JP2022514597A - 新規組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、とりわけ、ｐＨが６．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、二価金属カチオン、及び、合計濃度が３００ｍＭ以上の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩を含む水溶液組成物を提供する。

Description

本発明は、ダプトマイシンの水溶液組成物、特に高塩濃度を含有するダプトマイシンの水溶液組成物に関する。

ダプトマイシンは、ストレプトマイセス・ロゼオスポラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏｓｅｏｓｐｏｒｕｓ）の発酵によって得られる環状リポペプチド抗菌剤で、キュビシン（登録商標）の商品名でヒトに使用するための抗菌剤としてメルク社（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）によって製造されている。キュビシン（登録商標）は、７ｍｌ又は１０ｍｌの塩化ナトリウム溶液（０．９％）で再溶解した後に静脈内（ＩＶ）に使用するための、それぞれ３５０ｍｇ又は５００ｍｇのダプトマイシンを含有する、無菌で防腐剤無添加の凍結乾燥ケーキとして単回使用バイアルで提供される。成人の典型的な投与量は、適応症に応じて、４～６ｍｇ／ｋｇ、２４時間ごとに１回、１～６週間投与する。キュビシン（登録商標）は、２分かけて注射するか、３０分かけて点滴するかのいずれかによって静脈内に投与されるべきである。キュビシン（登録商標）は、複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症（ｃＳＳＳＩ）の治療及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）血流感染症（菌血症）の治療に適応される。

現在利用可能な製剤では、一旦再溶解すると、とりわけ加水分解を介してダプトマイシンが分解することになるので、凍結乾燥ダプトマイシンは使用直前に再溶解される。ＩＶ注射又はＩＶ点滴の前に、ダプトマイシンの凍結乾燥製剤を再溶解する必要があることにより、投与手順が少なからず複雑なものになる。したがって、ダプトマイシンの安定な液体組成物を開発することは非常に望ましいことであり、静注用溶液の再溶解及び調製のための複雑な手順の間のエラーの可能性が少なくなるので、投与の大幅な簡素化につながる可能性もあり、投与の安全性を向上させる可能性もある。

ダプトマイシンの液体製剤がヒトへの使用を承認されるためには、以下を含む数多くの基準を満さなければならない。
・物理的安定性が良好なこと（保存中及び使用中に凝集が最小限で、ゲル化がないこと）、
・化学的安定性が良好なこと（不純物のレベルが指定された限度内であること）、
・注射部位の反応（例えば注射時の痛み、注射部位の発赤）が最小限であるか、又は反応がないこと、
・安全性プロファイルが受け入れられるものであること。

本発明の目的は、良好な物理的及び化学的安定性を有し、任意に希釈してヒトへの静脈内投与に適したダプトマイシンの液体製剤、特に５０ｍｇ／ｍｌなど高濃度の液体製剤を提供することである。

具体的には、本発明の目的は、ＩＶ投与（ＩＶ注射又はＩＶ点滴のいずれか）に適したダプトマイシン（例えば５０ｍｇ／ｍｌ）の安定な液体製剤を提供することである。

国際公開第２０１１／０３５１０８Ａ１号及び国際公開第２０１１／０６２６７６Ａ１号（ともにイーグル・ファーマスーティカルス社（ＥＡＧＬＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．））には、長期保存安定性を有するといわれているダプトマイシンを含有する組成物が開示されている。

国際公開第２０１８／０７３２６９Ａ１号（クセリア ファーマシューティカルズ社（ＸＥＬＬＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＡＰＳ））には、ダプトマイシン、１つ又は複数のプロトン性極性溶媒、及びその混合物を含む製剤が開示されている。

米国特許出願公開第２００２／０１１１３１１Ａ１号（ゴヴァルダン（ＧＯＶＡＲＤＨＡＮ）ら）には、結晶形態のダプトマイシンを調製する方法が開示されている。

したがって、本発明によれば、ｐＨが６．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
二価金属カチオン、及び
合計濃度が３００ｍＭ以上の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩
を含む水溶液組成物が提供される。

本明細書で記載されるのは、高塩濃度を含有するダプトマイシン及び二価カチオンの安定な水溶液組成物である。

ダプトマイシンは、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トリプトフィル－Ｄ－アスパラギニル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－トレオニルグリシル－Ｌ－オルニチル－Ｌ－アスパルチル－Ｄ－アラニル－Ｌ－アスパルチルグリシル－Ｄ－セリル－トレオ－３－メチル－Ｌ－グルタミル－３－アントラニロイル－Ｌ－アラニンε１－ラクトンという化学名をもつ環状リポペプチド抗菌剤である。ダプトマイシンはＬＹ１４６０３２としても知られ、ストレプトマイセス・ロゼオスポラスのファクターＡ－２１９７８Ｃｏ型抗菌剤の一つである。ダプトマイシンの化学構造は次の通りである。

ダプトマイシンの実験式はＣ_７２Ｈ_１０１Ｎ_１７Ｏ_２６であり、その分子量は１６１９．７１である。

ダプトマイシンの類似体としては、Ａ－２１９７８Ｃｏ型抗菌剤が挙げられる。

ダプトマイシン及びその類似体の塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン及び亜鉛を含む好適な対イオンと形成されうる。

より高い濃度のダプトマイシンを含有する組成物が特に注目されている。ペプチド分子間の分子相互作用の割合が増加するので、高濃度の水性ペプチド治療薬を製剤することは簡単なことではない。分子相互作用の増加は、凝集、フィブリル形成、並びに分子間相互作用に起因する他の分解経路のより高い出現率につながりうる。

１つの実施形態では、組成物中のダプトマイシンの濃度は、≧２７ｍｇ／ｍｌ、≧３０ｍｇ／ｍｌ、≧３５ｍｇ／ｍｌ、≧４０ｍｇ／ｍｌ、≧４５ｍｇ／ｍｌ又は≧５０ｍｇ／ｍｌなど、＞２５ｍｇ／ｍｌである。１つの実施形態では、組成物中のダプトマイシンの濃度は、最大１００ｍｇ／ｍｌまで、例えば最大６０ｍｇ／ｍｌまで、例えば、３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌである。１つの実施形態では、組成物中のダプトマイシンの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。

