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JP2022517411A - テトラヒドロピリドピリミジン類の調製方法 - Google Patents

テトラヒドロピリドピリミジン類の調製方法 Download PDF

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Publication number
JP2022517411A
JP2022517411A JP2021541211A JP2021541211A JP2022517411A JP 2022517411 A JP2022517411 A JP 2022517411A JP 2021541211 A JP2021541211 A JP 2021541211A JP 2021541211 A JP2021541211 A JP 2021541211A JP 2022517411 A JP2022517411 A JP 2022517411A
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JP
Japan
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formula
compound
organic solvent
alkyl
base
Prior art date
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Pending
Application number
JP2021541211A
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English (en)
Inventor
チェン，ジュンリ
チェン，ウエイチュン
ワーン，リン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2022517411A publication Critical patent/JP2022517411A/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎感染、又はＢ型肝炎感染によって引き起こされる疾患に関連する患者におけるウイルス性疾患の予防及び治療に有用である、式（Ｉ）の化合物：TIFF2022517411000033.tif6144又はその薬学的に許容される塩の合成方法に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：
Figure 2022517411000002
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］。
特に、本発明は、（５Ｒ）－６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン：
Figure 2022517411000003
 又は、薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の以前の合成アプローチは、国際公開第２０１６／１７７６５５号に開示されていたが、以下の問題により、商業的製造には適さない：
（ａ）化合物（Ｉ）を製造するための全体的な収率が非常に低く（わずか約１．５％）、低い反応収率と位置選択的合成の懸念のある幾つかの工程を理由として、この特許に示されているようにスケーラビリティの懸念を有している。
（ｂ）重要な中間体（これは、８－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、１－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）ピペリジン－４－オン、及び６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンである）には、カラム精製が必要である。
（ｃ）中間体はすべて位置異性体であり、したがって、これらの中間体には大規模なＨＰＬＣ精製が必要であり、セールアップ（ｓａｌｅ－ｕｐ）合成が非常に困難になる。
（ｄ）酸化反応には、大量の溶媒中、高価なＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４を使用するため、生産のスケーラビリティ及びコストの懸念があり、これは、全体的な効率の低下につながる。
したがって、上記の問題に基づいて、本発明の１つの目的は、技術的規模で適用することができる、及び／又は、結果的により高い収率及び／又は所望の純度で生成物を得ることができる、代替となる効率的な合成アプローチを見つけることである。上述したこれらの問題（ａ）から（ｄ）のすべてに対処することもまた、本発明の目的の１つである。
定義
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に、１～４個の炭素原子を含む、飽和した、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチルである。
「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－の基を意味し（ここで、「Ｃ１－６アルキル」は、上に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルコキシ」基は、メトキシである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機又は無機酸、若しくは有機又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム水酸化物に由来するもの、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、薬剤師によく知られている、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性の改善をもたらすための技術である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．等のＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００， ４， ４２７－４３５に記載されている。特には、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ｅｑ 当量
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロパノール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ｔ－ＢｕＯＮａ ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ １－メチル－２－ピロリジノン
Ｖ 体積
ｗｔ％ 重量パーセント
本発明は、スキーム１に概説されているように、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
スキーム１
Figure 2022517411000004
［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］。
該合成は、次の工程の１つ以上を含む：
工程ａ）ジヒドロピリジン（ＩＩＩ）の形成、
Figure 2022517411000005
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］。
工程ｂ）ジヒドロピリジン（ＩＩＩ）とエチルジエトキシホスホリルホルメートとのアルキル化反応による式（ＩＶ）の化合物の形成、
Figure 2022517411000006
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］。
工程ｃ）式（ＩＶ）の化合物の還元反応によるピペリジン（Ｖ）の形成、
