JP2022549870A - Ｉｒａｋ阻害剤、その製造方法及び用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩、並びにそれを含む医薬組成物、その製造方法、及びその医薬における用途に関し、前記式Ｉの構造は下記の通りである：
【化１】

Description

発明の詳細な説明

本願は、２０１９年９月２４日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０１９１０９０６８３３．７で、発明名称が「ＩＲＡＫ阻害剤、その製造方法及び用途」である先行出願の優先権を主張する。前記先行出願の全体は、引用により本願に組み込まれている。

〔技術分野〕
本発明は医薬品化学分野に関し、具体的にがん及びインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）に関連する炎症性疾患の治療に適する化合物に関し、更に具体的にＩＲＡＫ－４の機能を調節するための化合物に関する。

〔背景技術〕
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、細胞内に存在するセリン／トレオニンプロテインキナーゼファミリーであり、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ－Ｍ及びＩＲＡＫ４の４つのメンバーを有し、典型的なＮ端末デスドメインを有することを共通特徴とし、当該ドメインによりＭｙＤ８８ファミリーアダプタータンパク質や中心に位置するキナーゼドメインとの相互作用が誘発されるが、そのうち、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４がキナーゼの活性を有する。ＩＲＡＫ４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）／インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）により誘発される炎症のシグナル伝達経路下流にある鍵となる因子であり、ＴＬＲ細胞外部が病原体に特異的な分子（例えば、リポ多糖、ポリペプチド、ウイルスＤＮＡなど）を認識して、リガンドと結合した後に、細胞内部がＭｙＤ８８などを動員して複合体を形成し、ＩＲＡＫ１の自己リン酸化を活性化させてから、更に下流のセリン／トレオニンキナーゼＴＡＫ１を活性化させ、ＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫシグナル経路を活性化させ、その後、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン及び破壊酵素を発生させ、最終的に炎症反応を発生させて、先天性免疫を誘発する。ＩＬ－１Ｒは、宿主防御及び造血に関与し、先天性免疫と後天性免疫とを繋ぐ架け橋である（Ｆｌａｎｎｅｒｙ， ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０１０， ８０（１２）： １９８１－１９９１）。

リューマチ性関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ， ＲＡ）は、慢性、炎症性、全身性の自己免疫疾患であり、関節及び関節組織の非化膿性炎を主な特徴とし、主に関節滑膜炎と表現され、最終的に関節の軟骨、靭帯、腱など様々な組織及び多臓器の障害につながる。研究によれば、ＲＡ患者においてＴ／Ｂリンパ球、マクロファージ、好中球などを含む複数種の免疫細胞が自己免疫性炎症に関与し、更にそれを誘発した。それと同時に、大量の研究によれば、例えば、インターロイキン類（ＩＬ－１／ＩＬ－６など）、ＴＮＦ－αなどのサイトカインがＲＡ疾患と直接的に関連する。

研究によれば、ＬＰＳ又はＣｐＧにより誘導されるヒト白血球において、ＩＲＡＫ４阻害剤により炎症促進性サイトカインの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の発生を有効的に遮断することができ、コラーゲンにより誘導される関節炎のマウスモデルにおいて、ＩＲＡＫ４阻害剤によりＴＮＦの放出を明らかに抑制することで、疾患の発展を制御することができ、ＭｙＤ８８依存性炎症性痛風のマウスモデルにおいて、ＩＲＡＫ４阻害剤により白血球の浸潤を用量依存的に遮断することができる（Ｐｒｉｓｃｉｌｌａ Ｎ， ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， ２０１５， １３（２１２）： ２１８９－２２０１）。

従って、ＩＲＡＫ４依存性のＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒシグナル経路の過剰活性化がリューマチ性関節炎の発生や発展と緊密的に関連すると考えられる。また、複数の研究にもよれば、ＩＲＡＫ４酵素活性化が、例えば、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、膿毒症、炎症性腸疾患、喘息、アナフィラキシーなどの疾患の発生や発展と緊密的に関連する（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ｄ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， ５８（１）： ９６－１１０）。

〔発明の概要〕
本発明は、従来技術における問題を解決するために、下記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：

そのうち、
環Ａは、少なくとも１つのＮを含む５－１４員ヘテロアリール基又は５－１２員ヘテロ環基である；
各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ又は任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲで置換された下記原子団から選ばれる：（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員ヘテロ環基、Ｃ_６－２０アリール基又は５－１４員ヘテロアリール基、－ＮＲ_ａＲ_ｂ；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、単結合から選ばれる；
各Ｒ_ａ、Ｒ_ｂは、独立的に、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれる；
各Ｒは、独立的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ_ａＲ_ｂから選ばれ、又は任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲ’で置換された下記原子団から選ばれる：（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員ヘテロ環基、Ｃ_６－２０アリール基又は５－１４員ヘテロアリール基；
各Ｒ’は、独立的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ_ａＲ_ｂから選ばれる；
ｎは、１、２、３から選ばれる；ｍは、１、２、３、４、５、６から選ばれる。本発明の実施形態によれば、
前記「任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基」は、（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビルオキシ基、（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビルメルカプト基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルオキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルメルカプト（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３）脂肪族ヒドロカルビルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｎ，Ｎ－ジ－（Ｃ_１－Ｃ_３）脂肪族ヒドロカルビルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれてもよい；
前記「少なくとも１つのＮを含む５－１４員ヘテロアリール基又は５－１２員ヘテロ環基」は、前記ヘテロアリール基又はヘテロ環基が少なくとも１つの窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１つ又は複数のその他のヘテロ原子を更に含んでもよいことを指し、例えば、ピリジン、ピロール、ピペリジン又はテトラヒドロピロールなどから選ばれる。

前記（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基は、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル基、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニル基、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルキニルから選ばれてもよく、好ましくは、前記（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル基、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニルから選ばれてもよい；
前記「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる；
前記「Ｃ_３－１２シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれてもよい。

本発明の実施形態によれば、
前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立的に、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲで置換された下記原子団から選ばれてもよい：メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチルビニル基、１－ブテニル基、１－エチルビニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、Ｎ－メチルアミノメチル基、Ｎ－メチルアミノエチル基、Ｎ－エチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、

前記

は、前記原子団の連結部位を示す。

本発明の実施形態によれば、前記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩において、式Ｉで表される化合物は、下記式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅの構造から選ばれてもよい：

前記式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、ｎ、Ｗは、式Ｉと同義である。

本発明の実施形態によれば、前記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩において、式Ｉで表される化合物は、下記構造から選ばれてもよい：

本発明は、前記式Ｉ（式Ｉａ－式Ｉｅを含む）で表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法を更に提供するが、後述の方法に限定されない。

幾つかの実施形態において、前記製造方法は、下記ステップを含んでもよい：

（ａ１）Ｍ－１とＭ－２を使ってＭ－３を生成する；前記反応がＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ピリジンの存在の条件で行ってもよい；
（ａ２）Ｍ－３とＲ_ｘＬ_１を反応させ、そのうち、Ｒ_ｘは、Ｒ_１又はヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が

で置換された原子団から選ばれる；
且つ、Ｒ_ｘはヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が

で置換された原子団から選ばれる場合、反応は酸性、還元の条件で式Ｉの製品を得るステップを更に含むものとし、前記酸性条件はＨＣｌから選ばれてもよく、還元条件は水素化ほう素ナトリウムから選ばれてもよい；
前記ステップにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、Ｗは、式Ｉと同義である；前記Ｌ_１は、脱離基であり、ハロゲン又はＯＴｓから選ばれてもよい。

幾つかの実施形態において、前記製造方法は、下記ステップを含んでもよい：

（ｂ１）Ｎ－１とＲ_ｘＬ_１を反応させ、そのうち、Ｒ_ｘは、Ｒ_１又はヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が

で置換された原子団から選ばれる；
且つ、Ｒ_ｘはヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が

で置換された原子団から選ばれる場合、反応は酸性、還元の条件でＮ－２の製品を得るステップを更に含むものとする；当該ステップにおいて、前記酸性条件はＨＣｌから選ばれてもよく、還元条件は水素化ほう素ナトリウムから選ばれてもよい；
（ｂ２）上記反応により得られたＮ－２を還元させてＮ－３を得る；前記還元剤はＰｄ／Ｃから選ばれてもよい；
（ｂ３）Ｎ－３とＭ－２を反応させて式Ｉを得る。

前記ステップにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、Ｗは、式Ｉと同義である；前記Ｌ_１は、脱離基であり、ハロゲン又はＯＴｓから選ばれてもよい。

本発明は、本発明の前記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を更に提供する。

幾つかの実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、治療有効量の本発明の前記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を更に含む。

本発明は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩が、ＩＲＡＫ阻害剤の製造における用途を更に提供する。

本発明は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩が、ＩＲＡＫにより誘発される疾患又は病状を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における用途を更に提供する。

本発明の実施形態によれば、前記ＩＲＡＫにより誘発される疾患又は病状は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、膿毒症、炎症性腸疾患、喘息、アナフィラキシーなどの疾患から選ばれる。

本発明は、式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩が、インターロイキン－１受容体関連キナーゼに関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における用途を更に提供する。

本発明は、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩或いは前記医薬組成物を、必要とされる個体へ投与することを含む、ＩＲＡＫにより誘発される疾患又は病状を予防及び／又は治療するための方法を更に提供する。

幾つかの実施形態において、前記ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４関連キナーゼから選ばれる。

本発明は、治療有効量の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩或いは前記医薬組成物を、必要とされる個体へ投与することを含む、インターロイキン－１受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための方法を更に提供する。

本発明の実施形態によれば、前記インターロイキン－１受容体関連キナーゼに関連する疾患又は病状は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、膿毒症、炎症性腸疾患、喘息、リューマチ性関節炎、敗血症、自己免疫疾患、アナフィラキシーなどの疾患から選ばれる。

本発明の方法は、本発明の化合物の単独投与、及び本発明の化合物と１種又は複数種のその他の化学治療剤との併用投与を含んでもよい。複数種の医薬品の投与は、同時に又は順次に行ってもよい。
［用語の定義及び略語］
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義には、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等が含まれ、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このような組み合わせ又は結合した後の基の定義及び化合物の構造は、本願に記載される範囲に含まれるべきである。

本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される数値範囲は、当該数値が「整数」に定義される場合、その範囲の２つの端点及びその範囲内の各整数が記載されていると理解すべきである。例えば、「０～６の整数」は、０、１、２、３、４、５と６のそれぞれの整数が記載されていると理解すべきである。「それ以上」は、３つ以上であることを示す。