本明細書で使用される「水溶液組成物」という用語は、水、好ましくは蒸留水、脱イオン水、注射用水、注射用滅菌水又は注射用静菌水の溶液組成物を指す。

本発明の組成物は、水を、少なくとも７０％（重量／体積）、少なくとも７５％（重量／体積）、少なくとも８０％（重量／体積）、少なくとも８５％（重量／体積）、又は少なくとも９０％（重量／体積）など、少なくとも６５％（重量／体積）の量で含む。

１つの実施形態では、組成物溶媒は、（体積基準で）少なくとも８５％の水、少なくとも９０％の水、少なくとも９５％の水又は少なくとも９９％の水など、少なくとも８０％の水を含む。１つの実施形態では、溶媒は水であり、すなわち組成物中に存在する唯一の溶媒は水である。

本発明の発明者らは、ある特定の組成物パラメーターの調整及び組成物へのある特定の添加剤の添加により、化学的及び／又は物理的安定性が向上した濃縮ダプトマイシン組成物を形成できることを発見した。

まず第１に、本発明者らは、ある特定のダプトマイシン組成物において、二価金属イオンの存在によりダプトマイシンの安定性が向上しうることを発見した。実施例１に見られるように、塩化カルシウムと塩化マグネシウムはともに、ダプトマイシンの安定性を向上させ、塩化カルシウムが最大の効果を示した。

１つの実施形態では、二価金属カチオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、マンガンイオン及び亜鉛イオンから選択される。１つの実施形態では、二価金属カチオンはカルシウムイオンである。別の実施形態では、二価金属カチオンはマグネシウムイオンである。

二価金属カチオンは、典型的には、例えば塩化物塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、又は硫酸塩などの塩の形態で組成物に添加されることになる。また、二価金属カチオンは水酸化物として組成物に添加することもできる。

１つの実施形態では、組成物中の二価金属カチオンの濃度は、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭである。

第２に、本発明者らは、ある特定のダプトマイシン組成物において、ｐＨの最適化により、ダプトマイシンの安定性を向上できることを発見した。したがって、組成物のｐＨは６．０～８．０である。実施例１に見られるように、試験した組成物に関してカルシウムイオン存在下でのダプトマイシンの至適ｐＨは６．０～７．０であった。したがって、至適ｐＨは６．０前後でありうる。場合によっては、至適ｐＨは７．０前後でありうる（実施例２参照）。好適な実施形態では、組成物のｐＨは、６．５～７．５の範囲、例えば６．８～７．２、例えば６．９～７．１、例えば７．０前後である。本明細書での「ｐＨ」への言及はすべて、２５℃で評価された組成物のｐＨを指す。

第３に、本発明者らは、ある特定のダプトマイシン組成物において、高濃度の塩の存在によりダプトマイシンの安定性を向上できることを発見した。実施例２及び３に見られるように、高濃度の塩化ナトリウムの使用は、１５０ｍＭの塩化ナトリウム濃度を有する組成物又は添加塩化ナトリウムを含有しない組成物と比較して、２０００ｍＭの塩化ナトリウムであっても組成物の化学的安定性を向上させた。安定性は使用した塩化ナトリウムの濃度が高いほど高かった。

したがって、本発明の組成物は、３００ｍＭを超える合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩を含む。例えば１つ又は複数の塩の合計濃度は、典型的には、３５０ｍＭ以上、例えば４００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば６００ｍＭ以上、例えば７００ｍＭ以上、例えば８００ｍＭ以上、例えば９００ｍＭ以上、例えば１０００ｍＭ以上、例えば１５００ｍＭ以上でありうる。１つ又は複数の塩の合計濃度は、典型的には、３０００ｍＭ以下、例えば２５００ｍＭ以下、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば５００～２５００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後でありうる。ダプトマイシン及びいずれかの対イオンの濃度は、二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩の濃度の計算には含まれない。

好適には、二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩は、無機塩、例えば第１族金属ハロゲン化物（特に塩化物）、第１族金属硫酸塩、第１族金属硝酸塩及びアンモニウム塩（例えばハロゲン化物）など、薬学的に許容される塩から選択される。塩は、無機カチオン又は有機アニオンとの塩（例えば乳酸塩などの弱酸の塩（例えば乳酸ナトリウム））又は例えば酢酸塩、コハク酸塩若しくはフマル酸塩（これらの酸のナトリウム塩など）であってよい。好適には、塩は無機カチオンの塩及び無機カチオンである。好適な金属塩としては、第１族金属、例えばナトリウム及びカリウム、特にナトリウムが挙げられる。好適なハロゲン化物は塩化物を含む。最も好ましい塩は塩化ナトリウムである。

二価金属カチオン塩は、二価金属カチオンと対応するアニオンの塩である。

好適には、二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩は、両性イオンではない（すなわち、正の電荷を帯びたイオンと負の電荷を帯びたイオンの両方を含まない）。

また、二価金属カチオン塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩は、アミノ酸塩でもない。アミノ酸塩という用語は、同数（例えば１つ）の正の電荷を帯びたイオン及び負の電荷を帯びたイオンを含むアミノ酸（必ずしも対イオンを必要としない）、並びに負の電荷を帯びたイオンよりも多い正の電荷を帯びたイオンを含むか、又はその逆であるアミノ酸、したがって対イオンを必要とするアミノ酸を包含する。アミノ酸塩という用語は、２０種類全ての天然タンパク質原性アミノ酸及び対イオンと形成されるそれらの塩を包含する。

また、二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でもない１つ又は複数の塩は、緩衝塩でもない。緩衝塩は緩衝剤の塩である。緩衝剤は、組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にあるｐＫ_ａをもつ少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である。