Figure 2022517411000007
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］。
工程ｄ）ピペリジン（Ｖ）とピリミジン－２－カルボキサミジンとの環化反応による式（ＶＩ）の化合物の形成、
Figure 2022517411000008
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］。
工程ｅ）式（ＶＩ）の化合物の塩素化による式（ＶＩＩ）の化合物の形成、
Figure 2022517411000009
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］。
工程ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の選択的水素化による式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成、
Figure 2022517411000010
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］。
工程ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物でのＮ－アルキル化による式（Ｘ）の化合物の形成、
Figure 2022517411000011
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］。
工程ｈ）式（Ｘ）の化合物のＳＦＣ分離による式（Ｉ）の化合物の取得、
Figure 2022517411000012
 ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＦ又はメチルであり；Ｒ３はメチル又はメトキシである。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシである。
プロセス工程の本発明の詳細な説明は、次の通りである：
工程ａ）アルキル化反応によってジヒドロピリジン（ＩＩＩ）を形成する。
ジヒドロピリジン（ＩＩＩ）の形成は、適切な金属試薬及び適切な有機溶媒の存在下で行われる。変換は、原則として冷却条件下で行われる。
適切な金属試薬は、メチル、エチル、及びイソプロピルグリニャール試薬から選択される。特に、金属試薬は、メチルグリニャール試薬である。
適切な有機溶媒は、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、及びＭｅ－ＴＨＦから選択される。特に、有機溶媒は、ＴＨＦである。
アルキル化反応の温度は、原則として－３０℃～０℃で行われる。特に、反応の温度は、－１０℃～０℃で行われる。
工程ｂ）Ｃ－アルキル化反応によって式（ＩＶ）の化合物を形成する。
式（ＩＶ）の化合物の形成は、適切な塩基及び適切な有機溶媒の存在下で行われる。変換は、原則として冷却条件下で行われる。
適切な塩基は、ｔ－ＢｕＯＮａ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、及びＮａＨＭＤＳから選択される。特に、塩基は、ＬｉＨＭＤＳである。
適切な有機溶媒は、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、及びＭｅＴＨＦから選択される。特に、有機溶媒は、ＴＨＦである。
Ｃ－アルキル化反応の温度は、原則として０℃～２５℃で行われる。特に、反応の温度は、０℃～５℃で行われる。
工程ｃ）還元反応によってピペリジン（Ｖ）を形成する。
ピペリジン（Ｖ）の形成は、適切な還元試薬及び適切な有機溶媒の存在下で行われる。変換は、原則として加熱条件下で行われる。
適切な還元試薬は、Ｆｅ粉末、Ｚｎ粉末、及びＮａＢＨ４から選択される。特に、試薬は、Ｚｎ粉末である。
適切な有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、及びギ酸から選択される。特に、有機溶媒は、ＡｃＯＨである。
還元反応の温度は、原則として５５℃～８０℃で行われる。特に、還元反応の温度は、６５℃～７０℃で行われる。
工程ｄ）縮合反応によって式（ＶＩ）の化合物を形成する。
式（ＶＩ）の化合物の形成は、適切な塩基及び適切な有機溶媒の存在下で行われる。変換は、原則として加熱条件下で行われる。
適切な塩基は、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４から選択される。特に、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
適切な有機溶媒は、イソプロピルアルコール、メタノール、トリフルオロエタノール、及びエタノールから選択される。特に、有機溶媒は、トリフルオロエタノールである。
縮合反応の温度は、原則として６０℃～８０℃で行われる。特に、反応の温度は、６５℃～７０℃で行われる。
工程ｅ）塩素化反応によって式（ＶＩＩ）の化合物を形成する。
式（ＶＩＩ）の化合物の形成は、適切な塩基及び適切な有機溶媒の存在下で行われる。変換は、原則として加熱条件下で行われる。
適切な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びトリプロピルアミンから選択される。特に、塩基は、トリプロピルアミンである。
適切な有機溶媒は、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、トルエン、及び１，２－ジメトキシエタンから選択される。特に、有機溶媒は、トルエンである。
塩素化反応の温度は、原則として５０℃～８０℃で行われる。特に、反応の温度は、５５℃～６０℃で行われる。
工程ｆ）水素化反応によって式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成は、適切な塩基及び適切な有機溶媒の存在下で行われる。変換は、原則として加熱条件下で行われる。
適切な塩基は、ＤＩＰＥＡ、トリプロピルアミン、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、及びＴＥＡから選択される。特に、塩基は、ＮＨ３・Ｈ２Ｏである。
適切な有機溶媒は、ＩＰＡｃ、イソプロピルアルコール、エタノール、及びメタノールから選択される。特に、有機溶媒はエタノールである。
ホルミル化反応の温度は、原則として２０℃～４０℃で行われ、特に、反応の温度は、２５℃～３０℃で行われる。
工程ｇ）Ｎ－アルキル化反応によって式（Ｘ）の化合物を形成する。
式（Ｘ）の化合物の形成は、適切な有機溶媒中、適切な塩基の存在下で行われる。変換は、原則として加熱条件下で行われる。
適切な塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、ＤＢＵ、ＮＭＭ、トリエタノールアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート、マグネシウムｔｅｒｔ－ブチレート、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、及びＣａＯから選択される。特に、塩基は、Ｋ３ＰＯ４又はＣｓＦである。とりわけ、塩基はＣｓＦである。
適切な有機溶媒は、ＩＰＡ、トリフルオロエタノール、４－メチル－２－ペンタノール、１，２－プロパンジオール、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ピリジン、及び１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラートから選択される。特に、有機溶媒は、ＮＭＰ又は１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラートである。とりわけ、有機溶媒は、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラートである。
