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JP2022505450A - コンジュゲート化された化学的分解誘導物質および使用方法 - Google Patents

コンジュゲート化された化学的分解誘導物質および使用方法 Download PDF

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JP2022505450A JP2021521488A JP2021521488A JP2022505450A JP 2022505450 A JP2022505450 A JP 2022505450A JP 2021521488 A JP2021521488 A JP 2021521488A JP 2021521488 A JP2021521488 A JP 2021521488A JP 2022505450 A JP2022505450 A JP 2022505450A
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ロバート アンソニー ブレイク，
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エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
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Abstract

Figure 2022505450000001
ここに記載の主題は、抗体－ＣＩＤＥコンジュゲート（Ａｂ－ＣＩＤＥ）、それらを含有する医薬組成物、ならびに標的化タンパク質分解が有益である疾患および症状の治療におけるそれらの使用に関する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７４９，８１２号に対する優先権および利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介してテキストファイルとして提出された配列表の参照
配列表の公式コピーは、２０１８年１０月２４日に作成された、２７４キロバイトのサイズを有する５１５６６８＿ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴという名前のファイルを有するＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、明細書と同時に提出される。このＡＳＣＩＩ形式の文書に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の主題は、一般に、標的タンパク質の細胞内分解を促進するのに有用な抗体－タンパク質分解標的化キメラ分子を含む分解物コンジュゲートに関する。
細胞維持および正常な機能は、細胞タンパク質の制御された分解を必要とする。例えば、調節タンパク質の分解は、ＤＮＡ複製、染色体分離などの細胞周期における事象を引き起こす。したがって、そのようなタンパク質の分解は、細胞の増殖、分化、および死に影響を及ぼす。
タンパク質の阻害剤は、細胞内のタンパク質活性を遮断または低下させることができるが、細胞内のタンパク質分解はまた、活性を低下させるかまたは標的タンパク質を完全に除去することができる。したがって、細胞のタンパク質分解経路を利用することは、タンパク質活性を低下させるまたは除去するための手段を提供することができる。細胞の主要な分解経路の１つは、ユビキチン－プロテアソーム系として知られている。この系では、タンパク質は、タンパク質をユビキチン化することによってプロテアソームによる分解のためにマークされる。タンパク質のユビキチン化は、タンパク質に結合し、ユビキチン分子をタンパク質に付加するＥ３ユビキチンリガーゼによって達成される。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ１およびＥ２ユビキチンリガーゼを含む経路の一部であり、これらは、ユビキチンをＥ３ユビキチンリガーゼに利用可能にしてタンパク質に付加する。
この分解経路を利用するために、分子構築物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解の標的となるタンパク質および標的とする抗体と一緒にする。プロテアソームによる分解のためのタンパク質を促進するために、分子構築物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する基および分解のためのタンパク質標的に結合する基から構成される。これらの基は、典型的には、リンカーで連結されている。この分子構築物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼをタンパク質に近接させることができ、その結果、Ｅ３ユビキチンリガーゼはユビキチン化され、分解のために標識される。しかしながら、分子構築物の比較的大きなサイズは、標的化送達にとって問題となり得る。
当技術分野では、タンパク質標的を含む細胞へのそのような分子構築物の増強された標的化送達が継続的に必要とされている。本明細書に記載の主題は、当技術分野におけるこの欠点およびその他の欠点に対処する。
一態様において、本明細書中に記載される主題は、共有結合的に連結されたＡｂ－ＣＩＤＥ（ＰＡＣ）であって、Ａｂ－ＣＩＤＥの構成要素を連結する共有結合の位置：Ａｂ、Ｌ１（リンカー１）、Ｌ２（リンカー２）、タンパク質結合基およびＥ３リガーゼ結合基は、インビボ薬物動態、安定性および溶解性などの望ましい特性を有するＡｂ－ＣＩＤＥを調製するために所望に応じて調整することができる。
一態様では、本明細書に記載の主題は、下記式：
Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
式中、
Ｄは構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；
Ｅ３ＬＢはＬ２に共有結合しており、当該Ｅ３ＬＢはＥ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）であり；
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；
ＰＢは、Ｌ２に共有結合したタンパク質結合基であり、当該ＰＢは、その全ての変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合体を含む、ＢＲＤ４またはＥＲαを結合する基であり、
Ａｂは、Ｌ１に共有結合した抗体であり；
Ｌ１は、ＡｂおよびＤに共有結合したリンカーであり；および
ｐは、約１～約８の値を有する、
を有するコンジュゲート化された化学的分解誘導物質（「ＣＩＤＥ」）に関する。
本明細書中に記載される主題の別の態様は、Ａｂ－ＣＩＤＥと、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。
本明細書中に記載される主題の別の態様は、Ａｂ－ＣＩＤＥを含む医薬組成物を対象に投与することによって症状および疾患を治療する方法におけるＡｂ－ＣＩＤＥの使用である。
本明細書に記載の主題の別の態様は、Ａｂ－ＣＩＤＥを作製する方法である。
本明細書に記載の主題の別の態様は、Ａｂ－ＣＩＤＥ、容器、および医薬組成物が疾患または症状を治療するために使用され得ることを示す添付文書またはラベルを含む医薬組成物を含む製造品である。
図１は、ＥＲα標的化Ａｂ－ＣＩＤＥを有するＭＣＦ７ ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞におけるＥＲα分解活性パーセントを示す。赤色曲線（最下部の曲線）＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１０、青色曲線（最上部の曲線）＝ＣＤ２２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１０。 図２は、ＥＲα標的化Ａｂ－ＣＩＤＥを有するＭＣＦ７ ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞におけるＥＲα分解活性パーセントを示す。赤色曲線（最下部の曲線）＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１１、青色曲線（最上部の曲線）＝ＣＤ２２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１１。 図３は、ＥＲα標的化Ａｂ－ＣＩＤＥを有するＭＣＦ７ ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞におけるＥＲα分解活性パーセントを示す。赤色曲線（最下部の曲線）＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１２、青色曲線（最上部の曲線）＝ＣＤ２２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１２。 図４は、分解アッセイにおける分解アッセイ対照を示す。赤色曲線（最上部の曲線）＝Ａｂ緩衝液のみ、実施＃１、オレンジ色曲線（最上部の曲線、重なり合っている赤色の曲線）＝Ａｂ緩衝液のみ、実施＃２、青色曲線（中央の曲線）＝７Ｃ２－ＨＥＲ２ ｍＡｂ（高ＤＡＲ［ＬＣ：Ｋ１４９Ｃ ＨＣ：Ｌ１７４Ｃ ＨＣ：Ｙ３７３Ｃ］）；実施＃１、緑色曲線（最下部の曲線）＝７Ｃ２－ＨＥＲ２ ｍＡｂ（高ＤＡＲ［ＬＣ：Ｋ１４９Ｃ ＨＣ：Ｌ１７４Ｃ ＨＣ：Ｙ３７３Ｃ］）；実施＃２。 図５は、示された用量での列挙されたコンジュゲートの単回ＩＶ投与後のＭＣＦ７ｎｅｏ／ＨＥＲ２異種移植片におけるＥＲαタンパク質レベルのインビボ低下を示す。時間点＝４日。各点は、個々の動物由来のＭＣＦ７ｎｅｏ／ＨＥＲ２腫瘍の分析を表す。群０１＝賦形剤；群０２＝ＣＤ２２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１０、１０ｍｇ／ｋｇ；群０３＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１０、５ｍｇ／ｋｇ；群０４＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１０、１０ｍｇ／ｋｇ；群０５＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍｓ－Ｌ１ＥＣ１０、２５ｍｇ／ｋｇ；第０６群＝７Ｃ２－ＨＥＲ２－ｍＡｂ、１０ｍｇ／ｋｇ。 図６ａおよび図６ｂは、Ａｂ－ＣＩＤＥおよび対応する非コンジュゲート化ＣＩＤＥの薬物動態特性を示す。 図７は、ＥＯＬ－１腫瘍モデルにおける抗ＣＬＬ１－ＣＩＤＥ抱合体のインビボ用量依存的有効性を示す。 非コンジュゲート化ＣＩＤＥと比較したＡｂ－ＣＩＤＥ（ＰＡＣ）のインビボ有効性を示す図である。 図９は、非コンジュゲート化合物２、６、７もしくは９（下段、時間点＝４時間）またはＨＥＲ２－１２、ＣＤ２２－１２もしくはＨＥＲ２－１３のコンジュゲート（上段、時間点＝７２時間）のいずれかで処理したＭＣＦ７－ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞におけるＥＲαレベルのインビトロ低下を示す。非コンジュゲート化ＨＥＲ２－ｍＡｂの活性も示す（上段、左端）。試験したコンジュゲートについて、示される濃度は、実験中に存在する対応する分解物の濃度を指す（すなわち、４００、４０、４、０．４ｎＭの分解物濃度がそれぞれ、１０、１、０．１および０．０１μｇ／ｍＬの濃度のＤＡＲ６コンジュゲートに対応する）。
標的化タンパク質分解、ならびに関連する疾患および障害の治療に有用な抗体－化学的分解誘導物質（「ＣＩＤＥ」）コンジュゲート（本明細書ではＡｂ－ＣＩＤＥまたはＰＡＣと呼ばれる）が本明細書に開示される。本明細書に記載の主題は、抗体標的化を利用して、ＣＩＤＥを標的細胞または組織に誘導する。本明細書中に記載されるように、抗体をＣＩＤＥに連結してＡｂ－ＣＩＤＥを形成することにより、ＣＩＤＥが標的細胞または標的組織に送達されることが示されている。本明細書において、例えば実施例において示されるように、抗原を発現する細胞は、抗原特異的Ａｂ－ＣＩＤＥによって標的化され得て、それにより、Ａｂ－ＣＩＤＥのＣＩＤＥ部分が標的細胞内に送達される。細胞上に見られない抗原に対する抗体を含むＣＩＤＥは、細胞へのＣＩＤＥの有意な細胞内送達をもたらさない。
したがって、本明細書中に記載される主題は、標的タンパク質のユビキチン化およびその後のタンパク質の分解をもたらすＡｂ－ＣＩＤＥ組成物に関する。組成物は、リンカー（Ｌ１）に共有結合した抗体を含み、これは、ＣＩＤＥへの任意の利用可能な結合点で共有結合しており、ＣＩＤＥは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合（Ｅ３ＬＢ）部分を含み、Ｅ３ＬＢ部分は、ＶＨＬまたはＸＩＡＰであるＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質と、ＥＲαまたはＢＲＤ４である標的タンパク質を認識するタンパク質結合部分（ＰＢ）とを認識する。本明細書に記載の主題は、タンパク質活性を調節し、タンパク質活性に関連する疾患および症状を治療するために有用である。
ここで、本明細書に開示されている主題を以下により完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正および他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。換言すれば、本明細書に記載されている主題は、全ての代替物、変更および均等物を包含する。組み込まれる文献、特許、および同様の資料のうちの１つまたは複数が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
Ｉ．定義
「ＣＩＤＥ」という用語は、一般に３つの成分、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基（Ｅ３ＬＢ）、リンカーＬ２、およびタンパク質結合基（ＰＢ）を有するタンパク質分解標的化キメラ分子を指す。
「残基」、「部分」または「基」という用語は、別の成分に共有結合または連結された成分を指す。例として、化合物の残基は、共有結合で置き換えられた水素またはヒドロキシなどの化合物の原子（複数の場合がある）を有し、それによって残基をＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥまたはＡｂ－ＣＩＤＥの別の成分に結合する。例えば、「ＣＩＤＥの残基」とは、リンカーＬ２などの１つまたは複数の基に共有結合しているＣＩＤＥを指し、それ自体は必要に応じて抗体にさらに連結され得る。
「共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）」または「共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｌｉｎｋｅｄ）」という用語は、１つまたは複数の電子対の共有によって形成される化学結合を指す。
本明細書で使用される「ペプチド模倣物」またはＰＭという用語は、非ペプチド化学部分を意味する。ペプチドは、あるアミノ酸のカルボキシル基が別のアミノ酸のアミノ基と反応するときに形成される共有化学結合であるペプチド（アミド）結合によって連結されたアミノ酸モノマーの短鎖である。最短のペプチドは、単一のペプチド結合によって結合された２アミノ酸からなるジペプチド、続いてトリペプチド、テトラペプチドなどである。ペプチド模倣化学的部分には、非アミノ酸化学的部分が含まれる。ペプチド模倣化学部分はまた、１つまたは複数の非アミノ酸化学単位によって分離された１つまたは複数のアミノ酸を含み得る。ペプチド模倣化学部分は、その化学構造のいずれの部分にも、ペプチド結合によって連結された２個以上の隣接アミノ酸を含有しない。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望される生物活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を具体的に網羅する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってもよいか、または他の種に由来するものであってもよい。抗体は、特定の抗原を認識し、それに結合することができる、免疫系によって生成されるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲ（相補性決定領域）によって認識されるエピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合するそれぞれの抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１を超える対応する抗体を有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、目的の標的またはその一部の抗原を免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み、そのような標的としては、癌細胞または自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかしながら、一態様において、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
本明細書で使用される「抗体断片（複数の場合がある）」という用語は、完全長抗体の一部分、一般にはその抗原結合領域または可変領域を含む。例示的な抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；ミニボディ（Ｏｌａｆｓｅｎら（２００４）「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌ」１７（４）：３１５－３２３）、Ｆａｂ発現ライブラリによって産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、および癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫特異的に結合する、上記のいずれかのエピトープ結合断片、一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する突然変異の可能性を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向されている。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体が混入することなく合成することができるという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本明細書に記載の主題に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）「Ｎａｔｕｒｅ」、２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されても、または組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号；米国特許第５８０７７１５を参照されたい）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１年）「Ｎａｔｕｒｅ」、３５２：６２４～６２８頁；Ｍａｒｋｓら（１９９１年）「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、２２２：５８１～５９７頁に記載の技術を用いてファージ抗体ライブラリから単離され得る。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数の場合がある）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそのような抗体の断片を具体的に含み、これは、それらが所望される生物活性を呈する限りにおいてである（米国特許第４８１６５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１～６８５５頁）。本明細書において対象となるキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が挙げられる。
用語「キメラ」抗体とは、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りが異なる源または種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体には大きく分けて５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
本明細書で使用される「インタクト抗体」という用語は、ＶＬおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒトの天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であり得る。インタクト抗体は、１つまたは複数の「エフェクター機能」を有し得、この機能は、抗体のＦｃ定常領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列変異体のＦｃ領域）に起因し得る生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、食作用、ならびにＢ細胞受容体およびＢＣＲなどの細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。
本明細書で使用される「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域と可変Ｆｃ領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、または存在していなくてもよい。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵ番号付けシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
本明細書で使用される「フレームワーク」または「ＦＲ」という用語は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ配列およびＦＲ配列は、概して、ＶＨ（またはＶＬ）における次の配列において現れる。ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
用語「全長抗体」、「インタクト抗体」、および「全抗体」とは、本明細書では相互に交換可能に使用され、天然抗体構造と実質的に類似の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された、もしくはヒト抗体レパートリを利用する非ヒト源に由来する、抗体のアミノ酸配列、または他のヒト抗体コード配列に対応する、アミノ酸配列を保有するものである。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基と、ヒトＦＲ由来のアミノ酸残基とを含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものであり、それにおいて、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに相当し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに相当する。ヒト化抗体は、必要に応じて、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体の「ヒト化形態」とは、例えば非ヒト抗体のように、ヒト化を受けた抗体を指す。
「単離抗体」は、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。一部の実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超または９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎら、「Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ」、第８４８巻７９～８７頁（２００７年）を参照されたい。
「単離核酸」は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、元々その核酸分子を含む細胞に含まれているが、その核酸分子が、染色体外に存在するか、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する核酸分子を含む。
「抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体重鎖および軽鎖（またはその断片）をコードする１つまたは複数の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内の核酸分子（複数可の場合がある）を含み、かかる核酸分子（複数可の場合がある）は、宿主細胞内の１つまたは複数の場所に存在する。
「ネイキッド抗体」とは、異種部位（例えば、細胞毒性部位）または放射性標識に結合していない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬製剤中に存在し得る。
「天然抗体」とは、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２種類の１つに割り当てられてもよい。
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアライメントし、配列同一性最大パーセントを得るのに必要な場合はギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。パーセントのアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の熟練の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公知のコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大整列度を達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含め、配列を整列させるのに適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書では目的のために、アミノ酸配列同一％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生じる。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成されており、ソースコードは、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９）のユーザドキュメンテーションにファイルされており、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、またはそのソースコードからコンパイルされてもよい。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、かつ変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に採用されている状況においては、（あるいは所与のアミノ酸配列Ｂに対する、配列Ｂとの、または配列Ｂに対向するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するかまたは含む所与のアミノ酸配列Ａとして購入することができる）所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、配列Ｂとの、または配列Ｂに対向するアミノ酸配列同一性％は、次のように計算される：
分数Ｘ／Ｙの１００倍
式中、Ｘは、ＡおよびＢのこのプログラムのアラインメントにおいて、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって同一性マッチとしてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の合計数である。アミノ酸配列Ａの長さが、アミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％に等しくないことが理解されるだろう。特に明記しない限り、本明細書で使用されるアミノ酸配列同一性％の値は全て、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを用いる直前の段落に記載されるように得られる。
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、無傷抗体には、異なる「クラス」が割り当てられ得る。インタクトな免疫グロブリン抗体には５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元配置は、周知である。Ｉｇ形態には、ヒンジ修飾またはヒンジなしの形態（Ｒｏｕｘら（１９９８年）、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１６１：４０８３～４０９０頁；Ｌｕｎｄら（２０００年）、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」２６７：７２４６～７２５６頁；米国特許出願公開第２００５／００４８５７２号；米国特許出願公開第２００４／０２２９３１０号明細書）が含まれる。
本明細書で使用される「ヒトコンセンサスフレームワーク」という用語は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークを指す。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、第９１～３２４２頁、メリーランド州ベセスダ（１９９１年）、第１～３巻にあるようなサブグループである。一実施形態において、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態において、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループＩＩＩである。
本明細書の目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義される、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、またはアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸変更の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
本明細書で使用される「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、概して、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照のこと。抗原結合特異性を与えるために、単一のＶＨまたはＶＬドメインで十分な場合がある。さらに、特定の抗原を結合する抗体は、抗原を結合する抗体のＶＨまたはＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１５０巻８８０～８８７頁（１９９３年）、Ｃｌａｒｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第３５２巻６２４～６２８頁（１９９１年）を参照されたい。
「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列において超可変性であり、および／または構造上規定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。概して、ネイティブの４本鎖抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨにおいては３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬにおいては３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ＨＶＲは、一般的に、超可変ループ由来および／または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、ＣＤＲは、最も高い配列可変性を有し、および／または抗原認識に関与している。例示的な超可変ループは、アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）および９６－１０１（Ｈ３）で生じる。（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」１９６：９０１～９１７頁（１９８７年）。）例示的なＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３）は、Ｌ１のアミノ酸残基２４－３４、Ｌ２の５０－５６、Ｌ３の８９－９７、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－６５およびＨ３の９５－１０２に存在する。（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１））ＶＨにおけるＣＤＲ１を除き、ＣＤＲは、概して、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。ＣＤＲは、「特異性決定領域」、すなわち「ＳＤＲ」も含み、ＳＤＲは、抗原と接触する残基である。ＳＤＲは、省略－ＣＤＲ、すなわちａ－ＣＤＲと呼ばれるＣＤＲの領域内に含まれる。例示的なａ－ＣＤＲ（ａ－ＣＤＲ－Ｌ１、ａ－ＣＤＲ－Ｌ２、ａ－ＣＤＲ－Ｌ３、ａ－ＣＤＲ－Ｈ１、ａ－ＣＤＲ－Ｈ２およびａ－ＣＤＲ－Ｈ３）は、Ｌ１の３１－３４、Ｌ２の５０－５５、Ｌ３の８９－９６、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－５８およびＨ３の９５－１０２のアミノ酸残基に存在する。（Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照。）別途指定されない限り、ＨＶＲ残基、および可変ドメイン中の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、Ｋａｂａｔら（前出）に従って本明細書では番号付けされる。
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、以下のものが挙げられる。Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；ならびにＢ細胞活性化。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。
「エピトープ４Ｄ５」または「４Ｄ５エピトープ」または「４Ｄ５」は、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）およびトラスツズマブが結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインに近接し、ＨＥＲ２のドメインＩＶ内にある。４Ｄ５エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＨａｒｌｏｗおよびＤａｖｉｄ Ｌａｎｅ編（１９８８年）に記載されるもの等のルーチンクロスブロッキングアッセイを行うことができる。代替として、エピトープマッピングを行い、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープ（ＨＥＲ２（配列番号３９）を含む、約残基５５０～約残基６１０に由来する領域内の任意の１つまたは複数の残基）に結合するかどうかを評価することができる。
「エピトープ２Ｃ４」または「２Ｃ４エピトープ」は、抗体２Ｃ４が結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。２Ｃ４エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＨａｒｌｏｗおよびＤａｖｉｄ Ｌａｎｅ編（１９８８年）に記載されるもの等のルーチンクロスブロッキングアッセイを行うことができる。代替として、エピトープマッピングを行い、抗体がＨＥＲ２の２Ｃ４エピトープに結合するかどうかを評価することができる。エピトープ２Ｃ４は、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン中のドメインＩＩ由来の残基を含む。２Ｃ４抗体およびペルツズマブは、ドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩの接合部でＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合する（Ｆｒａｎｋｌｉｎら「Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ」５：３１７～３２８頁（２００４年））。
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体と抗原）のメンバー間の１：１相互作用を反映する特異的結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。アフィニティは、本明細書に記載するものを含め、当該技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明および例示的な実施形態が、以下に記載される。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎｍ、≦４ｎＭ、≦３ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
「親和性成熟」抗体とは、改変などを有しない親抗体と比較して、１つまたは複数の超可変領域（ＨＶＲ）に１つまたは複数の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を増殖することができる核酸分子を指す。本用語は、自己複製する核酸構造としてのベクター、およびベクターが導入された宿主細胞のゲノム内へと組み込まれたベクターを含む。特定のベクターは、それらが機能的に連結されている核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。
本明細書で使用される「遊離システインアミノ酸」という用語は、親抗体へと操作され、チオール官能基（－ＳＨ）を有し、分子内または分子間ジスルフィド架橋として対になっていないシステインアミノ酸残基を指す。本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンまたはシトルリンを意味する。
本明細書で使用される「リンカー」、「リンカー単位」または「連結」という用語は、ＣＩＤＥ部分を抗体に共有結合させる原子の鎖を含む化学部分、またはＣＩＤＥの成分をＣＩＤＥの別の成分に共有結合させる原子の鎖を含む化学部分を意味する。様々な実施形態において、リンカーは、Ｌ１またはＬ２として特定される二価の基である。
「患者」または「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳類としては、家畜化動物（例えば、牛、羊、猫、犬、馬など）、霊長類（例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウス、ラットなど）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、患者、個体、または対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は「癌患者」、すなわち、癌の１つまたは複数の症状を罹患しているか、または罹患するリスクがある者であり得る。
「患者母集団」は、癌患者の群を指す。これらのような母集団を使用して、薬物の統計的に有意な有効性および／または安全性を実証することができる。
「再発」患者は、寛解後に癌の兆候または症状を有する者である。必要に応じて、患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法後に再発した。
「ＨＥＲ発現、増幅、または活性化を示す」癌または生体試料は、診断試験において、ＨＥＲ受容体を発現する（過剰発現を含む）、増幅したＨＥＲ遺伝子を含む、および／またはそれ以外のＨＥＲ受容体の活性化もしくはリン酸化を実証するものである。
本明細書における「ネオアジュバント療法」または「術前療法」は、手術前に行われる療法を指す。ネオアジュバント療法の目標は、即時の全身治療を提供することであり、標準的な一連の手術とそれに続く全身療法に従った場合に増殖する微小転移を潜在的に根絶することである。ネオアジュバント療法はまた、腫瘍サイズを減少させ、それによって最初は切除不能な腫瘍の完全な切除または臓器の一部およびその機能の保存を可能にするのに役立ち得る。さらに、ネオアジュバント療法は、その後の治療の選択を導くことができる薬物有効性のインビボ評価を可能にする。
本明細書における「アジュバント療法」とは、疾患再発のリスクを低下させるために、残存疾患の証拠を検出することができない、根治手術後に行われる治療法を指す。アジュバント療法の目的は、癌の再発を予防し、したがって癌関連死の可能性を低下させることである。本明細書におけるアジュバント療法は、ネオアジュバント療法を特に除外する。
「根治手術」は、その用語が医学界内で使用されるとおりに使用される。根治手術には、例えば、腫瘍の除去または切除をもたらす手術、外科的またはその他の手技が含まれ、肉眼で見える全ての腫瘍の除去または切除をもたらすものを含む。根治手術には、例えば、腫瘍の完全もしくは治癒的切除または完全な肉眼的切除が含まれる。根治手術は、１つまたは複数の段階で生じる手技を含み、例えば、腫瘍の切除前に１つまたは複数の外科的またはその他の手技が行われる多段階外科手技を含む。根治手術には、関与する器官、器官および組織の一部、ならびにリンパ節、器官の一部または組織などの周囲器官を含む腫瘍を除去または切除するための手技が含まれる。除去は、腫瘍細胞が検出されないにもかかわらず残存し得るように不完全な場合がある。
「生存」は、生存したままである患者を指し、無病生存率（ＤＦＳ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）および全生存率（ＯＳ）を含む。生存はカプラン・マイヤー法によって推定することができ、生存の差は層別化ログランク検定を使用して計算される。
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療の１日目から、実証された疾患進行（孤立性ＣＮＳ進行を含む）または研究上の任意の原因による死亡までの、いずれか早い方の時間である。
「無病生存率（ＤＦＳ）」とは、治療開始または最初の診断から、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年などの規定の期間、癌が復活することなく生存している患者を指す。本明細書に記載の主題の一態様では、ＤＦＳは、治療意図の原理に従って分析され、すなわち、患者は、割り当てられた治療法に基づいて評価される。ＤＦＳの分析で使用される事象には、癌の局所、領域および遠隔再発、二次癌の発生、ならびに以前の事象のない患者における何らかの原因による死亡（例えば、乳癌再発または第２の原発性癌）が含まれ得る。
「全生存率」とは、治療開始または最初の診断から、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年などの規定の期間生存している患者を指す。
「生存期間を延長する」とは、未治療患者と比較して、または対照治療プロトコルと比較して、治療患者においてＤＦＳおよび／またはＯＳを増加させることを意味する。生存は、治療の開始後または最初の診断後、少なくとも約６ヶ月間、または少なくとも約１年間、または少なくとも約２年間、または少なくとも約３年間、または少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間など監視される。
「単剤療法」とは、一連の治療期間中の癌または腫瘍の治療のための単一治療剤のみを含む治療レジメンを意味する。
「維持療法」とは、疾患再発または進行の可能性を低減するために付与される治療レジメンを意味する。維持療法は、対象の寿命までの長期間を含む、任意の長さの時間にわたって提供され得る。維持療法は、初期療法後に提供されるか、または初期療法もしくは追加の治療法と組み合わせて提供され得る。維持療法に使用される投薬量は変化する可能性があり、他の種類の治療法に使用される投薬量と比較して縮小した投薬量を含み得る。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養物」という用語は、同義で使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞としては、初代形質転換細胞、および継代の数にかかわらずそれに由来する子孫を含む、「形質転換体」および「形質転換細胞」が含まれる。後代は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよいが、突然変異を含有していてもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされるかまたは選択されるのと同じ機能または生物活性を有する突然変異体の後代は、本発明に含まれる。
「癌」および「癌性」という用語は、細胞成長／増殖の未調節によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的症状を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌細胞を含む。癌の例は、本明細書の他の箇所に提供される。
「ＨＥＲ２陽性」癌は、正常レベルよりも高いＨＥＲ２を有する癌細胞を含む。ＨＥＲ２陽性癌の例としては、ＨＥＲ２陽性乳癌およびＨＥＲ２陽性胃癌が挙げられる。必要に応じて、ＨＥＲ２陽性癌は、２＋もしくは３＋の免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）スコア、および／または≧２．０のインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅率を有する。「ＨＥＲ２陽性細胞」という用語は、その表面上でＨＥＲ２を発現する細胞を指す。
「早期ステージ乳癌（ＥＢＣ）」または「早期乳癌」という用語は、本明細書では、乳房または腋窩リンパ節を越えて広がっていない乳癌を指すために使用される。これには、非浸潤性乳管癌ならびにＩ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期およびＩＩＩＡ期の乳癌が含まれる。
「ステージ０」、「ステージＩ」、「ステージＩＩ」、「ステージＩＩＩ」または「ステージＩＶ」としての腫瘍または癌、およびこの分類内の様々なサブステージへの言及は、当技術分野で公知の全ステージ分類またはローマ数字病期分類法を使用した腫瘍または癌の分類を示す。癌の実際の病期は癌の種類に依存するが、一般に、０期癌は非浸潤性（ｉｎ ｓｉｔｕ）病変であり、Ｉ期癌は小さな限局性腫瘍であり、ＩＩ期およびＩＩＩ期癌は局所リンパ節の関与を示す局所進行性腫瘍であり、ＩＶ期癌は転移性癌を表す。各タイプの腫瘍の具体的な病期は、当業者に公知である。
「転移性乳癌」という用語は、癌細胞が元の部位から体内の他の場所の１つまたは複数の部位に血管またはリンパ管によって伝達されて、乳房以外の１つまたは複数の器官に１つまたは複数の二次腫瘍を形成する乳癌の状態を意味する。
「進行」癌とは、元の部位または器官の外に、局所浸潤または転移のいずれかによって広がった癌である。したがって、「進行した」癌という用語は、局所進行性疾患および転移性疾患の両方を含む。「再発」癌は、手術等の初期療法への応答後に、初期部位または遠位部位のいずれかにおいて再成長したものである。「局所的再発」癌は、治療後に以前に治療された癌と同じ場所で再発する癌である。「手術可能な」または「切除可能な」癌は、原発器官に限定され、手術（切除）に適した癌である。「切除不能な（ｎｏｎ－ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」または「切除不能な（ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」癌は、手術によって除去（切除）されることができない。
本明細書で使用される「細胞毒性薬」という用語は、細胞機能を阻害もしくは阻止し、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕ放射性同位体）；化学療法剤または薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素およびそのフラグメント、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素などの毒素（そのフラグメントおよび／または変異体を含む）；ならびに下記に開示される様々な抗腫瘍剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学治療剤」とは、癌の治療において有用な化学物質を指す。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾド－パ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレド－パ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノ－ル（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベ－タ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトローゼンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３～１８６頁（１９９４年）を参照されたい）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソ－ム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグリル化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類縁体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリジンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類縁体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロスタノロンプロピオン酸エステル、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、およびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、およびビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む、チューブリン重合を防止して微小管の形成を防ぐビンカ類；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ：ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；レチノイド類、例えば、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含むレチノイン酸；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標）、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ、Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソ－ム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；チピファルニビ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、アンチセンスオリゴヌクレオチド）；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（下記の定義を参照されたい）；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン－スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体；ならびに上記の２種以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用療法の略語）、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）と５－ＦＵ、ロイコボリンの併用治療の略語）が挙げられる。
本明細書で定義される化学治療剤は、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療薬」を含む。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４－ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン、およびＳＥＲＭ３等の選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびＥＭ８００（かかる薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を遮断する、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲターンオーバーを増加させる、および／またはＥＲレベルを抑制する場合がある）などのアゴニスト特性を有しない純粋な抗エストロゲン；ホルメスタンおよびエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、ならびにアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むアロマターゼ阻害剤、ならびにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、および４（５）－イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、およびトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；メゲストロールアセテートおよびメドロキシプロゲステロンアセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロールおよびプレマリンなどのエストロゲン、ならびにフルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、およびフェンレチニドなどのアンドロゲン／レチノイドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
「免疫抑制剤」という用語は、補助療法に関して本明細書で使用されるとき、本明細書で治療されている哺乳動物の免疫系を抑制またはマスクするように作用する物質を指す。これには、サイトカイン産生を抑制するか、自己抗原発現を下方調節もしくは抑制するか、またはＭＨＣ抗原をマスクする物質が含まれることになる。そのような薬剤の例としては、２－アミノ－６－アリール－５－置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号明細書を参照されたい）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル、タクロリムス、コルチゾールまたはアルドステロンなどのグルココルチコイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、またはロイコトリエン受容体拮抗薬などの抗炎症剤；アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などのプリン拮抗薬；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプゾン；グルタルアルデヒド（これは、米国特許第５，２９０，６５４号に記載されているように、ＭＨＣ抗原をマスクする。第４，１２０，６４９号）；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣフラグメントに対する抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；ステロイド、例えば、コルチコステロイドまたは糖質コルチコステロイドまたは糖質コルチコイドアナログ、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、例えば、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムおよびデキサメタゾン；ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート（経口または皮下）；クロロキンおよびヒドロキシなどの抗マラリア剤；スルファサラジン；レフルノミド；抗インターフェロン－アルファ、－ベータ、または－ガンマ抗体、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ抗体（インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））またはアダリムマブを含むサイトカインまたはサイトカイン受容体抗体、抗ＴＮＦ－アルファ免疫アデシン（エタネルセプト）、抗ＴＮＦ－β抗体、抗インターロイキン－２（ＩＬ－２）抗体および抗ＩＬ－２受容体抗体、および抗インターロイキン－６（ＩＬ－６）受容体抗体および拮抗薬（ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）トシリズマブ）など）；抗ＣＤ１１ａおよび抗ＣＤ１８抗体を含む、抗ＬＦＡ－１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；汎Ｔ抗体、好ましくは抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ－３結合ドメインを含む可溶性ペプチド（国際公開第９０／０８１８７号、１９９０年７月２６日後悔）；ストレプトキナーゼ；トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－ベータ）；ストレプトドーナーゼ；宿主由来のＲＮＡまたはＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ－６１４４３；クロラムブシル；デオキシスパーグアリン；ラパマイシン；Ｔ細胞受容体（Ｃｏｈｅｎ ら、米国特許第５，１１４，７２１号明細書）；Ｔ細胞受容体断片（Ｏｆｆｎｅｒら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２５１：４３０～４３２頁（１９９１年）；国際公開第９０／１１２９４号；Ｉａｎｅｗａｙ、「Ｎａｔｕｒｅ」、３４１：４８２（１９８９年）；および国際公開第９１／０１１３３号）；ＢＡＦＦ抗体およびＢＲ３抗体およびｚＴＮＦ４アンタゴニストなどのＢＡＦＦアンタゴニスト（総説では、ＭａｃｋａｙおよびＭａｃｋａｙ、「Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ」、２３：１１３～５頁（２００２年）を参照されたい、また下記の定義も参照のこと）；抗ＣＤ４０受容体または抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）などのＴ細胞ヘルパーシグナルを妨害する生物学的薬剤は、ＣＤ４０－ＣＤ４０リガンド（例えば、Ｄｕｒｉｅら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２６１：１３２８～３０頁（１９９３年）；Ｍｏｈａｎら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ」、１５４：１４７０～８０頁（１９９５年））、およびＣＴＬＡ４－Ｉｇ（Ｆｉｎｃｋら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２６５：１２２５～７頁（１９９４年））；ならびにＴ細胞受容体抗体（ＥＰ３４０，１０９）、例えばＴ１０Ｂ９が挙げられる。本明細書のいくつかの好ましい免疫抑制剤には、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、レフルノミド、ＭＭＦ、またはメトトレキサートが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「治療」（およびその文法的な変形語、例えば、「治療する」または「治療すること」）は、治療される個体において本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過の間に行うことができる。治療の所望の効果としては、疾患の発症または再発を予防すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行率を低下させること、病状の寛解または緩和、および回復または改良された予後が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載さえる主題の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、または疾患の進行を遅らせるために使用される。
１つまたは複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つまたは複数の他の薬物と同じ治療日に、また必要に応じて１つまたは複数の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間毎に付与される癌療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。
薬剤、例えば、医薬製剤の「有効量」は、所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な薬用量および所要期間で有効な量を指す。例えば、癌を治療するための有効量の薬物によって、癌細胞の数が低減し、腫瘍サイズが縮小し、抹消臓器への癌細胞浸潤が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍転移が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍成長がある程度阻害され、および／または癌と関連付けられる症状のうちの１つまたは複数がある程度緩和され得る。薬物が既存の癌細胞の成長を予防し、および／またはそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。有効量によって、無進行生存率が上昇し（例えば、固体腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）もしくはＣＡ－１２５変化によって測定される）、客観的奏効がもたらされ（部分奏効（ＰＲ）もしくは完全奏効（ＣＲ））がもたらされ、全生存期間が延長し、および／または癌の１つまたは複数の症状が改善される（例えば、ＦＯＳＩによって評価される）。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。治療に使用するために、治療有効量のＡｂ－ＣＩＤＥおよびその塩を生の化学物質として投与することができる。加えて、有効成分は医薬組成物として提供され得る。
本明細書で使用される場合、特許請求の範囲で他に定義されない限り、「必要に応じて」という用語は、続いて記載される事象（複数の場合がある）が発生してもしなくてもよいことを意味し、発生する事象（複数の場合がある）と発生しない事象（複数の場合がある）の両方を含む。
本明細書で使用される場合、特に定義されない限り、「必要に応じて置換された」、「置換された」という語句またはそれらの変形は、１つまたは複数の置換基、例えば１、２または３の複数の置換度を含む必要に応じた置換を示す。この語句は、本明細書に記載および図示された置換と重複すると解釈されるべきではない。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、および製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である更なる構成成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、対象にとって無毒である活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容可能な賦形剤としては、緩衝液、担体、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容可能な塩」とは、分子の薬学的に許容可能な有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造に１つを超える荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の荷電原子および／または１つまたは複数の対イオンを有することができる。
薬学的に許容され得ない他の塩は、本明細書に記載の化合物の調製に有用であり得て、これらは主題のさらなる態様を形成すると見なされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本明細書に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
本明細書で使用される場合、「複数」という用語は、２つ以上のコンジュゲートを指す。各コンジュゲートは、複数の中の任意の他のコンジュゲートと同じであっても異なっていてもよい。
「小分子」または「小分子化合物」は、一般に、サイズが約５キロダルトン（Ｋｄ）未満の有機分子を指す。いくつかの実施形態において、小分子は、約４Ｋｄ、３Ｋｄ、約２Ｋｄ、または約１Ｋｄ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄ、または約１００Ｄ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は非ポリマーである。小分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖類、糖タンパク質、プロテオグリカンなどではない。小分子の誘導体とは、元の小分子と同じ構造コアを共有するが、元の小分子からの一連の化学反応によって調製できる分子を指す。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１～１２個のいずれかの長さの炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２）の飽和した直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、必要に応じて、以下に記載する１つまたは複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。別の実施形態において、アルキルラジカルは、１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８）、または１～６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６）である。アルキル基の例としては、限定されないが、メチルｌ（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－ＰＲ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－ＰＲ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－へプチル、１－オクチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１～１２個の任意の長さの炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２）の飽和した直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは、必要に応じて、以下に記載する１つまたは複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。別の実施形態において、アルキレンラジカルは、１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８）、または１～６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６）である。アルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素ｓｐ２二重結合を有する２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向、またはあるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチニレニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素ｓｐ２二重結合を有する２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを指し、アルケニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向、またはあるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチニレンまたはビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する２～８個の任意の長さの炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する２～８個の任意の長さの炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを指し、アルキニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。例としては、エチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（プロパルギレン、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」、および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３～１２個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１２）または二環式環として７～１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和したまたは部分的に不飽和の環を指す。７～１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系として配置することができ、９または１０個の原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配置することができる。スピロ部分も本定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキシ－１－エニル、１－シクロヘキシ－２－エニル、１－シクロヘキシ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換される。
「アリール」は、親の芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより導かれる６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。アリールは、飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換される。
「アリーレン」は、親の芳香環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより導かれる６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の二価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリーレン基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。アリーレンは、飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリーレン基としては、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリーレン基は、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で置換される。
「複素環」、「複素環」、および「複素環式環」という用語は、本明細書において同義で用いられ、３～約２０個の環原子の飽和または部分的に不飽和（すなわち１つまたは複数の二重および／または三重結合を環の中に有する）の炭素環式ラジカルを指し、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１つまたは複数の環原子は、必要に応じて、以下に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換される。複素環は、３～７員環（２～６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子）の単環または７～１０員環（４～９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１～６個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０年から現在）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「複素環」は、複素環ラジカルが、飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式もしくは複素環式環と縮合したラジカルも含む。複素環式環としては、例えば、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、ピペラジン－４－イル－３－オン、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゾカン－１－イル、アゼチジン－１－イル、オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリニルイミダゾリニル、イミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル、およびＮ－ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分も本定義の範囲に含まれる。２つの環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、または７員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５～２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピリミジニル（例えば４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、必要に応じて、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で、独立して置換される。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合した）または窒素（窒素結合した）結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾ－ルまたはβ－カルボリンの９位で結合される。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせできる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離されてもよい。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的な定義および慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、「ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」（１９８４年）、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク）およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９９４年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ニューヨークに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（－）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称されることがあり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物としばしば呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これらは、化学的な反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に生じることができる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
本明細書における他の用語、定義および略語には、以下が含まれる。野生型（「ＷＴ」）；システイン操作変形体抗体（「チオ」）；軽鎖（「ＬＣ」）；重鎖（「ＨＣ」）；６－マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）；マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）；バリン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」または「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐｈｅ」）、ｐ－アミノベンジル（「ＰＡＢ」）およびｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢＣ」）；Ａ１１８Ｃ（ＥＵナンバリング）＝Ａ１２１Ｃ（順次ナンバリング）＝軽鎖の重鎖Ｋ１４９Ｃ（Ｋａｂａｔナンバリング）のＡ１１４Ｃ（Ｋａｂａｔナンバリング）。本明細書では、さらに追加の定義および略語が提供される。
ＩＩ．化学的分解誘導物質
化学的分解誘発物質（ＣＩＤＥ）分子を抗体とコンジュゲートさせて「Ａｂ－ＣＩＤＥ」コンジュゲートを形成することができる。抗体は、リンカー（Ｌ１）を介してＣＩＤＥ（「Ｄ」）にコンジュゲートされ、ＣＩＤＥは、ユビキチンＥ３リガーゼ結合基（ｇｒｏｕｇ）（「Ｅ３ＬＢ」）、リンカー（「Ｌ２」）およびタンパク質結合基（「ＰＢ」）を含む。Ａｂ－ＣＩＤＥ分子の一般式は以下のとおりである：
Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
式中、Ｄは構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；Ｅ３ＬＢは、Ｌ２に共有結合したＥ３リガーゼ結合基であり；Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；ＰＢは、Ｌ２に共有結合したタンパク質結合基であり；Ａｂは、Ｌ１に共有結合した抗体であり；Ｌ１は、ＡｂおよびＤに共有結合したリンカーであり；ｐは約１～約５０の値を有する。変数ｐは、抗体が１つまたは複数のＬ１－Ｄ基に連結され得ることを反映する。一実施形態において、ｐは、１～８である。別の実施形態において、ｐは、約２である。
以下のセクションでは、Ａｂ－ＣＩＤＥを構成する成分について説明する。強力な効力および望ましい治療指数を有するＡｂ－ＣＩＤＥを得るために、以下の成分を提供する。
１．抗体（Ａｂ）
本明細書に記載されるように、抗体、例えばモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用して、ＣＩＤＥを標的細胞、例えば抗体によって標的化される特異的タンパク質を発現する細胞に送達する。Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体部分は、抗原を発現する細胞を標的とすることができ、それによって抗原特異的Ａｂ－ＣＩＤＥは、典型的にはエンドサイトーシスによって標的細胞に細胞内送達される。細胞表面上に見出されない抗原に対する抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥは、細胞内へのＣＩＤＥ部分のより特異性の低い細胞内送達をもたらし得るが、Ａｂ－ＣＩＤＥは依然として飲作用を受け得る。本明細書に記載されるＡｂ－ＣＩＤＥおよびそれらの使用方法は、細胞表面の抗体認識および／またはＡｂ－ＣＩＤＥのエンドサイトーシスを有利に利用して、細胞内のＣＩＤＥ部分を送達する。
ａ．ヒト抗体
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。ヒト抗体は通常、ｖａｎ Ｄｉｊｋおよびｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、第５巻：第３６８～７４頁（２００１年）およびＬｏｎｂｅｒｇ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２０巻：第４５０～４５９頁（２００８年）に記載されている。
ヒト抗体は、免疫原を、インタクトなヒト抗体または抗原性チャレンジに応答してヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。かかる動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。このようなトランスジェニックマウスにおいて、外因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法のレビューについては、Ｌｏｎｂｅｒｇ、「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」第２３巻１１１７～１１２５頁（２００５年）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；および、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに修飾され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても製造することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫およびマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１３３巻３００１頁（１９８４年）；Ｂｒｏｄｅｕｒら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、第５１～６３頁（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８７年）；およびＢｏｅｒｎｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１４７巻８６頁（１９９１年）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０３巻３５５７～３５６２頁（２００６年）に記載されている。さらなる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、およびＮｉ、「Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ」、第２６巻４号第２６５～２６８頁（２００６年）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）を含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、第２０巻、第３号：第９２７～９３７頁（２００５年）およびＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、第２７巻、第３号：第１８５～９１頁（２００５年）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。その後、かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が以下に記載されている。
ｂ．ライブラリ由来抗体
Ａｂ－ＣＩＤＥで使用するための抗体は、コンビナトリアルライブラリを所望される活性（複数の場合がある）を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体に関してかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で公知である。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」第１７８巻１～３７頁（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００１年）で概説し、さらに下に記載されている：例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３４８巻５５２～５５４頁；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３５２巻６２４～６２８頁（１９９１年）；Ｍａｒｋｓら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２２巻５８１～５９７頁（１９９２年）；ＭａｒｋｓおよびＢｒａｄｂｕｒｙ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」第２４８巻１６１～１７５頁（Ｌｏら、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００３年）；Ｓｉｄｈｕら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３３８巻２号第２９９～３１０頁（２００４年）；Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３４０巻５号１０７３～１０９３頁（２００４年）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０１巻３４号第１２４６７～１２４７２頁（２００４年）；およびＬｅｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」第２８４巻１～２号第１１９～１３２頁（２００４年）。
特定のファージディスプレイ方法において、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒら、「Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１２巻４３３～４５５頁（１９９４年）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントとして、またはＦａｂフラグメントとしてのいずれかで、抗体フラグメントを呈する。免疫化源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高アフィニティ抗体を与える。あるいは、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「ＥＭＢＯ Ｊ」、第１２巻：第７２５～７３４頁（１９９３年）によって記載されるように、（例えば、ヒトから）クローニングされて、いかなる免疫化も伴うことなく、広範囲の非自己抗原および自己抗原に対する単一抗体源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２７巻３８１～３８８頁（１９９２年）に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリを説明する特許公表物としては、例えば、以下のものが挙げられる：米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、および同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書においてヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
ｃ．キメラ抗体およびヒト化抗体
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８１巻６８５１～６８５５頁（１９８４年））に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施形態において、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性および親和性は保持するようにヒト化される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来する１つまたは複数の可変ドメインを含み、ＦＲ（またはその一部）はヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体は、必要に応じて、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
ヒト化された抗体およびその作製方法については、例えば、ＡｌｍａｇｒｏおよびＦｒａｎｓｓｏｎ、「Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．」１３：１６１９～１６３３頁（２００８年）に総説があり、さらに以下に記載されている：例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」、３３２：３２３～３２９頁（１９８８年）；Ｑｕｅｅｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、８６：１００２９～１００３３頁（１９８９年）；米国特許第５，８２１，３３７号、第７，５２７，７９１号、第６，９８２，３２１号および第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」３６：２５～３４頁（２００５年）（特異性決定領域（ＣＤＲ）グラフト化を記載）；Ｐａｄｌａｎ、「Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２８：４８９～４９８頁（１９９１年）（「リサーフェシング」について記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」、３６：４３～６０頁（２００５年）（「ＦＲシャッフル」について記載）；ならびにＯｓｂｏｕｒｎら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」、３６：６１～６８頁（２００５年）、およびＫｌｉｍｋａら、「Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、８３：２５２～２６０頁（２０００年）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載）。
ヒト化に使用可能なフレームワーク領域としては、限定されないが、「ベストフィット」法を用いて選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１５１巻：２２９６頁（１９９３年）を参照されたい）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導されるフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、８９巻：４２８５頁（１９９２年）；およびＰｒｅｓｔａら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１５１巻：２６２３頁（１９９３年）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞性変異を受けた）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ、「Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．」、１３巻：１６１９～１６３３頁（２００８年）を参照されたい）；ならびに、ＦＲライブラリのスクリーニングから誘導されるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２７２巻：１０６７８～１０６８４頁（１９９７年）および、Ｒｏｓｏｋら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２７１巻：２２６１１～２２６１８頁（１９９６年）を参照されたい）が挙げられる。
ｄ．多重特異性抗体
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。本明細書で使用される「多重特異性抗体」という用語は、多重エピトープ特異性を有する（すなわち、１つの生物学的分子上の２つもしくはそれ以上の異なるエピトープに結合することができるか、または２つもしくはそれ以上の異なる分子上のエピトープに結合することができる）抗原結合ドメインを含む抗体を網羅する。
いくつかの実施形態において、多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原結合部位（二重特異性抗体など）に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、多重特異的抗体の第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは、１つかつ同一の分子内の２つのエピトープを結合してもよい（分子内結合）。例えば、多重特異的抗体の第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは、同じタンパク質分子上の２つの異なるエピトープに結合してもよい。特定の実施形態において、多重特異的抗体が結合する２つの異なるエピトープは、通常１つの単一特異性抗体（例えば、従来の抗体など）または１つの免疫グロブリンの単一可変ドメインに同時には結合しないエピトープである。いくつかの実施形態において、多重特異的抗体の第１の抗原結合ドメインおよび第２の抗原結合ドメインは、２つの別個の分子内に位置するエピトープに結合してもよい（分子内結合）。例えば、多重特異性抗体の第１の抗原結合ドメインは、１つのタンパク質分子上の１つのエピトープに結合し得るが、多重特異性抗体の第２の抗原結合ドメインは、異なるタンパク質分子上の別のエピトープに結合し、それによって２つの分子を架橋し得る。
いくつかの実施形態において、多重特異性抗体（二重特異性抗体など）の抗原結合ドメインは、２つのＶＨ／ＶＬ単位を含み、第１のＶＨ／ＶＬ単位は、第１のエピトープに結合し、第２のＶＨ／ＶＬ単位は、第２のエピトープに結合し、各ＶＨ／ＶＬ単位は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。そのような多重特異性抗体としては、完全長抗体、２つ以上のＶＬおよびＶＨドメインを有する抗体、および抗体断片（共有結合的または非共有結合的に連結されているＦａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、およびトリアボディなど）が挙げられるが、これらに限定されない。重鎖可変領域の少なくとも一部分および／または軽鎖可変領域の少なくとも一部分をさらに含むＶＨ／ＶＬ単位はまた、「アーム」または「ヘミマー」または「半抗体」とも称され得る。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、第２のヘミマーとの分子内ジスルフィド結合が形成されることを可能にするのに十分な重鎖可変領域の一部分を含む。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、例えば、相補的ホール変異またはノブ変異を含む第２のヘミマーまたは半抗体とのヘテロ二量体化を可能にする、ノブ変異またはホール変異を含む。ノブ変異およびホール変異は、以下でさらに論じられる。
特定の実施形態において、本明細書に提供される多重特異性抗体は、二重特異性抗体であり得る。本明細書で使用される「二重特異性抗体」という用語は、１つの分子上の２つの異なるエピトープに結合することができるか、または２つの異なる分子上のエピトープに結合することができる抗原結合ドメインを含む多重特異性抗体を指す。二重特異性抗体はまた、本明細書において、「二重特異性」を有するもの、または「二重特異性」であるとも称される。例示的な二重特異性抗体は、タンパク質および任意の他の抗原の両方に結合し得る。特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、タンパク質に対するものであり、他方はＣＤ３に対するものである。例えば、米国特許第５，８２１，３３７号を参照されたい。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、同じタンパク質分子の２つの異なるエピトープに結合し得る。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、２つの異なるタンパク質分子に対する２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、タンパク質を発現する細胞に細胞毒性薬剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を作製するための技法には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現が含まれるが、これらに限定されない（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、「Ｎａｔｕｒｅ」３０５：５３７（１９８３年）、国際公開第９３／０８８２９号、ならびにＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら「ＥＭＢＯ Ｊ．」１０：３６５５（１９９１年）を参照のこと）、および「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照のこと）、国際公開第２００９／０８９００４号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、同第２０１１／０２８７００９号、ＭａｒｖｉｎおよびＺｈｕ、「Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．」（２００５年）２６（６）：６４９～６５８頁、ならびにＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ（２００５年）「Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．」、２６：１～９頁）。本明細書で使用される場合、「ノブイントゥホール」または「ＫｎＨ」技術という用語は、２つのポリペプチドを、それらが相互作用する界面で一方のポリペプチドに隆起（ノブ）を導入し、他方のポリペプチドに空洞（ホール）を導入することによって、インビトロまたはインビボでの対合を指向する技術を指す。例えば、ＫｎＨは、抗体のＦｃ：Ｆｃ結合界面、ＣＬ：ＣＨ１界面、またはＶＨ／ＶＬ界面に導入されている（例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号、米国特許出願公開第２００７／０１７８５５２号、国際公開第９６／０２７０１１号、国際公開第９８／０５０４３１号、Ｚｈｕら、１９９７年、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ」６：７８１～７８８頁、および国際公開第２０１２／１０６５８７号を参照のこと）。いくつかの実施形態において、ＫｎＨにより、多重特異性抗体の製造中に２つの異なる重鎖の対合が駆動される。例えば、それらのＦｃ領域内にＫｎＨを有する多重特異性抗体は、各Ｆｃ領域に連結された単一可変ドメインをさらに含み得るか、または類似のもしくは異なる軽鎖可変ドメインと対合する異なる重鎖可変ドメインをさらに含み得る。ＫｎＨ技術を使用して、２つの異なる受容体細胞外ドメインをともに、または異なる標的認識配列を含む（例えば、アフィボディ、ペプチボディ、および他のＦｃ融合を含む）任意の他のポリペプチド配列を対合させることもできる。
本明細書で使用される「ノブ変異」という用語は、ポリペプチドが別のポリペプチドと相互作用する界面で隆起（ノブ）をポリペプチドに導入する突然変異を指す。いくつかの実施形態において、他のポリペプチドは、ホール突然変異を有する。
本明細書で使用される「ホール変異」という用語は、ポリペプチドが別のポリペプチドと相互作用する界面で空洞（ホール）をポリペプチドに導入する突然変異を指す。いくつかの実施形態において、他のポリペプチドは、ノブ突然変異を有する。
「隆起」は、第１のポリペプチドの界面から突出し、したがって、隣接界面（すなわち、第２のポリペプチドの界面）の補償空洞内に位置付け可能となることで、例えば、ヘテロ多量体を安定させ、それによりホモ多量体形成よりもヘテロ多量体形成が好都合になる、少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。隆起は、元の界面に存在し得るか、または合成的に（例えば、界面をコードする核酸を改変することによって）導入され得る。いくつかの実施形態において、第１のポリペプチドの界面をコードする核酸は、突起をコードするように変化する。これを達成するために、第１のポリペプチドの界面の少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも大きい側鎖体積を有する少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基をコードする核酸で置き換えられる。１つを超える元の残基および対応する移入残基が存在し得ることが理解される。様々なアミノ残基の側鎖体積は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号の表１に示される。「突起」を導入する突然変異は、「ノブ突然変異」と称され得る。
いくつかの実施形態において、隆起の形成のための移入残基は、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、移入残基は、トリプトファンまたはチロシンである。いくつかの実施形態において、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン、またはバリンなどの隆起の形成のための元の残基は、小さい側鎖体積を有する。
「空洞」は、第２のポリペプチドの界面から凹んでおり、したがって、隣接する第１のポリペプチドの界面上の対応する隆起を収容する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。空洞は、元の界面に存在し得るか、または合成的に（例えば、界面をコードする核酸を改変することによって）導入され得る。いくつかの実施形態において、第２のポリペプチドの界面をコードする核酸は、空洞をコードするように変化する。これを達成するために、第２のポリペプチドの界面の少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも小さい側鎖体積を有する少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基をコードするＤＮＡで置き換えられる。１つを超える元の残基および対応する移入残基が存在し得ることが理解される。いくつかの実施形態において、空洞の形成のための移入残基は、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびバリン（Ｖ）から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、移入残基は、セリン、アラニン、またはトレオニンである。いくつかの実施形態において、チロシン、アルギニン、フェニルアラニン、またはトリプトファンなどの空洞の形成のための元の残基は、大きい側鎖体積を有する。「空洞」を導入する変異は、「ホール変異」と称され得る。
隆起は、空洞内で「位置付け可能」であり、これは、それぞれ、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドの界面の隆起および空洞の空間的位置、ならびに隆起および空洞の大きさが、界面での第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの正常な会合を著しく乱すことなく隆起が空洞内に位置し得るようなものであることを意味する。Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、およびＴｒｐなどの隆起は典型的には、界面の軸から垂直には延びず、好ましい立体構造を有さず、隆起と対応する空洞との整列は、場合によっては、Ｘ線結晶学または核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって得られるものなどの三次元構造に基づいて隆起／空洞の対をモデル化することに依存し得る。これは、当該技術分野で広く受け入れられている技術を使用して達成され得る。
いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１定常領域内のノブ突然変異は、Ｔ３６６Ｗ（ＥＵ番号付け）である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１定常領域内のホール突然変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ（ＥＵ番号付け）から選択される１つまたは複数の突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１定常領域内のホール突然変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ（ＥＵ番号付け）を含む。
いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４定常領域内のノブ突然変異は、Ｔ３６６Ｗ（ＥＵ番号付け）である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４定常領域内のホール突然変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ（ＥＵ番号付け）から選択される１つまたは複数の突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４定常領域内のホール突然変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ（ＥＵ番号付け）を含む。
多重特異性抗体は、抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作製するための静電気ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｅｒｉｎｇ）作用の操作（国際公開第２００９／０８９００４号Ａ１）；２つ以上の抗体または断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびＢｒｅｎｎａｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２２９：８１（１９８５年）を参照されたい）；二重特異性抗体を産生するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１４８（５）：１５４７～１５５３頁（１９９２年）を参照されたい）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、９０：６４４４～６４４８頁（１９９３年））；ならびに単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）；ならびに、例えば、Ｔｕｔｔら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１４７：６０（１９９１年）に記載されるように作ることができる。
「オクトパス抗体」または「二重可変ドメイン免疫グロブリン」（ＤＶＤ）を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号Ａ１、およびＷｕら、「Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（２００７年））。本明細書の抗体または断片には、標的タンパク質ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
ｅ．抗体断片
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片のレビューとしては、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻１２９～１３４頁（２００３年）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説に関して、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」中、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク）、第２６９～３１５頁（１９９４年）を参照されたい；また、国際公開第ＷＯ９３／１６１８５号を参照されたい米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなったＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照。
ダイアボディとは、二価または二重特異性であることができる、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第ＷＯ１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻１２９～１３４頁（２００３年）、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻６４４４～６４４８頁（１９９３年）を参照されたい。三重特異性抗体および四重特異性抗体については、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻１２９～１３４頁（２００３年）にもまた記載されている。
シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部または軽鎖可変ドメインの全てまたは一部を含む抗体フラグメントである。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照）。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクト抗体のタンパク質分解消化、および組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
ｆ．抗体変異体
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、および置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ｇ．組み換え方法および組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組み換え法および組成物を使用して生成されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードすることができる。さらなる実施形態において、そのような核酸を含む１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態において、宿主細胞は、以下を含む（例えば、以下を用いて形質転換されている）：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含み得る（例えば、これらで形質転換されている）。一実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ球細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態において、抗体の作製方法が提供され、本方法は、上述される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意で、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。
抗体の組み換え産生に関しては、例えば、上述の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニングおよび／または発現のために、１つまたは複数のベクター中に挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離し、配列決定することができる。
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞は、本明細書に記載の原核生物細胞または真核生物細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化およびエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。バクテリアにおける抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、第５，７８９，１９９号、および第５，８４０，５２３号を参照されたい。（Ｃｈａｒｌｔｏｎ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、２４８（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載するもＢ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００３年）、２４５～２５４頁参照されたい）発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離され得、さらに精製され得る。
原核生物に加え、真核生物の微生物、例えば、糸状菌または酵母は、抗体をコードするベクターに適切なクローニングまたは発現の宿主であり、グリコシル化経路が「ヒト化」された真菌株および酵母株を含み、部分的または完全にヒトグリコシル化パターンを有する抗体を産生する。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」２２：１４０９～１４１４頁（２００４年）、およびＬｉら「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」２４：２１０～２１５頁（２００６年）を参照されたい。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）からも得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞および昆虫細胞が挙げられる。数多くのバキュロウイルス株が同定されており、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、これを昆虫細胞と組み合わせて使用してもよい。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、および同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している）を参照されたい。
脊椎動物細胞も、宿主として使用されてもよい。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用な場合がある。有用な哺乳動物宿主細胞株の非限定的な例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児性腎株（例えば、Ｇｒａｈａｍら、「Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．」、３６巻：５９頁（１９７７年）に記載される２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ｂａｂｙ ｈａｍｓｔｅｒ ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌ：ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ、「Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．」、２３巻：２４３～２５１頁（１９８０年）に記載されるＴＭ４細胞；サル腎細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）；バッファロラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳癌（ＭＭＴ ０６０５６２）；ＴＲＩ細胞、例えばＭａｔｈｅｒら、「Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ」３８３：４４～６８頁（１９８２年）；ＭＲＣ ５細胞；ならびにＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第７７巻：第４２１６頁（１９８０年））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０、およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳類宿主細胞株の総説に関して、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、２４８巻（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ ＡＰｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ）２５５～２６８頁（２００３年）を参照されたい。
