JP2023540149A - 抗ウイルス化合物の製剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩（ここで、Ｘは、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメート、Ｓ－連結ホスホチオエート、又はＮ－連結ホスホラミダイトから選択される）、及びシステイン化合物、アミノ酸、Ｎ－アセチルアミノ酸、酸若しくはその塩、又は任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。医薬組成物は、ウイルス、特に、ＲＮＡウイルスによってもたらされるヒト及び他の動物種におけるウイルス感染症の有効な処置のために使用することができ、経口又は非経口で投与することができる。【化１】TIFF2023540149000057.tif34170

Description

技術分野
本開示は、ウイルス、特に、ＲＮＡウイルスによってもたらされるヒト及び他の動物種におけるウイルス感染症の有効な処置のための抗ウイルス薬の医薬組成物、並びにそれらの投与の方法に関する。抗ウイルス薬は、ウイルスのゲノム複製を阻害することができる、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体のプロドラッグ、又はヌクレオチド類似体のプロドラッグである。

背景
ウイルス感染症は生命に対して有害な効果を有し得る。感染者の健康に対して直接の影響があり得るだけでなく、いくつかのウイルス感染症の接触伝染の性質はまた、コミュニティー、ビジネス、サービス及び経済全般の機能に対する広範囲に及ぶ効果を有し得る。これは、例えば、２０１９年において表面化し、世界的なパンデミックをもたらした新規なウイルス感染症であるＣＯＶＩＤ－１９によって例示されてきた。ＣＯＶＩＤ－１９は、一部の患者において重度の呼吸不全及び死亡の危険性をもたらす。多くの場合、急性症状への進行は、高齢患者及び医学的基礎状態、例えば、高血圧症又は糖尿病を有するものにおいて起こる。

コロナウイルスは特に、動物及びヒトの両方に感染するプラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有するエンベロープＲＮＡウイルスである。コロナウイルスによる疾患は、感冒、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、及びＣＯＶＩＤ－１９として一般に知られている疾患の原因となる病原体であるコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による重症急性呼吸器症候群を含む。このようなウイルス感染症は急速な出現及び蔓延によって、ワクチンの開発のための時間は殆どない。臨床的に有効及び安全なワクチンの非存在下で、広範囲に及ぶ免疫化及びウイルスを制御することは殆ど不可能となる。したがって、ワクチンの開発と並行して、ウイルス性疾患、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９の有効な処置がまた必要とされている。

天然に存在するヌクレオシド及びヌクレオチドの構造を模倣する抗ウイルス化合物は、ウイルス感染症に対する薬物についての我々の装備のかなりの部分を構成する。ヌクレオシドは、核酸塩基の１個の分子への１個の糖の付着（例えば、核酸塩基アデニンからアデノシン及びグアニンからグアノシン）に由来するＤＮＡ及びＲＮＡの構造ブロックの部分である。リン酸基のさらなる付加は、いわゆる、ヌクレオチドの形成をもたらす。３個のリン酸基を含有するヌクレオチド、すなわち、三リン酸ヌクレオシドは、それがＲＮＡ又はＤＮＡ鎖において存在する形態である。ヌクレオシド類似体及びヌクレオチド類似体は、ウイルスゲノムが構築されるのを助けるポリメラーゼ酵素を阻害するそれらの天然の対応物と競争する。これらの類似体はまた、欠陥のある構造ブロックとして組み込まれ、成長するＤＮＡ又はＲＮＡ鎖におけるヌクレオチドの間の水素結合の鎖を撹乱することによって連鎖停止剤として作用することができる。このような類似体は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、肝炎、ヘルペス及び痘瘡を含めた多くの重度のウイルス性疾患に対する薬物として使用される。

一リン酸ヌクレオチドプロドラッグであるレムデシビル（ＧＳ－５７３４としてまた知られている）は、一連の他のウイルス感染症に対して抗ウイルス特性をまた示す一方で、ＣＯＶＩＤ－１９に対する使用について最近承認を受けた。レムデシビルは、細胞内で活性三リン酸（ＧＳ－４４３９０２）へと変換される親油性アデノシン一リン酸類似体である。レムデシビルは最近、ウイルス感染症、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９の処置において有効性を示してきた一方、レムデシビルの現在の医薬組成物は、静脈内に投与されるようにのみ開発されてきている。治療活性の概念の最初のｉｎ ｖｉｖｏでの証明は、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）のレムデシビルを静脈内（ＩＶ）注射によって１日１回投与することによって、ヒトではない霊長類においてエボラウイルスに対して実施された。

レムデシビルの現在販売されている医薬組成物は、注射のための水中のレムデシビルの凍結乾燥した粉末又は濃縮された希釈するのみの溶液として製剤化されている。両方の製剤は、錯化及び可溶化添加剤として、レムデシビル用量の重量の３０～６０倍までの非常に大量のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含む。したがって、６ｇまでのＳＢＥβＣＤは、１００ｍｇ単位用量のレムデシビルと共に静脈内注入によって投与することができる。静脈内投与に続いて、シクロデキストリンは腎排泄によってそのまま排泄され、高用量で腎臓中に蓄積し得るため、これは不都合である。これは、腎臓における尿細管細胞の空胞化を引き起こし、腎臓機能障害を起こし得る。小児において、及び機能障害の腎臓によってより低い糸球体濾過率を有する患者において、高用量のＳＢＥβＣＤは、より高い血中濃度のＳＢＥβＣＤ及び浸透圧の増加によって浸透圧性ネフローゼ及び余分な腎臓の有害効果をもたらし得る。したがって、ヌクレオシド類似体、例えば、レムデシビルが効果的に可溶化していることを確実にする一方で、シクロデキストリンが非含有の医薬組成物を開発することが求められている。

さらに、レムデシビルを含めたヌクレオシド類似体及びヌクレオチド類似体の従来技術の組成物は、それらの制限された溶解性を含めたいくつかの要因によって異なる投与経路について実行可能でないと考えられる。経口投与について、レムデシビルを含む従来技術の組成物は、胃及び腸における乏しい吸収、腸媒体及び腸管膜、血液における不安定性、並びに肝臓の初回通過代謝（例えば、多くのＣＹＰ及びカルボキシラーゼ酵素の存在下で）による、肝臓における蓄積及び毒性の危険性、並びにこれらの全ての結果として、低バイオアベイラビリティーを有することが予測されている。

したがって、改善された医薬組成物、並びに改善されたバイオアベイラビリティーを有するヌクレオシド類似体及びヌクレオチド類似体、例えば、レムデシビルを投与する方法を開発することは本発明者らの目的であった。経口投与及び／又は注射による投与を含めた様々な投与方法のために使用することができる医薬組成物を開発することはまた本発明者らの目的であった。

発明の概要
第１の態様において、式（Ｉ）の化合物

又は薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｘは、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメート、及びＳ－連結ホスホチオエート、又はＮ－連結ホスホラミダイトから選択される）、並びにシステイン化合物、アミノ酸、アミノ酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、酸若しくはその塩又は任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。アミノ酸塩は、塩酸塩であり得る。このような薬学的に許容される添加剤は、安全及び耐容性良好であると広く考えられている。一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、溶液のｐＨを低減させるために使用される酸味料又はｐＨ調整剤である。一部の実施形態では、酸は、有機酸である。

一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のシステイン化合物を含む。実施例において示すように、少なくとも１種のシステイン化合物を含む医薬組成物は、式（Ｉ）による抗ウイルス化合物の改善された可溶化を示し、ある特定のシステイン化合物は、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と比較して改善された可溶化を示す。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、少なくとも１：１であるか、又は任意選択で、１．５：１と等しいか若しくはそれより多い。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、システイン、グルタチオン（すなわち、ジペプチドを含有するシステイン）、システイン塩酸塩、Ｎ－アセチル－システイン又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、システイン塩酸塩及び／又はＮ－アセチル－システインを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、システイン塩酸塩及びＮ－アセチル－システインを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、溶液のｐＨを低下させるために使用される酸味料又はｐＨ調整剤であり得る。

一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種の酸若しくはその塩を含む。酸は、酸味料として作用し得る。いくつかの例において、酸は、有機酸であり得る。少なくとも１種の有機酸若しくはその塩は、乳酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、シュウ酸、アスコルビン酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸又は任意のこれらの組合せから選択し得る。有機酸及びその塩は、いくつかの例において、抗ウイルス化合物、例えば、レムデシビルの可溶化を改善することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の酸若しくはその塩及び少なくとも１種のシステイン化合物の組合せを含む。一部の実施形態では、酸は、有機酸である。

一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸は、Ｎ－アセチルアラニン又はＮ－アセチルシステインである。一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、アミノ酸塩酸塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種のアミノ酸塩酸塩及び少なくとも１種のシステイン化合物、又は少なくとも１種のアミノ酸塩酸塩及び少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸を含む。

少なくとも１種の医薬添加剤は、水溶液中の式（Ｉ）の化合物の溶解及び可溶化を改善し得、従来技術の医薬組成物と比較して改善されたバイオアベイラビリティーを有し得る。その結果、抗ウイルス化合物、例えば、レムデシビルの乏しいバイオアベイラビリティーに関する難問と対照的に、本明細書に記載されている医薬組成物は、毒性及び有害効果の危険性を増加させることなく適当な単位用量が有効な処置のために患者に送達されることを可能にし得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ３～７、又はｐＨ４～６．５、又はｐＨ４．５～６．０、又はｐＨ５～５．５で水溶液中に入れられたとき、０．０５ｍｇ／ｍＬ超の溶解性を有するように製剤化される。式（Ｉ）の化合物は、受け入れられるｐＨ範囲内で注射用溶液剤として投与されるとき、溶液中に残存することができ、また小腸から、及び全体的に胃腸管から容易に吸収されることができることをこれは確実にし得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、従前のレムデシビル組成物とは異なり、患者の体における他の生化学的過程を妨げ得るシクロデキストリンが非含有（例えば、スルホブチルエーテルシクロデキストリンが非含有）である。場合によって、シクロデキストリンはまた、腎臓において蓄積し、腎臓機能障害をもたらすことが公知である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤である。式（Ｉ）の化合物は事前に可溶化しているため、液体製剤は有利であり得る。いくつかの例において、本明細書に記載されている液体製剤は、直接的に投与し得るか、又は希釈によって形成させることができる。いずれにしても、液体製剤は、さらなる配合ステップ及び粉末の再構成（時間がかかり、費用がかかることの両方であり得、不正確な投薬の確率を増加し得る）を回避するため有利である。調製者への不注意な曝露の危険性はまた相当に低減し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤又はこれらの混合物である。

一部の実施形態では、液体製剤のｐＨは、８．５未満であり、任意選択で、液体製剤のｐＨは、１～＜８である。適用例において示すように、酸性ｐＨ及び／又は酸味料の存在は、式（Ｉ）の化合物の可溶化を改善し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の共溶媒を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、式（Ｉ）の化合物の可溶化を助け得る。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、医薬組成物が水溶液に加えられるとき、化合物の沈殿を低減し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、並びにシステイン化合物、アミノ酸塩酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、又は無機酸及び有機酸から選択される１種若しくは複数種の医薬添加剤と組み合わせた、１種若しくは複数種の共溶媒を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、エタノール又はこれらの組合せを含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、ＰＥＧを含む。一部の実施形態では、ＰＥＧは、医薬組成物の＞４０ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、ＰＥＧは、２００～１０００の分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧは、２００～６００の分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧは、３００及び／又は４００の分子量を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＰＥＧ及びベンジルアルコールの組合せを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＰＥＧ及びエタノールの組合せを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＰＥＧ、ベンジルアルコール及びエタノールの組合せを含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、エタノールを非含有である。これは、医薬組成物の安定性、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、レムデシビルの安定性を改善し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート又はポリオキシｎヒマシ油（ここで、ｎは、３０～４０である）、又はポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（酸化プロピレン）（ＰＰＯ）のブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）又はPluronic（登録商標）を含み得る。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート２０、４０、６０、８０、ポリオキシル３５ヒマシ油又はこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、cremophor、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又はポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（酸化プロピレン）（ＰＰＯ）のブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、医薬組成物は、トリブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８）と組み合わせたポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤（又は１種若しくは複数種の界面活性剤の少なくとも１つ）は、１０～２０、任意選択で、１２～１８、又は任意選択で、１４～１６、任意選択で、約１５のＨＬＢ値を有する。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０を含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１０～２０、任意選択で、１２～１８、又は任意選択で、１４～１６、任意選択で、約１５のＨＬＢ値を有する第１の界面活性剤、及び２０超、例えば、約２５～３５のＨＬＢ値を有する第２の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、医薬組成物が水溶液に加えられたとき、式（Ｉ）の化合物及び／又は他の添加剤の改善された可溶化を示し、及び／又は製剤の構成物のいずれかの沈殿若しくは相分離を低減し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、及びシステイン化合物、アミノ酸塩酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸又は酸から選択される１種若しくは複数種の医薬添加剤と組み合わせた、１種若しくは複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、酸は、有機酸である。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の共溶媒、式（Ｉ）の化合物、及びシステイン化合物、アミノ酸塩酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、無機酸又は有機酸から選択される１種若しくは複数種の医薬添加剤と組み合わせた、１種若しくは複数種の界面活性剤を含む。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な投与方法と適合性である。したがって、本開示は、公知の医薬組成物と比較して、式（Ｉ）の化合物の増加した溶解性を有する医薬組成物を提供する。本開示はまた、ＩＶ投与のために使用されるレムデシビルを含む再構成された溶液と比較して、式（Ｉ）の化合物の増加した安定性（例えば、溶液中）を有する医薬組成物を提供し得る。これらの医薬組成物は、経口投与及び非経口注射による投与、又は吸入、噴霧、気管内注入又は経鼻投与を含めた様々な異なる方法によって投与し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口製剤又は非経口製剤である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口製剤であり、投与方法は、経口投与である。経口投与は、投与の他の形態より侵襲的でない可能性がある。その結果、経口製剤は、医療専門家からの補助を伴わずに患者が容易に自己投与し得る。したがって、経口製剤は、より広範に、及び病院へのアクセスできないか、又はこのような処置のために病院への入院を必要としない患者を含めたより多くの感染者を処置するために使用することができる。このような経口製剤はまた、患者が病院における静脈内投与方法及び製剤から切り替え、患者が病院からの退院の後でさえ治療を続け、より弱い患者、例えば、基礎慢性疾患を有するか、若しくは免疫無防備状態の個人について費用及び病院において他の感染症にかかる危険性を低減させることを可能とすることによって患者に対して治療を補完及び差し伸べることができる。パンデミック、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９について、経口製剤及び剤形が入手可能なこと、並びに在宅で又は病院外で処置を受けるオプションは、疾患伝播の危険性を低減し、危篤状態の患者のために病床を開放する。経口投与では、患者が自分の家におり、疾患の進行の初期であるときでさえ、症状が入院をせずにまだ軽度及び管理可能であり得るとき、処置は医療提供者の判断で開始することができる。