置換反応の温度は、原則として、９０℃から１２０℃の間の温度で行われる。特に、反応の温度は、９０℃から１００℃の間の温度で行われる
工程ｈ）式（Ｘ）の化合物のＳＦＣ分離により、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物は、キラルカラム及び適切な有機溶媒の存在下で分離される。変換は、原則として加熱条件下で行われる。
適切なキラルカラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３から選択され、特に、キラルカラムは、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤである。
適切な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、９５％ＥｔＯＨ、及びイソプロピルアルコールから選択される。特に、溶媒はメタノールである。
分子間反応の温度は、原則として３０℃～４５℃で行われる。特に、反応の温度は、３５℃～４０℃で行われる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
一般的な実験条件
ＬＣ－ＭＳ高分解能スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０高圧勾配システム、ＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラ、及びＡｇｉｌｅｎｔ ６５２０ＱＴＯＦで構成されるＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣシステムを使用して記録した。分離は、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを用いて、５５℃；Ａ＝水中、０．０２％ギ酸；Ｂ＝０．０１％ギ酸を含むアセトニトリル、流量０．８ｍＬ／分、勾配：０分 ５％Ｂ、０．３分 ５％Ｂ、４．５分 ９９％Ｂ、５分 ９９％Ｂで達成した。注入体積は２μＬであった。イオン化は、Ａｇｉｌｅｎｔｓマルチモードソースで行った。質量分析計は、「２ＧＨｚ拡張ダイナミックレンジ」モードで実行し、その結果、分解能は、ｍ／ｚ＝９２２で約１００００であった。質量精度は、内部ドリフト補正によって確保した。質量スペクトル（ＭＳ）：一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍＴＣＩクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計で得た。
空気に敏感な試薬を包含する全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
実施例１
ベンジル２－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022517411000013
ベンジル２－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレートの調製
５Ｌのジャケット反応器に、Ｎ２雰囲気下、室温で４－メトキシピリジン（１７０ｇ、１．５６ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．５５Ｌ）を充填した。Ｈｕｂｅｒ冷却器を使用して、混合物を－５～－１０℃に冷却した。撹拌混合物に、ベンジルカルボノクロリデート（２７９ｇ、１．６４ｍｏｌ）を－５～－１０℃で１０～１５分間かけて充填し、添加によって白色の固体が現れた。マグネティックスターラーを使用して、混合物を－５～－１０℃でさらに１０分間撹拌した。混合物に、メチルマグネシウムクロリド（１３４ｇ、１．７９ｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を、－５～－１０℃で１時間かけて滴下充填して、白色の固体をゆっくりと溶解させた。混合物を－５～－１０℃でさらに１時間撹拌した。次に、混合物に、４ＮのＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）を入れて、該混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物にＭＴＢＥ（１．０２Ｌ）を充填し、混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。二層を分離し、有機層を水（１Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、実施例１（３４５ｇ、純度：９４．９８％、収率：９０％）を無色の油として得て、これを実施例２の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ２４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｑｔ， Ｊ ＝ ６．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２
Ｏ１－ベンジルＯ３－エチル２－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 2022517411000014
Ｏ１－ベンジルＯ３－エチル２－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，３－ジカルボキシレートの調製
方法Ａ）
５Ｌのジャケット反応器に、ベンジル２－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３５０ｇ、１．４３ｍｏｌ、実施例１）及びＴＨＦ（１．０５Ｌ、超乾燥、ＢＨＴで安定化）を室温で充填した。Ｈｕｂｅｒ冷却器を使用して、混合物を０～５℃に冷却した。混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（４７８ｇ、２．８５ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０～５℃で充填した。添加を１５分間維持し、反応温度を３℃から９℃に変更した。マグネティックスターラーを使用して、混合物を０～５℃で６０分間撹拌した。その後、混合物に、０～５℃でエチル（ジエトキシホスホリル）ホルメート（３１８ｇ、１．５１ｍｏｌ）を充填した。添加を５分間維持し、次いで反応温度を３℃から１２℃に変更した。混合物を０～５℃でさらに１時間撹拌した。その後、混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を０～５℃で充填した。室温で１０分間撹拌後、混合物をＩＰＡｃ（１６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１．５Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、実施例２（４１０ｇ、純度：９０％、収率：８７％）を淡黄色の油として得て、これを実施例３の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｑ， Ｊ ＝ －１１．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｑ， Ｊ ＝ －１１．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
方法Ｂ）
エチル（ジエトキシホスホリル）ホルメートをクロロギ酸エチルで置き換えて、実施例２の方法Ａ）と同様に表題化合物を調製した（収率３１％、純度５６％）。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Ｏ１－ベンジルＯ３－エチル２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 2022517411000015