ここで抗体親和性に関して、実施形態において、抗体は、（１）～（５３）から選択される１つまたは複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿００１２０３）
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２６４（５１５５）：１０１～１０４頁（１９９４年）、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」１４（１１）：１３７７～１３８２頁（１９９７年））、国際公開第２００４０６３３６２号（請求項２）、国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）、米国特許出願公開第２００３１３４７９０号Ａ１（３８～３９頁）、国際公開第２００２１０２２３５（請求項１３、２９６頁）、国際公開第２００３０５５４４３号（９１～９２頁）、国際公開第２００２９９１２２号（実施例２、５２８～５３０頁）、国際公開第２００３０２９４２１号（請求項６）、国際公開第２００３０２４３９２号（請求項２、図１１２）、国際公開第２００２９８３５８号（請求項１、１８３頁）、ＷＯ２００２５４９４０（１００～１０１頁）、国際公開第２００２５９３７７号（３４９～３５０頁）、国際公開第２００２３０２６８号（請求項２７、３７６頁）、国際公開第２００１４８２０４（実施例、図４）
ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１－
相互参照：ＭＩＭ：６０３２４８；ＮＰ＿００１１９４．１；ＡＹ０６５９９４
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３４８６）
「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」２５５（２）、２８３～２８８頁（１９９９年）、「Ｎａｔｕｒｅ」３９５（６６９９）：２８８～２９１頁（１９９８年）、Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，Ｈ．Ｗ．ら、（１９９２年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６７（１６）：１１２６７～１１２７３頁）；国際公開第２００４０４８９３８号（実施例２）；国際公開第２００４０３２８４２号（実施例ＩＶ）；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；国際公開第２００３０１６４７５号（請求項１）；国際公開第２００２７８５２４号（実施例２）；国際公開第２００２９９０７４号（請求項１９；１２７～１２９頁）；国際公開第２００２８６４４３号（請求項２７；２２２頁，３９３頁）；国際公開第２００３００３９０６号（請求項１０；２９３頁）；国際公開第２００２６４７９８号（請求項３３；９３～９５頁）；国際公開第２０００１４２２８号（請求項５；１３３～１３６頁）；米国特許出願公開第２００３２２４４５４号（図３）；国際公開第２００３０２５１３８号（請求項１２；１５０頁）；
ＮＰ＿００３４７７溶質担体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋
システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３－ホモサピエンス
相互参照：ＭＩＭ：６００１８２；ＮＰ＿００３４７７．３；ＮＭ＿０１５９２３；ＮＭ＿００３４８６＿１
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２４４９）
「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」６１（１５）、５８５７～５８６０頁（２００１年）、Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．ら（１９９９年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９６（２５）：１４５２３～１４５２８年）；国際公開第２００４０６５５７７号（請求項６）；国際公開第２００４０２７０４９号（図１Ｌ）；欧州特許第１３９４２７４号（実施例１１）；国際公開第２００４０１６２２５号（請求項２）；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；米国特許出願公開第２００３１５７０８９号（実施例５）；米国特許出願公開第２００３１８５８３０（実施例５）；米国特許出願公開第２００３０６４３９７号（図２）；国際公開第２００２８９７４７号（実施例５；６１８～６１９頁）；国際公開第２００３０２２９９５号（実施例９；図１３Ａ、実施例５３；１７３頁、実施例２；図２Ａ）；
ＮＰ＿０３６５８１ 前立腺の６回膜貫通上皮抗原
相互参照：ＭＩＭ：６０４４１５；ＮＰ＿０３６５８１．１；ＮＭ＿０１２４４９＿１
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ３６１４８６）
「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７６（２９）：２７３７１～２７３７５頁（２００１年））；国際公開第２００４０４５５５３号（請求項１４）；国際公開第２００２９２８３６号（請求項６；図１２）；国際公開第２００２８３８６６号（請求項１５；１１６～１２１頁）；米国特許出願公開第２００３１２４１４０号（実施例１６）；米国特許出願公開第７９８９５９．相互参照：ＧＩ：３４５０１４６７；ＡＡＫ７４１２０．３；ＡＦ３６１４８６＿１
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５８２３）Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．ら「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６９（２）、８０５～８０８頁（１９９４年）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９６（２０）：１１５３１～１１５３６頁（１９９９年）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９３（１）：１３６～１４０頁（１９９６年）、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７０（３７）：２１９８４～２１９９０頁（１９９５年））；国際公開第２００３１０１２８３号（請求項１４）；（国際公開第２００２１０２２３５号（請求項１３；２８７～２８８頁）；国際公開第２００２１０１０７５号（請求項４；３０８～３０９頁）；国際公開第２００２７１９２８号（３２０～３２１頁）；国際公開第９４１０３１２号（５２～５７頁）；相互参照：ＭＩＭ：６０１０５１；ＮＰ＿００５８１４．２；ＮＭ＿００５８２３＿１
（６）Ｎａｐｉ２ｂ（Ｎａｐｉ３ｂ、ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６４２４）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５～１９６７２頁（２００２年），「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」６２（２）：２８１～２８４頁（１９９９年），Ｆｅｉｌｄ，Ｊ．Ａ．ら（１９９９年）「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」２５８（３）：５７８～５８２頁）；国際公開第２００４０２２７７８号（請求項２）；欧州特許第１３９４２７４号（実施例１１）；国際公開第２００２１０２２３５号（請求項１３；３２６頁）；欧州特許第８７５５６９号（請求項１；１７～１９頁）；国際公開第２００１５７１８８号（請求項２０；３２９頁）；国際公開第２００４０３２８４２号（実施例ＩＶ）；国際公開第２００１７５１７７号（請求項２４；１３９～１４０頁）；
相互参照：ＭＩＭ：６０４２１７；ＮＰ＿００６４１５．１；ＮＭ＿００６４２４＿１
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＢ０４０８７８）
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．ら（２０００年）「ＤＮＡ Ｒｅｓ．」７（２）：１４３～１５０頁）、国際公開第２００４０００９９７号（請求項１）、国際公開第２００３００３９８４号（請求項１）、国際公開第２００２０６３３９号（請求項１、５０頁）、国際公開第２００１８８１３３号（請求項１、４１～４３、４８～５８頁）、国際公開第２００３０５４１５２号（請求項２０）、国際公開第２００３１０１４００号（請求項１１）、
受託：Ｑ９Ｐ２８３；ＥＭＢＬ；ＡＢ０４０８７８；ＢＡＡ９５９６９．１．Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ３５８６２８）；Ｒｏｓｓら（２００２年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」６２：２５４６～２５５３年；米国特許出願公開第２００３１２９１９２号（請求項２）；米国特許出願公開第２００４０４４１８０号（請求項１２）；米国特許出願公開第２００４０４４１７９号（請求項１１）；米国特許出願公開第２００３０９６９６１号（請求項１１）；米国特許出願公開第２００３２３２０５６（実施例５）；国際公開第２００３１０５７５８号（請求項１２）；米国特許出願公開第２００３２０６９１８号（実施例５）；欧州特許第ＥＰ１３４７０４６号（請求項１）；国際公開第２００３０２５１４８号（請求項２０）；
相互参照：ＧＩ：３７１８２３７８；ＡＡＱ８８９９１．１；ＡＹ３５８６２８＿１
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ２７５４６３）；
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍら「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」１７７、３４～３９頁、１９９１年；Ｏｇａｗａ Ｙ．ら「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」１７８、２４８～２５５頁、１９９１年；Ａｒａｉ Ｈ．ら「Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．」５６、１３０３～１３０７頁、１９９２年；Ａｒａｉ Ｈ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６８、３４６３～３４７０頁、１９９３年；Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．、Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．ら「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」１７８、６５６～６６３頁、１９９１年；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６８，３８７３～３８７９頁、１９９３年；Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．，ら「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」２０、ｓ１－Ｓ４、１９９２年；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．ら「Ｇｅｎｅ」２２８、４３～４９頁、１９９９年；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９９、１６８９９～１６９０３頁、２００２年；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．ら「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」８２、３１１６～３１２３頁、１９９７年；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．ら「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７２、２１５８９～２１５９６頁、１９９７年；Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．ら「Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．」１０８、２２３～２２５頁、２００２年；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．ら「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．」５、１８０～１８５頁、１９９７年；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．ら「Ｃｅｌｌ」７９、１２５７～１２６６頁、１９９４年；Ａｔｔｉｅ Ｔ．ら、「Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．」４、２４０７～２４０９頁、１９９５年；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．ら「Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．」５：３５１～３５４頁、１９９６年；Ａｍｉｅｌ Ｊ．ら「Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．」５、３５５～３５７頁、１９９６年；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．ら「Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．」１２、４４５～４４７頁、１９９６年；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．ら「Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．」１０３、１４５～１４８頁、１９９８年；Ｆｕｃｈｓ Ｓ．ら「Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．」７、１１５～１２４頁、２００１年；Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．ら（２００２年）「Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．」１１１、１９８～２０６頁；国際公開第２００４０４５５１６号（請求項１）；国際公開第２００４０４８９３８号（実施例２）；国際公開第２００４０４００００号（請求項１５１）；国際公開第２００３０８７７６８号（請求項１）；国際公開第２００３０１６４７５号（請求項１）；国際公開第２００３０１６４７５号（請求項１）；国際公開第２００２６１０８７号（図１）；国際公開第２００３０１６４９４号（図６）；国際公開第２００３０２５１３８号（請求項１２；１４４頁）；国際公開第２００１９８３５１号（請求項１；１２４～１２５頁）；欧州特許第５２２８６８号（請求項８；図２）；国際公開第２００１７７１７２号（請求項１；２９７～２９９頁）；米国特許出願公開第２００３１０９６７６号；米国特許第６５１８４０４号（図３）；米国特許第５７７３２２３号（請求項１ａ；３１～３４欄）；国際公開第２００４００１００４；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮説上のタンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ＿０１７７６３）；
国際公開第２００３１０４２７５号（請求項１）；国際公開第２００４０４６３４２号（実施例２）；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；国際公開第２００３０８３０７４号（請求項１４、６１頁）；国際公開第２００３０１８６２１号（請求項１）；国際公開第２００３０２４３９２号（請求項２、図９３）；国際公開第２００１６６６８９号（実施例６）；
相互参照：ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４；ＮＰ＿０６０２３３．２；ＮＭ＿０１７７６３＿１
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ４５５１３８）
「Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．」８２（１１）：１５７３～１５８２頁（２００２年））；国際公開第２００３０８７３０６号、米国特許出願公開第２００３０６４３９７号（請求項１、図１）；国際公開第２００２７２５９６号（請求項１３、５４～５５頁）；国際公開第２００１７２９６２号（請求項１、図４Ｂ）；国際公開第２００３１０４２７０号（請求項１１）；国際公開第２００３１０４２７０号（請求項１６）；米国特許出願公開第２００４００５５９８号（請求項２２）；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；米国特許出願公開第２００３０６０６１２号（請求項１２、図１０）；国際公開第２００２２６８２２号（請求項２３、図２）；国際公開第２００２１６４２９号（請求項１２、図１０）；
相互参照：ＧＩ：２２６５５４８８；ＡＡＮ０４０８０．１；ＡＦ４５５１３８＿１
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１７６３６）
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９８（１９）：１０６９２～１０６９７頁（２００１年）；「Ｃｅｌｌ」１０９（３）：３９７～４０７頁（２００２年）；「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７８（３３）：３０８１３～３０８２０頁（２００３年））；米国特許出願公開第２００３１４３５５７号（請求項４）；国際公開第２０００４０６１４号（請求項１４、ページ１００～１０３）；国際公開第２００２１０３８２号（請求項１、図９Ａ）；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；国際公開第２００２３０２６８号（請求項２７、３９１頁）；米国特許出願公開第２００３２１９８０６号（請求項４）；国際公開第２００１６２７９４号（請求項１４、図１Ａ～Ｄ）；
相互参照：ＭＩＭ：６０６９３６；ＮＰ＿０６０１０６．２；ＮＭ＿０１７６３６＿１
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．ら「ＥＭＢＯ Ｊ．」８（７）：１９８７～１９９１頁（１９８９年）、「Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．」４９（３）：５５５～５６５頁（１９９１年））；米国特許出願公開第２００３２２４４１１号（請求項１）；国際公開第２００３０８３０４１号（実施例１）；国際公開第２００３０３４９８４号（請求項１２）；国際公開第２００２８８１７０号（請求項２；５２～５３頁）；国際公開第２００３０２４３９２号（請求項２；図５８）；国際公開第２００２１６４１３号（請求項１；９４～９５、１０５頁）；国際公開第２００２２２８０８号（請求項２；図１）；米国特許第５８５４３９９号（実施例２；１７～１８欄）；米国特許第５７９２６１６号（図２）；
相互参照：ＭＩＭ：１８７３９５；ＮＰ＿００３２０３．１；ＮＭ＿００３２１２＿１
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ２６００４）
Ｆｕｊｉｓａｋｕら（１９８９年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６４（４）：２１１８～２１２５頁）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．ら「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」１６７，１０４７～１０６６頁、１９８８年；Ｍｏｏｒｅ Ｍ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」８４、９１９４～９１９８頁、１９８７年；Ｂａｒｅｌ Ｍ．ら「Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」３５、１０２５～１０３１頁、１９９８年；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」８３、５６３９～５６４３頁、１９８６年；Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．ら（１９９３年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０、５３１１～５３２０頁；国際公開第２００４０４５５２０号（実施例４）；米国特許出願公開第２００４００５５３８号（実施例１）；国際公開第２００３０６２４０１号（請求項９）；国際公開第２００４０４５５２０号（実施例４）；国際公開第９１０２５３６号（図９．１～９．９）；国際公開第２００４０２０５９５号（請求項１）；
受託：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１．
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（イムノグロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００６２６または１１０３８６７４）
「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」（２００３年）１００（７）：４１２６～４１３１頁、「Ｂｌｏｏｄ」（２００２年）１００（９）：３０６８～３０７６頁、Ｍｕｌｌｅｒら（１９９２年）「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２２（６）：１６２１～１６２５頁）；国際公開第２００４０１６２２５号（請求項２、図１４０）；国際公開第２００３０８７７６８号、米国特許出願公開第２００４１０１８７４号（請求項１、１０２頁）；国際公開第２００３０６２４０１号（請求項９）；国際公開第２００２７８５２４（実施例２）；米国特許出願公開第２００２１５０５７３号（請求項５、１５頁）；米国特許第５６４４０３３号；国際公開第２００３０４８２０２号（請求項１、３０６および３０９頁）；国際公開第９９／５５８６５８号、米国特許第６５３４４８２号（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）；国際公開第２０００５５３５１号（請求項１１、１１４５～１１４６頁）；
相互参照：ＭＩＭ：１４７２４５；ＮＰ＿０００６１７．１；ＮＭ＿０００６２６＿１
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ホスファターゼアンカータンパク質１ａを含むＳＨ２ドメイン）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３０７６４、ＡＹ３５８１３０）
「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１３（１０）：２２６５～２２７０頁（２００３年）、「Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ」５４（２）：８７～９５頁（２００２年）、「Ｂｌｏｏｄ」９９（８）：２６６２～２６６９頁（２００２年）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９８（１７）：９７７２～９７７７頁（２００１年）、Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．ら（２００１年）「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」２８０（３）：７６８～７７５頁；国際公開第２００４０１６２２５号（請求項２）；国際公開第２００３０７７８３６号；国際公開第２００１３８４９０号（請求項５；図１８Ｄ－１～１８Ｄ－２）；国際公開第２００３０９７８０３号（請求項１２）；国際公開第２００３０８９６２４（請求項２５）；
相互参照：ＭＩＭ：６０６５０９；ＮＰ＿１１０３９１．２；ＮＭ＿０３０７６４＿１
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ１１７３０）
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．ら「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（１９８５年）２３０（４７３０）：１１３２～１１３９頁）；Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．，ら「Ｎａｔｕｒｅ」３１９，２３０～２３４年、１９８６；Ｓｅｍｂａ Ｋ．，ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」８２、６４９７～６５０１頁、１９８５年；Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．ら「Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．」１６５，８６９～８８０頁、２００４年；Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．らＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７４、３６４２２～３６４２７頁、１９９９年；Ｃｈｏ Ｈ．－Ｓ．ら「Ｎａｔｕｒｅ」４２１、７５６～７６０頁、２００３年；Ｅｈｓａｎｉ Ａ．ら（１９９３年）「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」１５、４２６～４２９頁；国際公開第２００４０４８９３８号（実施例２）；国際公開第２００４０２７０４９号（図１Ｉ）；国際公開第２００４００９６２２号；国際公開第２００３０８１２１０号；国際公開第２００３０８９９０４号（請求項９）；国際公開第２００３０１６４７５号（請求項１）；米国特許出願公開第２００３１１８５９２号；国際公開第２００３００８５３７号（請求項１）；国際公開第２００３０５５４３９号（請求項２９；図１Ａ～Ｂ）；国際公開第２００３０２５２２８号（請求項３７；図５Ｃ）；国際公開第２００２２２６３６号（実施例１３；９５～１０７頁）；国際公開第２００２１２３４１号（請求項６８；図７）；国際公開第２００２１３８４７号（７１～７４頁）；国際公開第２００２１４５０３号（１１４～１１７頁）；国際公開第２００１５３４６３号（請求項２；４１～４６頁）；国際公開第２００１４１７８７号（１５頁）；国際公開第２０００４４８９９号（請求項５２；図７）；国際公開第２０００２０５７９号（請求項３；図２）；米国特許第５８６９４４５号（請求項３；３１～３８欄）；国際公開第９６３０５１４号（請求項２；５６～６１頁）；欧州特許第１４３９３９３号（請求項７）；国際公開第２００４０４３３６１号（請求項７）；国際公開第２００４０２２７０９号；国際公開第２００１００２４４号（実施例３；図４）；
受託：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１．
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ１８７２８）；
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．ら「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」３，５９～６６頁、１９８８年；Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．ら「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」１５０，８９～９６頁、１９８８年；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９９：１６８９９～１６９０３頁、２００２年；国際公開第２００４０６３７０９号；欧州特許第１４３９３９３号（請求項７）；国際公開第２００４０４４１７８号（実施例４）；国際公開第２００４０３１２３８；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；国際公開第２００２７８５２４号（実施例２）；国際公開第２００２８６４４３号（請求項２７；４２７頁）；国際公開第２００２６０３１７号（請求項２）；
受託：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８；
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＣ０１７０２３）
「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９９（２６）：１６８９９～１６９０３頁（２００２年））；国際公開第２００３０１６４７５号（請求項１）；国際公開第２００２６４７９８号（請求項３３；８５～８７頁）；日本国特許出願公開第０５００３７９０号（図６～８）；国際公開第９９４６２８４号（図９）；
相互参照：ＭＩＭ：１７９７８０；ＡＡＨ１７０２３．１；ＢＣ０１７０２３＿１
（２０）ＩＬ２０Ｒα（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１８４９７１）；
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．ら「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１３、２２６５～２２７０頁、２００３年；Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．ら「Ｎａｔｕｒｅ」４２５、８０５～８１１頁、２００３年；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．ら「Ｃｅｌｌ」１０４、９～１９頁、２００１年；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．ら「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１６７、３５４５～３５４９頁、２００１年；Ｐａｒｒｉｓｈ－Ｎｏｖａｋ Ｊ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７７、４７５１７～４７５２３頁、２００２年；Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．ら（２００３年）「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」４２：１２６１７～１２６２４頁；Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．ら（２００４年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１７２、２００６～２０１０頁；欧州特許第１３９４２７４号（実施例１１）；米国特許出願公開第２００４００５３２０号（実施例５）；国際公開第２００３０２９２６２号（７４～７５頁）；国際公開第２００３００２７１７号（請求項２；６３頁）；国際公開第２００２２２１５３号（４５～４７頁）；米国特許出願公開第２００２０４２３６６号（２０～２１頁）；国際公開第２００１４６２６１号（５７～５９頁）；国際公開第２００１４６２３２号（６３～６５頁）；国際公開第９８３７１９３号（請求項１；５５～５９頁）；
受託：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１．
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ２２９０５３）
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．ら「Ｇｅｎｅ」２５６、１３９～１４７頁、２０００年；Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．ら「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１３、２２６５～２２７０頁、２００３年；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９９、１６８９９～１６９０３頁、２００２年；米国特許出願公開第２００３１８６３７２号（請求項１１）；米国特許出願公開第２００３１８６３７３号（請求項１１）；米国特許出願公開第２００３１１９１３１号（請求項１；図５２）；米国特許出願公開第２００３１１９１２２号（請求項１；図５２）；米国特許出願公開第２００３１１９１２６号（請求項１）；米国特許出願公開第２００３１１９１２１号（請求項１；図５２）；米国特許出願公開第２００３１１９１２９号（請求項１）；米国特許出願公開第２００３１１９１３０号（請求項１）；米国特許出願公開第２００３１１９１２８（請求項１；図５２）；米国特許出願公開第２００３１１９１２５号（請求項１）；国際公開第２００３０１６４７５号（請求項１）；国際公開第２００２０２６３４号（請求項１）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４４４２）
Ｃｈａｎ，Ｊ．およびＷａｔｔ，Ｖ．Ｍ．「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」６（６）、１０５７～１０６１頁（１９９１年）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」１０（５）：８９７～９０５頁（１９９５年）、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」２１：３０９～３４５頁（１９９８年）、「Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７～２４４頁（２０００年））；国際公開第２００３０４２６６１号（請求項１２）；国際公開第２０００５３２１６号（請求項１、４１頁）；国際公開第２００４０６５５７６号（請求項１）；国際公開第２００４０２０５８３号（請求項９）；国際公開第２００３００４５２９号（１２８～１３２頁）；国際公開第２０００５３２１６号（請求項１、４２頁）；
相互参照：ＭＩＭ：６００９９７；ＮＰ＿００４４３３．２；ＮＭ＿００４４４２＿１
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＸ０９２３２８）
米国特許出願公開第２００４０１０１８９９号（請求項２）；国際公開第２００３１０４３９９号（請求項１１）；国際公開第２００４０００２２１号（図３）；米国特許出願公開第２００３１６５５０４号（請求項１）；米国特許出願公開第２００３１２４１４０号（実施例２）；米国特許出願公開第２００３０６５１４３号（図６０）；国際公開第２００２１０２２３５号（請求項１３；２９９）；米国特許出願公開第２００３０９１５８０号（実施例２）；国際公開第２００２１０１８７号（請求項６；図１０）；国際公開第２００１９４６４１号（請求項１２；図７ｂ）；国際公開第２００２０２６２４号（請求項１３；図１Ａ～１Ｂ）；米国特許出願公開第２００２０３４７４９号（請求項５４；４５～４６頁）；国際公開第２００２０６３１７号（実施例２；３２０～３２１頁、請求項３４；３２１～３２２頁）；国際公開第２００２７１９２８号（４６８～４６９頁）；国際公開第２００２０２５８７号（実施例１；図１）；国際公開第２００１４０２６９号（実施例３；１９０～１９２頁）；国際公開第２０００３６１０７号（実施例２；２０５～２０７頁）；国際公開第２００４０５３０７９号（請求項１２）；国際公開第２００３００４９８９号（請求項１）；国際公開第２００２７１９２８号（２３３～２３４、４５２～４５３頁）；国際公開第０１１６３１８号；
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ２９７４３６）
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９５，１７３５～１７４０頁、１９９８年；Ｇｕ Ｚ．ら「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」１９、１２８８～１２９６頁、２０００年；「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」（２０００年）２７５（３）：７８３～７８８頁；国際公開第２００４０２２７０９号；欧州特許第１３９４２７４号（実施例１１）；米国特許出願公開第２００４０１８５５３号（請求項１７）；国際公開第２００３００８５３７号（請求項１）；国際公開第２００２８１６４６号（請求項１；１６４頁）；国際公開第２００３００３９０６号（請求項１０；２８８頁）；国際公開第２００１４０３０９号（実施例１；図１７）；米国特許出願公開第２００１０５５７５１号（実施例１；図１ｂ）；国際公開第２０００３２７５２号（請求項１８；図１）；国際公開第９８５１８０５号（請求項１７；９７頁）；国際公開第９８５１８２４号（請求項１０；９４頁）；国際公開第９８４０４０３号（請求項２；図１Ｂ）；
受託：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１．
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ２６０７６３）；
ＡＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合－パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ １４９５４．１－ホモサピエンス
種ホモサピエンス（ヒト）
国際公開第２００３０５４１５２号（請求項２０）；国際公開第２００３０００８４２号（請求項１）；国際公開第２００３０２３０１３号（実施例３、請求項２０）；ＵＳ２００３１９４７０４（請求項４５）；
相互参照：ＧＩ：３０１０２４４９；ＡＡＰ１４９５４．１；ＡＹ２６０７６３＿１
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１１６４５６）；ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１－ホモサピエンス
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２９３（５５３７）、２１０８～２１１１頁（２００１年）；国際公開第２００４０５８３０９号；国際公開第２００４０１１６１１号；国際公開第２００３０４５４２２号（実施例；３２～３３頁）；国際公開第２００３０１４２９４号（請求項３５；図６Ｂ）；国際公開第２００３０３５８４６号（請求項７０；６１５～６１６頁）；国際公開第２００２９４８５２号（１３６～１３７欄）；国際公開第２００２３８７６６号（請求項３；１３３頁）；国際公開第２００２２４９０９号（実施例３；図３）；
相互参照：ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＫ０２６４６７）；
Ｗｉｌｓｏｎら（１９９１年）「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」１７３：１３７～１４６頁；国際公開第２００３０７２０３６号（請求項１；図１）；
相互参照：ＭＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ、Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用し、ＩｇＭ分子と表面上で複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体：１９ｑ１３．２、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００１７７４．１０）
国際公開第２００３０８８８０８号、米国特許出願公開第号２００３０２２８３１９号；国際公開第２００３０６２４０１号（請求項９）；米国特許出願公開第号２００２１５０５７３号（請求項４、１３～１４頁）；国際公開第９９５８６５８号（請求項１３、図１６）；国際公開第９２０７５７４号（図１）；米国特許第５６４４０３３号；Ｈａら（１９９２年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１４８（５）：１５２６～１５３１頁；Ｍｕｅｌｌｅｒら（１９９２年）「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」２２：１６２１～１６２５頁；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（１９９４年）「Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ」４０（４）：２８７～２９５頁；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅら（１９９２年）「Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」９０（１）：１４１～１４６頁；Ｙｕら（１９９２年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１４８（２）６３３～６３７頁；Ｓａｋａｇｕｃｈｉら（１９８８年）「ＥＭＢＯ Ｊ．」７（１１）：３４５７～３４６４頁；
（２９）ＣＸＣＲ５（ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化されるＧタンパク質共役受容体であるバーキットリンパ腫受容体１は、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ－２感染ならびにおそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫および白血病の発症において役割を果たす）；３７２ ａａ、ｐＩ：８．５４ ＭＷ：４１９５９ ＴＭ：７［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１１ｑ２３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００１７０７．１）
国際公開第２００４０４００００号；国際公開第２００４０１５４２６号；米国特許出願公開第号２００３１０５２９２号（実施例２）；米国特許出願公開第号６５５５３３９号（実施例２）；国際公開第２００２６１０８７号（図１）；国際公開第２００１５７１８８号（請求項２０、２６９頁）；国際公開第２００１７２８３０号（１２～１３頁）；国際公開第２０００２２１２９号（実施例１、１５２～１５３頁、実施例２、２５４～２５６頁）；国際公開第９９２８４６８号（請求項１、３８頁）；米国特許出願公開第号５４４００２１号（実施例２、４９～５２欄）；国際公開第９４２８９３１号（５６～５８頁）；国際公開第９２１７４９７号（請求項７、図５）；Ｄｏｂｎｅｒら（１９９２年）「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２２：２７９５～２７９９頁；Ｂａｒｅｌｌａら（１９９５年）「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」３０９：７７３～７７９頁；
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合し、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット）；２７３ ａａ、ｐＩ：６．５６ ＭＷ：３０８２０ ＴＭ：１ ［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：６ｐ２１．３、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１１１．１）
Ｔｏｎｎｅｌｌｅら（１９８５年）「ＥＭＢＯ Ｊ．」４（１１）：２８３９～２８４７頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９８９年）「Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ」２９（６）：４１１～４１３頁；Ｂｅｃｋら（１９９２年）「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」２２８：４３３～４４１頁；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇら（２００２年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ」９９：１６８９９～１６９０３頁；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓら（１９８７年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６２：８７５９～８７６６頁；Ｂｅｃｋら（１９９６年）「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」２５５：１～１３頁；Ｎａｒｕｓｅら（２００２年）「Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ」５９：５１２～５１９頁；国際公開第９９５８６５８号（請求項１３、図１５）；米国特許第６１５３４０８号（３５～３８欄）；米国特許第５９７６５５１号（１６８～１７０欄）；米国特許第６０１１１４６号（１４５～１４６欄）；Ｋａｓａｈａｒａら（１９８９年）「Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ」３０（１）：６６～６８頁；Ｌａｒｈａｍｍａｒら（１９８５年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２６０（２６）：１４１１１～１４１１９頁；
（３１）Ｐ２Ｘ５（細胞外ＡＴＰによってゲート制御されるイオンチャネルであるプリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンドゲート制御イオンチャネル５は、シナプス伝達および神経発生に関与し得、欠損は特発性排尿筋不安定性の病態生理学に寄与し得る）；４２２ ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１ ［Ｐ］遺伝子染色体：１７ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２５５２．２）
Ｌｅら（１９９７年）「ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．」４１８（１－２）：１９５～１９９頁；国際公開第２００４０４７７４９号；国際公開第２００３０７２０３５号（請求項１０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎら（２０００年）「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１０：１６５～１７３頁；国際公開第２００２２２６６０号（請求項２０）；国際公開第２００３０９３４４４号（請求項１）、国際公開第２００３０８７７６８号（請求項１）；国際公開第２００３０２９２７７号（８２頁）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＥＱＵＥＮＣＥ Ｆｕｌｌ ｍａｅａｉｔｙ．．．ｔａｆｒｆｐｄ（１．．３５９；３５９ａａ）、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５ ＴＭ：１ ［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：９ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００１７７３．１）
国際公開第２００４０４２３４６号（請求項６５）；国際公開第２００３０２６４９３号（５１～５２頁、５７～５８頁）；国際公開第２０００７５６５５号（１０５～１０６頁）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎら（１９９０年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１４４（１２）：４８７０～４８７７頁；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇら（２００２年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ」９９：１６８９９～１６９０３頁；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質は、Ｂ細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の増加に関連する）；６６１ ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１ ［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：５ｑ１２、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００５５７３．１）
米国特許出願公開第２００２１９３５６７号；国際公開第９７０７１９８号（請求の範囲第１１項第３９～４２頁）；Ｍｉｕｒａら（１９９６年）「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」３８（３）：２９９～３０４頁；Ｍｉｕｒａら（１９９８年）「Ｂｌｏｏｄ」９２：２８１５～２８２２頁；国際公開第２００３０８３０４７号；国際公開第９７４４４５２号（請求の範囲８、５７～６１頁）；国際公開第２０００１２１３０号（２４～２６頁）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含有する免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であるＦｃ受容体様タンパク質１は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る。）；４２９ ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１ ［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿４４３１７０．１）
国際公開第２００３０７７８３６号；国際公開第２００１３８４９０号（請求項６、図１８Ｅ－１～１８－Ｅ－２）；Ｄａｖｉｓら（２００１年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ」９８（１７）：９７７２～９７７７頁；国際公開第２００３０８９６２４号（請求項８）；欧州特許第１３４７０４６号（請求項１）；国際公開第２００３０８９６２４号（請求項７）；
（３５）ＦＣＲＨ５（ＩＲＴＡ２、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発生およびリンパ球形成において可能性のある役割を有する推定免疫受容体；転座による遺伝子の調節解除がいくつかのＢ細胞悪性腫瘍において起こる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８ ＭＷ：１０６４６８ ＴＭ：１ ［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ヒト：ＡＦ３４３６６２、ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１
国際公開第２００３０２４３９２号（請求項２、図９７）；Ｎａｋａｙａｍａら（２０００年）「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」２７７（１）：１２４～１２７頁；国際公開第２００３０７７８３６号；国際公開第２００１３８４９０号（請求項３、図１８Ｂ－１～１８Ｂ－２）；
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子のＥＧＦ／ヘレグレンファミリーおよびフォリスタチンに関連）；３７４ ａａ、ＮＣＢＩ受託：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ遺伝子：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１７９２７４；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６
国際公開第２００４０７４３２０号（配列番号８１０）；日本国特許出願公開第２００４１１３１５１号（配列番号２、４、８）；国際公開第２００３０４２６６１号（配列番号５８０）；国際公開第２００３００９８１４号（配列番号４１１）；欧州特許第１２９５９４４号（６９～７０頁）；国際公開第２００２３０２６８号（３２９頁）；国際公開第２００１９０３０４号（配列番号２７０６）；米国特許出願公開第２００４２４９１３０号；米国特許出願公開第２００４０２２７２７号；国際公開第２００４０６３３５５号；米国特許出願公開第２００４１９７３２５号；米国特許第２００３２３２３５０号明細書；米国特許第２００４００５５６３号明細書；米国特許出願公開第２００３１２４５７９号；Ｈｏｒｉｅら（２０００年）「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」６７：１４６～１５２頁；Ｕｃｈｉｄａら（１９９９年）「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」２６６：５９３～６０２頁；Ｌｉａｎｇら（２０００年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」６０：４９０７～１２頁；Ｇｌｙｎｎｅ－Ｊｏｎｅｓら（２００１年）「Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．」１０月１５日；９４（２）：１７８～８４頁；
（３７）ＰＭＥＬ１７（銀ホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；ＳＩ；ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１００）ＢＣ００１４１４；ＢＴ００７２０２；Ｍ３２２９５；Ｍ ７７３４８；ＮＭ＿００６９２８；ＭｃＧｌｉｎｃｈｅｙ，Ｒ．Ｐ．ら（２００９年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」１０６（３３）、１３７３１～１３７３６頁；Ｋｕｍｍｅｒ，Ｍ．Ｐ．ら（２００９年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２８４（４）、２２９６～２３０６頁；
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様ドメインおよび２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１；トモレグリン－１）；Ｈ７３６５；Ｃ９ｏｒｆ２；Ｃ９ＯＲＦ２；Ｕ１９８７８；Ｘ８３９６１；ＮＭ＿０８０６５５；ＮＭ＿００３６９２；Ｈａｒｍｓ，Ｐ．Ｗ．（２００３年）「Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．」１７（２１）、２６２４～２６２９頁；Ｇｅｒｙ，Ｓ．ら（２００３年）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」２２（１８）：２７２３～２７２７頁；
（３９）ＧＤＮＦ－Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ－ａｌｐｈａ１；ＧＦＲ－ＡＬＰＨＡ－１）；Ｕ９５８４７；ＢＣ０１４９６２；ＮＭ＿１４５７９３ＮＭ＿００５２６４；Ｋｉｍ，Ｍ．Ｈ．ら（２００９年）「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」２９（８）、２２６４～２２７７頁；Ｔｒｅａｎｏｒ，Ｊ．Ｊ．ら（１９９６年）「Ｎａｔｕｒｅ」３８２（６５８６）：８０～８３頁；
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７，ＲＩＧ－Ｅ，ＳＣＡ－２，ＴＳＡ－１）；ＮＰ＿００２３３７．１；ＮＭ＿００２３４６．２；ｄｅ Ｎｏｏｉｊ－ｖａｎ Ｄａｌｅｎ，Ａ．Ｇ．ら（２００３年）「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」１０３（６）、７６８～７７４頁；Ｚａｍｍｉｔ，Ｄ．Ｊ．ら（２００２年）「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」２２（３）：９４６～９５２頁；国際公開第２０１３／１７７０５号；
（４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａホモログ２（アフリカツメガエル：Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）；ＳＨＩＳＡ２）；ＮＰ＿００１００７５３９．１；ＮＭ＿００１００７５３８．１；Ｆｕｒｕｓｈｉｍａ，Ｋ．ら（２００７年）「Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．」３０６（２）、４８０～４９２頁；Ｃｌａｒｋ，Ｈ．Ｆ．ら（２００３年）「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１３（１０）：２２６５～２２７０頁；
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６－Ｄ、ＭＥＧＴ１）；ＮＰ＿０６７０７９．２；ＮＭ＿０２１２４６．２；Ｍａｌｌｙａ，Ｍ．ら（２００２年）「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」８０（１）：１１３～１２３頁；Ｒｉｂａｓ，Ｇ．ら（１９９９年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１６３（１）：２７８～２８７頁；
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）；ＮＰ＿００３６５８．１；ＮＭ＿００３６６７．２；Ｓａｌａｎｔｉ，Ｇ．ら（２００９年）「Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．」１７０（５）：５３７～５４５頁；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．ら（２００３年）「Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ」３７（３）：５２８～５３３頁；
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔ癌原遺伝子；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；ＰＴＣ；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ－ＥＬＥ１）；ＮＰ＿０６６１２４．１；ＮＭ＿０２０９７５．４；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｈ．ら（２００９年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．」１００（１０）：１８９５～１９０１頁；Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．ら（２００９年）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」２８（３４）：３０５８～３０６８頁；
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；ＮＰ＿０５９９９７．３；ＮＭ＿０１７５２７．３；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｎ．ら（２００７年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」６７（２４）：１１６０１～１１６１１頁；ｄｅ Ｎｏｏｉｊ－ｖａｎ Ｄａｌｅｎ，Ａ．Ｇ．ら（２００３年）「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」１０３（６）：７６８～７７４頁；
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役受容体１９；Ｍｍ．４７８７）；ＮＰ＿００６１３４．１；ＮＭ＿００６１４３．２；Ｍｏｎｔｐｅｔｉｔ，Ａ．およびＳｉｎｎｅｔｔ，Ｄ．（１９９９年）「Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．」１０５（１－２）：１６２～１６４頁；Ｏ’Ｄｏｗｄ，Ｂ．Ｆ．ら（１９９６年）「ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．」３９４（３）：３２５～３２９頁；
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；ＮＰ＿１１５９４０．２；ＮＭ＿０３２５５１．４；Ｎａｖｅｎｏｔ，Ｊ．Ｍ．ら（２００９年）「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」７５（６）：１３００～１３０６頁；Ｈａｔａ，Ｋ．ら（２００９年）「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」２９（２）：６１７～６２３頁；
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ－ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；ＮＰ＿８５９０６９．２；ＮＭ＿１８１７１８．３；Ｇｅｒｈａｒｄ，Ｄ．Ｓ．ら（２００４年）「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１４（１０Ｂ）：２１２１～２１２７頁；
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；ＮＰ＿０００３６３．１；ＮＭ＿０００３７２．４；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｄ．Ｔ．ら（２００９）「Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．」４１（８）：９２０～９２５頁；Ｎａｎ，Ｈ．ら（２００９年）「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」１２５（４）：９０９～９１７頁；
（５０）ＴＭＥＭ１１８（リング（ｒｉｎｇ）フィンガータンパク質、膜貫通２、ＲＮＦＴ２、ＦＬＪ１４６２７）；ＮＰ＿００１１０３３７３．１；ＮＭ＿００１１０９９０３．１；Ｃｌａｒｋ，Ｈ．Ｆ．ら（２００３年）「Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．」１３（１０）：２２６５～２２７０頁、Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｓ．Ｅ．ら（２００６年）「Ｎａｔｕｒｅ」４４０（７０８２）：３４６～３５１頁
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）；ＮＰ＿０７８８０７．１；ＮＭ＿０２４５３１．３；Ｅｒｉｃｓｓｏｎ，Ｔ．Ａ．ら（２００３年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」１００（１１）：６７５９～６７６４頁；Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．ら（２００２年）「ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．」５２０（１－３）：９７～１０１頁．
（５２）シアル酸に結合する免疫グロブリン様レクチンファミリーのメンバーであるＣＤ３３は、６７ｋＤａのグリコシル化膜貫通タンパク質である。ＣＤ３３は、拘束された骨髄単球性前駆細胞および赤血球前駆細胞に加えて、ほとんどの骨髄性白血病細胞および単球性白血病細胞上で発現される。初期の多能性幹細胞、成熟顆粒球、リンパ球、または非造血細胞（Ｓａｂｂａｔｈら、（１９８５年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７５：７５６－５６；Ａｎｄｒｅｗｓら、（１９８６）Ｂｌｏｏｄ ６８：１０３０－５）には見られない。ＣＤ３３は、その細胞質尾部に２つのチロシン残基を含有し、これらの各々に、多くの阻害性受容体に見られる免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）に類似する疎水性残基が続いている。
（５３）ＣＬＬ－１（ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＩＣＬ、およびＤＣＡＬ２）は、Ｃ型レクチン／Ｃ型レクチン様ドメイン（ＣＴＬ／ＣＴＬＤ）スーパーファミリーのメンバーをコードする。このファミリーのメンバーは、タンパク質の折り畳みが共通しており、細胞接着、細胞間シグナル伝達、糖タンパク質代謝回転、ならびに炎症および免疫応答における役割など、多様な機能を有する。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、顆粒球および単球の機能の負の制御因子である。この遺伝子のいくつかの代替的なスプライス転写物変異体が記載されているが、これらの変異体のうちのいくつかに関しては完全長の性質が決定されていない。この遺伝子は、染色体１２ｐ１３上のナチュラルキラー遺伝子複合体領域内の他のＣＴＬ／ＣＴＬＤスーパーファミリーメンバーに密接に連結されている（Ｄｒｉｃｋａｍｅｒ Ｋ（１９９９年）「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．」９（５）：５８５～９０頁；ｖａｎ Ｒｈｅｎｅｎ Ａら（２００７年）「Ｂｌｏｏｄ」１１０（７）：２６５９～６６頁；Ｃｈｅｎ ＣＨら（２００６年）「Ｂｌｏｏｄ」１０７（４）：１４５９～６７頁；Ｍａｒｓｈａｌｌ ＡＳら（２００６年）「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」３６（８）：２１５９～６９頁；Ｂａｋｋｅｒ ＡＢら（２００５年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」６４（２２）：８４４３～５０頁；Ｍａｒｓｈａｌｌ ＡＳら（２００４年）「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２７９（１５）：１４７９２～８０２頁）。ＣＬＬ－１は、単一のＣ型レクチン様ドメイン（カルシウムまたは糖類のいずれにも結合することが予測されていない）、ストーク領域、膜貫通ドメイン、およびＩＴＩＭモチーフを含有する短い細胞質尾部を含む、ＩＩ型膜貫通受容体であることが示されている。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体は、多数の細胞または組織型上に見出されるタンパク質に対する抗体であり得る。そのような抗体の例としては、ｇＤおよびＥｐＣＡＭが挙げられる。上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）は、上皮におけるＣａ２＋非依存性ホモタイプ細胞－細胞接着を媒介する膜貫通糖タンパク質である（Ｌｉｔｖｉｎｏｖ，Ｓ．ら（１９９４年）「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」１２５（２）：４３７～４６頁）。ＤＩＡＲ５、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ３１４、ＥＧＰ４０、ＥＳＡ、ＨＮＰＣＣ８、ＫＳ１／４、ＫＳＡ、Ｍ ４ Ｓ １、ＭＩＣ１８、ＭＫ－１、ＴＡＣＳＴＤ１、ＴＲＯＰ１、ＥｐＣＡＭとしても知られており、細胞シグナル伝達（Ｍａｅｔｚｅｌ，Ｄ．ら（２００９年）「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」１１（２）：１６２～７１頁）、遊走（ワシントン州オスタ；ら（２００４）、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、６４（１６）：５８１８～２４頁）、増殖および分化（Ｌｉｔｖｉｎｏｖ，Ｓ．ら（１９９６年）「Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．」１４８（３）：８６５～７５頁）にも関与している。さらに、ＥｐＣＡＭは、ｃ－ｍｙｃ、ｅ－ｆａｂｐおよびサイクリンＡおよびＥを上方調節する能力を介して発癌性の可能性を有する（Ｍｕｎｚ，Ｍ．ら（２００４年）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」２３（３４）：５７４８～５８頁）。ＥｐＣＡＭは、上皮および上皮由来新生物において排他的に発現されるので、ＥｐＣＡＭは、様々な癌の診断マーカーとして使用することができる。言い換えれば、Ａｂ－ＣＩＤＥを使用して、標的化抗体を使用する場合のように特定の細胞型または組織型ではなく、多くの細胞または組織にＣＩＤＥを送達することができる。
本明細書に記載されるように、Ａｂ－ＣＩＤＥは、抗体、例えば、以下から選択される抗体を含み得る：
抗Ｌｙ６Ｅ抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗Ｌｙ６Ｅ抗体を含むことができる。レチノイン酸誘導型遺伝子Ｅ（ＲＩＧ－Ｅ）および幹細胞抗原２（ＳＣＡ－２）としても知られるリンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ（Ｌｙ６Ｅ）。ＧＰＩ結合した１３１アミノ酸長、約８．４ｋＤａタンパク質の既知でない結合パートナーとの未知の機能である。これは、マウスの未成熟胸腺細胞、胸腺髄質上皮細胞で発現される転写物として最初に同定された（Ｍａｏら（１９９６年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９３：５９１０～５９１４頁）。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／１７７０５５号に記載される抗Ｌｙ６Ｅ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥを提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される主題は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗Ｌｙ６Ｅ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥを提供する。
一態様において、本明細書に記載される主題は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥを提供する。さらなる実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、本明細書に記載される主題は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥを提供する。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、本明細書に記載される主題は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥを提供する。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｌｙ６Ｅ抗体はヒト化されている。一実施形態において、抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、Ｌｙ６Ｅに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号８において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号８において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、配列番号８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｌｙ６Ｅ抗体が提供され、該抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＫＬ列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、Ｌｙ６Ｅに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号７において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号７において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、配列番号７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗Ｌｙ６Ｅ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供され、この抗体は、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供され、該抗体は、それぞれ配列番号８および配列番号７のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
さらなる態様において、本明細書において、本明細書に提供される抗Ｌｙ６Ｅ抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号８のＶＨ配列および配列番号７のＶＬ配列をそれぞれ含む抗Ｌｙ６Ｅ抗体と同じエピトープに結合する抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
さらなる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、それぞれ配列番号１６および１５のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗Ｌｙ６Ｅ抗体を含む
抗ＨＥＲ２抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗ＨＥＲ２抗体を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、米国特許第５８２１３３７号の表３に記載されているように、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えばｈｕＭＡｂ４Ｄ５－１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８を含む。これらの抗体は、ＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）の相補性決定領域を有するヒトフレームワーク領域を含む。ヒト化抗体ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８はトラスツズマブとも呼ばれ、商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）で市販されている。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、米国特許第７８６２８１７号に記載されているようなヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えばヒト化２Ｃ４を含む。例示的なヒト化２Ｃ４抗体は、商品名ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）で市販されているペルツズマブである。
別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、ヒト化７Ｃ２抗ＨＥＲ２抗体を含む。ヒト化７Ｃ２抗体は、抗ＨＥＲ２抗体である。
いくつかの実施形態において、本明細書には、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２４または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＨＥＲ２抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。いくつかの実施形態において、本明細書には、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＨＥＲ２抗体を含むＰＡＣが記載される。
一態様において、本明細書には、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２４または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。一態様において、本明細書には、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。さらなる実施形態において、該抗体は、（ａ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２４または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。さらなる実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、本明細書には、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２３、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２４または２９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、本明細書には、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２４または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが記載される。別の態様では、本明細書には、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが記載される。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体はヒト化されている。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１８において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１８において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体が提供され、該抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１７において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１７において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗ＨＥＲ２抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供され、この抗体は、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供され、該抗体は、それぞれ配列番号１８および配列番号１７のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
一実施形態において、配列番号３０のヒト化７Ｃ２．ｖ２．２．ＬＡ（ｈｕ７Ｃ２）Ｋ１４９Ｃカッパ軽鎖配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
一実施形態において、配列番号３１のＨｕ７Ｃ２ Ａ１１８Ｃ ＩｇＧ１重鎖配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
さらなる態様において、本明細書において、本明細書に提供される抗ＨＥＲ２抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、ＰＡＣが提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号１８のＶＨ配列および配列番号１７のＶＬ配列をそれぞれ含む抗ＨＥＲ２抗体と同じエピトープに結合する抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
さらなる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＨＥＲ２抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである抗体を含む。
抗Ｂ７－Ｈ４抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗Ｂ７－Ｈ４抗体を含むことができる。Ｂ７－Ｈ４は、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞受容体抗原性シグナルと併せて共シグナルを提供するタンパク質のＢ７スーパーファミリーのメンバーである。Ｂ７－Ｈ４は、Ｔ細胞機能の負の調節因子であり、Ｔ細胞のライゲーションは、それらの成長、サイトカイン分泌および細胞傷害性を阻害する。マウスにおけるＢ７－Ｈ４の排除は、免疫細胞の恒常性に影響せず、自己免疫の徴候もない。Ｚｈｕら「Ｂｌｏｏｄ」１１３（８）：１７５９～１７６７頁（２００９年）；Ｓｕｈら「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」２６（１７）：６４０３～６４１１頁（２００６年）．Ｂ７－Ｈ４の受容体は未知であり、特定されていない。
ヒトＢ７－Ｈ４は２８２アミノ酸のタンパク質（アミノ末端シグナル配列を含む）であり、そのうちの約２２７アミノ酸がアミノ末端シグナル配列の切断後に細胞外空間にあると予測される。Ｂ７－Ｈ４は、Ｉｇ様Ｖドメイン、Ｉｇ様Ｃドメイン、膜貫通ドメインおよび短い細胞質尾部を含む。Ｂ７－Ｈ４は、Ｔ細胞受容体による抗原依存性シグナル伝達と併せて、その共阻害シグナルを介して免疫系を下方制御する可能性を有するＢ７ファミリーのメンバーである。Ｂ７－Ｈ４は、正常なヒト組織では名目上発現されるが、女性生殖系の癌（乳房、卵巣および子宮内膜）を含む無数のヒト癌では高度に過剰発現される。Ｂ７－Ｈ４の有病率は、原発性乳癌（約９５％）および転移性乳癌（約９７％）の両方を含む浸潤性乳管癌および小葉癌において高いことが報告されている。Ｂ７－Ｈ４染色の増加は陰性ＰＲおよびＨＥＲ２の状態と関連していたが、発現は腫瘍グレードまたはステージとは無関係であった。これらのタイプの乳癌におけるＢ７Ｈ４染色細胞の高い割合に加えて、浸潤リンパ球の数も同時に減少した。最近、肺転移性乳癌のＢ７－Ｈ４ノックアウトモデルにおいて、著者らは、Ｂ７－Ｈ４－／－マウスがより少ない肺腫瘍結節を有し、野生型マウスと比較して腫瘍チャレンジに対する向上した生存および記憶応答を示したことを報告した。これは、Ｂ７－Ｈ４－Ｉｇ融合タンパク質に結合した腫瘍関連好中球によるＣＤ４およびＣＤ８細胞に対する免疫抑制効果に起因した。これはまた、ＳＣＩＤマウスにおいてＢ７－Ｈ４を過剰発現する移植ＳＫＯＶ３細胞が野生型ＳＫＯＶ３細胞よりも積極的に増殖した理由を説明し得る。さらに、ＳＫＢＲ３細胞におけるＢ７－Ｈ４ ｍＲＮＡおよびタンパク質のノックダウンは、カスパーゼ活性およびアポトーシスの増加をもたらしたことが示された。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／０４０７２４号に記載される抗Ｂ７－Ｈ４抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥを提供する。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および（ｉｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；または
（ｂ）（ｉ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および（ｉｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；または
（ｂ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２１３の重鎖フレームワークＦＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０７の軽鎖フレームワークＦＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、以下を含む：
（ａ）配列番号１９８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号１２６のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；または
（ｃ）配列番号１２７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；または
（ｄ）（ａ）のようなＶＨ配列、および（ｂ）のようなＶＬ配列；または
（ｅ）（ｃ）のようなＶＨ配列、および（ｂ）のようなＶＬ配列。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９８または１２７のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１２６のＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体であって、（ａ）配列番号１９８のＶＨ配列および配列番号１２６のＶＬ配列、または（ｂ）配列番号１２７のＶＨ配列および配列番号１２６のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；または
（ｂ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。
本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体はモノクローナル抗体であり得る。本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得る。本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４を結合する抗体断片であり得る。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ抗体であり得る。本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、１つまたは複数の操作されたシステインアミノ酸残基を含み得る。本明細書に記載されるいずれかの実施形態において、１つまたは複数の操作されたシステインアミノ酸残基は、重鎖に位置し得る。本明細書に記載されるいずれかの実施形態において、１つまたは複数の操作されたシステインアミノ酸残基は、軽鎖に位置し得る。本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ａ１１８ＣおよびＳ４００Ｃから選択される重鎖定常領域に少なくとも１つの突然変異を含み得る。本明細書中に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｋ１４９ＣおよびＶ２０５Ｃから選択される軽鎖定常領域に少なくとも１つの突然変異を含み得る。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４が提供され、該抗体は、（ａ）配列番号１３２の重鎖配列および配列番号１３４の軽鎖配列；または（ｂ）配列番号１３３の重鎖配列および配列番号１３４軽鎖配列；または（ｃ）配列番号１３０の重鎖配列および配列番号１４０の軽鎖配列；または（ｄ）配列番号１３０の重鎖配列および配列番号１４１の軽鎖配列；または（ｅ）配列番号１３１の重鎖配列および配列番号１４０の軽鎖配列；または（ｆ）配列番号１３１の重鎖配列および配列番号１４１の軽鎖配列；または（ｇ）配列番号１４４の重鎖配列および配列番号１４２の軽鎖配列；または（ｈ）配列番号１４４の重鎖配列および配列番号１４３の軽鎖配列；または（ｉ）配列番号１３７の重鎖配列および配列番号１３８の軽鎖配列；または（ｊ）配列番号１３０の重鎖配列および配列番号１４５の軽鎖配列；または（ｄ）配列番号１３０の重鎖配列および配列番号１４６の軽鎖配列；または（ｅ）配列番号１３１の重鎖配列および配列番号１４５の軽鎖配列；または（ｆ）配列番号１３１の重鎖配列および１４６の軽鎖配列；または（ｇ）配列番号１４４の重鎖配列および配列番号１４７の軽鎖配列；または（ｈ）配列番号１４４の重鎖配列および配列番号１４８の軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、第１の半抗体および第２の半抗体を含むバイエピトープ抗体であり、それが提供され、第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４の第１のエピトープを結合する第１のＶＨ／ＶＬ単位を含み、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４の第２のエピトープを結合する第２のＶＨ／ＶＬ単位を含む。いくつかの実施形態において、第１のエピトープまたは第２のエピトープは、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内のエピトープである。いくつかの実施形態において、第１のエピトープまたは第２のエピトープは、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖドメイン内にないか、またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン内に完全にはない。いくつかの実施形態において、第１のエピトープは、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内にあり、第２のエピトープは、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖドメイン内にないか、またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン内に完全にはない；または、第１のエピトープがＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖドメイン内にないか、または完全にＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン内になく、第２のエピトープがＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内にある。いくつかの実施形態において、第１のエピトープおよび第２のエピトープは、それぞれ独立して、以下から選択される：
ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内のエピトープ；
ｂ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープ；および
ｃ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープ。
いくつかの実施形態において、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインは、配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７の配列を有する。いくつかの実施形態において、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメインは、配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０の配列を有する。
いくつかの実施形態において、
ａ）第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合する；または
ｂ）第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合する；または
ｃ）第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合する；または
ｄ）第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合する；または
ｅ）第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン内の全部または一部のエピトープを結合する；または
ｆ）第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合する。
いくつかの実施形態において、第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合する；または、第１の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメインの全部または一部内のエピトープを結合し、第２の半抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメインの全部または一部の内のエピトープを結合する。
いくつかの実施形態において、第１の半抗体は、以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；
（ｂ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；
（ｃ）配列番号１９８のＶＨ配列および配列番号１２６のＶＬ配列；または
（ｄ）配列番号１２７のＶＨ配列および配列番号１２６のＶＬ配列。
いくつかの実施形態において、第２の半抗体は、以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；
（ｂ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；
（ｃ）配列番号１９８のＶＨ配列および配列番号１２６のＶＬ配列；または
（ｄ）配列番号１２７のＶＨ配列および配列番号１２６のＶＬ配列。
いくつかの実施形態において、第１の半抗体は以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；または
（ｂ）配列番号２１６のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列。
いくつかの実施形態において、第２の半抗体は、以下を含む：
（ａ）（ｉ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｖ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；または
（ｂ）配列番号２１６のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列。
いくつかの態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体であるバイエピトープ抗体である。いくつかの実施形態において、第１の半抗体は、ノブ変異を含む第１重鎖定常領域を含み、第２重鎖は、ホール変異を含む第２重鎖定常領域を含む；または、第１の半抗体は、ホール変異を含む第１重鎖定常領域を含み、第２重鎖は、ノブ変異を含む第２重鎖定常領域を含む。いくつかの態様において、バイエピトープ抗体はＩｇＧ１抗体であり、ノブ変異はＴ３６６Ｗ変異を含む。いくつかの実施形態において、バイエピトープ抗体はＩｇＧ１抗体であり、ホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖから選択される少なくとも１つ、少なくとも２つまたは３つの突然変異を含む。いくつかの態様において、バイエピトープ抗体はＩｇＧ４抗体であり、ノブ変異はＴ３６６Ｗ変異を含む。いくつかの実施形態において、バイエピトープ抗体はＩｇＧ４抗体であり、ホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖの変異から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つまたは３つの突然変異を含む。
いくつかの態様では、バイエピトープ抗体であるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され：
ａ）第１の半抗体が、配列番号１５９または１６３の重鎖配列、および配列番号１４５または１４６の軽鎖配列を含み、
ｂ）第１の半抗体が、配列番号１６０もしくは１６４の重鎖配列、および配列番号１４５もしくは１４６の軽鎖配列を含み；
ｃ）第１の半抗体が、配列番号１６１もしくは１６５の重鎖配列、および配列番号１４７もしくは１４８の軽鎖配列を含み；
ｄ）第１の半抗体が、配列番号１６２もしくは１６６の重鎖配列、および配列番号１４７もしくは１４８の軽鎖配列を含み；
ｅ）第２の半抗体が、配列番号１５９もしくは１６３の重鎖配列、および配列番号１４５もしくは１４６の軽鎖配列を含み；
ｆ）第２の半抗体が、配列番号１６０もしくは１６４の重鎖配列、および配列番号１４５もしくは１４６の軽鎖配列を含み；
ｇ）第２の半抗体が、配列番号１６１もしくは１６５の重鎖配列、および配列番号１４７もしくは１４８の軽鎖配列を含み；または
ｈ）第２の半抗体が、配列番号１６２もしくは１６６の重鎖配列、および配列番号１４７もしくは１４８の軽鎖配列を含む。
いくつかの態様では、バイエピトープ抗体であるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され：
ａ）第１の半抗体は、配列番号１５９もしくは１６３の重鎖配列および配列番号１４５もしくは１４６の軽鎖配列を含み、第２の半抗体は、配列番号１６２もしくは１６６の重鎖配列および配列番号１４７もしくは１４８の軽鎖配列を含む；または
ｂ）第１の半抗体は、配列番号１６１もしくは１６５の重鎖配列および配列番号１４７もしくは１４８の軽鎖配列を含み、第２の半抗体は、配列番号１６０もしくは１６４の重鎖配列および配列番号１４５もしくは１４６の軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、バイエピトープ抗体であるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体であって、第１の半抗体および第２の半抗体を含み、第１の半抗体が、Ｂ７－Ｈ４の第１のエピトープを結合する第１のＶＨ／ＶＬ単位を含み、第２の半抗体が、Ｂ７－Ｈ４の第２のエピトープを結合する第２のＶＨ／ＶＬ単位を含み、第１の半抗体が、配列番号１５９または１６３の重鎖配列および配列番号１４５の軽鎖配列を含み、第２の半抗体が、配列番号１６２または１６６の重鎖配列および配列番号１４７の軽鎖配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。
本明細書に記載されるいずれかの実施形態において、Ｂ７－Ｈ４は、配列番号２３３のヒトＢ７－Ｈ４であり得る。
シグナル配列（アミノ酸１～２８）を有する例示的な天然のヒトＢ７－Ｈ４前駆体タンパク質配列を配列番号２３３に提供し、対応する成熟Ｂ７－Ｈ４タンパク質配列を配列番号２３４（配列番号２３３のアミノ酸２９～２８２に対応する）に示す。
特定の実施形態において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、任意の組み合わせにおいて、次の特徴のうち１つまたは複数を有する：
（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する、ならびに
（ｂ）≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、または≦９ｎＭ、または≦８ｎＭ、または≦７ｎＭ、または≦６ｎＭ、または≦５ｎＭ、または≦４ｎＭ、または≦３ｎＭ、または≦２ｎＭ、または≦１ｎＭ、必要に応じて≧０．０００１ｎＭ、または≧０．００１ｎＭ、または≧０．０１ｎＭの親和性でＢ７－Ｈ４を結合する。
Ａｂ－ＣＩＤＥの非限定的な例示的抗Ｂ７－Ｈ４抗体としては、本明細書中に記載のｈｕ１Ｄ１１．ｖ１．９ ｖａｒＣ２およびｈｕ１Ｄ１１．ｖ１．９ ｖａｒＤが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｂ７－Ｈ４は、ヒトＢ７－Ｈ４である。いくつかの実施形態において、Ｂ７－Ｈ４は、ヒト、カニクイザル、マウス、およびラットＢ７－Ｈ４から選択される。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部または一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）の全部または一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部または一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部または一部内のエピトープに結合する。そのようないくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、または≦９ｎＭ、または≦８ｎＭ、または≦７ｎＭ、または≦６ｎＭ、または≦５ｎＭ、または≦４ｎＭ、または≦３ｎＭ、または≦２ｎＭ、または≦１ｎＭ、必要に応じて、≧０．０００１ｎＭ、または≧０．００１ｎＭ、または≧０．０１ｎＭの親和性でＢ７－Ｈ４を結合する。
抗体１Ｄ１１ｖ１．９変異体および他の実施形態
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１２８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体はヒト化されている。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。特定の実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、ヒトＶＬカッパＩコンセンサス（ＶＬＫＩ）フレームワークおよび／またはＶＨフレームワークＶＨ１である。特定の実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、以下の突然変異のうちのいずれか１つを含む、ヒトＶＬカッパＩコンセンサス（ＶＬＫＩ）フレームワークおよび／またはＶＨフレームワークＶＨ１である：軽鎖フレームワーク領域ＦＲ３におけるＹ４９Ｈ、Ｖ５８Ｉ、Ｔ６９Ｒおよび／またはＦ７１Ｙ変異；重鎖フレームワーク領域ＦＲ３中のＶ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ｒ７１Ａ、Ｔ７３Ｋおよび／またはＴ７５Ｓ変異。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、上記の実施形態のいずれかのＨＶＲを含み、配列番号２１３の重鎖フレームワークＦＲ３配列をさらに含む。いくつかのかかる実施形態において、重鎖可変ドメインフレームワークは、配列番号２１３のＦＲ３配列を有する改変ヒトＶＨ１フレームワークである。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９８または１２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号１９８または１２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１９８または１２７において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号１９８または１２７において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。
必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１２７のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。別の態様では、抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号１２６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号１２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１２６において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１２６において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１２６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、ここで、抗体は、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１９８および配列番号１２６のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１２７および配列番号１２６のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
特定の実施形態において、Ｂ７－Ｈ４に結合し、以下の特徴の少なくとも１つを有する、上記実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、任意の組み合わせにおいて、次の特徴のうち１つまたは複数を有する：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。
更なる態様では、上記の実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗体１Ｄ１１および他の実施形態
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１６７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２０１から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２０２のアミノ酸配列配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体はヒト化されている。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。特定の実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、ヒトＶＬカッパＩコンセンサス（ＶＬＫＩ）フレームワークおよび／またはＶＨフレームワークＶＨ１である。特定の実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、以下の突然変異のうちのいずれか１つを含む、ヒトＶＬカッパＩコンセンサス（ＶＬＫＩ）フレームワークおよび／またはＶＨフレームワークＶＨ１である：軽鎖フレームワーク領域ＦＲ３におけるＹ４９Ｈ、Ｖ５８Ｉ、Ｔ６９Ｒおよび／またはＦ７１Ｙ変異；重鎖フレームワーク領域ＦＲ３中のＶ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ｒ７１Ａ、Ｔ７３Ｋおよび／またはＴ７５Ｓ変異。
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、上記の実施形態のいずれかのＨＶＲを含み、配列番号２１１、２１２、または２１３の重鎖フレームワークＦＲ３配列をさらに含む。いくつかのかかる実施形態において、重鎖可変ドメインフレームワークは、配列番号２１１、２１２、または２１３のＦＲ３配列を有する改変ヒトＶＨ１フレームワークである。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号４において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号４において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９６、１９７、１９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号１９６、１９７、１９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号１９６、１９７、１９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号１９６、１９７、１９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９６、１９７、１９８、９９、１００、１０１、１０２、または１０３のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号３において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号３において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号３のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号１９５、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、または２５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号１９５、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、または２５８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号１９５、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、または２５８において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号１９５、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、または２５８において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９５、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、または２５８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、ここで、抗体は、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号４および配列番号３のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０１および配列番号２５３のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０１および配列番号２５７のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０２および配列番号２５８のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０３および配列番号２５８のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０１および配列番号２５６のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０１および配列番号２５５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０１および配列番号２５４のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１００および配列番号２５３のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号９９および配列番号２５３のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１９６および配列番号２５３のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１９６および配列番号１９５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１９７および配列番号１９５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１９８および配列番号１９５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
更なる態様において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が本明細書で提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号４のＶＨ配列および配列番号３のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０１のＶＨ配列および配列番号２５３のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０１のＶＨ配列および配列番号２５７のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０２のＶＨ配列および配列番号２５８のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０３のＶＨ配列および配列番号２５８のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０１のＶＨ配列および配列番号２５６のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０１のＶＨ配列および配列番号２５５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０１のＶＨ配列および配列番号２５４のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１００のＶＨ配列および配列番号２５３のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号９９のＶＨ配列および配列番号２５３のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号２５６のＶＨ配列および配列番号２５３のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号２５６のＶＨ配列および配列番号２５５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号２５７のＶＨ配列および配列番号１９５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１９８のＶＨ配列および配列番号１９５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。
特定の実施形態において、Ｂ７－Ｈ４に結合し、以下の特徴の少なくとも１つを有する、上記実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、任意の組み合わせにおいて、次の特徴のうち１つまたは複数を有する：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。