一部の実施形態では、医薬組成物は、注射用溶液剤であり、投与方法は、注射による。一部の実施形態では、注射は、静脈内注射又は皮下注射である。従来技術の静脈内医薬組成物と比較して、本出願の医薬組成物は、従来技術の組成物と比較して、式（Ｉ）の化合物をより効果的に可溶化し得る。これは有害効果の危険性の低減を伴う注射用溶液剤の調製のために有利であり得、また、より正確な投薬をもたらし得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種のさらなる薬学的に許容される添加剤（すなわち、システイン化合物、アミノ酸塩酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、酸若しくはその塩から選択される少なくとも１種の医薬添加剤に加えて）をさらに含み得る。

本明細書に記載されている医薬添加剤は、従前の組成物と比較して式（Ｉ）の化合物の物理的及び化学的安定性を改善し得る。本明細書に記載されている医薬添加剤は、式（Ｉ）の生成化合物をさらに保護し、及び／又は保存寿命を改善し得る。本明細書に記載されている任意の医薬添加剤（システイン化合物、アミノ酸塩酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、酸若しくはその塩から選択される少なくとも１種の医薬添加剤に加えて、例えば、錯化剤、ポリマー、界面活性剤、金属塩、キレート剤、抗酸化剤、リポソーム及びミセルを形成するリン脂質及び他の両性分子、又はこれらの組合せ）は、式（Ｉ）の化合物を含む生成物が化学的に分解されることからさらに保護し、及び／又は式（Ｉ）の化合物の腸及び細胞の取込みを改善させ得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、抗ウイルス化合物、例えば、レムデシビルの公知の組成物と比較して改善された貯蔵安定性を有する。

一部の実施形態及び実施例において、式（Ｉ）の化合物の代謝された活性生成物は、化合物（Ｄ）

である。

一部の実施形態及び実施例において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

この化合物は、レムデシビルとして別に知られている。レムデシビルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び他のウイルス感染症に対して良好な抗ウイルス特性を有する。

代わりの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

又はその塩の形態である。これは、レムデシビルの遊離ヌクレオシド変異体（ＧＳ－４４１５２４）であるが、細胞中で活性三リン酸（すなわち、化合物Ｄ）へとリン酸化されることができる。

他の実施形態では、医薬組成物は、レムデシビルの化学修飾された類似体又は天然代謝物である式（Ｉ）の化合物を含む。レムデシビルに対する化学修飾は、下記１）アラニン代謝物の修飾された形態を含めた異なるＯ－連結ホスホラミダイトを使用すること；２）レムデシビルと異なる立体化学配置を有するＯ－連結ホスホラミダイトを使用すること、３）類似体、例えば、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメート、又はヒドロキシレート塩を使用することの１つ若しくは複数を含み得る。これらは、細胞において遊離ヌクレオシド（ＧＳ－４４１５２４）へと代謝されることができ、場合によって、レムデシビルと比較して改善された溶解性及び／又は安定性を有することができる；４）式（Ｉ）の化合物の塩の形態を使用すること；並びに５）レムデシビルと比較して低減したｌｏｇＰ及び／又は増加したｌｏｇＳ（ここで、「Ｐ」は、親油性の尺度である式（Ｉ）の化合物のオクタノール－水分配係数を表し、「Ｓ」は、溶解性を表す）を有する式（Ｉ）の化合物を使用すること。

処置の方法
第２の態様において、ウイルス感染症を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に治療的有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、ＲＮＡウイルス感染症である。一部の実施形態では、ウイルス感染症をもたらすウイルスは、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エボラ、肝炎、フニン、ラッサ熱、オルソミクソウイルス、肝炎ウイルス（ＨＶ）型、病原ピコルナウイルス、エボラ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、呼吸器合胞体ウイルス及び他のニューモウイルス、インフルエンザ、ポリオ、麻疹、並びに成人ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含めたレトロウイルスから選択される。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、注射によって投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、吸入、噴霧、気管内注入又は経鼻投与によって投与される。一部の実施形態では、注射は、静脈内注射又は皮下注射である。

一部の実施形態では、ウイルス感染症を処置する方法において使用するための医薬組成物は、液体製剤である。一部の実施形態では、経口的に投与される液体製剤の量は、約１ｍＬ～約６ｍＬの液体製剤である。一部の実施形態では、静脈内注入によって投与される液体製剤の量は、最終注入剤より高い濃度の活性成分を含有する１～４０ｍＬの液体製剤の希釈に続いて約１００ｍＬ～約２５０ｍＬである。

ウイルス感染症を処置する方法において使用するための医薬組成物の一部の実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、２０ｍｇ～３００ｍｇ、又は５０ｍｇ～２５０ｍｇ、又は１００ｍｇ～２００ｍｇである。一部の実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、２０ｍｇ超、又は５０ｍｇ超、又は７５ｍｇ超、又は９０ｍｇ超である。一部の実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、１８０ｍｇ未満、又は１６０ｍｇ未満、又は１４０ｍｇ未満、又は１２０ｍｇ未満である。

カプセル剤、経口液剤及び注射用溶液剤
第３の態様において、本明細書に記載のような医薬組成物を含むカプセル剤を提供する。一実施形態では、カプセル剤は、液体充填カプセル剤である。一部の実施形態では、液体充填カプセル剤は、約０．４ｍＬ～約０．９ｍＬ、任意選択で、約０．６ｍＬ～約０．８ｍＬ、任意選択で、約０．７ｍＬの容量を有する（すなわち、ここで、容量はカプセル中の液体製剤の量に対応する）。

第４の態様において、本明細書に記載のような医薬組成物を含む経口液剤を提供する。経口液剤は、医薬、シロップ剤、エリキシル剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であり得る。

第５の態様において、本明細書に記載のような医薬組成物を含む注射用溶液剤を提供する。

本発明の記述した態様の任意の１つ若しくは複数に関して提供する詳細、実施例及び優先度を本明細書においてさらに記載し、本発明の全ての態様に等しく適用する。その全ての可能なバリエーションにおける本明細書に記載されている実施形態及び優先度の任意の組合せは、本明細書において他に示さない限り、又は文脈によって他に明らかに矛盾でない限り本発明に包含される。

図面の簡単な説明
４０℃での時間毎の化合物の分解％によって決定する、異なるｐＨでの溶液中のレムデシビルの安定性を示す。 経時的な水溶液中の活性化合物の溶解％を示す。ひし形のデータポイントは、本発明の例示的な医薬組成物に対応する（中白のひし形、破線－カプセルを伴わない、中黒のひし形、実線－硬質ゼラチンカプセル中に充填）。細い破線を伴う円形のデータポイントは、硬質ゼラチンカプセル中に充填した高バイオアベイラビリティーを有する粉末状薬物であるアセトアミノフェンを含む比較上の対照に対応する。方形のデータポイントは、可溶化添加剤であるＳＢＥβＣＤを伴う（中白の方形）又は他の添加剤を伴わない（中黒の方形）硬質ゼラチンカプセル中に充填された粉末としてのレムデシビル原薬の溶解を表す。 ２０ｍｇ／ｋｇのレムデシビルの３０分のＩＶ注入（より明るいライン）又は単回のＰＯ投薬（より暗いライン）に続く、雄ビーグル犬におけるレムデシビル代謝物化合物（Ｃ）であるＧＳ－４４１５２４の平均血漿プロファイルを示す。

詳細な説明
範囲が本明細書において使用されるとき、範囲の全ての組合せ及び部分的組合せ、並びにその中の特定の実施形態が含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数値域について言及するとき、言及した数又は数値域が、実験上の可変性内（又は統計的実験誤差内）の近似値であり、したがって、数又は数値域は変化し得ることを意味する。典型的な実験上の可変性は、医薬の開発及び製造の技術分野に詳しい者に公知であるような、例えば、実験室での実験及び製造の設定から大規模ＧＭＰ製造条件へのスケールアップの間の必要な変更及び調節から生じ得る。このような変更は、記述した数又は数値域の１％～１０％で変化し得る。

用語「プロドラッグ」は、それ自体で薬理活性を有し得るか、又は有し得ないが、代謝によって、又は生理学的媒体への曝露によって、又は細胞内の生化学的過程から、投与の後で対象の体内で化学的に変化するか、又は他に投与の後で薬理学的活性薬物を生成する分子を指す。本開示の文脈において、薬理学的活性薬物は、ウイルスゲノムの複製を阻害、遮断又は失速させることができる分子である。一部の実施形態では、薬理学的活性薬物は、三リン酸である。

用語「含むこと」（及び関連する用語、例えば、「含む」又は「含めた」又は「有すること」又は「含めること」）は開放された意味を有し、したがって、記載した特色を含む医薬組成物は、記載した特色に加えてさらなる構成要素を含み得る。用語「含むこと」（及び関連する用語）はまた、それらの実施形態、例えば、物質の任意の組成物の実施形態を含み得、記載した特色「からなる」又は「から本質的になる」組成物、方法、又はプロセスなどは、すなわち、記載した特色に限定される。

本明細書において仕様される略語は、他に示さない限り化学及び生物学の技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。

用語「経口製剤」は、摂取の行為によって口から投与される完成した剤形及びその組成物である。経口製剤は、静脈内に投与される製剤、又は他の投与経路、例えば、直腸、局所若しくは経皮による注射、又は吸入若しくは投与することができる任意の剤形及び組成物を除外すると受け取られる。

用語「ＨＬＢ値」は、界面活性剤の親水性親油性バランスである。ＨＬＢ値は、界面活性剤がどのくらい親水性又は親油性であるかの尺度であり、ＨＬＢ数＞１０は、水への親和性（親水性）を有し、数＜１０は、油への親和性（親油性）を有する。非イオン性界面活性剤について、ＨＬＢ値は、グリフィン法によって決定され、ここで、ＨＬＢ＝２０^＊Ｍ_ｈ／Ｍ（式中、Ｍ_ｈは、親水性構成要素の質量であり、Ｍは、全分子の質量である）である。イオン性界面活性剤についてのＨＬＢ値（すなわち、ここで、ＨＬＢ値＞２０）は、デイビス法を使用して決定することができる。

用語「酸味料」は、酸性化剤、すなわち、組成物又は製剤のｐＨを低下させる薬剤である化合物を指す。

用語「有効量」又は「治療的有効量」は、当業者にはよく知られている臨床的、生化学的又は他の指標によって測定可能であるような、疾患の重症度の低減及び／又は疾患の完全な寛解によって決定される治療の受け入れられる結果をもたらすのに必用とされる適当な抗ウイルス活性を有する本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物又はその代謝物の量を指す。治療的有効量は、意図する用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ ｖｉｖｏ）、又は処置される対象及びウイルス性疾患、並びに処置されている疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などによって変化し得、これは、当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答を誘発する用量に適用される。特定の用量は、選択した式（Ｉ）の特定の化合物（すなわち、化合物）、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうかに関わらず従う投与レジメン、投与の経路及びタイミング、それが投与される組織、並びにそれが運ばれる物理的送達系によって変化する。

用語「処置」及び「処置すること」は、これらに限定されないが、治療上の利点及び／又は予防的利点を含めた有益又は望ましい結果を得るためのアプローチを指す。治療上の利点とは、処置される基礎障害の根絶又は回復を意味する。また、治療上の利点は、患者がまだ基礎障害で苦しんでいるにも関わらず、改善が患者において観察されるように基礎障害と関連する生理学的症状の１つ若しくは複数の根絶又は回復を伴って達成される。予防的利点のために、組成物は、特定の疾患を発生させる危険性のある患者、又は疾患の診断がなされていないにも関わらず、この疾患の生理学的症状の１つ若しくは複数を報告している患者に投与し得る。

用語「治療効果」は、その用語が本明細書において使用されるように、上記のような治療上の利点及び／又は予防的利点を包含する。予防効果は、疾患若しくは状態の出現を遅延若しくは除去し、疾患若しくは状態の症状の発生を遅延若しくは除去し、疾患若しくは状態の進行を遅延するか、停止するか、若しくは逆転させるか、又は任意のこれらの組合せを含む。

用語「対象」又は「患者」は、動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。本明細書に記載の方法は、ヒト治療及び獣医学用途の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であり、好ましい実施形態では、患者は、ヒトである。獣医学の目的のために、用語「対象」及び「患者」には、これらに限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、及びヤギを含めた家畜；ペット動物、例えば、イヌ及びネコ；外来動物及び／又は動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びハムスターを含めた実験動物；並びに家禽、例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、及びガチョウが含まれる。

用語「アルキル」は、１個の水素を欠いている任意の置換若しくは非置換アルカンを指す。一部の実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｓ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ネオペンチル、３－ペンチル、ｓｅｃイソペンチル又は２－メチルブチルを含み得る。いくつかの例において、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルを含む、例えば、ここで、アルキルは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される少なくとも１個のハロ－置換基を含むと受け取られる。

用語「アリル」は、１個の水素を欠いている任意の置換若しくは非置換アルケンを指す。一部の実施形態では、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレンを含み得る。いくつかの例において、Ｃ_２～Ｃ_６アリルは、Ｃ_２～Ｃ_６ハロアリルを含む、例えば、ここで、アリルは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される少なくとも１個のハロ－置換基を含むと受け取られる。

用語「アルキニル」は、１個の水素を欠いている任意の置換若しくは非置換アルキンを指す。一部の実施形態では、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルは、アセチルイン、プロピルイン又はブチルインを含み得る。いくつかの例において、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルは、Ｃ_２～Ｃ_６ハロアルキニルを含み、例えば、ここで、アルキニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される少なくとも１個のハロ－置換基を含むと受け取られる。

