｐ２２、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧ９、ＰＧ１６、８ＡＮＣ１９５、２Ｄｍ２ｍ、４Ｄｍ２ｍ、６Ｄｍ２ｍ、ＶＲＣ－０１、ＶＲＣ－０１－ＬＳ、ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ＶＬＳ、３８１０１０９、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、ＩＭＣ－ＨＩＶ、ｉＭａｂｍ３６、１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１、ｅＣＤ４－Ｉｇ、ＩＯＭＡ、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ０７－５２３ＬＳ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、Ｐ２Ｇ１２、及びＶＲＣ０７が含まれる。ＨＩＶ二重特異性抗体の例には、ＭＧＤ０１４、ＴＭＢ－二重特異性が含まれる。
ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７などのインビボ送達されるｂｎＡＢの例；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ。
薬物動態増強剤
薬物動態増強剤の例には、コビシスタット及びリトナビルが挙げられる。
追加の治療薬
追加の治療薬の例には、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が含まれる。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例には、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、アレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ピチンデウイルス、改変ワクシニアアンカラウイルス（ＭＶＡ）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、小胞性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、及びチンパンジーアデノウイルス（ＣｈＡｄ）などのウイルスベクターを使用した生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．６６４ ｇｐ１４０、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ、（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ４－Ｅｎｖ１４５ＮＦＬ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＨＢ－５００、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、Ｖａｃｃ－ＣＲＸ、ＶＶＸ－００４、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクラドＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、及びウイルス様粒子ワクチン、例えば、擬似ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクラドＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染症）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライムブーストプラスミドＤＮＡワクチン、アレナウイルスベクター系免疫療剤（Ｖａｘｗａｖｅ、ＴｈｅｒａＴ）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＭＶＡ．ｔＨＩＶｃｏｎｓｖ４、ＭＶＡ．ｔＨＩＶｃｏｎｓｖ３、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡ系予防ワクチン、ＴＢＬ－１２０３ＨＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＲＧＰ０９６－００－ＶＰ、ＶＡＸ－３Ｓ、及びＨＩＶ ＭＡＧ ＤＮＡワクチンが含まれる。
ＨＩＶの併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
上記に列挙した追加の治療薬は、上記に列挙したクラスのうちの２つ以上に含まれ得ることが、当業者には理解されるであろう。特定のクラスは、それらのクラスに列挙されるこれらの化合物の官能性を制限することを意図していない。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。ある実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療薬と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びに第２の追加の治療薬と組み合わされ、第２の追加の治療薬は、エムトリシタビンである。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの任意の化合物）は、１つ以上の追加の治療薬と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、又はＩＩの化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で組み合わせてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０、又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙されている場合と同じく、化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で組み合わされてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００、又は２５０～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙されている場合と同じく、化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で組み合わされてもよい。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて含むキットが提供される。
受胎調節（避妊）併用療法
受胎調節（避妊）に使用される治療薬には、シプロテロン酢酸塩、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストル、酢酸ノメゲストロール、ノルレゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルチノドレル、ノルゲスチマート、オルメロキシフェン、酢酸セゲステルソン、酢酸ウリプリスタル酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
遺伝子療法及び細胞療法
遺伝子療法及び細胞療法は、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。
樹状細胞療法の例には、ＡＧＳ－００４が挙げられる。
ＣＣＲ５遺伝子編集薬の例、例えば、ＳＢ－７２８Ｔ。
ＣＣＲ５遺伝子阻害剤の例、例えば、Ｃａｌ－１。
Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞。
ＡＧＴ－１０３形質導入自己Ｔ細胞療法。
ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法。
遺伝子エディタ
ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、及びメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
ＨＩＶ標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の例には、ＥＢＴ－１０１が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団、ここで、ＣＡＲはＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部、ｇｐ１２０又はその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。
ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例には、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲ及びＣ４６ペプチドを発現するように遺伝子操作された自己造血幹細胞が含まれる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されたＨＩＶ由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。
ＶＩＩ．実施例
本開示の例示的な化学物質は、以下の特定の実施例に提供される。当業者は、本明細書に記載の様々な化合物を得るために、出発物質は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために必要に応じて保護を伴う又は伴わない反応スキームを通して担持されるように、好適に選択され得ることを理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物の合成、並びに化合物を調製するために使用する中間体について説明する。本明細書に記載の個々の工程を組み合わせることができることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成工程に持ち越すことができることを理解されたい。
以下の実施例の説明において、特定の実施形態を記載する。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載する。他の実施形態を利用することができ、本開示の範囲から逸脱することなく、論理的変更及び他の変更を行うことができる。したがって、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
中間体Ａ：（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミンの合成：
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をベンジル（３Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物を次の工程で直接使用した。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
メタノール（３００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を、メチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（６．７５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン（前工程の反応粗製物）に添加した。室温で、ＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで６０℃に５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルを添加し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
二酸化セレン（１７．４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６０ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（前工程の生成物、１５．７ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、反応物を１０５℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム溶液を用いて抽出した。有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（４０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８．０９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ：（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
メチル３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートを第２工程で使用したことを除き、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ａ）の製造方法に従って、この中間体を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２００［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000032
 （３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ａ）（１２２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（８５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。５分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離して濃縮した。次いで残渣をＤＣＭ中に溶解し、食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく更に使用した。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６０％）及びヨードメタン（２．８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
エタノール（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下で３０分間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
エタノール（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下で３０分間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000033
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ａ）の代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ｂ）を使用したことを除いて、実施例１と同様にして、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000034
 （３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１０－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－イルベンゾエートの調製：
Ｍｅ－ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸（１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題生成物（３０ｍｇ）を得た。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１０－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－イルベンゾエート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６０％）及びヨードメタン（３．５ｕＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく次の工程に進む。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｑ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｑ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000035
エタノール（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下で３０分間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000036
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例４）（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。Ｈ２バルーンを取り付けて、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｔｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000037
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例３を参照のこと）を使用したことを除き、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例４）を調製するのと同様の方法で、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄｑ，Ｊ＝５．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000038
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例７）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７ｍｇ）を添加した。Ｈ２バルーンを取り付けて、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．１，８．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔｔ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．１６（ｍ，４Ｈ）。