更なる態様では、上記の実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗体２２Ｃ１０および他の実施形態
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１９４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２２１のアミノ酸配列配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号２２３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体はヒト抗体である。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号１８８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１８８において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１８８において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号１８７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号１８７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１８７において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１８７において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号２１５、２１７、１０４、１０５、または１０６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号２１５、２１７、１０４、１０５、または１０６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号２１５、２１７、１０４、１０５、または１０６において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号２１５、２１７、１０４、１０５、または１０６において置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号２１５、２１７、１０４、１０５、または１０６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体であって、該抗体は、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１１および配列番号１０４のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１１および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１２および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１３および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１４および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１１および配列番号１０５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１１および配列番号１０６のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１１０および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０９および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０８および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１０７および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号２１６および配列番号２１５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号２１６および配列番号２１７のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
更なる態様において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が本明細書で提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号１８８のＶＨ配列および配列番号１８７のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１１のＶＨ配列および配列番号１０４のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合する、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１１のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合する、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１２のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合する、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１３のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合する、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１４のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１１のＶＨ配列および配列番号１０５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１１のＶＨ配列および配列番号１０６のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１１０のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１０９のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。特定の実施形態において、配列番号１０８のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号１０７のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号２１６のＶＨ配列および配列番号２１５のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。特定の実施形態において、配列番号２１６のＶＨ配列および配列番号２１７のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。
特定の実施形態において、Ｂ７－Ｈ４に結合し、以下の特徴の少なくとも１つを有する、上記実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、任意の組み合わせにおいて、次の特徴のうち１つまたは複数を有する：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗体３２Ｄ６および他の実施形態
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７６のアミノ酸配列配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１７８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体はヒト抗体である。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１７２において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１７２において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７２のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号１７１のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号１７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１７１において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１７１において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７１のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体であって、該抗体は、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１７２および配列番号１７１のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１７２および配列番号１７１のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
更なる態様において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が本明細書で提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号１７２のＶＨ配列および配列番号１７１のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体。
特定の実施形態において、Ｂ７－Ｈ４に結合し、以下の特徴の少なくとも１つを有する、上記実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、任意の組み合わせにおいて、次の特徴のうち１つまたは複数を有する：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗体９Ｂ９および他の実施形態
いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む。
一態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つのすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、および配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む。更なる実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様では、（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗体Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、（ａ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４のアミノ酸配列配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１８６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体はヒト抗体である。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１８０において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１８０において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１８０のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供され、該抗体は、配列番号１７９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号１７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、Ｂ７－Ｈ４に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号１７９において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号１７９において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。必要に応じて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、配列番号１７１のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体であって、該抗体は、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、それぞれ配列番号１８０および配列番号１７９のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
更なる態様において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体と同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が本明細書で提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号１８０のＶＨ配列および配列番号１７９のＶＬ配列を含む抗Ｂ７－Ｈ４抗体と、同じエピトープに結合するＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される。
特定の実施形態において、Ｂ７－Ｈ４に対する、以下の特徴の少なくとも１つを有する、上記実施形態のいずれかによるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体が提供される：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；いくつかの実施形態において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、任意の組み合わせにおいて、次の特徴のうち１つまたは複数を有する：（ａ）Ｂ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｖ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸２９～１５７）の全部または一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－Ｃ含有ドメイン（配列番号２３３のアミノ酸１５８～２５０）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；またはＢ７－Ｈ４Ｉｇ－ＶおよびＩｇ－Ｃドメインの全部または一部内のエピトープに結合する（配列番号２３３のアミノ酸２９～２５０）；または配列番号２３４（成熟ヒトＢ７－Ｈ４）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する；または配列番号２３３（ヒトＢ７－Ｈ４前駆体）の全部もしくは一部内のエピトープに結合する。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗ＭＵＣ１６抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗ＭＵＣ１６抗体を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書には、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＭＵＣ１６抗体を含むＰＡＣが記載される。
一態様において、本明細書には、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。更なる実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、本明細書には、（ａ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号３７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、本明細書には、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが記載される。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＭＵＣ１６抗体はヒト化されている。一実施形態において、抗ＭＵＣ１６抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＭＵＣ１６抗体は、ＭＵＣ１６に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号３９において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号３９において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号３９のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＭＵＣ１６抗体が提供され、該抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＭＵＣ１６抗体は、ＭＵＣ１６に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号３８において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号３８において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＭＵＣ１６抗体は、配列番号３８のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗ＭＵＣ１６抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供され、この抗体は、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供され、該抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号３８のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
さらなる態様において、本明細書において、本明細書に提供される抗ＭＵＣ１６抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号３９のＶＨ配列および配列番号３８のＶＬ配列をそれぞれ含む抗ＭＵＣ１６抗体と同じエピトープに結合する抗体を含むＰＡＣが提供される。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗ＭＵＣ１６抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＭＵＣ１６抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗ＳＴＥＡＰ－１抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗ＳＴＥＡＰ－１抗体を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書には、（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＳＴＥＡＰ－１抗体を含むＰＡＣが記載される。
一態様において、本明細書には、（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。更なる実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、本明細書には、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号４２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、本明細書には、（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが記載される。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＳＴＥＡＰ－１抗体はヒト化されている。一実施形態において、抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、ＳＴＥＡＰ－１に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号４６において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号４６において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、配列番号４６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＳＴＥＡＰ－１抗体が提供され、該抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、ＳＴＥＡＰ－１に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号４７内で置換、挿入、および／または欠失され、特定の実施形態において、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号４７内で置換、挿入、および／または欠失された。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、配列番号４７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗ＳＴＥＡＰ－１抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供され、この抗体は、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供され、該抗体は、それぞれ配列番号４６および配列番号４７のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
さらなる態様において、本明細書において、本明細書に提供される抗ＳＴＥＡＰ－１抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号４６のＶＨ配列および配列番号４７のＶＬ配列をそれぞれ含む抗ＳＴＥＡＰ－１抗体と同じエピトープに結合する抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＳＴＥＡＰ－１抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗ＮａＰｉ２ｂ抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗ＮａＰｉ２ｂ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書には、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。
一態様において、本明細書には、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。更なる実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、本明細書には、（ａ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号５０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、本明細書には、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが記載される。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＮａＰｉ２ｂ抗体はヒト化されている。一実施形態において、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、ＮａＰｉ２ｂに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号５４において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号５４において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、配列番号５４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＮａＰｉ２ｂ抗体が提供され、該抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、抗ＮａＰｉ２ｂに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号５５において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号５５において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、配列番号５５のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供され、この抗体は、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供され、該抗体は、それぞれ配列番号５４および配列番号５５のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
さらなる態様において、本明細書において、本明細書に提供される抗ＮａＰｉ２ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号５４のＶＨ配列および配列番号５５のＶＬ配列をそれぞれ含む抗ＮａＰｉ２ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＮａＰｉ２ｂ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗ＣＤ７９ｂ抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書には、（ａ）配列番５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。
一態様において、本明細書には、（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。更なる実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。
別の態様において、本明細書には、（ａ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが記載される。一実施形態において、抗体は、（ａ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
別の態様において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、（ａ）（ｉ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号６０から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む、抗体を含む。
別の態様では、本明細書には、（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが記載される。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ７９ｂ抗体はヒト化されている。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。特定の実施形態において、配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号５６において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号５６において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＨは、以下から選択される２つまたは３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
別の態様では、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ７９ｂ抗体が提供され、該抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態において、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗Ｌｙ６Ｅ抗体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号５７において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、配列番号５７において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失している。特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。必要に応じて、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号５７のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｃ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが本明細書に記載されて、これが提供され、該抗体は、上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上述の実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供され、該抗体は、それぞれ配列番号５６および配列番号５７のＶＨ配列およびＶＬ配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
さらなる態様において、本明細書において、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、Ａｂ－ＣＩＤＥが提供される。例えば、特定の実施形態において、配列番号５６のＶＨ配列および配列番号５７のＶＬ配列をそれぞれ含む抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗体を含むＡｂ－ＣＩＤＥが提供される。
更なる態様において、上記のいずれかの実施形態によるＡｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ７９ｂ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
抗ＣＤ２２抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３）および３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３）を含む抗ＣＤ２２抗体を含むことができる。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ２２抗体は、３つの軽鎖超可変領域および３つの重鎖超可変領域（配列番号６６～７１）を含み、その配列を以下に示す。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ２２抗体が、配列番号７２の可変軽鎖配列および配列番号７３の可変重鎖配列を含む。一実施形態において、本発明のＡｂ－ＣＩＤＥｓの抗ＣＤ２２抗体は、配列番号７４の軽鎖配列および配列番号７５の重鎖配列を含む：
抗ＣＤ３３抗体
特定の実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、３つの軽鎖超可変領域および３つの重鎖超可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体を含むことができ、その配列（配列番号７６～８１）を以下に示す。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ３３抗体は、配列番号８２の可変軽鎖配列および配列番号８３の可変重鎖配列を含む。
一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ３３抗体は、配列番号８４の軽鎖配列および配列番号８５の重鎖配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ３３抗体は、３つの軽鎖超可変領域および３つの重鎖超可変領域を含み、その配列（配列番号８４～８９）を以下に示す。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９０の可変軽鎖配列および配列番号９１の可変重鎖配列を含む。一実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥの抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９２の可変軽鎖配列および配列番号９３の可変重鎖配列を含む。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９４の可変軽鎖配列および配列番号９５の可変重鎖配列を含む。一実施形態において、本発明の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号９６の可変軽鎖配列および配列番号９７の可変重鎖配列を含む。
１．抗体親和性
特定の実施形態において、本明細書中に提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭまたは≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有し、必要に応じて、≧１０－１３Ｍ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）である。
一実施形態において、Ｋｄは、以下のアッセイにより説明されるように、目的とする抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いて行われる放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、未標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化し、その後抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートと結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、２９３：８６５～８８１頁（１９９９年）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的とされるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、５７巻：４５９３～４５９９頁（１９９７年）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。次に、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続し得る。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化された抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原をｐＨ ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注射し、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基を遮断する。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサグラムおよび解離センサグラムを同時に適合することによって、単純１対１ Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、２９３：８６５～８８１頁（１９９９年）を参照されたい。上述の表面プラズモン共鳴アッセイによりオン速度が１０６Ｍ－１ ｓ－１を超える場合、オン速度を、ストップフローを装備した分光測色計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または撹拌キュベットを有する８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光測色計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される抗原の増加した濃度の存在下でＰＢＳ（ｐＨ ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）の２５℃での蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光クエンチ技法を使用することによって決定することができる。
２．リンカー（Ｌ１）
本明細書に記載の「リンカー」（Ｌ１、リンカー－１）は、１つまたは複数のＣＩＤＥ部分（Ｄ）を抗体（Ａｂ）に連結してＡｂ－ＣＩＤＥを形成するために使用することができる二官能性または多官能性部分である。いくつかの実施形態において、Ａｂ－ＣＩＤＥは、ＣＩＤＥにおよび抗体に共有結合するための反応性官能基を有するＬ１を使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗体（Ａｂ）のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基またはリンカーＬ１－ＣＩＤＥ基と結合を形成して、Ａｂ－ＣＩＤＥを作製することができる。具体的に、リンカーの化学構造が、Ａｂ－ＣＩＤＥの効能および安全性の両方に対して大きな影響を及ぼし得る（Ｄｕｃｒｙ＆Ｓｔｕｍｐ、「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ」、２０１０年、２１，５～１３頁）。正しいリンカーを選択することは、標的細胞の意図された細胞区画への適切な薬物送達に影響する。
リンカーは、一般に、切断可能（例えば、ペプチド、ヒドラゾンまたはジスルフィドなど）または切断不可能（チオエーテルなど）の２つのカテゴリーに分けることができる。リンカーが切断不可能なリンカーである場合、Ｅ３ＬＢ部分上のその位置は、ＶＨＬ結合を妨害しないような位置である。具体的には、切断不可能なリンカーは、ＶＨＬ結合ドメインのプロリン上のヒドロキシル位置で共有結合されるべきではない。リソソーム酵素（カテプシンＢ等）によって加水分解され得るバリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）等のペプチドリンカーが、薬物を抗体と接続するために使用されてきた（米国特許第６，２１４，３４５）。それらは、全身循環におけるそれらの相対的安定性および腫瘍内で薬物を効率的に放出する能力に一部起因して、特に有用であった。しかしながら、天然ペプチドによって表されるケミカルスペースは限定されているため、ペプチドのように作用し、リソソームプロテアーゼによって有効に切断され得る、多様な非ペプチドリンカーを有することが望ましい。より優れた非ペプチド構造の多様性が、ペプチドリンカーによって付与されない新規の有益な特性をもたらし得る。リソソーム酵素によって切断され得るリンカーＬ１のための異なる種類の非ペプチドリンカーが、本明細書に提供される。
ａ．ペプチド模倣リンカー
リソソーム酵素によって切断可能なＡｂ－ＣＩＤＥのための異なるタイプの非ペプチド性ペプチド模倣リンカーが本明細書で提供される。例えば、ジペプチド（例えばＶａｌ－Ｃｉｔ）の中央のアミド結合をアミド模倣物で置き換えられていた、および／またはアミノ酸全体（例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔジペプチド中のバリンアミノ酸）が非アミノ酸部分（例えば、シクロアルキルジカルボニル構造（例えば、環サイズ＝４または５））で置き換えられていた。
Ｌ１がペプチド模倣リンカーである場合、下記式：
－Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－、
式中：
Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり；
Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；；および
ＰＭは、
Figure 2022505450000002
式中、
Ｗは、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
からなる群から選択される、非ペプチド化学部分）、
によって表される。
Ｌ１は、Ｅ３ＬＢ、Ｌ２、またはＰＢ基のいずれかを介してＣＩＤＥに接続されてもよいことに留意されたい。
実施形態において、Ｙは、ヘテロアリールであり、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、シクロブチル環を形成する。
実施形態において、Ｙは以下からなる群から選択される部分である。
Figure 2022505450000003
実施形態において、Ｓｔｒは、下記式で表される化学部分である：
Figure 2022505450000004
式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）Ｏ－、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルであり；Ｓｐは、－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である。
例示的な一実施形態において、Ｓｔｒは、下記式を有する：
Figure 2022505450000005
式中、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－、Ｎ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒｃ）およびＮ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）から選択され、各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｓｐは、－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－またはＳｐ－Ｃ１～Ｃ６－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。
実施形態において、Ｌ１は、下記式で表される非ペプチド化学部分である：
Figure 2022505450000006
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
実施形態において、Ｌ１は、下記式で表される非ペプチド化学部分である：
Figure 2022505450000007
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成する。
実施形態において、Ｌ１は、下記式で表される非ペプチド化学部分である：
Figure 2022505450000008
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｗは上に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、リンカーは、国際公開第２０１５／０９５２２７号、国際公開第２０１５／０９５１２４号または国際公開第２０１５／０９５２２３号に記載されているものなどのペプチド模倣リンカーであり得る。
特定の実施形態において、リンカーは以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000009
ｂ．非ペプチド模倣リンカー
一態様では、リンカーＬ１は、抗体とジスルフィド結合を形成する。一態様では、リンカーは、下記構造を有する：
Figure 2022505450000010
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する。リンカーは、以下のように抗体およびＣＩＤＥに共有結合され得る。
Figure 2022505450000011
一態様では、リンカーＬ１は、抗体とジスルフィド結合を形成し、リンカーは下記構造を有する：
Figure 2022505450000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換された分岐鎖または直鎖のＣ１～Ｃ５アルキル、および必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、または結合される炭素原子とＲ１およびＲ２は、一緒に、もしくはＲ３およびＲ４は、一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環を形成する。
一態様では、リンカーのカルボニル基は、ＣＩＤＥ内のアミン基に接続されている。Ａｂに結合した硫黄原子は、抗体中のシステインからの硫黄基であることにも留意されたい。別の態様において、Ｌ１は、抗体上に存在する遊離システインと反応して共有結合を形成することが可能である官能性を有する。そのような反応性官能基の非限定的な例には、マレイミド、ハロアセトアミド、α－ハロアセチル、コハク酸イミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル等の活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、およびイソチオシアン酸塩が含まれる。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４年）、「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」１５（４）：７６５～７７３の７６６頁における複合方法、およびその中の実施例を参照されたい。
いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上に存在する求電子基と反応することが可能である官能性を有する。そのような求電子性基の例としては、アルデヒドおよびケトンカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、リンカーの反応性官能基のヘテロ原子が、抗体上の求電子基と反応して抗体単位との共有結合を形成することができる。そのような反応性官能基の非限定的な例には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸塩、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。
リンカーは、１つまたは複数のリンカー構成要素を含んでもよい。例示的なリンカー構成成分としては、６－マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」または「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐｈｅ」）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）吉草酸（「ＳＰＰ」）、および４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）が挙げられる。様々なリンカー構成成分が当該技術分野で既知であり、このうちのいくつかが以下に記載される。
リンカーは、ＣＩＤＥの放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。非限定的な例示的な切断可能リンカーとしては、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、感光性リンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」５２：１２７～１３１頁（１９９２年）、米国特許５２０８０２０号）が挙げられる。
特定の実施形態において、リンカーは下記式：
Figure 2022505450000013
式中、Ａは、「ストレッチャー単位」であり、および、ａは０～１の整数であり；Ｗは「アミノ酸単位」であり、および、ｗは０～１２の整数であり；Ｙは「スペーサー単位」であり、および、ｙは０、１、または２である、
を有する。そのようなリンカーの例示的な実施形態は、米国特許第７，４９８，２９８号に記載されている。
いくつかの実施形態において、リンカー成分は、抗体を別のリンカー成分またはＣＩＤＥ部分に連結する「ストレッチャー単位」を含む。例示的なストレッチャー単位を、以下に示す（波線は、抗体、ＣＩＤＥ、または追加のリンカー成分への共有結合の部位を示す）。
Figure 2022505450000014
特定の実施形態において、リンカーは以下のとおりである。
Figure 2022505450000015
特定の実施形態において、リンカーは下記式有する：
－Ａａ－Ｙｙ－
式中、ＡおよびＹは上記のように定義される。特定の実施形態において、スペーサー単位Ｙは、モノホスフェートまたはビスホスフェートなどのホスフェートであってもよい。特定の実施形態において、ストレッチャー成分Ａは以下を含む：
Figure 2022505450000016
特定の実施形態において、リンカーは以下のとおりである。
Figure 2022505450000017
３．ＣＩＤＥ（「Ｄ」）
有用なＣＩＤＥは、上記の一般式を有する。ＣＩＤＥには、以下の構成要素を有するものが含まれる。
ａ．Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基（Ｅ３ＬＢ）
Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち６００以上がヒトで知られている）は、ユビキチン化の基質特異性を付与する。これらのリガーゼに結合する既知のリガンドが存在する。本明細書に記載のＥ３ユビキチンリガーゼ結合基は、フォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）およびＸＩＡＰからなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合することができるペプチドまたは小分子である。
特定のＥ３ユビキチンリガーゼはフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子であり、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、エロンギンＢおよびＣと、Ｃｕｌ２とＲｂｘｌとから構成されている。ＶＨＬの主要な基質は、低酸素誘導因子Ｉα（ＨＩＦ－Ｉα）であり、これは、低酸素レベルに応答して血管新生促進増殖因子ＶＥＧＦおよび赤血球誘導サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。ＶＨＬに結合する化合物は、国際公開第２０１３／１０６６４３号、国際公開第２０１３／１０６６４６号に開示されているものなどのヒドロキシプロリン化合物、ならびに米国特許出願公開第２０１６／００４５６０７号、国際公開第２０１４１８７７７７号、米国特許出願公開第２０１４０３５６３２２号および米国特許第９，２４９，１５３号に記載されている他の化合物であり得る。
一態様では、本明細書の主題は以下の化学構造る：
Figure 2022505450000018
式中、
Ｒ１’は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＳＨ、必要に応じて置換された（ＯＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、エポキシ部分ＷＣＯＣＷを含む必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－ＷＣＯＣＷ－（Ｃ０～Ｃ６）アルキル基であり、各Ｗは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲｉＲ２、必要に応じて置換された－ＳＯ２Ｒｓ、必要に応じて置換されたＳ（Ｏ）Ｒｓ、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくはフッ素）で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ＲｓはＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または－（ＣＨ２）ＮＲ１Ｒ２基であり；
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくは、ＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）；
Ｒ２’は、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、
必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アルキル基、
必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アリール基、
必要に応じて置換された－ＸＲ２’－ヘテロアリール基、
必要に応じて置換された－ＸＲ２’－複素環基であり、
Ｒ３’は、
必要に応じて置換されたアルキル、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、
必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－複素環基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、
必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－複素環基、
必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基、
必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基、
必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ヘテロアリール基、
必要に応じて置換された－ＸＲ３’－複素環基であり、
必要に応じて置換された；
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、１または２個のヒドロキシル基および３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－複素環基であり；
ＲＺおよびＲ１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は上記と同じであり；
ＸＲ２’およびＸＲ３’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－
ＣＨ（ＸＶ）＝ＣＨ（ＸＶ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、ＸｖはＨ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｍ’は、独立して０もしくは１であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｎ’は、独立して０もしくは１であり；
各ｕは、独立して０もしくは１であり；
各ｖは、独立して０もしくは１であり；
各ｗは、独立して０もしくは１である、
による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物または多形に関する。
代替の態様では、本発明は、下記化学構造：
Figure 2022505450000019
式中、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’のそれぞれは上記と同じであり、ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基であり、より好ましくはＣ＝Ｏ基である、
による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物または多形に関する。
本発明のさらに好ましい態様では、本発明による化合物：
Figure 2022505450000020
式中、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は上に提示したものと同じである、
またはその薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物または多形。
本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ１’は、好ましくはヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基、好ましくはヒドロキシル基に代謝され得る基であり、その結果、化合物は活性化合物のプロドラッグ形態を表す。例示的な好ましいＲ１’基としては、例えば－（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１Ｃ６）アルキル、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが挙げられ、ｎは０または１である。ほとんどの場合、Ｒ１はヒドロキシルである。
ＸおよびＸ’は、存在する場合、好ましくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基であり、より好ましくはＣ＝Ｏ基である。
Ｒ２’は、好ましくは、必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール基、または必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－複素環であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはＨまたはＣＨ３、より好ましくはＨであり、Ｔは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－基であり、アルキレン鎖中の各メチレン基は、必要に応じて、１または２個の置換基で置換されてもよく、好ましくはハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖から選択され、好ましくは１または２個のメチル基であってもよく、これらは、必要に応じて、置換されてもよい；ならびにｎは０～６、しばしば０、１、２または３、好ましくは０または１である。或いは、Ｔはまた、－（ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－基であってもよく、これらの基はいずれも必要に応じて置換される。
Ｒ２’に好ましいアリール基としては、必要に応じて置換されたフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニル基は、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣ１）、アミン、モノアルキル－またはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、Ｆ、Ｃ１、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（その各々は、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されてもよい）、必要に応じて置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、Ｆ、Ｃ１、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基のうちの少なくとも１つで置換されており、これらは、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位で置換されていてもよく、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、必要に応じて置換されたナフチル基、必要に応じて置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソオキサゾールを含む必要に応じて置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む必要に応じて置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む必要に応じて置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む必要に応じて置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む必要に応じて置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたベンズイミダゾールまたはメトキベンジルイミダゾール、必要に応じて置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む必要に応じて置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む必要に応じて置換されたトリアゾール基、ハロ－（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によってフェニル基に結合される）を含む必要に応じて置換されたピリジン基、必要に応じて置換されたフラン、必要に応じて置換されたベンゾフラン、必要に応じて置換されたジヒドロベンゾフラン、必要に応じて置換されたインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、必要に応じて置換されたキノリン、下記化学構造による必要に応じて置換された基で置換されてもよい：
Figure 2022505450000021
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣ１またはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣ１）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換された複素環、好ましくはとりわけ、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン）であり；
ＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣ１で置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）であるか、または
必要に応じて置換された複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン（置換される場合、それぞれの基は好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１）で置換される。
特定の好ましい態様では、
Figure 2022505450000022
基であり、ＲＰＲＯおよびｎは上記と同じである。
Ｒ２’の好ましいヘテロアリール基としては、必要に応じて置換されたキノリン（これは、薬理作用団に結合していても、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、必要に応じて置換されたインドール、必要に応じて置換されたインドリジン、必要に応じて置換されたアザインドリジン、必要に応じて置換されたベンゾフラン（必要に応じて置換されたベンゾフランを含む）、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたピリジン（２－、３、または４－ピリジン）、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたピロール、必要に応じて置換されたジアゾール、必要に応じて置換されたトリアゾール、テトラゾール、必要に応じて置換されたオキシイミダゾール、または以下の化学構造による基が挙げられる：
Figure 2022505450000023
式中、Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；および
Ｙｃは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）である。
Ｒ２’に対する好ましい複素環基には、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサン、チアンが含まれ、これらの基の各々は、必要に応じて置換されていてもよく、または以下の化学構造による基であり得る。
Figure 2022505450000024
好ましくは
Figure 2022505450000025
基であり、ＲＰＲＯはＨ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基である；ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基形成し、および、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）である。
本発明で使用するための好ましいＲ２’置換基には、具体的には、本明細書に開示される同定された化合物（本明細書に開示されている具体的な化合物、および本明細書に添付されている図面を含む）に見られるＲ２’置換基も含まれる。これらのＲ２’置換基のそれぞれは、本明細書にも開示される任意の数のＲ３’置換基と組み合わせて使用され得る。
Ｒ３は、好ましくは、必要に応じて置換された－Ｔ－ありール、必要に応じて置換された－Ｔ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－Ｔ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール、または必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－複素環であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはＨまたはＣＨ３、より好ましくはＨであり、Ｔは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－基であり、各メチレン基は、必要に応じて、１または２個の置換基で置換されてもよく、好ましくはハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖から選択され、好ましくはメチルであってもよく、これらは、必要に応じて、置換されてもよい；ならびにｎは０～６、しばしば０、１、２または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、－（ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－基であってもよく、それぞれの基は必要に応じて置換される。
Ｒ３’に好ましいアリール基としては、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基（テトラヒドロナフチルを含む）、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基は、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣ１）、アミン、モノアルキル－またはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、アミド基（好ましくは（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２基（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである））、ハロ（しばしばＦ、Ｃ１）、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮまたはＳ（Ｏ）２Ｒｓ基（Ｒｓは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基または－（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基）であり、これらの各々は、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位）で置換されていてもよく、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールもしくは複素環で置換されていてもよい。好ましくは、上記置換フェニル基は、必要に応じて置換されたフェニル基（すなわち、置換フェニル基自体は、好ましくは、Ｆ、Ｃ１、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基のうちの少なくとも１つで置換されており、これらは、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位で置換されていてもよく、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、必要に応じて置換され得るナフチル基、必要に応じて置換されたヘテロアリール、メチル置換イソオキサゾールを含む必要に応じて置換されたイソオキサゾールを含む、メチル置換オキサゾールを含む必要に応じて置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む必要に応じて置換されたチアゾール、メチル置換ピロールを含む必要に応じて置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたベンズイミダゾールまたはメトキベンジルイミダゾール、必要に応じて置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む必要に応じて置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む必要に応じて置換されたトリアゾール基、テトラゾール基、ハロ－（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基または必要に応じて置換されたオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によってフェニル基に結合される）を含む必要に応じて置換されたピリジン基、必要に応じて置換された複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、オキサン、チアン、またはヒテトラヒドロキノリン）であり得る：
Ｒ３’に好ましいヘテロアリール基としては、必要に応じて置換されたキノリン（これは、ファルマコフォアに結合していても、またはキノリン環内の任意の炭素原子で置換されていてもよい）、必要に応じて置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、必要に応じて置換されたインドリジン、必要に応じて置換されたアザインドリジン（２、３または４－アザインドリジン）、必要に応じて置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）、必要に応じて置換されたジアゾール、必要に応じて置換されたトリアゾール、テトラゾール、必要に応じて置換されたベンゾフラン、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換された）、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換されたトリアゾール（好ましくはメチル基で置換された１，２，３トリアゾール、メチル基で置換されたトリアプロピルシリル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、必要に応じて置換されたピリジン（２－、３、または４－ピリジン）以下の化学構造による基が挙げられる：
Figure 2022505450000026
式中、Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣ１）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１個もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されており、または必要に応じて置換された複素環、例えば、それぞれが必要に応じて置換されたピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラリ、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）である。
Ｒ３’に対する好ましい複素環基には、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサン、およびチアンが含まれ、これらの基の各々は、必要に応じて置換されていてもよく、または以下の化学構造による基であり得る。
Figure 2022505450000027
好ましくは、
Figure 2022505450000028
ＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
各ｎは、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）である。
本発明で使用するための好ましいＲ３’置換基には、具体的には、本明細書に開示される同定された化合物（本明細書に開示されている具体的な化合物、および本明細書に添付されている図面を含む）に見られるＲ３’置換基も含まれる。これらのＲ３’置換基のそれぞれは、本明細書にも開示されている任意の数のＲ２’置換基と組み合わせて使用されてもよく、特に本明細書の添付の図に示されているＲ２’基を含む。
特定の代替的な好ましい実施形態において、Ｒ２’は、必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－アルキル基、－ＮＲ１－ＸＲ２’－アリール基；必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－ＨＥＴ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－アリール－ＨＥＴ、または必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－ＨＥＴ－アリールであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり；
Ｘ２’は、必要に応じて置換された－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくは３個までのハロゲン基で場合により必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基である。
アルキルは、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル）基である（特定の好ましい実施形態において、アルキル基はハロ基、多くの場合ＣｌまたはＢｒでエンドキャップされている）；アリールは、必要に応じて置換されたフェニル基またはナフチル基である（好ましくは、フェニル基）；およびＨＥＴは、必要に応じて置換されたオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン、（置換される場合、それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で必要に応じて置換されるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000029
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；および
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）である。
特定の代替的な好ましい実施形態において、Ｒ３’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ＲＳ３基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ＲＳ３’基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３－ＨＥＴ基、必要に応じて置換された－ＸＲ３－アリール－ＨＥＴ基、または必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ＨＥＴ－アリール基であり、
ＲＳ３’は、必要に応じて置換されたアルキル基（Ｃ１～Ｑ１０、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されたアリール基またはＨＥＴ基であり；
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１’であり；
ＸＲ３’は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、これらはすべて必要に応じて置換され；
Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくは３個までのハロゲン基で場合により必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基である。
アルキルは、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル）基である（特定の好ましい実施形態において、アルキル基はハロ基、多くの場合ＣｌまたはＢｒでエンドキャップされている）；アリールは、必要に応じて置換されたフェニル基またはナフチル基である（好ましくは、フェニル基）；およびＨＥＴは、必要に応じて置換されたオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン（ｄｉｈｙｄｒｏｉｕｒａｎ）、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン、（置換される場合、それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で必要に応じて置換されるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000030
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＱ～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；および
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）であり；
各ｍ’は０または１であり；および
各ｎ’は０または１である。
代替的な実施形態において、Ｒ３’は、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ＨＥＴ、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＨＥＴであり；
アリールが１または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである場合、当該置換基（複数の場合がある）は、好ましくは、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、それ自体がさらに場合によりＣＮで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ（３個までのハロ基）ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミンから選択され、アミン上のアルキル基が１もしくは２個のヒドロキシル基もしくは３個までのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で必要に応じて置換されており、または当該アリール基が、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－もしくはジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミンで置換されており、アミン上のアルキル基が１もしくは２ヒドロキシル基または３個までのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基、ＣＮ、ＮＯ２で必要に応じて置換されており、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｍ’－ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、－（Ｖ）ｍ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＲＰＥＧ基であり、ＶがＯ、Ｓ、またはＮＲ１である場合、Ｒ１は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、ＲＰＥＧはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、これは必要に応じて置換されており（カルボキシル基によって必要に応じて置換されることを含む）、または当該アリール基は、ヘテロアリールを含む複素環で置換されており、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々は、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000031
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；および
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；
ＨＥＴは、好ましくは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンであるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000032
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｔｉｒａｎ）、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；および
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
ＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；
各ｍ’は、独立して０または１であり；および
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）である。
さらに追加の実施形態において、好ましい化合物には、以下の化学構造：
Figure 2022505450000033
式中、Ｒ１’は、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨに代謝される基であり；
Ｒ２’は、－ＮＨ－ＣＨ２－アリール－ＨＥＴ（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接結合したフェニル）であり；
Ｒ３’は、－ＣＨＲＣＲ３’－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３Ｐ１基または－ＣＨＲＣＲ３’－Ｒ３Ｐ２基であり；
ＲＣＲ３’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ３Ｐ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、必要に応じて置換されたオキセタン基（好ましくはメチル置換、ｎが１または２（好ましくは２）である－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３基）、または
Figure 2022505450000034
（エチルエーテル基は好ましくはフェニル部分でメタ置換される）、モルホリノ基（２位または３位でカルボニルに連結されている）であり；
Ｒ３Ｐ２は、
Figure 2022505450000035
アリールがフェニルである場合；
ＨＥＴは、必要に応じて置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり；および
ＲＨＥＴは、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）である、
によるもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形が含まれる。本出願のこの実施形態に属する好ましい組成物を本明細書の図１７に示す。
別の態様では、本発明による化合物は、下記式による分子の部分（右側）としてのフェニルアラニンなどのアミノ酸：
Figure 2022505450000036
式中、Ｘはハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり；および
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、１または２個のヒドロキシル基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたフェニル基であり；および
ｎは、０、１、２もしくは３、好ましくは０もしくは１である、
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形に基づく。
好ましくは、Ｅ３ＬＢ部分は、アミド結合を介してＬ２部分に共有結合することができる－ＮＨＣＯＯＨ部分で終端する。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢ残基は、米国特許出願公開第第２０１９／０３００５２１号に開示され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｅ３ＬＢ残基には、以下の構造を有するものが含まれる：
Figure 2022505450000037
式中、
Ｌ１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000038
Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、独立して、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基であるか；または下記式で表されるペプチド模倣物である：
－Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－、
式中：
Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり；
Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；および
ＰＭは、
Figure 2022505450000039
式中、
Ｗは、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
からなる群から選択される、非ペプチド化学部分であるか：
または下記式を有するリンカー
Figure 2022505450000040
式中、Ａはストレッチャー単位であり、ａは０～１の整数であり；Ｗはアミノ酸単位であり、ｗは０～１２の整数であり；Ｙはスペーサー単位であり、ｙは０、１、または２である；
もしくは下記式を有するリンカー：
Figure 2022505450000041
破線は、少なくとも１つのＰＢ、別のＥ３ＬＢ、あるいは少なくとも１つのＰＢ、抗体、もしくは別のＥ３ＬＢをリンカーの他端にカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。
Ｌ１は、本明細書の他の箇所に記載されるリンカーであり；または、特定の実施形態において、Ｌ１は、Ｌ１基が、別の位置において、それぞれがＥ３ＬＢ残基である式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、Ｉ－Ｆ、Ｉ－Ｇ、Ｉ－Ｈ、Ｉ－Ｉ、Ｉ－Ｊ、Ｉ－Ｋ、Ｉ－Ｌ、Ｉ－Ｍ－、Ｉ－Ｎ、Ｉ－Ｏ、Ｉ－Ｐ、Ｉ－Ｑ、Ｉ－ＲおよびＬ－Ｉの化合物に共有結合している場合、本明細書中の他の箇所に記載されるようなリンカーまたは水素であり得る（表１－Ｌ１に示されるようなフェニル環など）。
式Ｉ－ＡのＸ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ－Ｏ、Ｃ－Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され；
式Ｉ－ＡのＲＹ３、ＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、１つまたは複数のハロで必要に応じて置換された直鎖または分岐鎖のＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシの群から選択され；
式Ｉ－ＡのＷ３は、必要に応じて置換されたＴ、必要に応じて置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、必要に応じて置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、必要に応じて置換された－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－Ｔ－ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＴ－ビヘテロアリール、必要に応じて置換された－Ｔ－複素環、必要に応じて置換された－Ｔ－ビ複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された－ＮＲ１－Ｔ－複素環の群から選択され；
式Ｉ－ＡのＸ３は、Ｃ－Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々は、Ｈ、１つまたは複数のハロまたは－ＯＨ基で必要に応じて置換された直鎖または分岐鎖のＣ１～Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ－Ｏ，ＲＹ３Ｃ－Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ－Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ－Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から独立して選択され；
式Ｉ－ＡのＴは、必要に応じて置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（必要に応じて置換された、直鎖、分岐）、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－複素環（必要に応じて置換される）の群から選択され、メチレン基の各々は、ハロゲン、メチル、１つまたは複数のハロゲンもしくは－ＯＨ基で必要に応じて置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアミノ酸側鎖、または必要に応じて置換された複素環の群から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換される；式Ｉ－ＡのＷ４は、必要に応じて置換されたＮＲ１－Ｔ－アリールであり、該アリール基は必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたＮＲ１－Ｔ－複素環であり、－ＮＲ１はＸ２に共有結合され、Ｒ１はＨまたはＣＨ３、好ましくはＨである。
本明細書に記載されるいずれかの実施形態において、Ｔは、必要に応じて置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基の群から選択され、メチレン基のそれぞれ１つは、ハロゲン、メチル、必要に応じて置換されたアルコキシ、１つまたは複数のハロゲンで必要に応じて置換された直鎖または分岐のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａまたはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されるか、あるいはＲ１およびＲ１ａが結合して、必要に応じて置換された複素環、または－ＯＨ基、または必要に応じて置換されたアミノ酸側鎖を形成し；ならびにｎは０～６、多くの場合０、１、２または３、好ましくは０または１である。
特定の実施形態において、式Ｉ－ＡのＷ４は、以下のとおりである。
Figure 2022505450000042
式中、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂの他方はＨであり；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し、スピロ複素環はエポキシドまたはアジリジンではない。
実施形態のいずれかにおいて、式Ｉ－ＡのＷ５は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチルまたは必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールの群から選択され、
式Ｉ－ＡのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換された複素環の群から選択される。
さらなる実施形態において、本開示で使用するためのＷ４置換基はまた、本明細書に開示される同定された化合物に見られるＷ４置換基を具体的に（および限定されないが、開示される特定の化合物に）含む。これらのＷ４置換基のそれぞれは、本明細書にも開示される任意の数のＷ３置換基と組み合わせて使用され得る。
特定のさらなる実施形態において、Ｉ－Ａは、ピロリジン部分の０～３ＲＰ基によって必要に応じて置換される。各ＲＰｉは独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ＝Ｏである。
本明細書に記載されるいずれかの実施形態において、式Ｉ－ＡのＷ３、Ｗ４は、１つまたは複数のＰＢ基に結合したリンカーに独立して共有結合することができる。
破線は、少なくとも１つのＰＢ、別のＥ３ＬＢ、あるいは少なくとも１つのＰＢをＥ３ＬＢにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造で表される：
Figure 2022505450000043
式中：
式Ｉ－ＢのＷ３は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または
Figure 2022505450000044
式Ｉ－ＢのＲ９およびＲ１０は独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルある；またはＲ９、Ｒ１０およびそれらが結合している炭素原子は、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し；
式Ｉ－ＢのＲ１１は、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールの群から選択され、
Figure 2022505450000045
式Ｉ－ＢのＲ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルの群から選択され；
式Ｉ－ＢのＲ１３は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキルカルボニル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアラルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアリールカルボニル、必要に応じて置換された（複素環）カルボニル、または必要に応じて置換されたアラルキルの群から選択され；
式Ｉ－ＢのＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、または（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ２６の群から選択される；ならびに他方のＲ１４ａおよびＲ１４ｂはＨであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し、スピロ複素環はエポキシドまたはアジリジンではない；
式Ｉ－ＢのＷ５は、フェニル、ナフチル、または５～１０員のヘテロアリールの群から選択され、
式Ｉ－ＢのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換された複素環の群から選択され；
式Ｉ－Ｂの各Ｒ１６は、ハロ、ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されたハロアルコキシの群から独立して選択され；
式Ｉ－Ｂのｏは、０、１、２、３、または４であり；
式Ｉ－ＢのＲ１８は、Ｈハロ、必要に応じて置換されたアルコキシ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され；
各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルまたはＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択され；
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４～６員複素環を形成し；および
式Ｉ－Ｂのｐは０、１、２、３または４であり、破線は、少なくとも１つのＰＢ、別のＥ３ＬＢ、あるいは少なくとも１つのＰＢをＥ３ＬＢにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。
式Ｉの特定の実では施形態、式Ｉ－ＢのＲ１５は、以下のとおりである：
Figure 2022505450000046
式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたＣ３－６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１－６アルケニルおよびＣ１－６ハロアルキルである）；ならびにＸａはＳまたはＯである。
特定の実施形態において、式Ｉ－ＢのＲ１７は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。
特定の実施形態において、式Ｉ－ＢのＲ１５は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000047
Figure 2022505450000048
特定の実施形態において、式Ｉ－ＢのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000049
Figure 2022505450000050
Figure 2022505450000051
特定の実施形態において、式Ｉ－ＢのＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、またはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；および他方のＲ１４ａおよびＲ１４ｂはＨであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し、スピロ複素環はエポキシドまたはアジリジンではなく、当該スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルはそれ自体が、アルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ３３で必要に応じて置換されており、Ｒ３３はアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、さらに必要に応じて置換される；Ｒ２６およびＲ２７は、上記のとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉ－ＢのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ，ＯＲ２７ａ，ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ，ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル（例えば必要に応じて置換されたフルオロアルキル）、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換された複素環から選択され、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの必要に応じて置換されたものは、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６を含むか、または
Figure 2022505450000052
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０およびＲ１４ａは上に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉ－ＢのＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、またはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択される；ならびに他方のＲ１４ａおよびＲ１４ｂはＨである；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換された３～６員のスピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し、スピロ複素環はエポキシドまたはアジリジンではなく、当該スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルはそれ自体が、アルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ３３で必要に応じて置換されており、Ｒ３３はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、さらに必要に応じて置換される；
式Ｉ－ＢのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ，ＯＲ２７ａ，ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ，ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換された複素環から選択され、当該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの必要に応じて置換されたものは、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６を含むか、または
Figure 2022505450000053
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０およびＲ１４ａは上に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の群から選択される化学構造を有する：
Figure 2022505450000054
Figure 2022505450000055
式中：
式Ｉ－Ｃ、Ｉ－ＤおよびＩ－Ｅの１は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式Ｉ－Ｃ、Ｉ－ＤおよびＩ－ＥのＲ１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
式Ｉ－Ｃ、Ｉ－ＤおよびＩ－ＥのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールからなる群から選択され、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換された複素環であり；
式Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、およびＩ－ＥのＸは、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
式Ｉ－Ｃ、Ｉ－ＤおよびＩ－ＥのＲ３は存在しないか、または必要に応じて置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり；および
破線は、少なくとも１つのＰＢ、別のＥ３ＬＢ、あるいは少なくとも１つのＰＢもしくは別のＥ３ＬＢまたはその両方をＥ３ＬＢにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢ以下の化学構造を含む：
Figure 2022505450000056
式中：
式Ｉ－ＦのＲ１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
式Ｉ－ＦのＲ９はＨであり；
式Ｉ－ＦのＲ１０は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
式Ｉ－ＦのＲ１１は、
Figure 2022505450000057
または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
式Ｉ－Ｆのｐは、０、１、２、３、または４であり；
式Ｉ－Ｆの各Ｒ１８は、独立して、ハロ、必要に応じて置換されたアルコキシ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式Ｉ－ＦのＲ１２はＨ、Ｃ＝Ｏであり；
式Ｉ－ＦのＲ１３は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキルカルボニル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアラルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアリールカルボニル、必要に応じて置換された（複素環）カルボニル、または必要に応じて置換されたアラルキルであり；
式Ｉ－ＦのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールからなる群から選択され；
Figure 2022505450000058
Figure 2022505450000059
および、
式Ｉ－Ｆの破線は、少なくとも１つのＰＢ、別のＥ３ＬＢ、あるいは少なくとも１つのＰＢもしくは別のＥ３ＬＢまたはその両方をＥ３ＬＢにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、下記構造から選択される：
Figure 2022505450000060
Figure 2022505450000061
Figure 2022505450000062
Figure 2022505450000063
式中、ｎは、０または１である。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、下記構造から選択される：
Figure 2022505450000064
Figure 2022505450000065
Figure 2022505450000066
Figure 2022505450000067
Figure 2022505450000068
Figure 2022505450000069
Figure 2022505450000070
Figure 2022505450000071
Figure 2022505450000072
Figure 2022505450000073
式中、Ｉ－Ａ１～Ｉ－Ａ１５、Ｉ－Ｂ１～Ｉ－Ｂ１２、Ｉ－Ｃ１～Ｉ－Ｃ１５およびＩ－Ｄ１～Ｉ－Ｄ９のフェニル環は、フッ素、低級アルキルおよびアルコキシ基で必要に応じて置換されており、破線は、少なくとも１つのＰＢ、別のＥ３ＬＢ、あるいは少なくとも１つのＰＢもしくは別のＥ３ＬＢまたはその両方をＩ－Ａにカップリングする化学リンカー部分の結合部位を示す。
一実施形態において、Ｉ－Ａ１～Ｉ－Ａ１５、Ｉ－Ｂ１～Ｉ－Ｂ１２、Ｉ－Ｃ１～Ｉ－Ｃ１５およびＩ－Ｄ１～Ｉ－Ｄ９のフェニル環をエステルとして官能化して、プロドラッグの一部にすることができる。
特定の実施形態において、それぞれＩ－Ａ１～Ｉ－Ａ１５、Ｉ－Ｂ１～Ｉ－Ｂ１２、Ｉ－Ｃ１～Ｉ－Ｃ１５およびＩ－Ｄ１～Ｉ－Ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基は、エステル結合プロドラッグ部分を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基：
Figure 2022505450000074
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中：
Ｉ－ＧのＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、（好ましくは、ＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏ）であり；
Ｉ－ＧのＲ２’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｖＮＲ’’（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｖＮＲ’’（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アルキル基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－複素環基であり；
Ｉ－ＧのＲ３’は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）（Ｒ’’）２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ’’－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリールｏＲ必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ－Ｏ）ｕ（ＮＲ’’）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環；－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－複素環’基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ－Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ－Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ－Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ－Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－複素環基であり；
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、１もしくは２個のヒドロキシル基および３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールもしくは－（ＣＨ２）ｎ－複素環基であり；
Ｉ－ＧのＶは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｉ－Ｇの各Ｒ１’は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｉ－ＧのＸＲ２’およびＸＲ３’は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｉ－Ｇの各Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくはフッ素）で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｉ－ＧのＲｓはＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’’）２基であり；
Ｉ－Ｇの各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｉ－Ｇ各ｍ’は、独立して０または１であり；
Ｉ－Ｇの各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｉ－Ｇ各ｎ’は、独立して０または１であり；
Ｉ－Ｇ各ｕは、独立して０または１であり；
Ｉ－Ｇ各ｖは、独立して０または１であり；
Ｉ－Ｇ各ｗは、独立して０または１であり；および
Ｉ－ＧのＲ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のいずれか１つまたは複数は、ＰＢがＥ３ＬＢでない場合、またはＰＢがＥ３ＬＢである場合、Ｅ３ＬＢのそれぞれのＲ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のいずれか１つまたは複数は、必要に応じて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合するように修飾されている、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形である。
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、Ｅ３ＬＢは以下のとおりである：
Figure 2022505450000075
式中：
Ｉ－ＨのＲ２’およびＲ３’のそれぞれは上記と同じであり、ＸはＣ－Ｏ、Ｃ－Ｓ、－Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基であり、より好ましくはＣ－Ｏ基であり、および、
Ｉ－ＨのＲ２’およびＲ３’のいずれか１つまたは複数は、ＰＢがＥ３ＬＢでない場合、ＰＢ基にさらに共有結合するリンカー基に結合するように必要に応じて修飾されているか、またはＰＢがＥ３ＬＢである場合、Ｅ３ＬＢのそれぞれのＲ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つまたは複数が、互いに直接またはリンカー基を介して共有結合するように必要に応じて修飾されている、
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形である。
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、Ｅ３ＬＢは下記化学構造によるものである：
Figure 2022505450000076
式中：
Ｉ－ＩのＲ２’およびＲ３’のいずれか１つまたは複数は、ＰＢがＥ３ＬＢでない場合、ＰＢ基にさらに共有結合するリンカー基に結合するように必要に応じて修飾されているか、またはＰＢがＥ３ＬＢである場合、Ｅ３ＬＢのそれぞれのＲ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つまたは複数が、互いに直接またはリンカー基を介して共有結合するように必要に応じて修飾されている、
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形である。
