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JP2022546763A - 腸疾患に対する免疫原性組成物およびその調製のための方法 - Google Patents

腸疾患に対する免疫原性組成物およびその調製のための方法 Download PDF

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JP2022546763A JP2022514468A JP2022514468A JP2022546763A JP 2022546763 A JP2022546763 A JP 2022546763A JP 2022514468 A JP2022514468 A JP 2022514468A JP 2022514468 A JP2022514468 A JP 2022514468A JP 2022546763 A JP2022546763 A JP 2022546763A
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Abstract

本開示は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓから選択される多糖体を含む新規免疫原性一価および多価多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物、ならびに多糖体発酵、多糖体精製、多糖体－タンパク質コンジュゲーションおよび安定な製剤化の代替の改善された方法に関する。本開示は、本明細書に開示される組成物を使用して、対象においてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび非チフス関連疾患に対する免疫応答を誘発するため、ならびに／または対象においてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび非チフス関連疾患を低減もしくは防止するための方法さらに関する。ワクチンは、殺菌性抗体を誘発し、胃腸炎、腸熱および腸チフスの防止に有用である。

Description

本開示は、ワクチン製造の分野に関し、より詳細には、本開示は、サルモネラ菌によって引き起こされる感染および非チフス性サルモネラ菌感染に対する予防のための免疫原性組成物、ならびにその調製のための方法に関する。
本明細書の以下の背景技術情報は、本開示に関するが、必ずしも先行技術であるとは限らない。
サルモネラ菌感染は、依然として、世界全体、特に発展途上国において、毎年数百万人が罹患する重大な健康問題である。サルモネラ菌感染は、腸炎を引き起こすことがあり、これは、正常および免疫不全のいずれの個体においても菌血症（腸熱）および胃腸炎を合併し得る。
サルモネラ属は腸内細菌科に属し、グラム陰性非芽胞形成通性嫌気性桿菌を含む。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ（Ｓ．ｔｙｐｈｉ）、ならびにＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ（Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ）ＡおよびＢは、他の多数のサルモネラ菌血清型によって引き起こされる、より一般的な自己治癒性の急性胃腸炎とは区別される、ヒトにおいてのみ生じる全身の熱病である腸熱を引き起こす。チフスおよびパラチフスを含むサルモネラ属のメンバーによって引き起こされる腸熱は、発展途上国の人口における重大な疾病および死亡率負荷を構成し続けており（Ｌａｎｃｅｔ ２００５；３６６：７４９ ７６２）、旅行者の注意すべきリスクを表している（Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００５：５（１０）：６２３～６２８）。腸チフスは、依然として、低および中所得国（ＬＭＩＣ）における風土病である。毎年１２．５～２０．６百万例の腸熱が、ＬＭＩＣ、特に南アジアおよびサハラ以南アフリカにおいて生じる（Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌ．２０１４；２：ｅ５７０～ｅ５８０およびＪ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ．２０１２；２：１０４０１）。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉは、ネパール、カンボジアおよび中国を含むアジアの一部における腸の割合増加の原因である。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉは、インド亜大陸および東南アジアで最高の負荷を有する。腸チフスが非常に風土性があるネパールにおける研究の１つでは、都市用水がＳ．ｔｙｐｈｉおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａの両方で汚染されていることが見出された（ＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．２０１６年１月；１０（１）：ｅ０００４３４６およびＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．２０１３；７（８）：ｅ２３９１）。
非チフス性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ（ＮＴＳ）血清型は、世界的に侵襲性サルモネラ菌疾患の重要な原因である。２，５００種を超えるＮＴＳ血清型のうち、ＮＴＳ血清型ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓは、世界中で報告されたＮＴＳのすべてのヒト単離物の８０パーセント近くを占める。さらに、血清型ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ（ＳＥ）およびｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（ＳＴｍ）によって引き起こされる侵襲性の非チフス性サルモネラ菌（ｉＮＴＳ）感染は、サハラ以南アフリカにおける主要な小児健康問題である。ＮＴＳは、近年、世界的に若年の小児および免疫不全個体、ならびに年配者における侵襲性の細菌感染の主原因として益々認識されるようになっている。これらの２種の血清型はまた、工業先進国の健康な小児および成人における胃腸炎の主原因でもある。ＮＴＳはまた、重度の腸外の侵襲性の菌血症を引き起こすことがあり、これは、ｉＮＴＳと呼ばれる。ｉＮＴＳは、通常、熱病として現れる。実際、ｉＮＴＳは多くの場合、成人および小児の両方において、胃腸管徴候なしに生じる。
２，５００種を超える非チフス血清型のうち、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ亜種ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）は、世界中で報告されたＮＴＳのすべてのヒト単離物の８０パーセント近くを占める。ＮＴＳは、近年、サハラ以南アフリカの若年の小児およびＨＩＶ感染個体、ならびに世界的に年配者および免疫不全個体における侵襲性の細菌感染の主原因として益々認識されるようになっている。
２０１０年のＮＴＳ胃腸炎の世界の発生数は９３百万例と推定され、そのうち約８０．３百万例は、食物媒介性の伝染であり、１５５，０００例の死亡を伴った。ＮＴＳの経済的負担は、先進諸国において莫大である。米国単独では、ＮＴＳは、年間ＵＳ＄３３億の費用がかかり、１７，０００質調整生存年の損失があり、大部分は何らかの食物媒介性の病原体である。既に言及した通り、ＮＴＳはまた、重度の腸外の侵襲性の菌血症を引き起こすことがあり、これは、ｉＮＴＳと呼ばれる。サルモネラ菌の侵襲性の感染は、発展途上諸国全体でより一般的であり、熱帯アフリカにおいて、とりわけ若年の小児およびＨＩＶを有する個体における菌血症の最も一般的な原因になっている。これは、通常、熱病として現れる。実際、ｉＮＴＳは多くの場合、成人および小児の両方において、胃腸管徴候なしに生じる。ｉＮＴＳの徴候は、マラリアと同様であり、発熱および発汗（９０パーセント超）、ならびに脾腫（４０パーセント）を含む。ｉＮＴＳがアフリカにおいてそのように問題である理由は明確ではないが、これは、アフリカで見出され、他所では見出されない、侵襲性の増加したｉＮＴＳ菌の別個の単系統群（例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＳＴ３１３）、ＨＩＶ感染、マラリアおよび栄養失調に関連する宿主免疫の低下、ならびに例えば、汚染水の供給によるヒトからヒトへの伝染の機会の増加に関連し得、ＨＩＶに感染したアフリカ人の成人におけるＮＴＳ菌血症は、高死亡率（最大４７パーセント）および再発率（４３パーセント）を伴う。
チフス性および非チフス性サルモネラ菌関連感染を処置するために、抗生物質が使用され、抗菌薬の選択および処置の長さは、費用および抗生物質の有効性、抵抗の局所パターンおよび患者の処置応答によって決定される。先進諸国および発展途上諸国の両方において、侵襲性の菌血症および胃腸炎の合併症の重要な原因として複数の抗生物質抵抗性株が出現しており、入院および死亡につながることが益々認識されるようになっている。
処置に利用可能なツールの有効性が低くなっているため、チフス性および非チフス性サルモネラ菌関連感染の問題は増加し続けているようであり、疾患制御の努力のため、ワクチン開発が重要な優先事項になっている。ワクチンはまた、チフス性および非チフス性サルモネラ菌関連感染が風土病である地区に旅行する人のための重要な防御ツールでもある。
現在、ｉ）チフスコンジュゲートワクチン（ＴＣＶ）、ｉｉ）非コンジュゲートＶｉ多糖体（ＶｉＰＳ）ワクチン、およびｉｉｉ）弱毒生Ｔｙ２１ａワクチンの３種類のチフスワクチンが、使用を認可されている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、チフスワクチンのさらなる使用を推奨しており、チフスコンジュゲートワクチン（ＴＣＶ）が好ましいとしている（ＷＨＯ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ．Ｗｋｌｙ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｒｅｃ ２０１８；９３：１５３～７２）。
Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ用のワクチンは、現在、入手できない。同様に、チフス性および非チフス性サルモネラ菌に対する免疫を同時に付与することができる免疫原性組成物／ワクチンへのニーズが存在している。
現在利用可能なワクチンの欠点は、それらがいずれも、Ｓ．ｔｙｐｈｉのみを対象としていることである。Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａは、Ｓ．ｔｙｐｈｉと同じ地理的分布で腸熱を引き起こし、これらの疾患は、臨床的に区別できない。したがって、南および東南アジアにおいて、両方の血清型に対して防御できるワクチンは、１種に制限されるワクチンよりも価値があると考えられる。また、サハラ以南アフリカにおいて、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓについて同じことがあてはまり、これは、この地域に関して、ＮＴＳ血清型に対してさらに防御できるワクチンの重要性を示している。