本明細書に記載される任意選択的に置換基で置換された場合は、非置換及び１つ又は複数の置換基で置換された場合を含むが、例えば、「任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲで置換された」というのは、Ｒで置換されない（非置換）又は１つ、２つ又はそれ以上のＲで置換された場合のどちらでもよいことを意味する。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒとＩを指す。言い換えれば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒとＩは、本明細書において、「ハロゲン」と記載されてもよい。

用語「脂肪族ヒドロカルビル基」は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖の鎖状又は環状ヒドロカルビル基を含み、前記脂肪族ヒドロカルビル基の種類は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などから選ばれてもよく、前記脂肪族ヒドロカルビル基の炭素数は、１～１２が好ましく、１～１０であってもよく、１～６が更に好ましく、具体的には下記原子団を含むが、これらに限定されない：メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチルビニル基、１－ブテニル基、１－エチルビニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基；
前記「脂肪族ヒドロカルビル基」は、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでもよい（又は、任意選択的なヘテロ原子が脂肪族ヒドロカルビル基における任意選択的なＣ－Ｃ結合とＣ－Ｈ結合に挿入されると解釈される）。適切なヘテロ原子は、当業者にとって明らかであり、例えば、硫黄、窒素、酸素、リン及びシリコンを含む。前記ヘテロ原子を含む脂肪族ヒドロカルビル基は、下記原子団から選ばれてもよい：（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルオキシ基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルメルカプト基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルオキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルメルカプト（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３）脂肪族ヒドロカルビルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｎ，Ｎ－ジ－（Ｃ_１－Ｃ_３）脂肪族ヒドロカルビルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、Ｎ－メチルアミノメチル基、Ｎ－メチルアミノエチル基、Ｎ－エチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル基であってもよい；その他の原子団に含まれる「脂肪族ヒドロカルビル基」の部分は上述した説明と同じである。

用語「Ｃ_３－１２シクロアルキル基」は、３－１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を示し、好ましくは「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」であると理解されるべきである。用語「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和一価単環式又は二環式炭化水素環を示すと理解されるべきである。前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基などの単環式炭化水素基であってもよく、又はデカヒドロナフタレン環などの二環式炭化水素基であってもよい。

用語「３－１２員ヘテロ環基」は、独立的にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１－５個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の一価単環又は二環を示し、ヘテロ原子を含む原子団が芳香性を有していなく、前記３－１２員ヘテロ環基は、「３－１０員ヘテロ環基」が好ましい。用語「３－１０員ヘテロ環基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１－５個、好ましくは１－３個のヘテロ原子を含む飽和一価単環又は二環を示す。前記ヘテロ環基は、前記炭素原子の何れか１つ又は窒素原子（存在する場合）を介して分子の残りの部分と結合してもよい。特に、前記ヘテロ環基は、下記を含むが、これらに限定されない：アゼチジニル基、オキセタニル基などの４員環；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基などの５員環；或いは、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基又はトリチアニル基などの６員環；或いは、ジアザシクロヘプチル基などの７員環。任意選択的に、前記ヘテロ環基はベンゾ縮合であってもよい。前記ヘテロ環基は、二環式であってもよく、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル－２（１Ｈ）－イル環などの５，５員環、又は、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－２（１Ｈ）－イル環などの５，６員二環を含むが、これらに限定されない。窒素原子含有の環は部分的に不飽和であってもよく、即ち、１つ又は複数の二重結合、例えば、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル基、４，５－ジヒドロオキサゾリル基又は４Ｈ－［１，４］チアジニル基を含んでもよいが、これらに限定されず、又は、ベンゾ縮合、例えば、ジヒドロイソキノリニル基であってもよいが、これに限定されない。本発明によれば、前記３－１２員ヘテロ環基は、更に下記原子団から選ばれてもよい：

用語「Ｃ_６－２０アリール基」は、好ましくは、６－２０個の炭素原子を有する一価芳香性又は一部芳香性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を示し、好ましくは「Ｃ_６－１４アリール基」であると理解されるべきである。用語「Ｃ_６－１４アリール基」は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子を有する一価芳香性又は一部芳香性の単環、二環又は三環炭化水素環（「Ｃ_６－１４アリール基」）を示し、特に、例えば、フェニル基又はビフェニル基などの６個の炭素原子を有する環（「Ｃ_６アリール基」）、或いは、例えば、インダニル基又はインデニル基などの９個の炭素原子を有する環（「Ｃ_９アリール基」）、或いは、例えば、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基などの１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１０アリール基」）、或いは、例えば、フルオレニル基などの１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１３アリール基」）、或いは、例えば、アントリル基などの１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１４アリール基」）であると理解されるべきである。

用語「５－１４員ヘテロアリール基」は、下記のような一価単環式、二環式又は三環式芳族環系を含むと理解されるべきである：５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子、特に、５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、且つ、独立的にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１－５個、好ましくは１－３個のヘテロ原子を含み、また、それぞれの場合ではベンゾ縮合であってもよい。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア－４Ｈ－ピラゾリル基など、及び、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基などのこれらのベンゾ誘導体；或いは、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基など、及び、例えば、キノリニル基、キナゾリニル基、イソキノリニル基などのこれらのベンゾ誘導体；或いは、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基など、及び、これらのベンゾ誘導体；或いは、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基などから選ばれる。

特に明記しない限り、ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。従って、幾つかの説明的且つ非限定的な例として、ピリジニル基又はピリジリデニル基は、ピリジニル－２－イル、ピリジリデニル－２－イル、ピリジニル－３－イル、ピリジリデニル－３－イル、ピリジニル－４－イル及びピリジリデニル－４－イルを含み、チエニル基又はチエニリデニル基は、チエニル－２－イル、チエニリデニル－２－イル、チエニル－３－イル及びチエニリデニル－３－イルを含む。

本明細書において、前記「３－１２員ヘテロ環基」、「５－１４員ヘテロアリール基」は、Ｎを含む５－１２員ヘテロ環基又は５－１４員ヘテロアリール基を更に含んでもよく、即ち、Ｎを含む５－１２員ヘテロ環基又は５－１４員ヘテロアリール基は、「３－１２員ヘテロ環基」、「５－１４員ヘテロアリール基」の用語定義範囲内にある相応の原子団から選ばれてもよい。

その分子構造によって、本発明の化合物は、キラルであってもよいため、様々な鏡像異性体の形態が存在する可能性がある。従って、これらの化合物は、ラセミ形態又は光学活性形態で存在する可能性がある。本発明の化合物又はその中間体は、当業者によく知られている化学的又は物理的方法によって、鏡像異性体化合物に分離することができ、又はこの形態で合成に使用可能である。ラセミアミンの場合は、光学活性の分割試薬との反応によって、混合物から非鏡像異性体が製造される。適切な分割試薬の例としては、光学活性の酸であり、例えば、ＲとＳ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ－保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ－ベンゾイルプロリンやＮ－ベンゼンスルホニルプロリン）又は様々な光学活性のカンファースルホン酸である。光学活性の分割試薬（例えば、シリカゲルに固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートやその他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化されたメタクリレートポリマー）によって、クロマトグラフィーによる鏡像体の分割をよく行うこともできる。この目的のための適切な溶出剤は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水又はアルコールを含有する溶剤混合物である。

薬学的に許容可能な塩は、例えば、鎖又は環において窒素原子を有し、十分な塩基性がある本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、リン酸や硝酸等の無機酸と形成された酸付加塩、又は硫酸水素塩、又は、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモイン酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコース酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸やチオシアン酸等の有機酸と形成された酸付加塩である。

更に、十分な酸性がある本発明の化合物の別の適切な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基と形成された塩、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、Ｎ－メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６－ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、メグルミン、サルコシン、セリノール、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、１－アミノ－２，３，４－ブタントリオールと形成された塩である。例として、前記薬学的に許容可能な塩は、－ＣＯＯＨ基と、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、Ｎ－メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６－ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、メグルミン、サルコシン、セリノール、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、１－アミノ－２，３，４－ブタントリオールとから形成された塩を含む。

又、塩基性窒素含有基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の塩化物、臭化物やヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルや硫酸ジペンチルなどの硫酸ジアルキル、デシル基、ラウリル基、ミリスチル基、ステアリル基の塩化物、臭化物やヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル基やフェネチル基の臭化物などのハロゲン化アラルキルという試薬により、第四級アンモニウム化することができる。例として、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩やメグルミン塩等を含む。

本発明の化合物は、複数の塩形成部位があり得るため、前記「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の１つの塩形成部位で形成された塩のみならず、２つ、３つ又は全ての塩形成部位で形成された塩も含む。そのため、前記「薬学的に許容可能な塩」において、式（Ｉ）の化合物と、塩の形成に必要な酸のイオン（アニオン）又は塩基のカチオンとのモル比は、広い範囲内で変化することができ、例えば、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３などのように、４：１～１：４であってもよい。

本発明によれば、薬学的に許容可能なアニオンは、無機酸又は有機酸をイオン化して生成されたアニオンから選ばれるものを含む。前記「無機酸」は、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、リン酸又は硝酸を含むが、これらに限定されない。前記「有機酸」は、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモイン酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコース酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸を含むが、これらに限定されない。

異なる置換基の位置及び特性によって、本発明の化合物は、更に１つ又は複数の不斉中心を含んでもよい。不斉炭素原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在することができ、不斉中心が１つのみある場合は、ラセミ混合物が生成され、複数の不斉中心が含まれる場合は、非鏡像異性体混合物が得られる。場合によっては、特定結合の周りの回転が妨げられるために、非対称性が生じる可能性もあり、例えば、当該中心結合が特定の化合物の２つの置換された芳香環に結合される。更に、置換基は、シス又はトランス異性体の形態で存在してもよい。

本発明の化合物は、それぞれの全ての可能な立体異性体を更に含み、それは、単一の立体異性体又は前記立体異性体（例えば、Ｒ－異性体又はＳ－異性体、或いは、Ｅ－異性体又はＺ－異性体）の任意比率の任意の混合物の形態である。本発明の化合物の単一立体異性体（例えば、単一鏡像異性体又は単一非鏡像異性体）は、任意の適切な従来技術の方法（例えば、クロマトグラフィー、特に、例えば、キラルクロマトグラフィー）によって分離を達成することができる。

用語「互変異性体」は、分子内のある原子が２つの位置で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、２種又は複数種の相互変換可能な種類が存在する可能性がある。プロトンシフト互変異性体は、２つの原子間で共有結合した水素原子の移動によるものである。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離しようとすると、通常、物理化学的特性が化合物の混合物と一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特性によって決められる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。