１つの実施形態では、組成物はただ１つのそのような塩を含有する。１つの実施形態では、組成物は２つのそのような塩を含有する。

本発明者らはまた、ある特定のダプトマイシン組成物において、緩衝剤の存在は、場合によっては、比較的低濃度では許容されうるが、高濃度ではダプトマイシンの安定性に有害な影響を与えることを発見した。したがって、実施例１及び４は、ある特定の緩衝剤（リン酸塩及びＡＤＡなど）は５０ｍＭの濃度でダプトマイシンの化学的安定性に有害な影響を及ぼしたが、ある特定の緩衝剤は２０ｍＭの濃度で許容可能であったことを示す。実施例４は、ヒスチジンバッファーが１０ｍＭ以上の濃度で製剤の安定性に有害でありうることを示す。実施例４はまた、ＡＤＡバッファーが２０ｍＭでも不安定性を生じる可能性があることを示している。したがって、組成物中の緩衝剤の濃度は好適にはできる限り制限されるか、又は回避されるべきである。

理論に拘束されることを望むものではないが、ダプトマイシンは、本明細書に記載の濃度及びｐＨ範囲で製剤されたとき、それ自体が比較的良好な緩衝剤であると考えられる。このダプトマイシンの自己緩衝能は、十分な緩衝能を確保するために組成物への緩衝剤の添加が必須ではないことを意味する。本発明の組成物中の緩衝剤の「合計濃度」は、組成物中のダプトマイシンの濃度を除いたものであることに留意されたい。しかし、水溶液組成物中の緩衝剤の濃度を計算するときには、緩衝能をもつダプトマイシンの塩形態のいずれの対イオンも、緩衝剤の合計濃度に含められるべきである。

１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭである。

１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭである。

１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ又は０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭである。

１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ又は０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭである。

１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭである。

１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭである。

１つの実施形態では、少なくとも１つの緩衝剤が存在し、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、≦４ｍＭ、≦３ｍＭ、≦２ｍＭ、≦１ｍＭ、≦０．５ｍＭ、≦０．４ｍＭ、≦０．３ｍＭ、≦０．２ｍＭ又は≦０．１ｍＭなど、≦５ｍＭである。

他の実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、例えば０．２～２０ｍＭ、０．５～２０ｍＭ、５～２０ｍＭ、５～１０ｍＭなど、０．１～２５ｍＭである。

１つの実施形態では、組成物は緩衝剤を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」とは、水溶液組成物中の緩衝剤の合計濃度が０．１ｍＭ未満であることを意味する。繰り返しになるが、溶液組成物中の緩衝剤の濃度を考えるとき、ダプトマイシン自体の緩衝能を除外すべきである。１つの実施形態では、組成物は緩衝剤を含有しない。

緩衝剤は、存在する場合、組成物のｐＨにおいて緩衝能を有することになる。

組成物のｐＨは６．０～８．０の範囲であり、１つの実施形態では、組成物は、任意選択で、４．０～１０．０の範囲、とりわけ４．０～９．０のｐＫ_ａをもち、そのｐＫ_ａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含む。

好適には、緩衝剤を実質的に含まない組成物は、４．０～１０．０の範囲（例えば４．０～９．０）のｐＫ_ａをもち、そのｐＫ_ａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質を実質的に含まない。

緩衝剤は、典型的には、組成物のｐＨの１ｐＨ単位以内にｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含むが、組成物のｐＨよりも１ｐＨ単位を超えて大きい又は小さいｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を有する部分も、十分な量で存在すれば、ある程度の緩衝効果をもたらしうる。１つの実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）（ｔｈｅ（ｏｒ ａ）ｂｕｆｆｅｒ）は、組成物のｐＨの１ｐＨ単位以内のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含む。別の実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位以内（組成物のｐＨの１～１．５ｐＨ単位など）のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含む。さらなる実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）は、組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内（組成物のｐＨの１．５～２ｐＨ単位など）のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含む。緩衝能は２５℃で好適に測定される。

１つの実施形態では、組成物は、任意選択で、５．０～８．０の範囲のｐＫ_ａをもち、そのｐＫ_ａが組成物のｐＨの１ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含む。

１つの実施形態では、組成物は単一の緩衝剤を含有する。１つの実施形態では、組成物は２つの緩衝剤を含有する。

１つの実施形態では、組成物は、単一のイオン化可能な基を含む緩衝剤を含有する。１つの実施形態では、組成物は両性イオン種を含有しない。

水溶液のｐＨは、酸が加えられた場合に低下し、塩基が加えられた場合に上昇する。所与の温度及び大気圧において、酸の添加によるｐＨの減少の程度、又は塩基の添加によるｐＨの増加の程度は、（１）酸又は塩基の添加量、（２）水溶液の開始ｐＨ（すなわち酸又は塩基の添加前）及び（３）緩衝剤の有無に依存する。したがって、（１）所与のｐＨから出発して、より多量の酸又は塩基の添加は、より大きな程度のｐＨ変化をもたらすことになり、（２）所与の量の酸又は塩基の添加は、中性ｐＨ（すなわちｐＨ７．０）で最大のｐＨ変化をもたらすことになり、ｐＨ変化の程度は、開始ｐＨがｐＨ７．０から離れるにつれて減少することになり、（３）所与ｐＨから始まるｐＨ変化の程度は、緩衝剤がない場合よりも緩衝剤がある場合のほうが小さいことになる。したがって、緩衝剤は、溶液に酸又は塩基が添加された場合、ｐＨの変化を少なくする能力を有する。

好適には、強酸又は強塩基のいずれかが添加され、溶液中の酸又は塩基の０．１ｍＭの増加をもたらすとき、物質が、緩衝剤を含まない同一の溶液と比較して、溶液のｐＨ変化の程度を７５％、好ましくは５０％、最も好ましくは２５％にまで減少させることができる場合、その物質は緩衝剤であるとみなされる。

逆に、好適には、強酸又は強塩基のいずれかが添加され、溶液中の酸又は塩基の０．１ｍＭの増加をもたらすとき、物質が、その物質を含まない同一の溶液と比較して、溶液のｐＨ変化の程度を７５％、好ましくは５０％、最も好ましくは２５％にまで減少させることができない場合には、その物質は緩衝剤であるとみなされない。

１つの実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）はアミノ酸である。別の実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）はアミノ酸ではない。

１つの実施形態では、組成物は、マレイン酸塩、亜硫酸塩、アスパルテーム、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸（ＡＤＡ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、クエン酸塩及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝剤又は複数の緩衝剤を含む。そのような緩衝剤は、４．０～９．０の範囲のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含有する。

１つの実施形態では、緩衝剤は、マレイン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩からなる群より選択され、特に、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩、とりわけリン酸塩である。