パイプライン中のワクチン候補薬が、胃腸炎およびｉＮＴＳの侵襲性の症状の両方に対して防御性であるかは不明である。ＬＭＩＣにおけるチフスの疾病負荷への理解が深まる一方、チフス性および非チフス性サルモネラ菌感染に対して防御するコンジュゲートワクチンへの世界的医療需要は重要性を増している。チフスコンジュゲートワクチンへの需要のピークはおそらく２０２３～２０２６年に生じ、１３３カ国で年間３００百万用量にせまると推定されている（Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１９年３月１５日；６８（補遺２）：Ｓ１５４～Ｓ１６０）。
さらに、上流、下流、コンジュゲーションおよび製剤開発は、多くの場合、市場への生物製剤の早期導入および人口の需要との合致において律速段階になり得る。上流には、初期細胞単離および培養から、細胞バンキング、細菌発酵プロセスの培養増殖および最終収穫までの全プロセスが含まれる。細胞培養は、１００～５００ミリリットルから、３～２０，０００リットルのバイオリアクターに規模拡大される。さらなるステップには、サルモネラ菌多糖体の一次回収、ならびに細胞および破片の除去が含まれる。さらに、費用効果的なサルモネラ菌多糖体に基づくコンジュゲートワクチン開発を促進するためには、構造的にインタクトな多糖体を高収率および高純度で得る必要がある。４０％未満の収率が、サルモネラ属菌種多糖体に関して以前に報告されている。新規の供給方策および改善された発酵媒体を用いることによって莢膜多糖体（ＣＰＳ）「発酵収穫段階収率」を増加させることは、前記目的を実現するための好ましい手法の１つである。Ｍｅｒｒｉｔｔら（２０００）は、５００リットル製造規模バイオリアクターでの流加培養により、バッチ培養と比較した場合およそ４倍、細胞密度および莢膜多糖体の収率が増加したことを示した。
他の病原菌、例えば、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｂ型およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓによる莢膜多糖体産生の研究は、産生が発酵条件（温度、ｐＨ、ＤＯ、浸透圧）および培地成分に依存し、これらの最適条件は、それぞれの細菌で異なったことを示した。Ｚｈａｎら（２００２）は同様に、ｐＨ制御および流加発酵への変更により、細胞の収率および莢膜多糖体の産生が増加したことを示した。
莢膜多糖体の発現は、浸透圧などの特定の発酵条件に関連して高度に調節され、浸透圧が高い場合、多糖体の合成の減少が報告されている。
多糖体は、グルコース、カザミノ酸およびリン酸イオンの様々な濃度下で産生された。
Ｂａｒｕｑｕｅ－Ｒａｍｏｓら、２００５は、Ｎ．Ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（血清群Ｃ）を培地中で培養し、グルコース濃度を１．０ｇ／ｌ未満に維持した場合、より高い収率の莢膜多糖体が得られたこと、および低酸素分圧がより高い多糖体産生に好ましいことを示した。さらに、供給溶液中の濃カザミノ酸により最終細胞密度が制限されることが観察された。さらに、特定培地中での増殖および多糖体収率はまた、炭水化物対窒素源の比に依存する。Ｓ．ｔｙｐｈｉの流加発酵法の１つでは、アンモニアが、流加培地と共に窒素源として供給された。しかしながら、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓによる多糖体形成は、培地中のアンモニア窒素源により影響を受け、過剰なアンモニウムイオンが存在した場合、それ以外がその合成を支持する条件下であってさえ、その収率が低下したことが観察された（Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（１９９０）３２：６３７～６４４）。
特定培地中での増殖および多糖体合成は、窒素源としてアンモニアに代えてアミノ酸が用いられた場合に最大であった。
特定培地中の窒素源として、カザミノ酸の使用が報告されている。しかしながら、ウシカゼイン由来である可能性が最も高い動物由来のカザミノ酸は、アレルゲンとして報告されており、使用が制限される。さらに、特定培地中の窒素源としてカゼイン消化物／トリプトン培地の使用が報告されているが、これは、選好性生物の増殖を支持しない場合がある。
化学的特定培地への動物成分不含加水分解物（Ｂａｃｔｏ ＴＣ Ｙｅａｓｔｏｌａｔｅ、Ｐｈｙｔｏｎｅ Ｐｅｐｔｏｎｅ）の添加は、細胞密度、培養生存率および生産性を適時に増加させる手法の１つである。加水分解物は、培地に栄養補助をもたらすアミノ酸、小ペプチド、炭水化物、ビタミンおよびミネラルで構成されるタンパク質消化物である。大豆、小麦および酵母からの非動物由来の加水分解物は、細胞培養培地において一般に使用され、多糖体収率を改善するために供給される（ＵＳ９２８４３７１参照）。しかしながら、その組成が複雑であるために、ロット毎のばらつき、培地を粘性にする望ましくないはたらきによって、酵母抽出物および加水分解物が、培地変動の大きな原因になり得る。大規模発酵の間の泡の形成は、ｉ）泡相への細胞および培養培地の損失に起因して莢膜多糖体収率を低下させ得、ｉｉ）泡がはじけるとせん断力が生じるため細胞に悪影響であり得、ｉｉｉ）結果として、泡がなくなると無菌状態が損なわれ、ｉｖ）発泡により出口フィルターが詰まった場合、加圧につながり得る。
発酵細胞上清は、精製の様々なステップにかけられて、精製多糖体が単離され、タンパク質、核酸およびリポ多糖などの宿主細胞不純物が除去される。ろ過技術は、下流の処理または宿主細胞不純物からの細菌多糖体の精製において重要な役割を果たす。下流は、細菌培養物の不活化、培地からの細胞の分離、生成物の単離、濃縮、精製を含む。下流の処理は、複雑であるために、プロセスの最も課題となる部分である。
それぞれの細菌は、同じ細菌の異なる莢膜多糖体および異なる血清型を有し、細菌莢膜多糖体の化学構造がさらに異なる。適切な場合は、Ｓ．ｔｙｐｈｉが、Ｃ－２でＮアセチル化され、Ｃ－３でＯアセチル化されたα（１－４）－Ｄ－ＧａｌｐＡの直鎖状ホモポリマーであるＶｉ多糖体カプセルを発現する場合である。ＮおよびＯアセチルは表面を占め、Ｖｉの抗原性および免疫原性の両方に必須である一方、反対に、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ ＡおよびＢ、ならびにＮＴＳ（まれに例外がある）は、莢膜多糖体を発現しない。むしろ、それらの表面多糖体は、リポ多糖のＯ多糖体（ＯＰＳ）である。それらは、一般的な三糖主鎖→２）－α－Ｄ－Ｍａｎｐ－（１→４）－α－Ｌ－Ｒｈａｐ－（１→３）－α－Ｄ－Ｇａｌｐ－（１→）（これは血清学的にエピトープ１２を構成する）を共有する。しかしながら、反復三糖のマンノースでα－（３→６）に結合したジデオキシヘキソース糖の結果、サルモネル群に特性を付与する免疫優性エピトープが生じる。Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍの場合、三糖主鎖エピトープ１２のガラクトースは、α－（１→６）グルコシル化されることになる。（参照：Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ＡＡ、Ｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｌ．Ｓｅｒｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ：Ｂｅｒｇａｎ Ｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８４：１～１４１）。
細菌多糖体構造のこの多様性により、これらの多糖体の精製はより課題となり、困難になる。多糖体を含むワクチンは、特定の品質基準を満たす必要がある。
大規模容積で実施可能なこれまでの精製方法には、溶媒を使用し、ｐＨを操作し、デオキシコール酸ナトリウム、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘなどの洗剤を使用した、核酸および脂質などの不純物の溶解および沈殿が含まれる。
デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）は、低刺激性の洗剤であり、多糖体精製に最も一般的に使用される洗剤の１つである。コアステロイド構造を有するデオキシコール酸ナトリウムは、変性しにくく、その可溶化強度は限られており、それは、化学構造に影響することなくエンドトキシンを破壊し、したがって、デオキシコール酸ナトリウムの除去の際、エンドトキシンはその生物活性を取り戻す。また、ＤＯＣに基づく手順は、多糖体、とりわけシアル酸含有多糖体からの夾雑物の除去に効果的に作用しない。これは、下流の処理の間に形成されるリポ多糖－タンパク質結合に対するＤＯＣの弱い洗剤活性に起因し得、最終単離多糖体における高レベルのエンドトキシンおよびタンパク質含有量につながる。さらに、デオキシコール酸ナトリウムは動物由来生成物であり、最終生成物中のその残留量の存在でさえ、規制当局および特定の宗教共同体により許容されない生成物になることがある。
Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘの使用の不利点は、抽出相に残留洗剤が残存し、除去には、すべての残留物を除去するための膨大な洗浄が必要なことである。
一部のＣＰＳ型では、タンパク質夾雑物の除去のための酢酸亜鉛／硫酸アンモニウム／クエン酸ナトリウムによる沈殿も含まれる。しかしながら、高レベルの純度に到達させるためには、繰り返し硫酸アンモニウム沈殿を実施する必要があり、プロセスがより煩雑で労働集約的になる。さらに、時折、これにより莢膜多糖体も沈殿し、総多糖体の損失につながる。
いくつかの他の方法は酵素を使用しており、酵素は、タンパク質および核酸夾雑物の分解を助けるが、しかしながら、酵素および加水分解材料の除去は、圧倒されるような作業であり、目的の生成物の損失につながることがある。さらに、規制当局は、プリオンの夾雑のリスクのために、ヒト向けの製品における動物酵素の使用を制限している。酵素の利用は、高コストであることの他、ｃＧＭＰフレームワークにより多くの規制問題、例えば、酵素の由来（動物または組換え）、異なるベンダーおよびロット間での酵素活性のばらつきなどを導入する。
いくつかの他の方法は、残留タンパク質および／または核酸材料の分解のためのＢｅｎｚｏｎａｓｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ＫまたはＮａｒｇａｓｅに続いて、クロマトグラフィー精製を使用し、その結果、コストが高くなり、プロセスは容易には大規模化できなくなる。
いくつかの他の方法は、細菌多糖体のエンドトキシンの分離のために、フェノール、ブタノール、トルエンおよびクロロホルムのような毒性有機溶媒を使用する。この方法は、費用および時間がかかる。さらに、毒性廃棄物を生成する毒性有機溶媒を用いた作業は望ましくない。