本発明において、係る化合物は、同位体で標識した化合物も含み、前記同位体で標識した化合物は、式Ｉに示されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子は、原子質量又は質量数が通常天然に存在する原子質量又は質量数と異なる原子に置き換えられる。本発明の化合物に組込み可能な同位体の例としては、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｆ及びＣｌの同位体、それぞれ例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが含まれる。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある同位体で標識した化合物、例えば、放射性同位体（例えば^３Ｈと^１４Ｃ）が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質組織分布の測定に使用されることができる。トリチウム（即ち、^３Ｈ）と炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、製造が容易で、検出可能性を有するため、特に好ましい。なお、比較的重い同位体（例えば、ジュウテリウム、即ち^２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性に由来するある治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は必要な投与量の減少）を提供することができ、これに従って、ある場合では好ましい。特許請求の範囲により請求される本発明の化合物は、ジュウテリウム又はトリチウムで置換されるように特に限定することができる。又、置換基において言及される水素は、ジュウテリウム又はトリチウムという用語が別々にリストされていないが、ジュウテリウム又はトリチウムが除外されることを示すのではなく、ジュウテリウム又はトリチウムも同じく含まれてもよいである。

用語「有効量」又は「治療有効量」は、期待される応用（以下に定義される疾患の治療を含むが、これに限定されない）の達成に本発明に記載される化合物の十分な量を指す。治療有効量は、期待される応用（インビトロ又はインビボ）、又は治療される被験者と疾患の病状、例えば、被験者の体重と年齢、病状の重症度や投与方法等によって変えることができ、これは、当業者によって容易に決定することができる。具体的な投与量は、選択された特定の化合物、準じられる投与方法、他の化合物との併用投与の有無、投与のタイムスケジュール、投与される組織及び担持する物理的送達システムによって変えられる。

用語「補助剤」は、薬学的に許容可能な不活性成分を指す。賦形剤の種類の例としては、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤や希釈剤等を含むが、これらに限定されない。賦形剤は、医薬製剤の取扱性を向上させることができ、即ち、流動性及び／又は接着性を高めることにより、製剤を直接圧縮に更に適するようにすることができる。上記製剤に適した典型的なな薬学的に許容可能な担体の例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトールなどの糖質、コーンスターチ、タピオカスターチやポテトスターチなどのデンプン質、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースやメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウムやリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム系、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油やトウモロコシ油などの植物油系、非イオン性、カチオン性及びアニオン性の界面活性剤、グリコールポリマー、脂肪アルコール系、穀物加水分解固形物及び他の無毒で相溶性のある充填剤、接着剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、着色剤等、医薬製剤に一般的に使用される補助剤である。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の前記形態を指し、固体又は液体の状態で溶媒分子と配位することによって複合体を形成する。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、その配位は水と行われる。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。更に、本発明の一般式Ｉで示される化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物）は、化合物Ｉと、化学量論的に１つ又は複数の分子の水又は他の溶媒とによって形成される共結晶及びクラスレートを指す。溶媒和物に使用可能な溶媒は、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール及び酢酸を含むが、これらに限定されない。

用語「プロドラッグ」又は「薬物前駆体」は、インビボで前記の一般式又は具体的な化合物によって示される化合物に変換された化合物を表す。そのような変換は、プロドラッグが血液において加水分解されること、或いは、血液又は組織において酵素を介して母体構造へ変換されることによって影響される。本発明のプロドラッグは、エステルであってもよく、本発明において、プロドラッグとして使用可能なエステルは、フェニルエステル系、脂肪族（Ｃ１－Ｃ２４）エステル系、アシルオキシメチルエステル系、炭酸エステル系、カルバメート系及びアミノ酸エステル系がある。例えば、本発明の１つの化合物は、ヒドロキシル基／カルボキシル基を含むとすると、それをアシル化して、プロドラッグの形態の化合物を得ることができる。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステルを含み、例えば、これらのリン酸エステル系化合物は、母体におけるヒドロキシル基のリン酸化によって得られるものである。

［有益な効果］
１）本発明は、新しい構造を有する、一般式Ｉで表される化合物を提供する。実験による検証によれば、本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４キナーゼの活性に対して明らかな抑制効果を有し、且つその他のキナーゼと比較すれば、ＩＲＡＫ４キナーゼの活性に対して優れた選択性抑制効果を有する；
２）本発明の化合物は、優れた投与安全性、幅広い適用性及び低い毒性と副作用を有する。実験による検証によれば、本発明の化合物は、ヒトｈＥＲＧに対して抑制率が低く、ヒトＣＹＰ３Ａ４に対して明らかな時間依存的阻害がなく、ヒト、ラット、マウスに対して血漿タンパク結合率が適切であり、種による差異が小さく、更に、ヒトの５種のＣＹＰサブタイプに対して明らかな抑制効果がない；
３）本発明の化合物は、ＬＰＳにより誘導されるＢａｌｂ／ｃ雌マウスのＴＮＦ－α放出に対して明らかな抑制効果を有する；
４）本発明の化合物は、優れた薬物動態的特徴を有し、動物の体内において優れた暴露量及び滞留時間を示し、且つ適切な半減期及び優れた医薬品吸収性を有する。

〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案をより詳細に説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものではないと理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、本発明により請求される範囲内に含まれる。

特に記載のない限り、以下の実施例で使用される原材料及び試薬は、いずれも市販品であり、又は既知の方法によって製造することができる。

［実施例１ 化合物００１の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
１５℃で化合物１（５０ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（４２．５ｇ）、化合物２（６３．４ｇ）、トリエチルアミン（６３．９ｇ）を順に入れ、２５℃で１８時間攪拌しながら反応させた。反応液にジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れ、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物３（９８ｇ、収率：９９％）を得た。

２．化合物４の合成
１５℃で化合物３（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、１Ｍ希塩酸（３００ｍＬ）を入れ、２５℃で２０時間攪拌しながら反応させた。０℃に冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でＰＨ＝９となるまで調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル（１５０ｍＬ）でパルプ化させてから、化合物４（３９ｇ、収率９１％）を得た。

３．化合物５、６の合成
－４０℃でメチルマグネシウムブロミド（８５．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、化合物４（３４．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を滴下し、－４０℃で４時間攪拌しながら反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製してから、化合物５（４．３ｇ、収率１０％）、化合物６（７．０ｇ、収率１７％）及び混合物１２ｇを得た。
化合物５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
化合物６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。

４．化合物８の合成
－１５℃で化合物７（２．０ｇ）の濃硫酸（１２ｍＬ、９８％）溶液に、硝酸（１．６ｍＬ、７０％）の濃硫酸（１．６ｍＬ、９８％）混合溶液を滴下した。滴下完了後に、－１５℃で混合系を２時間攪拌し、反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、５分間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させてから、化合物８（２．５ｇ、収率：９７％）を得た。

５．化合物９の合成
室温で化合物８（２．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．４ｍＬ、９８％）を入れ、滴下完了後に、混合系を１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温に冷却し、混合系を氷水にゆっくりと注ぎ、攪拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め、減圧濃縮してから、化合物９（１．３ｇ、収率：６７％）を得た。

６．化合物１０の合成
１５℃で４００ｍＬ酢酸エチルに、化合物９（１２．４ｇ）及びパラジウム炭素（７ｇ、１０％）を順に入れた。滴下完了後に、１５℃及び水素ガス保護で混合系を１８時間攪拌し、反応液からパラジウム炭素を濾過で除去した後に、濾液を濃縮し、蒸発乾燥させてから、化合物１０（１０．４ｇ、収率９９％）を得た。

７．化合物１２の合成
２５℃で化合物１０（１．５ｇ）及び化合物１１（１．４ｇ）のＰｙ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．６ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝２０ｍＬ／２０ｍＬでパルプ化させてから、化合物１２（１．３ｇ、収率４８％）を得た。

８．化合物００１即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物１２（３００ｍｇ）及び化合物５（３４４ｍｇ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（９８５ｍｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。３０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１５－４５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物００１（７０ｍｇ、収率１７％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１４．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６４６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．１．
９．化合物１１の合成
２５℃で化合物１３（１０ｇ）の２００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２５ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を１５．６ｇ亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、混合溶液を２時間攪拌し、抽出し、水相を希塩酸でＰＨ＜７となるまで調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、残留物を３００ｍＬのＥＡでパルプ化させてから、化合物１１（１０．１ｇ、収率９０％）を得た。

［実施例２ 化合物０１０の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
１５℃で化合物１（５０ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（４２．５ｇ）、ＴｓＣｌ（６３．４ｇ）及びトリエチルアミン（６３．９ｇ）を順に入れ、２５℃で１８時間攪拌しながら反応させた。反応液にジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れ、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物２（９８ｇ、収率：９９％）を得た。

２．化合物３の合成
１５℃で化合物２（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、１Ｍ希塩酸（３００ｍＬ）を入れ、２５℃で２０時間攪拌しながら反応させた。０℃に冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でＰＨ＝９となるまで調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル（１５０ｍＬ）でパルプ化させてから、化合物３（３９ｇ、収率９１％）を得た。

３．化合物４、５の合成
－４０℃でメチルマグネシウムブロミド（８５．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、化合物３（３４．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を滴下し、－４０℃で４時間攪拌しながら反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製してから、化合物４（４．３ｇ、収率１０％）、化合物５（７．０ｇ、収率１７％）及び混合物１２ｇを得た。
化合物４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
化合物５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。

４．化合物７の合成
２５℃で化合物６（１０ｇ）の２００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２５ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を１５．６ｇ亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、混合溶液を２時間攪拌し、抽出し、水相を希塩酸でＰＨ＜７となるまで調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、残留物を３００ｍＬのＥＡでパルプ化させてから、化合物７（１０．１ｇ、収率９０％）を得た。

５．化合物９の合成
５００ｍＬの三つ口フラスコに濃硫酸８０ｍＬを入れ、－７℃に冷却し、化合物８（１０ｇ）をゆっくりと入れ、この温度で５分間攪拌した後に、－１５℃に冷却し、硝酸カリウム（８．９ｇ）をゆっくりと入れ、この温度で１時間攪拌した。１．２Ｌの氷水に合併された反応液を注ぎ、析出された固体を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル２Ｌに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液４Ｌを入れ、塩基性となるまで調整し、酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１）で精製し、化合物９（１２．３ｇ、収率２７％）を得た。

６．化合物１１の合成
室温で２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、化合物９（４００ｍｇ）、化合物１０（１．８１ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．８６ｇ）を順に入れ、８０℃でポットに反応液を一晩攪拌し、反応終了後に、水を入れ、酢酸エチルで３回抽出し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ＝２００／１）で精製してから、化合物１１（５７０ｍｇ、収率８３％）を得た。

７．化合物１２の合成
室温で１０ｍＬのメタノール溶液に、化合物１１（８０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を順に入れ、５５℃及び水素ガス保護で反応液を一晩攪拌し、反応終了後に濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ＝１００／１）で精製してから、化合物１２（６０ｍｇ、収率６５％）を得た。