Ｏ１－ベンジルＯ３－エチル２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの調製
５Ｌのジャケット反応器に、Ｏ１－ベンジルＯ３－エチル２－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，３－ジカルボキシレート（２６０ｇ、８１９ｍｍｏｌ、実施例２）、酢酸（２．０８Ｌ）、及び亜鉛粉末（１６１ｇ、２．４６ｍｏｌ）を室温で充填した。マグネティックスターラーを使用して、混合物を６５～７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過してＺｎを除去した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸を除去した。混合物に、ＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）を充填した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ×２）、次いで飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を褐色の油として得た。有機層をＮａ２ＳＯ４パッドで濾過し、減圧下で濃縮して、実施例３（２２９ｇ、純度：８６．３％、収率：８８％）を薄茶色の油として得て、これを実施例４の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ －１１．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ －１１．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ７．５， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ４．５， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ４．５， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ７．５， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４
ベンジル４－ヒドロキシ－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2022517411000016
ベンジル４－ヒドロキシ－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの調製
方法Ａ）
５Ｌのジャケット反応器に、１－ベンジル３－エチル２－メチル－４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（３４０ｇ、１．０６ｍｏｌ、実施例３）、ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１６９ｇ、１．０６ｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（３．４Ｌ）、及び無水Ｋ２ＣＯ３（３６７ｇ、２．６６ｍｏｌ）を室温で充填した。マグネティックスターラーを使用して、混合物を６５～７０℃で１７時間撹拌した。混合物に、水（２０ｍＬ）及びＩＰＡｃ（３０ｍＬ）を室温で充填した。水層をＥＡ（３０ｍＬ）で再抽出した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、実施例４（３４１ｇ、純度：９５％、収率：８５％）を淡黄色の固体として得て、これを実施例５の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
方法Ｂ）
トリフルオロエタノールをエタノールで置き換えて、実施例４の方法Ａ）と同様に表題化合物を調製した（収率：３８％、純度：７２％）。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
ベンジル４－クロロ－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2022517411000017
ベンジル４－クロロ－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの調製
１００ｍＬフラスコに、ベンジル４－ヒドロキシ－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１０．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、実施例４）、トルエン（１０５ｍＬ）、トリプロピルアミン（９．９７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．４９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（１０．７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を室温で充填した。混合物を５５～６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物に水（３０ｍＬ）を充填し、反応をクエンチした。ＥＡ（８０ｍＬ）も反応混合物に加えた。室温で５分間撹拌した後、二層を分離した。２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えることによって水層をｐＨ７～８に調整し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、実施例５（９．３ｇ、純度：９０％、収率：８３％）を薄茶色の固体として得て、これを実施例６の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３９６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６
５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022517411000018
５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
２５ｍＬフラスコに、ベンジル４－クロロ－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３．２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、実施例５）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）、水（８ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及び炭素（約５５％の水で湿らせた）上パラジウム１０％（３００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温で充填した。混合物をＨ２下、室温で２０時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した（２０ｍＬ×２）。濾過物を減圧下で濃縮して所望の生成物を得、次いで固体をＩＰＡｃ（２５ｍＬ）中で再スラリー化して、実施例６（１．８ｇ、純度：９５％、収率：９５％）を黄色の固体として得て、これを実施例７の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ２２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．８， ６．２， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ３．７， ６．２， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１５．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１５．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７