ワクチンに特異的な多糖体には高純度が必要とされるため、分別沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過および親和性クロマトグラフィーに基づく新しい精製方法の開発につながった。サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーおよび疎水性相互作用クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術は、タンパク質および核酸夾雑物の効果的な除去による細菌多糖体の単離のために成功裡に使用された。ＷＨＯ基準書による細菌多糖体の単離の成功にも関わらず、クロマトグラフィー技術の使用は、複数工程の労力および時間のかかる試料調製を含み、大規模化の問題を含み、莢膜多糖体の回収率が劇的に損なわれ、したがって、工業規模での下流の処理のための低コストの選択肢には適さない。さらに、これらの夾雑物を除去するための新しい精製ステップの追加により、プロセスの複雑さが増加し、最終収率が低下し、経済コストが増加する。
以前に報告された精製プロセスによって得られたＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ精製多糖体は、２５～５０ＥＵ／μｇのエンドトキシン含有量を有する。
したがって、サルモネラ菌多糖体の回収率を最大にする一方、不純物を許容されるレベルまで除去することを目的とした代替の精製方法論のニーズが存在する。
酸加水分解、アルカリ分解、過ヨウ素酸による酸化、オゾン分解（Ｗａｎｇら、Ｃａｒｂ． Ｒｅｓ．１９９９、３１９、１～４、１４１～１４７）、酵素加水分解、超音波処理（Ｐａｗｌｏｗｓｋｉら、Ｖａｃｃｉｎｅ、２０００、１８．１８、１８７３～１８８５）、電子ビーム断片化（Ｐａｗｌｏｗｓｋｉら、Ｍｉｃｒｏ Ｌｅｔｔ、１９９９、１７４．２、２５５～２６３）などの様々な方法が、細菌および非細菌多糖体の解重合（サイジング）のために記載されている。しかしながら、酸加水分解およびアルカリ分解は、時間がかかり、得られるサイズが低減された試料は、高多分散性を有する。また、過ヨウ素酸による酸化は、一部の多糖体の不安定な抗原エピトープに対して有害効果を有する。さらに、オゾン分解は、β－Ｄ－アルドシド結合を含有する多糖体でのみ使用でき、今日までに単離されたエンドグリカナーゼはごくわずかである。ＵＳ２００９００４１８０２は、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ Ｃ－５０（従来のホモジナイザー）（Ａｖｅｓｔｉｎ）による髄膜炎菌多糖体の断片化を開示している。しかしながら、従来のホモジナイザーは、各サイクルのわずかな瞬間（およそ７％）についてピーク圧力で動作し、ばらつきがより幅広くなり、生成物の安定性が低くなり、必要とされるはずのものよりも多くの回数実行するか、またはより高い圧力を使用する必要がある。
超音波による処理は、多糖体を解重合するために使用されている（例えば、ＷＯ２０１０／０５５２５０を参照されたい）。しかしながら、超音波解重合法は、低効率であるため、大量の多糖体の工業解重合には適さない。
ＵＳ２００９０２３４１０８は、炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）を用いた化学処理による肺炎球菌血清型１多糖体の部分的脱アセチル化の方法を記載している。この方法は、時間がかかり、免疫原性部分を破壊しやすく、これはコンジュゲートの免疫原性に影響し得る。
上で述べたすべての理由で、多糖体または多糖誘導体の解重合のための単純で低コストの方法が、当技術分野においてなお望まれている。
多糖－タンパク質コンジュゲートワクチンを製造することは、コンジュゲーションプロセスに関与する特定の担体タンパク質および天然多糖に特異的である。
様々なコンジュゲーション技術が、当技術分野で公知である。コンジュゲートは、ＴＳＴＵ、１－シアノ－４－ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＤＡＰ）コンジュゲーション化学を使用して、直接還元的アミノ化法、カルボジイミドコンジュゲーション化学、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン（ｎｏｒｂｏｒａｎｅ）、ｐ－ニトロ安息香酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｓ－ＮＨＳ、ＥＤＣによって調製できる。
活性化多糖体は、直接またはスペーサー（リンカー）基を介して担体タンパク質のアミノ基にカップリングされる。先行技術において開示されるコンジュゲーションに使用されるリンカーは、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（ＳＺＵら；１９８７）である。他のリンカー、Ｂ－プロピオンアミド（ＷＯ００／１０５９９）、ニトロフェニル－エチルアミン（Ｇｅｖｅｒら（１９７９）Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６５；１７１～２８８）、ハロゲン化ハロアルキル（米国特許第４，０５７，６８５号）、グリコシド結合（米国特許第４，６７３，５７４号）、ヘキサンジアミンおよび６－アミノカプロン酸（米国特許第４，４５９，２８６号）。Ｍａｒｂｕｒｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０８、５２８２（１９８６）は、二遺伝子スペーサーによる多糖体および免疫原性タンパク質のコンジュゲートの１つの方法を開示した。タンパク質（ＰＲＯ）は、ペンダント求核性または求電子性基を示すように誘導体化され（ＰＲＯ＊）、一方、パートナー多糖体（Ｐｓ）は、反対の反応性のペンダント基を示すように官能化された（Ｐｓ＊）。Ｐｓ＊をＰＲＯ＊と組み合わせる際、ＰｓをＰＲＯに（Ｐｓ－ＰＲＯ）共有結合させる二遺伝子スペーサーが形成された。酸加水分解の際、二遺伝子スペーサー（リンカー）は、通常ではないアミノ酸として放出され、アミノ酸分析により定量化され、これによって、共有結合能を証明する手段が提供される。
多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチンの多糖体成分は、コンジュゲートの種類、製剤成分および保存条件に依存した速度でのゆるやかな解重合を受ける。これは、生成物の安定性に悪影響を及ぼし得る遊離多糖体の増加につながる。多糖体－担体タンパク質コンジュゲートは、コンジュゲーション後、さらなる処理、凍結乾燥または液体および固体製剤中での保存の間、遊離多糖体を放出することが公知である。担体タンパク質に共有結合したサルモネラ菌多糖体（すなわち、コンジュゲート多糖体）のみが、臨床防御のために免疫学的に重要であり、過剰なレベルの非結合多糖体は、潜在的に多糖体への免疫反応低下をもたらし得る（ＷＨＯ／ＴＲＳ／９２４ 頁番号１４、Ａ．３．３．５参照）。特に、文献で報告されたＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉコンジュゲートは、最大３４％の高い遊離多糖体含有量および５％を超える高い遊離タンパク質含有量を有し、これは、より低いコンジュゲーション効率およびコンジュゲートのより低い安定性を示し、これは望ましくない。したがって、１０％未満の遊離多糖体含有量を示すワクチンへのニーズが存在する。
実際、すべてのワクチン候補薬を製造および製剤化するために用いることができる総括的プロセスを有することが可能であったなら、プロセス開発に必要な時間および資源は大幅に削減されるであろう。これは、臨床試験に導入され得る臨床候補薬の数に大きな影響を与え得る。また、プラットフォームを使用して開発されたものを含む初期段階臨床試験のために開発されたプロセスは、プロセスの経済性、収率、プール容積およびスループットに関して最適ではない場合があり、後期段階または商業キャンペーンのために必要とされる量を製造するのには適さない場合がある。別の重要な考慮事項は、プロセス開発が治療候補薬の臨床試験への導入前に生じる必要があることを考慮したプロセス開発の速度である。Ａｂｈｉｎａｖ Ａ．Ｓｈｕｋｌａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ、８４８（２００７）２８～３９参照。
さらに、サルモネラ菌疾病負荷は、電力および冷蔵の利用性が不十分であることが多く、したがって、温度変動域にわたるワクチン安定性がこれらの地域ではより関連性が高いと推測される発展途上国において高い。
したがって、良好な免疫原性、安全性および費用の可負担を含む複数の基準を満たす、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓに対して効果的なワクチンを製造するための効率的なプラットフォームプロセス、特に、ｉ）発酵および精製プロセスにわたる改善された多糖体収率、ｉｉ）最適なパーセンテージ回収率および最小の不純物レベルを示す改善された精製プロセス、ならびにｉｉｉ）ワクチン中の多糖体－タンパク質コンジュゲートの改善された比、ｉｖ）低粘度、凝集の回避を示し、幅広い温度範囲にわたる長期間安定性を示す改善された製剤を提供するプラットフォームプロセスへのニーズが存在する。
先行技術の前述の制限を克服し、長期間にわたって満たされていないと感じられていた世界的な医療ニーズを解決するために、出願人は、改善された、代替の発酵、精製、コンジュゲーションプロセス、一価サルモネラチフスコンジュゲートの調製のための製剤、ならびにＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ（Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｂ、Ｃ）ならびに非チフス性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒｓ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）およびｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）由来の少なくとも１種の追加のコンジュゲートを含む多価ワクチンを提案する。
本開示の目的は、先行技術の１つもしくは複数の問題を改善すること、または少なくとも有用な代替物を提供することである。
本開示の目的は、ヒトにおいてサルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓによって引き起こされる感染を予防および処置するための効果的なワクチン製剤を開発することである。
本開示の別の目的は、工業規模で用いられ得る、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を含む多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチンの製造のための改善された方法を提供することである。
本開示のなお別の目的は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓのいずれか由来の多糖体を含む一価多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチンを提供することである。