８．化合物１３の合成
２５℃で化合物１２（５８０ｍｇ）及び化合物７（５０５ｍｇ）のＰｙ（１１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９５０ｍｇ）を入れ、４０℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製してから、化合物１３（５５０ｍｇ、収率５５％）を得た。

９．化合物０１０即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－ジメチルアミノ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物１３（３００ｍｇ）及び化合物４（４０９ｍｇ）の６ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（９３６ｍｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。３０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２０－７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物０１０（５９ｍｇ、収率１４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４．０１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．３１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．２．
［実施例３ 化合物０１３の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
－１５℃で化合物１（２．０ｇ）の濃硫酸（１２ｍＬ、９８％）溶液に、硝酸（１．６ｍＬ、７０％）の濃硫酸（１．６ｍＬ、９８％）混合溶液を滴下した。滴下完了後に、－１５℃で混合系を２時間攪拌し、反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、５分間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させてから、化合物２（２．５ｇ、収率：９７％）を得た。

２．化合物３の合成
室温で化合物２（２．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．４ｍＬ、９８％）を入れ、滴下完了後に、混合系を１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温に冷却し、混合系を氷水にゆっくりと注ぎ、攪拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め、減圧濃縮してから、化合物３（１．３ｇ、収率：６７％）を得た。

３．化合物４の合成
１５℃で４００ｍＬ酢酸エチルに、化合物３（１２．４ｇ）及びパラジウム炭素（７ｇ、１０％）を順に入れた。滴下完了後に、１５℃及び水素ガス保護で混合系を１８時間攪拌し、反応液からパラジウム炭素を濾過で除去した後に、濾液を濃縮し、蒸発乾燥させてから、化合物４（１０．４ｇ、収率９９％）を得た。

４．化合物６の合成
２５℃で化合物４（１．５ｇ）及び化合物５（１．４ｇ）のＰｙ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．６ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝２０ｍＬ／２０ｍＬでパルプ化させてから、化合物６（１．３ｇ、収率４８％）を得た。

５．化合物８の合成
２５℃で化合物６（１ｇ）及び化合物７（１．３ｇ）の２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（３．３ｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。５０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２０－６０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物８（３７０ｍｇ、収率２５％）を得た。

６．化合物９の合成
２５℃で化合物８（３５０ｍｇ）の５ｍＬジオキサン溶液に、５ｍＬの２Ｍ希塩酸を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性となるまで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮してから、化合物９（１５０ｍｇ、収率４８％）を得た。

７．化合物０１３即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

０℃で化合物９（１３０ｍｇ）の２ｍＬメタノール溶液に、水素化ほう素ナトリウム（２５ｍｇ）を入れ、２５℃で反応液を２時間攪拌した。反応液を１０ｍＬ塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１０－６０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物０１３（５４ｍｇ、収率４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５４１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．２．
［実施例４ 化合物０１６、化合物２２０の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
１８℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に、化合物１（２ｇ）及びＡｌＣｌ_３（４．１３ｇ）を順に入れ、５５℃で反応液を１８時間攪拌した。反応液を水５０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン１５０ｍＬで抽出した後に、更に酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をジクロロメタン３０ｍＬでパルプ化させてから、化合物２（１．６ｇ、収率８６％）を得た。

２．化合物３の合成
２５℃で化合物２（０．１ｇ）及びヨードエタン（１０５ｍｇ）の２ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（９３ｍｇ）を入れ、６０℃で反応液を１６時間攪拌した。２０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製してから、化合物３（０．１ｇ、収率８６％）を得た。

３．化合物４の合成
２５℃で化合物３（１．１ｇ）の１００ｍＬメタノール溶液に、０．３ｇのＰｄ／Ｃを入れ、２５℃及び１水素ガス気球圧（７６０°Ｔｏｒｒ）で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥させてから、化合物４（０．７１ｇ、収率７６％）を得た。

４．化合物６の合成
２５℃で化合物４（７１０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（８４０ｍｇ）の２５ｍＬのピリジン溶液に、化合物５（５５８ｍｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。１００ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）で精製してから、化合物６（０．６７ｇ、収率５４％）を得た。

５．化合物８の合成
２５℃で化合物７（９４５ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．９７ｇ）の２５ｍＬのＤＭＦ溶液に、化合物６（６３０ｍｇ）を入れ、９０℃及び窒素ガス保護で反応液を１６時間攪拌した。１００ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝５－９５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物８（１６０ｍｇ、収率１８％）を得た。

６．化合物９の合成
２５℃で３０ｍＬのジオキサン及び１０ｍＬの２Ｍ希塩酸混合溶液に、化合物８（１８０ｍｇ）を溶解させ、４５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでＰＨ＞７となるまで調整し、更に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を回転乾燥させてから、化合物９（１８０ｍｇ、収率９７％）を得た。

７．化合物０１６即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－エトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイド及び化合物２２０即ち２－（（２－（シス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－エトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

０℃で化合物９（１８０ｍｇ）の２０ｍＬメタノール溶液に、水素化ほう素ナトリウム（５０ｍｇ）を入れ、２５℃で反応液を１時間攪拌した。反応液を１０ｍＬ塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２０－５０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、保持時間Ｒｔ＝１１．２５ｍｉｎの化合物０１６（１２３ｍｇ、収率６８％）、保持時間Ｒｔ＝１１．７５ｍｉｎの化合物２２０（３０ｍｇ、収率１７％）を得た。
化合物０１６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．３０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．２．
化合物２２０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．３０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．６４２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．２．
［実施例５ 化合物０２５の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
－４０℃で化合物２（４５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、化合物１（３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、０℃で８時間攪拌しながら反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製してから、化合物３（１．５ｇ、収率４４％）を得た。

２．化合物０２５即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－シクロプロピルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物４（３００ｍｇ）及び化合物３（３７４ｍｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８２０ｍｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６ｈ攪拌した。冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝５－９５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物０２５（７９ｍｇ、収率１８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，１Ｈ），０．４３－０．４１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１９８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２．
［実施例６ 化合物１６３の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
１５℃で化合物１（６．１ｇ）、トリエチルアミン（１４．８ｇ）及びＤＭＡＰ（７．２ｇ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、塩化パラトルエンスルホニル（１１．８ｇ）を入れ、１０℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮してから、化合物２（１３．１ｇ、収率８４％）を得た。

２．化合物９の合成
－１５℃で化合物８（２．０ｇ）の濃硫酸（１２ｍＬ、９８％）溶液に、硝酸（１．６ｍＬ）の濃硫酸（１．６ｍＬ、９８％）混合溶液を滴下した。滴下完了後に、－１５℃で混合系を２時間攪拌し、反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、５分間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させてから、化合物９（２．５ｇ、収率：９７％）を得た。

３．化合物３の合成
室温で化合物８（２．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．４ｍＬ、９８％）を入れ、滴下完了後に、混合系を１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温に冷却し、混合系を氷水にゆっくりと注ぎ、攪拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め、減圧濃縮してから、化合物３（１．３ｇ、収率：６７％）を得た。

４．化合物４の合成
１５℃で化合物３（４．０ｇ）及び化合物２（１０．７ｇ）の８０ｍＬのトルエン溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．４ｇ）を入れ、１３０℃で反応液を４８時間攪拌し、１００ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１０－５０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物４（２．５ｇ、収率４３％）を得た。

５．化合物５の合成
３０℃で化合物４（１．３ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４００ｍｇのＰｄ／Ｃを入れ、１水素ガス気球圧で反応液を１６ｈ攪拌し、反応液を合併し、濾過し、減圧濃縮してから、化合物５（１．９ｇ、収率９５％）を得た。

６．化合物１６３即ち２－（（２－（３－ヒドロキシル－３－メチルブチル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノホルミル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

３０℃で化合物５（１２０ｍｇ）及び化合物６（８１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４５ｍｇ）を入れ、３０℃で反応液を１８時間攪拌し、反応液を減圧濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝５－９５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物１６３（１１０ｍｇ、６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．２．
［実施例７ 化合物２８４の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
２５℃で化合物１（１ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｇ）及びＤＭＡＰ（１．４ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化パラトルエンスルホニル（２．３ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を１ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮してから、化合物２（２．１ｇ、収率７５％）を得た。

２．化合物２８４即ち２－（（２－シクロペンチル－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノホルミル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物３（５００ｍｇ）及び化合物２（４８５ｍｇ）の１０ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（１．６ｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。５０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２５－６０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物２８４（１２３ｍｇ、収率２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．５６２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６７．２．
［実施例８ 化合物２８５の合成］
反応式：

１．化合物２８５即ち２－（（２－シクロヘキシル－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノホルミル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物２（４００ｍｇ）及び化合物１（５１１ｍｇ）の８ｍＬのＮＭＰ溶液に、炭酸セシウム（１．３ｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。３０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２５－７５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物２８５（６８ｍｇ、収率１３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４．１５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．９７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２．
［実施例９ 化合物２８６の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
０℃で化合物１（２ｇ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（６ｇ）を入れ、２５℃で反応液を３時間攪拌した。５０ｍＬの氷水に反応液を注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製してから、化合物２（１．８ｇ、収率８２％）を得た。

２．化合物２８６即ち２－（（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノホルミル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物３（５００ｍｇ）及び化合物２（７３１ｍｇ）の１０ｍＬのＮＭＰ溶液に、炭酸セシウム（１．６ｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。３０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝４０－７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物２８６（１２９ｍｇ、収率１８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４．１７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．０７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．２．
［実施例１０ 化合物２８７の合成］
反応式：

１．化合物２８７即ち２－（（２－（シス－４－ヒドロキシル－トランス－４－メチルシクロヘキシル）－６－ジメチルアミノ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物１（２５５ｍｇ）及び化合物２（３５０ｍｇ）の５ｍＬのＮＭＰ溶液に、炭酸セシウム（８００ｍｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。３０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝３５－６０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物２８７（５１ｍｇ、収率１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．０３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．２９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．３．
［実施例１１ 化合物０１５及び化合物２８８の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
２０℃でＤＭＦ（４００ｍＬ）に、化合物１（５ｇ）、化合物２（２６ｇ）及び炭酸セシウム（２９ｇ）を順に入れ、窒素ガスで置換し、９０℃で２４時間攪拌し、２０℃に冷却し、水（８００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）をパルプ化させてから、化合物３（１．２ｇ、収率１４％）を得た。

２．化合物４の合成
２５℃で化合物３（１．１ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に、０．１ｇのＰｄ／Ｃを入れ、水素ガス気球で１６ｈ攪拌し、濾過し、減圧濃縮してから、化合物４（９０１ｍｇ、収率９０％）を得た。