実施例９：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
エチル（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキシレートの調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン（０．３９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、（ジエチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボキシレート（１．０７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（２．６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸の調製：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキシレート（１．０２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２Ｎ、３．７５ｍＬ）の反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を水に溶解し、ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、更に精製することなく次の反応で使用した。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（０．８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ジオキサン中の（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（０．４８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（０．９８６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ａ）の代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１を製造するのと同様の方法で、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．５７（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000040
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例４を製造するのと同様の方法で、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄｑ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１．（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を－２０℃に冷却した。この撹拌した冷混合物に、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍエーテル溶液（０．４１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を順相クロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：５５３．１８、実測値：５５３．９５。
（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）に溶解し、７ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｗｔ％水）で処理した。混合物を脱気し、水素で３回フラッシュした後、これを水素バルーン下で一晩水素化した。次いで、反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をＤＭＦに再溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値４６５．１５、実測値：４６６．２４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１２：［（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド］
工程１において、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１１の合成と同じ手順に従うことによって、この化合物を調製した。立体化学は確認しなかった。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４４７．１６、実測値：４４８．２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
Ｎ２下のＤＣＭ（２７ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．６１５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶媒系としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０→９５：５→８：２勾配）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを赤色／褐色固体（１１１ｍｇ、９８％）として得た。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
トルエン／ＴＦＡ（１：１）（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．７５時間撹拌した。ｐＨが７より高くなるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５～１００％アセトニトリルで溶出）によって精製して、表題生成物（３４ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．１００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000043
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１に従って調製）を使用することを除いて、実施例４と同様の様式で、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023543059000044
（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ヒドロキシ－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。この撹拌した冷混合物に、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（０．０５６ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃まで５分間加温した。反応物を酢酸でクエンチし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４６３．１４、実測値：４６４．０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのエタノール及び３ｍＬの酢酸エチルに溶解し、アルゴン雰囲気下でスパージした。パラジウム炭素（１０重量％、湿潤）Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（４．０８ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧、バルーン）でスパージし、２時間激しく撹拌し、次いでアルゴン雰囲気下でスパージした。それをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）を無水エタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの調製：
工程１：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの合成：
工程１において、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除き、実施例１１の合成の工程１に従って化合物を調製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：５３５．１９、実測値：５３５．９４。
工程２：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの合成：
工程１の（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミド（１３．０ｍｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物で室温で４時間処理した。反応物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４４５．１４、実測値：４４６．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000047
 （３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ａ）（１２２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（８５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。５分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離して濃縮した。次いで残渣をＤＣＭ中に溶解し、食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく更に使用した。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６０％）及びヨードメタン（２．８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑｔ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000048
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを－１０－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１８と同様にして、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔｄｔ，Ｊ＝７．４，４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000049
実施例３に従って調製した（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのトルエン及び１ｍＬのＴＦＡに溶解した。これを室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９－１０．３９（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000050
水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、重水素化ホウ素ナトリウムを使用したこと、及び（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除き、実施例１８と同様にして、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミドを製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６，４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－（ジフルオロメトキシ）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000051
 工程１：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ化銅（４．２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１ｍＬのアセトニトリル中の２－フルオロスルホニル－２，２－ジフルオロ酢酸（０．０１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を５０℃で１０分間加熱した。次いで、０℃に冷却し、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－（ジフルオロメトキシ）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｍｇ）を０．５ｍＬのトルエン及び０．５ｍＬのＴＦＡに溶解し、室温で１．５時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．１００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１１の工程１の生成物、２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．９０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した。この撹拌冷混合物に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（２．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応物を１０％クエン酸水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４１（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：５６８．２１、実測値：５６８．１９。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、１．２ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｗｔ％水）で処理した。混合物を脱気し、水素で３回フラッシュし、次いで水素雰囲気下で４５分間撹拌した。次いで、反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７５－４．５８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値４８０．１８、実測値：４８０．３０。
実施例２４：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例２３の工程１から、１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１：１トルエン：トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２０℃で８時間撹拌し、次いで０℃で１２時間放置した。溶液をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値４７８．１６、実測値：４７８．２５。
実施例２５：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－エトキシ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製
Figure 2023543059000054
 （３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（１．５当量）、続いてＥｔＩ（１．２当量）を添加した。１０分後、反応は完了した。１滴の水を添加して反応物をクエンチした。粗反応物を水（０．１％ＴＦＡ）中１０～６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－エトキシ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
室温で、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中１０～６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４２．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．６８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－エトキシ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製
Figure 2023543059000055
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７ｍｇ）を２ｍＬのエタノール及び２ｍＬの酢酸エチルに溶解した。２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素バルーンを適用した。２時間後、触媒をセライトを通して濾別した。濾液を濃縮した。粗反応物を水（０．１％ＴＦＡ）中１０～６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－エトキシ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．４６－８．２６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．３８（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．４９（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０８－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２７：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－（ジフルオロメトキシ）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000056