６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022517411000019
６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
５Ｌの反応器に、Ｎ２下で、５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５００ｇ、１．３０ｍｏｌ、実施例６）、ＣｓＦ（１．３６ｋｇ、８．９５ｍｏｌ）、及び１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラート（１．６８Ｌ、３．３Ｖ）を充填した。混合物に、２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－ピリジン（４８６ｇ、３．３５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。次に、混合物を氷／水浴中で冷却し、該混合物に水（１８Ｌ）を充填した。混合物をＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗成生物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに通して精製し、実施例７（３４５ｇ、純度：９４．９８％、収率：７０％）を無色の油として得て、これを実施例８の調製に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１５．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１５．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８
（５Ｒ）－６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022517411000020
（５Ｒ）－６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４５０ｇ、０．８５ｍｏｌ、実施例７、淡黄色の固体）を希釈して、メタノール中の溶液（２．０９Ｋｇ、２５ｗｔ％）とした。この溶液をｃｈｉｒａｌ ＳＦＣカラムで分離した。条件は次の通りであった。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール；勾配：Ｂ４０％；流量：２００ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３８℃；波長：２２０ｎｍ；サイクルタイム：約１０分。粗成生物（２０５ｇ）を、再びメタノール（６１０ｍＬ）に溶解した。該溶液に活性炭（Ｄａｒｃｏ＠６０、２５ｇ）を充填し、混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで珪藻土パッドに通して濾過した。メタノールを、減圧下で除去し、ＩＰＡｃで共沸することによってさらに除去した。固体を濾過によって回収し、ケークをＩＰＡｃで洗浄した。湿ったケークを、窒素フリートを用いて、真空中、４０℃で２０時間乾燥させて、所望の生成物を得た。白色の固体を直接使用して、１８４．８ｇの（５Ｒ）－６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを得た。純度は９８．８％であり、収率は４０．７％であった。ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ＝ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１２．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１２．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１５．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ －１５．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９ 比較研究
国際公開第２０１６／１７７６５５号に開示されたものと比較した、本発明におけるこのプロセスの利点は、以下の態様で示される：
（ａ）（５Ｒ）－６－（６－フルオロ－４－メトキシ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの全体的な生産収率は、合計８工程の合成で１．５％から１３％に増加した。
実施例１から実施例８の個々の工程収率を表１に示した。最長直線工程の全体的な収率は１３．１％であった。
Figure 2022517411000021
国際公開第２０１６／１７７６５５号に開示される合成手順によれば、全体の収率は１．５％であり、詳細は以下のとおりであった：
Figure 2022517411000022
（ｂ）位置選択性の問題が二重結合の占有の順序によって解決され、したがって、全体的な合成の効率及び収率が大幅に向上した。
（ｃ）カラム精製の回数が３回から１回に減った。
（ｄ）実施例６の合成は選択的水素化によって達成され、生成収率が９５％に増加する。
（ｅ）本発明の工程ｇでは、より環境に優しく、より効率的な合成手順が、イオン液体及びＣｓＦ条件を用いて革新的に開発された。イオン液体である１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラート（［ＢＭＩＭ］［ＢＦ４］）は、Ｎ－アリール化反応のためのグリーン溶媒として優れた媒体であり、ＣｓＦは、広範な塩基スクリーニングの後、この高収率反応のための唯一の有効な塩基として特定された。この開発された新しい反応条件の利点には、非グリーン有機溶媒であるＤＭＳＯ又はＤＭＦの排除、並びに、収率がはるかに高く、反応温度が低く、副生成物が少なく、かつ精製のワークアップが容易であり、したがって、ＡＰＩ供給の製造プロセスのための反応スケーラビリティを大幅に向上させることが含まれる。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517411000023
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］；
    又は、薬学的に許容される塩；
    の調製方法であって、次の工程：
    工程ａ）ジヒドロピリジン（ＩＩＩ）の形成、
    Figure 2022517411000024
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］；
    工程ｂ）ジヒドロピリジン（ＩＩＩ）とエチルジエトキシホスホリルホルメートとのアルキル化反応によるジヒドロピリジン（ＩＶ）の形成、
    Figure 2022517411000025
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］；
    工程ｃ）式（ＩＶ）の化合物の還元反応によるピペリジン（Ｖ）の形成、
    Figure 2022517411000026
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］；
    工程ｄ）ピペリジン（Ｖ）とピリミジン－２－カルボキサミジンとの環化反応による式（ＶＩ）の化合物の形成、
    Figure 2022517411000027
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］；
    工程ｅ）式（ＶＩ）の化合物の塩素化による式（ＶＩＩ）の化合物の形成、
    Figure 2022517411000028