３．化合物６の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、化合物５（９００ｍｇ）を溶解させ、ｍＣＰＢＡ（２．５ｇ）をゆっくりと入れ、２５℃で反応液を１６ｈ攪拌した。濾過し、残留物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、更に希塩酸でＰＨ＜７となるまで調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製してから、化合物６（０．６８ｇ、収率６９％）を得た。

４．化合物７の合成
２５℃で化合物６（１６４ｍｇ）及び化合物４（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３７６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ）を入れ、１６ｈ攪拌した。反応相に水（１００ｍＬ）を入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラム（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製し、パルプ化させてから、化合物７（４８０ｍｇ、収率９９％）を得た。

５．化合物８の合成
０℃で化合物７（４８０ｍｇ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を入れ、３０℃で１６時間攪拌しながら反応させ、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８となるまで調整し、ＥＡ（４０ｍＬ×５）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物８（４３５ｍｇ、収率９９％）を得た。

７．化合物０１５即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－イソプロピルピリジン１－オキサイド及び化合物２８８即ち２－（（２－（シス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－イソプロピルピリジン １－オキサイドの合成

０℃で化合物８（４３５ｍｇ）の２０ｍＬメタノール溶液に、水素化ほう素ナトリウム（１１８ｍｇ）を入れ、３０℃で１６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでｐＨ＝７となるまで調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×５）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝３０－７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、保持時間Ｒｔ＝２８．１３ｍｉｎの化合物０１５（１７１ｍｇ、収率３９％）、保持時間Ｒｔ＝２９．２５ｍｉｎの化合物２８８（４４ｍｇ、収率１０％）を得た。
化合物０１５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．５３１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．２．
化合物２８８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．４７２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．２．
［実施例１２ 化合物０１４及び化合物２１８の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
化合物１（７．３ｇ）及び化合物２（６．５ｇ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１３ｍｇ）及びＫ_３ＰＯ_４（１３．４ｇ）を入れ、窒素ガスで置換し、１００℃で反応液を１６ｈ攪拌した。冷却し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製してから、化合物３（１．２ｇ、収率２０％）を得た。

２．化合物４の合成
２５℃で化合物３（１．１ｇ）の１００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５．７ｇ）を入れ、２５℃で反応液を４８時間攪拌し、反応液を２．４ｇ亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物４（１．１ｇ、収率９２％）を得た。

３．化合物５の合成
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に、化合物４（１．２ｇ）及びＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７３０ｍｇ）を順に入れ、窒素ガスで置換した。滴下完了後に、３０℃で混合系を４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ値が７となるまでゆっくりと調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧乾燥させてから、化合物５（８４４ｍｇ、収率８４％）を得た。

４．化合物７の合成
２５℃で化合物６（４５０ｍｇ）及び化合物５（３１９ｍｇ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に、ＤＥＣＩ（４２７ｍｇ）を入れ、１６ｈ攪拌した。乾燥させるまで減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）を入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）でパルプ化させてから、化合物７（３１４ｍｇ、収率４５％）を得た。

５．化合物８の合成
０℃で化合物７（２８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、４Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）を入れ、３０℃で１６時間攪拌しながら反応させ、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８となるまで調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×５）で抽出し、抽出液を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物８（２４９ｍｇ、収率９５％）を得た。

６．化合物０１４即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－シクロプロピルピリジン１－オキサイド及び化合物２１８即ち２－（（２－（シス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－シクロプロピルピリジン１－オキサイドの合成

０℃で化合物８（２４９ｍｇ）の２０ｍＬメタノール溶液に、水素化ほう素ナトリウム（６７ｍｇ）を入れ、３０℃で１６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでｐＨ＝７となるまで調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×５）で抽出し、抽出液を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝３０－７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、保持時間Ｒｔ＝７．９９ｍｉｎの化合物０１４（１０８ｍｇ、収率４３％）、保持時間Ｒｔ＝８．５０ｍｉｎの化合物２１８（１４ｍｇ、収率５％）を得た。
化合物０１４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．３１２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．２．
化合物２１８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８０７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．２．
［実施例１３ 化合物１８７の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
１５℃で化合物１（５０ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（４２．５ｇ）、ＴｓＣｌ（６３．４ｇ）及びトリエチルアミン（６３．９ｇ）を順に入れ、２５℃で１８時間攪拌しながら反応させた。反応液にジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れ、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物２（９８ｇ、収率：９９％）を得た。

２．化合物３の合成
１５℃で化合物２（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、１Ｍ希塩酸（３００ｍＬ）を入れ、２５℃で２０時間攪拌しながら反応させた。０℃に冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９となるまで調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル（１５０ｍＬ）でパルプ化させてから、化合物３（３９ｇ、収率９１％）を得た。

３．化合物５の合成
－４０℃で化合物４（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、化合物３（７４．６ｍＬ）を滴下し、－４０℃で４時間攪拌しながら反応させ、ＴＬＣにより反応終了が示され、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製してから、化合物５（９００ｍｇ、収率：１６％）を得た。

４．化合物７の合成
１Ｌの三つ口フラスコに８０ｍＬ濃硫酸を入れ、－１２℃で５分間攪拌した後（濃硫酸の一部が凍結した状態）に、この温度で温度が大幅に変動しないように、化合物６（１０ｇ）をなるべくゆっくりと入れ、この温度で５分間攪拌した後に、約－１２℃で硝酸８ｍＬ及び濃硫酸８ｍＬの混合液をゆっくりと滴下し、温度を保持しながら１．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィープレートにより原料が完全に反応したとモニターされた。氷水に混合液をゆっくりと注ぎ、（低温を保持したまま）２０分間攪拌した後に、濾過し、水で洗浄し、減圧し、蒸発乾燥させてから、化合物７（１３ｇ、収率：１００％）を得た。

５．化合物８の合成
４５０ｍＬのＤＭＦに化合物７（３０ｇ）を溶解させ、０℃でヒドラジン一水和物３６．３ｍＬ（９８％）をゆっくりと滴下した後に、１２０℃で混合液を１８時間攪拌した。完全に反応させた後に、氷水に冷却された反応液をゆっくりと注ぎ、１０分間攪拌した後に、濾過し、水で洗浄し、減圧し、蒸発乾燥させてから、化合物８（２０ｇ、収率：６９％）を得た。

６．化合物９の合成
２００ｍＬ酢酸エチルに、化合物８（１０ｇ）及び５ｇパラジウム炭素（１０％）を順に入れ、２０℃及び水素ガス保護で反応液を１６時間攪拌した。完全に反応させた後に、セライトを入れ、パラジウム炭素を濾過で除去し、濾液を濃縮し、乾燥させてから、化合物９（８ｇ、収率：９４％）を得た。

７．化合物１１の合成
２５℃で化合物１２（１０ｇ）の２００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２５ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を１５．６ｇ亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、混合溶液を２時間攪拌し、抽出し、水相を希塩酸でｐＨ＜７となるまで調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、残留物を３００ｍＬのＥＡでパルプ化させてから、化合物１１（１０．１ｇ、収率９０％）を得た。

８．化合物１０の合成
２５℃で化合物９（１．５ｇ）及び化合物１１（１．４ｇ）のＰｙ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．６ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝２０ｍＬ／２０ｍＬでパルプ化させてから、化合物１０（１．３ｇ、収率４８％）を得た。

９．化合物１８７即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－エチニルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

３０℃でＮＭＰ（１０ｍＬ）に、化合物１０（３００ｍｇ）、化合物５（４４４ｍｇ）及び炭酸セシウム（８２０ｍｇ）を順に入れ、９０℃で１８時間攪拌しながら反応させ、ＬＣＭＳにより反応が終了したと検出され、３０℃まで降温し、水（１５ｍＬ）を入れ、反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝５－９０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物１８７（８５ｍｇ、収率２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ_１＝７．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１６２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．２
［実施例１４ 化合物０１９及び化合物２９２の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
氷浴で化合物１（７ｇ）及び化合物２（３．３７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１５ｇ）を入れ、反応液を１０ｍｉｎ攪拌した後に、反応液にＤＩＡＤ（３．１ｇ）をゆっくりと滴下し、３０℃で反応液を１８ｈ攪拌し、反応液に水５０ｍＬを入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１ ｔｏ ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製してから、化合物３（６．０ｇ、収率６６％）を得た。

２．化合物４の合成
１５℃で化合物３（６．５ｇ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％）を入れ、３０℃及び水素ガス気球（７６０Ｔｏｒｒ）で反応液を１８時間攪拌し、反応液を濾過し、減圧濃縮してから、化合物４（４．５ｇ、収率８０％）を得た。

３．化合物６の合成
２５℃で化合物４（１．５ｇ）及び化合物５（１．１ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．１ｇ）を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製してから、化合物６（８１０ｍｇ、収率３２％）を得た。

４．化合物８の合成
２５℃で化合物６（８１０ｍｇ）及び化合物７（１．１ｇ）の１５ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（２．３ｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。５０ｍＬの水に反応液を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝３０－５５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物８（３２０ｍｇ、収率２８％）を得た。

５．化合物９の合成
２５℃で化合物８（３２０ｍｇ）の４ｍＬジオキサン溶液に、４ｍＬの２Ｍ希塩酸を入れ、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性となるまで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を減圧濃縮してから、化合物９（２５０ｍｇ、収率８６％）を得た。

６．化合物０１９即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－シクロプロピルメトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイド及び化合物２９２即ち２－（（２－（シス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－シクロプロピルメトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

０℃で化合物７（２５０ｍｇ）の５ｍＬメタノール溶液に、水素化ほう素ナトリウム（４４ｍｇ）を入れ、２５℃で反応液を２時間攪拌した。反応液を１０ｍＬ塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝３５－６０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、保持時間Ｒｔ＝１０．７ｍｉｎの化合物０１９（７７ｍｇ、収率３１％）及び保持時間Ｒｔ＝１１．１ｍｉｎの化合物２９２（１２ｍｇ、収率５％）を得た。
化合物０１９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１４．３１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，３Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．３９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２．
化合物２９２：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１４．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１０１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２．
［実施例１５ 化合物２９１の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
０℃で１０ｍＬテトラヒドロフランに、化合物１（８００ｍｇ）を溶解させ、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、５．５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、０℃で６０分間攪拌した後に、反応液にヨードメタン（６８０ｍｇ）をゆっくりと入れ、この温度で１．５時間反応させた。反応終了後に、反応液に塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）を入れ、反応をクエンチした後に、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）で精製してから、化合物２（４２０ｍｇ、収率：５５％）を得た。

２．化合物３の合成
０℃でテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、化合物２（７００ｍｇ）及び３ＭのＨＣｌ（１８ｍＬ）を順に入れ、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後に、反応液に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を入れ、ｐＨ＝８となるまで調整した後に、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製してから、化合物３（４２０ｍｇ、収率：７８％）を得た。