本開示のなお別の目的は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓのいずれか由来の多糖体をその任意の組合せで含む二価多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチンを提供することである。
本開示のなお別の目的は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体をその任意の組合せで含む多価多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチンを提供することである。
本開示のなお別の目的は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓの多糖体を製造するための改善された流加方法を提供することである。
本開示のなお別の目的は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体の改善された精製方法を提供することである。
本開示のなお別の目的は、担体タンパク質へのサルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体（サイズ低減ありまたはなし）の改善されたコンジュゲーション方法を提供することである。
本開示のなお別の目的は、リンカー（スペーサー）分子ありまたはなしでの、担体タンパク質へのサルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体（サイズ低減ありまたはなし）のコンジュゲーション方法を提供することである。
本開示のなお別の目的は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓに対する感染の防御もしくは処置を付与する、またはその臨床症状の発症もしくは進行を防止、改善もしくは遅延するのに効果的な適切な濃度で乳幼児および成人に投与される適切な単回用量および多回用量バイアルの多糖体－タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性ワクチン製剤を提供することである。
本開示の他の目的および利点は、本開示の範囲を限定することは意図されない以下の記載からより明らかになるであろう。
本開示は、
ａ）多糖体－タンパク質コンジュゲートの１種または複数を含む免疫原性組成物であって、多糖体が、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来である、免疫原性組成物；
ｂ）サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を培養および処理するための流加方法；
ｃ）サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を得るための下流処理ステップ；
ｄ）リンカー分子の存在または非存在下での、担体タンパク質へのサルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体（サイズ低減ありまたはなし）のコンジュゲーション方法；ならびに
ｅ）対象に治療有効量の免疫原性組成物を投与することにより対象において免疫応答を誘発して、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓに対する感染の防御もしくは処置を付与する、またはその臨床症状の発症もしくは進行を防止、改善もしくは遅延するための方法
を提供する。
図１：多糖体、タンパク質およびコンジュゲートの比較（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．３）を参照。 図２：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．３）のクロマトグラムを参照。 図３：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．１）の比較を参照。 図４：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．１）のクロマトグラムを参照。 図５：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）の比較を参照。 図６：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）の比較を参照。 図７：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）のクロマトグラムを参照。 図８：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．２５）の比較を参照。 図９：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．２５）のクロマトグラムを参照。 図１０：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ１：０．９：１．３）の比較を参照。 図１１：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．９：１．３）のクロマトグラムを参照。 図１２：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラム（２３時間の時点で反応をクエンチ）を参照。 図１３：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラムを参照。 図１４：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラム（２０時間の時点で反応をクエンチ）を参照。 図１５：精製コンジュゲート（プールした画分）を示すクロマトグラムを参照。 図１６：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラム（４時間の時点で反応をクエンチ）を参照。 図１７：精製コンジュゲートを示すクロマトグラムを参照。
本開示は様々な実施形態が可能であり得るが、ある特定の実施形態が、以下の詳細な議論に示され、本開示は、本開示の原理の例証と考えることができ、本開示の範囲を本明細書において例示および開示されるものに限定することは意図されないことが理解される。
実施形態は、当業者に本開示の範囲を十分かつ完全に伝えるために提供される。本開示の実施形態の完全な理解を提供するために、特定の構成成分およびプロセスに関する多数の詳細が示される。実施形態で提供される詳細は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではないことが、当業者には明らかであろう。一部の実施形態では、周知の組成物、周知のプロセスおよび周知の技術は、詳細には記載されない。
本開示において使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、そのような用語は、本開示の範囲を限定すると考えるべきではない。本開示において使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という形態は、文脈が明らかにそうでないことを示唆していない限り、同様に複数形を含むことが意図され得る。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、オープンエンドの移行句であり、したがって、述べられた特徴、整数、ステップ、操作、要素、モジュール、ユニットおよび／または構成成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、構成成分および／またはその群の存在または追加を禁じない。本開示の方法において開示されるステップの特定の順序は、記載または例示される通りにそれらを実施するために必ずしも必要であるとは限らないと解釈される。追加または代替のステップが用いられてもよいこともまた理解される。
第１の、第２の、第３のなどの用語は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、前述の用語は、１つの要素、構成成分、領域、層または区画を、別の構成成分、領域、層または区画から区別するためにのみ使用され得る。第１の、第２の、第３のなどの用語は、本明細書で使用される場合、本開示によって明らかに示唆されない限り、特定の配列または順序を含意しない。本開示は、免疫原性組成物およびこれを調製するための方法を提供する。
「ワクチン」という用語は、「免疫原性組成物」という用語で任意選択で置換可能であり、逆も同様である。
「Ｄ抗原単位」（「国際単位」またはＩＵとも呼ばれる）：ポリオウイルスのＤ抗原形態は、防御中和抗体を誘導する。本明細書において（例えば、本発明のワクチンにおいて）言及されるＤ抗原単位は、最終ワクチンの製剤化前のそれぞれの吸着していないバルクＩＰＶ抗原型の総Ｄ抗原単位測定値であり、これは、製剤化ワクチンの各ヒト用量に添加される（典型的には０．５ｍＬ最終容積）。Ｄ抗原単位を測定する信頼性の高い方法は、当技術分野で周知であり、例えば、欧州薬局方によって公開されている。例えば、Ｄ抗原単位は、以下の実施例１（「ＥＬＩＳＡによるＤ抗原定量化」）に記載の通りのＥＬＩＳＡ試験を使用して測定され得る。欧州薬局方は、そのような方法を製造業者間で標準化するための試験試料（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ－Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｓｅｃｒｅｔａｒｉａｔから入手可能、例えば、コードＰ ２１６ ００００）を提供している（Ｐｈａｒｍｅｕｒｏｐａ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｓｓｕｅ、Ｂｉｏ ９６－２）。したがって、Ｄ抗原単位値は、当技術分野で十分理解されている。
「用量」という用語は、本明細書において、典型的には、本発明のワクチンの１回の投与であり、これは、典型的には１回の注射である。ヒト典型用量は０．５ｍＬである。当然のことながら、ワクチン投与スケジュールにおいて様々な用量が投与されてもよい。
「ＩＰＶ」という用語またはこれらの構成成分を含む免疫原性組成物は、本明細書において、不活化ポリオウイルス１型（例えば、好ましく使用されるＭａｈｏｎｅｙ）、２型（例えば、ＭＥＦ－１）もしくは３型（例えば、Ｓａｕｋｅｔｔ）、またはこれらの型のいずれか２つもしくは３つすべてのＳａｂｉｎ血清型１、２、３組合せを意味することが意図される。本発明の目的のための全（または標準）用量（それぞれＳａｌｋに基づくＩＰＶ型１、２および３の４０－８－３２ Ｄ抗原単位）ＩＰＶ免疫原性組成物の一例は、Ｐｏｌｉｏｖａｃ（登録商標）（Ｓｅｒｕｍ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｎｄｉａ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．）であり得る。
「糖」という用語は、本明細書全体を通して、多糖体またはオリゴ糖を示してもよく、かつその両方を含む。莢膜糖抗原は、全長多糖体であってもよく、または、莢膜糖抗原は、細菌「サイズの糖」および「オリゴ糖」に拡大解釈されてもよい（これは少数の反復単位を自然に有するか、または取り扱い性のためにサイズを低減した多糖体であるが、宿主においてなお防御免疫応答を誘導することが可能である）。