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例２２に従って調製）を使用したことを除いて、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１６）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．４４（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－エチル－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製
Figure 2023543059000057
 （３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エチル－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（３．４Ｍ、３当量、０．０７ｍＬ）を添加した。反応を０℃で１時間維持した。１滴の水を添加して反応物をクエンチした。反応粗製物を濾過し、水（０．１％ＴＦＡ）中１０～６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エチル－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－エチル－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
室温で、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－エチル－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３ｍｇ）を２ｍＬのエタノール及び２ｍＬの酢酸エチルに溶解した。次いで、２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素バルーンを適用した。２時間後、セライトを通して触媒を濾別した。濾液を濃縮した。反応粗製物を水（０．１％ＴＦＡ）中１０～６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．４８（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１０－メチル－５，８－ジオキソ－１３－（トリジュウテリオメチル）－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの合成
０℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ ＣＤ３ＭｇＩ（０．２７９ｍｍｏｌ、０．２７９ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、これを氷及びメタノールでクエンチした。次いで、反応物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｄ３Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４６６．１５、実測値：４６７．３５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０－メチル－５，８－ジオキソ－１３－（トリジュウテリオメチル）－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの合成：
Figure 2023543059000059
（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの代わりに、（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例２９の合成と同じ方法に従って表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｄ３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４４８．１６、実測値：４４９．２３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０－メチル－５，８－ジオキソ－１３－（トリジュウテリオメチル）－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
工程１：（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
室温のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミド（２１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、５０ｗｔ％水）を添加した。得られた懸濁液を脱気し、窒素で３回フラッシュし、次いでそれを脱気し、水素で３回フラッシュした後、それを水素バルーン下で３時間水素化した。次いで、反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、真空ラインで乾燥させた。次いで、残渣をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。
工程２：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０－メチル－５，８－ジオキソ－１３－（トリジュウテリオメチル）－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの代わりに、（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例２９の合成に従って化合物を調製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｄ３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４５０．１８、実測値：４５１．２８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例３２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（実施例１１、１６５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）、次いで炭酸カリウム、次いで臭化ベンジルを添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値５５６．２１、実測値：５５６．２０。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－６－メチレン－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をトルエン（４．１ｍＬ）に溶解し、次いで、マーチンスルフラン（５０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｐ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＨ＋計算値、理論値５３８．２０、実測値：５３８．１６。
（２Ｒ，３’Ｓ，７’Ｒ）－１２’－（ベンジルオキシ）－３’－メチル－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－６－メチレン－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、次いで３－クロロペルオキシ安息香酸（８８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を金属加熱ブロック中で４５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を更なるジクロロメタンで希釈し、次いで有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。合わせた水相を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．５，１５．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値５５４．１９、実測値：５５４．２１。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－６，１２－ジヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（（２Ｒ，３’Ｓ，７’Ｒ）－１２’－（ベンジルオキシ）－３’－メチル－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでギ酸アンモニウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０％パラジウム炭素（１．５４ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を金属加熱ブロック中で７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１：１ ＤＭＦ：水で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．４５－１０．３３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値４６６．１６、実測値：４６６．２７。
実施例３３：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
工程１：（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この冷混合物に、Ｅｔ２Ｏ（０．３８ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒを滴加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、氷水でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：５３７．２１、実測値：５３８．１７。
工程２：（１Ｓ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－１３－メチレン－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、マーチンスルフラン脱水試薬（５０７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４のＨ＋計算値、理論値：５１９．２０、実測値：５２０．２２。
工程３：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８－ジオキソ－スピロ［２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－１３，２’－オキシラン］－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｓ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－１３－メチレン－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（５６．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）で６０℃で３時間処理した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎチオ硫酸ナトリウム及び飽和重炭酸ナトリウムの１：１混合物と混合し、１０分間激しく撹拌した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：５３５．１９、実測値：５３６．１７。
工程４：（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８－ジオキソ－スピロ［２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－１３，２’－オキシラン］－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（５９ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．９７ｍｇ）で処理した。得られた混合物を脱気し、窒素で３回フラッシュし、次いで窒素下で７０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４４７．１６、実測値：４４８．２５６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝２２．６，６．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－（メトキシ－ｄ３）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000063
 （３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－（メトキシ－ｄ３）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ヨードメタンの代わりにヨードメタン－ｄ３を使用したこと、及び（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１８の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドと同様に、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－（メトキシ－ｄ３）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを製造した。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－（メトキシ－ｄ３）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－（メトキシ－ｄ３）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下で室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～１００％アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．５３（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３５：（１Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
工程１：メチル（３Ｓ，７Ｒ）－３－アミノ－７－メチル－１，２，４，７－テトラヒドロアゼピン－３－カルボキシレートの合成：２，２，２－トリフルオロ酢酸：
Ｏ１－ベンジルＯ３－メチル（３Ｓ，７Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－メチル－４，７－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピン－１，３－ジカルボキシレート（１．２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０．０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を密封し、１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとともに４回共蒸発させて、所望の生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＨ＋計算値、理論値：１８４．１２、実測値：１８５．０１。
工程２：（１Ｓ，１０Ｒ）－６－ベンジルオキシ－４－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１０－メチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－１－カルボン酸の合成：
前工程の残渣（２．３６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びメチル３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（５．３６ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させた。得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を１０％クエン酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＨ＋計算値、理論値：５４９．１７、実測値：５５０．１０。
工程３：（１Ｒ，１０Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｓ，１０Ｒ）－６－ベンジルオキシ－４－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１０－メチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－１－カルボン酸（４７０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン８．０ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（７５３ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）で１００℃で８時間処理した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＨ＋計算値、理論値：５１９．１６、実測値：５２０．０４。
工程４：（１Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｒ，１０Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドの代わりに、（１Ｒ，１０Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０－メチル－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミドを使用したことを除き、実施例１７の調製の工程１に従って化合物を調製した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：５３５．１９、実測値：５３６．１３。Ｃ１３における立体化学は確認されなかった。