３．化合物４の合成
２５℃で８ｍＬエタノールに、化合物３（３９０ｍｇ）を溶解させ、－７０℃で反応液に水素化ほう素ナトリウム（１１２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を滴下し、－７０℃で１時間攪拌した。反応終了後に、反応液に８ｍＬ水を入れ、反応をクエンチした後に、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製してから、化合物４（２８０ｍｇ、収率：６６％）を得た。

４．化合物５の合成
２８℃でジクロロメタン（８ｍＬ）に、化合物４（２５０ｍｇ）、ＴｏｓＣｌ（４０６ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２６１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を順に入れ、２８℃で１８時間攪拌しながら反応させた。反応終了後に、反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で精製してから、化合物５（３７０ｍｇ、収率：６４％）を得た。

５．化合物２９１即ち２－（（２－（トランス－４－シアノ－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃でＤＭＦ（６ｍＬ）に、化合物５（２９６ｍｇ）、化合物６（３５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（８０８ｍｇ）を入れ、滴下完了後に、混合系を９０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。反応終了後に、１０ｍＬの水を入れ、反応をクエンチし、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝５－９５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物２９１（８０ｍｇ、収率１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．３１０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．２
［実施例１６ 化合物００２の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
２８℃でピリジン（１５ｍＬ）に、化合物２（１．０ｇ）、化合物１（０．９１ｇ）、ＥＤＣＩ（１．６ｇ）を入れ、２８℃で１８時間攪拌し、反応完了後に、減圧濃縮し、残留物をメタノール及び水でパルプ化させてから、化合物３（１．０ｇ、収率：５６％）を得た。

２．化合物００２即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－シクロプロピルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に、化合物３（５００ｍｇ）、化合物４（６７５ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２６ｇ）を順に入れ、９０℃で１８時間攪拌しながら反応させ、反応完了後に、２５℃に冷却し、水（５ｍＬ）を入れ、反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２０－４５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物００２（１３０ｍｇ、収率１９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ_１＝２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８５９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２
［実施例１７ 化合物２８９の合成］
反応式：

１．化合物３の合成
２６℃でトルエン（１００ｍＬ）に、化合物１（５．０ｇ）、化合物２（２．３ｇ）、炭酸セシウム（１３．４ｇ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．５１ｇ）を順に入れ、８０℃及び窒素ガス保護で１８時間攪拌しながら反応させ、反応終了後に、２６℃まで降温し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製してから、化合物３（１．３ｇ、収率３０％）を得た。

２．化合物４の合成
化合物３（１．３ｇ）のエタノール／水（４０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（４．５８ｇ）を入れ、９０℃で１６時間攪拌しながら反応させ、１Ｍ希塩酸でＰＨ＝６となるまで調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから、化合物４（１．１２ｇ、収率７７％）を得た。

３．化合物５の合成
２６℃で化合物４（３６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、化合物ｍ－ＣＰＢＡ（１．８６ｇ）を入れ、２６℃で３日間攪拌しながら反応させた。反応終了後に、濾過し、濾液に亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を入れ、希塩酸でｐＨ＜７となるまで調整し、２６℃で２時間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をプレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製してから、化合物５（６０ｍｇ、収率１５％）を得た。

４．化合物２８９即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－シクロプロピルアミノピリジン１－オキサイドの合成

ＤＭＦ（５ｍＬ）に、化合物５（４９ｍｇ）、化合物６（６９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ）を順に入れ、２５℃で１８時間攪拌しながら反応させ、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝３０－９５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物２８９（９５ｍｇ、収率８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．３０８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２．２．
５．化合物９の合成
０℃で化合物１０（３４ｇ）のエタノール溶液（３５０ｍＬ）に、ＮａＮ_３（１３．２ｇ）を入れ、２５℃で１６時間攪拌しながら反応させ、反応終了後に、そのまま次の工程に利用した。

６．化合物７の合成
２５℃で化合物９（０．１７ｍｏｌ）のエタノール溶液（３５０ｍＬ）に、酢酸（３０．６ｇ）を入れ、２５℃で化合物８（２２ｇ）を１０分間攪拌し、８０℃で１６ｈ還流させながら反応させ、完全に反応させた後に、反応液の一部を濃縮し、水（７０ｍＬ）を入れ、パルプ化させ、濾過し、固体を得て、固体をエタノール（２００ｍＬ）に入れ、加熱させ、還流させ、溶解させ、室温に冷却し、ｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）を入れ、２時間パルプ化させ、２回濾過してから、化合物７（３５ｇ、収率６７％）を得た。

７．化合物６の製造
２５℃で化合物７（３００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を入れ、２５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応完了後に、濾過し、減圧濃縮してから、化合物６（２６０ｍｇ、収率９６％）を得た。

［実施例１８ 化合物１７５の合成］
反応式：

１．化合物１７５即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－アセトニトリルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃で化合物１（５２０ｍｇ）及び化合物２（８０６ｍｇ）の１０ｍＬのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（１．４ｇ）を入れ、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。５０ｍＬの水に反応液を注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２０－４０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物１７５（６４ｍｇ、収率８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｍ， １Ｈ），７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ９．３６７ ｍｉｎ， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４３６．２
［実施例１９ 化合物１７６の合成］
反応式：

１．化合物１７６即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－アセトニトリルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－シクロプロピルピリジン１－オキサイドの合成

２５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に、化合物８（４２０ｍｇ）、化合物９（６０１ｍｇ）、炭酸セシウム（１．０６ｇ）を順に入れ、９０℃で１６時間攪拌しながら反応させ、反応終了後に、２５℃に冷却し、水（５ｍＬ）を入れ、反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２５－５５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した後に、更にプレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製してから、化合物１７６（２５ｍｇ、収率４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ_１＝２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．５５３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．２
［実施例２０ 化合物０４２の合成］
反応式：

１．化合物２の合成
２５℃で化合物１（５．０ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、化合物ｍ－ＣＰＢＡ（１３．３ｇ）を入れ、２５℃で１８時間攪拌しながら反応させた。濾過し、濾液に亜硫酸ナトリウム（８．２ｇ）の飽和水溶液を入れ、２５℃で２時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルでパルプ化させ、精製してから、化合物２（６００ｍｇ、収率１１％）を得た。

２．化合物０４２即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メトキシピリジン１－オキサイドの合成

２５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に、化合物２（９２ｍｇ）、化合物４（１５０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１６５ｍｇ）を入れ、２５℃で１６時間攪拌しながら反応させ、反応完了後に、水（５ｍＬ）を入れ、反応をクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝１０－４０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製してから、化合物０４２（９６ｍｇ、収率４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ_１＝２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７１３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．２
［実施例２１ 化合物Ｂ即ち２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシル－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジンの合成］

２５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に、化合物１（１５０ｍｇ）、化合物２（７５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ）を順に入れ、２５℃で１６時間攪拌しながら反応させ、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝３０－９５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製してから、白い固体（１７０ｍｇ、収率７９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６０４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２．
［生物学的評価］
下記試験例は、本発明を更に詳しく説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。

試験例における化合物Ａの構造：

試験例における化合物Ｂは実施例２１により合成された構造である

［試験例１． ヒトＩＲＡＫ４キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制効果の測定］
主な試験材料
ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、品番：Ａ７６９９－１Ｇ）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、品番：Ｄ２６５０）
ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ、品番：Ｅ５１３４）
ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ、品番：Ｖ９００４７７－５００Ｇ）
ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ、品番：Ｄ０６３２－２５ｇ）
Ｂｒｉｊ－３５（Ｓｉｇｍａ、品番：Ｂ４１８４）
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、品番：３３６５）
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、品番：３５７３）
実験ステップ
ＡＴＰのＫｍ濃度における化合物のＩＲＡＫ４に対する阻害活性は、後述するＩＲＡＫ４ ＭＳＡ（Ｍｏｂｉｌｉｔｙ－Ｓｈｉｆｔ Ａｓｓａｙ、マイクロ流体チップ技術による移動度測定技術）により測定される。

Ｎ端末ＧＳＴ（グルタチオン－Ｓ－転移酵素）及びヒトＩＲＡＫ４の組換え融合タンパク質を酵素（ＧＳＴ－ＩＲＡＫ４、キナーゼＩＲＡＫ４（Ｃａｒｎａ、品番：０９－１４５））とし、最終濃度が１ｎＭである。ＡＴＰＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、品番：Ａ７６９９－１Ｇ）
最終濃度が３７μＭである。キナーゼ反応に使用される基質が５－ＦＡＭ（５－カルボキシフルオレセイン）により標識されたポリペプチド（５－ＦＡＭ－ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ－ＣＯＯＨ）であり、ペプチド基質ＦＡＭ－Ｐ８（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、品番：１１２３９６）最終濃度が５μＭである。

当該試験において、１００％ＤＭＳＯで５００μＭの化合物溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯで１０個の濃度勾配を４倍希釈させ、化合物緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０００１５％Ｂｒｉｊ－３５）で更に１０倍希釈させ、化合物の最終濃度が１０μＭ－０．０４ｎＭ範囲内にあるように、１０％ＤＭＳＯを含む化合物中間希釈溶液を調製し、５μｌで黒い３８４ウェルプレートに移動させた。

キナーゼＩＲＡＫ４をキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０００１５％Ｂｒｉｊ－３５、２ｍＭ ＤＴＴ）で２．５ｎＭのＩＲＡＫ４溶液に希釈させ、１０μｌで３８４ウェルプレートに移動させ、化合物と共に１０－１５分間インキュベートさせた。

基質及びＡＴＰをそれぞれ反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０００１５％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２）で１２．５μＭ及び９２．５μＭに希釈させた。１０μｌで３８４ウェルプレートに移動させ、反応を開始させ、２８℃で１時間反応させた。２５μｌの５０ｍＭＥＤＴＡを３８４ウェルプレートに移動させ、反応を終了させた。

Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で基質リン酸化の変換率を読み取り、ＩＲＡＫ４に対する化合物の抑制率を算出し、ＸＬ－ｆｉｔソフトでＩＣ_５０を算出した。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、ＩＲＡＫ４キナーゼの活性に対して優れた抑制効果を有し、ＩＣ_５０値が１００ｎＭ未満であり、好ましくは３０ｎＭ未満である。具体的に、幾つかの例示的な化合物の活性数値が下記に示される：
ヒトＩＲＡＫ４キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制ＩＣ_５０値が表１に示される。

［試験例２． ヒトＩＲＡＫ１キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制効果の測定］
本試験は、ヒトＩＲＡＫ１キナーゼの活性に対する化合物の抑制効果を評価するためのものであり、主な試験材料が試験例１と同じである。