「ｐＫ_ａ」への言及はすべて、２５℃で評価されたイオン化可能な基のｐＫ_ａ（ＣＲＣ化学・物理学ハンドブック（ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）、第７９版、１９９８年、Ｄ．Ｒ．Ｌｉｄｅを参照）を指すことに留意されたい。

組成物への１つ又は複数の安定剤の添加は、さらなる安定性の利点をもたらすことができる。安定剤は安定化量で使用されることになる。

ある特定のｐＨ範囲において、安定剤、又は実際に本明細書に記載の任意の他の添加剤（キレート剤、両親媒性種などを含む）は緩衝能を有する場合があり、例えば、ｐＨが６．０～８．０の範囲の組成物において、安定剤又は添加剤は、４．０～９．０の範囲のｐＫ_ａをもち、そのｐＫ_ａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内である少なくとも１つのイオン化可能な基を有することがある。疑義を避けるために明記すると、そのような安定剤又は添加剤の濃度は、緩衝剤の合計濃度に含められるべきである。１つの実施形態では、したがって、そのような安定剤又は添加剤は、合計緩衝剤濃度の制限を満たすように十分に低い濃度、例えば５ｍＭを超えない濃度で組成物に存在する。

１つの実施形態では、安定剤は、アミノ酸、特にα－アミノ酸などの天然のアミノ酸から選択される。１つの実施形態では、アミノ酸は、メチオニン、グリシン、プロリン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択され、特に、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択され、例えば、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン及びリシンからなる群より選択される。好適には、アミノ酸は、存在する場合、１～１００ｍＭ、１～５０ｍＭ、１～２０ｍＭ、１～１０ｍＭ、１～５ｍＭ、１～４ｍＭ、１～３ｍＭ又は１～２ｍＭなど、１～２００ｍＭの濃度で存在する。

１つの実施形態では、アミノ酸は、組成物の所与のｐＨにおいて緩衝剤ではなく、すなわち、アミノ酸は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位又は１ｐＨ単位など、２ｐＨ単位以内のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含まない。１つの実施形態では、アミノ酸はヒスチジンではない。

本発明の組成物は、典型的には高張性であることになるが、それにもかかわらず、非荷電緊張性調節剤を含むことができる。非荷電張度調節剤の例としては、糖（スクロースや、トレハロース、ラクトースなど）、糖アルコール（マンニトールやソルビトールなど）、他のポリオール（グリセロールや１，２－プロパンジオールなど）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００やＰＥＧ４００など）が挙げられる。１つの実施形態では、非荷電張度調節剤は、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択され、特にグリセロール及び１，２－プロパンジオールからなる群より選択される。別の実施形態では、非荷電張度調節剤は、組成物中の共溶媒ではなく、例えば糖又は糖アルコールであり、例えばマンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及びラクトースからなる群より選択される。実施例２に示されるように、非荷電張度調節剤は、本発明の組成物において許容されるようである。

組成物は任意選択で、界面活性剤を、好適には０．０５～２ｍｇ／ｍｌなど０．０１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含むことができる。

１つの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤の特に好適なクラスは、アルキルグリコシド、特にドデシルマルトシドである。他のアルキルグリコシドとしては、ドデシルグルコシド、オクチルグルコシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、スクロースモノオクタノアート、スクロースモノデカノアート、スクロースモノドデカノアート、スクロースモノトリデカノアート、スクロースモノテトラデカノアート及びスクロースモノヘキサデカノアートが挙げられる。

別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０などのポリソルベート（エトキシル化ソルビタンの脂肪酸エステル）である。ポリソルベート２０は、ラウリン酸とポリオキシエチレン（２０）ソルビタンから形成されたモノエステルであり、２０という数字は分子内のオキシエチレン基の数を示す。ポリソルベート８０はオレイン酸とポリオキシエチレン（２０）ソルビタンから形成されたモノエステルであり、２０という数字は分子内のオキシエチレン基の数を示す。ポリソルベート２０は、特にツィーン２０及びＡｌｋｅｓｔ ＴＷ ２０を含むさまざまな商品名で知られている。ポリソルベート８０は、特にツィーン８０及びＡｌｋｅｓｔ ＴＷ ８０を含むさまざまな商品名で知られている。他の好適なポリソルベートとしては、ポリソルベート４０及びポリソルベート６０が挙げられる。

別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、特に、ポリエチレングリコール（２）ヘキサデシルエーテル（Ｂｒｉｊ５２）、ポリエチレングリコール（２）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９３）及びポリエチレングリコール（２）ドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ Ｌ４）から選択されるような、Ｂｒｉｊという商品名で知られているものである。他の好適なＢｒｉｊ界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（４）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０）、ポリエチレングリコール（１０）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、ポリエチレングリコール（２０）ヘキサデシルエーテル（Ｂｒｉｊ５８）及びポリエチレングリコール（１０）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８）が挙げられる。

別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポロキサマーとしても知られているポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体であり、特にポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１７１及びポロキサマー１８５である。ポロキサマーは、プルロニック又はコリフォールという商品名でも知られている。例えば、ポロキサマー１８８はプルロニックＦ－６８として市販されている。

別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテル、特にトリトンＸ－１００という商品名でも知られる４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェニル－ポリエチレングリコールである。

１つの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、アルキルグリコシド、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体、及びポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテルからなる群より選択される。１つの実施形態では、組成物中の非イオン性界面活性剤の濃度は、１０～８，０００μｇ／ｍｌ、１０～５，０００μｇ／ｍｌ、１０～３，０００μｇ／ｍｌ、１０～２０００μｇ／ｍｌ、５０～１０００μｇ／ｍｌ、１００～５００μｇ／ｍｌ又は約２００μｇ／ｍｌなど、１０～１０，０００μｇ／ｍｌである。１つの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１００～１０，０００μｇ／ｍｌ、１，０００～１０，０００μｇ／ｍｌ又は５，０００～１０，０００μｇ／ｍｌなど、１０～１０，０００μｇ／ｍｌの濃度のアルキルグリコシドである。