工程５：（１Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミドの合成：
（１Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２３５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、次いでそれを７０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ１３における立体化学は確認されなかった。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値：４４７．１６、実測値：４４８．２３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｃ：（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000065
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ｃ）を中間体Ａと同様の方法で合成し、同一の反応条件から更なる生成物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値５３８．１６、実測値：５３８．１０。
実施例３６：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
工程１（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（中間体Ｃ、５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン塩酸塩（１２．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（２．０ｍＬ）、次いで水（０．５ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）、次いでシアン化カリウム（６．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を金属加熱ブロック中で６０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３水相を更なる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ６のＨ＋計算値、理論値５７０．１８、実測値：５７０．１３。
工程２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．８８ｍＬ）、次いでＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒのトルエン中２．７Ｍ溶液（３．２５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で６０時間撹拌した。反応物を氷冷１０％炭酸カリウム水溶液にゆっくり添加することによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値５９２．１９、実測値：５９２．１１。
工程３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３０ｍｇ）を１：１トルエン：トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。溶液をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮し、得られた粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。粗残渣を最小量のジクロロメタンで更に洗浄して、生成物（立体化学の割り当ては暫定的である）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．６，１５．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値５０２．１４、実測値：５０２．２４。
実施例３７：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
実施例３６に従って調製したメタノール（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７７０．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌し、ＮａＢＨ４（５７．７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３分後、ＴＨＦ（約１０ｍＬ）で不溶性物質を溶解した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（約５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（約２５ｍＬ）及び水（約２５ｍＬ）に溶解した。２層を分離した後、水性画分を酢酸エチル（約５０ｍＬ）で抽出した。２つの有機画分を食塩水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値、理論値５７２．２０、実測値：５７２．２０。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
トルエン（１．３９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）中の２．７Ｍ Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）溶液を添加しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８１１．２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（約４０ｍＬ）を添加しながら、０℃で撹拌した。水（約４０ｍＬ）を添加した後、生成物を酢酸エチル（約７０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を食塩水（約７０ｍＬ×１）で洗浄した後、合わせた有機画分を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。残渣をヘキサン中５０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５７４．２０、実測値：５７４．３０。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５５６．５ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）をトルエン（０．２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で１時間、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（約２５ｍＬ）に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ３（約２５ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離した後、水性画分を酢酸エチル（約２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を食塩水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を０～１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０ｇカラム）によって精製して、生成物を得た。不純生成物を酢酸エチル中０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）を用いて再度精製して、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ －１１１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．１，６．１Ｈｚ），－１１３．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），－１９３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．９，３１．９，１６．７Ｈｚ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４８４．１５、実測値：４８４．２０。
実施例３８：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１０－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－４－イルベンゾエートの合成：
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例３７に従って調製、４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に、２－メチルテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、次いで安息香酸（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ７のＨ＋計算値、理論値６７６．２３、実測値：６７６．１３。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１０－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－４－イルベンゾエート（６５ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）に、メタノール（２ｍＬ）、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）、次いで水（０．５ｍＬ）、次いで水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），６．７２－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ６のＨ＋計算値、理論値５７２．２０、実測値：５７２．１６。
工程３：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）、次いでＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒのトルエン中２．７Ｍ溶液（０．０２０ｍＬ、０．０５４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。氷冷した１０％炭酸カリウム水溶液にゆっくりと添加することにより反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値５７４．２０、実測値：５７４．１４。
工程４：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７ｍｇ）を１：１トルエン：トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。溶液をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮し、得られた粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、生成物を得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値４８４．１５、実測値：４８４．２３。
実施例３９：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１：（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１の工程２から、５０ｍｇ、０．０９０３ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（２．５ｍＬ）、次いでフェニルシラン（２０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、次いで安息香酸（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、次いでトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナート）マンガン（ＩＩＩ）（１．６ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を真空と酸素との間で３回循環させ、次いで酸素下で２０℃で４５分間激しく撹拌し、次いで更なるトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナート）マンガン（ＩＩＩ）（０．５ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を酸素下、２０℃で４５分間激しく撹拌した。次いで、１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、相を６０分間混合した。次いで、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を主なジアステレオマーとして得た（立体化学の割り当ては暫定的である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ６のＨ＋計算値、理論値５７２．２０、実測値：５７２．０２。
工程２～３：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
実施例３８と同様の様式で、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドから出発して、（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．０，７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ５のＨ＋計算値、理論値４８４．１５、実測値：４８４．１１。
実施例４０：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１：（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（７０６．９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．５Ｍナトリウムメトキシド（３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を０℃で撹拌し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５７０．１９、実測値：５７０．３０。
ＮａＢＨ４（１５７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加しながら、上記溶液を０℃で撹拌した。０℃で３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解した後、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を食塩水（×１）で洗浄した後、有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）、及び水（０．１％ＴＦＡ）中２３～９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で２０分間にわたって溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）を繰り返すことによって精製した。合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ３（約１ｍＬ）を添加することによって中和した後、溶液を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。得られた水性混合物をＥＡ（約２５ｍＬ×２）で抽出し、抽出物を食塩水（×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５７２．２０、実測値：５７２．２７。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
トルエン中の２．７Ｍビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド溶液（０．１４ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８１．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加しながら、反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）を添加した後、生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせた後、これを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中２０～１００％ＥＡで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラムを使用）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５７４．２０、実測値：５７４．３０。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５０．３ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）をトルエン（０．０２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を完全に濃縮し、残渣を２０分間にわたって水（０．１％ＴＦＡ）中２０～６５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（２回注入；カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）によって精製した。合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ３（約１ｍＬ）の添加によって中和した後、濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。濃縮溶液を酢酸エチル（約２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出した画分を食塩水（×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、真空中で乾燥させて、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝４６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｐ，Ｊ＝１９．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ －１１１．２９（ｑ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ），－１１３．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），－２００．０３－－２００．６９（ｍ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４８４．１５、実測値：４８４．２０。