本開示の第１の実施形態によると、免疫原性組成物は、多糖体－タンパク質コンジュゲートの１種または複数を含んでもよく、多糖体は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来である。
本開示の第２の実施形態によると、流加プロセスによってサルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を得る方法は、以下のステップの任意の部分集合またはすべてを含んでもよい：
１． 発酵培地組成物中での細菌の接種、培養および収穫、
２． 不活化、
３． 分離、
４． 清澄化、および
５． 滅菌ろ過。
第２の実施形態の第１の態様によると、発酵培地組成物は、炭素源、マグネシウム塩、リン酸源、酵母抽出物および大豆加水分解物を含んでもよい。炭素源は、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトースおよびトレハロース、好ましくはグルコースからなる群から選択できる。マグネシウム塩は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム七水和物から選択されてもよい。カリウム源は、リン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸カリウムおよびリン酸二カリウムから選択されてもよい。好ましくは、カリウム源は、リン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸二水素ナトリウムの組合せである。好ましくは、大豆加水分解物はｈｙｓｏｙである。
さらにこれに従って、発酵培地は、Ａｎｔｉｆｏａｍ ２０４、Ａｎｔｉｆｏａｍ Ｃ、ＳＥ－１５、Ｙ－３０、Ａｎｔｉｆｏａｍ ＥＸ－Ｃｅｌｌ、Ｓ１８４（純シリコン油）、ＳＬＭ５４４７４（ポリプロピレングリコール：ＰＰＧ）、ＶＰ１１３３（シリコン油／ＰＰＧ混合物）、ＢＲＥＯＸ（ポリアルキレングリコール）、Ｊ６７３ ＳＴＲＵＫＴＯＬ（植物ベースのアルコキシ化脂肪酸エステル）およびＷａｃｋｅｒ－Ｃｈｅｍｉｅ Ｃｏ．のＳＥ９（１０％シリコン油成分を含む水性エマルジョン）の群から選択される消泡剤をさらに含んでもよい。消泡剤と大豆加水分解物および酵母抽出物との組合せは、多糖体の収率の改善を補助し得る。なお好ましくは、消泡剤は、Ａｎｔｉｆｏａｍ ＣまたはＪ６７３ ＳＴＲＵＫＴＯＬであってもよい。
本開示の実施形態によると、酵母抽出物は、酵母自己溶解物、限外ろ過酵母抽出物または合成酵母抽出物であってもよい。酵母抽出物は、ＢＤ ＢＢＬ（商標）、ＢＤ ＢＡＣＴＯ（商標）、Ｄｉｆｃｏ（商標）などから選択されてもよい。好ましい実施形態では、酵母抽出物は、Ｄｉｆｃｏ（商標）Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ、ＵＦなどの限外ろ過酵母抽出物であってもよい。大豆加水分解物は、これらに限定されないが、大豆ミール、大豆ペプトンおよび大豆粉から選択されてもよい。一実施形態では、大豆加水分解物は、Ｄｉｆｃｏ（商標）Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｈｙｔｏｎｅ（商標）ＵＦであってもよい。別の実施形態では、大豆加水分解物はｈｙｓｏｙであってもよい。
消泡剤、大豆ペプトンおよび酵母抽出物の組合せにより、他の培地と比較して、収穫収率が改善する。
第２の実施形態の第２の態様によると、方法は、発酵が既に進んでいる場合、供給物を固定割合で特定の固定時間間隔で組み込み、および／または段階毎にバッチサイズが比例して増加する複数の段階を含む、発酵の流加モードによる連続供給を可能にすることによる二段方策に従ってもよい。
第２の実施形態の第３の態様によると、発酵パラメーターは、
温度：３６．０±２℃
撹拌：１５０～６００ｒｐｍ
ｐＨ：７．０±０．５
溶存酸素：３０％～９０％
空気（ｎｌ／分）：２～１０
ガス流：６０～６００ｎｌ／分
浸透圧：４００～６００ｍＯｓｍ／ｋｇ
で構成されてもよい。
第２の実施形態の第４の態様によると、細菌培養物の不活化は、ホルマリンを使用して実施されてもよい。
なお好ましくは、細菌培養物の不活化は、０．１～２％ｖ／ｖの範囲、好ましくは０．５％ｖ／のホルムアルデヒドを使用し、３４～３８℃、好ましくは３６℃で、５～１２時間、好ましくは８～１２時間インキュベートして実施されてもよい。
第２の実施形態の第５の態様によると、分離は、遠心によって実施されてもよい。なお好ましくは、分離は、温度２～８℃、ＲＰＭ７０００～８０００、遠心時間４０～６０分のパラメーター設定の遠心によって実施されてもよい。
第２の実施形態の第６の態様によると、清澄化は、深層ろ過によって実施されてもよい。
第２の実施形態の第７の態様によると、清澄化収穫物は、０．２μＭ滅菌フィルターを使用したろ過により滅菌されてもよい。
第２の実施形態の第８の態様によると、発酵段階における粗製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ Ｖｉ多糖体（ＶｉＰｓ）収率は、少なくとも４０％であってもよく、平均Ｖｉ多糖体収率は、１００ｍｇ／Ｌ～５０００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは１００～７００ｍｇ／Ｌの範囲であり得る。
本開示の第３の実施形態によると、発酵収穫物は、所望の品質のＶｉ多糖体（ＶｉＰｓ）を得るために、以下の下流精製ステップの任意の部分集合に、または任意の順序で、またはそのすべてに供されてもよい：
ａ）約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの膜を通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）による細菌莢膜多糖体収穫物の清澄化、
ｂ）接線流限外ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａまたはｋＤ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｃ）タンパク質、核酸およびリポ多糖の変性のためのアニオン性またはカチオン性洗剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（４～１０ｍＭ）および酢酸ナトリウム（５％～１０％）による処理、
ｄ）アルコール沈殿（４０％～７０％）、
ｅ）遠心および約０．２μＭの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｆ）過剰な洗剤の除去のためのアルカリ塩による処理に続いて、遠心および約０．２μＭの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｇ）接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａまたはｋＤ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｈ）アニオン性またはカチオン性洗剤による処理、
ｉ）遠心および約０．４５マイクロメートル～約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｊ）塩化ナトリウム（０．１Ｍ～２Ｍ）の存在下、アルコール（５０％～７０％）でペレットを洗浄することによるタンパク質および核酸不純物の除去、
ｋ）アルコール（＜７５％ＯＲ＞９５％）を利用することによる多糖体の選択的沈殿、
ｌ）多糖体をＷＦＩに溶解し、接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａまたはｋＤ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換に供するステップ、ならびに
ｍ）滅菌条件下、約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの滅菌フィルターを通した滅菌ろ過。
第３の実施形態の第１の態様によると、精製方法は、クロマトグラフィーステップを含まなくてもよい。
第３の実施形態の第２の態様によると、精製方法の結果、所望のＯ－アセチルレベル（２．０ｍｍｏｌ超／多糖体１ｇ）を有する約４０％～６５％の大きな回収率がもたらされ得、精製Ｖｉ多糖体収率は１０００～４０００ｍｇ／Ｌの範囲であり得、平均分子量は４０～４００ｋＤａの範囲であり得、１％未満のタンパク質／ペプチド、２％未満の核酸、多糖体（ＰＳ）１μｇ当たり１００ＥＵ未満のエンドトキシン、分子サイズ分布（０．２５の分布係数（ＫＤ）に達する前に５０％超のＰＳが溶出する）を含有する。
なお好ましくは、精製Ｖｉ多糖体の平均分子量は、４０～４００ｋＤａの範囲であり得る。
第３の実施形態の第３の態様によると、アニオン性洗剤は、硫酸アルキル、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、デオキシコール酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ｓ－アルキル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、Ｎ－オレオイルポリ（アミノ酸）ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム、アルキルスルホン酸ナトリウム、アルファ－スルホモノカルボン酸エステル、脂肪酸スルホアルキルエステル、スクシネートスルホネート、アルキルナフタレンスルホネート、アルカンスルホン酸ナトリウム、リグニンスルホン酸ナトリウムおよびアルキルグリセリルエーテルスルホン酸ナトリウムを含む群から選択されてもよい。
なお好ましくは、前記アニオン性洗剤は、硫酸アルキルであり得、より好ましくは、０．１％～２０％の範囲、より好ましくは１～２０％の範囲の最終濃度でドデシル硫酸ナトリウムが保持液に添加され、２５℃～３０℃で２時間撹拌されてもよい。
第３の実施形態の第４の態様によると、アルコール沈殿は、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトンもしくはｔ－ブチルアルコール、またはその組合せを使用して実施されてもよい。
なお好ましくは、前記アルコールはエタノールであり得る。
第３の実施形態の第５の態様によると、アルカリ塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩の群から選択されてもよい。より好ましくは、アルカリ塩は、塩化カリウム、酢酸カリウム、硫酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、硝酸カリウムおよび他のカリウム塩からなる群から選択されるカリウム塩、またはその２種以上の組合せであってもよい。
なお好ましくは、前記カリウム塩は、上清と混合された０．１Ｍ～２Ｍの範囲の最終濃度の塩化カリウムであり得、その溶解の際、混合物を、２～８℃で＞３時間インキュベートした。