１つの実施形態では、界面活性剤はカチオン界面活性剤である。好適なカチオン界面活性剤としては、ベンザルコニウム及びベンゼトニウム塩が挙げられる。１つの実施形態では、カチオン界面活性剤は、ベンゼトニウム塩、例えば、塩化ベンゼトニウムなどのハロゲン化ベンゼトニウムから選択される。別の実施形態では、カチオン界面活性剤は、ベンザルコニウム塩、例えば、塩化ベンザルコニウムなどのハロゲン化ベンザルコニウムから選択される。さらなる実施形態では、カチオン界面活性剤は、塩化ベンゼトニウムと塩化ベンザルコニウムの混合物などのベンゼトニウム塩とベンザルコニウム塩の混合物である。１つの実施形態では、組成物中のカチオン界面活性剤の濃度は、５０～１０００μｇ／ｍｌ、１００～５００μｇ／ｍｌ又は約２００μｇ／ｍｌなど、１０～２０００μｇ／ｍｌである。

１つの実施形態では、界面活性剤はアニオン界面活性剤である。好適なアニオン界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸アンモニウム、カルボン酸塩（ステアリン酸又はパルミチン酸のナトリウム塩又はアンモニウム塩）、及びリン酸エーテルが挙げられる。

１つの実施形態では、界面活性剤は両性イオン界面活性剤である。好適な両性イオン界面活性剤としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）が挙げられる。

好適には、上記の通り、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。

１つの実施形態では、組成物は、界面活性剤と、例えば、糖、糖アルコール、他のポリオール及びポリエチレングリコールから選択される非荷電張度調節剤をさらに含む。

組成物は任意選択で抗酸化物質を含むことができる。１つの実施形態では、抗酸化物質は、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択され、好適には、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩及びブチル化ヒドロキノンから選択され、特にメチオニンである。好適には、抗酸化物質は、５～５０ｍｇ／ｍｌなど１～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。理論に拘束されるものではないが、抗酸化物質の存在は、例えば、いくつかの分解経路に関与しうるフリーラジカルを取り除くことによって、ダプトマイシンの化学的及び／又は物理的安定性を向上させうると考えられる。１つの実施形態では、組成物は、例えば、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択される２つの抗酸化物質を含む。

組成物は任意選択でキレート剤を含むことができる。キレート剤とは、金属イオン、特に鉄又は銅などの重金属のイオンと錯体形成することができる剤を意味する。微量のこれらの金属はダプトマイシンの化学的分解を促進する。そのような金属は、二価金属の所望の塩の微量混入物として製剤に導入することができる。１つの実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）及びクエン酸塩からなる群より選択される。１つの実施形態では、キレート剤はヒスチジンではない。

１つの実施形態では、キレート剤は組成物の所与のｐＨにおいて緩衝剤ではなく、すなわちキレート剤は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位又は１ｐＨ単位など、２ｐＨ単位以内のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含まない。キレート剤は、存在する場合、二価金属カチオンよりも著しく低い濃度である。好適には、キレート剤は、存在する場合、０．１～１５ｍＭ、０．１～１０ｍＭ、０．１～５ｍＭ又は０．１～１ｍＭなど、０．１～２０ｍＭの濃度で存在する。理論に拘束されるものではないが、二価金属カチオンの存在を必要とする組成物にキレート剤を添加することはおそらく直感に反するが、二価金属カチオンの濃度よりはるかに低いキレート剤の存在は、例えば、さまざまな分解経路を触媒することが知られている微量の金属カチオン（特に重金属、例えばＦｅ^３＋）を取り除くことによって、ダプトマイシンの化学的及び／又は物理的安定性を向上させうると考えられる。１つの実施形態では、キレート剤はマルチアニオンである。マルチアニオンとは、溶液の特定のｐＨにおいて１分子当たり少なくとも２つのアニオン中心を有する種を意味する。キレート剤がマルチアニオンである場合、それは好適な塩形態として（例えばナトリウム塩として）、又は溶液中でマルチアニオンを形成する酸形態として使用することができる。

組成物は任意選択でポリアニオンを含むことができる。１つの実施形態では、ポリアニオンはカルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択される。好適には、ポリアニオンは、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

組成物は任意選択でポリカチオンを含むことができる。１つの実施形態では、ポリカチオンは、エチレンイミンのオリゴマー、特にエチレンイミンのオリゴマーであり、オリゴマー中のエチレンイミン（ｎ）の繰り返し単位の数は２～１２の範囲である。１つの実施形態では、ポリカチオンは、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるエチレンイミンのオリゴマーである。１つの実施形態では、ポリカチオンはＴＥＴＡである。好適には、ポリカチオンは、存在する場合、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

理論に拘束されるものではないが、ポリイオン（すなわちポリアニオン及び／又はポリカチオン）の存在は、例えば、弱い複合体を形成し、それにより凝集につながるダプトマイシン分子間の相互作用を防ぐことによって、ダプトマイシンの化学的及び／又は物理的安定性を向上させうると考えられる。

組成物は任意選択で荷電両親媒性種を含むことができる。そのような種は、荷電領域及び非極性（疎水性）領域を含む。１つの実施形態では、非極性領域はベンゼン環である。別の実施形態では、非極性領域は、４つ以上の炭素原子からなる脂肪族鎖である。１つの実施形態では、荷電両親媒性種は、安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択される。１つの実施形態では、荷電両親媒性種は、安息香酸、特にそのイオン形態（安息香酸イオン）である。１つの実施形態では、荷電両親媒性種は、組成物の所与のｐＨにおいて緩衝剤ではない、すなわち、荷電両親媒性種は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位又は１ｐＨ単位など、２ｐＨ単位以内のｐＫ_ａをもつイオン化可能な基を含まない。好適には、荷電両親媒性種は、存在する場合、５～２０ｍＭなど１～１００ｍＭの濃度、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ若しくは０．１～１ｍＭなど０．１～５ｍＭの濃度で存在する。