実施例４１：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１～２：（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
第１の工程においてＢｅｎｚｙｌ（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシルを使用したことを除いて、中間体Ｂを作製する手順に従って、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５２２．１８、実測値：５２２．２０。
工程３～４：（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２９７１．９ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６０１．０ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１０３９．７ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し（×１）、２層を分離した。水性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ４０Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６３６．２７、実測値：６３６．３０。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを使用したことを除いて、中間体Ｂを作製する手順に従って、（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ３８Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６５０．２５、実測値：６５０．３０。
工程５～６：（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
エタノール（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４２０．６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１５１．３ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空中で３０分間乾燥させた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ３Ｏ７Ｓｉ（Ｍ＋ＥｔＯＨ＋Ｈ）の計算値：６０８．２６、実測値：６０８．３０。
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の上記残渣及び炭酸カリウム（６１４．５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、臭化ベンジル（０．３５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（約３０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ４２Ｆ２Ｎ３Ｏ７Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）の計算値：６７０．２８、実測値：６７０．３０；Ｃ３５Ｈ４４Ｆ２Ｎ３Ｏ７Ｓｉの計算値（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ）：６８４．２９、実測値：６８４．４０。
工程７～８：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
ＮａＢＨ４（１５６．２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加しながら、メタノール（１８ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２３４．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。０℃で１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した後、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ４２Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６５４．２８、実測値：６５４．３０。
６０％水素化ナトリウム分散液（１９．１ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＤＭＦ（２．２５ｍＬ）中の上記生成物（２２１．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。０℃で２０分後、ヨードメタン（０．０２１ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で１時間後、追加のヨードメタン（０．０２１ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。０℃で約１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、残渣をヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２４ｇカラム）でのカラムクロマトグラフィーによって再び精製して、反応物及び（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの混合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ４４Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６６８．３０、実測値：６６８．３０。
工程９：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
上記の（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３３３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を、０℃の浴中でジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５５４．２１、実測値：５５４．３０。
工程１０～１１（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０５ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５０．３ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５５６．２１、実測値：５５６．３０。
フッ素化粗生成物をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０分間にわたって水（０．１％ＴＦＡ）中１５～７０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）によって精製して、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７６．４３，－１１１．９４（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），－１１４．６４－－１１４．８７（ｍ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６６．１６、実測値：４６６．２０。
実施例４２：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１～２：（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
第１の工程においてベンジル（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて、中間体Ｂを作製する手順に従って、（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５２０．１７、実測値：５２０．２０。
工程３：（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
エタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（０．６３７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（７０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空中で３０分間乾燥させた。
臭化ベンジル（０．１ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の添加するときに、ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の残渣及び炭酸カリウム（１７９．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。一晩後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５２２．１８、実測値：５２２．２０。
工程４：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
ＮａＢＨ４（２８．９ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加しながら、メタノール（３ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２５．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。０℃で１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（約３０ｍＬ）に溶解した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５２４．２０、実測値：５２４．３０。
６０％水素化ナトリウム分散液（１０．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記アルコール（７３．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。０℃で２０分後、ヨードメタン（０．０１０４ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）、０．２１ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した後、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を３０分間にわたって水（０．１％ＴＦＡ）中２０～１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）によって精製して、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５３８．２２、実測値：５３８．３０。
工程５：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３．１ｍｇ、５．７７ｕｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０分間にわたって水（０．１％ＴＦＡ）中１５～７０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）によって精製して、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７７．２９，－１１４．２３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），－１１６．６８（ｑ，Ｊ＝８．８，８．２Ｈｚ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４８．１７、実測値：４４８．２２。
実施例４３：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３，７－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製
ベンジル（３Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレートの代わりに、ベンジル（３Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシルを使用することを除いて、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１６）と同様の様式で、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－３，７－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．６４－１０．４２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．０７（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－（フルオロメチル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド
工程１：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
－７８℃で冷却したＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（１２ｍＬ、１：１，ｖ／ｖ）の乾燥混合物中の（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フルオロヨードメタン（１６４ｍｇ、２．５当量）を添加した。次いで、ＭｅＬｉ－ＬｉＢｒ錯体の溶液（１．５Ｍ、Ｅｔ２Ｏ中、２当量）を滴加した。－７８℃で５分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに供して、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７２．１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－（フルオロメチル）－６，１２－ジヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの合成：
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５．８ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、２ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｗｔ％水）で処理した。混合物を脱気し、水素で３回フラッシュした後、これを水素バルーン下で一晩水素化した。次いで、反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をＤＭＦに再溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８１－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５：（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－３－メチル－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミドの調製