第３の実施形態の第６の態様によると、カチオン性洗剤は、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ミリスチルトリメチルアンモニウム塩およびヘキサジメトリン臭化物を含む群、またはその組合せから選択されてもよい。
なお好ましくは、前記カチオン性洗剤は、０．１％～１２％の範囲の最終濃度のセチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）であり得、好ましくは２％～３％で、保持液に添加され、２５℃～３０℃で１～２時間撹拌されてもよい。
第３の実施形態の第７の態様によると、最終精製多糖体バルクは、－２０℃以下で保存されてもよい。
本開示の第４の実施形態によると、発酵収穫物は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａリポ多糖（ＬＰＳ）から所望の品質のＯ特異的多糖体を得るために以下の下流精製ステップの任意の部分集合に、または任意の順序で、またはそのすべてに供されてもよい：
ａ）遠心および分離、
ｂ）接線流限外ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｃ）ＬＰＳの酸加水分解、
ｄ）遠心および分離、
ｅ）中和、
ｆ）約０．４５および０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの膜を通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるＬＰＳの清澄化、
ｇ）アニオン性またはカチオン性洗剤による処理、
ｈ）遠心および分離、
ｉ）約０．４５～０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの膜を通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）、
ｊ）接線流限外ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｋ）アルコール沈殿（４０％～７０％）、
ｌ）遠心および約０．２μＭの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｍ）過剰な洗剤の除去のためのアルカリ塩による処理に続いて、遠心および約０．２μＭの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｎ）接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｏ）塩化ナトリウム（０．１Ｍ～２Ｍ）の存在下、アルコール（５０％～７０％）でペレットを洗浄することによるタンパク質および核酸不純物の除去、
ｐ）多糖体をＷＦＩに溶解し、接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０～３００ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換に供するステップ、ならびに
ｑ）滅菌条件下、約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの滅菌フィルターを通した滅菌ろ過。
第４の実施形態の第１の態様によると、ＬＰＳの酸加水分解は、好ましくは酢酸（最終濃度０．５～５％）ｐＨ約２．０～３．０を使用し、温度３０～９０℃および約１００～２００分の時間、実施されてもよい。
第４の実施形態の第２の態様によると、酸加水分解中和は、好ましくは、７．０の最終ｐＨを達成するためにアンモニア水を使用して、実施されてもよい。
第４の実施形態の第３の態様によると、アニオン性洗剤は、硫酸アルキル、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ｓ－アルキル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、Ｎ－オレオイルポリ（アミノ酸）ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム、アルキルスルホン酸ナトリウム、アルファ－スルホモノカルボン酸エステル、脂肪酸スルホアルキルエステル、スクシネートスルホネート、アルキルナフタレンスルホネート、アルカンスルホン酸ナトリウム、リグニンスルホン酸ナトリウムおよびアルキルグリセリルエーテルスルホン酸ナトリウムを含む群から選択されてもよい。
なお好ましくは、前記アニオン性洗剤は、０．１％～２０％の範囲の最終濃度のデオキシコール酸ナトリウムであり得、より好ましくは１～２％の範囲で、保持液に添加され、２５℃～３０℃で１０～１２０分間撹拌されてもよい。
第４の実施形態の第４の態様によると、アルコール沈殿は、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトンもしくはｔ－ブチルアルコール、またはその組合せを使用して実施されてもよい。
なお好ましくは、前記アルコールはエタノールであり得る。
第４の実施形態の第５の態様によると、アルカリ塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩の群から選択されてもよい。より好ましくは、アルカリ塩は、塩化カリウム、酢酸カリウム、硫酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、硝酸カリウムおよび他のカリウム塩からなる群から選択されるカリウム塩、またはその２種以上の組合せであってもよい。
なお好ましくは、前記カリウム塩は、上清と混合された０．１Ｍ～２Ｍの範囲の最終濃度の塩化カリウムであり得、その溶解の際、混合物を、２～８℃で＞３時間インキュベートした。
第４の実施形態の第６の態様によると、カチオン性洗剤は、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ミリスチルトリメチルアンモニウム塩およびヘキサジメトリン臭化物を含む群、またはその組合せから選択されてもよい。
第４の実施形態の第７の態様によると、精製方法は、クロマトグラフィーステップを含まなくてもよい。
第４の実施形態の第８の態様によると、精製方法は、結果になり得る。
第４の実施形態の第９の態様によると、方法は、エンドトキシン（ＰＳ１μｇ当たり＜１００ＥＵのエンドトキシン）、タンパク質（＜１％）および核酸（＜２％）不純物の大幅な低減、好適には４０％～６５％の範囲のより高い莢膜多糖体回収率と共に、所望のＯ－アセチルレベル（＞２．０ｍｍｏｌ／多糖体１ｇ）をもたらし、分子サイズ分布（０．２５の分布係数（ＫＤ）に達する前に＞５０％のＰＳが溶出する）および精製Ｏ特異的多糖体の平均分子量は、４０～２００ｋＤａの範囲であり得る。
第４の実施形態の第１０の態様によると、最終精製多糖体バルクは、－２０℃以下で保存されてもよい。
本開示の第５の実施形態によると、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化コンジュゲーション反応を使用して、担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合されてもよい。
第５の実施形態の第１の態様によると、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、破傷風毒素、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａトキソイド、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓトキソイド、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓトキソイド、Ｅ．ｃｏｌｉ ＬＴ、Ｅ．ｃｏｌｉ ＳＴ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ易熱性毒素－Ｂサブユニット、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ外膜複合体、ｒＥＰＡ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのプロテインＤ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ ＦｌｉＣ、カブトガニヘモシアニン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来のエキソトキシンＡ、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌表面アドヘシンＡ（ＰｓａＡ）、肺炎球菌ＰｈｔＤ、肺炎球菌表面タンパク質ＢＶＨ－３およびＢＶＨ－１１、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの防御抗原（ＰＡ）、ならびにＢａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの無毒化浮腫因子（ＥＦ）および致死因子（ＬＦ）、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、合成ペプチド、ヒートショックプロテイン、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、Ｎ １９などの様々な病原体由来抗原からの複数のヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取り込みタンパク質、リンカーありまたはなしのＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＳ．ａｇａｌａｃｔｉａｅタンパク質由来の毒素ＡまたはＢ、ならびにその断片、誘導体、変形を含む群から選択される担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合していてもよい。
なお好ましくは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ Ｖｉ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、破傷風トキソイドであってもよい。Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体は、好ましくは、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドまたはＣＲＭ１９７から選択される担体タンパク質に個々にコンジュゲートしていてもよい。以下の多糖体－担体タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物が、本開示に従って想定される：破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉ、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ；破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉ、破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ；ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ；ならびに破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉ、ＤＴにコンジュゲートしたＳ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ；ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよび破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓおよび破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉ、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ；ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよび破傷風トキソイドにコンジュゲートしたＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ。