存在する場合、Ｉ－ＧおよびＩ－ＨのＸおよびＸ’は、好ましくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくはＣ＝Ｏ基である。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ２’が、好ましくは、必要に応じて置換された－ＮＨ－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－Ｎ（ＣＨ３）－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＨ－Ｔ－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－Ｎ（ＣＨ３）－Ｔ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＨ－Ｔ－複素環、または必要に応じて置換された－Ｎ（ＣＨ３）－Ｔ－複素環であり、好ましくはＨであり、Ｔは必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－基であり、メチレン基の各々は、好ましくはハロゲン、本明細書に別途記載するアミノ酸側鎖またはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくは必要に応じて置換された１または２個のメチル基で置換から選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されてもよい；ｎは０～６、多くの場合０、１、２または３、好ましくは０または１である。代替的には、Ｔはまた、－（ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－基であり得て、これらのすべてが必要に応じて置換される。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ２’に好ましいアリール基としては、必要に応じて置換されたフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基は、ＰＢ（Ｅ３ＬＢ基を含む）に接続され、および／またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル－またはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（その各々は、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されてもよい）、必要に応じて置換されたフェニル基（フェニル基は、Ｅ３ＬＢを含むＰＢ基にリンカー基によって必要に応じて接続され、および／または必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基のうちの少なくとも１つで置換されており（フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位で置換されていてもよく、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、必要に応じて置換されたナフチル基、必要に応じて置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソオキサゾールを含む必要に応じて置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む必要に応じて置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む必要に応じて置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む必要に応じて置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む必要に応じて置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたベンズイミダゾールまたはメトキベンジルイミダゾール、必要に応じて置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む必要に応じて置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む必要に応じて置換されたトリアゾール基、ハロ－（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によってフェニル基に結合される）を含む必要に応じて置換されたピリジン基、必要に応じて置換されたフラン、必要に応じて置換されたベンゾフラン、必要に応じて置換されたジヒドロベンゾフラン、必要に応じて置換されたインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、必要に応じて置換されたキノリン、下記化学構造による必要に応じて置換された基で置換されてもよい：
Figure 2022505450000077
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換された複素環、好ましくは、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）であり、または必要に応じて置換された複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン（置換される場合、それぞれの基は好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１）で置換される（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）であり、これらの基の各々は、必要に応じて、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に結合していてもよい。
特定の好ましい態様では、
Figure 2022505450000078
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉは
Figure 2022505450000079
式中、Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯおよびｎは、上記と同じである、
である。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ２’の好ましいヘテロアリール基としては、必要に応じて置換されたキノリン（これは、薬理作用団に結合していても、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、必要に応じて置換されたインドール、必要に応じて置換されたインドリジン、必要に応じて置換されたアザインドリジン、必要に応じて置換されたベンゾフラン（必要に応じて置換されたベンゾフランを含む）、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたピリジン（２－、３、または４－ピリジン）、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたピロール、必要に応じて置換されたジアゾール、必要に応じて置換されたトリアゾール、テトラゾール、必要に応じて置換されたオキシイミダゾール、または以下の化学構造による基が挙げられる：
Figure 2022505450000080
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、これらの各々は、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に必要に応じて接続され得る）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ２’に対する好ましい複素環複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンもしくはチアンが挙げられ、これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、または以下の化学構造による基であり得る。
Figure 2022505450000081
好ましくは、
Figure 2022505450000082
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６（多くの場合、０または１）であり、これらの基の各々は、必要に応じてリンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に連結されていてもよい。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの好ましいＲ２’置換基はまた、本明細書に開示される同定された化合物に見られるＲ２’置換基を具体的に（および限定されないが、開示される特定の化合物に）含む。これらのＲ２’置換基のそれぞれは、本明細書にも開示される任意の数のＲ３’置換基と組み合わせて使用され得る。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ３’は、好ましくは、必要に応じて置換された－ＮＨ－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｔ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＨ－Ｔ－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｔ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＨ－Ｔ－複素環、または必要に応じて置換された－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｔ－複素環であり、Ｔは必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－基であり、メチレン基の各々は、必要に応じて、好ましくはハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、または本明細書に別途記載されているようなアミノ酸から選択される１または２個の置換基、好ましくはメチルで置換されていてもよく；ｎは０～６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。代替的には、Ｔはまた、－（ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－基であり得て、これらの各々は必要に応じて置換される。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ３’に好ましいアリール基としては、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基はリンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に必要に応じて接続され、および／またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣ１）、アミン、モノアルキル－またはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、アミド基（好ましくは（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２基（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである））、ハロ（しばしばＦ、Ｃｌ）、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮまたはＳ（Ｏ）２ＲＳ基（Ｓは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基または－（ＣＨ２）ｍ（Ｒ’’）２基）であり、これらの各々は、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位）で置換されていてもよく、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールもしくは複素環で必要に応じて置換されていてもよい。好ましくは、上記置換フェニル基は、必要に応じて置換されたフェニル基（すなわち、置換フェニル基自体は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基、またはＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）が結合されるリンカー基のうちの少なくとも１つで置換されており、置換は、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で生じる）、上記に記載されるようなものを含む必要に応じて置換され得るナフチル基、必要に応じて置換されたヘテロアリール（好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む必要に応じて置換されたイソオキサゾール）、メチル置換オキサゾールを含む必要に応じて置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む必要に応じて置換されたチアゾール、メチル置換ピロールを含む必要に応じて置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む必要に応じて置換されたイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはメトキベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む必要に応じて置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む必要に応じて置換されたトリアゾール基、テトラゾール基、ハロ－（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基または必要に応じて置換されたオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によってフェニル基に結合される）を含む必要に応じて置換されたピリジン基、必要に応じて置換された複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、オキサン、チアン、またはヒテトラヒドロキノリン）であり得る：アリール、ヘテロアリール、または複素環基の各々は、必要に応じて、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に連結されていてもよい。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ３’に好ましいヘテロアリール基としては、必要に応じて置換されたキノリン（これは、ファルマコフォアに結合していても、またはキノリン環内の任意の炭素原子で置換されていてもよい）、必要に応じて置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、必要に応じて置換されたインドリジン、必要に応じて置換されたアザインドリジン（２、３または４－アザインドリジン）、必要に応じて置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）、必要に応じて置換されたジアゾール、必要に応じて置換されたトリアゾール、テトラゾール、必要に応じて置換されたベンゾフラン、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換された）、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換されたトリアゾール（好ましくはメチル基で置換された１，２，３トリアゾール、メチル基で置換されたトリアプロピルシリル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、必要に応じて置換されたピリジン（２－、３、または４－ピリジン）以下の化学構造による基が挙げられる：
Figure 2022505450000083
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）である。当該ヘテロアリール基の各々は、必要に応じて、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に連結されていてもよい。
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ３’に対する好ましい複素環基には、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサン、およびチアンが含まれ、これらの基の各々は、必要に応じて置換されていてもよく、または以下の化学構造による基であり得る。
Figure 2022505450000084
好ましくは、
Figure 2022505450000085
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎは、０、１、２、３、４、５または６（好ましくは、０または１）であり、当該複素環基の各々は、必要に応じてリンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に連結されていてもよい。
特定の代替的な好ましい実施形態において、Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ２’は、必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－アルキル基、－ＮＲ１－ＸＲ２’－アリール基；必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－ＨＥＴ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－アリール－ＨＥＴまたは必要に応じて置換された－ＮＲ１－ＸＲ２’－ＨＥＴ－アリールであり、
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ１は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＸＲ２’は、必要に応じて置換された－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）－ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ－ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＸｖは、Ｈ、ハロ、または１もしくは２個のヒドロキシル基もしくは３個までのハロゲン基で場合により必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉのアルキルは、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル）基（特定の実施形態において、アルキル基はＣｌまたはＢｒでエンドキャップされている）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉのアリールは、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル基である（好ましくは、フェニル基）であり；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＨＥＴは、必要に応じて置換されたオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）であるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000086
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）である。
当該基の各々は、必要に応じて、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に連結されていてもよい。
本開示の代替的な好ましい実施形態において、Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ３’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ＲＳ３’基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ－Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ＲＳ３’基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ＨＥＴ基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール－ＨＥＴ基または必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ＨＥＴ－アリール基であり、
式中：
ＲＳ３’は、必要に応じて置換されたアルキル基（Ｃ１～Ｃ１０、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されたアリール基またはＨＥＴ基であり；
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１’であり；
ＸＲ３’は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）－ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ－ＣＨ－、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、これらはすべて必要に応じて置換されており；
Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくは３個までのハロゲン基で場合により必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基である；
アルキルは、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル）基（特定の実施形態において、アルキル基はＣｌまたはＢｒでエンドキャップされている）であり；
アリールは、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル基である（好ましくは、フェニル基）であり；および
ＨＥＴは、必要に応じて置換されたオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）であるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000087
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｍ’は０または１であり；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎ’は０または１であり；および
当該化合物の各々が、好ましくはアルキル基、アリール、またはＨｅｔ基上で、リンカーを介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に必要に応じて連結されている。
代替的な実施形態において、Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲ３’は、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ＨＥＴ、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＨＥＴであり；
式中：
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの当該アリールは、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、当該置換基（複数の場合がある）は、好ましくは、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、それ自体がＣＮでさらに必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ（３個までのハロ基）、ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミンから選択され、アミン上のアルキル基は、１個または２個のヒドロキシル基または３個までのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で必要に応じて置換されており、あるいは
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの当該アリール基は、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミンで置換されており、アミン上のアルキル基は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で必要に応じて置換される、ＣＮ、ＮＯ２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｍ’－ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｍ’－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、－（Ｖ）ｍ’－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＲＰＥＧ基であり、ＶはＯ、ＳまたはＮＲ１’であり、Ｒ１’はＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）およびＲＰＥＧはＨまたは必要に応じて置換された（カルボキシル基で必要に応じて置換されることを含む）Ｃ１～Ｃ６アルキル基であるか、あるいは
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの当該アリール基は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、（置換される場合、それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で必要に応じて置換されるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000088
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（フェニルまたはナフチル）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択されるヘテロアリールまたは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＨＥＴは、好ましくは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（それぞれ好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンであるか、または以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000089
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－ＧからＩ－ＩのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは１または２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６アルキル）であり、これらの基の各々は、１もしくは２個のヒドロキシル基または３個までのハロゲン、好ましくはフッ素基で必要に応じて置換されるか、または必要に応じて置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換される）、必要に応じて置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロ基で置換される）、または必要に応じて置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－ＩのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であるか、または、一緒に、ケト基を形成し；
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｍ’は独立して０または１であり；および
Ｉ－Ｇ～Ｉ－Ｉの各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６（好ましくは０もしくは１）であり、
当該化合物の各々が、好ましくは当該アリール基またはＨＥＴ基上で、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に必要に応じて連結されている。
さらに追加の実施形態において、好ましい化合物には、以下の化学構造：
Figure 2022505450000090
式中：
Ｉ－ＩのＲ２’は、－ＮＨ－ＣＨ２－アリール－ＨＥＴ（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接結合したフェニル）であり；
Ｉ－ＩのＲ３’は、－ＣＨＲＣＲ３’－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３Ｐ１基または－ＣＨＲＣＲ３’－Ｒ３Ｐ２基であり；
Ｉ－ＩのＲＣＲ３’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｉ－ＩのＲ３Ｐ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、必要に応じて置換されたオキセタン基（好ましくはメチル置換、－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３基（ｎは１または２（好ましくは２）である）であるか、または
ａ
Figure 2022505450000091
（エチルエーテル基は好ましくはフェニル部分でメタ置換される）、モルホリノ基（２位または３位でカルボニルに連結されている；
Ｉ－ＩのＲ３Ｐ２は、
Figure 2022505450000092
であり；
Ｉ－Ｉのアリールはフェニルであり；
Ｉ－ＩのＨＥＴは、必要に応じて置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり；および
Ｉ－ＩのＲＨＥＴは、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）である、
によるもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形が含まれ、ここで、当該化合物の各々は、必要に応じて、リンカー基を介してＰＢ基（Ｅ３ＬＢ基を含む）に連結されている。
特定の態様において、ユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（Ｅ３ＬＢ）を含む二官能性化合物であって、Ｅ３ＬＢは以下の化学構造による基：
Figure 2022505450000093
式中：
Ｉ－Ｊの各Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＯＨ、ＳＨもしくは必要に応じて置換されたアルキルであるか、またはＲ５、Ｒ６あり、それらが結合している炭素原子は、カルボニルを形成し；
Ｉ－ＪのＲ７は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｉ－ＪのＥは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｉ－ＪのＧは、結合、必要に応じて置換されたアルキル、－ＣＯＯＨまたはＣ＝Ｊあり；
Ｉ－ＪのＪはＯまたはＮ－Ｒ８であり；
Ｉ－ＪのＲ８は、Ｈ、ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたアルコキシであり；
Ｉ－ＪのＭは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された複素環であるか、または
Figure 2022505450000094
Ｉ－Ｊの各Ｒ９およびＲ１０は独立してＨであり、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたチオアルキル、ジスルフィド結合Ｉ－Ｊ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルある；またはＲ９、Ｒ１０およびそれらが結合している炭素原子は、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し；
Ｉ－ＪのＲ１１は、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールであるか、または
Figure 2022505450000095
Ｉ－ＪのＲ１２は、Ｈもしくは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｉ－ＪのＲ１３は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキルカルボニル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアラルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアリールカルボニル、必要に応じて置換された（複素環）カルボニル、または必要に応じて置換されたアラルキル；必要に応じて置換された（オキソアルキル）カルバメートであり、
Ｉ－Ｊの各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、アゼチジン、必要に応じて置換されたアルコキシ、または必要に応じて置換された複素環であり；
Ｉ－ＪのＲ１５は、Ｈ、ＣＮ、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、または必要に応じて置換された複素環であり；
Ｉ－Ｊの各Ｒ１６は、独立して、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたＣＮ、または必要に応じて置換されたハロアルコキシであり；
Ｉ－Ｊの各Ｒ２５は、独立して、Ｈもしくは必要に応じて置換されたアルキルであり、または両方のＲ２５基と一緒に、オキソもしくは必要に応じて置換されたシクロアルキル基を形成することができ；
Ｉ－ＪのＲ２３はＨまたはＯＨであり；
Ｒ２３、Ｒ５、またはＲ６は、Ｏ－Ｌ１であり、。
Ｉ－ＪのＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣまたはＮであり；および
Ｉ－Ｊのｏは、０、１、２、３もしくは４である、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形である。
特定の実施形態において、Ｉ－ＪのＧがＣ＝Ｊであり、ＪがＯであり、Ｒ７がＨであり、各Ｒ１４がＨであり、ｏが０である。
特定の実施形態において、Ｉ－ＪのＧはＣ＝Ｊであり、ＪはＯであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５は必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、ｏは０である。他の場合では、ＥはＣ＝Ｏであり、Ｍは
Figure 2022505450000096
である。
特定の実施形態において、Ｉ－ＪのＥはＣ＝Ｏであり、Ｒ１１は必要に応じて置換された複素環であるか、または
Figure 2022505450000097
であり、
Ｍは、
Figure 2022505450000098
である。
特定の実施形態において、Ｉ－ＪのＥは、Ｃ＝Ｏであり、Ｍは、
Figure 2022505450000099
であり、
Ｒ１１は、
Figure 2022505450000100
であり、
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたアルコキシ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、ｐは、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態において、各Ｒ１４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミン、アミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、または複素環の少なくとも１つで独立して置換される。
特定の実施形態において、Ｉ－ＪのＲ１５は以下の基である：
Figure 2022505450000101
ＣＮまたはハロアルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたアルコキシ、シアノ、アミノアルキル、アミドアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；およびｐは、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造である：
Figure 2022505450000102
式中：
Ｉ－ＫのＧはＣ＝Ｊであり、ＪはＯであり；
Ｉ－ＫのＲ７はＨであり；
Ｉ－Ｋの各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、アミド、アルキル、例えば、メチルであり、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’で必要に応じて置換される；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｉ－Ｋのｏは０であり；
Ｉ－ＫのＲ１５は、Ｉ－Ｊについて上記のように定義され；
Ｉ－ＫのＲ１６は、Ｉ－Ｊについて上記のように定義され；および
Ｉ－ＫのＲ１７は、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルおよびハロアルキルである。
他の場合において、Ｉ－ＫのＲ１７は、アルキル（例えば、メチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
他の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による：
Figure 2022505450000103
式中：
Ｉ－ＫのＧはＣ＝Ｊであり、ＪはＯであり；
Ｉ－ＫのＲ７はＨであり；
Ｉ－Ｋの各Ｒ１４はＨであり；
Ｉ－Ｋのｏは０であり；および
Ｉ－ＫのＲ１５は、必要に応じて置換されたものからなる群から選択される：
Figure 2022505450000104
Figure 2022505450000105
Ｉ－ＫのＲ３０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルである。
他の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000106
式中：
Ｉ－ＫのＥはＣ＝Ｏであり；
Ｉ－ＫのＭは以下のとおりであり
Figure 2022505450000107
および、
Ｉ－ＫのＲ１１は、必要に応じて置換されたものからなる群から選択される：
Figure 2022505450000108
Figure 2022505450000109
さらに他の実施形態において、以下の化学構造の化合物、
Figure 2022505450000110
式中：
Ｉ－ＫのＥはＣ＝Ｏであり；
Ｉ－ＫのＲ１１は以下のとおりであり
Figure 2022505450000111
および、
Ｉ－ＫのＭは以下のとおりであり
Figure 2022505450000112
Ｉ－Ｋのｑは１または２であり；
Ｉ－ＫのＲ２０は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールであるか、または
Figure 2022505450000113
Ｉ－ＫのＲ２１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；および
Ｉ－ＫのＲ２２は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシまたはハロアルキルである。
本明細書に記載される任意の実施形態において、Ｉ－ＪまたはＩ－ＫのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000114
Figure 2022505450000115
Figure 2022505450000116
Figure 2022505450000117
Figure 2022505450000118
Figure 2022505450000119
特定の実施形態において、Ｉ－ＪまたはＩ－ＫのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000120
Figure 2022505450000121
Figure 2022505450000122
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000123
式中：
Ｉ－ＬのＸはＯまたはＳであり；
Ｉ－ＬのＹは、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｉ－ＬのＲ１７は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｉ－ＬのＭは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、または
Figure 2022505450000124
Ｒ９はＨであり；
Ｉ－ＬのＲ１０は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたチオアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｉ－ＬのＲ１１は、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアリールであるか、または
Figure 2022505450000125
Ｉ－ＬのＲ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；および
Ｉ－ＬのＲ１３は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキルカルボニル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアラルキルカルボニル、必要に応じて置換されたアリールカルボニル、必要に応じて置換された（複素環）カルボニル、または必要に応じて置換されたアラルキル；必要に応じて置換された（オキソアルキル）カルバメートである。
いくつかの実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000126
式中：
Ｉ－ＭのＹは、Ｈ、メチオールまたはエチルであり；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｉ－ＭのＲ１１は、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたイソインドリノン、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換された複素環である。
本開示の他の好ましい実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基である：
Figure 2022505450000127
式中：
Ｉ－ＮのＲ１７は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；ならびに
Ｉ－ＮのＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は上に定義したとおりである。他の場合において、Ｒ９はＨであり；および
Ｉ－ＮのＲ１０は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキル（好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。
本開示の他の好ましい実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基：
Figure 2022505450000128
、または
Figure 2022505450000129
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールであり：
Ｗ５は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチルまたは必要に応じて置換されたピリジニルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの一方は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂの他方はＨであり；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し、スピロ複素環はエポキシドまたはアジリジンではない；
Ｒ１５は、ＣＮ、必要に応じて置換されたフルオロアルキルであり；
Figure 2022505450000130
必要に応じて置換された
Figure 2022505450000131
Ｒ２８ａは、ハロ、必要に応じて置換されたアルキルもしくはフルオロアルキルであるか、または
Figure 2022505450000132
各Ｒ１６は、ハロ、ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルまたはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、４～６員複素環を形成し；
各Ｒ２８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたアミノアルキル、必要に応じて置換されたアミドアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、アミン、必要に応じて置換されたアルキニル、または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
ｏは、０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、Ｅ３ＬＢは下記式のものである：
Figure 2022505450000133
式中：
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の各々はＣＨおよびＮから選択され、２以下はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｉ－ＯおよびＩＰについて定義されるものと同じであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの一方は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他方はＨであり；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、必要に応じて置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロ複素環を形成し、スピロ複素環はエポキシドまたはアジリジンではない；
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、Ｈ Ｃ１～６－アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｑは、１、２、３、または４であり；
Ｒ１５は必要に応じて置換されるか、
Figure 2022505450000134
またはＣＮであり；
Ｒ２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ２
Figure 2022505450000135
である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、以下から選択される：Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルキルオキシアルキル、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ２７ａＲ２７ｂおよびＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの少なくとも１つはＨ（例えば、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方がＨである）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの少なくとも１つは、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ｃＯＲ２６である。あるいは、本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの一方は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヒドロキシルアルキル、必要に応じて置換されたアルキルアミン、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他方はＨである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下
Figure 2022505450000136
を形成し、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルから選択される。
本開示の他の好ましい実施形態において、Ｅ３ＬＢは、以下の化学構造による基：
Figure 2022505450000137
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；および
Ｉ－ＱおよびＩ－ＲのＲ１、Ｒ３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、Ｉ－ＯおよびＩ－Ｐについて定義したものと同じである。
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかでは、本明細書に記載のＥ３ＬＢは、その薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物または多形であり得る。加えて、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかでは、本明細書に記載のＥ３ＬＢは、結合を介してまたは化学リンカーによってＰＢに直接結合されてもよい。
ｂ．ＢＲＤ４またはＥＲαタンパク質結合基（ＰＢ）
ＰＢ成分は、分解を目的とする標的タンパク質に結合する基である。ＰＢ基は、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分を含む。したがって、ＣＩＤＥのＰＢ成分は、ＥＲαおよびＢＲＤ４からなる群から選択されるタンパク質標的に結合する任意のペプチドまたは小分子であり、列挙されたこれらの標的タンパク質のすべての変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合物を含む。ＰＢは、小分子標的タンパク質結合部分から選択される。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和物および多形、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。
ｉ．ＢＲＤ４
１．四環
実施形態において、ＣＩＤＥは、米国特許出願公開第２０１６／００３９８２１号に記載されている阻害剤などの四環式ブロモドメイン阻害剤の残基を含む。阻害剤は、下記一般式を有する。
Figure 2022505450000138
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｙ１はＮまたはＣＨである。
特定の実施形態において、Ｙ１はＮである。
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１はメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２はメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｙ３はＮまたはＣＲ３である。
特定の実施形態において、Ｙ３はＮである。
特定の実施形態において、Ｙ３はＣＲ３である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ３はＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－（Ｏ）Ｒ３ａ，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニル、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ１、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（ＩＯ）Ｒ３ｄ、－ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ３Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）Ｃ（ＮＲ３ｂＲ３ｃ）－ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｇ１、－ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｇ１基は、必要に応じて置換された複素環である。いくつかのこのような実施形態において、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｇ１基で置換されており、Ｇ１基は、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｃ１～Ｃ６アルキルはＧ１基で置換されており、Ｇ１基ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これらのそれぞれは、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される。
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＣＮ、またはＧ１基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｃ１～Ｃ６アルキルはＧ１基で置換されており、Ｇ１基は、Ｃ４～Ｃ６複素環で必要に応じて置換さている。いくつかのこのような実施形態において、Ｃ１～Ｃ６アルキルＧ１基で置換されており、Ｇ１基はピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、これらのそれぞれは、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される。
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３ＡはＧ１である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３ＡはＧ１であり、Ｇ１は必要に応じて置換された複素環である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３ＢはＧ１であり、Ｇ１はピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これらのそれぞれは、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３ＡはＧ１であり、Ｇ１は、ピペラジニル、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される。
特定の実施形態において、Ｒ３はＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ３はＧ１である。いくつかのこのような実施形態において、Ｇ１は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかのこのような実施形態において、Ｇ１は必要に応じて置換されたピラゾリルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｇ１は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されたピラゾリルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ４Ｒ５である。
特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）である。
特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｓ（Ｏ）２である。
特定の実施形態において、Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは重水素である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ１、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）－ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ３ｂＲ４ｃ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｇ１基で必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルケニルであるか、またはＲ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＧ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）－ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、重水素、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１～Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、またはＧ２であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ２，－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＯＲ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｄ、－ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）Ｃ（ＮＲ６ｂＲ６ｃ）－ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）３Ｒ６ａ、またはＧ２であり；Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｃ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、またはＧ２であり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＧ２および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
特定の実施形態において、Ｒ６は。－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ，Ｇ２、または非置換であるかもしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６ａはＧ２、または非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａはＣ１～Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ６はＧ２、または非置換であるかもしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された複素環、または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；またはＲ６は、非置換であるか、またはヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、それぞれが必要に応じて置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；またはＲ６は、非置換であるか、またはシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、それぞれが必要に応じて置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはアゼパニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換される；またはＲ６は、非置換であるかもしくはＧ１基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｇ１基は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピルノリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，３ジオキソリルもしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；またはＲ６は、非置換であるか、またはシクロプロピルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される置換基で置換されており、それぞれが必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、当該任意の置換基は、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、当該任意の置換基はハロゲンである。いくつかのこのような実施形態において、当該ハロゲンはＦまたはＣｌの場合である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ａ１は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり；Ａ２は、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり；Ａ３は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；およびＡ４は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；０、１もしくは２、またはＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４はＮである。
特定の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ２はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１つはＮである。いくつかのこのような実施形態において、Ａ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＣ（Ｒ９）であり；およびＡ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち２つはＮである。いくつかのこのような実施形態において、Ａ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＮであり；およびＡ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＣ（Ｒ９）であり；およびＡ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＮであり；およびＡは、Ｃ（Ｒ１０）である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲγ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒγ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＳＲγ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒγ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４，Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、または（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３である。
特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルである。
特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルである。いくつかのこのような実施形態において、シクロプロピルは、１、２、３、４、または５個のＲ４ｇ基必要に応じて置換されており、Ｒ４ｇは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ７はＨまたはハロゲンである。いくつかのこのような実施形態において、ハロゲンはＦまたはＣｌである。いくつかのこのような実施形態において、ハロゲンはＦである。
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、必要に応じて置換された複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり、Ｇ３は必要に応じて置換された複素環である。
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３，Ｒγ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４である。
特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。
特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。いくつかの実施形態において、Ｒγ１、Ｒγ３、およびＲγ４は、各出現において、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、およびＲγ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒγ３およびＲγ４は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。
特定の実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、－ＮＲ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒγ２はＨである。いくつかのこのような実施形態において、ハロゲンはＦである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルであり、Ｒγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。いくつかの実施形態において、Ｒγ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかのそのような施形態では、Ｒγ１はメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－ＣＮである。
特定の実施形態において、Ｒ１０はＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはハロゲンである。
特定の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の様々な実施形態を上記で検討した。これらの置換基の実施形態を組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の様々な実施形態を形成することができる。上述の置換基の実施形態を組み合わせることによって形成される式（Ｉ）の化合物の全ての実施形態は、主題の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物のいくつかの例示的な実施形態を以下に提供する：
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＣＲ３であり；およびＹ２はＣＲ４Ｒ５である。
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＲ３はＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｇ１、－ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換される。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１は、Ｃ（Ｒｙ）、Ａ２は、Ｃ（Ｒ８）、Ａ３は、Ｃ（Ｒ９）、およびＡ４は、Ｃ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；およびＲ５はＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＲ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、またはＧ２であり；Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ２はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＲ９はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ａハロアルキル、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒ≡３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６６５２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－Ｎ（Ｒγ３）ＣＸ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒ６５４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒ６５４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＡ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；およびＹ２はＣＲ４Ｒ５である。
さらに別の態様では、Ｒ１はメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；およびＲ５はＧ１基で必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルケニルであるか、またはＲ５はＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、もしくはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはＧ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）－ＮＲ５ｂＲ５ｃから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
さらに別の態様では、Ｒ１はメチルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＲ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
さらに別の態様では、Ｒ１はメチルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３ａはＧ１ある。
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１メチルであり、Ｒ３ＡはＧ１であり、Ｇ１は必要に応じて置換された複素環である。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＲ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、またはＧ２であり；Ｃ１～Ｃ６アルキルは、非置換であるかまたはＧ２および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
さらに別の態様では、Ｒ１はメチルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ２アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨである：Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ３はＣＲ４Ｒ５であり；およびＲ９はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
さらに別の態様では、Ｒ１はメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；およびＡ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
さらにいくつかの態様において、Ｒ１はメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、必要に応じて置換された複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒ６５４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり、Ｇ３は必要に応じて置換された複素環であり；およびＲ１０はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはハロゲンである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
一実施形態において、本発明は式Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、必要に応じて置換された複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり、Ｇ３は必要に応じて置換された複素環であり；Ｒ１０はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；およびＲ３はＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
一実施形態において、本発明は式Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ２はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、必要に応じて置換された複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり、Ｇ３は必要に応じて置換された複素環であり；Ｒ１０はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；およびＲ５はＨ、重水素、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからな～る群から選択される置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であろ、Ａ３Ｎであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４は水素または重水素であり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、必要に応じて置換されたた複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり、Ｇ３は必要に応じて置換された複素環であり；Ｒ１０はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；およびＲ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ，Ｇ２、または非置換もしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２、または非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
一実施形態において、本発明は式Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、必要に応じて置換された複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり、Ｇ３は必要に応じて置換された複素環であり；Ｒ１０はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；およびＲ９はハロゲン、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルケニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；およびＲ１０はＨである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；およびＲ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ１０はＨであり；およびＲ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；およびＲ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｇ２、または非置換もしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２、または非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４は（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｇ２、または非置換もしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲ５はＨ、重水素、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２、または非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ４Ｒ５であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６５２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；
Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｇ２、または非置換もしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、重水素、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；ならびにＲ３はＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２、または非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ５はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｇ２、または非置換もしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ５はＨ、重水素、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである；Ｒ５ａはＣ１～Ｃ６アルキルである；Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルである；ならびにＲγ３はＨである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２、または非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨまたはハロゲンであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；Ｒ６はＧ２、または非置換もしくはＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、重水素、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃであり；Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ５ａはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲγ３はＨである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；またはＲ６は、非置換であるか、またはシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、それぞれが必要に応じて置換される。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたピリジニル、または非置換であるか、Ｇ２がシクロプロピルまたはテトラヒドロフラニルであるＧ２基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、それぞれが必要に応じて置換される。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＣＮ、またはＧ１基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｇ１は必要に応じて置換されたＣ４～Ｃ６複素環であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；およびＲ１０はＨである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ３）であり、Ａ３はＣ（９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲ３ＣはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１である。
いくつかのこの実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＣＮ、またはＧ１基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｇ１は必要に応じて置換されたＣ４～Ｃ６複素環であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；Ｒ１０はＨである；およびＲ８はＨである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＣＮ、またはＧ１基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｇ１は必要に応じて置換されたＣ４～Ｃ６複素環であり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨ；Ｒ９はハロゲン、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；Ｒ１０はＨである；Ｒ５はＨである；およびＲ６はフェニルｋ、ピリジニルまたはシクロヘキシルである；これらのそれぞれは必要に応じて置換される；またはＲ６は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である；またはＲ６は－ＣＨ２－（必要に応じて置換されたテトラヒドロピラニル）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ３はＧ１である；Ｒ４はＨまたは重水素である；Ｒ７はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルである；Ｒ８はＨである；Ｒ９は－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；およびＲ１０はＨである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ２はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ３はＧ１である；Ｇ１は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；Ｒ４はＨまたは重水素である；Ｒ７はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルである；Ｒ８はＨである；Ｒ９は－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１；Ｒ１０はＨである；およびＲ５はＨである。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１およびＲγ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり；およびＲγ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｙ１はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ３であり；Ｙ２はＣＲ４Ｒ５であり；Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ３はＧ１であり；Ｇ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルであり；Ｒ４はＨまたは重水素であり；Ｒ７はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換されたシクロプロピルであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９は－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１であり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ５はＨであり；およびＲ６はフェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルであり；これらのそれぞれは、必要に応じて置換される；またはＲ６は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり；またはＲ６は－ＣＨ２－（必要に応じて置換されたテトラヒドロピラニル）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかの更なる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒγ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｙ１はＮまたはＣＨであり；Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり；Ｒ２はＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｙ３はＮまたはＣＲ３であり；Ｒ３はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル（ａｌｋｎｅｙｌ）、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）Ｃ（ＮＲ３ｂＲ３ｃ）＝ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）２Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、Ｇ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）＝ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１であり；Ｒ３ｄおよびＲ５ｄは、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１であり；Ｒ５ｄは、各存在において、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１であり；Ｇ１は、各存在において、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；および各Ｇ１は、１、２、３、４、または５個のＲ１ｇ基で必要に応じて置換され；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、またはＧ２であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＯＲ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｄ、－ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）Ｃ（ＮＲ６ｂＲ６ｃ）＝ＮＲ６ｂＲ６ｃから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、－（Ｃ２～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒ６ｄは、各存在において、独立して、アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｇ２は、各存在において、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；および各Ｇ２は、１、２、３、４、または５個のＲ２ｇ基で必要に応じて置換されており；Ａ１はＣ（Ｒ７）またはＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）またはＮであり；Ａ３はＣ（Ｒ９）またはＮであり；およびＡ４はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；０、１、または２個のＡ１、Ａ２Ａ３、
およびＡ４はＮであり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲγ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒγ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＳＲγ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒγ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ１）、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり；Ｒγ１、Ｒγ３、およびＲγ４は、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒγ２は、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｇ３は、各存在において、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環であり；および各Ｇ３基は、１、２、３、４、または５個のＲ６ｇ基で必要に応じて置換されており；Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－ＣＮであり；Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、およびＲ４ｇは、各存在において、独立して、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２，Ｇ３ａ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２ａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（ＲｃＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮからなる群から選択され；Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２ａであり；Ｒｂは、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３ａ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２ａであり；Ｇ２ａは、各存在において、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；および各Ｇ２ａ基は、１、２、３、４、または５個のＲ３ｇ基で必要に応じて置換されており；Ｒ３ｇは、各存在において、独立して、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
－ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｘ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ１、－ＳＲｘ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－ＮＲｘ３Ｒｘ４、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、－Ｎ（Ｒｘ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、－Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、－Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、－（Ｃ１～Ｃ４アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮであり；Ｒｘ１，Ｒｘ３、およびＲｘ４は、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；およびＲｘ２は、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｙ１はＮまたはＣＨであり；Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり；Ｒ２はＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｙ３はＮまたはＣＲ３であり；Ｒ３はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－ＳＯ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ１、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、－ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）Ｃ（ＮＲ３ｂＲ３ｃ）’ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；Ｙ２はＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、またはＧ１であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、Ｇ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、－ＯＲ５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、－ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）－ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１であり；Ｒ５ｃは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；Ｒ３ｄは、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１であり；Ｒ５ｄは、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）であり；Ｇ１は、各存在において、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；および各Ｇ１は、１、２、３、４、または５個のＲ１ｇ基で必要に応じて置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、またはＧ２であり；Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはＧ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、－ＯＲ６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｄ、－ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）Ｃ（ＮＲ６ｂＲ６ｃ）－ＮＲ６ｂＲ６ｃから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（ＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒ６ｄは、各存在において、独立して、アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｇ２は、各存在において、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；および各Ｇ２は、１、２、３、４、または５個のＲ２ｇ基で必要に応じて置換されており；Ａ１はＣ（Ｒ７）またはＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）またはＮであり；Ａ３はＣ（Ｒ９）またはＮであり；およびＡ４はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；０、１、または２個のＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４はＮであり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲγ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒγ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＳＲγ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒγ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－ＮＲγＲγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４，Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒγ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒγ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒγ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲγ３Ｒγ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３であり；
Ｒγ１、Ｒγ３、およびＲγ４は、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒγ２は、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ３、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｇ３は、各存在において、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環であり；および各Ｇ３基は、１、２、３、４、または５個のＲ４ｇ基で必要に応じて置換されており；Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－ＣＮであり；Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、およびＲ４ｇは、各存在において、独立して、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２，Ｇ２ａ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２ａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮからなる群から選択され；Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２ａであり；Ｒｂは、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｇ２ａであり；Ｇ２ａは、各存在において、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり；および各Ｇ２ａ基は、１、２、３、４、または５個のＲ３ｇ基で必要に応じて置換されており；Ｒ３ｇは、各存在において、独立して、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｘ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－ＳＲｘ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－ＮＲｘ３Ｒｘ４、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＲｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－Ｎ（Ｒｘ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、または－（Ｃ１～Ｃ６アルキレニル）－ＣＮであり；Ｒｘ１，Ｒｘ３、およびＲｘ４は、各存在において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；およびＲｘ２は、各存在において、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、ＢＲＤ４阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2022505450000139
複数の実施形態において、ＢＲＤ４結合断片は、アミド結合を介してＬ２に共有結合している。実施形態において、ＢＲＤ４結合断片は、Ｌ２中のアミン基および上記構造中の－ＣＯＯＨから形成されたアミド結合を介してＬ２に共有結合している。したがって、特定の実施形態において、ＢＲＤ４結合断片をＬ２に連結するために、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ｒ８は－Ｃ（Ｏ）ＯＲγ１であり、Ｒγ１は水素である。
実施形態において、ＢＲＤ４結合断片をＬ２に結合させるために、以下の構造において、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ｒ８は－Ｃ（Ｏ）ＮＲγ３Ｒγ４であり、Ｒγ３およびＲγ４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
Figure 2022505450000140
２．ＪＱ１阻害剤
諸実施形態において、ＣＩＤＥがＪＱ１ブロモドメイン阻害剤の残基（例えば、その全体が本明細書中で参考として援用される米国特許第８，９８１，０８３号に記載の阻害剤）を含有するものである。阻害剤は、下記一般式Ｉを有する：
Figure 2022505450000141
式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されており；
ＲＢは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または－ＣＯＯ－Ｒ３であり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されており；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されるか；または任意の２つのＲＡが、それぞれが結合している原子と一緒に、縮合アリール基またはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されており；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｌであり、ｎは０～３であり、ＬはＨ、－ＣＯＯ－Ｒ３、－ＣＯ－Ｒ３、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ（重水素）、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ３は、以下からなる群から独立して選択され；
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニルまたは－Ｃ２～Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、置換－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルケニル、または置換－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルケニル（これらはそれぞれ、必要に応じて置換され得る）；および
（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ－ＣＲ４Ｒ６；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換される；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４～１０員環を形成し；
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており；または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、４～１０員環を形成し；
ｍは、０、１、２、または３であり；
但し、
（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ（式中、ｎは１であり、Ｌは－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）である）である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ環を形成しない；
（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－Ｌであり、式中、ｎは１であり、Ｌは－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）であり、Ｒ３およびＲ４の一方がＨである場合、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルもしくは置換ピリジルではない；ならびに
（ｃ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－Ｌであり、ｎが１であり、Ｌが－ＣＯＯ－Ｒ３である場合、Ｒ３はメチルまたはエチルではない、
またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
特定の実施形態において、Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて置換される。
特定の実施形態において、Ｌは、Ｈ、－ＣＯＯ－Ｒ３、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または必要に応じて置換されたアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された－Ｃ１～Ｃ８アルキル；またはＮＨ２、Ｎ－ＣＲ４Ｒ６。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、またはメチルである。
特定の実施形態において、ＲＢは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり；これらの各々は。必要に応じて置換される。
特定の実施形態において、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔまたはＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
特定の実施形態において、環Ａは、５または６員のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリルまたは５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルである。
特定の実施形態において、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
特定の実施形態において、ｍは、１または２であり、ＲＡの少なくとも１つの存在は、メチルである。
特定の実施形態において、各ＲＡは、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、または任意の２つのＲＡは、それぞれが結合している原子と一緒に、アリールを形成することができる。
いくつかのさらなる実施形態において、ＪＱ１阻害剤は、式ＩＩの化合物である：
Figure 2022505450000142
式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換される；
ＲＢは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または－ＣＯＯ－Ｒ３であり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されており；
各ＲＡは、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されるか；または任意の２つのＲＡが、それぞれが結合している原子と一緒に、縮合アリール基またはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでる；これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｒ’１は、Ｈ、－ＣＯＯ－Ｒ３、－ＣＯ－Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、以下からなる群から独立して選択され；
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニルまたは－Ｃ２～Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、置換－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル；－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルケニル、または置換－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルケニル（これらの各々は、必要に応じて置換され得る）；
ｍは、０、１、２、または３であり、
但し、Ｒ’１が－ＣＯＯ－Ｒ３であり、ＸがＮであり、Ｒが置換フェニルであり、ＲＢがメチルである場合、Ｒ３はメチルまたはエチルではない、
またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
特定の実施形態において、Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒは、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒは、ｐ－Ｃｌ－フェニル、Ｏ－Ｃｌ－フェニル、ｍ－Ｃｌ－フェニル、ｐ－Ｆ－フェニル、Ｏ－Ｆ－フェニル、ｍ－Ｆ－フェニルまたはピリジニルである。
特定の実施形態において、Ｒ’１は、－ＣＯＯ－Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；およびＲ３は－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ’１は、－ＣＯＯ－Ｒ３であり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔ－ブチルであり；またはＲ’１はＨまたは必要に応じて置換されたフェニルである。
特定の実施形態において、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
特定の実施形態において、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔまたはＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
特定の実施形態において、各ＲＡは、独立して、必要に応じて置換されたアルキルであるか、または任意の２つのＲＡは、それぞれが結合している原子と一緒に、縮合アリールを形成することができる。
特定の実施形態において、各ＲＡはメチルである。
さらなる実施形態において、ＪＱ１阻害剤は、式ＩＶの化合物である：
Figure 2022505450000143
式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されており；
ＲＢは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または－ＣＯＯ－Ｒ３であり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されており；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されるか；または任意の２つのＲＡが、それぞれが結合している原子と一緒に、縮合アリール基またはヘテロアリール基を形成することができ；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｌであり、ｎは０～３であり、ＬはＨ、－ＣＯＯ－Ｒ３、－ＣＯ－Ｒ３、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ３は、以下からなる群から独立して選択され；
（ｉ）Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ２～Ｃ８アルケニルまたは－Ｃ２～Ｃ８アルキニル（それぞれ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、置換－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルケニル、または置換－Ｃ３～Ｃ１２シクロアルケニル（これらはそれぞれ、必要に応じて置換され得る）；および
（ｉｖ）ＮＨ２、Ｎ－ＣＲ４Ｒ６；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒に、４～１０員環を形成し；
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており；または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、４～１０員環を形成し；
ｍは、０、１、２、または３であり、
但し、
（ａ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ（式中、ｎは０であり、Ｌは－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）である）である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ環を形成しない；
（ｂ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－Ｌであり、式中、ｎは０であり、Ｌは－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３Ｒ４）であり、Ｒ３およびＲ４の一方がＨである場合、Ｒ３およびＲ４の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルもしくは置換ピリジルではない；ならびに
（ｃ）環Ａがチエニルであり、ＸがＮであり、Ｒ２がＨであり、ＲＢがメチルであり、Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－Ｌであり、ｎが０であり、Ｌが－ＣＯＯ－Ｒ３である場合、Ｒ３はメチルもしくはエチルではない、