塩であるが、二価金属カチオン塩、アミノ酸塩又は緩衝塩ではない安定剤、界面活性剤、抗酸化物質、キレート剤、ポリアニオン、ポリカチオン及び両親媒性種は、組成物中の塩であるが、二価金属カチオン塩、アミノ酸塩又は緩衝塩ではない１つ又は複数の塩の合計濃度に含まれる。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩を含むか、又はそれらからなる水溶液組成物を提供し、その製剤は緩衝剤を実質的に含まない。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
例えば＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
例えば、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩、並びに
例えば、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択される１つ又は複数の緩衝剤（特にリン酸塩）を含むか、又はそれらからなり、その組成物中の緩衝剤の合計濃度が、０．５～２０ｍＭ、例えば５～２０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭなど、０．１～２５ｍＭである水溶液組成物を提供する。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
例えば＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
例えば、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩、並びに
例えば、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択される１つ又は複数の緩衝剤（特にリン酸塩）を含むか、又はそれらからなり、組成物中の緩衝剤の合計濃度が、０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭである水溶液組成物を提供する。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
例えば＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
例えば、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩、
例えば、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択される１つ又は複数の緩衝剤（特にリン酸塩）（組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～２０ｍＭ、例えば５～２０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭなど、０．２～２０ｍＭなど０．１～２５ｍＭ）、並びに
例えば、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される非荷電張度調節剤を含むか、又はそれらからなる水溶液組成物を提供する。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の塩化ナトリウムを含むか、又はそれらからなる水溶液組成物を提供し、その製剤は緩衝剤を実質的に含まない。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．０～７．０、例えば６．０前後の水溶液組成物であって、
＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の塩化ナトリウムを含むか、又はそれらからなる水溶液組成物を提供し、その製剤は緩衝剤を実質的に含まない。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
例えば＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
例えば、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の塩化ナトリウム、並びに
例えば、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択される１つ又は複数の緩衝剤（特にリン酸塩）を含むか、又はそれらからなり、組成物中の緩衝剤の合計濃度が、０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭである水溶液組成物を提供する。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．０～７．０、例えば６．０前後の水溶液組成物であって、
例えば＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
例えば、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の塩化ナトリウム、並びに
例えば、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択される１つ又は複数の緩衝剤（特にリン酸塩）を含むか、又はそれらからなり、組成物中の緩衝剤の合計濃度が、０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭである水溶液組成物を提供する。

１つの実施形態では、本発明は、ｐＨが６．０～８．０の範囲、例えば６．５～７．５、例えば７．０前後の水溶液組成物であって、
例えば＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
例えば、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭの濃度の二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００前後～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度の塩化ナトリウム、
例えば、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択される１つ又は複数の緩衝剤（特にリン酸塩）（組成物中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～２０ｍＭ、例えば５～２０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭなど、０．２～２０ｍＭなど、０．１～２５ｍＭ）、並びに
例えば、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される非荷電張度調節剤を含むか、又はそれらからなる水溶液組成物を提供する。

今般特許請求されている発明は、ダプトマイシンを含む組成物が二価金属カチオンの添加及び高塩濃度によって安定化するという驚くべき観察結果に由来するものである。そのような溶液は、緩衝剤濃度を最小限に抑えることによってさらに安定化することができる。

好適には、本発明の組成物は、２～８℃で、少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間など長期間保存した後、透明な溶液のままである。

好適には、本発明の組成物は、２５℃で、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後、透明な溶液のままである。

好適には、本発明の組成物は、２～８℃又は上昇した温度のいずれかにおいて、より高い濃度の同じ緩衝剤又は複数の緩衝剤を含む同等の組成物よりも向上した保存安定性を有する。

好適には、本発明の組成物は、２～８℃又はより高い温度、例えば２５℃のいずれかにおいて、二価金属カチオンを含まない同等の組成物よりも向上した保存安定性を有する。

好適には、本発明の組成物は、２～８℃又はより高い温度、例えば２５℃のいずれかにおいて、３００ｍＭ以上の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩を含まない同等の組成物よりも向上した保存安定性を有する。

好適には、本発明の組成物は、２～８℃又はより高い温度、例えば２５℃のいずれかにおいて、二価金属カチオンを含まず、かつ３００ｍＭ以上の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩を含まない同等の組成物よりも向上した保存安定性を有する。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、２～８℃で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間保存した後に、２％以下の全不純物など、３％以下など、４％以下など、５％以下の全不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）又は同様の好適な技術で測定して、組成物中のダプトマイシンの全重量に基づく）。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、２５℃で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後に、２％以下の全不純物など、３％以下など、４％以下など、５％以下の全不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ又は同様の好適な技術で測定して、組成物中のダプトマイシンの全重量に基づく）。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、２～８℃で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間保存した後、ダプトマイシンを含む市販の組成物よりも、低いレベルの不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ又は同様の好適な技術で測定）。１つの実施形態では、市販の組成物はキュビシン（登録商標）である。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、２５℃で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後、ダプトマイシンを含む市販の組成物よりも、低いレベルの不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ又は同様の好適な技術で測定）。１つの実施形態では、市販の組成物はキュビシン（登録商標）である。

本発明のさらなる態様では、ｐＨが６．０～８．０の範囲のダプトマイシンを含む水溶液組成物の安定性を向上させる方法が提供され、その方法は、その組成物に二価金属カチオン及び高塩濃度を加えることを含む。

本発明のさらなる態様では、ｐＨが６．０～８．０の範囲のダプトマイシンを含む水溶液組成物の安定性を向上させるための二価金属カチオン及び高塩濃度の使用が提供される。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、治療に使用するための、例えばグラム陽性細菌感染症、例えば黄色ブドウ球菌の治療に使用するための組成物である。１つの実施形態では、本発明の組成物は医薬組成物である。

水溶液組成物に関する上記の実施形態はすべて、本発明の方法及び使用に等しく当てはまる。

また、本明細書に記載の組成物の１回投与量又は複数回投与量を含有する、例えばプラスチック製又はガラス製の容器も提供される。容器は、例えば、バイアル、予め充填されたシリンジ、予め充填された注入バッグ、又は注入装置とともに使用するための交換可能なアイテムであるように設計されたカートリッジでありうる。１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物を含有するバイアル、好適には１０ｍｌバイアル、好適には５００ｍｇのダプトマイシンを含むバイアルが提供される。

本発明の組成物は、注射、特に静脈内注入又は静脈内注射のために好適にパッケージされうる。

安定な液体ダプトマイシン製剤の１つの望ましい剤形は、例えば５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、バイアル又は予め充填された注射器のいずれかに製剤化された製品である。