用語「フェニル」は、任意の非置換フェニル又は置換フェニルに関連し得る。置換フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、ニトリル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシルから選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。

用語「ビフェニル」は、非置換ビフェニル、及びフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、ニトリル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシルの１つ若しくは複数で置換されているビフェニル基を含むと受け取られる。

用語「アルコキシ」は、式Ｏ－アルキルを有する基を指し、式中、アルキル基は上記で定義されている通りである。

用語「アミノ」は、式ＮＸ_２を有する任意の窒素基を指し、式中、Ｘは、Ｈ又はアルキルであり、アルキルは上記で定義されている通りである。

用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ又はＳの少なくとも１つを含む芳香族基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ビピリジン、フラン、インドール、ピロール、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール又はフラザンである。「ヘテロアリール」は、非置換ヘテロアリール、及びフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、ニトリル、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシの１つ若しくは複数で置換されているヘテロアリールを含むと受け取られる。

用語「ペプチド」は、アミド結合を介して連結している少なくとも２個のアミノ酸を含む分子の一部を指す。

用語「Ｏ－連結エステル」は、Ｏ原子を介して付着しているエステルを指す。

用語「ホスホラミダイト」は、プロドラッグとして異なって保護されたリン酸エステルの合成において一般に用いられるアミドホスホン酸を説明するために使用される。さらに、これらは、ホスホルアミド結合の加水分解によるリン酸モノエステルの合成のために有用であり得る。

用語「Ｏ－連結ホスホラミダイト」は、Ｏ原子を介して付着している任意のホスホラミダイト（例えば、Ｎに連結しているホスフェート）を指す。

用語「Ｓ－連結ホスホチオエート」は、Ｓ原子を介して付着している任意のホスホチオエート（例えば、Ｓに連結しているホスフェート）を指す。

用語「Ｎ－連結ホスホラミダイト」は、Ｎ原子を介して付着している任意のホスホラミダイト（例えば、Ｎに連結しているホスフェート）を指す。

用語「Ｏ－連結ホスホエステル」は、Ｏ原子を介して付着している任意のホスホエステルを指す。

用語「Ｏ－連結カルバメート」は、Ｏ原子を介して付着している任意のカルバメートを指す。

用語「ｌｏｇＰ」は、分配係数「Ｐ」のｌｏｇを指し、これはオクタノール及び水の間の非イオン化溶質の濃度の比として定義される。いくつかの例において、ｌｏｇＰは、化学ソフトウェアによって、例えば、ＡＬＯＧＰＳ２．１によって決定し得る。

代わりに、用語「ｌｏｇＤ」は、所与のｐＨでの水中のイオン化部分のＬｏｇＰを説明するために使用し得、ここで、「Ｄ」は、分配係数として定義され、前記ｐＨにおけるオクタノール及び水の間のイオン化溶質の濃度の比として表される。

用語「ｌｏｇＳ」は、薬物の水溶解性を指し、標準条件下でｍｏｌ／Ｌで測定した分子の溶解性の底が１０の対数に対応する一般の溶解度単位として定義される。いくつかの例において、ｌｏｇＳは、化学ソフトウェア、例えば、ＡＬＯＧＰＳ２．１によって決定し得る。

用語「バイオアベイラビリティー」は一般に、薬物又はその代謝物の所与の用量が全身循環に入り、それによって、薬理学的効果を生じさせるのに利用可能である程度を説明する。バイオアベイラビリティーはまた、ＡＵＣを定量化することによって測定することができ、ここで、「ＡＵＣ」は、血漿中濃度時間曲線下面積を指し、これは、時間の関数として血漿中の薬物濃度の変動を説明し、これを全用量が全身循環において利用可能である場合にもたらされるＡＵＣの部分として表現する。バイオアベイラビリティーを定量化する目的のために、薬物は静脈内投与に続いて１００％生体利用可能であり、且つ静脈内投与からのＡＵＣは所与の用量についての最大値を表すという仮定のもとで、全ての他の投与経路からのＡＵＣは、静脈内投与経路から得られるＡＵＣで除算し得る。ＡＵＣの推定のための血漿中濃度は、質量分析法に連結している液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ）、又は質量分析法に連結しているガスクロマトグラフィー（ＧＣ／ＭＳ）、放射性標識などを含めた様々な分析方法によって決定することができる。バイオアベイラビリティーは、静脈内投与によるものと比較した、全身循環に達する治療活性薬物の分率として、又はより一般に、百分率として表し得る。例として、経口投与について、（ＡＵＣ_経口／ＡＵＣ_静脈内）×１００によって決定される。

用語Ｃ_ｍａｘは、薬物の投与に続いて達成される血液中の最高濃度である。

本明細書に記載されている疾患を処置する任意の方法、例えば、それを必要とする対象に治療的有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む方法は、「疾患の処置における使用のための医薬」と言い換えるか、又は再アレンジし得る。言い換えると、疾患が特定のタイプのウイルス感染症である場合、処置の方法は、「ウイルス感染症の処置における使用のための医薬組成物」と言い換えることができる。

イオン化形態で示される本明細書において開示されている任意の構造又は式はまた、非イオン化のバリアントを含むことができる。

医薬組成物
医薬添加剤
医薬組成物は、システイン化合物、アミノ酸塩酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、酸若しくはその塩、又は任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の医薬添加剤は、酸味料である。

システイン化合物
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、システイン化合物である。本明細書に記載されているシステイン化合物は、システイン、システイン酸性塩（例えば、システイン塩酸塩、又はシステイン二塩酸塩）、Ｎ－置換システイン（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、システインエステル、システイン二量体（例えば、シスチン）及びペプチドを含有するシステインを包含する。システインは、Ｄ若しくはＬシステイン又はこれらの組合せであり得る。

一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、医薬組成物の０．５～５０ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の少なくとも１～３５ｗ／ｗ％、若しくは少なくとも６～３０ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の少なくとも１０～２５ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、医薬組成物の５ｗ／ｗ％超、又は医薬組成物の７．５ｗ／ｗ％超、若しくは１０ｗ／ｗ％超、若しくは１２ｗ／ｗ％超の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、医薬組成物の３０ｗ／ｗ％未満、又は医薬組成物の２５ｗ／ｗ％未満の量で存在する。

一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、システイン、システイン塩酸塩、Ｎ－アセチルシステイン又はグルタチオンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、システイン塩酸塩及び／又はＮ－アセチルシステインである。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物は、システイン塩酸塩及びＮ－アセチルシステインの組合せである。

一部の実施形態では、システイン塩酸塩は、医薬組成物の０．５～１５ｗ／ｗ％の量で存在し、及び／又はＮ－アセチルシステインは、医薬組成物の３～１５ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、システイン塩酸塩は、医薬組成物の１～１３ｗ／ｗ％の量で存在し、及び／又はＮ－アセチルシステインは、医薬組成物の５～１３ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物中のシステイン塩酸塩とＮ－アセチルクロリドとのｗ／ｗ％比は、１：１～約１：４、又は約１．７５：１～約１：１．２５である。一部の実施形態では、システイン塩酸塩の量は、医薬組成物の重量によって、５重量％未満、又は４重量％未満、又は３重量％未満、又は２．５重量％未満、又は２重量％未満の量で存在する。いくつかの例において、より低い量のシステイン塩酸塩（すなわち、３ｗ／ｗ％まで）を含む医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、例えば、レムデシビル及び／又は医薬製剤の安定性を改善し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１種のシステイン化合物と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、少なくとも１：１、若しくは任意選択で、１．２５：１超、若しくは任意選択で、１．５：１超、若しくは任意選択で、１．７５：１超、若しくは任意選択で、２．１超、若しくは任意選択で、２．２５：１超であるか、又は医薬組成物中の少なくとも１種のシステイン化合物と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、任意選択で、２．５：１超である。一部の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１種のシステイン化合物と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％は、５：１未満、又は４：１未満である。一部の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１種のシステイン化合物と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、１：１～５：１である。

酸若しくはその塩
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、酸若しくはその塩である。一部の実施形態では、酸は、乳酸、アジピン酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、シュウ酸、アスコルビン酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸又は任意のこれらの組合せから選択される有機酸である。適切な塩は、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウムを含み得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は、医薬組成物の１～３５ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の少なくとも２～３０ｗ／ｗ％、若しくは少なくとも１０～２５ｗ／ｗ％、若しくは少なくとも３～２０ｗ／ｗ％、若しくは少なくとも４～１５ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は、医薬組成物の１ｗ／ｗ％超、又は医薬組成物の２ｗ／ｗ％超、若しくは３ｗ／ｗ％超、若しくは４ｗ／ｗ％超、若しくは５ｗ／ｗ％超の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸は、医薬組成物の３０ｗ／ｗ％未満、又は医薬組成物の２５ｗ／ｗ％未満、若しくは２０ｗ／ｗ％未満、若しくは１５ｗ／ｗ％未満、若しくは１０ｗ／ｗ％未満の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のシステイン化合物及び酸若しくはその塩を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１種の酸若しくはその塩と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、少なくとも１：１、若しくは任意選択で、１．２５：１超、若しくは任意選択で、１．５：１超、若しくは任意選択で、１．７５：１超、若しくは任意選択で、２．１超、若しくは任意選択で、２．２５：１超であるか、又は医薬組成物中の少なくとも１種の酸若しくはその塩と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、任意選択で、２．５：１超である。一部の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１種の酸若しくはその塩と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％は、５：１未満、又は４：１未満である。一部の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１種の酸若しくはその塩と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比は、１：１～５：１である。

Ｎ－アセチルアミノ酸
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｎ－アセチルアミノ酸は、任意の適切なアミノ酸である。アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であり得る。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ若しくはＬアミノ酸又はこれらの組合せであり得る。一部の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、バリン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン又はこれらの組合せであり得る。一部の実施形態では、Ｎ－アセチルアミノ酸は、Ｎ－アセチルシステイン又はＮ－アセチルアラニンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のシステイン化合物及び少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物及び少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸は、同じ化合物（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）であり得る。他の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物及び少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸は、異なる化合物であり得る（例えば、システイン塩酸塩と組み合わせたＮ－アセチルシステイン、又はシステイン塩酸塩と組み合わせたＮ－アセチルアラニン）。一部の実施形態では、少なくとも１種のＮ－アセチルアミノ酸は、医薬組成物の０．５～１５ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の３～１３ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の５～１０ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、Ｎ－アセチルアミノ酸は、医薬組成物の３ｗ／ｗ％超、又は４ｗ／ｗ％超、又は５ｗ／ｗ％超、又は７．５％超、又は１０ｗ／ｗ％超の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の医薬組成物は、医薬組成物の１５ｗ／ｗ％未満、又は１２．５ｗ／ｗ％未満、又は１０ｗ／ｗ％未満、又は７．５ｗ／ｗ％未満の量でＮ－アセチルアミノ酸を含む。Ｎ－アセチルアミノ酸は、酸味料として使用し得る。

アミノ酸塩酸塩
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、アミノ酸塩酸塩（すなわち、アミノ酸塩酸塩）である。アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であり得る。アミノ酸は、Ｄ若しくはＬアミノ酸又はこれらの組合せであり得る。一部の実施形態では、アミノ酸塩酸塩は、システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩又はグルタミン酸塩酸塩から選択される。一部の実施形態では、アミノ酸塩酸塩は、システイン塩酸塩である。

一部の実施形態では、アミノ酸塩酸塩は、医薬組成物の０．５～１５ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、アミノ酸塩酸塩は、医薬組成物の１ｗ／ｗ％超、又は２ｗ／ｗ％超、又は３ｗ／ｗ％超、又は４ｗ／ｗ％超、又は５ｗ／ｗ％超、又は７．５％超、又は１０ｗ／ｗ％超の量で存在する。一部の実施形態では、アミノ酸塩酸塩は、医薬組成物の１５ｗ／ｗ％未満、又は１２．５ｗ／ｗ％未満、又は１０ｗ／ｗ％未満、又は７．５ｗ／ｗ％未満の量で存在する。アミノ酸塩酸塩は、酸味料として使用し得る。

一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のシステイン化合物及び少なくとも１種のアミノ酸塩酸塩を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物及び少なくとも１種のアミノ酸塩酸塩は、同じ化合物（例えば、システイン塩酸塩）であり得る。他の実施形態では、少なくとも１種のシステイン化合物及び少なくとも１種のアミノ酸は、異なる化合物（例えば、グリシン塩酸塩及びＮ－アセチルシステイン）であり得る。

シクロデキストリンを欠くこと
一部の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリンを非含有である。一部の実施形態では、医薬組成物は、アルファ、ベータ、及び／又はガンマシクロデキストリンを非含有である。一部の実施形態では、医薬組成物は、任意の誘導体化及び／又は修飾シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシルプロピルβ－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを非含有である。

液体製剤及び共溶媒
一部の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤である。一部の実施形態では、液体製剤は、８．５未満、任意選択で、７．９未満、又は任意選択で、７．８未満、又は任意選択で、７．７未満、又は任意選択で、７．６未満、又は任意選択で、６．５未満、又は任意選択で、６．０未満、又は任意選択で、５．５未満のｐＨを有する。一部の実施形態では、液体製剤は、１超、任意選択で、１．２超、又は任意選択で、１．４超、又は任意選択で、１．６超、又は任意選択で、１．８超、又は任意選択で、２．０超、又は任意選択で、２．５超、又は任意選択で、３．０超、又は任意選択で、３．５超、又は任意選択で、４．０超のｐＨを有する。一部の実施形態では、任意選択で、ｐＨは、１～＜８の範囲である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の共溶媒を含む。共溶媒は、可溶化剤と称し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種、２種、３種、若しくは４種の又はそれを超える共溶媒を含む。共溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００）、グリセロール、ＤＭＳＯ、エタノール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン、ベンジルアルコール、セトステアリルアルコール、安息香酸ベンジル、コーンシロップ、アカシアシロップ、グルコースシロップ、クエン酸アセチルトリブチル、乳酸、酢酸、酢酸エチル、安息香酸、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、４０、及び８０；水、ハッカ油、又はこれらの組合せから選択し得る。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、極性溶媒であるか、又はこれを含む。一部の実施形態では、極性溶媒は、非プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒であり得る。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、油を非含有であり得る。一部の実施形態では、共溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００）、Ｎ－メチルピロリドン、プロピレングリコール、水、ベンジルアルコール、エタノール、ポビドン、ハッカ油又はポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、又はこれらの組合せから選択し得る。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の溶媒は、高分子溶媒を含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の溶解性増進固体ポリマー、例えば、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）又は高分子量ポリエチレングリコール（ＭＷ≧６００）、又はポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（酸化プロピレン）（ＰＰＯ）のブロックコポリマー、例えば、ポロキサマーを含む。