またはその塩、溶媒和物または水和物。
特定の実施形態において、ＪＱ１阻害剤は、Ｒ’１が－ＣＯＯ－Ｒ３であり、Ｒ３がＨである上記の化合物である。特定の実施形態において、ＪＱ１阻害剤は、以下の構造を有する：
Figure 2022505450000144
特定の実施形態において、ＪＱ１結合断片は、Ｌ２中のアミン基および上記構造中の－ＣＯＯＨから形成されたアミド結合を介してＬ２に共有結合している。
Ｌ１がＪＱ１結合断片に共有結合している場合、結合点としては、以下の構造に＊として示されているものが挙げられ、特定の実施形態は＊’として示されている：
Figure 2022505450000145
ｉｉ．ＥＲα
いくつかの実施形態において、ＣＩＤＥ部分は、抗エストロゲン化合物の残基、例えば、タモキシフェン代謝産物、４－ヒドロキシタモキシフェン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、または単離されたＥ異性体もしくはＺ異性体）およびエンドキシフェン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物または単離されたＥ異性体もしくはＺ異性体）の残基、例えば、下記式を有する化合物などを含む：
Figure 2022505450000146
式中、Ｒαは、水素またはメチルであり、Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは－（ＰＯ３Ｈ２）である。
いくつかの実施形態において、ＣＩＤＥ部分は、エンドキシフェン（Ｅ異性体とＺ異性体との混合物または単離されたＥ異性体もしくはＺ異性体）の残基を含む；
Figure 2022505450000147
ｃ．リンカーＬ２
本明細書に記載のＣＩＤＥのＥ３ＬＢおよびＰＢ基は、リンカー（Ｌ２、リンカーＬ２、リンカー－２）と連結することができる。特定の実施形態において、リンカーＬ２は、－ＮＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲα、－ＮＨＣＯＯＨまたはリンカーＬ２とアミド結合を形成することができるＥ３ＬＢ部分上の他の部分から形成されるアミド結合を介して、Ｅ３ＬＢ部分に共有結合される。
特定の実施形態において、リンカー基Ｌ２は、Ａの１つまたは複数の共有結合した構造単位（例えば、－Ａ１）を含む基である。．．Ａｑ－）、式中、Ａ１は、Ｅ３ＬＢ、ＰＢ、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つに結合した基である。特定の実施形態において、Ａ１は、Ｅ３ＬＢ、ＰＢ、またはそれらの組み合わせを別のＥ３ＬＢ、ＰＢ、またはそれらの組み合わせに直接連結する。他の実施形態において、Ａ１は、ＥＬ３Ｂ、ＰＢ、またはそれらの組み合わせを、Ａｑを介して別のＥ３ＬＢ、ＰＢ、またはそれらの組み合わせに間接的に連結する。
特定の実施形態において、Ａ１～Ａｑは、それぞれ独立して、結合、ＣＲＬａＲＬｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬｃ、ＳＯ２ＮＲＬｃ、ＳＯＮＲＬｃ、ＣＯＮＲＬｃ、ＮＲＬｃＣＯＮＲＬｄ、ＮＲＬｃＳＯ２ＮＲＬｄ、ＣＯ、ＣＲＬａ－ＣＲＬｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬａＲＬｂ、Ｐ（Ｏ）ＲＬａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬａ、ＮＲＬｃＣ（－ＮＣＮ）ＮＲＬｄ、ＮＲＬｃＣ（－ＮＣＮ）、ＮＲＬｃＣ（－ＣＮＯ２）ＮＲＬｄ、０～６ＲＬａおよび／またはＲＬｂ基で必要に応じて置換されたＣ３～１１シクロアルキル、０～６ＲＬａおよび／またはＲＬｂ基で必要に応じて置換されたＣ３～１１複素環、０～６ＲＬａおよびまたはＲＬｂ基で必要に応じて置換されたアリール、０～６ＲＬａおよび／またはＲＬｂ基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、ＲＬａまたはＲＬｂは、それぞれ独立して、他のＡ基に連結されてシクロアルキルおよび／または複素環部分を形成することができ、これらは、０～４ＲＬｅ基でさらに置換され得る；ＲＬａ、ＲＬｂ、ＲＬｃ、ＲＬｄおよびＲＬｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１複素環，ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ－ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）－ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
特定の実施形態において、ｑは０以上の整数である。特定の実施形態において、ｑは１以上の整数である。
特定の実施形態において、例えば、ｑが２より大きい場合、ＡｑはＥ３ＬＢ部分に結合している基であり、Ａ１およびＡｑはＡの構造単位（Ａ：ｑ－２の構造単位の数）を介して結合している。
特定の実施形態において、例えば、ｑが２である場合、Ａｑは、Ａ１およびＥ３ＬＢ部分に結合している基である。
特定の実施形態において、例えば、ｑが１である場合、リンカー基Ｌ２の構造は－Ａ１－であり、Ａ１はＥ３ＬＢ部分およびＰＢ部分に結合している基である。
さらなる実施形態において、ｑは、１～１００、１～９０、１～８０、１～７０、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０、１～２０、または１～１０の整数である。
特定の実施形態において、（Ｌ２）は以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000148
Figure 2022505450000149
Figure 2022505450000150
さらなる実施形態において、リンカー基は、１～約１００個のエチレングリコール単位、約１～約５０個のエチレングリコール単位、１～約２５個のエチレングリコール単位、約１～１０個のエチレングリコール単位、１～約８個のエチレングリコール単位および１～６個のエチレングリコール単位、２～４個のエチレングリコール単位、または必要に応じて置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＳｉ原子と相互分散した必要に応じて置換されたアルキル基を有する必要に応じて置換された（ポリ）エチレングリコールである。特定の実施形態において、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレンまたは複素環基で置換される。特定の実施形態において、リンカーは非対称または対称であり得る。
本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれにおいても、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であり得る。一実施形態において、リンカーは、約１～約１２個のエチレングリコール単位、１～約１０個のエチレングリコール単位、約２～約６個のエチレングリコール単位、約２～５個のエチレングリコール単位、約２～４個のエチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換ポリエチレングリコール基である。
しかし、Ｅ３ＬＢ基およびＰＢ基は、リンカーの化学的性質に対して適切かつ安定な任意の基を介してリンカー基に共有結合していてもよい。リンカーは、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素またはエーテルを介してＥ３ＬＢ基およびＰＢ基に独立して共有結合しており、これらの基の各々は、Ｅ３ＬＢ基およびＰＢ基上のどこにでも挿入されて、ユビキチンリガーゼ上のＥ３ＬＢ基および分解される標的タンパク質上のＰＢ基の最大結合を提供し得る。ＰＢ基がＥ３ＬＢ基である特定の態様では、分解の標的タンパク質はユビキチンリガーゼ自体であり得る。特定の態様では、リンカーは、Ｅ３ＬＢおよび／またはＰＢ基上の必要に応じて置換されたアルキル、アルキレン、アルケンまたはアルキン基、アリール基または複素環基に連結されていてもよい。Ｅ３ＬＢ基またはＰＢ基は、リンカー上の化学官能基と反応性の化学官能基を作るために誘導体化する必要があり得ることに留意されたい。あるいは、リンカーは、Ｅ３ＬＢおよび／またはＰＢに見られる官能基と反応することができる化学官能基を含むように誘導体化される必要があり得る。
Ｌ２を以下の式によって表すこともできる：
Figure 2022505450000151
式中、Ｚは、Ｅ３ＬＢをＸに連結する基である。Ｘは、ＺをＰＢ基に連結する基である。
実施形態において、Ｚは、存在しない（結合）。－（ＣＨ２）Ｉ－Ｏ、－（ＣＨ２）ｉ－Ｓ、－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ－Ｒ，ａ（ＣＨ２）ｉ－Ｘ１Ｙ１基であり、Ｘ１Ｙ１はアミド基、もしくはウレタン基、エステルもしくはチオエステル基、または
Figure 2022505450000152
を形成し、
式中、各ＲはＨ、またはＣ１～Ｃ３アルキル、アルカノール基もしくは複素環（当該リンカー基の水溶性を促進するために、水溶性複素環、好ましくはモルホリノ、ピペリジンまたはピペラジン基を含む）であり；各Ｙは独立して、結合、Ｏ、ＳまたはＮ－Ｒであり、各ｉは、独立して、０～１００、１～７５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、２～３５、３～３０、１～１５、１～１０、１～８、１～６、１、２、３、４または５である。
実施形態において、Ｘは以下のとおりである：
Figure 2022505450000153
式中、各Ｖは独立して結合（存在しない）であり、
Figure 2022505450000154
ｊは、１～１００、１～７５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、２～３５、３～３０、１～１５、１～１０、１～８、１～６、１、２、３、４、５であり；
ｋは、１～１００、１～７５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、２～３５、３～３０、１～１５、１～１０、１～８、１～６、１、２、３、４、５であり、好ましくは１、２、３、４、または５であり；
ｍ’は、１～１００、１～７５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、２～３５、３～３０、１～１５、１～１０、１～８、１～６、１、２、３、４、５であり；
ｎは、１～１００、１～７５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、２～３５、３～３０、１～１５、１～１０、１～８、１～６、１、２、３、４、５であり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮ－Ｒであり、好ましくはＯであり；
Ｙは上記のと同じであり；
ＣＯＮは、リンカー基中に存在する場合、ＺをＸに接続するコネクター基（結合であってもよい）である。
複数の実施形態において、ＣＯＮは、結合（存在しない）、ピペラジニルもしくは他の基または以下の基などの水溶性複素環を含む複素環である：
Figure 2022505450000155
式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ４、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、またはＯＳ（Ｏ）２Ｏであり；
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＣＨＲ４、ＮＲ４であり；および
Ｒは、Ｈ、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマーもしくは立体異性体である。
代替的な好ましい態様において、リンカー基は、１～約１００個のエチレングリコール単位、約１～約５０個のエチレングリコール単位、１～約２５個のエチレングリコール単位、約１～１０個のエチレングリコール単位、１～約８個のエチレングリコール単位および１～６個のエチレングリコール単位、２～４個のエチレングリコール単位を有する（ポリ）エチレングリコールである。
実施形態において、ＣＯＮは、
Figure 2022505450000156
またはアミド基を含む。
Ｅ３ＬＢ基およびＰＢ基は、リンカーの化学的性質に対して適切かつ安定である任意の基を介してリンカー基に共有結合していてもよいが、好ましい態様では、リンカーは、アミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）またはエーテルを介してＥ３ＬＢ基およびＰＢ基に独立して共有結合しており、これらの基の各々は、Ｅ３ＬＢ基およびＰＢ基のどこかに挿入されて、Ｅ３ＬＢ基がユビキチンリガーゼに、ＰＢ基が標的タンパク質に結合し、ＰＢ基が分解されることを可能にし得る。換言すれば、本明細書に示されるように、リンカーは、その存在がＥ３ＬＢおよびＰＢのそれぞれの結合パートナーへの結合に及ぼし得るあらゆる影響を最小化、排除、または中和するように設計され、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに接続され得る。特定の態様では、分解のための標的タンパク質はユビキチンリガーゼであり得る。
さらなるリンカーＬ２は、米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号；２０１６／００４５６０７；２０１４／０３５６３２２；および２０１５／０２９１５６２、ならびに国際公開第２０１４／０６３０６１号に開示されている。
ここでＡｂ－ＣＩＤＥを参照すると、Ａｂ－ＣＩＤＥは単一の抗体を含むことができ、単一の抗体は１つを超えるＣＩＤＥを有することができ、各ＣＩＤＥはリンカーＬ１を介して抗体に共有結合している。「ＣＩＤＥ負荷」は、抗体あたりのＣＩＤＥ部分の平均数である。ＣＩＤＥ負荷は、抗体（Ａｂ）あたり１～８個のＣＩＤＥ（Ｄ）の範囲であり得る。すなわち、Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐのＡｂ－ＣＩＤＥの式において、ｐは、約１～約５０、約１～約８、約１～約５、約１～約４、または約１～約３の値を有する。リンカーＬ１を介して抗体に共有結合した各ＣＩＤＥは、同じまたは異なるＣＩＤＥであり得て、抗体に共有結合した任意の他のＬ１と同じタイプまたは異なるタイプのリンカーを有し得る。一実施形態において、Ａｂはシステイン操作抗体であり、ｐは約２である。
コンジュゲーション反応からのＡｂ－ＣＩＤＥの調製物中の抗体あたりのＣＩＤＥの平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、電気泳動およびＨＰＬＣなどの従来の手段によって特性評価され得る。ｐに関するＡｂ－ＣＩＤＥの定量的分布も決定され得る。ＥＬＩＳＡにより、Ａｂ－ＣＩＤＥの特定の調製物中のｐの平均値を決定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔら（２００４年）「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」１０：７０６３－７０７０頁；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら（２００５年）「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」１１：８４３－８５２頁）。しかしながら、ｐの値の分布は、抗体－抗原結合およびＥＬＩＳＡの検出限界によって識別できない。また、Ａｂ－ＣＩＤＥの検出のためのＥＬＩＳＡアッセイは、ＣＩＤＥ部分が抗体のどこに結合しているか（重鎖もしくは軽鎖断片、または特定のアミノ酸残基など）を決定しない。いくつかの例では、ｐが他のＣＩＤＥ負荷を有するＡｂ－ＣＩＤＥからの特定の値である均一なＡｂ－ＣＩＤＥの分離、精製および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。
いくつかのＡｂ－ＣＩＤＥの場合、ｐは抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、抗体は、１個のみもしくはいくつかのシステインチオール基を有し得るか、または、１個のみもしくはいくつかの十分に反応性のチオール基を有し得、それによって、リンカーが結合され得る。Ｌ１－Ｄを接続するためのＡｂ上の別の反応部位は、リジン残基のアミン官能基である。ｐの値は、約１～約５０、約１～約８、約１～約５、約１～約４、約１～約３の値を含み、ｐは２に等しい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の主題は、ｐが約１、２、３、４、５、６、７、または８である任意のＡｂ－ＣＩＤＥに関する。
一般に、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲート化されるＣＩＤＥ部分は理論上の最大値よりも少ない。抗体は、例えば、リンカーＬ１－ＣＩＤＥ基（Ｌ１－Ｄ）またはリンカー試薬と反応しない多くのリジン残基を含み得る。最も反応性の高いリジン基のみがアミン反応性リンカー試薬と反応し得る。また、最も反応性のシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬またはリンカーＬ１－ＣＩＤＥ基と反応してもよい。一般に、抗体は、存在するとしても、ＣＩＤＥ部分に連結され得る多くの遊離および反応性システインチオール基を含有しない。化合物の抗体中のほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在し、部分的または完全な還元条件下で、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなどの還元剤で還元されなければならない。しかしながら、ＣＡＲのＣＩＤＥ負荷（ＣＩＤＥ／抗体比、「ＣＡＲ」）は、以下を含むいくつかの異なる方法で制御され得る：（ｉ）抗体と比較してモル過剰のＬ１－ＣＩＤＥ基またはリンカー試薬を限定すること、（ｉｉ）複合反応時間または温度を限定すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分または限定的還元条件によって制御されてもよい。
Ｉ．Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物
本明細書に記載のＣＩＤＥは、リンカーＬ１に共有結合してＬ１－ＣＩＤＥ基を調製することができる。これらの化合物は、以下の一般式を有する：
（Ｌ１－Ｄ）
式中、Ｄは構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；Ｅ３ＬＢは、Ｌ２に共有結合したＥ３リガーゼ結合基であり；Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；ＰＢは、Ｌ２に共有結合したタンパク質結合基であり；Ｌ１はリンカーであり、Ｄに共有結合されている。これらの各成分の有用な基は上記のとおりである。
特定の実施形態において、Ｌ１は、ペプチド模倣リンカーを含む、本明細書の他の箇所に記載されるとおりである。これらの実施形態において、Ｌ１－ＣＩＤＥは下記式を有する：
Figure 2022505450000157
式中、
Ｓｔｒはストレッチャー単位であり；
Ｓｐは、結合またはＤ、すなわちＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、またはＲ４およびＲ５はＣ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく；
ＤはＣＩＤＥ部分である。
Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物を下記式で表すことができる：
Figure 2022505450000158
式中、６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン；Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成し、ＤはＣＩＤＥである。
Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物を下記式で表すことができる：
Figure 2022505450000159
式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は本明細書の他の箇所に記載されるとおりであり、ＤはＣＩＤＥ部分である。
Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物を下記式で表すことができる：
Figure 2022505450000160
式中、
Ｓｔｒはストレッチャー単位であり；
Ｓｐは、Ｄ、すなわちＣＩＤＥ部分に共有結合した任意のスペーサー単位であり；
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
ＤはＣＩＤＥ部分である。
Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物を下記式で表すことができる：
Figure 2022505450000161
式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書の他の箇所に記載されるとおりであり、ＤはＣＩＤＥ部分である。
Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物を下記式で表すことができる：
Figure 2022505450000162
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書の他の箇所に記載されるとおりであり、ＤはＣＩＤＥ部分である。
上記のＬ１－ＣＩＤＥ化合物のいずれにおいても、Ｓｔｒは下記式を有することができる：
Figure 2022505450000163
式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい；各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｓｐは、－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である。
特定のＬ１－ＣＩＤＥ化合物において、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｓｐは－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリール Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）Ｏ－であり；またはＲ６は－（ＣＨ２）であり、ｑは１～１０である。
上記のＬ１－ＣＩＤＥ化合物のいずれにおいても、Ｓｔｒは下記式を有することができる：
Figure 2022505450000164
式中、
Figure 2022505450000165
は、抗体に結合することができる部分を示し、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－Ｏ、Ｎ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒｃ）およびＮ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）から選択される；各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｓｐは、－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－であり；またはＲ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｓｐは－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリール、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）Ｏ－である。
Ｌ１－ＣＩＤＥは、下記式を有することができ、式中、各例において、ＤはＣＩＤＥ部分である：
Figure 2022505450000166
および
Figure 2022505450000167
ここでＣＩＤＥのＰＢ群を参照すると、特定の実施形態において、ＰＢは本明細書の他の箇所に記載されているとおりであり、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）およびＢＲＤ４からなる群から選択される。ここでＣＩＤＥのＥ３ＬＢ基を参照すると、Ｅ３ＬＢは本明細書の他の箇所に記載されているとおりであり、ＶＨＬおよびＸＩＡＰからなる群から選択される。Ａｂ－ＣＩＤＥは、ＰＢ、Ｅ３ＬＢ、Ａｂ、Ｌ１およびＬ２の任意の組み合わせを含むことができ、但し、ＥＬ３ＢがＸＩＡＰに結合するリガーゼ結合基である場合、ＰＢはＥＲαを標的とする基以外である。
本明細書に開示される主題を考慮して、当業者は、Ｌ１およびＬ２の結合点が変化し得ることを理解するであろう。さらに、－Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－などのリンカーの部分を交換することができる。さらに、リンカーＬ１の一部を交換することができる。ＣＩＤＥ、抗体および交換され得る他のリンカーへのＬ１リンカー結合の非限定的な例としては、表１～Ｌ１に示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2022505450000168
Figure 2022505450000169
Figure 2022505450000170
Figure 2022505450000171
Figure 2022505450000172
特定の実施形態において、リンカーＬ１は、Ｔ、ＵおよびＶの異なる位置でＥ３ＬＢ残基に共有結合することができる：
Figure 2022505450000173
式中、Ｔ、ｕおよびＶのうちの１つはＬ１－Ａｂであり、Ｌ１はリンカー－１であり；但し、ＴがＬ１である場合、ｕは水素であり、Ｖおよび＊は存在しない；またはｕがＬ１である場合、Ｔは水素であり、Ｖおよび＊は存在しない；または、ＶがＬ１である場合、＊は
Figure 2022505450000174
であり、Ｔおよびｕの各々は水素であり；Ｌ１は本明細書に記載されるとおりである。
リンカーＬ２は、リンカーＬ２と抗体との間の共有結合がジスルフィド結合である限り、抗体の任意の位置に結合することができる。開示されるように、Ｌ２は、ＰＢ残基、Ｅ３ＬＢ残基および／またはリンカー－Ｌ１に共有結合することができる。非限定的な例としては、以下が挙げられる：コンジュゲートＬ１ＢＱ３の場合のように、ＰＢ残基に共有結合したＬ１；コンジュゲートＬ１ＢＱ２の場合のように、Ｅ３ＬＢのヒドロキシル（Ｔ位置）に共有結合したＬ１；コンジュゲートＬ１ＢＱ７の場合のように、Ｅ３ＬＢのフェニル（Ｕ位）に共有結合したＬ１；コンジュゲートＬ１ＢＣ１の場合のように、Ｅ３ＬＢのチアゾールＮ（Ｖ位）に共有結合したＬ１；およびＬ１は、Ｌ１ＢＱ１の場合と同様にリンカーＬ２に共有結合していた。
複数の実施形態において、抗体Ａｂは、それぞれリンカーＬ１を介して、１～８個の化学的分解誘発物質（ＣＩＤＥ）Ｄにコンジュゲート化される。
Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
式中、ｐは１～８であり、
Ｄは、以下のように、リンカーＬ２を介して標的タンパク質結合（ＰＢ）リガンドに連結されたＥ３リガーゼ結合（Ｅ３ＬＢ）リガンドを含む：
Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢ。
複数の実施形態において、Ｌ１は、抗体の操作されたＣｙｓ残基の硫黄とジスルフィド結合を形成して、ＣＩＤＥをＡｂに連結する。
複数の実施形態において、抗体は、Ｌ１を介してＣＩＤＥのＥ３ＬＢリガンドに連結される。
複数の実施形態において、Ｌ１は、ＣＩＤＥのＥ３ＬＢリガンドのＥ３ＬＢリガンド残基に連結される。
複数の実施形態において、Ｅ３ＬＢリガンド残基は、以下を含む。
Figure 2022505450000175
式中、Ｌ１は－－－－－－－で残基に連結される。
実施形態において、Ｌ１は、以下からなる群から選択されるリンカーを介してＥ３ＬＢリガンド残基に連結される：
Figure 2022505450000176
実施形態において、Ｌ１は、以下からなる群から選択されるリンカーを介してＥ３ＬＢリガンド残基に連結される：
Figure 2022505450000177
実施形態において、Ｌ１は、以下のようにスペーサー単位（Ｓｐ）に連結されたペプチド模倣リンカー（ＰＭ）に連結されたストレッチャー単位（Ｓｔｒ）を含む：
Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ。
実施形態において、Ｓｔｒは、抗体の操作されたＣｙｓ残基の硫黄に連結され、Ｓｐは、以下のようにＣＩＤＥのＥ３ＬＢリガンドに連結される：
Ａｂ－Ｓｔｒ－ＰＭ－Ｓｐ－Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢ。
ＳｐがＣＩＤＥのＥ３ＬＢリガンドに連結される実施形態において、ＳｐはＥ３ＬＢリガンド残基に連結される。複数の実施形態において、Ｅ３ＬＢリガンド残基は、以下を含む。
Figure 2022505450000178
実施形態において、Ｓｔｒは以下のとおりである：
Figure 2022505450000179
実施形態において、Ｌ１のＳｔｒ－ＰＭ－Ｓｐは以下からなる群から選択される：
Figure 2022505450000180
複数の実施形態において、Ｅ３ＬＢリガンド残基は、以下を含む。
Figure 2022505450000181
実施形態において、Ｌ１は、以下からなる群から選択されるリンカーを介してＥ３ＬＢリガンド残基に連結される：
Figure 2022505450000182
複数の実施形態において、Ｅ３ＬＢリガンド残基は、以下を含む。
Figure 2022505450000183
実施形態において、Ｌ１は、以下からなる群から選択されるリンカーを介してＥ３ＬＢリガンド残基に連結される：
Figure 2022505450000184
特定の実施形態において、本明細書に開示される主題は、以下の構造を有するコンジュゲートに関する：
Figure 2022505450000185
式中、
Ａｂは、Ｌ１へのジスルフィド結合を介して共有結合した抗体であり；
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーであり、および
Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウである。
特定の実施形態において、本明細書に開示される主題は、以下の構造を有するコンジュゲートに関する：
Figure 2022505450000186
式中、
Ａｂは、Ｌ１へのジスルフィド結合を介して共有結合した抗体であり；
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーであり、
Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウである。
特定の実施形態において、本明細書に開示される主題は、以下の構造を有するコンジュゲートに関する：
Figure 2022505450000187
式中、
Ａｂは、Ｌ１へのジスルフィド結合を介して共有結合した抗体であり；
Ｌ１は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーであり；
Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウ、
およびＺであり、
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーである。
本明細書に記載の主題はまた、Ｌ１－ＣＩＤＥ化合物からＡｂ－ＣＩＤＥを調製する方法であって、抗体がＬ１－ＣＩＤＥ上の任意の利用可能な結合点に共有結合している条件下で、抗体またはその変異体、突然変異体、スプライス変異体、インデルおよび融合体をＬ１－ＣＩＤＥと接触させることを含み、Ａｂ－ＣＩＤＥが調製される方法に関する。本明細書に記載の主題はまた、Ｌ１に共有結合したＡｂ－Ｌ１部分、すなわち抗体、またはその変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合体からＡｂ－ＣＩＤＥを調製する方法であって、Ａｂ－ＣＩＤＥがＡｂ－Ｌ１上の任意の利用可能な結合点に共有結合する条件下でＣＩＤＥをＡｂ－Ｌ１と接触させることを含み、Ａｂ－ＣＩＤＥが調製される方法に関する。本方法は、Ａｂ－ＣＩＤＥの日常的な単離および精製をさらに含むことができる。
ここで、本明細書中に記載されるようなＡｂ－ＣＩＤＥおよびＬ１－ＣＩＤＥ化合物を参照すると、これらは固体形態または液体形態で存在することができる。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶性または非結晶性化合物のために形成され得ることを理解するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどであるがこれらに限定されない非水性溶媒を含んでもよく、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、一般的に水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論的な水和物、ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。本明細書に記載される主題は、すべてのそのような溶媒和物を含む。
当業者は、その様々な溶媒和物を含む結晶形態で存在する本明細書に記載される特定の化合物およびＡｂ－ＣＩＤＥが多型（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることをさらに理解するであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形」として知られている。本明細書に開示される主題は、すべてのそのような多形を含む。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これを同定に使用することができる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形が製造され得ることを理解するであろう。例えば、温度、圧力または溶媒の変化は、多形をもたらし得る。さらに、ある多形は、特定の条件下で別の多形に自発的に変換し得る。
本明細書中に記載される化合物およびＡｂ－ＣＩＤＥまたはその塩は、立体異性体型（例えば、それは１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。各立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本明細書に開示されている主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書にて開示する主題は、本明細書で記載するすべての具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書に開示されている主題の範囲には、立体異性体の混合物の他に、精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。本明細書にて開示する主題は、本明細書で上記に定義されるすべての具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。
本明細書に開示されている主題には、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて本明細書に記載されている化合物の同位体標識された形態も含まれる。本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容可能なその塩の中に取り込まれることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書中に開示されるような化合物およびＡｂ－ＣＩＤＥならびにその薬学的に許容可能な塩は、本明細書中に開示される主題の範囲内である。同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものが本明細書に開示されており、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）および炭素１４（即ち１４Ｃ）同位体は、調製および検出可能性の容易さから、一般に、使用される。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピュータ断層撮影）において有用であり、これらはすべて脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況では好ましい場合がある。式Ｉの同位体標識化合物を、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。
本明細書に記載の主題は、以下の実施形態を含む。
実施形態１．下記化学構造：
Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
を有するコンジュゲートであって、
式中、
Ｄは、構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；
Ｅ３ＬＢは、Ｌ２に共有結合しており、当該Ｅ３ＬＢはＥ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）であり；
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；
ＰＢは、Ｌ２に共有結合したタンパク質結合基であり、当該ＰＢは、そのすべての変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合体を含む、ＢＲＤ４またはＥＲαを結合する基であり、
Ａｂは、Ｌ１に共有結合した抗体であり；
Ｌ１は、ＡｂおよびＤに共有結合したリンカーであり；および
ｐは、約１～約８の値を有する、
コンジュゲート。
実施形態２．ＥＬ３Ｂが下記構造：
Figure 2022505450000188
式中、Ｒ１’は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＳＨ、必要に応じて置換された（ＯＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、エポキシ部分ＷＣＯＣＷを含む必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－ＷＣＯＣＷ－（Ｃ０～Ｃ６）アルキル基であり、各Ｗは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲｉＲ２、必要に応じて置換された－ＳＯ２Ｒｓ、必要に応じて置換されたＳ（Ｏ）Ｒｓ、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくはフッ素）で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ＲｓはＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または－（ＣＨ２）ＮＲ１Ｒ２基であり；
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２である、（好ましくは、ＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）；
Ｒ２’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、または必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アルキル基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－複素環基；必要に応じて置換された；
Ｒ３は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換され－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲＩ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、または必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環；－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－複素環基であり；必要に応じて置換された；
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、１または２個のヒドロキシル基および３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－複素環基であり；
Ｒ１およびＲ１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は上記と同じであり；
Ｒ１およびＲ１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
ＸＲ２’およびＸＲ３’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（ＸＶ）＝ＣＨ（ＸＶ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、ＸｖはＨ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｍ’は、独立して０または１であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｎ’は、独立して０または１であり；
各ｕは、独立して０または１であり；
各ｖは、独立して０または１であり；
各ｗは、独立して０または１である、
を有する基の残基である、実施形態１のコンジュゲート。
実施形態３．Ｅ３ＬＢが下記構造：
Figure 2022505450000189
式中、Ｒβは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、
を有する基の残基である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態４．ＥＬ３Ｂが下記構造：
Figure 2022505450000190
式中、Ｒβは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、
を有する基の残基である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態５．ＰＢがＢＲＤ４を結合する基の残基である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態６．当該ＰＢがＢＲＤ４を結合する基の残基であり、下記構造：
Figure 2022505450000191
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態７．ＰＢがＥＲαを結合する基の残基であり、抗エストロゲン薬である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態８．ＰＢがＥＲαを結合する基の残基であり、下記構造：
Figure 2022505450000192
式中、Ｒ’’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、または－（ＰＯ３Ｈ２）である、
の化合物である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態９．ＰＢが下記構造：
Figure 2022505450000193
の化合物の残基である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１０．Ａｂがシステイン操作抗体またはその変形体である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１１．Ａｂが、ＤＬＬ３、ＥＤＡＲ、ＣＬＬ１；ＢＭＰＲ１Ｂ；Ｅ１６；ＳＴＥＡＰ１；０７７２Ｐ；ＭＰＦ；ＮａＰｉ２ｂ；Ｓｅｍａ５ｂ；ＰＳＣＡｈｌｇ；ＥＴＢＲ；ＭＳＧ７８３；ＳＴＥＡＰ２；ＴｒｐＭ４；ＣＲＩＰＴＯ；ＣＤ２１；ＣＤ７９ｂ；ＦｃＲＨ２；Ｂ７－Ｈ４；ＨＥＲ２；ＮＣＡ；ＭＤＰ；ＩＬ２０Ｒα；Ｂｒｅｖｉｃａｎ；ＥｐｈＢ２Ｒ；ＡＳＬＧ６５９；ＰＳＣＡ；ＧＥＤＡ；ＢＡＦＦ－Ｒ；ＣＤ２２；ＣＤ７９ａ；ＣＸＣＲ５；ＨＬＡ－ＤＯＢ；Ｐ２Ｘ５；ＣＤ７２；ＬＹ６４；ＦｃＲＨ１；ＩＲＴＡ２；ＴＥＮＢ２；ＰＭＥＬ１７；ＴＭＥＦＦ１；ＧＤＮＦ－Ｒａ１；Ｌｙ６Ｅ；ＴＭＥＭ４６；Ｌｙ６Ｇ６Ｄ；ＬＧＲ５；ＲＥＴ；ＬＹ６Ｋ；ＧＰＲ１９；ＧＰＲ５４；ＡＳＰＨＤ１；チロシナーゼ；ＴＭＥＭ１１８；ＧＰＲ１７２Ａ；ＭＵＣ１６およびＣＤ３３からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドに結合する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１２．Ａｂが、ＣＬＬ１、ＳＴＥＡＰ１、ＮａＰｉ２ｂ、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７２、ＬＹ６４、Ｌｙ６Ｅ、ＭＵＣ１６、およびＣＤ３３からなる群から選択されるポリペプチドの１つまたは複数に結合する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１３．Ａｂが、ＨＥＲ２、Ｂ７－Ｈ４、およびＣＤ２２からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドに結合する抗体である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１４．抗体がＨＥＲ２に結合する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１５．抗体がＢ７－Ｈ４またはＣＤ２２に結合する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１６．Ｌ１がペプチド模倣リンカーである、上記のいずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１７．Ｌ１が、下記式：
－Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－
式中、
Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり；
Ａｂは抗体であり；
Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；
ＰＭは、
Figure 2022505450000194
Ｗは、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
からなる群から選択される、非ペプチド化学部分である、
で表されるペプチド模倣リンカーである、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１８．
Ｓｔｒが下記式：
Figure 2022505450000195
式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）Ｏ－、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルであり；および
Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である、
で表される化学部分である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態１９．Ｓｔｒが下記式：
Figure 2022505450000196
式中、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－、Ｎ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒｃ）およびＮ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）から選択され、各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；および
Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である、
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２０．Ｌ１が下記式：
Figure 2022505450000197
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成する、
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２１．下記式：
Figure 2022505450000198
式中、
Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分Ｄに共有結合したスペーサー単位であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｓｔｒは、下記式：
Figure 2022505450000199
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールから選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルであり；
ｐは１、２、３、または４である、
で表される化学部分である、
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２２．Ｒ４およびＲ５が、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２３．Ｒ４およびＲ５が、一緒に、シクロブチルを形成する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２４．リンカーの構造が、以下：
Figure 2022505450000200
からなる群から選択される、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２５．
Ｓｔｒは、下記式：
Figure 2022505450000201
Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキレンであり；
Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリール、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）Ｏ－である、
で表される化学部分である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２６．下記式：
Figure 2022505450000202
式中、
ｐは１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは、非置換であるか、またはＲ４およびＲ５はＣ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２７．Ｌ１が、以下：
Figure 2022505450000203
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する、
からなる群から選択される下記式を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２８．Ｌ１が下記式：
Figure 2022505450000204
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態２９．Ｌ１が下記式：
Figure 2022505450000205
式中、Ａは、「ストレッチャー単位」であり、および、ａは０～１の整数であり；Ｗは「アミノ酸単位」であり、および、ｗは０～１２の整数であり；Ｙは「スペーサー単位」であり、および、ｙは０、１、または２である、
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３０．ストレッチャー単位Ａが下記式：
Figure 2022505450000206
を含む、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３１．リンカーが下記式：
Figure 2022505450000207
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３２．Ｌ１が下記式：
－Ａａ－Ｙｙ－
式中、ＡおよびＹは上記のように定義される、
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３３．Ｌ１が、
Figure 2022505450000208
である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３４．ｐが約１．０～約３である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３５．ｐが約２である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３６．ＤがＬ１に共有結合した残基であり、以下の構造：
Figure 2022505450000209
のうちの１つから選択される、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３７．Ｌ１－Ｄが上記Ａｂに共有結合した残基であり、下記の構造：
Figure 2022505450000210
Figure 2022505450000211
Figure 2022505450000212
Figure 2022505450000213
の１つから選択される、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３８．Ａｂが、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、およびＣＤ２２からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドを結合する抗体である、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態３９．ＰＢがＢＲＤ４を結合する基の残基であり、下記構造：
Figure 2022505450000214
を有する、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態４０．Ｌ１－Ｄが上記Ａｂに共有結合した残基であり、下記の構造：
Figure 2022505450000215
Figure 2022505450000216
Figure 2022505450000217
Figure 2022505450000218
Figure 2022505450000219
の１つから選択される、上記いずれかの実施形態のコンジュゲート。
実施形態４１．上記いずれかの実施形態のコンジュゲートと、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
実施形態４２．有効量の上記いずれかの実施形態のコンジュゲートまたは実施形態４１の組成物をヒトに投与することを含む、治療を必要とする当該ヒトにおいて疾患を治療する方法。
実施形態４３．疾患が癌である、実施形態４２の方法。
実施形態４４．癌が、前立腺、乳房および急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４５．癌が、ＨＥＲ２陽性癌である、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．ＨＥＲ２陽性癌が乳癌である、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．化学構造：
Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
式中、
Ｄは構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；
Ｅ３ＬＢはＬ２に共有結合しており、当該Ｅ３ＬＢはＥ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）であり；
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；
ＰＢは、Ｌ２に共有結合したタンパク質結合基であり、当該ＰＢは、そのすべての変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合体を含む、ＢＲＤ４またはＥＲαを結合する基であり、
Ａｂは、Ｌ１に共有結合した抗体であり；
Ｌ１は、ＡｂおよびＤに共有結合したリンカーであり；および
ｐは、約１～約８の値を有する、
を有するコンジュゲートを調製する方法であって、
第１の溶液を調製するために、Ｌ２を第１の溶媒、第１の塩基、および第１のカップリング試薬と接触させる工程；
Ｅ３ＬＢを当該第１の溶液と接触させてＥ３ＬＢ－Ｌ２中間体を調製する工程；
ＰＢを第２の溶媒、第２の塩基、および第２のカップリング試薬と接触させて第２の溶液を調製する工程；
当該第２の溶液を当該Ｅ３ＬＢ－Ｌ２中間体と接触させてＣＩＤＥを調製する工程；
第３の溶媒中で当該ＣＩＤＥをＬ１および第３の塩基と接触させてＬ１－ＣＩＤＥを調製する工程；ならびに
当該Ｌ１－ＣＩＤＥをチオールおよび第４の溶媒と接触させて第４の溶液を調製する工程；ならびに
当該第４の溶液を抗体と接触させて当該コンジュゲートを調製すること、
を含む、方法。
実施形態４８．当該第１の溶媒、第２の溶媒、第３の溶媒、および第４の溶媒が、それぞれ独立して、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、および炭酸プロピレンからなる群から選択される、実施形態４７の方法。
実施形態４９．当該第１の溶媒、第２の溶媒、第３の溶媒および第４の溶媒がそれぞれジメチルホルムアミドである実施形態４７の方法。
実施形態５０．当該第１および第２のカップリング試薬がそれぞれ、１－［４，５－ｂ］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である、実施形態４７に記載の方法。
実施形態５１．当該第１、第２および第３の塩基が、それぞれ独立して、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミンおよび２，２，２，６，６－テトラメチルピペリジンからなる群から選択される、実施形態４７に記載の方法。
実施形態５２．Ｌ１が、以下：
Figure 2022505450000220
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する、
からなる群から選択される、実施形態４７に記載の方法。
実施形態５３．ＤがＬ１に共有結合した残基であり、以下の構造：
Figure 2022505450000221
のうちの１つから選択される、実施形態４７の方法。
実施形態５４．Ｌ１－Ｄが当該Ａｂに共有結合した残基であり、以下の構造：
Figure 2022505450000222
Figure 2022505450000223
Figure 2022505450000224
Figure 2022505450000225
のうちの１つから選択される、実施形態４７の方法。
実施形態５５．実施形態４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３または５４に記載の方法によって作製された抗体コンジュゲート。
実施形態５６．実質的に本明細書に記載の抗体コンジュゲート。
実施形態５７．下記化学構造：
Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
を有するコンジュゲートであって、
式中、
Ｄは、構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；
Ｅ３ＬＢは、Ｌ２に共有結合しており、当該Ｅ３ＬＢはＥ３リガーゼを結合する基であり、当該Ｅ３リガーゼはフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）であり；
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；
ＰＢは、Ｌ２に共有結合したタンパク質結合基であり、当該ＰＢは、そのすべての変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合体を含む、ＢＲＤ４またはＥＲαを結合する基であり、
Ａｂは、Ｌ１に共有結合した抗体であり；
Ｌ１は、ＡｂおよびＤに共有結合したリンカーであり；および
ｐは、約１～約８の値を有する、
コンジュゲート。
実施形態５８．ＥＬ３Ｂが下記構造：
Figure 2022505450000226
式中、Ｒ１’は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＳＨ、必要に応じて置換された（ＯＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、エポキシ部分ＷＣＯＣＷを含む必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－ＷＣＯＣＷ－（Ｃ０～Ｃ６）アルキル基であり、各Ｗは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、必要に応じて置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲｉＲ２、必要に応じて置換された－ＳＯ２Ｒｓ、必要に応じて置換されたＳ（Ｏ）Ｒｓ、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または１つもしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくはフッ素）で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ＲｓはＣ１～Ｃ６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または－（ＣＨ２）ＮＲ１Ｒ２基であり；
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２である、（好ましくは、ＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）；
Ｒ２’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、または必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アルキル基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ２’－複素環基；必要に応じて置換された；
Ｒ３は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲＩ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、または必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環；－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－ＸＲ３’－複素環基であり；必要に応じて置換された；
Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、１または２個のヒドロキシル基および３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－複素環基であり；
Ｒ１およびＲ１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は上記と同じであり；
Ｒ１およびＲ１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
ＸＲ２’およびＸＲ３’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（ＸＶ）＝ＣＨ（ＸＶ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、ＸｖはＨ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｍ’は、独立して０または１であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｎ’は、独立して０または１であり；
各ｕは、独立して０または１であり；
各ｖは、独立して０または１であり；
各ｗは、独立して０または１である、
を有する基の残基である、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態５９．Ｅ３ＬＢが下記構造：
Figure 2022505450000227
式中、Ｒβは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、
を有する基の残基である、実施形態５８のコンジュゲート。
実施形態６０．Ｅ３ＬＢが下記構造：
Figure 2022505450000228
式中、Ｒβは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、
を有する基の残基である、実施形態５８のコンジュゲート。
実施形態６１．ＰＢがＢＲＤ４を結合する基の残基である、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態６２．ＰＢが、ＢＲＤ４を結合し、下記構造：
Figure 2022505450000229
を有する基の残基である、実施形態６１のコンジュゲート。
実施形態６３．ＰＢがＥＲαを結合する基の残基であり、抗エストロゲン薬である、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態６４．ＰＢがＥＲαを結合する基の残基であり、下記構造：
Figure 2022505450000230
式中、Ｒ’’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、または－（ＰＯ３Ｈ２）である、
の化合物である、実施形態６３のコンジュゲート。
実施形態６５．ＰＢが下記構造：
Figure 2022505450000231
の化合物の残基である、実施形態６４のコンジュゲート。
実施形態６６．Ａｂがシステイン操作抗体またはその変形体である、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態６７．Ａｂが、ＤＬＬ３、ＥＤＡＲ、ＣＬＬ１；ＢＭＰＲ１Ｂ；Ｅ１６；ＳＴＥＡＰ１；０７７２Ｐ；ＭＰＦ；ＮａＰｉ２ｂ；Ｓｅｍａ ５ｂ；ＰＳＣＡ ｈｌｇ；ＥＴＢＲ；ＭＳＧ７８３；ＳＴＥＡＰ２；ＴｒｐＭ４；ＣＲＩＰＴＯ；ＣＤ２１；ＣＤ７９ｂ；ＦｃＲＨ２；Ｂ７－Ｈ４；ＨＥＲ２；ＮＣＡ；ＭＤＰ；ＩＬ２０Ｒα；Ｂｒｅｖｉｃａｎ；ＥｐｈＢ２Ｒ；ＡＳＬＧ６５９；ＰＳＣＡ；ＧＥＤＡ；ＢＡＦＦ－Ｒ；ＣＤ２２；ＣＤ７９ａ；ＣＸＣＲ５；ＨＬＡ－ＤＯＢ；Ｐ２Ｘ５；ＣＤ７２；ＬＹ６４；ＦｃＲＨ１；ＩＲＴＡ２；ＴＥＮＢ２；ＰＭＥＬ１７；ＴＭＥＦＦ１；ＧＤＮＦ－Ｒａ１；Ｌｙ６Ｅ；ＴＭＥＭ４６；Ｌｙ６Ｇ６Ｄ；ＬＧＲ５；ＲＥＴ；ＬＹ６Ｋ；ＧＰＲ１９；ＧＰＲ５４；ＡＳＰＨＤ１；チロシナーゼ；ＴＭＥＭ１１８；ＧＰＲ１７２Ａ；ＭＵＣ１６およびＣＤ３３からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドを結合する、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態６８．Ａｂが、ＣＬＬ１、ＳＴＥＡＰ１、ＮａＰｉ２ｂ、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７２、ＬＹ６４、Ｌｙ６Ｅ、ＭＵＣ１６、およびＣＤ３３からなる群から選択されるポリペプチドの１つまたは複数を結合する、実施形態６６のコンジュゲート。
実施形態６９．Ａｂが、ＨＥＲ２、Ｂ７－Ｈ４、およびＣＤ２２からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドを結合する抗体である、実施形態６８のコンジュゲート。
実施形態７０．抗体がＨＥＲ２である、実施形態６９のコンジュゲート。
実施形態７１．抗体がＢ７－Ｈ４またはＣＤ２２に結合する、実施形態６９のコンジュゲート。
実施形態７２．Ｌ１がペプチド模倣リンカーである、実施形態１のコンジュゲート。
実施形態７３．Ｌ１が、下記式：
－Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－
式中、
Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり；
Ａｂは抗体であり；
Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；
ＰＭは、
Figure 2022505450000232
Ｗは、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
からなる群から選択される、非ペプチド化学部分である、
で表されるペプチド模倣リンカーである、実施形態７２のコンジュゲート。
実施形態７４．Ｓｔｒが下記式：
Figure 2022505450000233
式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）Ｏ－、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルであり；および
Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である、
で表される化学部分である、実施形態７３のコンジュゲート。
実施形態７５．Ｓｔｒが下記式：
Figure 2022505450000234
式中、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－、Ｎ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒｃ）およびＮ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）から選択され、各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；および
Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である、
を有する、実施形態７３のコンジュゲート。
実施形態７６．Ｌ１が下記式：
Figure 2022505450000235
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成する、
を有する、実施形態７３のコンジュゲート。
実施形態７７．下記式：
Figure 2022505450000236
式中、
Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分Ｄに共有結合したスペーサー単位であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｓｔｒが下記式：
Figure 2022505450000237
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールから選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルであり；
ｐは１、２、３、または４である、
で表される化学部分である、
を有する、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態７８．Ｒ４およびＲ５が、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、実施形態７７のコンジュゲート。
実施形態７９．Ｒ４およびＲ５が、一緒に、シクロブチルを形成する、実施形態７８のコンジュゲート。
実施形態８０．当該リンカーの構造が、以下：
Figure 2022505450000238
からなる群から選択される、実施形態７９のコンジュゲート。
実施形態８１．Ｓｔｒが下記式：
Figure 2022505450000239
Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキレンであり；
Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒはアリール、Ｒｂは（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）Ｏ－である、
で表される化学部分である、実施形態７７のコンジュゲート。
実施形態８２．下記式：
Figure 2022505450000240
式中、
ｐは１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは、非置換であるか、またはＲ４およびＲ５はＣ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
を有する、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態８３．Ｌ１が、以下：
Figure 2022505450000241
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する、
からなる群から選択される下記式を有する、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態８４．Ｌ１が下記式：
Figure 2022505450000242
を有する、実施形態８３のコンジュゲート。
実施形態８５．Ｌ１が下記式：
Figure 2022505450000243
式中、Ａは、「ストレッチャー単位」であり、および、ａは０～１の整数であり；Ｗは「アミノ酸単位」であり、および、ｗは０～１２の整数であり；Ｙは「スペーサー単位」であり、および、ｙは０、１、または２である、
を有する、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態８６．ストレッチャー単位Ａが下記式：
Figure 2022505450000244
を含む、実施形態８５のコンジュゲート。
実施形態８７．リンカーが下記式：
Figure 2022505450000245
を有する、実施形態８６のコンジュゲート。
実施形態８８．Ｌ１が下記式：
－Ａａ－Ｙｙ－
式中、ＡおよびＹは上記のように定義される、
を有する、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態８９．Ｌ１が、
Figure 2022505450000246
である、実施形態８８のコンジュゲート。
実施形態９０．ｐが約１．０～約３である、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態９１．ｐが約２である、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態９２．ＤがＬ１に共有結合した残基であり、以下の構造：
Figure 2022505450000247
のうちの１つから選択される、実施形態５７の方法。
実施形態９３．Ｌ１－Ｄが当該Ａｂに共有結合した残基であり、以下の構造：
Figure 2022505450000248
Figure 2022505450000249
Figure 2022505450000250
Figure 2022505450000251
のうちの１つから選択される、実施形態５７のコンジュゲート。
実施形態９４．Ａｂが、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、およびＣＤ２２からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドを結合する抗体である、実施形態９３のコンジュゲート。
実施形態９５．ＰＢが、ＢＲＤ４を結合し、下記構造：
Figure 2022505450000252
を有する基の残基である、実施形態６１のコンジュゲート。
実施形態９６．Ｌ１－Ｄが当該Ａｂに共有結合した残基であり、以下の１つから選択される、実施形態９５のコンジュゲート：Ｌ１ＢＱ１、Ｌ１ＢＱ２、Ｌ１ＢＱ３、Ｌ１ＢＱ４、ＬＩＢＱ５、Ｌ１ＢＱ６、Ｌ１ＢＱ７、Ｌ１ＢＱ８、Ｌ１ＢＱ９、ＬＩＢＱ１０、Ｌ１ＢＱ１１、Ｌ１ＢＱ１２、Ｌ１ＢＱ１３、Ｌ１ＢＱ１４、ＬＩＢＱ１５、Ｌ１ＢＱ１６、Ｌ１ＢＱ１７、Ｌ１ＢＱ１８、Ｌ１ＢＱ１９、ＬＩＢＱ２０、Ｌ１ＢＱ２１、およびＬ１ＢＱ２２。
ＩＶ．合成経路
本明細書に記載される、ＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥおよびＡｂ－ＣＩＤＥ、ならびにその他の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のプロセスに類似するプロセス、および以下に記載される他の複素環のプロセスを含む合成経路によって合成することができる：「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ」、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９７年）例として、第３巻；「Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ」第９巻１９１０～１６頁（１９８５年）；「Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ」第４１巻１０５２～６０頁（１９５８年）；「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」第４０巻１２号第１３２８～３１頁（１９９０年）。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、補足を含めて、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１～２３巻、Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７～２００６年編）、もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、ベルリンに一般的に記載される方法によって調整される（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）。
ＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥおよびＡｂ－ＣＩＤＥならびに本明細書に記載の他の化合物ならびに必要な試薬および中間体の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９９年）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５年）およびその後続版に記載されているものが挙げられる。ＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥおよびＡｂ－ＣＩＤＥならびに他の化合物の調製において、中間体の遠隔官能性（例えば、一級アミンまたは二級アミン）の保護が必要な場合がある。このような保護の必要性は、離れている官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＣＢＺ）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその用途の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１年）を参照されたい。
一般手順および実施例は、ＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥおよびＡｂ－ＣＩＤＥならびに本明細書に記載の他の化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、ＰＡＣおよび化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキーム、一般手順および実施例に示され議論されているが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、記載された方法によって調製された例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
一般に、Ａｂ－ＣＩＤＥは、国際公開第２０１３／０５５９８７号；国際公開第２０１５／０２３３５５号；国際公開第２０１０／００９１２４号；国際公開第２０１５／０９５２２７号の手順に従って、ＣＩＤＥをＬ１リンカー試薬と連結してＬ１－ＣＩＤＥを調製し、Ｌ１－ＣＩＤＥを、本明細書に記載のシステイン操作抗体を含む抗体またはその変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合物のいずれかとコンジュゲートすることによって、調製することができる。あるいは、Ａｂ－ＣＩＤＥは、最初に、本明細書中に記載されるシステイン操作抗体を含む抗体またはその変異体、突然変異、スプライス変異体、インデルおよび融合体をＬ１リンカー試薬と結合させ、それを任意のＣＩＤＥとコンジュゲートさせることによって調製され得る。
以下の合成経路は、ＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥおよびＡｂ－ＣＩＤＥならびに他の化合物およびその成分を調製する例示的な方法を記載する。ＣＩＤＥ、Ｌ１－ＣＩＤＥおよびＡｂ－ＣＩＤＥならびに他の化合物およびその成分を調製するための他の合成経路は、本明細書の他の箇所に開示されている。
１．リンカーＬ１
リンカーＬ１に関して、スキーム１～４は、抗体Ａｂへのジスルフィド結合のための例示的なリンカーＬ１への合成経路を示す。Ａｂはジスルフィド結合を介してＬ１に接続され、ＣＩＤＥはＣＩＤＥ上の任意の利用可能な結合を介してＬ１に接続される。
Figure 2022505450000253
スキーム１
スキーム１を参照して、１，２－ジ（ピリジン－２－イル）ジスルファンおよび２－メルカプトエタノールを室温でピリジンおよびメタノール中で反応させて、２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エタノールを得た。トリエチルアミンおよびアセトニトリル中の４－ニトロフェニルカルボノクロリド酸塩によるアシル化により、４－ニトロフェニル２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチルカーボネート９を得た。
Figure 2022505450000254
スキーム２
スキーム２を参照して、無水ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の１，２－ビス（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファン１０（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加し、続いて２－アミノエタンチオール塩酸塩１１（１８３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した後、一晩、これを真空下で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で洗浄すると、２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）エタンアミン塩酸塩１２が淡黄色固体（３００ｍｇ、６９．６％）として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000255
スキーム３
スキーム３を参照して、無水ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ／２５０ｍＬ）中の１，２－ビス（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファン１０（９．６ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）および２－メルカプトエタノール（１．２１ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で２４時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。ＭｎＯ２（１０ｇ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。さらに０．５時間。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１００／１）により精製して、２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）エタノール１３（２．２ｇ、６１．１％）を褐色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｑ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
１３（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（８３４ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＮＰカーボネート（ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート、１．３１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌し、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、４－ニトロフェニル２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）エチルカーボネート１４（２７０ｍｇ、３３．１％）を淡褐色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000256
スキーム４
スキーム４を参照して、塩化スルフリル（ＤＣＭ中２．３５ｍＬの１．０Ｍの溶液、２．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中、５－ニトロピリジン－２－チオール（３３４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃（氷／アセトン）で滴下して加えた。反応混合物は黄色の懸濁液から黄色の溶液となり、それを室温まで温め、その後、２時間撹拌してから、溶媒を真空中蒸発によって除去して、黄色固体を得た。固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再溶解し、（Ｒ）－２－メルカプトプロパン－１－オール（２１３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（７．５ｍＬ）で、アルゴン雰囲気下、０℃で液滴処理した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳによる分析は、保持時間１．４１分間（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７（［Ｍ＋Ｈ］＋．、約１００％の相対強度）での実質的な生成物形成を示した。沈殿物をフィルタにかけることによって除去し、濾液を真空中で蒸発させて、橙色固体を得、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１％の増分の勾配溶出：１００％のＤＣＭから９８：２ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、（Ｒ）－２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロパン－１－オール１５を油（１１１ｍｇ、２１％の収率）として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン、Ｃｌ３ＣＯＣＯＯＣＣｌ３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ Ｒｅｇ．番号３２３１５－１０－９（２４１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロパン－１－オール１５（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、これを濃縮し、（Ｒ）－２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）カルボノクロリド酸プロピル１６をさらに精製することなく直接使用して、カルボノクロリド酸基を通してＣＩＤＥ上の任意の利用可能な基を共有結合させることができる。
２．システイン操作抗体
還元および再酸化によるコンジュゲーションのためのシステイン操作抗体に関して、それらは一般に以下のように調製することができる。軽鎖アミノ酸は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされる（Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、（１９９１年）、第５版，ＵＳ Ｄｅｐｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ）。重鎖アミノ酸は、Ｋａｂａｔシステムとして記載されている場合を除いて、ＥＵナンバリングシステム（Ｅｄｅｌｍａｎら（１９６９年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉ．」、６３（１）：７８～８５頁）に従ってナンバリングされる。一文字アミノ酸略号が使用される。
ＣＨＯ細胞中で発現された完全長のシステイン操作されたモノクローナル抗体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体）は、システイン付加物（シスチン）を有するか、または細胞培養条件のために、操作されたシステイン上でグルタチオン付加される。このように、ＣＨＯ細胞から精製されたＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、Ｃｙｓ反応性リンカーＬ１－ＣＩＤＥ中間体にコンジュゲートすることができない。システイン操作抗体を、ＤＴＴ（Ｃｌｅｌａｎｄの試薬、ジチオスレイトール）またはＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；Ｇｅｔｚら（１９９９年）、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」２７３巻：７３～８０頁；Ｓｏｌｔｅｃ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ、マサチューセッツ州ビバリー）などの還元剤で処理した後、デヒドロアスコルビン酸などの穏やかな酸化剤で鎖間ジスルフィド結合を再形成（再酸化）することによって、本明細書に記載のＬ１－ＣＩＤＥ中間体とのコンジュゲーションに対して反応性にすることができる。ＣＨＯ細胞（Ｇｏｍｅｚら（２０１０年）「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇ．」１０５（４）：７４８～７６０頁；Ｇｏｍｅｚら（２０１０年）「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．」２６：１４３８～１４４５頁）中で発現される完全長のシステイン操作されたモノクローナル抗体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体）を、例えば、室温で２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ８．０中で一晩、約５０倍過剰のＤＴＴで還元し、これにより、Ｃｙｓおよびグルタチオン付加物が除去され、ならびに抗体中の鎖間ジスルフィド結合が還元された。付加物の除去をＰＬＲＰ－Ｓカラムを使用する逆相ＬＣＭＳによって監視した。還元されたＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体を希釈し、少なくとも４体積の１０ｍＭのコハク酸ナトリウム（ｐＨ ５）緩衝液に添加することによって酸性にした。
あるいは、抗体を希釈し、少なくとも４体積の１０ｍＭのコハク酸（ｐＨ ５）に添加し、ｐＨが約５になるまで１０％の酢酸によって滴定することによって酸性にした。ｐＨを下げ、希釈したＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体を、その後、ＨｉＴｒａｐ Ｓカチオン交換カラムに負荷し、数カラム体積の１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ ５）で洗浄し、５０ｍＭのトリス（ｐＨ ８．０）、１５０ｍＭの塩化ナトリウムで溶出した。再酸化を実行することによって、親Ｍａｂ内に存在するシステイン残基間のジスルフィド結合を再度確立した。溶出され、還元された上述のＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体を、１５×デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ）で約３時間、またはあるいは、２００ｎＭ～２ｍＭの水性硫酸銅（ＣｕＳＯ４）で室温で一晩処理した。当該技術分野において既知である他の酸化体（すなわち、酸化剤）および酸化条件が使用され得る。周囲空気酸化もまた、効果的であり得る。この穏やかな部分的再酸化工程により、高い忠実度で鎖内ジスルフィドを効率的に形成する。再酸化は、ＰＬＲＰ－Ｓカラムを使用する逆相ＬＣＭＳによって監視した。再酸化したＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体を上述のコハク酸緩衝液で希釈して、約ｐＨ ５に到達させ、１０ｍＭのコハク酸（ｐＨ ５）、１０ｍＭのコハク酸（ｐＨ ５）（緩衝液Ａ）中３００ｍＭの塩化ナトリウム（緩衝液Ｂ）の勾配で溶出を実行したことを除いて、上述のようにＳカラムで精製を実行した。溶出したＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体に、ＥＤＴＡを最終濃度２ｍＭまで添加し、必要に応じて５ｍｇ／ｍＬを超える最終濃度に達するように濃縮した。コンジュゲーションの準備ができた得られたＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体をアリコートで－２０℃または－８０℃で保存した。液体クロマトグラフィー／質量分析を、６２００シリーズのＴＯＦまたはＱＴＯＦ Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳで行った。８０℃まで加熱したＰＲＬＰ－Ｓ（登録商標）、１０００Ａ、ミクロボアカラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、英国シュロップシャー）で試料のクロマトグラフィーを行った。３０～４０％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ＴＦＡ）の直線勾配を使用し、エレクトロスプレー源を使用して溶離液を直接イオン化した。データを回収し、ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ）によってデコンボリューションした。ＬＣ／ＭＳ分析の前に、抗体またはコンジュゲート（５０マイクログラム）をＰＮ Ｇａｓｅ Ｆ（２単位／ｍｌ；ＰＲＯｚｙｍｅ、カリフォルニア州サンリアンドロ）で３７℃にて２時間処理して、Ｎ結合型炭水化物を除去した。
あるいは、抗体またはコンジュゲートを、３７℃で１５分間、ＬｙｓＣ（０．２５μｇ／５０μｇ（マイクログラム）抗体またはコンジュゲート）で部分的に消化して、ＬＣＭＳによる分析のためのＦａｂおよびＦｃフラグメントを得た。デコンボリューションしたＬＣＭＳスペクトルのピークを割り当て、定量化した。観察されたすべてのピークに対するＣＩＤＥ結合抗体に対応する１つまたは複数のピークの強度の比を計算することによって、ＣＩＤＥ対抗体比（ＣＡＲ）を計算した。
３．リンカーＬ１－ＣＩＤＥ基の抗体へのコンジュゲーション
リンカーＬ１－ＣＩＤＥ化合物を抗体にコンジュゲートする１つの方法では、上記の還元および再酸化手順の後、システイン操作抗体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体）を、１０ｍＭコハク酸塩、ｐＨ ５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ中で、１Ｍ ＴｒｉｓでｐＨ ７．５～８．５にｐＨ調整する。チオール反応性基（例えば、マレイミドまたは４－ニトロピリジジスルフィド）を有する約３モル～２０当量の過剰のリンカー－ＣＩＤＥ中間体をＤＭＦ、ＤＭＡまたはプロピレングリコールに溶解し、還元、再酸化およびｐＨ調整した抗体に添加する。反応を室温または３７℃でインキュベートし、反応混合物のＬＣＭＳ分析によって決定される完了まで（１～約２４時間）監視する。反応が完了すると、コンジュゲートは、残りの未反応Ｌ１－ＣＩＤＥ中間体および凝集したタンパク質（有意なレベルで存在する場合）を除去することを目的とする、いくつかの方法の１つまたは任意の組み合わせによって精製される。例えば、コンジュゲートを、最終ｐＨが約５．５になるまで１０ｍＭのヒスチジン－酢酸（ｐＨ ５．５）で希釈し、Ａｋｔａ精製システムに接続されたＨｉＴｒａｐ Ｓカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＳマキシスピンカラム（Ｐｉｅｒｃｅ）のいずれかを使用するＳカチオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し得る。あるいは、コンジュゲートを、Ａｋｔａ精製システムに接続されたＳ２００カラムまたはＺｅｂａスピンカラムを使用するゲル濾過クロマトグラフィーによって精製し得る。あるいは、透析を使用してもよい。ゲル濾過または透析のいずれかを使用して、ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体－薬物コンジュゲートを、２４０ｍＭのスクロースを有する２０ｍＭのＨｉｓ／酢酸（ｐＨ ５）中に製剤化した。精製されたコンジュゲートを、遠心分離限外濾過によって濃縮し、無菌条件下で０．２－μｍのフィルタを通してフィルタにかけ、保管のために凍結する。ＰＡＣをＢＣＡアッセイによって特性評価して、タンパク質濃度を決定し、凝集分析のために分析的ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）を行い、リジンＣエンドペプチダーゼ（ＬｙｓＣ）での処理後にＬＣ－ＭＳを行って、ＣＡＲを計算した。
０．７５ｍｌ／分の流量で、０．２５ｍＭの塩化カリウムおよび１５％のＩＰＡを有する０．２Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ ６．２）中、Ｓｈｏｄｅｘ ＫＷ８０２．５カラムを使用して、コンジュゲートに対してサイズ排除クロマトグラフィーを実施する。コンジュゲートの凝集状態は、２８０ｎｍの溶出ピーク面積吸光度の積分によって決定した。
Ａｇｉｌｅｎｔ ＱＴＯＦ ６５２０ ＥＳＩ機器を使用して、Ａｂ－ＣＩＤＥに対してＬＣ－ＭＳ分析を実行し得る。一例として、ＣＡＲを、Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）中、１：５００ｗ／ｗエンドプロテイナーゼＬｙｓ Ｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で３７℃で３０分間処理する。結果として得られた切断断片を、８０℃に加熱した１０００Å（Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、８μｍ（ミクロン）ＰＬＲＰ－Ｓ（高度架橋ポリスチレン）カラムに負荷し、３０％のＢ～４０％のＢまでの勾配で５分間溶出する。移動相Ａは、０．０５％のＴＦＡを有するＨ２Ｏであり、移動相Ｂは、０．０４％のＴＦＡを有するアセトニトリルであった。流量は、０．５ｍｌ／分であった。タンパク質溶出を、２８０ｎｍでのＵＶ吸光度検出によって、エレクトロスプレーイオン化およびＭＳ分析の前に監視した。非コンジュゲートＦｃ断片、残渣非コンジュゲートＦａｂ、および薬物化Ｆａｂのクロマトグラフィー分解が、通常達成された。得られたｍ／ｚスペクトルを、Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてデコンボリューションして、抗体断片の質量を算出した。
Ｖ．製剤
本明細書に記載される治療用ＣＩＤＥ－抗体－コンジュゲート（ＰＡＣ）の薬学的製剤は、非経口投与、例えば、薬学的に許容可能な非経口賦形剤を用いたボーラス、静脈内、腫瘍内注射のために、および単位投与量の注射可能な形態で調製することができる。所望の純度を有するＰＡＣを、場合により、再構成のための凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９８０年）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）と混合する。
ＰＡＣを、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化することができる。この態様によれば、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と会合したＰＡＣを含む医薬組成物が提供される。
典型的な製剤は、ＰＡＣを担体および／または希釈剤などの賦形剤と混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤、および他の賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、ならびに水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または他の賦形剤は、ＰＡＣが適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。
一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）等、およびそれらの混合物を含む。許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、ホスフェート、シトレートおよびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
製剤はまた、ＰＡＣの的確な提示を提供するか、または医薬品の製造を補助するために、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の既知の添加剤も含み得る。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。
製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。ｐＨ ５の酢酸塩緩衝液中の製剤は、適切な態様である。
ＰＡＣ製剤は無菌であり得る。特に、インビボ投与用に使用される製剤は、滅菌性でなければならない。かかる無菌化は、無菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。
ＰＡＣは、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
ＰＡＣを含む医薬組成物は、充分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、賦形剤、および投与経路で製剤化され、処方され、投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与されるべき化合物の「治療的有効量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子によって媒介される障害を予防、軽減または治療するために必要な最小の量である。そのような量は、好ましくは、宿主に対して毒性である量、または宿主を出血に対して著しくより感受性にする量を下回る。
ＰＡＣは、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化され得る。適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な様式で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルは、適切な注意書きも含み得る。
医薬組成物は、水性または油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能調製物は、１，３－ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。無菌注射可能調製物は、凍結乾燥された粉末としても調製され得る。利用され得る許容される賦形剤および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができるＰＡＣの量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化し得る。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での好適な容量の注入が起こり得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。
製剤は、単位用量または複数回の用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水等の滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
主題は更に、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用の担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、または獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、または気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
ＶＩ．適応症および治療方法
本明細書に開示されるＣＩＤＥ－抗体コンジュゲート（ＰＡＣ）は、様々な疾患または障害を治療するために使用され得ることが企図される。例示的な過剰増殖性障害としては、良性または悪性の固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系腫瘍などの血液疾患が挙げられる。他には、ニューロン性、膠細胞性、星状細胞性、視床下部性、腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、胞胚腔性、炎症性、血管新生性、および免疫性（自己免疫性を含む）障害が挙げられる。
治療に使用するためのＰＡＣまたはＰＡＣを含む組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質を分解することが望ましい疾患または障害（例えば癌）などの本明細書に開示される疾患および障害を治療または予防するためのＰＡＣまたはＰＡＣを含む組成物が本明細書で提供される。治療におけるＰＡＣまたはＰＡＣを含む組成物の使用も本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される疾患および障害を治療または予防するためのＰＡＣの使用が本明細書で提供される。本明細書で開示される疾患および障害を治療または予防するための医薬品の製造におけるＰＡＣまたはＰＡＣを含む組成物の使用も本明細書で提供される。
一般に、治療される疾患または障害は、癌などの過剰増殖性疾患である。本発明で治療される癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（消化管癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
ＰＡＣを治療に使用することができる自己免疫疾患としては、リウマチ性障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびループス腎炎などの狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、ならびに乾癬性関節炎など）、骨関節炎、自己免疫性胃腸および肝障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎およびセリアック病など）、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎、例えば、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫症および多発性動脈炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、および自己免疫性多発ニューロパチー）、腎障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、およびベルガー病）、自己免疫性皮膚疾患（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、および皮膚エリテマトース）、血液疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑、および自己免疫性血球溶解性貧血など）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性の難聴疾患（例えば、内耳疾患および難聴など）、ベケット病、レイノー症候群、臓器移植、ならびに自己免疫性内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連の自己免疫疾患、アジソン病、自己免疫甲状腺疾患（例えば、Ｇｒａｖｅｓ病および甲状腺炎）が挙げられる。より好ましいそのような疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎および糸球体腎炎が挙げられる。
特定の実施形態において、上記のものなどの抗ＮａＰｉ２ｂ抗体を含むＰＡＣは、固形腫瘍、例えば卵巣を治療する方法で使用される。
別の実施形態において、ＰＡＣおよび抗ＣＤ３３抗体（本明細書に記載されるものなど）は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型造血リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および骨髄性細胞白血病（ＭＣＬ）など、ならびにＢ細胞関連癌および増殖性障害を治療する方法に使用される。参照：米国特許第８２２６９４５号；Ｌｉら（２０１３）「Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．」１２（７）：１２５５－１２６５；Ｐｏｌｓｏｎら（２０１０）「Ｌｅｕｋｅｍｉａ」２４：１５６６－１５７３；Ｐｏｌｓｏｎら（２０１１）「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ」２０（１）：７５－８５。
別の実施形態において、本明細書に記載されるものなどの抗ＭＵＣ１６抗体を含むＰＡＣが、卵巣癌、乳癌および膵癌を治療する方法で使用される。癌は、ＭＵＣ１６／ＣＡ１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドの発現または活性に関連し得る。参照：国際公開第２００７／００１８５１号；米国特許第７９８９５９５号；米国特許第８４４９８８３号；米国特許第７７２３４８５号；Ｃｈｅｎら（２００７年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」６７（１０）：４９２４～４９３２頁；Ｊｕｎｕｔｕｌａら（２００８年）「Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ」、２６（８）：９２５～９３２頁。
特定の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体、例えば上記のものを含むＰＡＣは、癌、例えば乳癌または胃癌、より具体的にはＨＥＲ２＋乳癌または胃癌を治療する方法で使用され、この方法は、そのような治療を必要とする患者にそのようなＰＡＣを投与することを含む。そのような一実施形態において、ＰＡＣは抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブまたはペルツズマブを含む。
ＰＡＣは、治療される症状に適した任意の経路によって投与され得る。ＰＡＣは、典型的には非経口的に、すなわち注入、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外に投与される。
ＰＡＣは、単独で、または治療において他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＰＡＣを少なくとも１種のさらなる治療薬と同時投与することができる。上述のかかる併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、および個別投与を包含するが、この場合、ＰＡＣの投与は、追加の治療剤および／またはアジュバントの投与の前に、それと同時に、かつ／またはその後に行われ得る。ＰＡＣはまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
ＰＡＣ（および任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、および鼻腔内を含み、局所治療に所望される場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。投薬は、任意の適切な経路によるもの、例えば、一部には、投与が一時的であるか慢性的であるかに依存して、注射によって、例えば、静脈または皮下への注射によるものであってもよい。限定されないが、種々の時間点にわたる単回または複数回の投与、ボーラス投与、パルス注入を含む種々の投薬計画が本明細書で想定される。
疾患の予防または治療のために、ＰＡＣの適切な投与量（単独でまたは１つまたは複数の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、ＰＡＣの種類、疾患の重症度および経過、ＰＡＣが予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の病歴およびＰＡＣに対する応答、ならびに主治医の裁量に依存する。ＰＡＣは、好適には、患者に一度にまたは一連の治療にわたって投与される。疾患の種類および重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）のＰＡＣが、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、患者への投与のための初期候補投薬量であり得る。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日間またはそれ以上にわたる反復投与において、症状に応じ、治療は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。ＰＡＣの１つの例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはこれらの任意の組合せ）のうちの１つまたは複数の用量が、患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間に１回（例えば、患者が約２～約２０回、または例えば約６回の用量を受けるように）投与され得る。最初の多めの投与量、それに続く１回以上の量の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この治療の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニタリングされる。
本明細書に記載の方法は、標的タンパク質を分解する方法を含む。特定の実施形態において、本方法が、対象にＰＡＣを投与することを含み、標的タンパク質が分解される。タンパク質の分解レベルは、約１％～約５％；または約１％～約１０％；または約１％～約１５％；または約１％～約２０％；約１％～約３０％；または約１％～約４０％；約１％～約５０％；または約１０％～約２０％；または約１０％～約３０％；または約１０％～約４０％；または約１０％～約５０％；または少なくとも約１％；または少なくとも約１０％；または少なくとも約２０％；または少なくとも約３０％；または少なくとも約４０％；または少なくとも約５０％；または少なくとも約６０％；または少なくとも約７０％；または少なくとも約８０％；または少なくとも約９０％；または少なくとも約９５％；または少なくとも約９９％であり得る。
本明細書に記載の方法は、新生物組織の増殖を減少させる方法を含む。特定の実施形態において、本方法が、ＰＡＣを対象に投与することを含み、新生物組織の増殖が低下する。低下のレベルは、約１％～約５％；または約１％～約１０％；または約１％～約１５％；または約１％～約２０％；約１％～約３０％；または約１％～約４０％；約１％～約５０％；または約１０％～約２０％；または約１０％～約３０％；または約１０％～約４０％；または約１０％～約５０％；または少なくとも約１％；または少なくとも約１０％；または少なくとも約２０％；または少なくとも約３０％；または少なくとも約４０％；または少なくとも約５０％；または少なくとも約６０％；または少なくとも約７０％；または少なくとも約８０％；または少なくとも約９０％；または少なくとも約９５％；または少なくとも約９９％であり得る。