工程１：（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－シアノ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１８ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５１２ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド（３９７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０から１０％）の勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、親ケトン並びにケトン水和物及びメタノールとのヘミケタールの混合物として所望の生成物を得た。シアノ基に対してα位の立体化学は、工程３の後に得られたジオール生成物の核オーバーハウザー効果相関を使用して、２Ｄ ＮＭＲ分光法によって割り当てられた。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ホルミル－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－シアノ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ２下で０℃に冷却した。ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド（Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬、４２５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で１５分間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカのプラグを通して濾過して、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０から２０％）の勾配を使用して任意のＺｒ種を除去して、親カルボニル並びにカルボニル水和物、ＭｅＯＨとのヘミケタール、及び過還元生成物の混合物として所望の生成物を得た。混合物を以下の工程３で直接使用した。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１２ｍＬ）中の工程２（上記）の生成物混合物（１６９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。水を添加し、希酢酸の添加によってｐＨを約５に調整した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む、４０％から８０％）の勾配を使用する逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
工程４：（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２２．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、５当量）及びイミダゾール（１０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、５．５当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を更に精製することなく工程５で直接使用した。
工程５：（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－３－メチル－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の工程５の粗残渣（０．０２７１ｍｍｏｌ、１当量であると推定）の溶液に、トリエチルアミン（２２．７ｕＬ、０．１６３ｍｍｏｌ、６当量）及びＭｓＣｌ（６．２９ｕＬ、０．０８１３ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ、２１当量）を反応物に直接添加し、得られた溶液を密封バイアル中で４５℃で２日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＦＡ／トルエン（１：１）（２ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む１０％～９０％）の勾配を使用する逆相分取高速液体クロマトグラフィー、及びＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～２０％）の勾配を使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２００［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミド
Figure 2023543059000076
工程１：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミドの調製：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（７１７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物に重水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．０９６ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で撹拌した。反応が終了した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、分離した有機相を濾過し、濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミドの調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６０％）及びヨードメタン（１２．９ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミドの調製
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メトキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－６－ｄ－１０－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２バルーンを取り付けて室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を０．１％ＴＦＡを含む水中４～１００％ＡＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４７：ＨＩＶ ＭＴ－４抗ウイルス及び細胞傷害性アッセイ
ＭＴ－４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ－４細胞におけるＨＩＶ－１（ＩＩＩＢ）の複製を阻害する能力について、ハイスループット３８４ウェルアッセイフォーマットで化合物を試験した。化合物を３８４ウェルポリプロピレンプレート上のＤＭＳＯ中で段階希釈し（１：３）、Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏｗ及びＬａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ音響ディスペンサーを使用して、完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ）中に更に２００倍希釈した。各プレートは、最大８個の試験化合物を含み、陰性（薬物対照なし）及び５μＭのＡＺＴ陽性対照を用いた。ＭＴ－４細胞を、１０μＬのＲＰＭＩ（模擬感染）又は新鮮な１：２５０希釈のＨＩＶ－１ ＩＩＩＢ濃縮ウイルスストックのいずれかで事前感染させた。感染した及び感染していないＭＴ－４細胞を完全ＲＰＭＩ培地中に更に希釈し、Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏｗディスペンサーを使用して各プレートに添加した。加湿及び温度制御されたインキュベーター（３７℃）で５日間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイプレートに添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、発光シグナルを５０％減少させる化合物濃度として定義され、シグモイド用量応答モデルを使用して計算されて曲線適合を生成した。
ＭＴ－４細胞における細胞傷害性アッセイ
感染していないＭＴ－４細胞を試験化合物を含む各ウェルに添加したことを除いて、アッセイを上記のように行った。更に、１０μＭピューロマイシンを各アッセイプレートの最後の列に添加して、細胞傷害性のベースレベルを評価した。
実施例４８：ＨＩＶ ＭＴ－４血清シフト抗ウイルスレポーターアッセイ
ヒト血清へのタンパク質結合量を定量化するために、化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈し（１：３）、Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯロボットによって３８４ウェルアッセイプレート上に音響移動させた。各プレートは、陰性対照及び陽性対照（それぞれ、ＤＭＳＯ、５μＭ ＡＺＴ）を含む、最大８個の試験化合物を含んだ。アッセイプレートを二つ組で調製し、ＣＣＭ（細胞培養培地）又はＨＳ／ＣＣＭ（ヒト血清／細胞培養培地）のいずれかで試験した。ＭＴ－４細胞を、最初に、ｐＬａｉ ＲＬｕｃレポーターウイルスに３７℃で２時間事前感染させ、次いで、ＣＣＭ（ＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ）又はＨＳ／ＣＣＭ（ＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、５０％ＨＳ、１％Ｐ／Ｓ）中で更に希釈し、その後、Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏｗディスペンサーを使用して各プレートに添加した。加湿及び温度制御されたインキュベーター（３７℃）で７２時間インキュベートした後、Ｒｅｎｉｌｌａ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を全てのアッセイプレートに添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して化学発光リードを行った。ＥＣ５０値は、発光シグナルを５０％減少させる化合物濃度として定義され、シグモイド用量応答モデルを使用して計算されて曲線適合を生成した。タンパク質結合量を決定するために、ＥＣ５０の倍率シフト（又はＥＣ５０シフト）をＥＣ５０（ＨＳ／ＣＣＭ）／ＥＣ５０（ＣＣＭ）を除することによって計算した。
本開示の化合物は、以下の表１に示されるように、このアッセイにおける抗ウイルス活性を示す。したがって、本明細書に開示される実施形態の化合物は、ＨＩＶウイルスの増殖、ＡＩＤＳの治療、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣ症状の発症の遅延に有用であり得る。
実施例４９：ハイスループットミクロソーム安定性アッセイ
ヒト又はラットの肝ミクロソームアッセイ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用して、化合物の代謝安定性を評価した。このアッセイでは、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭの濃度の１０ｎＬの化合物を、Ｅｃｈｏ５５０音響液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を使用して３８４ウェルポリプロピレンプレートに分注した。各プレートは、各ウェルに単一の試験化合物を含む３８４のウェルを含んでいた。
Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅからのアラメチシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０２２５ ｍｇ／ｍｌを含む、１００ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）中のヒト（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）ヒト混合プールミクロソーム）又はラット（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）ラット［Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ］プール肝ミクロソーム）肝ミクロソームの２ｍｇ／ｍｌの溶液を、氷上で１５分間インキュベートした。室温で１５分間インキュベーションした後、５ｕＬのこの溶液を個々のウェルに添加し、１００ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）、２．６ｍＭ ＮＡＤＰ＋、６．６ｍＭグルコース－６－リン酸、６．６ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８Ｕ／ｍＬグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、０．１ｍＭクエン酸ナトリウム、６．８ｍＭウリジン二リン酸－グルクロン酸を含む補因子の５ｕＬのＮＡＤＰＨ再生溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）ＵＧＴ反応ミックス）を補充した。反応開始時の分析対象化合物の最終濃度は１ｕＭであった。反応物を３７℃でインキュベートし、更に分析するために０、５、１５、３０、４０、５０、６０、及び７０分の時点を収集した。バックグラウンドデータは、分析物化合物を含まない反応を使用して収集した。
反応時点の収集時に、７２％アセトニトリル、８％メタノール、０．１％ギ酸、１９．９％水、及び内部標準（ＩＳ）の３０ｕＬの溶液で試料をクエンチした。１０ｕＬのクエンチした反応物を４０ｕＬの脱イオン水に希釈した後、反応プレートを遠心分離機で４，０００ｒｃｆの速度で３０分間、４℃で遠心分離して、アッセイプレートを得た。
アッセイプレートを、Ａｇｉｌｅｎｔ ＱＴｏＦ ６５３０ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ ３６０システムを使用して、四重極飛行時間型質量分析計と結合した固体抽出を使用して、Ｃ４タイプＡ固体カートリッジを用いて分析した。分析は、正又は負のイオン化モードのいずれかで行った。移動相は、分析物を固体抽出カートリッジに充填するための水中の０．１％ギ酸、及び正イオン化モードで質量分析計に溶出するためのアセトニトリル中の０．１％ギ酸、又は充填のための水中の０．１％酢酸及び負イオン化モードで抽出するためのアセトニトリル中の０．１％の酢酸を含んでいた。個々の化合物対ＩＳの積分カウントのピーク面積比を、対数対時間の半対数チャートとしてプロットした。減衰の初期直線部分を線形回帰方程式に適合させて、化合物減衰の半減期を導出した。
分析物化合物代謝のための薬理学的パラメータを、以下の方程式を使用して計算した。
式中、
インビトロ固有クリアランスの計算
濃度は、反応物中のタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）を指す。
インビボ固有クリアランスの計算
これにより、肝臓組織の全質量について予測される値を上限として（ただし、血流による制限はない）、インビトロ固有クリアランスを決定する。値は、肝臓のサイズ（種依存性）及び必要に応じてミクロソームタンパク質の収率（種非依存性であると想定）に依存する。
予測クリアランスの計算
肝クリアランスは、固有クリアランス及び肝血流の相互関係に依存し、様々なアプローチを使用してインビトロデータから予測することができる。
肝抽出の計算
これは、肝血流の割合として表される単純な予測クリアランスである。
Ｅ＝ＣＬ／ＱＨ ＊１００％
本発明の化合物並びに参照化合物Ａ～Ｆの固有クリアランスを、上記の手順に従って計算した。これらの化合物の結果を以下の表２に示す。見られるように、本発明の化合物は、参照化合物Ａ～Ｆよりも１．５～３．６倍安定である。
刊行物、特許、及び特許文献を含む全ての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。
刊行物、特許、及び特許文献を含む全ての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｒ １ が、Ｃ ６～１０ アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ ６～１０ アリール又は５～１０員ヘテロアリールが、１～４個のＲ Ａ１ で任意選択で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであり、
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ １～４ ハロアルキルであり、
Ｒ ３ が、ハロ又は－ＯＲ ３ａ であり、Ｒ ３ａ が、Ｈ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ ハロアルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ３ａ 並びにＲ ２ 、Ｒ ５ａ 、及びＲ ６ａ のうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、
Ｒ ３ｂ が、Ｈ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ ハロアルキル、又は－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであり、
Ｒ ４ａ が、－Ｃ １～６ アルキル又は－Ｃ １～４ ハロアルキルであり、
Ｒ ４ｂ が、Ｈ、ハロ、－Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ １～４ ハロアルキルであり、
Ｗ １ が、結合又は－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －であり、
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、又はハロであるか、あるいは
Ｒ ５ａ 及びＲ ３ａ が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ ５ｂ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、又はハロであり、
Ｗ ２ が、－ＣＲ ６ａ Ｒ ６ｂ －又は－ＣＲ ７ａ ＝ＣＲ ７ｂ －であり、
Ｒ ６ａ 及びＲ ６ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ６ａ 及びＲ ３ａ が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ ６ｂ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであり、
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、又はＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ が、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲ Ａ２ で任意選択で置換されたＣ ５ ～ １０ アリールを形成し、各Ｒ Ａ２ が、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ １～４ アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