本開示によると、ＣＲＭ１９７は、Ｐｆｅｎｅｘ ＵＳＡからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓの組換え株ＣＳ４６３－００３（ＭＢ１０１）から獲得される。
本開示によると、ＴＴは、Ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ、Ｋａｓａｕｌｉ、Ｈｉｍａｃｈａｌ Ｐｒａｄｅｓｈ、Ｉｎｄｉａから得たＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｔｅｔａｎｉ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｎｏ４９２０５）から獲得される。Ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）は、この株をＮＶＩ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄから獲得した。
本開示によると、ＤＴは、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）、Ｋａｓａｕｌｉ、Ｈｉｍａｃｈａｌ Ｐｒａｄｅｓｈ、Ｉｎｄｉａから得られた株である、Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ Ｐａｒｋ－Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｎｕｍｂｅｒ ８株の培養物から製造される。
第５の実施形態の第２の態様によると、コンジュゲーション前に、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、ＦｅＣｌ３、Ｈ２Ｏ２、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの群から選択される化学的手段、または高圧細胞破壊およびホモジナイザーの群から選択される機械的手段によって解重合／サイジングに供されてもよい。
なお好ましくは、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、高圧細胞破壊によって解重合／サイジングに供されてもよい。
なお好ましくは、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ多糖体（ＶｉＰｓ）は、酢酸ナトリウム（５％～１０％）による解重合／サイジングに供されてもよく、ここで、ＶｉＰｓの平均分子量は、４０～４００ｋＤａの範囲であり得る。
なお好ましくは、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ多糖体（ＶｉＰｓ）は、酢酸ナトリウム（５％～１０％）による解重合／サイジングに供されてもよく、ここで、ＶｉＰｓの平均分子量は、１００～２５０ｋＤａの範囲であり得る。
出願人は、部分的にサイズ低減された多糖体を使用して調製されたコンジュゲートのコンジュゲーション効率／コンジュゲート収率、免疫原性が、全長多糖体から調製されたコンジュゲートと比較してより高いことを見出した。また、多糖体のサイズ低減により、溶液の粘度が低下し、反応性末端基の数が増加し、その両方の因子が、共有結合形成の頻度増加に寄与する。
なおあるいは、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、解重合／サイジングに供されなくてもよい。
第５の実施形態の第３の態様によると、コンジュゲーション前に、担体タンパク質（ＣＰ）は、カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化反応を使用して、ヒドラジン、カルボヒドラジド、塩化ヒドラジン、ジヒドラジド、ε－アミノヘキサン酸、クロロヘキサノールジメチルアセタール、Ｄ－グルクロノラクトン、シスタミンおよびｐ－ニトロフェニルエチルアミン、ヘキサンジアミン、エチレンジアミン、１，６－ジアミノオキシヘキサンまたはβ－プロピオンアミド（ｐｒｏｐｉｎａｍｉｄｏ）、ニトロフェニルエチルアミン、ハロゲン化ハロアルキル、６－アミノカプロン酸、ならびにその組合せからなる群から選択されるヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介してアミノおよび／またはカルボキシル基を含むように誘導体化されてもよい。
なお好ましくは、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーは、ジヒドラジド、より好ましくはアジピン酸ジヒドラジドであってもよい。
ヒドラジド基は、例えば、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドの存在下、ヒドラジン、カルボヒドラジド、スクシニルジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、塩化ヒドラジン（例えば、ヒドラジン二塩酸塩）または任意の他のジヒドラジドとの反応によって、カルボジイミド、還元的アミノ化、シアニル化反応を使用して、タンパク質のアスパラギン酸およびグルタミン酸残基のカルボキシル基によりタンパク質に導入され得る。ＥＤＣは、ヒドラジンまたはジヒドラジドとのタンパク質反応物質を活性化および変性するための触媒として用いられる。
なお好ましくは、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドの存在下でのアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）との担体タンパク質（ＣＰ）の反応は、５～７、より好ましくは６のｐＨで実施されてもよい。
したがって、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドの存在下でのアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）との担体タンパク質（ＣＰ）の反応は、ｐＨを約６から約７～８に上昇させることによって停止されてもよい。
あるいは、ＡＤＨによる担体タンパク質の誘導体化後、方法は、１０ｋＤａまたは３０ｋＤａまたは５０ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）のいずれかの膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換および０．２ｕフィルターを使用した滅菌ろ過のステップであって、これによって、ＡＤＨ誘導体化担体タンパク質を、少なくとも１０容積緩衝液交換するか、または好適なゲルろ過カラムを通過させ、実質的にすべての未反応化合物、残留ＡＤＨおよび残留ＥＤＣを除去し、精製ＡＤＨ誘導体化担体タンパク質を得る、ステップをさらに含んでもよい。
なおあるいは、コンジュゲーション前に、担体タンパク質は、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介してアミノおよび／またはカルボキシル基を含むように誘導体化されなくてもよい。
第５の実施形態の第３の態様によると、コンジュゲーション前に、精製Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化反応を使用して、ヒドラジン、カルボヒドラジド、塩化ヒドラジン、ジヒドラジド、その混合物、ε－アミノヘキサン酸、クロロヘキサノールジメチルアセタール、Ｄ－グルクロノラクトン、シスタミンおよびｐ－ニトロフェニルエチルアミン、ヘキサンジアミン、エチレンジアミン、１，６－ジアミノオキシヘキサンまたはβ－プロピオンアミド、ニトロフェニルエチルアミン、ハロゲン化ハロアルキル、６－アミノカプロン酸、ならびにその組合せからなる群から選択されるヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介してアミノおよび／またはカルボキシル基を含むように誘導体化されてもよい。
なお好ましくは、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーは、ジヒドラジド、より好ましくはアジピン酸ジヒドラジドであってもよい。
ヒドラジド基は、カルボジイミド、還元的アミノ化、シアニル化反応を使用することによって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体に導入することができ、例えば、臭化シアン（ＣＮＢｒ）の存在下、ヒドラジン、カルボヒドラジド、スクシニルジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、塩化ヒドラジン（例えば、ヒドラジン二塩酸塩）または任意の他のジヒドラジドとの多糖体の反応により、Ｖｉ多糖体のヒドラジド誘導体が形成され得る。
なお好ましくは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰは、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）リンカーにより誘導体化され、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）、１－シアノ－イミダゾール（１－ＣＩ）、１－シアノベンゾトリアゾール（１－ＣＢＴ）、１－シアノ－４－（ジメチルアミノ）－ピリジニウムテトラフルオロボレート（「ＣＤＡＰ」）、ｐ－ニトロフェニルシアネートおよびＮ－シアノトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（「ＣＴＥＡ」）または２－シアノピリダジン－３（２Ｈ）オン（２－ＣＰＯ）の群から選択される。
なお好ましくは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰは、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）リンカーにより誘導体化され、シアニル化試薬は、ＯＳＰ：ＡＤＨの重量比１：１～１：１０で混合された１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）であり、ＯＳＰ：ＣＰＰＴの比は、０．５～１．５であってもよく、反応は、７～１０の範囲のｐＨで、１～２時間の反応継続時間、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される。