ＶＩＩ．製造物品
別の態様では、本明細書に記載されるのは、製造品であり、例えば、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含む「キット」が提供される。キットは、ＰＡＣを含む容器を備える。本キットは、容器上の、または容器に関連したラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、および／またはその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。
適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。「バイアル」は、液体または凍結乾燥調製物を保持するのに適した容器である。一実施形態において、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓を有する２０ｃｃの単回使用バイアルである。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、症状を治療するのに有効なＰＡＣまたはその製剤を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
組成物中の少なくとも１つの活性物質はＰＡＣである。ラベルまたは添付文書は、本組成物が癌等の選択された症状を治療するために使用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有する患者であることを示すことができる。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、ＰＡＣを含む組成物を使用して、異常な細胞増殖に起因する障害を治療できることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、該組成物が他の障害を治療するために使用され得ることも示してもよい。これに代えて、またはこれに加えて、製造物品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む第２の容器を更に備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、ニードルおよびシリンジを含め、商業的およびユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
キットは、ＰＡＣおよび存在する場合には第２の医薬製剤の投与のための指示書をさらに含み得る。例えば、キットがＰＡＣを含む第１の組成物と第２の薬学的製剤とを含む場合、キットは、キットを必要とする患者に対する、第１および第２の薬学的組成物の同時の、連続した、または別個の投与に関する指示書をさらに含んでもよい。
別の実施形態において、キットは、ＰＡＣの固体経口用形態（例えば錠剤またはカプセル）の送達に好適である。かかるキットは好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。かかるキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投薬量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界において既知であり、薬学単位用量剤形の包装に幅広く使用されている。所望される場合、治療スケジュール中の投薬量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、もしくは他の印の形態での、またはカレンダインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
一実施形態によれば、キットは、（ａ）ＰＡＣを含む第１の容器と、必要に応じて（ｂ）第２の医薬製剤を含有する第２の容器であって、該第２の医薬製剤が抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む、第２の容器と、を含むことができる。代替的または追加的に、本キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液等の薬学的に許容可能な緩衝液を含む第３の容器をさらに備えてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、ニードルおよびシリンジを含め、商業的およびユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
キットがＰＡＣと第２の治療剤を含む特定の他の実施形態において、キットは、分けられたボトルまたは分けられたホイルパケット等の、別個の組成物を含有するための容器を備えてもよいが、しかしながら、その別個の組成物はまた、単一の分けられていない容器に含有されてもよい。典型的には、本キットは、別個の成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組合せの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
一般的な合成方法
化学構造Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐを有するコンジュゲートを調製するための一般的な方法を以下に記載する。
１．１ Ｅ３ＬＢ－Ｌ２中間体を調製するためにＬ２をＥ３ＬＢにカップリングする一般的な合成方法
特定の実施形態において、Ｌ２を最初に第１の適切な溶媒、第１の塩基および第１のカップリング試薬と接触させて、第１の溶液を調製する。特定の実施形態において、Ｌ２と、第１の適切な溶媒、第１の塩基、および第１のカップリング試薬との接触は、室温（約２５℃）で約１５分間進行する。次いで、Ｅ３ＬＢを当該第１の溶液と接触させる。特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢと第１の溶液との接触は、室温（約２５℃）で約１時間進行する。次いで、溶液を濃縮し、必要に応じて精製する。
特定の実施形態において、第１のカップリング試薬に対するＬ２の第１の塩基に対するモル比は、約１：４：１．１９である。特定の実施形態において、第１のカップリング試薬に対するＬ２の第１の塩基に対するモル比は、約１：２：０である。５、約１：３：１、約１：４：２、約１：５：３、または約１：６：４である。
特定の実施形態において、Ｌ２対Ｅ３ＬＢのモル比は約１：１である。特定の実施形態において、Ｌ２対Ｅ３ＬＢのモル比は、約１：０．５、約１：０．７５、約１：２、または約０．５：１である。
１．２ Ｅ３ＬＢ－Ｌ２中間体をＰＢにカップリングしてＣＩＤＥを調製するための一般的な合成方法
特定の実施形態において、Ｅ３ＬＢ－Ｌ２中間体をＰＢに結合させてＣＩＤＥを調製する。特定の実施形態において、ＰＢを最初に、第２の適切な溶媒、第２の塩基、および第２のカップリング試薬と接触させる。特定の実施形態において、接触は、室温（約２５℃）で約１０分間進行する。次いで、溶液をＥ３ＬＢ－Ｌ２中間体と接触させる。特定の実施形態において、第２の溶液とＥ３ＬＢ－Ｌ２中間体との接触は、室温（約２５℃）で約１時間進行する。次いで、溶液を濃縮し、必要に応じて精製してＣＩＤＥを調製する。
特定の実施形態において、ＰＢ対第２の塩基対第２のカップリング試薬のモル比は、約１：４：１．２である。特定の実施形態において、ＰＢ対第２の塩基対第２のカップリング試薬のモル比は、約１：３：０である。７５、約１：５：１、約１：３：２、または約１：５：３である。
特定の実施形態において、ＰＢ対Ｅ３ＬＢ－Ｌ２中間体のモル比は約１：１である。特定の実施形態において、ＰＢ対Ｅ３ＬＢ－Ｌ２中間体のモル比は、約１：０．５、約１：０．７５、約１：２、または約０．５：１である。
１．３ Ｌ１－ＣＩＤＥを調製するためにＣＩＤＥをＬ１に結合する一般的な合成方法
特定の実施形態において、ＣＩＤＥを第３の適切な溶媒中でＬ１および第３の塩基と接触させて溶液を調製する。特定の実施形態において、接触は、約（約２５℃）で約２時間進行する。次いで、必要に応じて精製してＬ１－ＣＩＤＥを調製することができる。
特定の実施形態において、Ｌ１に対するＣＩＤＥのモル比は、約１：４である。特定の実施形態において、Ｌ１に対するＣＩＤＥのモル比は、約１：１、１：２、１：３、１：５、１：６、１：７、または約１：８である。
１．４ Ｌ１－ＣＩＤＥを抗体にカップリングするための一般的な合成方法
特定の実施形態において、Ｌ１－ＣＩＤＥをチオールおよび第４の適切な溶媒と接触させて、第４の溶液を形成する。次いで、この溶液を抗体と接触させてコンジュゲートを調製する。特定の実施形態において，
特定の実施形態において、チオールは、マレイミドまたは４－ニトロピリジジスルフィドである。特定の実施形態において、適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
特定の実施形態において、Ｌ１－ＣＩＤＥ対チオール反応性基のモル比は、約３：１～約２０：１である。
特定の実施形態において、Ｌ１－ＣＩＤＥ、チオール反応性基および適切な溶媒を含む溶液と抗体との接触は、約１～約２４時間進行する。特定の実施形態において、Ｌ１－ＣＩＤＥ、チオール反応性基および適切な溶媒を含む溶液と抗体との接触は、約室温（約２５℃）～約３７℃で進行する。
上記の一般的方法の特定の実施形態において、適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび炭酸プロピレンからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である。
上記一般的方法の特定の実施形態において、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン、および２，２，２，６，６－テトラメチリピペリジンからなる群から選択される。特定の実施形態において、カップリング試薬は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ），（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ－（Ｎ－スク－シンイミジル）－１、１，３，３－テトラメチル－ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ－（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－１－ピリジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドであり、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、カップリング試薬はＨＡＴＵである。
上記の一般的方法の特定の実施形態において、接触は、約３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、２０時間、４０時間、６０時間または７２時間にわたり進行する。
上記の一般的方法の特定の実施形態において、接触は、約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、または１００℃で進行する。
以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。
実施例１
ＣＩＤＥの合成
Ａ．ＣＩＤＥの一般化学合成：
ｉ．Ｅ３リガーゼ結合基（Ｅ３ＬＢ）へのリンカー（Ｌ２）の結合
Figure 2022505450000257
メチル４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］ベンゾエート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３Ｓ，４Ｓ）－７－シアノ－１－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－４－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（３．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびメチル４－（カルボノクロリドイル）ベンゾエート（３．１０ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液をジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３．１０ｇ（８１％）のメチル４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］ベンゾエートを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３４．４．
Figure 2022505450000258
４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］安息香酸
ＬｉＯＨ水溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］ベンゾエート（３．１０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。エチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。相を分離した。水相を１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ約７になるまで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル２×８０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高減圧下で濃縮した。これにより、２．５ｇの４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］安息香酸を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０．５．
Figure 2022505450000259
メチル２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセタート塩酸塩
２，２－ジメトキシプロパン（５ｍＬ、４０．３２７ｍｍｏｌ）中の２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸塩酸塩（５００ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく直接使用した。
Figure 2022505450000260
メチル２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）アセタート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］安息香酸（５００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下室温で前の工程からの粗メチル２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸ＨＣｌ塩（５００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５２８ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９７ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、５５０ｍｇ（９０％）のメチル２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）アセタートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７９．５．
Figure 2022505450000261
２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパナミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）酢酸
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のメチル２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）アセテート（５００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を室温で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎクエン酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８シリカゲルの移動相：５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ水溶液（０～９５％）により、３７０ｍｇ（７５％）の２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）酢酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６５．５．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４４（ｍ，７Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ｉｉ．リンカー（Ｌ２）を介したＰＢのＥ３ＬＢへの結合
Figure 2022505450000262
４－（（２Ｓ，３Ｓ）－８－シアノ－５－（（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－１－カルボニル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド（「化合物Ｐ１」）
２－メチルテトラヒドロフラン（０．８５５ｍＬ）中の２－［２－［２－［［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－７－シアノ－１－［（２－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－５－カルボニル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（７４ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量、３６．５ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量、０．０４５ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（６０、０．５ｍＬ、４００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）中の４－［１－［４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノール（１．０５当量、３３．５ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＤＭＦ ０．２ｍＬを加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。水を添加し、溶液をｉＰｒＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
粗物質をジクロロメタン（０．８５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ）を滴下して加えた。ガス発生が観察されなくなるまで、反応物を室温で撹拌した。１時間後、溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物４５ ｍｇ（２工程で収率４５％）が得られた。
ｍ＋Ｈ＝５６０．９，１１２０．７；δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９，９．１４（重複ｓ，１Ｈ），８．８５－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，９Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，４Ｈ），６．７８－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．０４（ｍ，４Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，４Ｈ）．
Ｂ．Ｌ１－ＣＩＤＥの調製
ｉ．リンカーＬ１のＣＩＤＥへの結合
Figure 2022505450000263
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－４－（カルバモイルアミノ）－１－［（４－［４－［（１Ｚ）－１－（４－［２－［２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフウタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパナミド］－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド］エトキシ］フェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－ｙｌ］フェノキシメチル］フェニル）カルボニル］ブチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヒドロキサンアミド（「化合物ＬＰ２」）
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－７－シアノ－５－［（４－［［２－（２－［［（２－［４－［（１Ｚ）－１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル］フェノキシ］エチル）（メチル）カルバモイル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］フェニル）カルボニル］－１－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－４－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ｐ１、４８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｓ）－４－（カルバモイルアミノ）－１－｛［４－（クロロメチル）フェニル］カルバモイル｝ブチル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド（９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで４時間撹拌し、予冷ＤＭＦ（０．９ｍＬ）で希釈した。固体をフィルタにかけて除去した。濾液を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＴＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮ、１０分で最大４８％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍにより、２２ｍｇ（３１％）のＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－４－（カルバモイルアミノ）－１－［（４－［４－［（１Ｚ）－１－（４－［２－［２－（２－［２－［（４－［［（２Ｓ，３Ｓ）－８－シアノ－５－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチル－３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－１－イル］カルボニル］フェニル）ホルムアミド］エトキシ］エトキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド］エトキシ］フェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル］フェノキシメチル］フェニル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７５．１；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９５－９．７２（ｍ，１Ｈ），９．５２－９．４１（ｍ，１Ｈ），９．３１－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，７Ｈ），７．０２－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，３Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），７．４３－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２６－４．０２（ｍ，６Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，５Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，１０Ｈ）．
例示的ＥＲα標的化ＣＩＤＥの合成
全ての化合物は、特に明記しない限り、オレフィン異性体（約１：１）の混合物である。括弧内に列挙されている１３Ｃ共鳴は、特定の化合物の主要な異性体のオレフィン異性体および／または代替Ｎ－Ｍｅアミド結合回転異性体を表す。
ｉ．ＥＣ１例示的なＣＩＤＥ、ＥＣ１は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000264
スキーム５
工程１：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－４－フェニルチアゾール－２－イル）カルバメート（Ａ）。２－アミノ－２－フェニルアセトニトリル塩酸塩（１．２０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（１．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＯ－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）カルボイソチオシアネート（２．００ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～８０％酢酸エチル）によって精製して、９９６ｍｇ（３３％）の化合物Ａを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．
工程２：メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセテート（Ｂ）。ＴＨＦ（３２ｍＬ）中Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（２．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソブチル（１．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＤＣＭ（１６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩（２．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（ＮＭＭ；１．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水の添加によってクエンチした。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％－４０％酢酸エチル）によって精製して、２．５ｇ（７１％）の化合物Ｂを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．
工程３：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸（Ｃ）。アセトン／水（３０ｍＬ、１：１）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセテート（Ｂ、２．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ｐＨが約４になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって酸性化した。混合物を減圧下で体積の約半分まで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を５％ＫＨＳＯ４水溶液、ブラインおよび水で順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．０ｇ（８３％）の化合物Ｃを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
工程４：メチル（（Ｓ）－２－（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－Ｌ－プロリネート（Ｄ）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸（Ｃ、２．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、メチルＬ－プロリネート塩酸塩（０．９６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ；３．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ；２．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、引き続いて水を添加した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、５％ＫＨＳＯ４水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～８０％酢酸エチル）によって精製して、１．６ｇ（６０％）の化合物Ｄを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．
工程５：（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－Ｌ－プロリン（Ｅ）。アセトン／水（３０ｍＬ、１：１）中のメチル（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－Ｌ－プロリネート（Ｄ、１．６０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５８８ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ｐＨが約４になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって酸性化した。混合物を減圧下で体積の約半分まで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を５％ＫＨＳＯ４水溶液、ブラインおよび水で順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１ｇ（７１％）の化合物Ｅを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（フルオロカルボニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｆ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－Ｌ－プロリン（Ｅ、１．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃでフッ化シアヌル（５０７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水の添加によってクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１０ｇの粗生成物Ｆを無色油状物として得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－フェニルチアゾール－５－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｇ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５－アミノ－４－フェニルチアゾール－２－イル）カルバメート（Ａ、６８７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５２５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（フルオロカルボニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｆ、１．１０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％－１００％酢酸エチル）によって精製して、８４５ｍｇ（４１％）の化合物Ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３５．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（２－アミノ－４－フェニルチアゾール－５－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｈ）。ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－フェニルチアゾール－５－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｇ、８４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～１００％酢酸エチル）によって精製して、５４０ｍｇ（８７％）の化合物Ｈを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．
工程９：エチル３－（２－（３－（（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－４－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート（Ｉ）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２－（３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（４９１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で塩化オキサリル（１．１０ｍＬ、ＤＣＭ中２．０Ｍ溶液、２．２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、得られた溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（２－アミノ－４－フェニルチアゾール－５－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｈ、３２０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の予備混合溶液に０°Ｃで添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、その温度で一晩撹拌した。得られた溶液を水の添加によってクエンチし、続いてＤＣＭで希釈した。相を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～１００％酢酸エチル）によって精製して、３７０ｍｇ（８５％）の化合物Ｉを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２９．
工程１０：３－（２－（３－（（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－４－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｊ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のエチル３－（２－（３－（（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－４－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート（Ｉ、３７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９２．４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ約２に酸性化し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３４５ｍｇ（９７％）の化合物Ｊを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０１．
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（（２－（３－（２－（３－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－フェニルチアゾール－５－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｌ）。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－（２－（３－（（５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－ピロリジン－２－カルボキサミド）－４－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｊ、３４５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、４－（１－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノール（Ｋ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ２００４、８５、１５１に記載されているように調製；１７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（２２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、アセトニトリル／水（溶媒勾配：水中５～１００％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する充填済Ｃ１８カラム（４０ｇ、Ｃ１８、２０～３５μｍ、１００Å、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に直接ロードし、適切な画分を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって再精製して、３５８ｍｇ（７２％）の化合物Ｌを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５７．
工程１２：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（２－（３－（２－（３－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－フェニルチアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１）。ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（（２－（３－（２－（３－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）－エトキシ）プロパンアミド）－４－フェニルチアゾール－５－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（Ｌ、３５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：水中５～１００％アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製して、２１３．２ｍｇ（６７％）の化合物１（化合物ＥＣ１）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．４１（９．１６）（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０５（ｍ，６Ｈ），７．０２－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（４．０４，３．９５，３．８８）（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．０５（２．９６，２．８７，２．８０）（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２０－０．８９（ｍ，８Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．８，１７１．５，１７１．０（１７１．０，１７０．９，１７０．９），１７０．４，１６９．９，１５７．５（１５７．３），１５６．６，１５６．５，１５５．７，１５３．０，１４２．７，１４２．７（１４２．７），１４０．５（１４０．３），１３８．３（１３８．３），１３７．４，１３６．５（１３６．４，１３６．３，１３６．１），１３４．４（１３４．４），１３４．１（１３４．０），１３１．９，１３１．９，１３０．６，１３０．６，１２９．９，１２８．９，１２８．３，１２８．３，１２８．２，１２７．９，１２６．４（１２６．４），１２３．９，１１５．４，１１４．８，１１４．５，１１３．８，７０．１，６７．５（６７．４，６７．１，６７．１），６６．７，６６．０（６６．０，６５．８，６５．７），５９．８，５９．６，５４．７，４８．８（４８．７），４７．７，４７．０（４７．０），３６．９（３６．８），３６．２，３４．７，３３．８（３３．７），３３．６（３３．５），３３．２（３３．１），２９．６，２９．４，２９．０（２９．０），２８．４，２６．４，２６．１（２６．０），２５．２，１９．６，１３．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ計算値Ｃ５９Ｈ７４Ｎ７Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋１０５６．５２６９ 実測値１０５６．５２４９．
ｉｉ．ＥＣ３例示的なＣＩＤＥ、ＥＣ３は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000265
スキーム６
工程１：ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロパノエート（ＡＡ）。化合物Ｚ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５．０ｍＬ）を滴下して加えた。反応溶液を８５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮してＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物ＡＡ（１．４０ｇ、収率４５％）を無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１７－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：３－（２－（３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（ＢＢ）。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物ＡＡ（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２７８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で９．０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＨＣｌ（２．０Ｍ）でｐＨ ３．０に調整した。次いで、酸性化した水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、化合物ＢＢ（３７０ｍｇ、３２％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：エチル３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）－プロパノエート（ＤＤ）ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＢＢ（３７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（８１６ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２０．６９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５°Ｃで１５分間撹拌し、次いで、ＶＨＬリガンドＣＣ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８、６１、５９９；５９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、この溶液をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、化合物ＤＤ（３００ｍｇ、２３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７４６分，ｍ／ｚ＝６６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程４：３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）－プロパン酸（ＥＥ）。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の化合物ＤＤ（３００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮してＴＨＦの大部分を除去した。残渣をＨＣｌ（２．０Ｍ）でｐＨ７．０に酸性化し、その後、分取ＨＰＬＣ（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル２３－５３／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物ＥＥ（１００ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７２分，ｍ／ｚ＝６４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１６－（４－１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－１４－メチル－４，１３－ジオキソ－７，１０－ジオキサ－３，１４－ジアザヘキサデカン－１－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３）。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の化合物ＥＥ（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（８３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５°Ｃで１０分間撹拌し、次いで、化合物Ｋ（「Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」２００４年、８５、１５１に記載されているように調製。６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５°Ｃでさらに１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル６０－８０．６／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物３（化合物ＥＣ３）（１０５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９３分，ｍ／ｚ＝９９６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，４Ｈ）．７．１３－７．０４（ｍ，７Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＺ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），４．６５－４．４８（ｍ，５Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，７Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．６，１７４．３，１７４．０，１７３．８，１７２．２，１５８．９，１５８．７，１５６．５，１５３．２，１４８．７，１４４．３，１４１．９，１４０．５，１３９．７，１３３．３，１３３．２，１３１．８，１３１．４，１３１．０，１３０．６，１３０．５，１２９．１，１２９．０，１２７．１，１１６．１，１１５．３，１１４．５，７１．６，７１．５，７１．２，６８．５，６８．４，６６．９，６０．９，５８．１，４３．８，３９．０，３７．５，３６．９，３４．６，３０．０，２７．２，１５．９，１４．２．ＨＲＭＳ（０－９５＿１＿４分，ＥＳＩ），ｍ／ｚ ９７４．４６７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｉｉｉ．ＥＣ４例示的なＣＩＤＥ、ＥＣ４は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000266
スキーム７
工程１：４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）カルバモイル）安息香酸（ＦＦ）。ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、テレフタル酸（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に２５℃で添加した。その温度で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノブタノエート（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７２０分，ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｎａ］＋３２９．９｝は、４０％の所望の生成物を示した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３７～５１％／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物ＦＦ（５０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７２分，ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｎａ］＋３２９．９．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ベンズアミド）－ブタノエート（ＧＧ）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＣＣ（ＴＦＡ塩、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２０１８年，６１，５９９に記載されるとおりに調製；２５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および化合物ＦＦ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物ＧＧ（３５０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．３．
工程３：４－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ベンズアミド）ブタン酸（ＨＨ）。２５℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＧＧ（３５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗化合物ＨＨ（２９０ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。粗材料を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７１０分、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．３．
工程４：Ｎ１－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ４－（４－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－４－オキソブチル）－テレフタルアミド（４）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＨＨ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、化合物Ｋ（「Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」２００４、８５、１５１に記載されているように調製。１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５１～８１％／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物４（化合物ＥＣ４）（９０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋１０１９．５．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，９Ｈ），０．８８－０．８４（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．９，１７５．５，１７４．５，１７２．３，１６９．２，１５８．９，１５８．７，１５７．３，１５６．４，１５３．３，１４８．６，１４４．１，１４２．３，１４０．５，１３８．３，１３８．１，１３３．２，１３１．８，１３１．８，１３１．０，１３０．５，１２９．１，１２９．０，１２８．９，１２８．６，１１６．０，１１５．３，１１４．４，７１．３，６７．２，６６．６，６６．３，６１．７，５９．７，４３．８，３９．０，３７．９，３７．４，３４．４，３２．０，３０．０，２７．３，２５．８，１５．９，１４．１．ＨＲＭＳ（０－９５＿１＿４分，ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １０１９．４６５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
例示的ＥＲα標的化Ｌ１－ＣＩＤＥＳの合成
ｉｖ．Ｌ１ＥＣ８例示的Ｌ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＥＣ８を以下のとおり合成した：
Figure 2022505450000267
（（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－［２－［４－［１－［４－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］－フェニル］メトキシ］フェニル］－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］プロパノイルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド）（８、「Ｌ１ＥＣ８」）。小型バイアルにおいて、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－Ｃｌ｛Ｎ－（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（クロロメチル）フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］－６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－６－ヘキサンアミド｝（「Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．」２０１６年、８、１１１２に記載されるとおりに調製；３５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および化合物３（４９．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。混合物に炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃で２時間維持した。混合物を冷ＤＭＦで希釈し、フィルタにかけた。濾液を、４０～８０％アセトニトリルの勾配で溶出する２８分法を使用するＨＰＬＣによって直接精製した：Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８、２５０×３０ ｍｍ カラムで水中０．０１％ギ酸。単離された化合物８（Ｌ１ＥＣ８）（１０．８ｍｇ、１４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２０．３５．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５０－３．２７（ｍ，１８Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３１（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８８－０．７７（ｍ，１０Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．７，１７２．４，１７１．８，１７１．５，１７１．１，１７１．０，１７０．４，１７０．０，１５９．４，１５６．８，１５１．９，１４８．２，１４２．５，１４０．９，１４０．０，１３９．２，１３７．９，１３４．９，１３２．１，１３１．９，１３１．６，１３０．７，１３０．１，１２９．９，１２９．３，１２９．１，１２９．０，１２８．４，１２７．９，１２６．６，１１９．５，１１９．４，１１４．９，１１４．６，１１４．１，１１３．８，７０．１，６９．９，６９．３，６７．４，６７．１，５９．２，５８．０，５６．９，５６．８，５３．６，４７．０，４２．１，４０．５，４０．４，４０．３，４０．２，４０．１，４０．０，３９．８，３９．６，３９．５，３９．４，３８．４，３７．５，３６．９，３６．１，３５．８，３５．４，３３．８，３３．６，３３．２，３０．９，２９．７，２９．０，２８．２，２７．３，２６．８，２６．３，２５．４，１９．７，１８．７，１６．２，１３．９．１Ｈ ＮＭＲピークの帰属（ｓ、ｄ、ｔ、ｍなど）および積分は、アミド回転異性体およびオレフィン異性体の存在によって複雑になる（全てのピークを表にしている）。１３Ｃ ＮＭＲピークの割り当ても同様に複雑である。
ｖ．Ｌ１ＥＣ１０例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＥＣ１０は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000268
スキーム８
工程１：エチル２－アセチルスルファニル－２－メチル－プロパノエート（ＪＪ）。カリウムエタンチオエート（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチル２－ブロモイソブチレート（２５．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物ＪＪ（７．００ｇ、８４％）を無色液体として得た。
工程２：２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール（ＫＫ）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－アセチルスルファニル－２－メチル－プロパノエート（ＪＪ、２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０°Ｃで滴下した。反応物を７５°Ｃで２時間撹拌し、次いで、０°ＣでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（２．０Ｍ、５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物ＫＫ（０．９０ｇ）を黄色油状物として得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
工程３：２－メチル－２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファニル）プロパン－１－オール（ＬＬ）。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－メチル－２－スルファニル－プロパン－１－オール（ＫＫ、０．９０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’－ジチオビス（５－ニトロピリジン）（２．６０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＭｎＯ２（０．２０ｇ）を添加し、混合物をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物ＬＬ（１．１０ｇ、５０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
工程４：Ｓ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－メタンスルホノチオエート（ＭＭ）。メタンスルフィン酸ナトリウム（２．２０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．１０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－メチル－２－［（５－ニトロ－２－ピリジル）ジスルファニル］プロパン－１－オール（ＬＬ、１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に順次加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した後、これをフィルタにかけ、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物ＭＭ（６６０ｍｇ、８５％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
工程５：３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロパン酸（ＩＩ）。エチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロパノアート（上記の化合物３の合成に記載されるように調製されたＡＡ；２．３０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（４９２ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によってｐＨを約９．０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、水相をＨＣｌ（２．０Ｍ）溶液でｐＨ＝３．０に調整し、ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物ＮＮ（１．３０ｇ、７５％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，４Ｈ）．
工程６：３－（２－（３－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）－（メチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（ＯＯ）。３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジプロパン酸（ＮＮ、８２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３ｍＬ）の溶液に、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（８６５ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５°Ｃで１０分間撹拌し、次いで、４－（１－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノール（Ｋ、「Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」２００４年、８５、１５１頁に記載されているように調製；５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ ２６～４６／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって直接精製して、化合物ＯＯ（２９０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：Ｓ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオエート（ＱＱ）。トリホスゲン（０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液を、ピリジン（０．０４０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および２－メチル－２－メチルスルホニルスルファニル－プロパン－１－オール（ＭＭ、１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＰＰ、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２０１８年、６１、５９９頁に記載されるとおりに調製；２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を同温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物ＱＱ（２３０ｍｇ、７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：Ｓ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオエート（ＲＲ）。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（６ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）中のＳ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオエート（ＱＱ、３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物ＲＲ（２８ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：Ｓ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１６－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－１４－メチル－４，１３－ジオキソ－７，１０－ジオキサ－３，１４－ジアザヘキサデカン－１－オイル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオエート（１０）。無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－（２－（３－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（ＯＯ、２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物に、Ｓ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオエート（ＲＲ、２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ［Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ（ＭｅＣＮ ５５～８５／０．２２５％ギ酸水溶液）］によって精製して、化合物１０（Ｌ１ＥＣ１０）（４．５ｍｇ、９．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，０．３Ｈ），９．１７（ｓ，０．７Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，０．５Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，０．５Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．２４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１７１．２，１７０．５，１７０．４，１６９．７，１６３．１，１５６．９，１５６．１，１５６．０，１５５．９，１５５．２，１５３．５，１５１．５，１４７．７，１４２．１，１３４．０，１３９．８，１３９．２，１３７．８，１３７．７，１３５．９，１３５．６，１３３．９，１３３．６，１３１．４，１３１．１，１３０．１，１２９．７，１２９．４，１２８．７，１２７．９，１２７．８，１２７．４，１２９．６，１１４．９，１１４．３，１１４．０，１１３．２，７７．３，７２．７，６９．６，６９．４，６６．９，６６．５，６５．５，５８．２，５７．０，５５．７，５３．４，５３．０，４８．２，４６．５，４１．７，３６．４，３６．３，３５．５，３４．７，３３．３，３３．２０，３３．１，３２．６，２８．９，２８．５，２６．２，２５．０，１５．９，１３．４．ＨＲＭＳ（５－９５ＡＢ＿４分＿ｎｅｇ，ＥＳＩ），ｍ／ｚ １１８４．４７３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｖｉ．Ｌ１ＥＣ１１例示的Ｌ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＥＣ１１を以下のとおり合成した：
Figure 2022505450000269
Ｓ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１４－メチル－４，１３ジオキソ－１６－（４－（２－フェニル－１－（４－（ホスホノオキシ）フェニル）ブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－７，１０ジオキサ－３，１４ジアザヘキサデカン－１－イル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオエート（１１、「Ｌ１ＥＣ１１」）。塩化ピロホスホリル（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１６－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－１４－メチル－４，１３－ジオキソ－７，１０－ジオキサ－３，１４－ジアザヘキサデカン－１－イル）－５－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホノチオアート（１０、８０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に－４０°Ｃで滴下して加えた。反応混合物を－４０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ ２５～５５／０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって精製して、化合物１１（Ｌ１ＥＣ１１）（２５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，６Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，０．５Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，０．５Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．４，１７０．３，１６９．７，１６５．０，１６０．９，１５７．７，１５３．５，１５３．５，１５１．５，１５１．１，１４７．８，１３９．３，１３１．２，１２９．７，１２８．７，１２７．４，１１３．７，１１３．４，７７．４，７２．７，６９．４，６６．９，６５．５，５８．２，５６．９，５５．７，５３．０，４１．７，４０．４，３６．２，３５．５，３４．７，３０．３，２９．１，２９．０，２８．８，２８．７，２８．６，２６．６，２６．３，２５．０，２２．１，１５．９，１３．９．ＨＲＭＳ（５０－１００ＡＢ＿４分＿ｎｅｇ，ＥＳＩ），ｍ／ｚ １２６２．３８６１［Ｍ－Ｈ］－．
ｖｉｉ．Ｌ１ＥＣ１２例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＥＣ１２は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000270
スキーム９
工程１：アリル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＳＳ）．クロロギ酸アリル（４４０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＣ、ＴＦＡ塩、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２０１８年、６１、５９９に記載されるとおりに調製；１．５０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．４６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を含む水（４．０ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に０°Ｃで滴下して加えた。混合物を２５℃に加温し、その温度で１６時間維持した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物ＳＳ（１．４０ｇ、７８％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：アリル（（２Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ヒドロキシヒドロホスホリル）オキシ）－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＴＴ）。三塩化リン（３７３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液およびＥｔ３Ｎ（６８８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を、アリル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＳＳ、７００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に－７８°Ｃで順次添加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで、２５℃に加温した。その温度で１６時間撹拌した後、水（２．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ＝３．０に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物ＴＴ（４００ｍｇ、５１％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：アリル（（２Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ヒドロキシ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ホスホリル）オキシ）－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＵＵ）。四塩化炭素（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中のＮ－トリメチルシリルイミダゾール（７２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、アリル（（２Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ヒドロキシヒドロホスホリル）オキシ）－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＴＴ、７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に２５°Ｃで添加した。反応混合物をその温度で５０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）で処理し、さらに１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５／１ ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）で洗浄した。得られた沈殿物をフィルタにかけることにより除去し、ＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、洗浄すると、化合物ＵＵ（８３０ｍｇ、９５％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－［［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（アリルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシエチル］カルバメート（ＷＷ）。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のアリル（（２Ｓ）－１－（（２Ｓ、４Ｒ）－４－（（ヒドロキシ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ホスホリル）オキシ）－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＵＵ、８３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバメート（ＶＶ、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２０１６年、１３８、１４３０；５１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の室温溶液に、トルエン（１．０Ｍ、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）中の塩化亜鉛溶液を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ ２０～４０／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって直接精製して、化合物ＷＷ（４００ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－［［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシエチル］カルバメート（ＸＸ）．ＤＣＭ（６．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－［［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（アリルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］－オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシエチル］カルバメート（ＷＷ、１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１，３－ジメチルバルビツール酸（１２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を２５°Ｃで添加した。反応混合物をその温度で２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ １５～４５／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって直接精製して、化合物ＸＸ（７８ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－［ヒドロキシ－［ヒドロキシ－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－［２－［４－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］プロパノイルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］オキシ－ホスホリル］オキシ－ホスホリル］オキシエチル］カルバメート（ＹＹ）。無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－（２－（３－（（２－（４－（１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（ＯＯ、化合物１０の合成において上記のように調製；２１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を２５°Ｃで２０分間撹拌した。次いで、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－［［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］－ピロリジン－３－イル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］オキシエチル］カルバメート（ＸＸ、８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ ３２～６２／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって直接精製して、化合物ＴＴ（６０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：［２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］エトキシ－ヒドロキシ－ホスホリル］［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－［２－［４－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］プロパノイルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］リン酸水素（１２）。Ａ部 ピペリジン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－［ヒドロキシ－［ヒドロキシ－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－［２－［４－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］－プロパノイルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル－カルバモイル］ピロリジン－３－イル］オキシ－ホスホリル］オキシ－ホスホリル］オキシエチル］カルバメート（ＹＹ、４６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に２５°Ｃで滴下して加えた。反応混合物をその温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ ２５～５５／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって精製して、［２－アミノエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－［２－［４－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］プロパノイルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］リン酸水素（スキームには示されていない；３０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ部 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および［２－アミノエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］［（３Ｒ，５Ｓ））－１－［（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－［２－［４－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニル－ブタ－１－エニル］フェノキシ］エチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］プロパノイルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］リン酸水素（上記Ａ部で調製；３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＣ－ＯＳｕ、Ａｌｄｒｉｃｈ；１９．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２５°Ｃで添加した。反応混合物をその温度で８時間撹拌した後、フィルタにかけた。濾液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５５ｕ（ＭｅＣＮ ２５～５５％／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）］によって精製して、化合物１２（「Ｌ１ＥＣ１２」）（９．５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，８Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．７，１７１．１，１５９．３，１５８．４，１５５．３，１５１．５，１４７．７，１４２．２，１３９．４，１３４．５，１３１．４，１３１．２，１３０．２，１３０．１，１２９．７，１２９．４，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１１５．０，１１４．３，１１３．３，６９．６，６９．４，６７．０，６６．６，６３．５，６２．５，５９．９，５７．６，５７．６，５６．４，５５．１，４１．７，３６．５，３５．７，３５．５，３４．９，３３．１，３２．６，３０．９，２９．１，２８．７，２８．６，２７．８，２６．３，２５．９，２４．８，１５．９，１５．９，１３．４．ＨＲＭＳ（５０－１００ＡＢ＿４分＿ｎｅｇ，ＥＳＩ），ｍ／ｚ １３８５．４９４２［Ｍ－Ｈ＋ＮＨ３］－．
例示的なＢＲＤ４標的化ＣＩＤＥおよびＢＲＤ４標的化Ｌ１－ＣＩＤＥの合成
ｖｉｉｉ．Ｌ１ＢＣ１例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ１は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000271
スキーム１０
Figure 2022505450000272
化合物１（１．０００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に入れた。沈殿物をフィルタにかけ、水（１０ｍＬ×２）、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で２４時間乾燥させて、粗生成物化合物２（１．１００ｇ、９９．６％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000273
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の化合物３（５００．０ｍｇ、０．９４００ｍｍｏｌ）および化合物２（１．０６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０°Ｃで２時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３４－６４／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物４（１５０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７３８分、ｍ／ｚ＝１１１４．．６［Ｍ］＋．
Figure 2022505450000274
化合物４（３０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡのＨＦＩＰ（５％、１．５ｍＬ）溶液に２５°Ｃで溶解し、混合物を２５°Ｃで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物化合物５（３０ｍｇ、９８．８％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000275
化合物６（９．８ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．３ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．１２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、化合物５（３０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物７（３４ｍｇ、９８％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４８分，ｍ／ｚ＝１３０５．３［Ｍ］＋．
Figure 2022505450000276
化合物７（３４．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡのＨＦＩＰ（５％、１．５ｍＬ）溶液に２５℃で溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ×２）で洗浄して、粗生成物化合物８（３４ｍｇ、９８．９％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000277
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物９（１５．４９ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．７９ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．３３ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２０分間撹拌し、化合物８（３４．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物１０（４３ｍｇ、９８．８％）を淡黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８２８分，ｍ／ｚ＝８４３．４［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000278
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１０（４３．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１０．８５ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物１１（３７ｍｇ、９９．１％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000279
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１１（「ＢＣ１」）、（３７．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２（１１．６８ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２～５２％／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＣ１（３．９５ｍｇ、７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７５７分，ｍ／ｚ＝８２８．８［Ｍ／２＋１］＋．
ｉｘ．Ｌ１ＢＣ２例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ２は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000280
スキーム１１
Figure 2022505450000281
ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）およびＨＦＩＰ（６．０ｍＬ）の混合物中の化合物１（２００．０ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５．０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して、化合物２（２００ｍｇ、９８％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000282
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＢｏｃＮＨ＿ＰＥＧ３－酸（８０．０ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３４．５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１８．７７ｍｇ、０．３１００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、化合物２（２００．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を２５℃でさらに１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物３（１５０ｍｇ、収率５９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８８３分，ｍ／ｚ＝９７５．６［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000283
ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）およびＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）の混合物中の化合物３（１５０．０ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５．０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮することにより、化合物４（１５０ｍｇ，９８．６％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000284
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）の中のスルホンＢＲＤ４酸（７５．０ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ（７７．４７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８．３８ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５°Ｃで１０分間撹拌し、次いで、化合物４（１４４．９２ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物５（１９８ｍｇ、９７．９％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４７分，ｍ／ｚ＝１３５８．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000285
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物５（１６０．０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（２３９．７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を２５°Ｃでさらに１０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル０～４０／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製し、ＢＣ２（４２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７７３分，ｍ／ｚ＝１２０１．６［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．８２（ｂＲ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，５Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１３Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000286
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＢＣ２（２５．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）およびＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰの溶液に、ＤＩＥＡ（１０．３６ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル３５～６５／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製し、Ｌ１ＢＣ２（１６．８９ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８０３分，ｍ／ｚ＝９００．４［Ｍ／２＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９－４．６７（ｍ，１２Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１５Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．
ｘ．Ｌ１ＢＣ３例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ３は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000287
スキーム１２
Figure 2022505450000288
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１（２．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｎａ（３．９２ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．９０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した後、フィルタにかけ、濾過物を濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３３％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３）により精製して、２（４００ｍｇ、２８．３％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022505450000289
トリホスゲン（３２２．０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１７１．７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および化合物２（４００．００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した後、これを濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４３８．８３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および化合物３（１．７３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合４（１００．００ｍｇ、６．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９６２分、ｍ／ｚ＝７４１．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000290
ＨＦＩＰ（６．００ｍＬ）中の化合物４（１００．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。反応後、溶液を２５℃で１時間撹拌し、これを真空中で濃縮して化合物５（ＴＦＡ塩、１０１．００ｍｇ、９９．１％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000291
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物６（４４．３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７．１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８６．４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した後、化合物５（１０１．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨＲｆ＝０．６）によって、次いで、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、化合物７（１００．００ｍｇ、７４．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝１．０６６分，ｍ／ｚ＝９２４．５［Ｍ＋１］＋；
Figure 2022505450000292
ＨＦＩＰ（６．００ｍＬ）中の化合物７（４４．３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。反応溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、化合物８（ＴＦＡ塩、４５．００ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。
Figure 2022505450000293
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物９（２０．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５．８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した後、化合物８（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５０－８０／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＣ３（３５．００ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８５４分，ｍ／ｚ＝６５４．１［Ｍ／２＋１］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．２１（ｂｒｓ，１２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
ｘｉ．Ｌ１ＢＣ４例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ４は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000294
スキーム１３
Figure 2022505450000295
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のトリホスゲン（８８．５７ｍｇ、０．３０００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４７．２２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）溶液を添加し、引き続いて化合物２（１１０．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、粗生成物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。この粗生成物のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７６．２７ｍｇ、０．７５００ｍｍｏｌ）および化合物１（２００．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物３（１１０ｍｇ、３６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９５５分，ｍ／ｚ＝７４１．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000296
ＨＦＩＰ（６．０ｍＬ）中の化合物３（５５．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。反応溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、化合物４ＴＦＡ塩（５６．０ｍｇ）溶液を濃縮して、黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６９７分，ｍ／ｚ＝６４１．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000297
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物５（２９．６４ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２．３１ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４７．９４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記反応混合物に、化合物４のＴＦＡ塩（５６．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、化合物６（６５ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８５０分、ｍ／ｚ＝９５２．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000298
ＨＦＩＰ（６．０ｍＬ）中の化合物６（６５．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。反応溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、化合物７ＴＦＡ塩（５７ｍｇ、９９．７％）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７２０分，ｍ／ｚ＝８５２．２［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000299
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物８（２０．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．７５ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．４６ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記混合物に、化合物７のＴＦＡ塩（３２．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（４１～７１水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、所望の生成物Ｌ１ＢＣ４（２１．７９ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８１９分，ｍ／ｚ＝１３１３．６［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．２６（ｍ，７Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，５Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１０Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，７Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ｘｉｉ．Ｌ１ＢＣ５例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ５は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000300
スキーム１４
Figure 2022505450000301
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）の混合物中の化合物１（１００．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）で希釈した。これを再び真空中で濃縮して、化合物２（１００ｍｇ、９８．２％）を粗無色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７０５分，ｍ／ｚ＝６６３．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000302
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸（４０．７１ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６８．４８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０．４５ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５°Ｃで１０分間撹拌し、次いで、化合物２（１００．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を、２５℃でさらに１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、化合物３（１１０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９４２分，ｍ／ｚ＝９５２．４［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000303
ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）およびＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）の混合物中の化合物３（５０．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦ（６．０ｍＬ）で希釈した。これを再度濃縮して、残りのＴＦＡを除去し、化合物４（５０ｍｇ、９８．５％）を粗無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７４０分，ｍ／ｚ＝８３０．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000304
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のスルホンＢＲＤ４－酸（２０．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０．６６ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．２３ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５°Ｃで１０分間撹拌し、次いで、化合物４（４５．２７ｍｇ、０．０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５°Ｃでさらに１時間撹拌した後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル３６～６６／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、Ｌ１ＢＣ５（１５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８３９分，ｍ／ｚ＝１３３４．２［Ｍ＋２３］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１１Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，９Ｈ）．
ｘｉｉｉ．Ｌ１ＢＣ６例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ６は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000305
スキーム１５
Figure 2022505450000306
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１ａ（５．０００ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＥＤＱ（７．９４３ｇ、３２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。それを１０分間撹拌した後、化合物２ａ（２．９６７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、これを濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物３ａ（５．０００ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８７６分，ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋２３］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．１９（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022505450000307