（項目３）
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

（項目４）
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

（項目５）
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

（項目６）
Ｒ １ が、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、前記フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンが、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で任意選択で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又は－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ １ が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で任意選択で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又は－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ １ が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロゲンである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ １ が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、２個又は３個のＲ Ａ１ で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ １ が、ピリジルであり、前記ピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で任意選択で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又は－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ １ が、ピリジルであり、前記ピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロゲンである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ １ が、ピリジルであり、前記ピリジルが、２個又は３個のＲ Ａ１ で置換され、各Ｒ Ａ１ が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ １ が、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ １ が、１個、２個、３個、又は４個のＲ Ａ１ で置換されたフェニルであり、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロゲンである、項目１～７及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ １ が、２個又は３個のＲ Ａ１ で置換されたフェニルであり、各Ｒ Ａ１ が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される、項目１～７、１３、及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ １ が、

からなる群から選択される、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
前記化合物が、式ＩＩを有し、

式中、ｎが、２、３、又は４であり、各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
各Ｒ Ａ１ が、独立して、ハロである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
各Ｒ Ａ１ が、独立して、クロロ又はフルオロである、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ ２ が、Ｈ又はＣ １～６ アルキルである、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ ２ が、Ｈ又はＣ １～４ ハロアルキルである、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ ２ が、Ｃ １～６ アルキル又はＣ １～４ ハロアルキルである、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ ２ が、Ｈである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ ３ が、ハロである、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ ３ が、クロロである、項目１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ ３ が、ＯＲ ３ａ である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ ４ａ が、－Ｃ １～４ ハロアルキルである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ ４ａ が、－Ｃ １～３ アルキルである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ ４ａ が、メチルである、項目１～２７及び２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ ４ｂ が、Ｈ、－Ｃ １～４ ハロアルキル、又は－Ｃ １～３ アルキルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｒ ４ｂ が、Ｈである、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ ３ａ が、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ ハロアルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ｂ が、Ｈ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ ハロアルキル、又は－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｒ ３ａ が、－Ｃ １～６ アルキル又は－Ｃ １～４ ハロアルキルである、項目１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ ３ａ が、－Ｃ １～６ アルキルである、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｒ ３ａ が、メチル又はエチルである、項目１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ ３ａ が、メチルである、項目１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ ３ａ 並びにＲ ２ 、Ｒ ５ａ 及びＲ ６ａ のうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ ３ａ 並びにＲ ２ 、Ｒ ５ａ 及びＲ ６ａ のうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２及び３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｒ ３ａ 及びＲ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｒ ３ａ 及びＲ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２及び３８～４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｒ ３ａ 及びＲ ５ａ が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２、３８及び３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
Ｒ ３ａ 及びＲ ５ａ が、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２、３８、３９及び４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
Ｒ ３ａ 及びＲ ６ａ が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２、３８及び３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
Ｒ ３ａ 及びＲ ６ａ が、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、項目１～３２、３８、３９及び４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
Ｒ ３ｂ が、Ｈ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ ハロアルキルである、項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｒ ３ｂ が、Ｈ又は－Ｃ １～６ アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
Ｒ ３ｂ が、Ｈ又は－Ｃ １～３ アルキルである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
Ｒ ３ｂ が、Ｈ又はメチルである、項目１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
Ｒ ３ｂ が、Ｈである、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
Ｗ １ が、結合である、項目１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５２）
Ｗ １ が、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －である、項目１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５３）
Ｒ ５ａ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ ５ｂ が、Ｈ又はハロである、項目１～４１及び４４～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５４）
Ｒ ５ａ が、Ｈ又はハロであり、Ｒ ５ｂ が、Ｈ又はハロである、項目１～４１及び４４～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５５）
Ｒ ５ａ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ ５ｂ が、Ｈである、項目１～４１及び４４～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５６）
Ｒ ５ａ が、Ｈであり、Ｒ ５ｂ が、Ｈである、項目１～４１及び４４～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５７）
Ｗ ２ が、－ＣＲ ６ａ Ｒ ６ｂ －である、項目１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５８）
Ｒ ６ａ が、Ｈであり、Ｒ ６ｂ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～４３及び４６～５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５９）
Ｒ ６ａ が、Ｈであり、Ｒ ６ｂ が、Ｈである、項目１～４３及び４６～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６０）
Ｗ ２ が、－ＣＲ ７ａ ＝ＣＲ ７ｂ －である、項目１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６１）
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、又はＣ １～６ アルキルである、項目１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６２）
Ｒ ７ａ が、Ｈであり、Ｒ ７ｂ が、Ｈである、項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６３）
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１～４個のＲ Ａ２ で任意選択で置換されたＣ ５ ～ １０ アリールを形成し、各Ｒ Ａ２ が、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ １～４ アルキルである、項目１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６４）
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１～４個のＲ Ａ２ で任意選択で置換された縮合フェニルを形成し、各Ｒ Ａ４ が、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ １～４ アルキルである、項目１～６０及び６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６５）
Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換縮合フェニルを形成する、項目１～６０、６３及び６４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６６）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６７）



からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６８）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６９）



からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７０）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７１）
式：

の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７２）
式：

の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７３）
式：

の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７４）
式：

の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７５）
式：
Figure 2023543059000162
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７６）
式：
Figure 2023543059000163
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７７）
式：
Figure 2023543059000164
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７８）
式：
Figure 2023543059000165
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７９）
式：
Figure 2023543059000166
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目８０）
式：
Figure 2023543059000167
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目８１）
治療有効量の項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目８２）
１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬を更に含む、項目８１に記載の医薬組成物。
（項目８３）
前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、項目８２に記載の医薬組成物。
（項目８４）
前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、成熟阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、項目８２又は８３に記載の医薬組成物。
（項目８５）
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル）－３－（メチルスルホニル）ブト－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、項目８２～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記医薬組成物が、経口投与又は非経口投与用である、項目８１～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８７）
項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、使用説明書と、を含む、キット。
（項目８８）
１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬を更に含む、項目８７に記載のキット。
（項目８９）
前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、項目８８に記載のキット。
（項目９０）
前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、項目８８又は８９に記載のキット。
（項目９１）
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル）－３－（メチルスルホニル）ブト－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、項目８８～９０のいずれか一項に記載のキット。
（項目９２）
ＨＩＶ感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項目８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目９３）
治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬を前記ヒトに投与することを更に含む、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、項目９３又は９４に記載の方法。
（項目９６）
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、レナカパビル、又はそれらの薬学的に許容される塩である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記投与が、経口、静脈内、皮下、又は筋肉内である、項目９２～９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
ＨＩＶ感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための、項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項目８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
（項目９９）
医学的治療に使用するための、項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項目８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１００）
ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項目８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
前記化合物が、治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬とともに使用される、項目１００に記載の使用のための化合物。
（項目１０２）
前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、項目１０１に記載の使用のための化合物。
（項目１０３）
前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、項目１０１又は１０２に記載の使用のための化合物。
（項目１０４）
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、レナカパビル、又はそれらの薬学的に許容される塩である、項目１０１～１０３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目１０５）
前記化合物が、経口、静脈内、皮下、又は筋肉内投与用である、項目１０１～１０４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目１０６）
ＨＩＶ感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造における、項目１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項目８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