ＡＴＰのＫｍ濃度における化合物のＩＲＡＫ１に対する阻害活性は、後述するＩＲＡＫ１ ＭＳＡ（Ｍｏｂｉｌｉｔｙ－Ｓｈｉｆｔ Ａｓｓａｙ、マイクロ流体チップ技術による移動度測定技術）により測定される。Ｎ端末ＧＳＴ（グルタチオン－Ｓ－転移酵素）及びヒトＩＲＡＫ１の組換え融合タンパク質を酵素（ＧＳＴ－ＩＲＡＫ１、キナーゼＩＲＡＫ１、Ｃａｒｎａ）とし、最終濃度が３ｎＭである。ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）最終濃度が９７μＭである。キナーゼ反応に使用される基質が５－ＦＡＭ（５－カルボキシフルオレセイン）により標識されたポリペプチド（５－ＦＡＭ－ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ－ＣＯＯＨ）であり、ペプチド基質ＦＡＭ－Ｐ８（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ）最終濃度が５μＭである。

当該試験において、１００％ＤＭＳＯで５００μＭの化合物溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯで１０個の濃度勾配を４倍希釈させ、化合物緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０００１５％Ｂｒｉｊ－３５）で更に１０倍希釈させ、化合物の最終濃度が１０μＭ－０．０４ｎＭ範囲内にあるように、１０％ＤＭＳＯを含む化合物中間希釈溶液を調製し、５μｌで黒い３８４ウェルプレートに移動させた。

キナーゼＩＲＡＫ１をキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０００１５％Ｂｒｉｊ－３５、２ｍＭ ＤＴＴ）で７．５ｎＭのＩＲＡＫ１溶液に希釈させ、１０μｌで３８４ウェルプレートに移動させ、化合物と共に１０－１５分間インキュベートさせた。

基質及びＡＴＰをそれぞれ反応緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０００１５％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で１２．５μＭ及び２４２．５μＭに希釈させた。１０μｌで３８４ウェルプレートに移動させ、反応を開始させ、２８℃で１時間反応させた。２５μｌの５０ｍＭ ＥＤＴＡを３８４ウェルプレートに移動させ、反応を終了させた。

Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で基質リン酸化の変換率を読み取り、ＩＲＡＫ１に対する化合物の抑制率を算出し、ＸＬ－ｆｉｔソフトでＩＣ５０を算出した。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、ＩＲＡＫ４に対して明らかな選択的阻害活性を有し、ＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４とのＩＣ５０（ｎＭ）の比が５００より大きく、好ましくは２００より大きい。具体的に、幾つかの例示的な化合物の活性数値が下記に示される：ヒトＩＲＡＫ１キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制ＩＣ_５０値が表２に示される。

表２のデータによれば、本発明の化合物は、ヒトＩＲＡＫ４に対して、ヒトＩＲＡＫ１の活性よりも明らかな選択性を有する。

［試験例３． 本発明の化合物のｈＥＲＧ試験の測定］
本試験は、化合物の心臓安全性を評価するためのものであり、ｈＥＲＧカリウムチャンネルにより安定的に発現されるＨＥＫ－２９３細胞系で実験による測定を行った。

装置情報：
アンプ：ＨＥＫＡ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入、型番ＥＰＣ１０
マイクロマニピュレーター：Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＵＳＡ）から購入、型番ＭＰ２２５
ピペットプラー：Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＵＳＡ）から購入、型番Ｐ９７
顕微鏡：Ｎｉｋｏｎから購入、型番ＴＥ３００
ガラスキャピラリー：Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＵＳＡ）から購入、型番ＢＦ１５０－８６－１０
データ収集及び分析ソフト：ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ、Ｉｇｏｒ Ｐｒｏ ６．０及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０
実験方法
ＤＭＳＯで被検化合物の貯蔵液を０．３ｍＭ、１ｍＭ及び３ｍＭの希釈液に順に希釈させた。細胞外液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、３．５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．２５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４となるまで調整）で被検化合物の貯蔵液を希釈させ、濃度０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭの被検化合物の作業液を得て、全ての被検化合物の作業液に対して超音波を２０ｍｉｎ実施した。

パッチクランプ測定：倒立顕微鏡の下で、ガラス電極マイクロマニピュレーターを操作して（微細作業）、記録電極を細胞に接触させた後に、負圧をかけて、細胞のＧΩシーリング形成を促進した。ＧΩシーリングが形成された後に、急速静電容量補償を行い、負圧を継続的にかけて、細胞膜を吸引により破壊させて、全細胞記録モデルで実施した。全細胞記録モデルで、緩速静電容量補償を行い、細胞膜の静電容量及び直列抵抗の数値を記録した。

細胞のｈＥＲＧカリウム電流による電気刺激方案は下記に示される：細胞膜の保持電位が－８０ｍＶであり、その後、－８０ｍＶから＋３０ｍＶまで減極し、２．５秒間維持してから、－５０ｍＶに早急に保持して、４秒間維持し、ｈＥＲＧチャンネルのテール電流を発生させた。１０秒間ごとにデータを収集した。－５０ｍＶを漏洩電流として測定した。

細胞が接種されたカバースリップを倒立顕微鏡の記録室に設置し、陰性対照及び被検化合物を重力灌流法により低濃度から高濃度まで順に記録室を流させ、細胞に急速に作用させる。記録中に真空ポンプで外液の循環を継続的に維持する。各細胞陰性対照において検出された電流を細胞自身の対照群とする。各医薬品濃度を５分間或いは電流が安定的になるまで作用させる。全ての実験は室温で実施した。

データ分析：
最初に、各医薬品濃度で作用させた後の電流

を標準化させた後に、対応する抑制率

を算出した。各濃度について、平均値（Ｍｅａｎ）、標準偏差（ＳＤ）、標準誤差（ＳＥ）及び試料数（ｎ）を含む基本統計量を算出した。下記方程式により用量依存曲線をフィッティングし、被検化合物の半抑制濃度（ＩＣ_５０）を算出した：
そのうち、Ｃは被検化合物濃度を、ＩＣ_５０は半抑制濃度を、ｈはヒル係数を示す。曲線フィッティング及びＩＣ_５０はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトにより算出された。

試験結果によれば、ヒトｈＥＲＧに対する本発明の実施例の化合物の抑制率が低く、比較化合物Ａよりも明らかに優れ、ｈＥＲＧに対する抑制（３０μＭ）が５０％未満であり、好ましくは３０％未満である。具体的に、幾つかの例示的な化合物の抑制率の数値が下記に示される：

表３のデータによれば、本発明の化合物は、ヒトｈＥＲＧに対して抑制率が低く、化合物Ａよりもある程度で優位性を有する。

［試験例４． 本発明の化合物のＴＤＩ（時間依存的阻害）データの測定］
本実験の研究目的は、ヒトＰ４５０代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対する化合物の時間依存的阻害効果を研究することである。本実験に使用されるヒトの混合肝臓ミクロソームは、アメリカＣｏｒｎｉｎｇ社から購入されるものである。

受検化合物がヒト肝臓ミクロソーム及びプローブ基質ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）と共にインキュベートされ、受検化合物が３０μＭに設置される。反応はコエンザイムＮＡＤＰＨの添加により開始される。インキュベート系にアセトニトリルを入れることで反応を終了させるが、アセトニトリルには事前に内部標準液が溶解された。タンパク質が沈殿した後に、上澄みを遠心分離した。上澄みにおける特徴的な代謝物１－ヒドロキシル－ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）はＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析された。最後に、得られたデータによりこれらの特徴的な代謝物の生成に対する受検化合物の影響を研究した。選択的阻害剤（ベラパミルとＣＹＰ３Ａ４）を陽性対照とする。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、ヒトＣＹＰ３Ａ４に対して明らかな時間依存的阻害がなく、具体的に、幾つかの例示的な化合物のＴＤＩ数値が下記に示される：

［試験例５． 本発明の化合物の血漿タンパク結合率（ＰＰＢ）データの測定］
本試験の目的は、受検化合物の血漿タンパク結合率（ＰＰＢ）データを測定することである。

ＰＰＢ試験において、最終的に投与される基質に含まれる受検化合物又は対照化合物の濃度が１μＭであり、ＤＭＳＯ含量が０．２％である。

０時間試料の採集：化合物を含む基質を２５μＬ取り、空白の９６ウェル採集プレートに入れ、－２０℃で保存する。

平衡透析装置を準備する。１００μＬ緩衝液を平衡透析プレートの受領側に入れる。更に化合物又は対照化合物を含む投与基質１００μＬを平衡透析プレートの投与側に入れる。準備された平衡透析プレートを３７℃オービタルシェーカーに設置して、６０回転／分で５時間振とうさせた。

培養終了後（５時間）に、試料を製造した：
受領側試料の製造：受領側の試料を２５μＬ取り、９６ウェル試料採集プレートに設置して、相応する基質（空白の血漿）を２５μＬ入れて混合させる。内部標準液を含むＡＣＮを２００μＬ入れ、６００回転／分で１０分間振とうさせた後に、遠心分離機により５５９４ｇで１５分間遠心分離させた。

投与側試料の製造：受検化合物及び対照化合物の投与側試料：投与側試料を２５μＬ取り、空白の緩衝溶液を２５μＬ入れて混合させた。内部標準液を含むＡＣＮを２００μＬ入れ、６００回転／分で１０分間振とうさせた後に、遠心分離機により５５９４ｇで１５分間遠心分離させた。

０時間試料の製造：受検化合物及び対照化合物の０時間試料：再び３７℃で溶解させ、同じ体積（２５μＬ）の相応する基質（空白の緩衝溶液）を混合させた。内部標準液を含むＡＣＮを２００μＬ入れ、６００回転／分で１０分間振とうさせた後に、遠心分離機により５５９４ｇで１５分間遠心分離させた。

全ての試料を遠心分離させた後に、５０μＬ上澄みを取り、５０μＬ超純水を入れて混合させ、試料を液体クロマトグラフ質量分析計に送る。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、ヒト、ラット、マウスに対して血漿タンパク結合率が適切であり、種による差異が小さく、比較化合物Ａよりも明らかに優れ、具体的に、幾つかの例示的な化合物のＰＰＢデータが下記に示される：