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のピペリジン（３．０６６ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、化合物３ａ（３．０００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄して、化合物４ａ（１．３９０ｇ、９９．３％）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000308
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４ｂ（２０．００ｇ、９９．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（５．６ｇ、９９．８９ｍｍｏｌ）／水（１０ｍＬ）を１８℃で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１３０ｍＬ）に分配した。水相をＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ＝３．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物５ａ（１３．５ｇ、７８．５％）を無色の油状物として得た。濾液を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．５６０分，ｍ／ｚ＝１７２．８［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000309
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物５ａ（１．４７８、８．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４．０８１ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．６２４ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、化合物４ａ（１．３９０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物５（１．９００ｇ、７０．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７６６分，ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋２３］＋；
Figure 2022505450000310
化合物５ａ（３０．０ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭＨＣｌ（２．０ｍＬ）に２５℃で溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物化合物６ａ（２３．６６ｍｇ、１００％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000311
化合物７ａ（２５．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９．３７ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２．７９ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を２５℃で５０分間撹拌した。化合物６ａ（１７．８２ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、生成物である化合物８（３４ｍｇ、９９．５％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８１７分，ｍ／ｚ＝６８４．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000312
ＮａＨ（６０％、２４０．９５ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に懸濁し、化合物１（３１０．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．０ｍＬ）を２５℃で滴加して加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物２（１２５．５５ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＨＣｌ（２．０Ｍ）でｐＨ＝３．０に酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物化合物３（３２０ｍｇ、９２．８％）を褐色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000313
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物３（１００．０ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（９６．１１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７０．６８ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３．０ｍＬ×２）で抽出した。トルエン層をＮａ２ＳＯ４および４Åのモレキュラーシーブで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000314
トルエン（６．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物４（１００．０ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）の上記溶液に、化合物５（５８．２９ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）およびジブチルスズジラウレート（１０．５７ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物６（１００ｍｇ、６５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７６９分，ｍ／ｚ＝９１８．４［Ｍ＋１］］＋．
Figure 2022505450000315
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中の化合物６（８０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０．０７ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３０．９９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、２５°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１２％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）によって精製し、化合物７（４６ｍｇ、６３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６７１分，ｍ／ｚ＝８３４．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000316
化合物８（３４．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９．２８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８．３６ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を２５℃で５０分間撹拌し、次いで、化合物７（４５．６２ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、生成物化合物９（６０ｍｇ、８１％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８１４分，ｍ／ｚ＝７５０．７［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000317
化合物９（６０．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨＨ２Ｏ（８．３９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を含む水（１．０ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７～４７／水）により精製して、化合物１０（１１ｍｇ、１９％）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７００分，ｍ／ｚ＝１０９７．５［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000318
化合物１０（１０．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８８ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、化合物１１（１．８６ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル４５～６５／水）によって精製して、生成物Ｌ１ＢＣ６（２．５ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．９５０分，ｍ／ｚ＝８１８．５［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
ｘｉｖ．Ｌ１ＢＣ８例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ８は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000319
スキーム１６
Figure 2022505450000320
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１（２５．０ｇ、１１５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２１．４５ｍＬ、２３０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮して、２（２１．７ｇ、９９．７％）を赤色油状物として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
Figure 2022505450000321
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２（６．０ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．７７ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（７．５５ｍＬ、６３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３（１１．０ｇ、９４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，４Ｈ）．
Figure 2022505450000322
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３（１１．０ｇ、２９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．４１ｇ、５９．５８ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（６．８８ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４（６．６ｇ、７０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４－７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．５５－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，４Ｈ）．
Figure 2022505450000323
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４（６．６０ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（３１．２９ｍＬ、３１．２９ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、１０．４３ｍＬ、３１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＨ２Ｏ２（３１．３９ｍＬ、３１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ３の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５（４．８ｇ、６９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．５２－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000324
トルエン（１００ｍＬ）中の５（４．８００ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２２．９６５ｇ、５７４．１５ｍｍｏｌ）溶液、ｎＢｕ４ＨＳＯ４（４８７．３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および化合物６（５．５９９ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７（４．００ｇ、６２．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝１．１８６分，ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000325
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物７（４．０００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％の炭素上Ｐｄ（１０４．３９ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８（２．１００ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８５５分，ｍ／ｚ＝３１４ｋ［Ｍ＋４６］＋．
Figure 2022505450000326
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物９（２．２２２ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および化合物８（２．１００ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１２９．９２ｍｇ、０．７８００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０～８０％／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、１０（１．１００ｇ、３２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９７８分，ｍ／Ｚ＝４６８．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000327
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１０（３３０．０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（０．２５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分配した。有機物をクエン酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して、粗生成物化合物１１（４２７ｍｇ、９９．８％）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９８５分，ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000328
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１１（４２７．０ｍｇ、０．７４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１２９．９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８１．８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３５．２４ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８．３ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１２（２２０ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９４８分，ｍ／ｚ＝５６７．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000329
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の化合物１２（２２０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１９～４９％／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、生成物である化合物１３（１１０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６４０分，ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000330
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＶＨＬリガンド（２５６．０７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、化合物１３（１１０．０ｍｇ、０．２８００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１８．４５ｍｇ、０．３１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、生成物である化合物１５（１２０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８５５分，ｍ／ｚ＝８２３．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000331
ＴＭＳＩ（９９．９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物１４（８０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６６１分，ｍ／ｚ＝６６７．５［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000332
ＢＲＤ４酸（５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１．７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４．５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。上記溶液に、化合物１５の溶液（９０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１６（８０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７５０分，ｍ／ｚ＝５７５．８［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
Figure 2022505450000333
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１５（５０．００ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰ（９６．０３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１１．７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３４．４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３８℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２－６２／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、Ｌ１ＢＣ８（１５．００ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７０６分，ｍ／ｚ＝８７３．８［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
ｘｖ．Ｌ１ＢＣ９例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ９は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000334
スキーム１７
Figure 2022505450000335
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１（４５０．０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＰＣｌ３（５００．０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで、２５℃に加温した。混合物を２５°Ｃで１２時間撹拌した後、水（２．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を２５°Ｃで１０分間撹拌した。これをＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ＝３．０に酸性化し、得られた混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、化合物２（４５０ｍｇ、８９％）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ（０～６０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．４２１分，ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000336
ＣＣｌ４（４．０ｍＬ）およびアセトニトリル（４．０ｍＬ）中の化合物２（４５０．０ｍｇ、０．７８００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ＴＭＳ－イミダゾール（４３６．３３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で４０分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で処理し、２５°Ｃで１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１（３ｍＬ）で洗浄し、沈殿物をフィルタにかけ、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）で洗浄して、生成物化合物３（４５０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７２５分，ｍ／ｚ＝６４５．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000337
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物３（４５０．０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および化合物４（３５５．０３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２溶液（トルエン中１．０ｍｏｌ／Ｌ、６．９８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ）でクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２－４２／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、生成物である化合物５（２５０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝１．７５１分，ｍ／ｚ＝９４０．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000338
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）中の化合物５（１００．０ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）および１，３－ジメチルバルビツール酸（８３．０６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４．５９ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１８～４８／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製し、化合物６（５５ｍｇ、６０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（０～６０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．４５０分，ｍ／ｚ＝８５６．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000339
化合物７（１１９．８４ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．５５ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２．２１ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、化合物６（５０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７～５７／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、化合物８（４０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（０～６０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．９６８分，ｍ／ｚ＝７６１．３［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000340
化合物８（４０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１１．１９ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２３～５３％／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、化合物９（２０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（０～６０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．７２９分，ｍ／ｚ＝６５０．３［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000341
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１０（５．９３ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９９ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９（１０．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５～５５％／０．１％ＴＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＣ９（２．７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（０～６０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．６３５分，ｍ／ｚ＝７４６．８［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｖｉ．Ｌ１ＢＣ１０例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ１０は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000342
スキーム１８
Figure 2022505450000343
化合物１２（１．０００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（３５％、１５．０ｍＬ）中のＨＢｒ溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物をフィルタにかけ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、粗生成物４（１０００ｍｇ、８９％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７８３分，ｍ／ｚ＝５６６．８［Ｍ＋１＋２］＋．
Figure 2022505450000344
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１（０．３００ｇ、０．６７００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５９ｍｇ）を添加し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物２（２００ｍｇ、９５％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000345
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４０．１９ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した後、これを濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物３（２６０ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ ０．９３３分，ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000346
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２８５．０５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）および化合物３（１２０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、化合物４（４９４．７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒ５＝０．４）によって精製して、化合物５（５０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝１．０２１分，ｍ／ｚ＝８９７．４［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000347
ＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）中の化合物５（５０ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。反応溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、化合物６のＴＦＡ塩（７２ｍｇ、９９．４％）を黄色油状物として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６６３分，ｍ／ｚ＝７４０．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000348
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物７（５０．０ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１．７９ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、化合物６のＴＦＡ塩（６８．２４ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、沈殿物を回収し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物８（５０ｍｇ、４１％）が黄色固体として得られた。粗製物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８７２分，ｍ／ｚ＝１２２４．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000349
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の化合物８（５０．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＶＨＬリガンド（２１．１４ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．１１ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．８６ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物９（１５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７５３分，ｍ／ｚ＝８１７．８［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000350
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物９（１５．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０１０ｍＬ、０．０２００ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃで２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗化合物１０（１２ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７６９分，ｍ／ｚ＝７０７．０［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000351
化合物１０（１２．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、化合物１１（３．１４ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．８５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．２９ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３７～６７水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、所望の生成物Ｌ１ＢＣ１０（４．９２ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８３９分，ｍ／ｚ＝８５２．３［Ｍ／２＋１］＋；ＨＲＭＳ（０－９５＿１＿４分）：ＲＴ＝２．５６１－２．６４３分，ｍ／ｚ＝１７０２．６７５８［Ｍ＋１］＋．
ｘｖｉｉ．Ｌ１ＢＣ１１例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ１１は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000352
スキーム１９
Figure 2022505450000353
ＤＭＳＯ（６．７４ｍＬ、９４．８７ｍｍｏｌ）中の化合物１（２．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（６．７４ｍＬ、１１７．８３ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４．５１ｍＬ、４７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％－５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、化合物２（２．０３ｇ、６５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝１．００７分，ｍ／ｚ＝７１３．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000354
リン酸（４８１．１２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を１２０°Ｃで２０分間加熱し、２５°Ｃに冷却した。次いで、モレキュラーシーブ（４Ａ、５０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（５００．０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、ＮＩＳ（２３６．６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２～５２／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液）によって精製して、化合物３（２００ｍｇ、３７％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．００１分，ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000355
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物３（２００．０ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１１９．７５ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×２）で洗浄して、粗生成物化合物４（１４１ｍｇ、９９．５％）を灰色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．５５４分，ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000356
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物５（１７８．３５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０１．１３ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９９．１８ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、化合物４（１４１．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０－５０／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、化合物６（１３０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．１４４分，ｍ／ｚ＝１２０６．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000357
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物７（５４．２１ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３０．９２ｍｇ、０．１９００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、化合物６（１００．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２溶液（０．８３ｍＬ、トルエン中１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．８３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５－５５／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、生成物である化合物８（３５ｍｇ、２７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．４９８分，ｍ／ｚ＝７７６．３［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000358
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物８（３５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、キヌクリジン（１２．５４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合溶液を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．２９９分，ｍ／ｚ＝６６５．４［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000359
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物９（２９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１０（６．７３ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、これをフィルタにかけ、濾液を濃縮した。これを分取ＨＰＬＣにより２回（水中アセトニトリル１８～４８／、次いで水中アセトニトリル２５～４８／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）精製して、Ｌ１ＢＣ１１（２．４ｍｇ、７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＣＤ，３．０分）：ＲＴ＝１．２０２分，ｍ／ｚ＝７６１．８［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｖｉｉｉ．Ｌ１ＢＣ１２例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＣ１２は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000360
スキーム２０
Figure 2022505450000361
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（２４０．４５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物に、ピリジン（２５６．３７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）中の化合物２（３００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の溶液を２０℃でゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。Ｅｔ３Ｎ（２４５．９８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、無水ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の化合物１（４３０．０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）によって精製し、化合物３（４８０ｍｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８７７分，ｍ／ｚ＝７６３．３［Ｍ＋２３］＋；
Figure 2022505450000362
ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）／ＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）の混合物中の化合物３（１００．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、再び真空中で濃縮すると、化合物４（１００ｍｇ、９８．２％）が粗無色油として得られ、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７２３分，ｍ／ｚ＝６４１．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000363
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物５（４０．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０．５５ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０°Ｃで１５分間撹拌し、次いで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（１００．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物６（８５ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９６４分，ｍ／ｚ＝９４６．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000364
ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）／ＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）の混合物中の化合物６（８５．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、再び真空中で濃縮して、残留ＴＦＡを除去して、化合物７（８６ｍｇ、９９．７％）を粗無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７７７分，ｍ／ｚ＝８２４．４［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000365
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の化合物８（２０．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．７５ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．８２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０°Ｃで１０分間撹拌し、次いで、化合物７（４８．７４ｍｇ、０．０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を、２０℃で１時間撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５０～８０／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製し、Ｌ１ＢＣ１２（２３ｍｇ、４３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８９２分，ｍ／ｚ＝１３２９．１［Ｍ＋２３］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．２１（ｓ，８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ｘｉｘ．Ｌ１ＢＱ１例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000366
スキーム２１
Figure 2022505450000367
化合物１（１５．０ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１９．２５ｍＬ、２０７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗生成物（９．６ｇ、７４％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）：δ６．３７（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｍ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022505450000368
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物２（９．６ｇ、５０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．１２ｇ、３０４．７５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（３４．７５ｇ、２０３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により精製して、化合物３（１２．５ｇ、６３％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８－７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，４Ｈ）．
Figure 2022505450000369
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の化合物３（９．９ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．８２ｇ、１０７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４（５．７８ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて１００℃で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により精製して、化合物５（５．６ｇ、６６％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４－７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，４Ｈ）．
Figure 2022505450000370
化合物５（５．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下０°ＣでＴＨＦ（２３．０１ｍＬ、２３．０１ｍｍｏｌ）中のＢＨ３を添加し、混合物を２０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ２（２６．６４ｍＬ、２６５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で精製し、化合物６（２．９ｇ、４９％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．５０－６．４７（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４ＨＺ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000371
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物６（４．１ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、化合物７（１５．８１ｍＬ、９８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ水溶液（３９．２ｇ、９８０．８３ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（３．３５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、化合物８（４８４０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝１．０６４分，ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋２３］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２－７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．５０－６．４７（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000372
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の化合物９（２．６０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）および化合物１０（２．５０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６０．８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５～７０％／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、化合物３（２．１３ｇ、４９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８８７分，ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000373
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１１（２．１３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９３ｍＬ、２３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．６１ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物１２を得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝１．０６６分，ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000374
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物１２（２．７４ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０４．９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４４５．７１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．５７ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、化合物１３（２．２０ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９７１分，ｍ／ｚ＝５６７．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000375
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１３（２．２０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４２９．８７ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下、２０℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮して粗生成物１４を得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７７３分，ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000376
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＪＱ１（２．２０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、化合物１４（１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．５５ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０～９０／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１４（１．１３ｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９６９分，ｍ／ｚ＝８１５．０［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000377
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１５（１．１３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を２０°Ｃで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物１６（９５９ｍｇ、１００％）を白色固体として得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７８６分，ｍ／ｚ＝６３７．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000378
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１６（９５９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ（１２８７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９１９．９８ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９５．４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。その混合物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１０～５０／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１７（１．１０ｇ、７１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８１７分，ｍ／ｚ＝１０４９．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000379
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１４．１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブの混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１７（５０．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次の工程に直接使用した。
上記溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物ＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ（８１．５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３８～６８／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１（５．０ｍｇ、６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７．０分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝３．９２８分，ｍ／ｚ＝８２４．５［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘ．Ｌ１ＢＱ２例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ２は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000380
スキーム２２
Figure 2022505450000381
ＮａＨ（２２６．１２ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に懸濁し、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１（３００．０ｍｇ、０．５７００ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物２（１１７．８３ｍｇ、０．８５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＨＣｌ（２．０Ｍ）でｐＨ＝３．０に酸性化し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物化合物３（１９０ｍｇ、５７％）を褐色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７３５分，ｍ／ｚ＝５８９．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000382
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物３（１９０．０ｍｇ、０．３６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ、５．０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、これを濃縮すると、粗生成物化合物４（１２０ｍｇ、６４％）が灰色固体として得られ、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000383
化合物５（１５１．７２ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６．４６ｍｇ、０．５１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７．７６ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を２０°Ｃで５０分間撹拌し、次いで、化合物４（９０．０ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０°Ｃで２時間撹拌し、フィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０～６０／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物６（３５ｍｇ、１９．３％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８８１分，ｍ／ｚ＝１０６０．７［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000384
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物６（３０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１１．６８ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．５９ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０°Ｃで１時間撹拌した後、水（５．０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３ｍＬ×２）で抽出した。トルエン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、４Ａモレキュラーシーブで乾燥させた。トルエン（６．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物８（１５．７７ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジラウレート（１．７５ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、Ｌ１ＢＱ２（２．５ｍｇ、５．６％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７５５分，ｍ／ｚ＝８１５．１［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｉ．Ｌ１ＢＱ３例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ３は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000385
スキーム２３
Figure 2022505450000386
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の化合物１（１００．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１４４．０ｍｇ、０．６９００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物２（６５ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７５２分，ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000387
ＴＦＡ（５ｍＬ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２（６５．０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物３（５５ｍｇ、９５％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000388
化合物３（５５．０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８７．６ｍｇ、０．２３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４．６６ｍｇ、０．３５００ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、化合物４（８０．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製し、化合物５（１００ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．６８４分，ｍ／ｚ＝１１０１．６［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000389
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の化合物５（１００．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）にＬｉＯＨ（１９．４４ｍｇ、０．４６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０～５０％／０．２２５％ＥＡのＡＣＮ溶液）により精製して、化合物６（４０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．５９１分，ｍ／ｚ＝１１０５．６［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000390
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｉｔ－ＯＨ（１８．１９ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（１５．０９ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を、化合物６（１５．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＬＣ（アセトニトリル３３～６３／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、化合物７（１０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７．０分）：ＲＴ＝３．６９５分，ｍ／ｚ＝６８２．１［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000391
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物７（１０．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（２．５ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ×２）で洗浄して、化合物８（８ｍｇ、９５．６％）を灰色固体として得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６１１分，ｍ／ｚ＝５７１．１［Ｍ／２＋１］＋．
Figure 2022505450000392
ＤＩＥＡ（０．９５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）および化合物８（１０．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、化合物９（１１．９ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３１～５１／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ３（２．５ｍｇ、２３．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６６３分，ｍ／ｚ＝７１６．３［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｉｉ．Ｌ１ＢＱ４例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ４は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000393
スキーム２４
Figure 2022505450000394
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｃｉｔ－ＯＨ（３０．０８ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４７．９７ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．３８ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１０分撹拌した。その後、化合物１（３０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、化合物２（４５ｍｇ、７８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８８５分，ｍ／ｚ＝８７７．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000395
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２（４５．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の２０℃の溶液に、ピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１６００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、濃縮して、化合物３（３３ｍｇ、９９．１％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７４２分，ｍ／ｚ＝６５５．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000396
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物４（１９．３ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３９．６６ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．２２ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、化合物３（３３．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５ｍＬ×２）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、化合物５（３０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８２６分，ｍ／ｚ＝９４５．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000397
ＴＦＡ（３ｍＬ）／ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５（３０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液を２０°Ｃで２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、化合物６（２８ｍｇ、９９．４％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．６０１分，ｍ／ｚ＝８６９．５［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000398
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物６（２８．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４．５６ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．５２ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、化合物７（２０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、Ｌ１ＢＱ４（２０．９ｍｇ、４２．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７８８分，ｍ／ｚ＝７３４．８［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｉｉｉ．Ｌ１ＢＱ５例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ５は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000399
スキーム２５
Figure 2022505450000400
ＭＣ－ＯＳｕ（３８．８９ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、化合物１（４０．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した後、これを濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物２（５５ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８６３分，ｍ／ｚ＝６９１．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000401
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の化合物２（５５．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物３（４９ｍｇ、９７％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７９６分，ｍ／ｚ＝６１３．４［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000402
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物３（４９．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０．８２ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．０１ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌し、化合物４（５５．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、Ｌ１ＢＱ５（３３．７ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，１２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８２３分，ｍ／ｚ＝１２１４．６［Ｍ＋１］＋．
ｘｘｉｖ．Ｌ１ＢＱ６例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ６は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000403
スキーム２６
Figure 2022505450000404
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）により精製して、化合物２（１．１ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．６９７分，ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000405
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（６００．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）Ｐｈ３Ｐ（９８２．３３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および化合物３（２１０．９８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（７５７．３２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物４（１００ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７１３分，ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000406
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１００．０ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５６．１５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｃｌ（９６．４４ｍｇ、０．４０００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１０％－８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、化合物５（１３０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９８６分，ｍ／ｚ＝６２２．０［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000407
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物５（１３０．０ｍｇ、０．２２００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物６（１０５ｍｇ、９７％）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000408
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物７（１１５．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５９．８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８１．４８ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、化合物６（１０５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物８（１７０ｍｇ、９８％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９３５分，ｍ／ｚ＝８４８．２［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000409
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物８（１７０．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物９（１４９ｍｇ、９９．７％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８０１分，ｍ／ｚ＝７２６．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000410
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１０（７５．７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５６．１ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９．５８ｍｇ、０．６２００ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、化合物９（１４９．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１１（２０８ｍｇ、９９．８％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９２０分，ｍ／ｚ＝１０３７．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000411
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の化合物１１（４０．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ、２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物１２（３７．１１ｍｇ、９９％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．６８５分，ｍ／ｚ＝９１５．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000412
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＪＱ１（２３．４５ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．６６ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．１６ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、化合物１２（３７．１１ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を２０℃で２時間添加した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１３（４０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９２２分，ｍ／ｚ＝１２９７．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000413
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１３（４０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（１３．１２ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３３～６３／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、化合物１４（８．４ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７７３分，ｍ／ｚ＝１０７５．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000414
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰ（３．０８ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）および化合物１４（３．０ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４４ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８～６８／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ６（２．１９ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８４２分，ｍ／ｚ＝８５８．９［Ｍ／２＋２３］＋．ＨＲＭＳ（０－９５＿１＿４分．Ｍ）：ｍ／ｚ＝１６７１．６６［Ｍ＋１］＋．
ｘｘｖ．Ｌ１ＢＱ７例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ７は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000415
スキーム２７
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物２（１．２９ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）および化合物１（３．０ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８～６８／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ７（２．４１ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８５０分，ｍ／ｚ＝１２９１．７［Ｍ＋２３］＋．ＨＲＭＳ（０－９５＿１＿４分．Ｍ）：ｍ／ｚ＝１２９０．４７７７［Ｍ＋２３］＋．
ｘｘｖｉ．Ｌ１ＢＱ８例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ８は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000416
スキーム３８
Figure 2022505450000417
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０（５．０００ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０．４７８ｇ、９８．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、Ｃｂｚ－Ｃｌ（９．２７５ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１２時間、２０℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ３Ｏ（５％、３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１１（１１．００ｇ、９５％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５０－１．４８（ｂＲ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000418
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１２（２．２６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１１（２．０００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５１．９３ｍｇ、０．４３００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１２（１．３００ｇ、３６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８８８分，ｍ／ｚ＝４４２．９［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000419
Ｃｓ２ＣＯ３（５９６．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、化合物１（５００．０ｍｇ、０．９１００ｍｍｏｌ）および化合物２（１．１５３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を５０℃で１３時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物３（３７０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８９７分，ｍ／ｚ＝７８６．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000420
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物中の化合物３（５０．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物４（５０ｍｇ、９８．２％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７６３分，ｍ／ｚ＝６６４．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000421
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（２３．７１ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８．８８ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．９２ｍｇ、０．１９００ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、化合物４（５０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物６（６０ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８８６分，ｍ／ｚ＝９７５．２［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000422
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物６（６０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物７（５２ｍｇ、８５％）を無色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７８１分，ｍ／ｚ＝８７５．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000423
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＪＱ１（２６．４６ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０．８９ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．８５ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、化合物７（５２．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、化合物８（６６ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９０６分，ｍ／ｚ＝１２５７．９［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000424
ＴＭＳＩ（１１０．０９ｍｇ、０．５５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物８（６８．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２１～５１％／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、化合物９（１５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７９２分，ｍ／ｚ＝１１０１．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000425
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰ（８．５１ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）および化合物９（８．５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１２－４７／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ８（１．６ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８５２分，ｍ／ｚ＝８５０．２［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｖｉｉ．Ｌ１ＢＱ９例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ９は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000426
スキーム２９
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１（２２．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）およびＭＣ－ＯＳｕ（９．２３ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．７４ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８～６８／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ９（４．５ｍｇ、１６．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８６７分，ｍ／ｚ＝１２９４．４［Ｍ＋１］＋．
ｘｘｖｉｉｉ．Ｌ１ＢＱ１０例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１０は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000427
スキーム３０
Figure 2022505450000428
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１（３００．０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１７８．４６ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０．１１ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（２６．９５ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４１．７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラム（石油中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２（３５０ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝１．０５０分，ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000429
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１．０Ｍ、５．０ｍＬ）中の化合物２（３５０．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物３（２５０ｍｇ、９４．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７３９分，ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000430
トリホスゲン（２７．１３ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、化合物３（４０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液をＮ２下、２０℃で添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、粗生成物（４０ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８４９分，ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋１］＋（ＭｅＯＨでクエンチ）．ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の上記生成物（４０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ（５９．０９ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６．２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル４４－７４％／０．２２５％ＦＡ水溶液）により精製して、化合物４（７ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８５６分，ｍ／ｚ＝１０５６．２［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000431
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（１０．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物５（９．４ｍｇ、１００％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７８０分，ｍ／ｚ＝９７８．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000432
ＴＦＡ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６（４５．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩（３８．７ｍｇ、８５％）を含む化合物７を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．６９２分，ｍ／ｚ＝６２０．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000433
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物５（９．４ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．３９ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７３ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を２０℃において添加した。反応混合物を２０℃で１０分撹拌した。次いで、化合物７（８．４６ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を添加し、形成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０～６０％／０．２２５％ＦＡのＭｅＣＮ溶液）によって精製し、Ｌ１ＢＱ１０（１．８ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８２３分，ｍ／ｚ＝７９０．６［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｉｘ．Ｌ１ＢＱ１１例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１１は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000434
スキーム３１
Figure 2022505450000435
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の化合物１（４５．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７．３３ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．７２ｍｇ、０．２５００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、ＶＨＬリガンド（４２．０３ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を、２５℃でさらに１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル４０～７０／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製し、化合物２（４６ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８３５分，ｍ／ｚ＝９６２．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，８Ｈ），４．５７－４．３５（ｍ，６Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000436
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２（１００．０ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１６．６２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の化合物３（２１．６５ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ溶液（２．０Ｍ）でｐＨ＝４．０に酸性化した。得られた混合物を、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１０％、２０ｍＬ×３個）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物４（１００ｍｇ、９４．３％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８８５分，ｍ／ｚ＝１０４２．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000437
アセトン（３．０ｍＬ）中の化合物４（６０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．１４ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で化合物５（９．６４ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、水（１．０ｍＬ）中のＮａＮ３（７．６４ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（５．０ｍＬ）を添加した。混合物をトルエン（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせたトルエン層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。濾液を４Ａモレキュラーシーブで処理し、次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000438
上記トルエン溶液に、化合物７（３３．２９ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびジブチルスズジラウレート（３．６８ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）および分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２８－５３／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１１（３ｍｇ、３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７８３分，ｍ／ｚ＝７９４．６［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｘ．Ｌ１ＢＱ１２例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１２は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000439
スキーム３２
Figure 2022505450000440
ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の化合物１（４５．０ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ－Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（６．９６ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０６．０１ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）および化合物２（９７．０８ｍｇ、０．２２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、マイクロ波中、１００°Ｃで１時間撹拌した後、これをフィルタにかけ、濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３）により精製して、化合物３（７０ｍｇ、７４％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝１．０１７分，ｍ／ｚ＝８４８．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000441
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の化合物３（７０．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の混合物に、０°ＣでＴＦＡ（１．５ｍＬ、０．１７００ｍｍｏｌ）を加え、２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物４（５６ｍｇ、９８．７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７７５分，ｍ／ｚ＝６９２．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000442
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物４（４０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２３．１５ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２６．０７ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物５（３５ｍｇ、６２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９０８分，ｍ／ｚ＝７７０．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000443
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５（３５．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＶＨＬリガンド（２９．３６ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．７４ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物６（３０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９３３分，ｍ／ｚ＝１２０５．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000444
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中の化合物６（３０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．４３ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）の混合物を２０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（２．０Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。混合物をフィルタにかけ、固体を水（１０，Ｌ）で洗浄し、濃縮して、化合物７（１５ｍｇ、５１％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７７５分，ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000445
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物７（１５．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液に、２－アミノエタンスルホン酸（３．２１ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．３ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．９２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．４７ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５～６５％／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製して、化合物８（８．０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７３８分，ｍ／ｚ＝１２７６．４［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000446
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物８（８．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の混合物に、０°ＣでＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１９～４９％／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製して、化合物９（６．５７ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．６６２分，ｍ／ｚ＝１１７５．５［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000447
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物９（７．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４．７１ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰ（５．７ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃で２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル０～４０／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、淡黄色の固体としてＬ１ＢＱ１２（２．０１ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ＝３．７１７分，ｍ／ｚ＝８８６．６［Ｍ／２＋１］＋．ＨＲＭＳ：０～９５＿１＿４分 ｍ、ｍ／Ｚ＝１７７１．７０［Ｍ＋１］＋。