いくつかの例において、医薬組成物は、重量によって少なくとも０．１重量％の共溶媒、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも０．５重量％、若しくは少なくとも１重量％、若しくは少なくとも５重量％、若しくは少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％、若しくは少なくとも３０重量％、若しくは少なくとも４０重量％の共溶媒、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも５０％の共溶媒、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも６０％の共溶媒、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも５０％の共溶媒、又は総組成物の重量によって少なくとも６０％の共溶媒を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、総医薬組成物の重量によって８０％未満の共溶媒、又は７５％未満、又は７０％未満、又は６５％未満を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、又は５５～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、又は６２～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒を含む。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の溶媒は、高分子溶媒を含む。一部の実施形態では、高分子溶媒は、２００超、若しくは２２５超、若しくは２５０超の分子量、又は２７５超の分子量を有する。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、ＰＥＧを含み、任意選択で、ＰＥＧは、医薬組成物の＞４０ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の＞５０ｗ／ｗ％、又は医薬組成物の＞５０ｗ／ｗ％の量で存在する。ＰＥＧは、製剤の＞６０ｗ／ｗ％の量で存在する。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、医薬組成物の４０～９０ｗ／ｗ％の量でＰＥＧを含む。一部の実施形態では、ＰＥＧは、２００～６００の分子量を有する。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、ＰＥＧ３００及び／又はＰＥＧ４００を含む。ＰＥＧに続く数字は、ポリマーの平均分子量を示す。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００を含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１０～３０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００及び３５～６５ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００を含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ４００：ＰＥＧ３００の比は、１：１超、又は１．５：１超、又は２：１超である。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、エタノール、又はこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の溶媒は、１種若しくは複数種のアルコール化合物、例えば、Ｃ２～Ｃ７アルコール化合物を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種のアルコール化合物は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、第三級ブチルアルコール（若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール）又はポリエチレングリコール又はプロピレングリコールから選択し得る。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、１種若しくは複数種のアルコール化合物と組み合わせた１種若しくは複数種のＰＥＧ化合物（例えば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００）を含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種のアルコール化合物は、ベンジルアルコール及び／又はエタノールを含む。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の共溶媒は、医薬組成物の４０～９０ｗ／ｗ％の量でＰＥＧ、及び医薬組成物の２～１２ｗ／ｗ％の量で１種若しくは複数種のアルコール化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４９～９０ｗ／ｗ％のＰＥＧ、２～８ｗ／ｗ％のエタノール及び／又は２～８ｗ／ｗ％のベンジルアルコールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４９～９０ｗ／ｗ％のＰＥＧ、４．５ｗ／ｗ％未満のエタノール及び／又は２～８ｗ／ｗ％のベンジルアルコールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４９～９０ｗ／ｗ％のＰＥＧ、及び２～８ｗ／ｗ％のベンジルアルコールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４．５ｗ／ｗ％未満、若しくは３ｗ／ｗ％未満のエタノール、若しくは２ｗ／ｗ％未満のエタノール、若しくは１ｗ／ｗ％未満のエタノールを含み得るか、又はエタノールを非含有であり得る。

一部の実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度（すなわち、医薬組成物は、液体製剤である）は、３０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、又は４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。

界面活性剤
一部の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種、２種、３種、若しくは４種又はそれ超の界面活性剤を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、重量によって少なくとも０．１重量％の界面活性剤、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも０．５重量％、若しくは少なくとも１重量％、若しくは少なくとも５重量％、若しくは少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、総医薬組成物の重量によって２０重量％未満の界面活性剤、又は総医薬組成物の重量によって１０重量％未満、若しくは８重量％未満、若しくは７重量％未満の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１～２０ｗ／ｗ％の界面活性剤、又は２～１５ｗ／ｗ％の界面活性剤、又は３～１０ｗ／ｗ％の界面活性剤、又は４～８ｗ／ｗ％の界面活性剤、又は５～７ｗ／ｗ％の界面活性剤、又は約６ｗ／ｗ％の界面活性剤を含む。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、cremophor、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又はポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（酸化プロピレン）（ＰＰＯ）のブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー、又はこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、５０００未満、又は３０００未満、又は１５００未満の重量平均分子量を有する。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、１０００～１５００の重量平均分子量を有する。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート８０及びポロキサマーから選択される。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）又はポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）であるか、又はこれを含む。一実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。ポリソルベート８０は別に公知であり、Ｔｗｅｅｎ８０として流通されている。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤は、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８であるか、又はこれを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種の界面活性剤を含み得る。いくつかの例において、１種の界面活性剤を使用して、式（Ｉ）の化合物の溶解性を助け、他の界面活性剤を使用して、式（Ｉ）の化合物を安定化し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、トリブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８）と組み合わせたポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含み得る。

一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤（すなわち、１種若しくは複数種の界面活性剤の少なくとも１つ）のＨＬＢ値は、１０～２０、任意選択で、１２～１８、又は任意選択で、１４～１７、又は任意選択で、１４．５～１５．５である。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤のＨＬＢ値は、１０超、又は１２超、又は１４超である。一部の実施形態では、１種若しくは複数種の界面活性剤のＨＬＢ値は、２０未満、又は１８未満、又は１７未満、又は１６未満（例えば、ポリソルベート８０）である。

いくつかの例において、医薬組成物は、重量によって少なくとも０．１重量％のポリソルベート（ポリソルベート８０）、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも０．５重量％、若しくは少なくとも１重量％、若しくは少なくとも５重量％、若しくは少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、総医薬組成物の重量によって２０重量％未満のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、又は総医薬組成物の重量によって１０重量％未満、若しくは８重量％未満、若しくは７重量％未満のポリソルベートを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の重量によって１～２０ｗ／ｗ％のポリソルベート、又は２～１５ｗ／ｗ％のポリソルベート、又は３～１０ｗ／ｗ％のポリソルベート、又は４～８ｗ／ｗ％のポリソルベート、又は５～７ｗ／ｗ％のポリソルベート、又は約６ｗ／ｗ％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、重量によって少なくとも０．１重量％のポロキサマー（ポロキサマー１８８）、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも０．５重量％、又は少なくとも１重量％、若しくは少なくとも５重量％のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、総医薬組成物の重量によって２０重量％未満のポロキサマー、又は総医薬組成物の重量によって１０重量％未満、若しくは８重量％未満、若しくは７重量％未満、若しくは５重量％未満、若しくは４重量％未満、若しくは３重量％未満、若しくは２．５重量％未満、若しくは２重量％未満のポロキサマーを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、総医薬組成物の重量によって約０．２５重量％～約５重量％のポロキサマー、又は総医薬組成物の重量によって約０．５重量％～約４重量％のポロキサマー、若しくは１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）を含む。一部の実施形態では、これらの記述した量のポリソルベート及びポロキサマーは、容易に合わせることができる。

式（Ｉ）の化合物
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物

又は薬学的に許容されるその塩を含み；
式中、Ｘは、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル又はＯ－連結カルバメート、Ｓ－連結ホスホチオエート、又はＮ－連結ホスホラミダイトから選択される。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグである。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ－連結ホスホラミダイトである。

一部の実施形態では、Ｘは、

であり、式中、Ｒ_２は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである。

いくつかの例において、Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、又はｓｅｃブチルから選択し得る。いくつかの例において、Ｒ_３は、メチルである。

一部の実施形態では、Ｒ_２は、フェニルであり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、いくつかの例において、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｓ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ネオペンチル、３－ペンチル、ｓｅｃイソペンチル又は２－メチルブチルから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_２は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチルであり、
Ｒ_４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｓ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ネオペンチル、３－ペンチル、ｓｅｃイソペンチル又は２－メチルブチル、例えば、３－ペンチルである。

一部の実施形態では、キラル中心（^＊）は、Ｒ又はＳ立体化学配置を有する。言い換えると、Ｘ＝

である。

いくつかの例において、Ｘは、Ｒ立体化学配置を有する。これらの例において、立体化学配置は、レムデシビルのそれと異なり、これは、いくつかの例において、改善されたバイオアベイラビリティーをもたらす。

一部の実施形態では、Ｘ＝

であり、式中、Ｒ_２は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、フェニルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ｘ＝

であり、式中、Ｒ_２は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、フェニルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである。

上記の例の全てにおいて、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）の化合物のｌｏｇＰが２未満、又は１．８未満、又は１．６未満であり、それによって、レムデシビルより低いｌｏｇＰ及びより低い親油性を有するように選択される。いくつかの例において、レムデシビルより低い親油性を有する式（Ｉ）の化合物は、レムデシビルより高い溶解性を有することが見出された。いくつかの例において、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、ｌｏｇＳが－３超、又は－２．５超、又は－２超、又は－１．５超であるように選択される。例えば、Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル又はヘテロアリールから選択し得る。いくつかの例において、Ｒ_３は、Ｈであり得る。いくつかの例において、Ｒ_４は、Ｈ、メチル、エチル、又はヘテロアリールから選択し得る。

一部の実施形態では、Ｘ＝

であり、式中、Ｗは、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、これらの組合せから選択し得る。

一部の実施形態では、Ｏ－連結ホスホラミダイトは、例えば、その内容が参照により組み込まれているJ. Med. Chem.2017, 60, 5, 1648-166において記載されているような、レムデシビルについて公知であるものと同様の合成に従うことによって作製することができ、ここで、構造ブロックのＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４基は、必要に応じて変更される。

一部の実施形態では、Ｏ－連結ホスホラミダイトは、下記の構造を有する（すなわち、レムデシビル、化合物（Ａ）、ＧＳ５７３４として別に知られている）。いくつかの例において、式（Ｉ）の化合物は、レムデシビルである。

一部の実施形態では、Ｏ－連結ホスホラミダイトは、下記の構造を有する（化合物（Ｂ）、ＧＳ－６６２０として別に知られている）。

一部の実施形態では、Ｘは、下記の構造－式（ＩＩ）を有するＯ－連結ホスホエステル又はＯ－連結ホスホラミダイトである。

式中、Ｙは、Ｏ又はＮＨであり、Ｒ_５及びＲ_６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択し得る。

一部の実施形態では、Ｘは、ヒドロキシル基であり、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｃ）において示すような構造を有する。化合物（Ｃ）は、その内容が参照により組み込まれているJ. Med. Chem.2017, 60, 5, 1648-166において記載されているような合成に従うことによって作製することができる。この化合物は、ＧＳ－４４１５２４として別に知られている。

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、ヒドロキシレート塩である。一部の実施形態では、塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、これらの組合せから選択される。一部の実施形態では、Ｘは、金属塩ヒドロキシレートであり、例えば、ここで、金属塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＫである。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ－連結エステルである。ＸがＯ－連結エステルである一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ－連結アミノ酸又はＯ－連結ペプチドである。Ｏ－連結ペプチドは、任意の数のアミノ酸、例えば、２～１０個のアミノ酸を含み得る。一部の実施形態では、Ｏ－連結ペプチドは、ジペプチド（すなわち、２個のアミノ酸）、トリペプチド（すなわち、３個のアミノ酸）、又はテトラペプチド（すなわち、４個のアミノ酸）である。一部の実施形態では、Ｏ－連結ペプチド又はＯ－連結アミノ酸は、任意の適切な天然若しくは非天然アミノ酸から形成される。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、バリン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、セリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン又はこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ－連結エステルであり、化合物は、式（ＩＩＩ）

のものであり、式中、Ｒ_７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールから選択し得る。ＸをＯ－連結エステルとして含む式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、ヒドロキシル基である）を選択的にエステル化することによって形成し得る。いくつかの例において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、ヒドロキシル基である）は、適当な酸塩化物（例えば、Ｒ_７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）若しくは酸無水物（Ｒ_７－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ_７）又は当技術分野において公知の任意の他の適切なエステル化方法と反応し得る。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ－連結カルバメートである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ－連結カルバメートであり、化合物は、式（ＩＶ）：

のものであり、式中、Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル又はヘテロアリールから選択し得る。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｓ－連結ホスホチオエートである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓ－連結ホスホチオエートであり、化合物は、式（Ｖ）：

のものであり、式中、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル又はヘテロアリールから選択し得る。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｓ－連結ホスホチオエートであり、Ｘは、

であり得、式中、Ｒ_１１は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_１２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、フェニルであり、
Ｒ_１３は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｎ－連結ホスホラミダイトである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｎ－連結ホスホラミダイトであり、化合物は、式（ＶＩ）：

のものであり、式中、Ｒ_１４及びＲ_１５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールから選択し得る。

一部の実施形態では、Ｘは、Ｎ－連結ホスホラミダイトであり、Ｘは、

であり得、式中、Ｒ_１６は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_１７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、フェニルであり、
Ｒ_１８は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、又はＣ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである。

例えば、Ｘが、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル又はＯ－連結カルバメートである一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の代謝された活性生成物は、化合物（Ｄ）

である。

言い換えると、式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物細胞において化合物（Ｄ）へと代謝されることができる。化合物（Ｄ）は、ＧＳ－４４３９０２として別に知られている。化合物（Ｄ）の化合物は、イオン化又は非イオン化形態であり得る。

一部の実施形態では、化合物は、ヒト又は動物細胞において一リン酸化合物（Ｅ）へと代謝されることができる。化合物（Ｅ）は、ヒト又は動物細胞において１種若しくは複数種のキナーゼ酵素によって２回リン酸化されることができる。式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、Ｏ－連結ホスホラミダイト及びＯ－連結ホスホエステルである）は、加水分解的分解によって化合物（Ｅ）へと最初に代謝されることができ、それによって、ヒト又は動物細胞において潜在的に律速であり得るステップである一リン酸化を必要としない。