いくつかの実施形態では、製品は、さらに希釈することなく、すぐにＩＶ注射によって（例えば２分間かけて）投与できる状態にあることになる。あるいは、製品は、必要な濃度まで希釈した後、ＩＶ注入（例えば３０分間の注入）によって投与されることになる。希釈溶液中のダプトマイシン濃度は、適応症及び注入を受ける患者に応じて変えることができ、例えば０．５～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１～５ｍｇ／ｍｌである。本発明の組成物は高張性であるが、ある特定の組成物は、それにもかかわらず希釈なしの直接注入を許容することができる。約５００ｍＭ以上、特に１Ｍ以上の塩濃度をもつ本発明の組成物は、好適には投与前に希釈される。希釈剤の例としては、注射用水、等張生理食塩水及び等張デキストロース溶液が挙げられる。

本発明の組成物は、細菌感染症、例えば複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症（ｃＳＳＳＩ）、又は黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の治療に有用である。

本発明による組成物は、本明細書に記載のように、良好な物理的及び化学的安定性を有することが予期される。

実施例
逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）－方法１
超高速逆相クロマトグラフィーは、５μｍ Ｚｏｒｂａ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラムを用いたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＡＣＱＵＩＴＹ Ｈクラス Ｂｉｏ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを使用して行った。勾配溶離には、移動相Ａ（ＭＱＷ中の５０ｍＭリン酸ナトリウム）及び移動相Ｂ（ＭＱＷ中の５０％ＣＡＮ、２５ｍＭリン酸ナトリウム）を使用した。注入量は１０μｌ、流量は１ｍＬ／分で、２１４ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析はすべて６０℃で行った。

逆相クロマトグラフィー （ＲＰ－ＨＰＬＣ）－方法２
超高速逆相クロマトグラフィーは、５μｍ Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ８ ２５０×４．６ｍｍカラムを用いたサーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを使用して行った。定組成溶離を用いた。移動相は、ＭＱＷ中の５０ｍＭリン酸二水素アンモニウム、ｐＨ５．０（７０％）及びアセトニトリル（３０％）からなった。注入量は１０μｌ、流量は１．５ｍＬ／分で、２１４ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析はすべて２５℃で行った。

実施例１ ｐＨ６におけるダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対する二価カチオン及び他の製剤条件の影響
表１及び２に示す組成物を２５℃（８週間）及び２～８℃（２６週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用いて評価した。

表１：２～８℃で２６週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性。ＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。

＊ＡＤＡ＝２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸

表２：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性。ＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。

塩化カルシウムの存在により、ｐＨ６．０におけるダプトマイシンの安定性が向上することが示された。その向上の程度は、組成物中のカルシウムの濃度が高くなるほど大きかった。同じ濃度のカルシウムによって生じた向上の程度と比べてその程度は小さかったものの、塩化マグネシウムの存在もまた、濃度依存的にダプトマイシンの安定性を向上させるようであった。

興味深いことに、５０ｍＭの緩衝剤（リン酸塩又はＡＤＡ）の存在は、６０ｍＭのカルシウムの存在下の安定性を損なう結果になることも示された。これは、国際公開第２０１１／０３５１０８Ａ１号で報告された結果とは対照的である。同様に、５０ｍＭのアルギニンの存在もダプトマイシンの安定性を損なうことにつながり、これは国際公開第２０１１／０６２６７６Ａ１号で報告された結果とは対照的である。

最後に、カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に最適なｐＨは、約６．０～７．０であることが示された。

実施例２ 塩化カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対するｐＨ及びさらなる製剤パラメーターの影響
表３に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載のしたＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。

表３：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性。ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。

この実験では、塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性に最適なｐＨは７．０前後であることが示された。ｐＨ７．０での安定性は、ｐＨ６．０での安定性よりも良好で、ｐＨ５．０及び８．０での安定性よりもかなり良好であった。ポリオール（３００ｍＭのグリセロール又は３００ｍＭ及び２０００ｍＭの１，２－プロパンジオール）の添加は、ｐＨ６．０の塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性に限られた影響しか与えなかった。また、１５０ｍＭ塩化ナトリウムの添加も、ｐＨ６．０の塩化カルシウム存在下でのダプトマイシンの安定性に限られた影響しか与えなかった。対照的に、高濃度（２０００ｍＭ）の塩化ナトリウムを添加すると、塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性はさらに大きく向上した。

実施例３ 塩化カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対するｐＨ及びさらなる製剤パラメーターの影響
表４に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。

表４：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性。ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。

この実験では、塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性に最適なｐＨは６．０前後であることが示された。ｐＨ６．０での安定性は、ｐＨ６．５及び７．０での安定性よりも良好であった。結果は、塩化ナトリウムの濃度を１５０ｍＭから２０００ｍＭに上げるにつれて、製剤の安定性が徐々に増加したことを示す。

実施例４ 塩化カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対する緩衝剤の影響
試験Ａ
表５に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。

表５：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性。ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。

この試験では、２０ｍＭの濃度の緩衝剤の存在は、化学的安定性にあまり大きな影響を与えないようであった。緩衝剤を含まない製剤は非常に安定していた。ＡＤＡを２０ｍＭの濃度で含む組成物は、２５℃で８週間保存した後、目に見える粒子を含んでいたが、表５にした他の製剤は、対応する保存後に目に見える粒子を示さなかったことに留意されたい。したがって、ＡＤＡはこの組成物の物理的安定性を損なうようである。

試験Ｂ
ダプトマイシンの製剤中のヒスチジンの効果を調べるために、より徹底的な試験を行った。ダプトマイシンの供給元は、試験Ａと異なる。表６に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。

表６：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性。ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。

この試験は、１０ｍＭ以上の濃度で使用した場合、ヒスチジンバッファーの存在が、製剤の安定性に悪影響を及ぼすことを示す。

試験Ａと試験Ｂの結果を合わせて、緩衝剤を含まない製剤は非常に安定である。一般にヒスチジン及びＡＤＡは製剤中では許容されず、その存在は安定性を低下させるようである。リン酸ナトリウムとＰＩＰＥＳは、最大で２０ｍＭの濃度まで許容されるようである。