Claims (106)

  1. 式Ｉの化合物であって、
    式中、
    Ｒ１が、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールが、１～４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、ハロ又は－ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａが、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、
    Ｒ３ｂが、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ４ａが、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｂが、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４ハロアルキルであり、
    Ｗ１が、結合又は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであるか、あるいは
    Ｒ５ａ及びＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ５ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、
    Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－又は－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－であり、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか、あるいは
    Ｒ６ａ及びＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換されたＣ５～１０アリールを形成し、各ＲＡ２が、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
  3. 前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
  4. 前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
  5. 前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
  6. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、前記フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンが、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１が、独立して、ハロゲンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、ピリジルであり、前記ピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換され、各ＲＡ１が、独立して、各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、ピリジルであり、前記ピリジルが、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１が、独立して、ハロゲンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、ピリジルであり、前記ピリジルが、２個又は３個のＲＡ１で置換され、各ＲＡ１が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で任意選択で置換されたフェニルであり、各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、１個、２個、３個、又は４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、各ＲＡ１が、独立して、ハロゲンである、請求項１～７及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が、２個又は３個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、各ＲＡ１が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される、請求項１～７、１３、及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、式ＩＩを有し、
    式中、ｎが、２、３、又は４であり、各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 各ＲＡ１が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 各ＲＡ１が、独立して、ハロである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 各ＲＡ１が、独立して、クロロ又はフルオロである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、Ｈ又はＣ１～４ハロアルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、Ｈである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３が、ハロである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３が、クロロである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３が、ＯＲ３ａである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ４ａが、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４ａが、－Ｃ１～３アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４ａが、メチルである、請求項１～２７及び２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４ｂが、Ｈ、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキルである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ４ｂが、Ｈである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ３ａが、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ３ｂが、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ３ａが、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３ａが、－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３ａが、メチル又はエチルである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ３ａが、メチルである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ３ａ並びにＲ２、Ｒ５ａ及びＲ６ａのうちのいずれか１つが、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２及び３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ３ａ及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ３ａ及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２及び３８～４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ３ａ及びＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２、３８及び３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ３ａ及びＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２、３８、３９及び４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ３ａ及びＲ６ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２、３８及び３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ３ａ及びＲ６ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の酸素原子を含む４～６員複素環を形成している、請求項１～３２、３８、３９及び４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ３ｂが、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ３ｂが、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ３ｂが、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ３ｂが、Ｈ又はメチルである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｗ１が、結合である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｗ１が、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ５ｂが、Ｈ又はハロである、請求項１～４１及び４４～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ５ａが、Ｈ又はハロであり、Ｒ５ｂが、Ｈ又はハロである、請求項１～４１及び４４～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はハロであり、Ｒ５ｂが、Ｈである、請求項１～４１及び４４～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ５ａが、Ｈであり、Ｒ５ｂが、Ｈである、請求項１～４１及び４４～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｗ２が、－ＣＲ６ａＲ６ｂ－である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ６ａが、Ｈであり、Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～４３及び４６～５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ６ａが、Ｈであり、Ｒ６ｂが、Ｈである、請求項１～４３及び４６～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｗ２が、－ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ－である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～６アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ７ａが、Ｈであり、Ｒ７ｂが、Ｈである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換されたＣ５～１０アリールを形成し、各ＲＡ２が、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１～４個のＲＡ２で任意選択で置換された縮合フェニルを形成し、各ＲＡ４が、独立して、ハロ、シアノ、又はＣ１～４アルキルである、請求項１～６０及び６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換縮合フェニルを形成する、請求項１～６０、６３及び６４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  68. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  69. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  70. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. 式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. 式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. 式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. 式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. 式：
    Figure 2023543059000109
     の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. 式：
    Figure 2023543059000110
     の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. 式：
    Figure 2023543059000111
     の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. 式：
    Figure 2023543059000112
     の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. 式：
    Figure 2023543059000113
     の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. 式：
    Figure 2023543059000114
     の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  81. 治療有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  82. １つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬を更に含む、請求項８１に記載の医薬組成物。
  83. 前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、請求項８２に記載の医薬組成物。
  84. 前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、成熟阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、請求項８２又は８３に記載の医薬組成物。
  85. 前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル）－３－（メチルスルホニル）ブト－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  86. 前記医薬組成物が、経口投与又は非経口投与用である、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  87. 請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、使用説明書と、を含む、キット。
  88. １つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬を更に含む、請求項８７に記載のキット。
  89. 前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、請求項８８に記載のキット。
  90. 前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、請求項８８又は８９に記載のキット。
  91. 前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル）－３－（メチルスルホニル）ブト－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項８８～９０のいずれか一項に記載のキット。
  92. ＨＩＶ感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  93. 治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬を前記ヒトに投与することを更に含む、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、請求項９３又は９４に記載の方法。
  96. 前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、レナカパビル、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記投与が、経口、静脈内、皮下、又は筋肉内である、請求項９２～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. ＨＩＶ感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  99. 医学的治療に使用するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  100. ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  101. 前記化合物が、治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬とともに使用される、請求項１００に記載の使用のための化合物。
  102. 前記追加の治療薬が、抗ＨＩＶ剤である、請求項１０１に記載の使用のための化合物。
  103. 前記追加の治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態増強剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、又はそれらの組み合わせである、請求項１０１又は１０２に記載の使用のための化合物。
  104. 前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、レナカパビル、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１０１～１０３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  105. 前記化合物が、経口、静脈内、皮下、又は筋肉内投与用である、請求項１０１～１０４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  106. ＨＩＶ感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造における、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項８１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

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