例えば、Ｘが、

である一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物

へと代謝される。

例えば、ＸがＯＨ、ヒドロキシレート塩、Ｏ－連結ホスホエステル又はＯ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメートである一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離ヒドロキシル（例えば、化合物（Ｃ））へと代謝されることができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、エステラーゼ又はアミダーゼ酵素によって遊離ヒドロキシルへと代謝される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、加水分解的分解によって遊離ヒドロキシルへと代謝される。遊離ヒドロキシルは、ヒト又は動物細胞において１種若しくは複数種のキナーゼ酵素によって３回リン酸化されることができ、最初に一リン酸のもの（すなわち、化合物（Ｅ））に、次いで、これはさらに三リン酸（すなわち、化合物（Ｄ））へとリン酸化される。

ＸがＳ－連結ホスホチオエートである一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の代謝された活性生成物は、化合物（Ｆ）：

である。

ＸがＮ－連結ホスホラミダイトである一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の代謝された活性生成物は、化合物（Ｇ）

である。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切なｌｏｇＰを有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２．２未満のｌｏｇＰを有する。レムデシビルは、２．１のｌｏｇＰを有する。代わりの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２未満、又は１．８未満、又は１．６未満、又は１．４未満、又は１．２未満、又は１未満のｌｏｇＰを有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、－１超、又は－０．５超、又は０超のｌｏｇＰを有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、－１～２．２、又は－１～２、又は０～２．２、又は０～２のｌｏｇＰを有する。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１５ｗ／ｗ％までの式（Ｉ）の化合物、又は１４％まで、若しくは１３％まで、若しくは１２％まで、若しくは１１％まで、若しくは１０％まで、若しくは９ｗ／ｗ％まで、若しくは８ｗ／ｗ％まで、若しくは７ｗ／ｗ％までの式（Ｉ）の化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、０．０５～２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、又は１～１８ｗ／ｗ％、若しくは２～１６ｗ／ｗ％、若しくは３～１４ｗ／ｗ％、若しくは４～１２ｗ／ｗ％、若しくは５～１０ｗ／ｗ％、若しくは６～８ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物を含む。

実施例の医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物は、レムデシビルである。

実施例の医薬組成物
一部の実施形態では、医薬組成物は、
０．０５～２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～１０ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
０．５～５０ｗ／ｗ％の少なくとも１種のシステイン化合物
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～１０ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３５ｗ／ｗ％の少なくとも１種のシステイン化合物
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３０ｗ／ｗ％の少なくとも１種のシステイン化合物
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～５０ｗ／ｗ％の少なくとも１種のシステイン化合物
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
０．５～３５％の少なくとも１種のシステイン化合物、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３０％のシステイン化合物、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３０％のシステイン化合物、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％の界面活性剤
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３０％のシステイン化合物、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
０．５～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
０．５～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
１～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物
１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
１～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
５０～８３ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％の界面活性剤
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
１～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
５０～８３ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、又は５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
１～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
２～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０、
３５～６５ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００、
１０～３０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、
２～１２％のＣ２～Ｃ７アルコール
を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、又は５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
２～８ｗ／ｗのＮ－アセチルシステイン、
２～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０、
３５～６５ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００、
１０～３０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、
２～６ｗ／ｗ％のエタノール、
２～６ｗ／ｗ％のベンジルアルコール
を含み得る。

上記の実施例の製剤の一部の実施形態では、医薬組成物は、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８をさらに含む。医薬組成物は、０．５～５ｗ／ｗ％のポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８を含み得る。ポロキサマーの存在は、式（Ｉ）の化合物、例えば、レムデシビルの安定性を増加し得る。

例えば、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３０％のシステイン化合物、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０、
０．５～５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８
を含み得る。

例えば、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
１～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
５０～８３ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０、
０．５～５ｗ／ｗ％のポロキサマー１８８
を含み得る。

上記の実施例の製剤の一部の実施形態では、医薬組成物は、緩衝液、例えば、トリス（すなわち、トロメタミン）をさらに含む。医薬組成物は、０．２５～５ｗ／ｗ％のトリスを含み得る。

例えば、医薬組成物は、含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、
３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、４～８ｗ／ｗ％、又は任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
１～３０％のシステイン化合物、
５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
２～８ｗ／ｗ％の界面活性剤、
０．２５～５ｗ／ｗ％のトリス
を含み得る。

上記の実施例の製剤のいくつかの例において、式（Ｉ）の化合物は、レムデシビルである。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の抗酸化剤を含み得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ６．５にて水溶液中に入れられたとき、０．０１ｍｇ／ｍＬ超、６．５のｐＨにて水溶液中に入れられたとき、任意選択で、０．０５ｍｇ／ｍＬ超、任意選択で、０．１ｍｇ／ｍＬ超の溶解性を有するように製剤化される。

製剤
本明細書に記載されている医薬組成物は、治療上の使用のための任意の適切な製剤として製剤化し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口製剤である。経口製剤は、式（Ｉ）の化合物の適当な血漿中濃度を一貫して達成し、意図する治療効果をもたらす正確な用量を送達することができる、固体経口剤形、液体経口剤形、カプセル剤、錠剤、液体入りカプセル剤、カプレット、チュアブルガム、口腔内フィルム、経口液剤、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、粒状化粉末製剤、単純な散剤又はその混合物、エリキシル剤又はシロップ剤の形態である。一部の実施形態では、錠剤は、即時放出製剤である。一部の実施形態では、錠剤は、フィルムコート錠である。一部の実施形態では、錠剤は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤である。一部の実施形態では、液体製剤は、注射用溶液剤中で使用される。一部の実施形態では、液体製剤は、経口投与のために、例えば、液体入りカプセル剤又は経口液剤で使用される。

カプセル剤
別の態様において、本明細書に記載されている医薬組成物を含むカプセル剤を提供する。一部の実施形態では、カプセル剤は、液体充填カプセル剤である。一部の実施形態では、液体充填カプセル剤は、本明細書に記載のような医薬組成物の液体製剤を含む。一実施形態では、液体充填カプセル剤は、約０．４ｍＬ～約０．９ｍＬ、任意選択で、約０．６ｍＬ～約０．８ｍＬ、任意選択で、約０．７ｍＬの容量を有する。一実施形態では、カプセル剤は、任意の適切な外殻を含む。一実施形態では、カプセル剤は、硬質ゼラチンカプセル剤又は軟質ゼラチンカプセル剤である。一実施形態では、外殻は、任意の適切な材料、例えば、ゼラチン又はヒプロメロースを含む。

一部の実施形態では、液体充填カプセル剤中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、又は４０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬである。

経口液剤
別の態様において、本明細書に記載されている医薬組成物を含む経口液剤を提供する。一実施形態では、経口液剤は、甘味剤、一般の味覚マスキング剤、香味剤及び／又は着色剤（これらの添加は、組成物をより口に合うものとし得る）をさらに含む本明細書に記載されている医薬組成物の任意の液体製剤を含む。一実施形態では、経口液剤中の活性成分の濃度は増加するか、又は減少して、使用する通常の投薬装置によって適切な様式で測定が実施されることを可能とし得る。通常の投薬装置は、スプーン、投薬シリンジ、投薬カップを含む。組成物は、医薬、シロップ剤、エリキシル剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態で投与し得る。

注射用溶液剤
別の態様において、本明細書に記載されている医薬組成物を含む注射用溶液剤を提供し、これは標準的な静脈内注入液を使用して静脈内注入による投与に適した活性成分の標的濃度へとさらに希釈することができる。

一部の実施形態では、標準的な注入液状媒体による希釈に続く最終注入剤はまた注射用溶液剤であり、これは、薬学的に許容される溶媒又は静脈内液状媒体を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される溶媒又は静脈内液状媒体は、無菌注射用水、１種若しくは複数種の低張溶液、０．９％塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）、０．４５％塩化ナトリウム溶液（２分の１生理食塩水）、０．２２５％塩化ナトリウム溶液（４分の１生理食塩水）及び／又はデキストロース溶液、例えば、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）から選択し得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される溶媒又は静脈内液状媒体は、０．８重量％～約１．０重量％の塩化ナトリウム、又は約０．９重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、可溶化剤を含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、錯化剤である。可溶化剤は、ポリマー、キレート剤、対イオン（例えば、適切な塩形成対イオン）又はこれらの組合せから選択し得る。界面活性剤及び共溶媒はまた、可溶化剤であると考えてもよい。一部の実施形態では、可溶化剤は式（Ｉ）の化合物をカプセル化し、例えば、リポソーム又はミセルを形成することができる。

一部の実施形態では、可溶化剤は、ポリマーである。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種、２種、３種、若しくは４種又はそれ超のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーは、式（Ｉ）の化合物をカプセル化し得る。一部の実施形態では、ポリマーは、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、酢酸トリメリト酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、（ポリヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）、ポリ（メチルシルセスキオキサン）（ＰＭＳＱ）又はこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ポリマーは、生分解性（例えば、加水分解性）ポリマー、例えば、ＰＣＬ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ又はＰＨＢである。いくつかの例において、医薬組成物は、重量によって少なくとも０．１重量％のポリマー、又は総医薬組成物の重量によって少なくとも０．５重量％、若しくは少なくとも１重量％、若しくは少なくとも５重量％、若しくは少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％のポリマーを含む。

一部の実施形態では、可溶化剤は、適切な対イオンである（例えば、塩を形成する）。

一部の実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ及びその塩、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸又はこれらの組合せから選択し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、湿潤剤を含む。一部の実施形態では、湿潤剤は、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒプロメロース又はこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、可溶化剤及び湿潤剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の量で可溶化剤、及び少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の量で湿潤剤を含む。

いくつかの例において、医薬組成物は、３０％（ｗ／ｗ）の量でＰＥＧ、及び０．５％（ｗ／ｗ）の量でヒプロメロースを含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、圧縮錠剤である。圧縮錠剤は、１種若しくは複数種の圧縮助剤及び増量剤、崩壊剤、滑沢剤及び湿潤剤を含む。崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、架橋デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、又は任意のこれらの組合せから選択し得る。崩壊剤は、式（Ｉ）の化合物の錠剤からの放出及び腸管吸収のスピードを増加し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは複数種の崩壊剤を含む錠剤の形態である。いくつかの例において、医薬組成物は、重量によって、少なくとも１重量％の崩壊剤、又は総医薬組成物の重量によって、少なくとも５重量％、若しくは少なくとも１０重量％、若しくは少なくとも２０重量％の崩壊剤を含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態であり、ここで、錠剤は、コーティングを含む。一部の実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、セラック、アルギネート、アクリレートポリマー、着色のための酸化鉄、又は任意のこれらの組合せの１つ若しくは複数を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、直接圧縮錠剤である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、充填剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、粘液溶解剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、浸透圧調節剤、又はこれらの組合せから選択される薬理学的に許容される添加剤を含む。これらの添加剤は、上記のものに付加的なものであり得るか、又は上記のものと同等であり得る。

一部の実施形態では、充填剤は、ラクトース、マンニトール、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、キシリトール、ソルビトール、グルコース、デキストロース、マンノース、マルチトール又はこれらの組合せから選択し得る。

一部の実施形態では、滑沢剤及び流動促進剤は、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸エステル、タルク、シリカ（例えば、コロイド状シリカ）、又はこれらの組合せから独立に選択し得る。脂肪酸は、飽和又は不飽和脂肪酸であり得る。脂肪酸は、Ｃ_１０～Ｃ_２２脂肪酸であり得る。いくつかの例において、滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸ナトリウム及び／又はステアリルフマル酸ナトリウムから選択される。

一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ビタミンＡ、ビタミンＥ、システイン塩酸塩、メチオニン又はこれらの組合せから選択される。

一部の実施形態では、緩衝液は、塩酸、水酸化ナトリウム、トリス、酢酸、クエン酸、酒石酸若しくはその塩、乳酸及びその塩、リン酸、安息香酸、炭酸水素、炭酸、硫酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、トロメタミン又はこれらの組合せから選択し得る。一部の実施形態では、緩衝液は、トリスであり得る。緩衝液は、式（Ｉ）の化合物、例えば、レムデシビルの安定性を改善させるために含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の重量によって約５％までの緩衝液、又は医薬組成物の重量によって約２％までの緩衝液、又は医薬組成物の重量によって約０．５～約１％の緩衝液を含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の重量によって約２％までのトリス、又は医薬組成物の重量によって約０．５～約１％のトリスを含み得る。

一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化物（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム）、金属酸化物（例えば、マグネシウム、カルシウム）、酢酸若しくはその塩、クエン酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、乳酸及びその塩、グルコン酸及びその塩、ホスフェート、ピロホスフェート、ベンゾエート、バイカーボネート、カーボネート、スルフェート、塩化ナトリウム、塩化カリウム又はこれらの組合せ、メグルミン、アジピン酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、フマル酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、イタコン酸若しくはその塩、硫酸アルミニウムアンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウムから選択し得る。

一部の実施形態では、溶液中又は懸濁液としての医薬組成物のｐＨは、１～１１である。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、僅かに塩基性、例えば、７．５～８である。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、僅かに酸性、例えば、７未満、１～＜７、又は１．５～６．７５、又は２～６．５、又は４～６．７５、又は４～６．５、又は４～＜７、又は５～６．５、又は５～＜７、又は６～＜７、又は６．５～＜７、又は３～６、４～６、５～６、又は３～５、又は４～５、又は３～４である。医薬組成物のｐＨは、溶解性を変化させ、式（Ｉ）の化合物及び／又は代謝物の溶解を促進させることができる。一部の実施形態では、酸性ｐＨは、式（Ｉ）の化合物の溶解を促進させる。

一部の実施形態では、粘液溶解剤は、Ｎ－アセチルシステイン又はシステイン塩酸塩であり得る。

一部の実施形態では、浸透圧調節剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム又はこれらの組合せから選択し得る。

本明細書に記載されている医薬組成物は、１０ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）、又は約１００ｍｇ～１０００ｍｇ、若しくは約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ～２００ｍｇを含み得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、５０ｍｇ超、又は１００ｍｇ超、又は１５０ｍｇ超、又は２００ｍｇ超、又は２５０ｍｇ超、又は３００ｍｇ超、又は３５０ｍｇ超、又は４００ｍｇ超、又は５００ｍｇ超、又は５５０ｍｇ超、又は６００ｍｇ超の式（Ｉ）を含み得る。場合によって、医薬組成物は、１０００ｍｇ未満、又は５００ｍｇ未満、又は２００ｍｇ未満を含み得る。場合によって、式（Ｉ）の経口投与量は、投与のモードが異なるため、静脈内注射のために使用されるものより多くあり得る。経口投与量は、１個若しくは複数の錠剤、例えば、２個の錠剤、３個の錠剤、又は４個の錠剤を含み得る。経口投与量は、１個若しくは複数のカプセル剤、例えば、２個のカプセル剤、３個のカプセル剤、又は４個のカプセル剤を含み得る。