［試験例６． ＬＰＳにより誘導されるＢａｌｂ／ｃ雌マウスのＴＮＦ－α放出に対する本発明の化合物の抑制効果］
実験ステップ
雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを幾つかの群にランダムで分け、１群に４匹である。群別は、正常対照＋溶媒群、モデル＋溶媒群、モデル＋陽性薬物群及びその他のモデル＋測定薬物群である。正常対照群の動物に腹腔内注射により生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を投与し、モデルの動物にＬＰＳ刺激（Ｓｉｇｍａ品番Ｌ２６３０、腹腔内注射、１０ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ）を与える。実験中に測定薬物に、ＤＭＳＯ、Ｓｏｌｕｔｏｌ、１０ｍＭ ＰＢＳを順に入れて、必要とされる投与濃度の溶液又は懸濁液を調製するが、溶媒の各成分ＤＭＳＯ、Ｓｏｌｕｔｏｌ、１０ｍＭ ＰＢＳの最終体積比が５：１５：８０である。各実験群は、ＬＰＳ（又はｓａｌｉｎｅ）刺激前の１６ｈに指定用量で対応する胃内灌流投与（１０ｍｌ／ｋｇ）を実施し、刺激後の１．５ｈに各群の動物に対してＣＯ２で安楽死を実施し、心臓から採血する。得られた全血に抗凝固剤を使用せず、湿った氷に１．５ｈ静置した後に、２０００ｇ、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離させ、血清を分離させる。－８０℃で血清をＴＮＦα測定用として凍結保存する。ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ試薬キットによりＴＮＦαを定量し、メーカーの取扱説明書に従って測定を実施した。マイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）により吸光度Ａ４５０における読み値を検出することで、化合物の抑制率を算出して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトでＩＣ_５０を算出した。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、ＬＰＳにより誘導されるＢａｌｂ／ｃ雌マウスのＴＮＦ－α放出に対して明らかな抑制効果を有し、抑制率が５０％より大きく、好ましくは７０％より大きく、具体的に、幾つかの例示的な化合物の抑制率が下記に示される：

［試験例７． ヒト肝臓ミクロソームの主なＣＹＰ４５０酵素の５種サブタイプに対する本発明の化合物の抑制の測定］
本実験の研究目的は、主なヒトＰ４５０代謝酵素５種、即ち、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４－Ｍに対する受検化合物の抑制効果を研究することである。本実験に使用されるヒトの混合肝臓ミクロソームは、アメリカＣｏｒｎｉｎｇ社から購入されるものである。受検化合物（化合物１４）がヒト肝臓ミクロソーム及び５種のプローブ基質（フェナセチンとＣＹＰ１Ａ２、ジクロフェナクとＣＹＰ２Ｃ９、メフェニトインとＣＹＰ２Ｃ１９、デキストロメトルファンとＣＹＰ２Ｄ６、ミダゾラムとＣＹＰ３Ａ４－Ｍ、混合基質である）と共にインキュベートされ（下記表を参照）、受検化合物が７つの濃度に設置される。反応はコエンザイムＮＡＤＰＨの添加により開始される。インキュベート系に内部標準液を含む氷アセトニトリルを入れて、反応を終了させた。タンパク質が沈殿した後に、上澄みを遠心分離した。上澄みにおける特徴的な代謝物（アセトアミノフェンとＣＹＰ１Ａ２、４－ヒドロキシルジクロフェナクとＣＹＰ２Ｃ９、４－ヒドロキシルメフェニトインとＣＹＰ２Ｃ１９、デキストロルファンとＣＹＰ２Ｄ６、１－ヒドロキシル－ミダゾラムとＣＹＰ３Ａ４－Ｍ）はＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析される。最後に、得られたデータによりこれらの特徴的な代謝物の生成に対する受検化合物の影響を研究した。選択的阻害剤（ケトコナゾールとＣＹＰ３Ａ４－Ｍ）を陽性対照とする。インキュベートは全て平行で１分間実施する。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、ヒトの５種のＣＹＰサブタイプに対して、明らかな抑制効果がなく、且つ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９の３つのサブタイプに対して、比較化合物Ａよりも明らかに小さい抑制効果を有し、具体的に、幾つかの例示的な化合物の抑制率が下記に示される：

［試験例８． ラットに対する本発明の化合物のＰＫ分析測定］
本発明の好ましい実施例のマウス薬物動態学試験は、ＳＰＦ雄のＳＤラット（上海西普尓－必凱実験動物有限公司：Ｂ＆Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）で実施した。

投与方式：単回胃内灌流経口投与又は単回静脈内注射
サンプリング時点：投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間
試料処理：０．２ｍＬで静脈採血を実施し、血液試料を採集した後に、氷の上に置き、血漿を遠心分離させる（遠心分離の条件：８０００回転／分、６分間、４℃）。採集された血漿が－８０℃で分析するまで保存する。

内部標準作業液：濃度６４５，０００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド内部標準貯蔵液を指定量で吸い取り、指定体積の瓶に入れ、メタノールで指定の容量まで定容して均一に混合させ、濃度５０ｎｇ／ｍＬの内部標準作業溶液を得た。

試料事前処理：５０μＬ血漿試料を取り、１．５ｍＬ遠心管に入れ、２５０μＬ内部標準溶液（空白に内部標準液を入れず、同じ体積のメタノールを追加）を入れ、旋回により均一に混合させ、１４０００回転／分で５分間遠心分離させ、２００μＬ上澄みを取り、９６ウェルサンプルプレートに入れて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに試料を注いで分析する。

液相条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
移動相：Ａ液が０．１％ギ酸水溶液であり、Ｂ液が０．１％ギ酸アセトニトリル溶液である。

流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
データ処理システムは、Ａｎａｌｙｓｔソフト（アメリカＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、ソフトバージョン１．５．５）である。

試験結果によれば、本発明の実施例の化合物は、マウスにおいて優れた薬物動態的特徴を示し、動物の体内において優れた暴露量及び滞留時間を示し、且つ、適切な半減期及び優れた医薬品吸収性を有し、具体的に、幾つかの例示的な化合物の薬物動態学データが下記に示される：

以上、本発明の実施形態について説明した。しかし、本発明は、上記実施形態に限定されない。本発明の精神と原則において行われた修正、等価置換や改良などは、いずれも本発明の請求範囲内に含まれるべきである。

Claims (10)

1. 式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   そのうち、
   環Ａは、少なくとも１つのＮを含む５－１４員ヘテロアリール基又は５－１２員ヘテロ環基である；
   各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ又は任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲで置換された下記原子団から選ばれる：（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員ヘテロ環基、Ｃ_６－２０アリール基又は５－１４員ヘテロアリール基、－ＮＲ_ａＲ_ｂ；
   Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、単結合から選ばれる；
   各Ｒ_ａ、Ｒ_ｂは、独立的に、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれる；
   各Ｒは、独立的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ_ａＲ_ｂから選ばれ、又は任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲ’で置換された下記原子団から選ばれる：（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員ヘテロ環基、Ｃ_６－２０アリール基又は５－１４員ヘテロアリール基；
   各Ｒ’は、独立的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ_ａＲ_ｂから選ばれる；
   ｎは、１、２、３から選ばれる；ｍは、１、２、３、４、５、６から選ばれる。
2. 前記「任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基」は、（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビルオキシ基、（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビルメルカプト基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルオキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビルメルカプト（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３）脂肪族ヒドロカルビルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基、Ｎ，Ｎ－ジ－（Ｃ_１－Ｃ_３）脂肪族ヒドロカルビルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれてもよい；
   前記「Ｎを含む５－１４員ヘテロアリール基又は５－１２員ヘテロ環基」は、ピリジン、ピロール、ピペリジン、テトラヒドロピロールから選ばれる；
   前記（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基は、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル基、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルケニル基、（Ｃ_２－Ｃ_１２）アルキニルから選ばれてもよく、好ましくは、前記（Ｃ_１－Ｃ_１２）脂肪族ヒドロカルビル基は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル基、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニルから選ばれてもよい；
   前記「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる；
   前記「Ｃ_３－１２シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれてもよい、ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩。
3. 前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立的に、任意選択的に１つ、２つ又はそれ以上のＲで置換された下記原子団から選ばれてもよい：メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチルビニル基、１－ブテニル基、１－エチルビニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、Ｎ－メチルアミノメチル基、Ｎ－メチルアミノエチル基、Ｎ－エチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
   

   

   前記
   

   

   は、前記原子団の連結部位を示す、ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩。
4. 前記式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩において、式Ｉで表される化合物は、下記式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅの構造から選ばれてもよい：
   

   

   前記式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、ｎ、Ｗは、式Ｉと同義である、ことを特徴とする、請求項１－３の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩。
5. 前記式Ｉで表される化合物は、下記構造から選ばれてもよい、ことを特徴とする、請求項１－４の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
6. 下記ステップを含む：
   

   

   （ａ１）Ｍ－１とＭ－２を使ってＭ－３を生成する；前記反応がＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ピリジンの存在の条件で行ってもよい；
   （ａ２）Ｍ－３とＲ_ｘＬ_１を反応させ、そのうち、Ｒ_ｘは、Ｒ_１又はヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が
   

   

   で置換された原子団から選ばれる；
   且つ、Ｒ_ｘはヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が
   

   

   で置換された原子団から選ばれる場合、反応は酸性、還元の条件で式Ｉの製品を得るステップを更に含むものとし、前記酸性条件はＨＣｌから選ばれてもよく、還元条件は水素化ほう素ナトリウムから選ばれてもよい；
   前記ステップにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、Ｗは、式Ｉと同義である；前記Ｌ_１は、脱離基であり、ハロゲン又はＯＴｓから選ばれてもよい、ことを特徴とする、請求項１－５の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
7. 下記ステップを含む：
   

   

   （ｂ１）Ｎ－１とＲ_ｘＬ_１を反応させ、そのうち、Ｒ_ｘは、Ｒ_１又はヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が
   

   

   で置換された原子団から選ばれる；
   且つ、Ｒｘはヒドロキシル基を有するＲ_１におけるヒドロキシル基が
   

   

   で置換された原子団から選ばれる場合、反応は酸性、還元の条件でＮ－２の製品を得るステップを更に含むものとする；当該ステップにおいて、前記酸性条件はＨＣｌから選ばれてもよく、還元条件は水素化ほう素ナトリウムから選ばれてもよい；
   （ｂ２）上記反応により得られたＮ－２を還元させてＮ－３を得る；前記還元剤はＰｄ／Ｃから選ばれてもよい；
   （ｂ３）Ｎ－３とＭ－２を反応させて式Ｉを得る；
   前記ステップにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、Ｗは、式Ｉと同義である；前記Ｌ_１は、脱離基であり、ハロゲン又はＯＴｓから選ばれてもよい、ことを特徴とする、請求項１－５の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
8. 請求項１－５の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
9. 請求項１－５の何れか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項８に記載の医薬組成物が、ＩＲＡＫにより誘発される疾患又は病状を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における用途。
10. 前記疾患又は病状は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、膿毒症、炎症性腸疾患、喘息、リューマチ性関節炎、アナフィラキシーなどの疾患から選ばれる、ことを特徴とする、請求項９に記載の用途。