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］；
    工程ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の選択的水素化による式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成、
    Figure 2022517411000029
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。］；
    工程ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物でのＮ－アルキル化による式（Ｘ）の化合物の形成、
    Figure 2022517411000030
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］；
    工程ｈ）式（Ｘ）の化合物のＳＦＣ分離による式（Ｉ）の化合物の回収、
    Figure 2022517411000031
     ［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシである。］；
    のうちの１つ又は複数の工程を含む、方法。
  2. Ｒ１がＣ１－６アルキルであり；Ｒ２がハロゲンであり；Ｒ３がＣ１－６アルコキシである；若しくは、その薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がＦであり；Ｒ３がメトキシである；若しくは、その薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の方法であって、
    Figure 2022517411000032
     又はその薬学的に許容される塩を合成するための方法。
  5. 工程ａ）でのジヒドロピリジン（ＩＩＩ）の形成が、有機溶媒中、金属試薬の存在下で行われ；該金属試薬が、メチル、エチル、及びイソプロピルグリニャール試薬から選択され、特に、金属試薬がメチルグリニャール試薬であり；有機溶媒が、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、及びＭｅ－ＴＨＦから選択され、特に、有機溶媒がＴＨＦであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 工程ｂ）での式（ＩＶ）の化合物の形成が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われ；該塩基が、ｔ－ＢｕＯＮａ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、及びＮａＨＭＤＳから選択され、特に、塩基がＬｉＨＭＤＳであり；有機溶媒が、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、及びＭｅＴＨＦから選択され、特に、有機溶媒がＴＨＦである、ことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程ｃ）でのピペリジン（Ｖ）の形成が、有機溶媒中、還元試薬の存在下で行われ；該還元試薬が、Ｆｅ粉末、Ｚｎ粉末、及びＮａＢＨ４から選択され、特に、還元試薬がＺｎ粉末であり；有機溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、及びギ酸から選択され、特に、有機溶媒がＡｃＯＨであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程ｄ）での式（ＶＩ）の化合物の形成が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われ；該塩基が、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及びＫ３ＰＯ４から選択され、特に、塩基がＫ２ＣＯ３であり；有機溶媒が、イソプロピルアルコール、メタノール、トリフルオロエタノール、及びエタノールから選択され、特に、有機溶媒がトリフルオロエタノールであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 工程ｅ）での式（ＶＩＩ）の化合物の形成が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われ；該塩基が、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びトリプロピルアミンから選択され、特に、塩基がトリプロピルアミンであり；有機溶媒が、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、トルエン、及び１，２－ジメトキシエタンから選択され、特に、有機溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 工程ｆ）での式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われ；、該塩基が、ＤＩＰＥＡ、トリプロピルアミン、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、及びＴＥＡから選択され、特に、塩基がＮＨ３・Ｈ２Ｏであり；有機溶媒が、ＩＰＡｃ、イソプロピルアルコール、エタノール、及びメタノールから選択され、特に、有機溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 工程ｇ）での式（Ｘ）の化合物の形成が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われ；該塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、ＤＢＵ、ＮＭＭ、トリエタノールアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート、マグネシウムｔｅｒｔ－ブチレート、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、及びＣａＯから選択され、特に、塩基がＫ３ＰＯ４又はＣｓＦであり；有機溶媒が、ＩＰＡ、トリフルオロエタノール、４－メチル－２－ペンタノール、１，２－プロパンジオール、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ピリジン、及び１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラートから選択され、特に、有機溶媒が、ＮＭＰ又は１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラートであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 塩基がＣｓＦである、請求項１１に記載の方法。
  13. 有機溶媒が、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム・テトラフルオロボラートである、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 工程ｈ）での式（Ｉ）の化合物がキラルカラムによって分離され、該キラルカラムがＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３から選択され、特に、キラルカラムがＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤであることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
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