本明細書に記載されている医薬組成物は、良好な保存寿命及び／又は安定性を有し得る。本発明の医薬組成物の安定性は、いくつかの方法を使用してモニターし得る。安定性は、式（Ｉ）の化合物の最初の量を確立し、次いで、その後、ある特定の時間の後で残存する式（Ｉ）の化合物の量を測定し、２つの値を比較することによって決定し得る。式（Ｉ）の化合物の最初の量は、組成物の全ての構成要素を混合した直後に存在する量である。存在する式（Ｉ）の化合物の量は、当技術分野において公知の一連の方法、例えば、ＨＰＬＣ、質量分析法、分光光度法、ゲル電気泳動、ウエスタンブロッティング、光散乱、微生物活性又は他の生物活性測定アッセイを使用して測定し得る。安定性を追跡する典型的な方法は、新たに調製した標準の純度に対して所与の生成医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の純度を比較し、任意の所与の試料についての生成物中の分解していない式（Ｉ）の化合物の量を計算することを構成する。次いで、様々な期間に亘り貯蔵及び分析される試料は、経時的な式（Ｉ）の化合物の純度の定量的プロファイルを提供する。任意選択で、式（Ｉ）の化合物の分解速度は、貯蔵のストレスのある条件下で、例えば、温度を上げた状態で、次いで、適切な回帰線又は回帰曲線をフィットさせることによって時間に対する減少する純度のプロファイルから決定することができる。ストレスのある安定性研究から得たこのような分解速度は、短期間に亘る異なる生成医薬組成物の間を比較することにおいて特に有用である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の少なくとも９０重量％は、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の最初の量に基づいて、約２０℃～約２５℃にて３０日間貯蔵した後に医薬組成物中に存在する。例えば、式（Ｉ）の化合物の少なくとも９２％、又は少なくとも９４％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９８％は、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の最初の量に基づいて、約２０℃～約２５℃にて３０日間貯蔵した後に組成物中に存在する。いくつかの例において、組成物は、約２５℃にて、又は約２４℃にて、又は約２３℃にて、又は約２２℃にて、又は約２１℃にて貯蔵される。本発明による組成物の純度は、当該の式（Ｉ）の化合物のために最も適している従前列挙したものからの１つ若しくは複数の分析方法を使用してモニターし得る。純度の喪失は、任意の所与の時間における生成物中の式（Ｉ）の化合物の純度を生成物の製造の直後（時間ｔ_０）の純度から減算することによって決定し得る。純度における差異は、試験の期間に亘る純度の喪失を構成する。代わりに、式（Ｉ）の化合物の純度は、製造され、適切なシール容器において貯蔵された試料（単位剤形を表す）から様々な時点で測定することができた。次いで、純度を時間に対してプロットし、回帰線にフィットさせ、直線状である場合、このような回帰線の勾配から全体的な疑似一次分解速度を決定する。

本明細書に記載されている医薬組成物は、良好なバイオアベイラビリティーを有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、経口的に投与されたとき、良好なバイオアベイラビリティーを有する。一部の実施形態では、バイオアベイラビリティーは、静脈内に投与されたときと比較して、活性成分、又は活性成分に対する酵素の作用の結果として体内で形成される代謝物の少なくとも２．５％、又は少なくとも３％、又は少なくとも３．５％、又は少なくとも４％、又は少なくとも４．５％、又は少なくとも５％、又は少なくとも５．５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも６．５％、又は少なくとも７％、又は少なくとも７．５％、又は少なくとも８％、又は少なくとも８．５％、又は少なくとも９％、又は少なくとも９．５％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも１２．５％、又は少なくとも１５％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも２５％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも３５％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも４５％、又は少なくとも５０％である。この場合、経口バイオアベイラビリティーは、ＡＵＣ［（経口）／ＡＵＣ（ＩＶ）］^＊１００として定義される。

ウイルス感染症を処置する方法
第２の態様において、ウイルス感染症を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に治療的有効量の本明細書に記載されている任意の医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、ＲＮＡウイルス感染症である。

一部の実施形態では、ウイルス感染症をもたらすウイルスは、ヒト病原ウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エボラ、肝炎、フニン、ラッサ熱、オルソミクソウイルス、肝炎ウイルス（ＨＶ）型、病原ピコルナウイルス、エボラ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、呼吸器合胞体ウイルス及び他のニューモウイルス、インフルエンザ、ポリオ、麻疹、並びに成人ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含めたレトロウイルスであり得る。

一部の実施形態では、ＲＮＡウイルスは、コロナウイルスであり得る。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ヒトにおいて疾患をもたらすコロナウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、ヒトではない動物種において疾患をもたらすコロナウイルス、例えば、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ブタデルタコロナウイルスであり得る。

一部の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。コロナウイルス感染症は、コロナウイルスの任意のタイプ又は系統によってもたらされ得る。一部の実施形態では、コロナウイルス感染症は、アルファコロナウイルス感染症又はベータコロナウイルス感染症、好ましくは、ベータコロナウイルスであり得る。ベータコロナウイルスは、Ａ系統、Ｂ系統、Ｃ系統又はＤ系統、例えば、Ｂ系統を有し得る。好ましい実施形態では、コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又は２０１９－ｎＣｏＶとして別に知られているＣＯＶＩＤ－１９であり得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、このような感染症を予防するか、又は最低限でも、疾患の重度の徴候を予防する予防的使用のために、感染症の予期される危険性が存在する状況において投与し得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、任意の適切な投与方法を使用して投与し得る。一実施形態では、医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入によって又は噴霧によって、又は気管内注入によって投与される。一実施形態では、医薬組成物は、ウイルス感染症の部位への、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の場合、肺への、例えば、肺の肺胞細胞への式（Ｉ）の化合物の標的送達が行われるように投与される。標的薬物送達は、体の他の部分に対していくつかの部分における薬剤の濃度を増加させる薬物送達の任意の方法を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、注射によって投与し得る。一部の実施形態では、注射は、静脈内注射又は皮下注射でよい。場合によって、皮下注射は、非侵入的、安全、耐容性良好であることが多く、及び／又は専門的能力又は投与の間のモニタリングについての必要性の低減によって資源を使用する必要が低減するため、有利であり得る。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与し得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９の症例（例えば、別の陽性症例）への曝露の後４日未満に、又は曝露の後３日未満に、又は曝露の後２日未満に、又は曝露の日の内に、又はＣＯＶＩＤ－１９の症例への曝露の１時間以内に投与し得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物を投与して、主に感染症の予防の目的のために、疾患の任意の著しい徴候又は症状を有さない他の点では健常な人への起こりうるウイルス曝露を防止し得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９によってもたらされる下記の症状：咳、咽喉痛、高体温又は発熱、嗅覚若しくは味覚の喪失、呼吸困難、疲労、筋肉痛、胸痛、鼻水、頭痛、悪寒、又は任意のこれらの組合せの１つ若しくは複数を軽減し得る。

一部の実施形態では、ウイルス感染症は、肝炎感染症である。肝炎感染症は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎又はＥ型肝炎であり得る。肝炎感染症は、急性肝炎、劇症肝炎又は慢性肝炎であり得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、４時間毎から４週間毎までで投与される。一実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、４時間毎、又は８時間毎まで、又は１２時間毎まで、又は１６時間毎まで、又は２４時間毎まで、又は４８時間毎まで、又は３６時間毎まで、又は７２時間毎まで、又は１４４時間毎まで、又は毎週まで、又は２週間毎まで、又は４週間毎までで投与される。症状がより重度である場合、式（Ｉ）の化合物はより頻繁に投与し得る。有効量の本明細書に記載されている医薬組成物は、単回又は複数回用量で投与し得る。複数回用量は、同時に、又は１日の異なる時点において（例えば、１日１回、２回、３回、４回、５回又はそれどころか６回）摂取し得る。

投与される化合物の量（すなわち、投与量）は、処置される特定のウイルス感染症、処置される哺乳動物、障害又は状態の重症度、投与の割合、化合物の性質、特定の化合物のバイオアベイラビリティー、及び処置される特定のウイルス感染症に対するその有効な阻害濃度（ＩＣ_５０）によって決まる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与量は、約２～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３～１８ｍｇ／ｋｇ、５～１５ｍｇ／ｋｇ、７～１４ｍｇ／ｋｇ又は１０～１２ｍｇ／ｋｇである。

一部の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤である。一部の実施形態では、投与される液体製剤の量は、約１ｍＬ～約４０ｍＬの液体製剤、例えば、約３ｍＬ～約３５ｍＬ、又は約５ｍＬ～約３０ｍＬ、又は約１０ｍＬ～約３０ｍＬ、又は約１０ｍＬ～約２５ｍＬ、又は約１５ｍＬ～約２５ｍＬである。一部の実施形態では、対象に投与される式（Ｉ）の化合物の量は、１０～１０００ｍｇ、又は２０～３００ｍｇ、又は１００～２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態では、液体製剤は、本明細書に記載のような液体入りカプセル剤として投与される。一部の実施形態では、複数個の液体が充填されたカプセル剤が対象に投与されるか、又は２個超、若しくは３個超、若しくは４個超の液体が充填されたカプセル剤が対象に投与される。

方法の一部の実施形態では、活性代謝物が末梢血細胞及び／又は標的組織中で、少なくとも０．０２μＭ、又は少なくとも０．０４μＭ、又は少なくとも０．０６μＭ、又は少なくとも０．０８μＭ、又は少なくとも０．１μＭ、又は少なくとも０．１５μＭの濃度で存在するように、式（Ｉ）の化合物は活性代謝物（三リン酸－化合物（Ｄ））に代謝される。

方法の一部の実施形態では、活性代謝物のピーク濃度が、末梢血細胞及び／又は標的組織中で、少なくとも０．５μＭ、又は少なくとも０．７μＭ、又は少なくとも１μＭ、又は少なくとも１０μＭであるように、式（Ｉ）の化合物は活性代謝物（三リン酸－化合物（Ｄ））に代謝される。

方法の一部の実施形態では、血液中の式（Ｉ）の化合物又はその直接の代謝物のいずれか、例えば、化合物（Ｃ）［ＧＳ－４４１５２４］に関して測定したように、投与後の式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーは、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定するように、少なくとも３％、又は少なくとも５％又は少なくとも７％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％である。

方法の一部の実施形態では、末梢血細胞内の式（Ｉ）のバイオアベイラビリティーは、投与後に化合物（Ｄ）に関して測定したとき、末梢血細胞中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定するように、少なくとも３％、又は少なくとも５％又は少なくとも７％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも８０％である。

方法の一部の実施形態では、経口投与の後の式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーは、静脈内投与と比較して、少なくとも２．５％、又は少なくとも３％、又は少なくとも３．５％、又は少なくとも４％、又は少なくとも４．５％、又は少なくとも５％、又は少なくとも５．５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも６．５％、又は少なくとも７％、又は少なくとも７．５％、又は少なくとも８％、又は少なくとも８．５％、又は少なくとも９％、又は少なくとも９．５％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも１２．５％、又は少なくとも１５％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも２５％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも３５％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも４５％、又は少なくとも５０である。

方法の一部の実施形態では、化合物（Ｃ）（すなわち、ヌクレオシド類似体ＧＳ－４４１５２４）の経口バイオアベイラビリティーは、式（Ｉ）の化合物の静脈内用量に関して測定するように、及び式（Ｉ）の化合物の経口投与後の血液中の化合物（Ｃ）の濃度から測定するように、式（Ｉ）の化合物の静脈内投与と比較して、少なくとも２．５％、又は少なくとも３％、又は少なくとも３．５％、又は少なくとも４％、又は少なくとも４．５％、又は少なくとも５％、又は少なくとも５．５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも６．５％、又は少なくとも７％、又は少なくとも７．５％、又は少なくとも８％、又は少なくとも８．５％、又は少なくとも９％、又は少なくとも９．５％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも１２．５％、又は少なくとも１５％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも２５％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも３５％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも４５％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。

方法の一部の実施形態では、化合物（Ｄ）（すなわち、活性三リン酸）の経口バイオアベイラビリティーは、式（Ｉ）の化合物の静脈内用量に関して測定するように、及び式（Ｉ）の化合物の経口投与の後の末梢血細胞中の化合物（Ｄ）の濃度から測定するように、式（Ｉ）の化合物の静脈内投与と比較して、少なくとも２．５％、又は少なくとも３％、又は少なくとも３．５％、又は少なくとも４％、又は少なくとも４．５％、又は少なくとも５％、又は少なくとも５．５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも６．５％、又は少なくとも７％、又は少なくとも７．５％、又は少なくとも８％、又は少なくとも８．５％、又は少なくとも９％、又は少なくとも９．５％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも１２．５％、又は少なくとも１５％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも２５％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも３５％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも４５％、又は少なくとも５０である。

本開示は、下記のパラグラフの１つ若しくは複数によって記載し得る。
Ａ．式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｘは、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメート、Ｓ－連結ホスホチオエート、又はＮ－連結ホスホラミダイトから選択される）を含む、経口製剤。
Ｂ．式（Ｉ）の化合物が、プロドラッグである、パラグラフＡに記載の経口製剤。
Ｃ．Ｘが、Ｏ－連結ホスホラミダイト又はＯ－連結ホスホエステルである、パラグラフＡに記載の経口製剤。
Ｄ．Ｘが、式

を有するＯ－連結ホスホラミダイトであり、式中、Ｒ_２は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
Ｅ．Ｒ_３が、メチルである、パラグラフＤに記載の経口製剤。
Ｆ．Ｘが、式

を有するＯ－連結ホスホラミダイトであり、式中、Ｒ_２は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、フェニルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ヒスチジン、トロメタミン、メグルミン、プロカイン、トリメチルアミン、亜鉛、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アリル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリールである、パラグラフＡ～Ｃのいずれか１つに記載の経口製剤。
Ｇ．式（Ｉ）の化合物が、