ｘｘｘｉ．Ｌ１ＢＱ１３例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１３は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000448
スキーム３３
Figure 2022505450000449
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の化合物１（５．００ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ３ ＴＨＦ（７０５．７６ｍｇ、５１．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で急冷し、濃縮乾固した。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×３）。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物２（４．７２２ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000450
トルエン（８０ｍＬ）および水（２２８ｍＬ）中の化合物２（４．００ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）、化合物３（２２．２９４ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）に２５℃でＴＢＡＩ（３．９０４ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４５．７２ｇ、１１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡＣ、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、化合物４（５．５５０ｇ、９８．６％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000451
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の化合物４（４．５００ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３６．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×８）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物５（３６５０ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000452
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物５（５．３００ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２０℃でＭｅ２Ｓ（１０．０Ｍ、４．７ｍＬ、４７．０４ｍｍｏｌ）中のボランを添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で急冷した。混合物を濃縮し、水で希釈した。ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物６（４．６０ｇ、９０．５％）を黄色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022505450000453
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物６（４．６００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（３．２０９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．８９９ｇ、４２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、化合物７（５．２００ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）δ７．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｍ，６Ｈ）．
Figure 2022505450000454
化合物７（１．３８０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＢ（１．０１５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、化合物８（６０５．３６ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．０５８ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７０．６９ｍｇ、０．３１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１０５℃で２４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物９（１．２３０ｇ、８１％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022505450000455
化合物９（１．２３０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および化合物１０（４４５．１７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６５０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１２０．７７ｍｇ、０．２５００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２８．４４ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をパージし、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、水（２０ｍＬ）で洗浄した。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（石油エーテル中０～１７％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１１（１１８０ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）δ７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｍ，６Ｈ）．
Figure 2022505450000456
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１１（２．０００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０７．９３ｍｇ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物１２（１．７５０ｇ）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７８１分，ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋２３］＋。
Figure 2022505450000457
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２（１．５６０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＮａ（４３９．２９ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、プロパルギルブロミド（０．５１ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）により精製して化合物１３（１．１５０ｇ、６８％）を薄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，６Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝４．２５９分，ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋２３］＋。
Figure 2022505450000458
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１５（０．８７０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３７．８１ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．７４ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体として化合物１６（０．８４ｇ、９８．５％）を得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７７１分，ｍ／ｚ＝４２１．９［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000459
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１６（８４０．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（１．７００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体として化合物４（６３０．００ｍｇ、７１．４％）を得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８８８分，ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000460
酢酸（５ｍＬ）中の化合物１７（６３０．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（４４７．７１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２６．０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、５～１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８（６００ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８４５分、ｍ／ｚ＝４６１．９［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000461
アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物１８（３０．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ－Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（４．３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．６５ｍｇ、０．２０００ｍｍｏｌ）および化合物１３（６１．０３ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波中１０５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物１９（２６ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝１．０６５分，ｍ／ｚ＝８５１．３［Ｍ＋１］＋
Figure 2022505450000462
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１９（４７．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮して、２０（３８ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８０１分，ｍ／ｚ＝６９５．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000463
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２０（２１．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、２１（１４．３１ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１．７２ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．６４ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５～５５／０．０５％ＴＦＡ水溶液）によって精製し、生成物画分を水で処理した。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加し、次いで、凍結乾燥させて、２２（３．８２ｍｇ、１１．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８３５分、ｍ／Ｚ＝１１０７．７［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，３Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，７Ｈ），４．５６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000464
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２２（２０．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１４．２９ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．１７ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）、およびＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰ（１７．２７ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル４６－５６／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１３（８．５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．７５６分、ｍ／ｚ＝８５２．９［Ｍ／２＋１］＋。
ｘｘｘｉｉ．Ｌ１ＢＱ１４例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１４は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000465
スキーム３４
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の１（１５．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＭＣ＿ＯＳｕ（６．２６ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．２５ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８～６８／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１４（１．６８ｍｇ、９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５～９５，ＡＢ，７分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝４．２１８分，ｍ／ｚ＝１３２２．０［Ｍ＋２３］＋．
ｘｘｘｉｉｉ．Ｌ１ＢＱ１５例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１５は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000466
スキーム３５
Figure 2022505450000467
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１（２．０００ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２．４５６ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、化合物２（１．９７０ｇ、９９．４％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000468
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物２（１．９７０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｎａ（１．９１２ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．３７６ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、化合物３（１．２００ｇ、７０％）が淡黄色油として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３－４．１１，３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０ ａｎｄ ３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２ ａｎｄ ３．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４ ａｎｄ １．９６（ｓ，１Ｈ），１．５３ ａｎｄ １．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３，ａｎｄ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022505450000469
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１１．８４ｍｇ、０．３８００ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物に、化合物３（１３８．９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液およびピリジン（１７８．８６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液を２０℃でゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記生成物に、Ｅｔ３Ｎ（１１４．４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、化合物４（２００．０ｍｇ、０．３８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃でさらに２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）によって精製し、化合物５（１００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８８３分，ｍ／ｚ＝７６３．０［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000470
ヘキサフルオロイソプロパノール（６．０ｍＬ）中の化合物５（９０．０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、２０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、化合物６（９０ｍｇ、９８．２％）を粗無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７４４分，ｍ／ｚ＝６４１．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000471
化合物７（５４．９７ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．０４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０．６７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１５分間撹拌し、次いで、化合物６（９０．０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．７）によって精製して、化合物８（１００ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ＝４．０２８分，ｍ／ｚ＝９５２．３［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000472
ＨＦＩＰ（７．０ｍＬ）中の化合物８（９０．０ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を添加した。反応溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、化合物９（９０ｍｇ、９９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７６０分，ｍ／ｚ＝８３０．５［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000473
化合物１０（５７．３２ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６１．６ｍｇ、０．４８００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１．６２ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１５分間撹拌し、次いで、化合物９（９０．０ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５６～６６／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１５（３０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，９Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１２Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ＝４．３２８分，ｍ／ｚ＝６０７．４［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｘｉｖ．Ｌ１ＢＱ１７例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１７は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000474
スキーム３６
Figure 2022505450000475
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－メチル－２－［（５－ニトロ－２－ピリジル）ジスルファニル］プロパン－１－オール（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．２０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．１０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。それを５０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（６６０ｍｇ、８５％）が黄色油として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022505450000476
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のトリホスゲン（９５．０１ｍｇ、０．３２００ｍｍｏｌ）の溶液に、
ピリジン（５０．６５ｍｇ、０．６４００ｍｍｏｌ）および化合物２（１１８．０ｍｇ、０．６４００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．０ｍＬ）を添加し、反応物を１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、化合物３（１５６ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。上記生成物（９０．６６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４９．５８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）および化合物１（１３０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物３（１０７ｍｇ、４４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８１１分，ｍ／ｚ＝７４１．１［Ｍ＋１］＋
Figure 2022505450000477
ヘキサフルオロイソプロパノール（１．９ｍＬ）中の化合物３（１０７．０ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。反応溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩（１０９ｍｇ、１００％）を含む化合物４を無色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．６３２分，ｍ／ｚ＝６４１．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000478
化合物５（６０．０ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９．４２ｍｇ、０．３１００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７．９９ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、化合物４（９９．７８ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３９～６９％／０．１％ＴＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１７（４３．０９ｍｇ、３２．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ＝４．３０５分，ｍ／ｚ＝１２１２．６［Ｍ＋１］＋．
ｘｘｘｖ．Ｌ１ＢＱ１８例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１８は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000479
スキーム３７
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＭＣ＿ＯＳｕ（６．４３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１（１５．０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．９９ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（４５－７５水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、Ｌ１ＢＱ１８（４．０２ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４７分，ｍ／ｚ＝１２３４．４［Ｍ＋１］＋．
ｘｘｘｖｉ．Ｌ１ＢＱ１９例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ１９は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000480
スキーム３８
Figure 2022505450000481
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（５．０ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．３５ｍＬ、３８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（７．３２ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物Ｂ（５．２０ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８７９分，ｍ／ｚ＝３７１．９［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000482
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（４８０．８２ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物Ｂ（３．５００ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中懸濁液を４０℃で添加し、反応混合物を４０℃で４．５時間撹拌し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、化合物Ｃ（１．２００ｇ、６８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ）．
Figure 2022505450000483
酢酸（５０ｍＬ）中の化合物１（６．０００ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（６９８．１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４５℃で１２時間撹拌した。触媒をセライトによるフィルタにかけることによって除去した後、濾液を濃縮して、化合物２（６．０００ｇ、９７％）を無色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく直接使用した。
Figure 2022505450000484
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の化合物２（６．００ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．０２０ｇ、１１９．２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０．２８ｍＬ、４４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％～３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物３（７．２００ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８７３分、ｍ／ｚ＝２０１．９［Ｍ＋１－１００］＋．
Figure 2022505450000485
化合物３（７．２００ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（９５．５７ｍＬ、９５．５７ｍｍｏｌ）（トルエン中１．０Ｍ）をＮ２下、－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で－２５℃でクエンチし、５分間撹拌した。ロッシェル塩溶液（６０ｍＬ２０％ｗ／ｗ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物４（２．７０ｇ、３８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４０分，ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000486
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＲｈ（ＯＡｃ）２（０．４５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および化合物４（２．５０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．０７ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。次いで、混合物を１５℃に加温し、１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物５（１．００ｇ、３０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８０５分，ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000487
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物５（１０００．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＳｃ（ＯＴｆ）３（１４８．５１ｍｇ、０．３０００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、－７８℃で撹拌し、次いで、ベンジルアジリジン－１－カルボキシラート（８０２．０５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．０ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を－７８℃で４時間撹拌し、１５℃に１２時間加温した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）および分取ＨＰＬＣ（５０％－８０％水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製して、化合物６（２００ｍｇ、１３％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８９６分、ｍ／ｚ＝４０９．０ ［Ｍ＋１－１００］＋
Figure 2022505450000488
Ｐｄ／Ｃ（３５．５７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物６（１７０．０ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、濾液を濃縮すると、化合物７（１２５ｍｇ、９９．９％）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2022505450000489
ＪＱ１（１６０．５８ｍｇ、０．４０００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０．３８ｍｇ、０．５０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、化合物７（１２５．０ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物８（２４０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９２０分，ｍ／ｚ＝７５７．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000490
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物８（１８０．０ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９．８６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。水層をクエン酸でｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２５％－５５％水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製して、化合物９（１００ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８４３分、ｍ／ｚ＝７５１．１［Ｍ＋２３］＋．
Figure 2022505450000491
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の化合物９（３０．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ（２６．５８ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．３１ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５．６３ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（４５％の－７５％水（１０ｍＭおよびＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、２５ｍｌ／分）により精製して、化合物１０（２５ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８９４分，ｍ／ｚ＝１１４２．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000492
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４．０Ｍ、９．８３ｍＬ）中の化合物１０（２５．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄して、ＧＮＴ＿Ｃ４３９＿４５－１ ＨＣｌ塩を黄色固体として得た（２０ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ２Ｏ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，９Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３－１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ＝３．２３３分，ｍ／ｚ＝１０４１．５［Ｍ＋１］＋．キラルＨＰＬＣ（ＣＤ－ＰＨ＿１０－８０＿Ｂ＿０８ｍＬ＿３０分）：ＲＴ＝１６．０５分、１６．４４分、所望の生成物の６８％および３２％を示した。
Figure 2022505450000493
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＭＣ＿ＳＱ＿Ｃｉｔ＿ＰＡＢ－ＰＮＰ（９．１１ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液に、１１（８．９ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．３３ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３８－５８水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製して生成物（１５ｍｇ、純度８９％）を得、これを分取ＨＰＬＣ（３９－５９水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によってさらに精製して、２つのＬ１ＢＱ１９生成物を得た：（４．１１ｍｇ、４３％）および（４．６２ｍｇ、４７％）はいずれも白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４１分，ｍ／ｚ＝８２０．０［Ｍ￥２＋１］＋；およびＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８４４分，ｍ／ｚ＝８２０．１［Ｍ／２＋１］＋．
ｘｘｘｖｉｉ．Ｌ１ＢＱ２０例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ２０は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000494
スキーム３９
Figure 2022505450000495
ＮａＨ（５９．９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、化合物１（０．０７０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を、０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）を上記混合物にゆっくり添加した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物２（９０ｍｇ、４０．２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000496
化合物２（５１２．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＰｈｔｈＮＨ２（３６９．５１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７１８．６２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（５５４．０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３（１．１ｇ、＞１００％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022505450000497
化合物３（２００．０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液にヒドラジン水和物（０．０１０ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、化合物４（１２０ｍｇ、９５％）を褐色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
Figure 2022505450000498
ＪＱ１（２．０５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）および化合物４（０．９５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．０９９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４２６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物５（１．５６ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９０５分，ｍ／ｚ＝６０６．０［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000499
化合物５（１．３７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を２０°Ｃで添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して、化合物６（１．２ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８０４分，ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000500
ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．９４２分，ｍ／ｚ＝７２７．２［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000501
ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．７４８分，ｍ／ｚ＝６２７．３［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022505450000502
化合物６（９６．５２ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２．３４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６．７２ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１０分間撹拌し、化合物７（１００．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２～６２％／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ２０（１８．７５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０－８０，ＡＢ，７分）：ＲＴ＝４．３８０分，ｍ／ｚ＝１１５８．２［Ｍ＋１］＋．
ｘｘｘｖｉｉｉ．Ｌ１ＢＱ２１例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ２１は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000503
スキーム４０
化合物１（４５．０ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３４．２２ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．７２ｍｇ、０．２５００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５°Ｃで１５分間撹拌し、次いで、化合物２（９１．０ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を２５°Ｃでさらに１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５４～７４／０．２２５％ＦＡ水溶液）によって精製して、Ｌ１ＢＱ２１（２２ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５－９５，ＡＢ，１．５分）：ＲＴ＝０．８８９分，ｍ／ｚ＝１１７２．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，８Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９７－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
ｘｘｘｉｘ．Ｌ１ＢＱ２２例示的なＬ１－ＣＩＤＥ、Ｌ１ＢＱ２２は、以下のスキームによって合成することができる：
Figure 2022505450000504
スキーム４１
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１（３７．７１ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９．４７ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８．５２ｍｇ、０．３０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。化合物２（４５．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５１－７１水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、Ｌ１ＢＱ２２（２０．９５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，８Ｈ），４．４７－４．２０（ｍ，９Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，５Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）１．４３８－１．４５（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（５－９５＿１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．８８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１７２．２．
Ｃ．Ａｂ－ＣＩＤＥの調製
ｉ．リンカーＬ１を介した抗体（Ａｂ）のＣＩＤＥへの結合
Ａｂ－ＣＩＤＥを得るためのＬ１－ＣＩＤＥのいくつかの抗体へのコンジュゲーションを以下のように達成した。
抗ＨＥＲ２ ７Ｃ２ ＬＣ－Ｋ１４９ＣおよびＢ７－Ｈ４ ＬＣ Ｋ１４９Ｃを化合物６～８および抗ＨＥＲ２ ７Ｃ２ ＬＣ－Ｋ１４９Ｃおよび抗ＣＤ２２ １０Ｆ４．ｖ３ ＬＣ Ｋ１４９Ｃに、操作されたＬＣ－Ｋ１４９Ｃ、ＨＣ－Ａ１４０、ＨＣ－Ｌ１７４Ｃおよび／またはＨＣ－Ｙ３７３Ｃシステイン残基を介して化合物１０～１２にコンジュゲートした。１０ｍＭコハク酸塩、ｐＨ ５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ中のシステイン操作抗体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を、１Ｍ ＴｒｉｓでｐＨ ７．５～８．５にｐＨ調整した。３～１６当量の化合物６～８および１０～１２（それぞれチオール反応性マレイミド基を含有する）をＤＭＦまたはＤＭＡ（濃度＝１０ｍＭ）に溶解し、還元、再酸化およびｐＨ調整した抗体に添加した。反応物を室温または３７°Ｃでインキュベートし、反応混合物のＬＣ－ＭＳ分析によって決定される完了（１～約２４時間）まで監視した。反応が完了したら、Ａｂ－ＣＩＤＥを、残りの未反応リンカー－薬物中間体および凝集タンパク質（有意なレベルで存在する場合）を除去することを目的とするいくつかの方法の１つまたは任意の組み合わせによって精製した。一例では、Ａｂ－ＣＩＤＥを、最終ｐＨが約５．５になるまで１０ｍＭヒスチジン－酢酸塩、ｐＨ ５．５で希釈し、Ａｋｔａ精製システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に接続されたＨｉＴｒａｐ ＳカラムまたはＳ最大スピンカラム（Ｐｉｅｒｃｅ）のいずれかを使用するＳ陽イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。あるいは、Ａｂ－ＣＩＤＥを、Ａｋｔａ精製システムまたはＺｅｂａスピンカラムに接続されたＳ２００カラムを使用するゲル濾過クロマトグラフィーによって精製した。透析を使用してコンジュゲートを精製した。
ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）Ａｂ－ＣＩＤＥを、ゲル濾過または透析のいずれかを使用して２０ｍＭスクロースを含む２４０ｍＭ Ｈｉｓ／酢酸塩（ｐＨ ５）に製剤化した。精製したＡｂ－ＣＩＤＥを遠心限外濾過によって濃縮し、滅菌条件下で０．２μｍフィルタを通してフィルタの通し、保存のために－２０°Ｃで凍結した。
実施例２
Ａｂ－ＣＩＤＥの特性評価
Ａｂ－ＣＩＤＥを特性評価して、タンパク質濃度（例えば、ＢＣＡアッセイによって）、凝集レベル（分析ＳＥＣによる）、ＣＡＲ（例えば、ＬＣ－ＭＳ）を決定した。
０．７５ｍＬ／分の流量で、０．２５ｍＭの塩化カリウムおよび１５％のＩＰＡを有する０．２Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ ６．２）中、Ｓｈｏｄｅｘ ＫＷ８０２．５カラムを使用して、コンジュゲートに対してサイズ排除クロマトグラフィーを実施した。Ａｂ－ＣＩＤＥの凝集状態を、２８０ｎｍでの溶出ピーク面積吸光度の積分によって決定した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＯＦ ６５３０ ＥＳＩ機器を使用して、コンジュゲートに対してＬＣ－ＭＳ分析を実施した。一例として、Ａｂ－ＣＩＤＥを、トリス（ｐＨ ７．５）中、１：５００ ｗ／ｗエンドプロテイナーゼＬｙｓ Ｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で３７℃で３０分間処理した。結果として得られた切断断片を、８０℃に加熱した１０００Å（Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、８μｍ（ミクロン）ＰＬＲＰ－Ｓ（高度架橋ポリスチレン）カラムに負荷し、３０％のＢ～４０％のＢまでの勾配で１０分間溶出した。移動相Ａは、０．０５％のＴＦＡを有するＨ２Ｏであり、移動相Ｂは、０．０４％のＴＦＡを有するアセトニトリルであった。流量は、０．５ｍＬ／分であった。タンパク質溶出は、２８０ｎｍでのＵＶ吸光度検出により、エレクトロスプレーイオン化およびＭＳ分析の前にモニタリングした。非コンジュゲートＦｃ断片、残渣非コンジュゲートＦａｂ、および薬物化Ｆａｂのクロマトグラフィー分解が、通常達成された。得られたｍ／ｚスペクトルを、Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてデコンボリューションして、抗体断片の質量を算出した。いくつかのＡｂ－ＣＩＤＥ結合体の詳細な特性評価データを下記表１に示す。
Figure 2022505450000505
 ａリンカー結合に使用されるＣｙｓ突然変異の部位。ｍＡｂ結合部位を示すために使用される命名法は、以下に記載されるものに従う：Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ、Ｔ．Ｔ．Ｗｕ、Ｃ．Ｆｏｅｌｌｅｒ、Ｈ．Ｍ．Ｐｅｒｒｙ、Ｋ．Ｓ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」Ｄｉａｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９２年 ＩＳＢＮ ０９４１３７５６５Ｘ。ｂＣＩＤＥ－抗体比。ｃコンジュゲーションプロセス中に観察された凝集した物質の割合。そのような凝集物は、その後の精製プロセス中にコンジュゲートから分離された。ｄ精製コンジュゲート中に存在する非コンジュゲート化リンカー－薬物の量。ｅ高い凝集および／または低い溶解度は、精製されたコンジュゲートの単離を妨げた。ｆ共溶媒としてＤＭＦまたはＰＧを使用して観察されたリンカー薬物のコンジュゲーションはない。
実施例３
ＥＲαのインビボ分解
図１は、２つのＡｂ－ＣＩＤＥの活性を示す。結果を表２に示す。
Figure 2022505450000506
図２は、２つのＡｂ－ＣＩＤＥの活性を示す。結果を表３に示す。
Figure 2022505450000507
図３は、２つのＡｂ－ＣＩＤＥの活性を示す。結果を表４に示す。
Figure 2022505450000508
実施例４
ＰＣ３－Ｓｔｅａｐ １細胞におけるＣＩＤＥによるＢＲＤ４分解の定量
ＰＣ３ Ｓｔｅａｐ－１過剰発現前立腺癌細胞を、４５ｕｌ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、２ｍＭ Ｌ－グルタミンを含有する１０％ＦＢＳ）中で組織培養処理したＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－３８４ Ｕｌｔｒａ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃６０５７３００）に、９０００細胞／ウェルの密度で－１日目に播種した。２日目に、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１／３連続希釈して、３８４ウェルｖ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１）で２０点希釈を作成した。連続希釈物からの２ｕｌの各サンプルを、中間希釈物として９８ｕｌのアッセイ培地に移した。５ｕｌの中間希釈物を４５ｕｌの細胞プレートに添加した。カラム１、２、２３および２４を、「中性対照」としてのデータ正規化のために０．２％ｗ／ｖの最終濃度のＤＭＳＯのみで処理した。化合物処理後、細胞プレートを３７Ｃのインキュベーター内で４時間保存した。４時間後、１５ｕｌの１６％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０－Ｓ）を細胞プレート中の５０ｕｌ培地および化合物に直接添加することによって、細胞を３．７％の最終濃度のパラホルムアルデヒドで固定した。細胞プレートを室温で２０時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン、０．５％ｗ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（抗体希釈緩衝液）を含む５０ｕｌ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに添加した。サンプルを３０分間インキュベートした。サンプルを２０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ウェルからＰＢＳを吸引した。ＢＲＤ４の免疫蛍光染色を、ｍＡＢ抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ １２８８７４）１：５００を抗体希釈緩衝液（ＰＢＳ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００ ０．５％、ＢＳＡ ０．５％）に希釈することによって行った。緩衝液で希釈した２５ｕｌ／ウェルのＢＲＤ４抗体を添加し、４Ｃで一晩インキュベートした。
３日目に、サンプルを１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。２５ｕｌ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、高度に交差吸着したＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５５５３とコンジュゲートしたＤｙＬｉｇｈｔ ４８８）および抗体希釈緩衝液で希釈したヘキスト３３３４２ １ｕｇ／ｍｌ）を各ウェルに分注した。ヘキスト３３３４２のみを「阻害剤対照」としてデータ正規化のために下位３列に追加した。競合アッセイを、室温で２時間インキュベーションした。サンプルを１００ｕｌのＰＢＳで３回洗浄した。ＢＲＤ４の定量的蛍光イメージングを、Ｐｈｅｎｉｘハイコンテンツスクリーニングシステムを使用して行った。サンプルの蛍光画像を、４８８ｎｍおよび４０５ｎｍのチャネルを使用してキャプチャした。ヘキストチャネルを使用して核領域を同定した。ＢＲＤ４の平均４８８強度を核領域で定量した。ＢＲＤ４の０％および１００％の変化を定義するために、ＤＭＳＯおよび一次抗体対照なしで処理したサンプルを使用して、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒを使用してデータ分析を行った。用量応答ログ（阻害剤）対応答を、曲線の変曲点（ＥＣ５０）および最大効果のプラトーを定義するために使用した。
実施例５
ＥｏＬ－１細胞におけるＣＩＤＥによるＢＲＤ４分解の定量
ＰＣ３ Ｓｔｅａｐ－１過剰発現前立腺癌細胞を、ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－３８４ Ｕｌｔｒａ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに１ウェルあたり９０００細胞の密度で－１日目に播種した。
ＥｏＬ－１好酸球性白血病細胞を、４５ｕｌ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、Ｌ－グルタミンを含有する１０％ＦＢＳ）中、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＰｕｒｅＣｏａｔアミンマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５４７１９）に４５，０００細胞／ウェルの密度で１日目に播種した。細胞が細胞プレートに付着した後、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１／３連続希釈して、３８４ウェルｖ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１）で２０点希釈を作成した。連続希釈物からの２ｕｌの各サンプルを、中間希釈物として９８ｕｌのアッセイ培地に移した。各ウェル５ｕｌの中間希釈物を４５ｕｌの細胞プレートに添加した。カラム１、２、２３および２４を、「中性対照」としてのデータ正規化のために０．２％の最終濃度のＤＭＳＯのみで処理した。化合物処理後、細胞プレートを３７Ｃのインキュベーター内で４時間保存した。４時間後、１５ｕｌの１６％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０－Ｓ）を細胞プレート中の５０ｕｌ培地および化合物に直接添加することによって、細胞を３．７％ｗ／ｖの最終濃度のパラホルムアルデヒドで固定した。細胞プレートを室温で２０時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン、０．５％ｗ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ブロック／透過処理緩衝液）を含む５０ｕｌ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．５）を各ウェルに添加した。サンプルを２０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳをウェルから吸引し、５０ｕｌ／ウェルのＥｏＬ－１ブロック緩衝液（１０％正常ヤギ血清（ＡｂＣａｍ＃ａｂ７４８１）を含有するＰＢＳ）を各ウェルに添加した。プレートを室温度で３０分間インキュベートした。ブロック緩衝液をウェルからデカントした。ＢＲＤ４の免疫蛍光染色を、ｍＡＢ抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ １２８８７４）１：５００を抗体希釈緩衝液（ＰＢＳ、２％正常ヤギ血清）に希釈することによって行った。緩衝液で希釈した２５ｕｌ／ウェルのＢＲＤ４抗体を添加し、４Ｃで一晩インキュベートした。
２日目に、サンプルを１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。２５ｕｌ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、高度に交差吸着したＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃３５５５３とコンジュゲートしたＤｙＬｉｇｈｔ ４８８）および抗体希釈緩衝液で希釈したヘキスト３３３４２ １ｕｇ／ｍｌ）を各ウェルに分注した。ヘキスト３３３４２のみを「阻害剤対照」としてデータ正規化のために下位３列に追加した。競合アッセイを、室温で２時間インキュベーションした。サンプルを１００ｕｌのＰＢＳで３回洗浄した。ＢＲＤ４の定量的蛍光イメージングを、Ｐｈｅｎｉｘハイコンテンツスクリーニングシステムを使用して行った。サンプルの蛍光画像を、４８８ｎｍおよび４０５ｎｍのチャネルを使用してキャプチャした。ヘキストチャネルを使用して核領域を同定した。ＢＲＤ４の平均４８８強度を核領域で定量した。ＢＲＤ４の０％および１００％の変化を定義するために、ＤＭＳＯおよび一次抗体対照なしで処理したサンプルを使用して、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒを使用してデータ分析を行った。用量応答ログ（阻害剤）対応答を、曲線の変曲点（ＥＣ５０）および最大効果のプラトーを定義するために使用した。
実施例６
ＰＣ３－Ｓｔｅａｐ １細胞におけるＣＩＤＥ抗体コンジュゲートによるＢＲＤ４分解の定量
ＰＣ３ Ｓｔｅａｐ－１過剰発現前立腺癌細胞を、４５ｕｌ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、５０ｕＭシスチンと共に、アッセイの日に１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、メチオニンを補足）中で組織培養処理したＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－３８４ Ｕｌｔｒａ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃６０５７３００）に、１０００細胞／ウェルの密度で－１日目に播種した。２日目、抗体コンジュゲートを抗体緩衝液（２０ｍＭ酢酸ヒスチジンｐＨ５．５、２４０ｍＭスクロース、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）で１／３連続希釈して、３８４ウェルｖ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１）で２０点希釈を作成した。５ｕｌの抗体コンジュゲートの各ウェルを４５ｕｌの細胞プレートに移した。カラム１、２、２３および２４を、「中性対照」としてのデータ正規化のために抗体緩衝液のみで処理した。抗体処理後、細胞プレートを３７Ｃのインキュベーター内で７２時間保存した。４時間後、１５ｕｌの１６％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０－Ｓ）を細胞プレート中の５０ｕｌ培地および化合物に直接添加することによって、細胞を３．７％の最終濃度のパラホルムアルデヒドで固定した。細胞プレートを室温で２０時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン、０．５％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（抗体希釈緩衝液）を含む５０ｕｌ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに添加した。サンプルを３０分間インキュベートした。サンプルを２０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ウェルからＰＢＳを吸引した。ＢＲＤ４の免疫蛍光染色を、ｍＡＢ抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ １２８８７４）１：５００を抗体希釈緩衝液（ＰＢＳ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ ０．５％、ＢＳＡ ０．５％）に希釈することによって行った。緩衝液で希釈した２５ｕｌ／ウェルのＢＲＤ４抗体を添加し、４Ｃで一晩インキュベートした。
３日目に、サンプルを１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。２５ｕｌ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、高度に交差吸着したＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃３５５５３とコンジュゲートしたＤｙＬｉｇｈｔ ４８８）および抗体希釈緩衝液で希釈したヘキスト３３３４２ １ｕｇ／ｍｌ）を各ウェルに分注した。ヘキスト３３３４２のみを「阻害剤対照」としてデータ正規化のために下位３列に追加した。競合アッセイを、室温で２時間インキュベーションした。サンプルを１００ｕｌのＰＢＳで３回洗浄した。ＢＲＤ４の定量的蛍光イメージングを、Ｐｈｅｎｉｘハイコンテンツスクリーニングシステムを使用して行った。サンプルの蛍光画像を、４８８ｎｍおよび４０５ｎｍのチャネルを使用してキャプチャした。ヘキストチャネルを使用して核領域を同定した。ＢＲＤ４の平均４８８強度を核領域で定量した。ＢＲＤ４の０％および１００％の変化を定義するために、ＤＭＳＯおよび一次抗体対照なしで処理したサンプルを使用して、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒを使用してデータ分析を行った。用量応答ログ（阻害剤）対応答を、曲線の変曲点（ＥＣ５０）および最大効果のプラトーを定義するために使用した。結果を下記表５に示す。
Figure 2022505450000509
Figure 2022505450000510
ａ薬物－抗体比。
ｂＢＲＤ４分解効力（コンジュゲートの濃度）。
ｃＢＲＤ４分解効力（コンジュゲート化ＣＩＤＥの濃度）。
ｄ観察された最大ＢＲＤ４分解。
実施例７
ＥｏＬ－１細胞におけるＣＩＤＥ抗体コンジュゲートによるＢＲＤ４分解の定量
ＥｏＬ－１好酸球性白血病細胞を、４５ｕｌ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、Ｌ－グルタミンを含有する１０％ＦＢＳ）中、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＰｕｒｅＣｏａｔアミンマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５４７１９）に４５，０００細胞／ウェルの密度で１日目に播種した。細胞が細胞プレートに付着した後、抗体コンジュゲートを抗体緩衝液（２０ｍＭ酢酸ヒスチジンｐＨ ５．５、２４０ｍＭスクロース、０．０２％Ｔｗｅｅｎ ２０）で１／３連続希釈して、３８４ウェルｖ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１）で２０点希釈を作成した。５ｕｌの抗体コンジュゲートの各ウェルを４５ｕｌの細胞プレートに移した。カラム１、２、２３および２４を、「中性対照」としてのデータ正規化のために抗体緩衝液のみで処理した。抗体処理後、プレーティングした細胞を３７Ｃのインキュベーター内で２０時間保存した。２０時間後、１５ｕｌの１６％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０－Ｓ）を細胞プレート中の５０ｕｌ培地および化合物に直接添加することによって、細胞を３．７％の最終濃度のパラホルムアルデヒドで固定した。細胞プレートを室温で２０時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン、０．５％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ブロック／透過処理緩衝液）を含む５０ｕｌ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．５）を各ウェルに添加した。サンプルを２０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳをウェルから吸引し、５０ｕｌ／ウェルのＥｏＬ－１ブロック緩衝液（１０％正常ヤギ血清（ＡｂＣａｍ＃ａｂ７４８１）を含有するＰＢＳ）を各ウェルに添加した。プレートを室温度で３０分間インキュベートした。ブロック緩衝液をウェルからデカントした。ＢＲＤ４の免疫蛍光染色を、ｍＡＢ抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ １２８８７４）１：５００を抗体希釈緩衝液（ＰＢＳ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ ０．５％、ＢＳＡ ０．１％）に希釈することによって行った。緩衝液で希釈した２５ｕｌ／ウェルのＢＲＤ４抗体を添加し、４Ｃで一晩インキュベートした。
２日目に、サンプルを１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。２５ｕｌ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、高度に交差吸着したＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃３５５５３とコンジュゲートしたＤｙＬｉｇｈｔ ４８８）および抗体希釈緩衝液で希釈したヘキスト３３３４２ １ｕｇ／ｍｌ）を各ウェルに分注した。ヘキスト３３３４２のみを「阻害剤対照」としてデータ正規化のために下位３列に追加した。競合アッセイを、室温で２時間インキュベーションした。サンプルを１００ｕｌのＰＢＳで３回洗浄した。ＢＲＤ４の定量的蛍光イメージングを、Ｐｈｅｎｉｘハイコンテンツスクリーニングシステムを使用して行った。サンプルの蛍光画像を、４８８ｎｍおよび４０５ｎｍのチャネルを使用してキャプチャした。ヘキストチャネルを使用して核領域を同定した。ＢＲＤ４の平均４８８強度を核領域で定量した。ＢＲＤ４の０％および１００％の変化を定義するために、ＤＭＳＯおよび一次抗体対照なしで処理したサンプルを使用して、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒを使用してデータ分析を行った。用量応答ログ（阻害剤）対応答を、曲線の変曲点（ＥＣ５０）および最大効果のプラトーを定義するために使用した。
実施例８
ＢＲＤ４標的化ＣＩＤＥについての細胞増殖アッセイ
ＢＲＤ４の小分子分解物の抗増殖効果を、個別に、または抗体にコンジュゲート化されたペイロードとして決定するために、標準的な細胞生存率評価プロトコルを使用した。抗体コンジュゲートをＳＴＥＡＰ－１抗原またはＣＬＬ－１抗原のいずれかに標的化したため、アッセイした細胞株には、ＬＮＣａＰ（クローンＦＧＣ）、ＰＣ－３－ＳＴＥＡＰ１（ＳＴＥＡＰ－１を安定に発現するＰＣ－３細胞）、ＥＯＬ－１およびＨＬ－６０が含まれていた。
すべての細胞株に使用した培養培地は、システイン濃度を低下させたＲＰＭ－１６４０（５０ｕＭ）＋１０％ＦＢＳおよび抗生物質であった。細胞の過剰増殖を伴わずに試験化合物または抗体による６日間の処理を可能にするために、各株について細胞播種密度を決定した。すべてのインキュベーションは、加湿ＣＯ２インキュベーター内で３７℃であった。
１日目に、懸濁細胞の遠心分離または接着細胞のＡｃｕｔａｓｅ処理のいずれかによって細胞を回収し、次いで、以下の密度で３８４ウェル黒色／透明組織培養プレート中の５０ｕＬの新鮮な培養培地に播種した：ＬＮＣａＰ（１２５０細胞／ウェル）、ＰＣ－３－ＳＴＥＡＰ－１（４００細胞／ウェル）、ＥＯＬ－１およびＨＬ－６０（２５００細胞／ウェル）。エコー音響ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、ＤＭＳＯで希釈した小分子または希釈緩衝液（２０ｍＭ酢酸ヒスチジン、２４０ｍＭスクロース、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ ５．５）中の抗体コンジュゲートのいずれかを添加することによって、様々な濃度の試験分子による処理を翌日開始した。
試験分子で６日間処理した後、アッセイプレートを室温に平衡化させ、製造業者の指示に従って４０ｕＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を読み取ることによって、生細胞のレベルを評価した。
発光レベルは、溶解された細胞からのＡＴＰとの直接的な相関関係であり、生存細胞の数を反映する。対照ウェル（ＤＳＭＯまたは抗体希釈剤）と比較して低下したシグナルを、ＢＲＤ４の喪失による増殖の阻害または細胞死の指標として使用した。結果を表６に示す。
Figure 2022505450000511
 ａＣＩＤＥ－抗体比。
ｂ効力（ＬｎＣａｐ細胞；コンジュゲートの濃度）。
ｃ抗増殖効力（ＬｎＣａｐ細胞；コンジュゲート化ＣＩＤＥの濃度）。
ｄ抗増殖効力（ＰＣ３細胞；コンジュゲートの濃度）。
ｅ抗増殖効力（ＰＣ３細胞；コンジュゲート化ＣＩＤＥの濃度）。
ＰＫおよび腫瘍モデル
実施例９～１１
材料および方法
インビボ実験 全ての動物研究は、実験動物の管理および使用に関する国立衛生研究所のガイドラインに準拠して実行し、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により承認された。
２つのヒトＡＭＬ細胞株、ＥＯＬ－１（ＤＳＭＺ；ドイツ国ブラウンシュヴァイク）およびＨＬ－６０（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）を使用して、分解物－抗体コンジュゲートの有効性評価のための皮下異種移植モデルを確立した。腫瘍細胞（マトリゲルを補足た０．１ｍＬのハンクス平衡塩類溶液に懸濁した５００万個の細胞）を雌ＣＢ－１７ Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ、カリフォルニア州ホリスター）の側腹部に接種した。平均腫瘍サイズが所望の体積（２００～３００ ｍｍ３）に達したら、動物をそれぞれ類似の腫瘍体積分布を有するｎ＝５の群に無作為化し、各動物に過剰量のマウスＩｇＧ２ａ抗ブタクサ抗体（３０ｍｇ／ｋｇ；ＡＭＬ細胞の表面上に頻繁に発現されるＦｃγ受容体を遮断する）を腹腔内投与した。４時間後、賦形剤または分解物－抗体コンジュゲートを、尾静脈を介した単回静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって動物に投与した。腫瘍を、カリパスを使用して２次元（長さおよび幅）で測定し、その腫瘍体積を、以下の式を使用して算出した。腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝０．５×（長さ×幅×幅）。結果を、経時的な各群の平均腫瘍体積＋／－ＳＥＭとしてプロットした。処理群は腫瘍測定中に盲検化しなかった。
インビボでの放出された分解物およびＢＲＤ４分解のレベルを評価するために、さらなる異種移植動物からの腫瘍組織（２００～３００ ｍｍ３；ｎ＝４～５／群）を、上記のような分解物－抗体コンジュゲートおよび抗ブタクサの単回ＩＶ用量の投与後４日目に収集した。薬物動態学的およびインビボ安定性分析のため、血漿サンプル（ｎ＝３／時点）を、分解物－抗体コンジュゲートの単回ＩＶ投与後の指定の時点でナイーブ動物から収集した。全てのサンプルを分析まで－７０℃で保存した。
実施例９
以下の構造を有するＣＬＬ１標的化Ａｂ－ＣＩＤＥ（ＰＡＣ）の薬物動態：
Figure 2022505450000512
星形はＡｂコンジュゲーションの部位（ＤＡＲ）を表し、以下の構造を有するコンジュゲート化していないＣＩＤＥと比較した。
Figure 2022505450000513
非コンジュゲート化ＣＩＤＥのマウスＰＫを図６ａに示す。ＣＬＬ１標的化ＰＡＣに対するマウスＰＫを図６ｂに示す。
実施例１０
抗体コンジュゲートはマウス異種移植モデルにおいて強力な抗原依存的有効性を示した
以下の構造を有するＣＬＬ１標的化ＰＡＣの単回静脈内（ＩＶ）投与：
Figure 2022505450000514
星印はＡｂコンジュゲーション（ＤＡＲ）の部位を表し、ＨＬ－６０ ＡＭＬ異種移植片を有するマウスには、賦形剤対照とは十分に分離された用量依存的な腫瘍成長阻害活性が与えられた（データは示していない）。５ｍｇ／ｋｇの適合用量レベルで、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣは、ＨＥＲ２標的化対照コンジュゲートと比較して有意に強いＨＬ－６０有効性結果を示した（ＨＥＲ２－５、データは示していない）。この結果は、ＣＬＬ１標的ＰＡＣを介したＡＭＬ腫瘍への対応するＣＩＤＥ（非コンジュゲート化）の抗原依存的送達と一致していた。ＥＯＬ－１ ＡＭＬ異種移植片を有するマウスにおいて、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣおよびＨＥＲ２－５を単回ＩＶ投与によって評価した場合、同様の用量依存的抗腫瘍活性およびさらに深刻な抗原依存的送達効果が観察された（図７）。別の実験では、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣを異種移植マウスにＩＶ投与した４日後に、測定可能なレベルの非コンジュゲート化ＣＩＤＥがＥＯＬ－１腫瘍で検出された（データは示していない）。測定された非コンジュゲート化ＣＩＤＥの腫瘍内量は、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣの投与用量ならびにコンジュゲートによって示されるＥＯＬ－１腫瘍増殖阻害活性と良好に相関した（用量レベル１．５、５．０および１０ｍｇ／ｋｇを比較する）。ＣＬＬ１標的化ＰＡＣについての異種移植片有効性と腫瘍内分解物濃度との間の説明される関係は、細胞傷害性ペイロードを有するいくつかの他の以前に研究されたＡＤＣについて観察された関連する結果と一致した。重要なことに、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣおよびＨＥＲ２－５コンジュゲートは、これらのインビボ研究のすべてにおいて十分に忍容性であり、関連するマウス体重において検出された減少は最小限であった（データは示していない）。
実施例１１
ＣＩＤＥの抗体コンジュゲーションは、非コンジュゲート化ＣＩＤＥと比較して有意に改善されたインビボ有効性特性をもたらした
実施例９に示される非コンジュゲート化ＣＩＤＥのコンジュゲーションが好ましい異種移植片転帰を提供する分子の能力を高めたかどうかを判断するために、単回ＩＶ用量（０．４ｍｇ／ｋｇ）の投与を介してＥＯＬ－１腫瘍モデルにおいて非コンジュゲート化化合物を評価した。この実験で使用した非コンジュゲート化非コンジュゲート化ＣＩＤＥの量は、対応するＣＬＬ１標的化ＰＡＣの１０ｍｇ／ｋｇ用量に関連する量と同等であった（非コンジュゲート化ＣＩＤＥとＣＬＬ１標的化ＰＡＣとの間の大きな分子量差に留意されたい；それぞれ１０９６および１５６，６９０ｇ／モル）。図８に示すように、非コンジュゲートＣＩＤＥの投与は、ＥＯＬ－１モデルにおいて有効性をもたらさなかった。対照的に、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣの適合用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、同じ実験で強い抗腫瘍活性を示した（図８）。これらの結果は、キメラ分解物分子のインビボ活性を可能にし、それによって非コンジュゲート化化合物で得られた結果と比較してその有効性の性能を有意に増強する抗体コンジュゲーションの能力を明確に実証した。ＣＬＬ１標的化ＰＡＣを実施した安定性および薬物動態分析は、ＣＬＬ１標的化ＰＡＣの長期間のインビボ曝露を裏付け、この特性は、コンジュゲートで観察された良好な有効性の結果に寄与した可能性がある。加えて、５および１０ｍｇ／ｋｇの両方の用量レベルでの非結合ＣＬＬ１抗体の単回ＩＶ投与は、ＥＯＬ－１インビボ有効性をもたらさなかった（図８）。これらの結果は、ＥＯＬ－１モデルにおいてＣＬＬ１標的化ＰＡＣについて観察された有効性がコンジュゲートのｍＡｂ部分に起因しないことを確認した。
実施例１２
ＣＩＤＥの抗体コンジュゲートは、非コンジュゲート化ＣＩＤＥと比較してＥＲαレベルのより高い低下を示す
ＭＣＦ７－ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞を、チャコールでストリッピングしたウシ胎児血清１０％を補充したフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ中、１２ウェル細胞培養プレートに２００，０００細胞／ウェルの密度で播種した。１６時間後、細胞をコンジュゲートまたは化合物の段階希釈でそれぞれ７２時間または４時間処理した。細胞をＰＢＳで一回洗浄し、１００ｕＬ溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１２．５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、６Ｍ尿素、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ））に溶解した。総タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）によって決定した。各サンプルについて、１０μｇの総タンパク質を４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓゲル上で分離し、ＰＶＤＦ膜に転写した。膜をエストロゲン受容体アルファ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ；８６４４Ｓ）およびＧＡＰＤＨ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ；８８８４Ｓ）に対する抗体とインキュベートし、化学発光（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてタンパク質バンドを可視化した。結果を図９に示す。試験化合物の構造は以下のとおりである。
Figure 2022505450000515
Figure 2022505450000516
使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、一部の実験上の誤差および偏差が考慮されるべきである。
当業者であれば、本明細書に記載される主題の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多数の方法および材料を理解するであろう。本開示は、決して記載される方法および材料のみに限定されるものではない。
そうでないと定義しない限り、本明細書で用いる技術的および科学的な用語は、主題が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有し、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ａｎｄ Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．と一致する。
本明細書および特許請求の範囲において、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非排他的な意味で使用される。本明細書に記載される実施形態は、実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、値を指すときの用語「約」とは、特定の量から、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、およびいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味し、それによって、開示された方法を実施するために、または開示された組成物を使用するために適切である。
値の範囲が提供される場合、範囲の上限および下限と、その範囲内に記載された他の任意の値または介在する値との間には、文脈上別段の指示がない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値が包含されることが理解される。これらの小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、包含される。記載された範囲が上下限の一方または両方を含む場合、包含された上下限の一方または両方を除いた範囲もまた、含まれる。
本明細書に記載された多くの修正および他の実施形態は、前述の説明および関連する図面に提示された教示の恩恵を受ける、この主題が属する技術分野の当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、改変および他の実施形態は添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されていると理解されよう。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

Claims (63)

  1. 化学構造：
    Ａｂ－（Ｌ１－Ｄ）ｐ
    を有するコンジュゲートであって、
    式中、
    Ｄは、構造Ｅ３ＬＢ－Ｌ２－ＰＢを有するＣＩＤＥであり；
    Ｅ３ＬＢは、Ｌ２に共有結合しており、前記Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合するリガンドであり、前記Ｅ３リガーゼは、フォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）であり；
    Ｌ２は、Ｅ３ＬＢおよびＰＢに共有結合したリンカーであり；
    ＰＢは、Ｌ２に共有結合しており、前記ＰＢは、タンパク質に結合してプロテアソームによる分解を受けるタンパク質結合リガンドであり；
    Ａｂは、Ｌ１に共有結合した抗体であり；
    Ｌ１は、ＡｂおよびＤに共有結合したリンカーであり；かつ
    ｐは１～８の値を有し、
    ＥＬ３Ｂは、構造：
    Figure 2022505450000517
    を有する残基を含み、
    式中、
    ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；
    Ｒ２’は、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ－複素環；
    必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アルキル基；
    必要に応じて置換された－ＸＲ２’－アリール基；
    必要に応じて置換された－ＸＲ２’－ヘテロアリール基；または
    必要に応じて置換された－ＸＲ２’－複素環基であり；
    Ｒ３’は、
    必要に応じて置換されたアルキル、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
    必要に応じて置換された－ＮＲＺ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、
    必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、
    必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、
    必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、
    必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、
    必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、
    必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環；
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－複素環基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、
    必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－複素環基、
    必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アルキル基；
    必要に応じて置換された－ＸＲ３’－アリール基；
    必要に応じて置換された－ＸＲ３’－ヘテロアリール基；または
    必要に応じて置換された－ＸＲ３’－複素環基であり；
    Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、１もしくは２個のヒドロキシル基、または１、２もしくは３個のハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール、および必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｎ－複素環基であり；
    ＲＺ、Ｒ２、およびＲ１は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
    Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
    Ｒ１は、上記と同じであり；
    ＸＲ２’およびＸＲ３’は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（ＸＶ）＝ＣＨ（ＸＶ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
    各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
    各ｍ’は、独立して０または１であり；
    各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
    各ｎ’は、独立して０または１であり；
    各ｕは、独立して０または１であり；
    各ｖは、独立して０または１であり；
    各ｗは、独立して０または１であり；および
    Ｒ１’は、－Ｏ－Ｌ１であり、Ｌ１は、
    Figure 2022505450000518
    式中、
    Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、独立して、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する、
    からなる群から選択されるか；または下記式：
    －Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－、
    で表されるペプチド模倣物であり、
    式中：
    Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり；
    Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；および
    ＰＭは、
    Figure 2022505450000519
    式中、
    Ｗは、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい；
    からなる群から選択される、非ペプチド化学部分であるか；
    または式：
    Figure 2022505450000520
    式中、Ａは、ストレッチャー単位であり、および、ａは、０～１の整数であり；Ｗは、アミノ酸単位であり、および、ｗは、０～１２の整数であり；Ｙは、スペーサー単位であり、および、ｙは０、１、または２である；
    を有するリンカー、
    または式：
    Figure 2022505450000521
    を有するリンカーである、
    コンジュゲート。
  2. Ｌ１が、
    Figure 2022505450000522
    式中、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する；
    Figure 2022505450000523
    Figure 2022505450000524
    式中、－－－－－は、－Ｏへの結合点であり、Ｓ－－－－－は、Ａｂへのジスルフィド結合点である、
    からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. Ｌ１が、
    Figure 2022505450000525
    式中、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する、
    からなる群から選択される、請求項２に記載のコンジュゲート。
  4. 前記Ｌ１が、
    Figure 2022505450000526
    からなる群から選択される、請求項３に記載のコンジュゲート。
  5. Ａｂへの前記ジスルフィド結合点が、構造－Ｓ－Ｃｙｓ－を有し、Ｃｙｓがシステイン残基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  6. ＸおよびＸ’が、それぞれＣ＝Ｏであり、前記ＥＬ３Ｂが、構造：
    Figure 2022505450000527
    を有する残基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  7. 前記ＥＬ３Ｂが、構造：
    Figure 2022505450000528
    式中、
    Ｇは、
    Figure 2022505450000529
    であり；
    Ｒβは、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、
    を有する基の残基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  8. 前記ＥＬ３Ｂが、構造：
    Figure 2022505450000530
    式中、
    Ｒβは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、
    を有する基の残基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  9. 前記ＥＬ３Ｂが、構造：
    Figure 2022505450000531
    または
    Figure 2022505450000532
    を有する基の残基である、請求項８に記載のコンジュゲート。
  10. Ｒβが、水素である、請求項９に記載のコンジュゲート。
  11. 前記ＰＢが、ＢＲＤ４を結合する基の残基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  12. 前記ＰＢが、ＢＲＤ４を結合し、構造：
    Figure 2022505450000533
    式中、＊は、Ｌ２に対する共有結合点を示す、
    を有する基の残基である、請求項１１に記載のコンジュゲート。
  13. 前記ＰＢが、ＥＲαを結合する基の残基であり、抗エストロゲン薬である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  14. 前記ＰＢが、ＥＲαを結合する基の残基であり、下記構造：
    Figure 2022505450000534
    式中、
    Ｒ’’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、または－（ＰＯ３Ｈ２）であり、
    ＊は、Ｌ２に対する共有結合点を示す、
    の化合物である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  15. 前記ＰＢが、下記構造：
    Figure 2022505450000535
    式中、
    ＊は、Ｌ２に対する共有結合点を示す
    の化合物の残基である、請求項１４に記載のコンジュゲート。
  16. 前記Ａｂが、システイン操作抗体またはその変形体である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  17. Ａｂが、ＤＬＬ３、ＥＤＡＲ、ＣＬＬ１；ＢＭＰＲ１Ｂ；Ｅ１６；ＳＴＥＡＰ１；０７７２Ｐ；ＭＰＦ；ＮａＰｉ２ｂ；Ｓｅｍａ ５ｂ；ＰＳＣＡ ｈｌｇ；ＥＴＢＲ；ＭＳＧ７８３；ＳＴＥＡＰ２；ＴｒｐＭ４；ＣＲＩＰＴＯ；ＣＤ２１；ＣＤ７９ｂ；ＦｃＲＨ２；Ｂ７－Ｈ４；ＨＥＲ２；ＮＣＡ；ＭＤＰ；ＩＬ２０Ｒα；Ｂｒｅｖｉｃａｎ；ＥｐｈＢ２Ｒ；ＡＳＬＧ６５９；ＰＳＣＡ；ＧＥＤＡ；ＢＡＦＦ－Ｒ；ＣＤ２２；ＣＤ７９ａ；ＣＸＣＲ５；ＨＬＡ－ＤＯＢ；Ｐ２Ｘ５；ＣＤ７２；ＬＹ６４；ＦｃＲＨ１；ＩＲＴＡ２；ＴＥＮＢ２；ＰＭＥＬ１７；ＴＭＥＦＦ１；ＧＤＮＦ－Ｒａ１；Ｌｙ６Ｅ；ＴＭＥＭ４６；Ｌｙ６Ｇ６Ｄ；ＬＧＲ５；ＲＥＴ；ＬＹ６Ｋ；ＧＰＲ１９；ＧＰＲ５４；ＡＳＰＨＤ１；チロシナーゼ；ＴＭＥＭ１１８；ＧＰＲ１７２Ａ；ＭＵＣ１６およびＣＤ３３からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドに結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
  18. Ａｂが、ＣＬＬ１、ＳＴＥＡＰ１、ＮａＰｉ２ｂ、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７２、ＬＹ６４、Ｌｙ６Ｅ、ＭＵＣ１６、およびＣＤ３３からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドに結合する、請求項１７に記載のコンジュゲート。
  19. Ａｂが、ＨＥＲ２、Ｂ７－Ｈ４、およびＣＤ２２からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドに結合する抗体である、請求項１８に記載のコンジュゲート。
  20. 前記抗体が、ＨＥＲ２に結合する、請求項１９に記載のコンジュゲート。
  21. 前記抗体が、Ｂ７－Ｈ４またはＣＤ２２に結合する、請求項１９に記載のコンジュゲート。
  22. 構造：
    Figure 2022505450000536
    Figure 2022505450000537
    Figure 2022505450000538
    Figure 2022505450000539
    Figure 2022505450000540
    を有する、請求項１に記載のコンジュゲート。
  23. 構造：
    Figure 2022505450000541
    式中、
    ＰＢは、タンパク質結合基であり；
    Ｌ２は、リンカー－２であり；
    Ｇは、
    Figure 2022505450000542
    であり；および
    Ｔ、ＵおよびＶのうちの１つはＬ１－Ａｂであり、Ｌ１はリンカー－１であり；但し、ＴがＬ１である場合、Ｕは水素であり、およびＶおよび＊は存在しないか；またはＵがＬ１である場合、Ｔは水素であり、およびＶおよび＊は存在しないか；または、ＶがＬ１である場合、＊は
    Figure 2022505450000543
    であり、およびＴおよびＵの各々は水素である、
    を有するコンジュゲート。
  24. Ｔが、Ｌ１であり、Ｌ１が、
    Figure 2022505450000544
    式中、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、独立して、Ｈ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１Ｌ１およびＲ２Ｌ１は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する；
    Figure 2022505450000545
    Figure 2022505450000546
    からなる群から選択される、請求項２３に記載のコンジュゲート。
  25. Ｕが、Ｌ１であり、Ｌ１が、
    Figure 2022505450000547
    Figure 2022505450000548
    からなる群から選択される、請求項２３に記載のコンジュゲート。
  26. Ｖが、Ｌ１であり、Ｌ１が、
    Figure 2022505450000549
    からなる群から選択される、請求項２３に記載のコンジュゲート。
  27. 構造：
    Figure 2022505450000550
    式中、
    Ａｂは、Ｌ１へのジスルフィド結合を介して共有結合した抗体であり；
    Ｌ２は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーであり、および
    Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼは、フォンヒッペル・リンドウである、
    を有するコンジュゲート。
  28. Ｌ１が、構造：
    Figure 2022505450000551
    を有する、請求項２７に記載のコンジュゲート。
  29. Ｌ２が、構造：
    Figure 2022505450000552
    を有する、請求項２８に記載のコンジュゲート。
  30. 構造：
    Figure 2022505450000553
    式中、
    Ａｂは、Ｌ１へのジスルフィド結合を介して共有結合した抗体であり；
    Ｌ２は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーであり、
    Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼは、フォンヒッペル・リンドウである、
    を有するコンジュゲート。
  31. Ｌ１が、
    Figure 2022505450000554
    Figure 2022505450000555
    からなる群から選択される、請求項３０に記載のコンジュゲート。
  32. 構造：
    Figure 2022505450000556
    式中、
    Ａｂは、Ｌ１へのジスルフィド結合を介して共有結合した抗体であり；
    Ｌ１は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーであり；
    Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼを結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼは、フォンヒッペル・リンドウ、
    およびＺであり、
    Ｌ２は、Ｅ３ＬＢに共有結合したリンカーである、
    を有するコンジュゲート。
  33. Ｌ１が、
    Figure 2022505450000557
    Figure 2022505450000558
    Figure 2022505450000559
    からなる群から選択される、請求項３２に記載のコンジュゲート。
  34. Ｌ１が、下記式：
    －Ｓｔｒ－（ＰＭ）－Ｓｐ－
    式中、
    Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり；
    Ａｂは、抗体であり；
    Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分に共有結合したスペーサー単位であり；
    ＰＭは、
    Figure 2022505450000560
    からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
    Ｗは、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル－またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｙは、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ－ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルキレニルであり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ３およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、または、ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３およびＲ２は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく；および
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
    で表されるペプチド模倣リンカーである、請求項１、２３、２７、３０、および３２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  35. Ｓｔｒが、下記式：
    Figure 2022505450000561
    式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）Ｏ－、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルであり；および
    Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、およびＲｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である、
    で表される化学部分である。請求項３４に記載のコンジュゲート。
  36. Ｓｔｒが、式：
    Figure 2022505450000562
    式中、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－、Ｎ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒｃ）およびＮ（Ｒｃ）－（Ｃ２～Ｃ６アルキレン）から選択され、各Ｒｃは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；および
    Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、およびＲｂは（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）Ｏ－である、
    を有する、請求項３４に記載のコンジュゲート。
  37. Ｌ１が、下記式：
    Figure 2022505450000563
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成する、
    を有する、請求項３４に記載のコンジュゲート。
  38. 式：
    Figure 2022505450000564
    式中、
    Ｓｐは、結合またはＣＩＤＥ部分Ｄに共有結合したスペーサー単位であり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２－であるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく；
    Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｓｔｒは、下記式：
    Figure 2022505450000565
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、およびＣ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ２～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールから選択される１～５個の置換基で置換されてもよく、各Ｒａは、独立して、Ｈまたは１～Ｃ６アルキルである、
    で表される化学部分であり；
    ｐは１、２、３、または４である、
    を有する、請求項３５に記載のコンジュゲート。
  39. Ｒ４およびＲ５が、一緒に、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
  40. Ｒ４およびＲ５が、一緒に、シクロブチルを形成する、請求項３９に記載のコンジュゲート。
  41. 前記リンカーの構造が、
    Figure 2022505450000566
    からなる群から選択される、請求項４０に記載のコンジュゲート。
  42. Ｓｔｒが、下記式：
    Figure 2022505450000567
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり；
    Ｓｐは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－Ａｒ－Ｒｂ－であり、Ａｒは、アリールであり、およびＲｂは、（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）Ｏ－である、
    で表される化学部分である、請求項３８に記載のコンジュゲート。
  43. 式：
    Figure 2022505450000568
    式中、
    ｐは、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４およびＲ５はＣ３～Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、
    を有する、請求項３４に記載のコンジュゲート。
  44. Ｌ１が、
    Figure 2022505450000569
    式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は、３、４、５、もしくは６員のシクロアルキル基または複素環基を形成する、
    からなる群から選択される式を有する、請求項２３、２７、３０および３２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  45. Ｌ１が、下記式：
    Figure 2022505450000570
    を有する、請求項４４に記載のコンジュゲート。
  46. Ｌ１が、下記式：
    Figure 2022505450000571
    式中、Ａは、「ストレッチャー単位」であり、およびａは、０～１の整数であり；Ｗは、「アミノ酸単位」であり、およびｗは、０～１２の整数であり；Ｙは、「スペーサー単位」であり、およびｙは、０、１、または２である、
    を有する、請求項１、２３、２７、３０および３２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  47. 前記ストレッチャー単位Ａが、下記式：
    Figure 2022505450000572
    を含む、請求項４６に記載のコンジュゲート。
  48. リンカーが、下記式：
    Figure 2022505450000573
    を有する、請求項４７に記載のコンジュゲート。
  49. Ｌ１が、下記式：
    －Ａａ－Ｙｙ－
    式中、ＡおよびＹは、上記のように定義される、
    を有する、請求項４６に記載のコンジュゲート。
  50. Ｌ１が、
    Figure 2022505450000574
    である、請求項４９に記載のコンジュゲート。
  51. ｐが、約１．０～約３である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  52. ｐが、約２である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  53. Ｄが、Ｌ１に共有結合した残基であり、以下の構造：
    Figure 2022505450000575
    のうちの１つから選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
  54. Ｌ１－Ｄが、前記Ａｂに共有結合した残基であり、以下の構造：
    Figure 2022505450000576
    Figure 2022505450000577
    Figure 2022505450000578
    Figure 2022505450000579
    Figure 2022505450000580
    Figure 2022505450000581
    のうちの１つから選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
  55. 前記Ａｂが、Ｂ７－Ｈ４、ＨＥＲ２、およびＣＤ２２からなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドに結合する抗体である、請求項５４に記載のコンジュゲート。
  56. 前記ＰＢが、ＢＲＤ４を結合し、構造：
    Figure 2022505450000582
    を有する基の残基である、請求項１２に記載のコンジュゲート。
  57. Ｌ１－Ｄが、前記Ａｂに共有結合した残基であり、以下の構造：
    Figure 2022505450000583
    Figure 2022505450000584
    Figure 2022505450000585
    Figure 2022505450000586
    Figure 2022505450000587
    のうちの１つから選択される、請求項５６に記載のコンジュゲート。
  58. 請求項１に記載のコンジュゲートと、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
  59. 有効量の請求項１に記載のコンジュゲートまたは請求項５８に記載の組成物をヒトに投与することを含む、治療を必要とするヒトにおいて疾患を治療する方法。
  60. 前記疾患が癌である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記癌が、前立腺、乳房および急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記癌が、ＨＥＲ２陽性癌である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記ＨＥＲ２陽性癌が乳癌である、請求項６２に記載の方法。
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