明細書及び以下のクレーム全体を通して、文脈上別段の解釈を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載された整数、ステップ、整数群又はステップ群を包含することを意味するが、その他の整数、ステップ、整数群又はステップ群を除外するものではないことは理解されよう。

本発明の明細書全体にわたって言及されている特許、特許出願及び参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、上記の好ましい及びより好ましい基、並びに好適な及びより好適な基及び基の実施形態のすべての組み合わせを包含する。

Claims (41)

1. ｐＨが６．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
   ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
   二価金属カチオン、及び
   合計濃度が３００ｍＭ以上の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩
   を含む、水溶液組成物。
2. 前記組成物中のダプトマイシン、又は前記その類似体、又は前記その塩の濃度が、＞２５ｍｇ／ｍｌで最大１００ｍｇ／ｍｌまで、例えば３０～１００ｍｇ／ｍｌ、例えば３０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の水溶液組成物。
3. 前記組成物が、水を、少なくとも７０％（重量／体積）、少なくとも７５％（重量／体積）、少なくとも８０％（重量／体積）、少なくとも８５％（重量／体積）、又は少なくとも９０％（重量／体積）など、少なくとも６５％（重量／体積）の量で含む、請求項１又は２に記載の水溶液組成物。
4. 前記二価金属カチオンが、カルシウム、マグネシウム、マンガン及び亜鉛イオンから選択され、特にカルシウムイオン及びマグネシウムイオンから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
5. 前記組成物中の二価金属カチオンの濃度が、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭである、請求項１～４のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
6. ｐＨが、およそ６．０～７．０、例えば６．０前後である、請求項１～５のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
7. ｐＨが、６．５～７．５、例えば６．８～７．２、例えば６．９～７．１、例えば７．０前後である、請求項１～５のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
8. 前記二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩が、第１族金属ハロゲン化物、第１族金属硫酸塩、第１族金属硝酸塩及びアンモニウム塩から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
9. 前記二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩が、無機カチオンの塩及び無機カチオンから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
10. 前記二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩が、塩化ナトリウムを含むか又はそれからなる、請求項９に記載の水溶液組成物。
11. 前記二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩が、５００ｍＭ以上、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の合計濃度で存在する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
12. 前記組成物が、４．０～９．０の範囲のｐＫ_ａをもち、そのｐＫ_ａが前記組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
13. 前記組成物が、５．０～８．０の範囲のｐＫ_ａをもち、そのｐＫ_ａが前記組成物のｐＨの１ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含む、請求項１２に記載の水溶液組成物。
14. 緩衝剤の合計濃度が、例えば０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ、又は０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭである、請求項１２又は１３に記載の水溶液組成物。
15. 緩衝剤を実質的に含まない、請求項１～１１のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
16. １つ又は複数の緩衝剤を含み、前記組成物中の緩衝剤の合計濃度が、例えば０．２～２０ｍＭ、０．５～２０ｍＭ、５～２０ｍＭ、５～１０ｍＭなど、０．１～２５ｍＭである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
17. 前記緩衝剤又は複数の緩衝剤が、マレイン酸塩、亜硫酸塩、アスパルテーム、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、クエン酸塩及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択され、特にマレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩からなる群より選択される、請求項１～１４及び１６のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
18. 前記緩衝剤又は複数の緩衝剤が、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及びクエン酸塩から選択され、例えばリン酸塩である、請求項１７に記載の水溶液組成物。
19. 非荷電張度調節剤を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
20. グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される非荷電張度調節剤を含む、請求項１９に記載の水溶液組成物。
21. 界面活性剤をさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
22. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、特にアルキルグリコシド、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体、及びポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテルからなる群より選択される非イオン性界面活性剤である、請求項２１に記載の水溶液組成物。
23. 前記界面活性剤が、カチオン界面活性剤、特にベンザルコニウム及びベンゼトニウム塩から選択されるカチオン界面活性剤である、請求項２１に記載の水溶液組成物。
24. 前記界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸アンモニウム、カルボン酸塩（ステアリン酸若しくはパルミチン酸のナトリウム塩若しくはアンモニウム塩）、又はリン酸エーテルなどのアニオン界面活性剤である、請求項２１に記載の水溶液組成物。
25. 前記界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン又は３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）などの両性イオン界面活性剤である、請求項２１に記載の水溶液組成物。
26. 抗酸化物質、特にメチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択される抗酸化物質、特にメチオニンをさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
27. キレート剤、特に、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びクエン酸塩からなる群より選択されるキレート剤をさらに含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
28. ポリアニオン、特にカルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択されるポリアニオンをさらに含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
29. ポリカチオン、例えばジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるポリカチオン、特にＴＥＴＡをさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
30. 荷電両親媒性種、特に安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択される荷電両親媒性種、特に安息香酸をさらに含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
31. アミノ酸、特にグリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸、特にグリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸から選択されるアミノ酸をさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
32. ｐＨが６．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
    ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
    二価金属カチオン、及び
    ３００ｍＭ以上の合計濃度の二価金属カチオン塩でもアミノ酸塩でも緩衝塩でもない１つ又は複数の塩を含み、
    前記組成物中のダプトマイシン、若しくは前記その類似体、又は前記その塩の濃度が、≧３０ｍｇ／ｍｌであり、水を少なくとも９０％（重量／体積）の量を含む、水溶液組成物。
33. ｐＨが６．０～７．０の範囲である、請求項３２に記載の水溶液組成物。
34. 実質的に緩衝剤を含まない、請求項３２又は請求項３３に記載の水溶液組成物。
35. １つ又は複数の緩衝剤を含み、特に、前記組成物中の緩衝剤の合計濃度が、０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭである、
    請求項３２又は請求項３３に記載の水溶液組成物。
36. 前記緩衝剤がリン酸塩である、請求項３５に記載の水溶液組成物。
37. 治療で使用するための組成物である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
38. 医薬組成物である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
39. 細菌感染症の治療に使用するための請求項１～３８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
40. ヒト患者などの患者における細菌感染症の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の水溶液組成物を投与することを含む、方法。
41. 細菌感染症の治療薬を製造するための請求項１～３８のいずれか一項に記載の水溶液組成物の使用。