である、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
Ｈ．Ｘが、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結エステル又はＯ－連結カルバメートである、パラグラフＡに記載の経口製剤。
Ｉ．Ｏ－連結エステルが、Ｏ－連結アミノ酸又はＯ－連結ペプチドである、パラグラフＡ又はパラグラフＨに記載の経口製剤。
Ｊ．Ｏ－連結アミノ酸又はＯ－連結ペプチドが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファン又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸から形成される、パラグラフＩに記載の経口製剤。
Ｋ．式（Ｉ）の化合物が、２未満のｌｏｇＰを有する、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
Ｌ．式（Ｉ）の化合物が、－２超のｌｏｇＳを有する、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
Ｍ．式（Ｉ）の化合物の代謝された活性生成物が、化合物（Ｄ）

である、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の経口製剤。
Ｎ．固体経口剤形、液体経口剤形、カプセル剤、錠剤、液体入りカプセル剤、カプレット、チュアブルガム、口腔内フィルム、経口液剤、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、粒状化粉末製剤、単純な散剤又はその混合物、エリキシル剤又はシロップ剤の形態である、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の経口製剤。
Ｏ．シクロデキストリンを非含有である、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の経口製剤。
Ｐ．可溶化剤をさらに含む、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の経口製剤。
Ｑ．可溶化剤が、式（Ｉ）の化合物をカプセル化する、パラグラフＰに記載の経口製剤。
Ｒ．可溶化剤が、リポソーム、ミセル、ポリマー、界面活性剤、共溶媒、キレート剤、対イオン又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＰ又はＱのいずれか１つに記載の経口製剤。
Ｓ．可溶化剤が、ポリマーであり、ポリマーが、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、酢酸トリメリト酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（メチルシルセスキオキサン）又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＲに記載の経口製剤。
Ｔ．ポリマーが、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ（乳酸）及び／又はポリ（ヒドロキシ酪酸）から任意選択で選択される生分解性ポリマーである、パラグラフＳに記載の経口製剤。
Ｕ．可溶化剤が、共溶媒であり、共溶媒が、ＰＥＧ、グリセロール、グリコフラール、ＤＭＳＯ、エタノール、プロピレングリコール、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、スピロノラクトン、Ｎ－メチルピロリドン、ベンジルアルコール、セトステアリルアルコール、安息香酸ベンジル、コーンシロップ、アカシアシロップ、グルコースシロップ、クエン酸アセチルトリブチル、乳酸、酢酸、酢酸エチル、安息香酸、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、４０、及び８０；水；鉱油、食用硬化油；食用非硬化食用油又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＲに記載の経口製剤。
Ｖ．可溶化剤が、対イオンであり、対イオンが、金属イオンであり、金属イオンが、Ａｇ^＋、Ｆｅ^２＋、Ｆｅ^３＋、Ｃｏ^２＋、Ｃｏ^３＋、Ｃｕ^２＋、Ｚｎ^２＋、又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＲに記載の経口製剤。
Ｗ．可溶化剤が、キレート剤であり、キレート剤が、ＥＤＴＡ及びその塩、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＲに記載の経口製剤。
Ｘ．塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒプロメロース又はこれらの組合せから選択される１種若しくは複数種の湿潤剤をさらに含む、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
Ｙ．架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、架橋デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、又は任意のこれらの組合せから選択される１種若しくは複数種の崩壊剤をさらに含む、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
Ｚ．経口製剤が、錠剤であり、錠剤が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、セラック、アルギネート、アクリレートポリマー、酸化鉄又はこれらの組合せの１つ若しくは複数を含むコーティングを含む、先行するパラグラフのいずれかに記載の経口製剤。
ＡＡ．充填剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、粘液溶解剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、浸透圧調節剤、又はこれらの組合せから選択される１種若しくは複数種の薬理学的に許容される添加剤をさらに含む、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の経口製剤。
ＢＢ．充填剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、キシリトール、ソルビトール、グルコース、デキストロース、マンノース、マルチトール又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＡＡに記載の経口製剤。
ＣＣ．滑沢剤が、植物性油、動物油、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸トリグリセリド、タルク、シリカ、又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＡＡに記載の経口製剤。
ＤＤ．抗酸化剤が、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ビタミンＡ、ビタミンＥ、システイン塩酸塩、メチオニン又はこれらの組合せから選択される、パラグラフＡＡに記載の経口製剤。
ＥＥ．１０ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、又は約１００ｍｇ～１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の経口製剤。
ＦＦ．ＲＮＡウイルス感染症を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量パラグラフＡ～Ｚ又はＡＡ～ＥＥのいずれか１つに記載の経口製剤を経口的に投与することを含む、方法。
ＧＧ．ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、パラグラフＦＦに記載の方法。
ＨＨ．コロナウイルス感染症が、ＣＯＶＩＤ－１９である、パラグラフＦＦに記載の方法。
ＩＩ．ウイルス感染症が、肝炎感染症である、パラグラフＦＦに記載の方法。
ＪＪ．経口製剤が、４時間毎から４週間毎までで投与される、パラグラフＦＦ～ＩＩのいずれか１つに記載の方法。
ＫＫ．式（Ｉ）の化合物が、活性代謝物が末梢血細胞及び／又は標的組織中に少なくとも０．１μＭの濃度で存在するように、化合物（Ｄ）の活性代謝物に代謝される、パラグラフＦＦ～ＪＪのいずれか１つに記載の方法。

ＬＬ．式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーが、経口投与後に少なくとも５％である、パラグラフＦＦ～ＫＫのいずれか１つに記載の方法。

本開示はまた、下記のパラグラフの１つ若しくは複数によって記載し得る。
ａ．式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｘは、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメート、Ｓ－連結ホスホチオエート、又はＮ－連結ホスホラミダイトから選択される）、及び
システイン化合物、アミノ酸、アミノ酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、有機酸若しくはその塩、又は任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む、医薬組成物。
ｂ．シクロデキストリンを非含有である、パラグラフａに記載の医薬組成物。
ｃ．溶液、懸濁剤又はこれらの混合物である、パラグラフａ又はパラグラフｂに記載の医薬組成物。
ｄ．経口製剤又は非経口製剤である、先行するパラグラフのいずれかに記載の医薬組成物。
ｅ．少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、酸若しくはその塩を含み、任意選択で、酸が、乳酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、シュウ酸、アスコルビン酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸又は任意のこれらの組合せから選択される有機酸である、先行するパラグラフのいずれかに記載の医薬組成物。
ｆ．少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、少なくとも１種のシステイン化合物を含む、先行するパラグラフのいずれかに記載の医薬組成物。
ｇ．少なくとも１種のシステイン化合物と式（Ｉ）の化合物とのｗ／ｗ％比が、少なくとも１：１、任意選択で、１．５：１超である、パラグラフｆに記載の医薬組成物。
ｈ．
ａ．０．０５～２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ．０．５～５０ｗ／ｗ％の少なくとも１種のシステイン化合物、
を含む、パラグラフｆ～ｇのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｉ．
ａ．４～８ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、任意選択で、５～７ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、及び
ｂ．１～３０ｗ／ｗ％の少なくとも１種のシステイン化合物
を含む、パラグラフｆ～ｈのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｊ．少なくとも１種のシステイン化合物が、システイン、グルタチオン、システイン塩酸塩及び／又はＮ－アセチルシステイン又はこれらの組合せを含む、パラグラフｆ～ｉのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｋ．少なくとも１種のシステイン化合物が、システイン塩酸塩及び／又はＮ－アセチルシステインである、パラグラフｆ～ｊのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｌ．少なくとも１種のシステイン化合物が、システイン塩酸塩及びＮ－アセチルシステインである、パラグラフｆ～ｋのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｍ．
ａ．３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ．０．５～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
ｃ．０．５～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン
を含む、パラグラフｆ～ｌのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｎ．液体製剤である、先行するパラグラフのいずれかに記載の医薬組成物。
ｏ．１種若しくは複数種の共溶媒を含む、パラグラフｎに記載の医薬組成物。
ｐ．液体製剤が、８．５未満のｐＨを有し、任意選択で、ｐＨが、１～＜８の範囲である、パラグラフｎ～ｏのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｑ．
ａ．３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ．０．５～３０ｗ／ｗ％のシステイン化合物、
ｃ．５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒
を含む、パラグラフｎ～ｐのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｒ．
ａ．３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ．１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
ｃ．３～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
ｄ．５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒
を含む、パラグラフｎ～ｑに記載の医薬組成物。
ｓ．１種若しくは複数種の共溶媒が、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、エタノール又はこれらの組合せから選択される、パラグラフｎ～ｒに記載の医薬組成物。
ｔ．１種若しくは複数種の共溶媒が、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、エタノール又はこれらの組合せを含む、パラグラフｎ～ｓに記載の医薬組成物。
ｕ．ＰＥＧが、２００～１０００の分子量を有する、パラグラフｔに記載の医薬組成物。
ｖ．１種若しくは複数種の界面活性剤を含む、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｗ．１種若しくは複数種の界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、cremophor、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又はポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（酸化プロピレン）（ＰＰＯ）のブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー、又はこれらの組合せから選択される、パラグラフｖに記載の医薬組成物。
ｘ．１種若しくは複数種の界面活性剤のＨＬＢ値が、１０～２０、任意選択で、１２～１８、又は任意選択で、１４～１６である、パラグラフｖ～ｗのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｙ．１種若しくは複数種の界面活性剤が、ポリソルベートである、パラグラフｖ～ｘのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｚ．
ａ．３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ．１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
ｃ．３～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
ｄ．５０～８３ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
ｅ．２～８ｗ／ｗ％の界面活性剤
を含む、パラグラフｖ～ｙのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ａａ．
ａ．３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ．１～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
ｃ．３～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
ｄ．４～８ｗ／ｗ％のポリソルベート８０、
ｅ．３５～６０ｗ／ｗ％のＰＥＧ４００、
ｆ．１０～３０ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、
ｇ．ｗ／ｗ％のエタノール、
ｈ．ｗ／ｗ％のベンジルアルコール
を含む、パラグラフｘ～ｚのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｂｂ．１種若しくは複数種の抗酸化剤を含む、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｃｃ．式（Ｉ）の化合物の代謝された活性生成物が、化合物（Ｄ）

である、先行するパラグラフのいずれか１つに記載の医薬組成物。
ｅｅ．式（Ｉ）の化合物が、

である、先行するパラグラフのいずれかに記載の医薬組成物。
ｇｇ．式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ６．５にて水溶液中に入れられたとき、０．０５ｍｇ／ｍＬ超の溶解性を有するように製剤化される、先行するパラグラフのいずれかに記載の医薬組成物。
ｈｈ．ウイルス感染症を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のパラグラフａ～ｇｇのいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
ｉｉ．ウイルス感染症をもたらすウイルスが、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エボラ、肝炎、フニン、ラッサ熱、オルソミクソウイルス、肝炎ウイルス（ＨＶ）型、病原ピコルナウイルス、エボラ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、呼吸器合胞体ウイルス及び他のニューモウイルス、インフルエンザ、ポリオ、麻疹、並びに成人ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含めたレトロウイルスから選択される、パラグラフｈｈに記載の方法。
ｊｊ．ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、パラグラフｈｈに記載の方法。
ｋｋ．コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、パラグラフｊｊに記載の方法。
ｌｌ．投与される式（Ｉ）の化合物の量が、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～２５０ｍｇである、パラグラフｈｈ～ｊｊのいずれか１つに記載の方法。
ｍｍ．医薬組成物が、液体製剤であり、任意選択で、投与された液体製剤の量が、約１ｍＬ～約４０ｍＬの無希釈の液体製剤である、パラグラフｈｈ～ｌｌのいずれか１つに記載の方法。
ｎｎ．医薬組成物が、経口的に投与される、パラグラフｈｈ～ｍｍのいずれか１つに記載の方法。
ｏｏ．医薬組成物が、注射によって投与される、パラグラフｈｈ～ｎｎのいずれか１つに記載の方法。
ｐｐ．注射が、静脈内注射又は皮下注射である、パラグラフｏｏに記載の使用のための方法。
ｑｑ．注射が、１００～２５０ｍＬの最終注入剤容量まで静脈内注入液による希釈に続いて投与される静脈内注射又は皮下注射である、パラグラフｐｐに記載の使用のための方法。
ｒｒ．パラグラフａ～ｇｇのいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、カプセル剤。
ｓｓ．液体充填カプセル剤である、パラグラフｒｒに記載のカプセル剤。
ｔｔ．液体充填カプセル剤が、約０．４ｍＬ～約０．９ｍＬ、任意選択で、約０．６ｍＬ～約０．８ｍＬ、任意選択で、約０．７ｍＬの容量を有する、パラグラフｓｓに記載のカプセル剤。
ｕｕ．パラグラフａ～ｇｇのいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、経口液剤。
ｖｖ．パラグラフａ～ｇｇのいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、注射用溶液剤。

実施例
溶解性に対する医薬添加剤の効果
様々な化合物をレムデシビルと組み合わせて試験し、化合物が可溶化効果を有したかどうかを確かめた。特に、システイン化合物（例えば、システイン塩酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、Ｌ－システイン及びグルタチオン）は全てレムデシビルに対して可溶化効果を示したが、溶解性は、投与に適した濃度にて全てのシステイン関連化合物について＞０．０１ｍｇ／ｍＬ超であることを本発明者らは見出した。さらに、ある特定のシステイン化合物、すなわち、システイン塩酸塩及びＮ－アセチルシステインは、経口及び非経口経路による投与に適した添加剤の濃度にて、レムデシビルの溶解性を＞０．２ｍｇ／ｍＬの量まで改善させることが示された。理論に束縛されるものではないが、溶解性に対する固有の効果に加えて、システイン塩酸塩及びＮ－アセチルシステインの溶液中のレムデシビルの溶解性の改善は、これらの化合物の僅かに酸性化効果にさらに起因し得る。

Ｎ－アセチルアミノ酸、例えば、Ｎ－アセチルシステイン及びＮ－アセチルＤ－アラニンの両方はまた、かなりの可溶化効果を示した。

システインＨＣｌ及びＮ－アセチルシステインで観察された良好な結果によって、これらを、レムデシビル製剤において使用される公知の添加剤であるスルホブチルエーテルβシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）に対して比較した。使用されるＳＢＥβＣＤの濃度は、１１．８ｍｇ／ｍＬであったが、これは２５０ｍＬの腸液に溶解した概ね３ｇのＳＢＥβＣＤに対応し、これは商業的に使用される凍結乾燥された注射用製剤中の１００ｍｇ毎のレムデシビル毎について使用される概ね同じ量のＳＢＥβＣＤ（３ｇ）である。表２から見ることができるように、システイン塩酸塩及びＮ－アセチルシステインの両方は、ＳＢＥβＣＤより重量ベースでレムデシビルを効果的に可溶化した。これは、本明細書に記載されている医薬組成物は、その経口バイオアベイラビリティーを改善させるか、又は多量のＳＢＥβＣＤを含有する現在の製品を受け得る機能障害がある腎臓を有する患者へのレムデシビルの静脈内投与のための、レムデシビルを可溶化し、投与する代替戦略を提供し得ることを示す。

レムデシビルの溶解性に対するｐＨの効果
レムデシビルの溶解性を一連の異なる酸においてスクリーニングし、レムデシビルの溶解性に対するｐＨ及び酸性度の効果を試験した。表３において示した結果は、レムデシビルの溶解性が、より低いｐＨで及び酸の存在下で増加することを示す。有機酸及び他の酸味剤は、経口剤形からのレムデシビルの可溶化及び溶解を改善し得ることをこれは示す。

プロドラッグであるレムデシビルの異なるｐＨでの安定性を決定するために、プロドラッグであるレムデシビルの安定性を、胃腸媒体の生理学的に関連性のあるｐＨで経時的に試験した。レムデシビルの分解は、適切な高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法を使用して未変化のレムデシビルの量を測定し、結果をレムデシビルの純粋な参照試料に対して比較することによって決定した。図１に示すように、結果は、３～９のｐＨで受け入れられる安定性及び最小の分解を示す。

溶解性に対する共溶媒の効果
様々な共溶媒を、レムデシビルに対するそれらの可溶化効果についてスクリーニングしたが、結果を表４において示す。

共溶媒及び可溶化添加剤の適切な組合せで可溶化して、経口投与に続く胃通過及び腸管吸収に亘って遭遇する様々な胃腸媒体中のレムデシビルの溶解性を持続することが可能であることを結果は示した。溶解した原薬のみが吸収されるため、溶解性の持続は、経口バイオアベイラビリティーを最大化するために、難溶性及び遅延溶解分子、例えば、レムデシビルにとって重大な意味を持つ。同様に、共溶媒及び可溶化添加剤のある特定の組合せは、ＳＢＥβＣＤを含有しない注射用剤形の製剤のために有用であり得ることをデータは示す。

溶解性に対する界面活性剤の効果

レムデシビルの溶解性をまた様々な異なる界面活性剤の存在下で試験したが、ポリソルベート及びポリオキシルヒマシ油界面活性剤（両方とも１５のＨＬＢ値を有する）は最良の結果を示した。

医薬組成物
上記で引用した異なるｐＨでの溶解性及び安定性研究に部分的に基づいて、本発明者らは下記の実施例の医薬組成物を開発した。レムデシビルは、これらの実施例の医薬組成物に効果的に可溶化したことが見出された。さらに、実施例の医薬組成物１は、それに続く溶解及び溶解性試験において良好な結果を示した。

溶解及び溶解性研究
経時的なレムデシビルの溶解性及び／又は溶解を、ＩＩ型溶解装置を使用して様々な医薬組成物について決定した。硬質ゼラチンカプセル中に充填された液体製剤、及びすなわち、カプセル殻中への充填を伴わない「そのままのもの」の溶解を、カプセル中に充填した製剤化されていない粉末原薬、及び可溶化錯化剤であるＳＢＥβＣＤと組み合わせた後者の放出と比較した。溶解プロファイルを、硬質ゼラチンカプセル中に充填したアセトアミノフェン原薬のそれと比較した。アセトアミノフェンは、実際のところ、８０％超のバイオアベイラビリティーを有する。水中の０．４％溶液のＴｗｅｅｎ８０を含む３００ｍＬの溶解媒体中の１５ｍｇのレムデシビルで１００ｒｐｍの撹拌スピードで溶解試験を行ったが、これは１５ｍｇの試験用量について十分な溶解性のレムデシビルを実現することが従前決定されてきた。適当な時間間隔で、約１ｍＬの一定分量の溶解媒体を回収し、濾過し、レムデシビルについて高圧クロマトグラフィーアッセイ法を使用して試験した。次いで、標準的な溶出時間における薬物についてのピーク下面積をレムデシビルの外部参照標準のそれと比較し、任意の所与の時間における溶解したレムデシビルの濃度を決定した。

具体的には、レムデシビルを含む実施例の製剤１（ＥＳ０４０－３６）を、経口液剤からの放出を表すカプセル殻中に充填されることを伴わない溶解媒体中に直接加えられた溶液として、及びまた硬質ゼラチンカプセル中に充填したものとしての両方で試験した。実施例の製剤を、添加剤を含有しないか、又は参照例として現在市販されている注射用製剤において使用されている可溶化添加剤であるＳＢＥβＣＤの存在下で、カプセル剤中のレムデシビルの固体形態と比較した。

研究の結果を図２に示す。ひし形のデータポイントは本発明の医薬組成物に対応する。破線を伴う中白のひし形は、硬質ゼラチンカプセル中に充填されない液相として溶解媒体へと直接加えられるときの、組成物の溶解を表す；実線を伴う中黒のひし形は、硬質ゼラチンカプセル中に充填され、次いで、溶解媒体に加えられたときの、組成物の溶解を表す。細い破線を伴う円形のデータポイントは、異なる活性成分であるアセトアミノフェンに対応し、比較のための高バイオアベイラビリティーを有する薬物の溶解プロファイルを表す。比較上の対照は、硬質ゼラチンカプセル中に充填された粉末状バルクアセトアミノフェン原薬を含む。方形のデータポイントは、可溶化添加剤であるＳＢＥβＣＤを有する（中白の方形）又は他の添加剤を有さない（中黒の方形）、硬質ゼラチンカプセル中に充填した粉末としてのレムデシビル原薬の溶解を表す。

医薬添加剤の非存在下で、レムデシビルは、薬物についてのシンク条件を生じさせ、維持するように選択された溶解媒体中で非常に遅い溶解を示した。水中の０．４％Ｔｗｅｅｎ８０を含む溶解媒体は、溶解試験のために選択されたレムデシビルの用量のために適当な溶解性を提供すると予め決定された。媒体中で十分な溶解性のレムデシビルが存在し、溶解する粒子表面からバルクへの薬物分子の拡散を促進するように、溶解する薬物粒子の表面における飽和溶液及び溶解媒体のバルクの間の濃度勾配を生じさせたことをシンク条件は確実にした。このようなシンク条件にも関わらず、カプセル中のレムデシビル原薬（図２；「カプセル中のレムデシビル」）は、高経口バイオアベイラビリティーを有する対照アセトアミノフェン（図２；「カプセル中のアセトアミノフェンＡＰＩ」）と比較して非常により不十分に機能した。非常に乏しい溶解性を有する薬物、例えば、レムデシビルの経口製剤について、溶解の遅い速度は、吸収の速度を低減させ、腸からの吸収のために利用可能である貴重な時間枠を奪い、より低い経口バイオアベイラビリティーがもたらされる。

対照的に、溶液として直接加えられた（図２を参照されたい、破線を伴うひし形のデータポイント、「カプセルを伴わないＥＳ０５０－３６」）及び硬質ゼラチンカプセル中に充填されたとき（図２を参照されたい、実線を伴うひし形のデータポイント、「カプセル中のＥＳ０５０－３６」）の両方の実施例の製剤１（ＥＳ０４０－３６）は、溶解の速度を有意に改善し、溶解媒体中のレムデシビルの最高濃度に急速に到達した。

上記の結果は、本明細書に記載されている医薬組成物が、カプセル中のＡＰＩと比較してレムデシビルの溶解性及び溶解速度を増加させることができ、且つ現在市販されている製剤中に使用される可溶化添加剤である加えられたＳＢＥβＣＤであることを示す。その結果、本明細書に記載されている医薬組成物は、経口投与に適していてもよく、レムデシビル単独又はＳＢＥβＣＤの存在下と比較して胃腸管において改善された吸収を有し、それによって、改善されたバイオアベイラビリティーがもたらされる。さらに、本明細書に記載されている医薬組成物中で、レムデシビルはまた、沈殿の危険性を伴わずに水性媒体に容易に希釈され、それによって、非常に幼い小児及び機能障害の腎臓機能を有する成人について禁忌となっている多量の可溶化添加剤であるＳＢＥβＣＤについての必要性を伴わずに正確な投薬を可能とする、様々な濃度での注射、注入剤として、又は経口液剤として薬物を投与する戦略を提供することができる。

Ｉｎ Ｖｉｖｏでのビーグル研究
ビーグル犬におけるｉｎ ｖｉｖｏでのイヌ研究を行って、１）対照製剤の単回静脈内（ＩＶ）注入、及び２）本発明による実施例の医薬組成物ＥＳ０４０－７２の経口（ＰＯ）用量に続く、レムデシビルの薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。

血漿収集
ＩＶ又は経口（ＰＯ）投与した用量の両方について、血漿試料を４８時間の期間に亘り収集した。血漿収集のさらなる詳細を表１３において詳述する。

ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）収集
ＩＶ又は経口（ＰＯ）投与した用量の両方について、血液試料を収集し、ＰＢＭＣ中の分析物の存在を決定した。さらなる詳細を表１４において詳述する。

結果
図３によって示すように、及び表１５によって示すように、経口剤形は、ＩＶ及び経口投与経路の両方の間の、重要な活性代謝物ＧＳ－４４１５２４の全身的曝露にうまく適合する。霊長類及びヒト研究において報告されるように、ＩＶ投与に続いて、及びプロドラッグであるレムデシビルのそれらをかなり上回って維持されるレベルで、この同じ重要な代謝物は血漿中で検出されるため、ＧＳ－４４１５２４は標的組織中に取り込まれ、リン酸化に続いて活性三リン酸代謝物に変換されることを示唆する証拠が存在する。ＧＳ－４４１５２４は、様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞系に対してかなりのｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性を示すことが文献において既に示されてきたが、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＶ投与に続くこの代謝物の血漿中濃度は、一貫してそれ自体のＥＣ５０超であり、一方、レムデシビルのそれはそれ自体のＥＣ５０のかなり下回るまで急速に低下する。その結果、レムデシビルの経口投与に続く重要な代謝物の適合する曝露及び血漿レベルは、ＩＶ注入と匹敵する薬理活性を示すことが予想される。

本医薬製剤及びＧＳ－４４１５２４の代わりにレムデシビルを投与する戦略は、ＧＳ－４４１５２４の最高濃度及び曝露を達成するのにやはり重要である。それ自体では、ＧＳ－４４１５２４は、腸管膜を通り抜ける乏しい透過性によって乏しい経口バイオアベイラビリティーを有する。

さらに、ＧＳ－４４１５２４（化合物（Ｃ）を、ＩＶ及び経口（ＰＯ）投与の両方に続いてＰＢＭＣ細胞において検出した。

Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでの代謝研究
レムデシビル（１０μＭ）のインキュベーション後の代謝物の相対存在量（％）を、ヒト肝細胞（１３０万個の細胞／ｍＬ）との培養の後に決定した。結果を表１６において示す。

試料は、高分解能の正確な質量データの取得のために、フォトダイオードアレイ検出器を伴うインラインＵＶ検出を組み込むエレクトロスプレーイオン化を伴う四重極型飛行時間型質量分析計を有する超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＵＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。

これらの結果は、肝臓によるレムデシビルの初回通過代謝の主な最終生成物が、ＧＳ－４４１５２４であることが予想されることを示し、これは、レムデシビルの静脈内（ＩＶ）投与に続く血漿中での主な持続された種である同じ代謝物である。ＩＶ投与に続いて、レムデシビルは、血液中に存在するエステラーゼによってＧＳ－４４１５２４に変換される。したがって、これらのｉｎ ｖｉｔｒｏでの結果は、ＧＳ－４４１５２４への曝露がＩＶ投与に続くものと同じであることを示唆する。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   又は薬学的に許容されるその塩；
   （式中、Ｘは、ヒドロキシル、金属塩ヒドロキシレート、Ｏ－連結ホスホエステル、Ｏ－連結ホスホラミダイト、Ｏ－連結エステル、Ｏ－連結カルバメート、Ｓ－連結ホスホチオエート、又はＮ－連結ホスホラミダイトから選択される）、
   システイン化合物、アミノ酸、アミノ酸塩、Ｎ－アセチルアミノ酸、酸若しくはその塩、又は任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
   を含む、医薬組成物。
2. シクロデキストリンを非含有である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、少なくとも１種のシステイン化合物を含む、請求項１又は２のいずれかに記載の医薬組成物。
4. 前記少なくとも１種のシステイン化合物が、システイン塩酸塩及び／又はＮ－アセチルシステインである、請求項３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 液体製剤であり、１種若しくは複数種の共溶媒を含む、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 前記１種若しくは複数種の共溶媒が、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、エタノール又はこれらの組合せから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. ３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
   ０．５～３０ｗ／ｗ％のシステイン化合物、
   ５０～８６ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
   を含む、請求項５又は６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. １種若しくは複数種の界面活性剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記１種若しくは複数種の界面活性剤が、ポリソルベートを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
10. ３～１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物、
    １～１５ｗ／ｗ％のシステイン塩酸塩一水和物、
    ３～１５ｗ／ｗ％のＮ－アセチルシステイン、
    ５０～８３ｗ／ｗ％の１種若しくは複数種の共溶媒、
    ２～８ｗ／ｗ％の界面活性剤
    を含む、請求項８又は１０に記載の医薬組成物。
11. 式（Ｉ）の化合物が、
    

    

    である、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
12. ウイルス感染症を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
13. ウイルス感染症をもたらすウイルスが、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エボラ、肝炎、フニン、ラッサ熱、オルソミクソウイルス、肝炎ウイルス（ＨＶ）型、病原ピコルナウイルス、エボラ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、呼吸器合胞体ウイルス及び他のニューモウイルス、インフルエンザ、ポリオ、麻疹、並びに成人ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含めたレトロウイルスから選択される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記医薬組成物が、経口又は非経口で投与される、請求項１２又は１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、カプセル剤。
16. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、経口液剤。
17. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、注射用溶液剤。
    

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