第５の実施形態のなお別の態様によると、コンジュゲーション前に、多糖体は、ヘテロまたはホモ二官能性リンカーを介してアミノおよび／またはカルボキシル基を含むように誘導体化されなくてもよい。
第５の実施形態の好ましい態様では、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ多糖体（ＶｉＰｓ）は、カルボジイミドコンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質に共有結合されてもよく、任意の水溶性カルボジイミド、より好ましくは１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が触媒として使用され得る。
より好ましくは、Ｖｉ多糖体は、カルボジイミドコンジュゲーション化学を使用してＡＤＨ誘導体化担体タンパク質に共有結合されてもよく、任意の水溶性カルボジイミド、より好ましくは１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が触媒として使用され得る。
より好ましくは、Ｖｉ多糖体は、カルボジイミドコンジュゲーション化学を使用してＡＤＨ誘導体化破傷風トキソイドに共有結合されてもよく、任意の水溶性カルボジイミド、より好ましくは１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が触媒として使用され得る。
なおあるいは、ＡＤＨ誘導体化Ｖｉ多糖体は、カルボジイミドコンジュゲーション化学を使用してＡＤＨ誘導体化破傷風トキソイドに共有結合されてもよく、任意の水溶性カルボジイミド、より好ましくは１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が触媒として使用され得る。
なおあるいは、ＡＤＨ誘導体化Ｖｉ多糖体は、カルボジイミドコンジュゲーション化学を使用して破傷風トキソイドに共有結合されてもよく、任意の水溶性カルボジイミド、より好ましくは１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が触媒として使用され得る。
なお好ましくは、精製ＶｉＰｓは、ＶｉＰｓ：ＥＤＡＣの重量比１：０．５～１：２で混合された１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）の存在下でのカルボジイミドコンジュゲーション反応を使用して担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合され、Ｖｉ多糖体および担体タンパク質の比は、０．５～１．５であってもよく、反応は、５～７の範囲のｐＨ、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される。
第５の実施形態のなお別の態様によると、Ｖｉ多糖体（ＶｉＰｓ）は、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下でＡＤＨ誘導体化破傷風トキソイド（ＴＴ）に共有結合されてもよく、ＶｉＰｓ：ＴＴ：ＥＤＣの重量比は、１：１：２であり得、Ｖｉ多糖体および破傷風トキソイドの濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬであってもよく、Ｖｉ多糖体および破傷風トキソイドの比は、０．５～１．５であってもよい。
第５の実施形態のなお別の態様によると、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下での誘導体化破傷風トキソイド（ＴＴ）とのＶｉ多糖体（ＶｉＰｓ）の反応は、５～７の範囲、より好ましくは６のｐＨ、２℃～３０℃、より好ましくは１０～２５℃の範囲の温度で実施されてもよく、コンジュゲーション変換効率は、≧７０％、より好ましくは≧９０％であり、コンジュゲートの分子サイズは、好ましくは１０００～１６００ｋＤａである。
さらに、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドの存在下での誘導体化破傷風トキソイド（ＴＴ）およびＶｉ多糖体（ＶｉＰｓ）の反応は、ｐＨを約６から約７～８に上昇させることによって停止されてもよい。
第５の実施形態の一態様によると、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体（ＯＳＰ）は、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質にコンジュゲートしてもよく、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）、１－シアノ－イミダゾール（１－ＣＩ）、１－シアノベンゾトリアゾール（１－ＣＢＴ）、１－シアノ－４－（ジメチルアミノ）－ピリジニウムテトラフルオロボレート（「ＣＤＡＰ」）、ｐ－ニトロフェニルシアネートおよびＮ－シアノトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（「ＣＴＥＡ」）または２－シアノピリダジン－３（２Ｈ）オン（２－ＣＰＯ）の群から選択される。
より好ましくは、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰは、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質にコンジュゲートしてもよく、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）または（ＣＰＩＰ）である。
なお好ましくは、精製Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰは、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合され、シアニル化試薬は、ＯＳＰ：ＣＰＰＴの重量比１：０．５～１：２で混合された１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）であり、ＯＳＰおよび担体タンパク質の比は、０．５～１．５であってもよく、反応は、５～７の範囲のｐＨ、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される。
なお好ましくは、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体ＯＳＰとのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、破傷風トキソイドであってもよい。
なお好ましくは、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体ＯＳＰとのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、ジフテリアトキソイドであってもよい。
なお好ましくは、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体ＯＳＰとのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７であってもよい。
第５の実施形態のなお別の態様によると、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ多糖体は、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質にコンジュゲートしてもよく、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）、１－シアノ－イミダゾール（１－ＣＩ）、１－シアノベンゾトリアゾール（１－ＣＢＴ）、１－シアノ－４－（ジメチルアミノ）－ピリジニウムテトラフルオロボレート（「ＣＤＡＰ」）、ｐ－ニトロフェニルシアネートおよびＮ－シアノトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（「ＣＴＥＡ」）または２－シアノピリダジン－３（２Ｈ）オン（２－ＣＰＯ）の群から選択される。
より好ましくは、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ多糖体は、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質にコンジュゲートしてもよく、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）である。
なお好ましくは、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、破傷風トキソイドであってもよい。
なお好ましくは、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、ジフテリアトキソイドであってもよい。
なお好ましくは、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７であってもよい。
第５の実施形態のなお別の態様によると、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質にコンジュゲートしてもよく、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）、１－シアノ－イミダゾール（１－ＣＩ）、１－シアノベンゾトリアゾール（１－ＣＢＴ）、１－シアノ－４－（ジメチルアミノ）－ピリジニウムテトラフルオロボレート（「ＣＤＡＰ」）、ｐ－ニトロフェニルシアネートおよびＮ－シアノトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（「ＣＴＥＡ」）または２－シアノピリダジン－３（２Ｈ）オン（２－ＣＰＯ）の群から選択される。
より好ましくは、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体は、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質にコンジュゲートしてもよく、シアニル化試薬は、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）である。
なお好ましくは、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、破傷風トキソイドであってもよい。
なお好ましくは、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、ジフテリアトキソイドであってもよい。
なお好ましくは、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体とのコンジュゲーションに使用される担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７であってもよい。
出願人は、適切なリンカー、適切なサイズの多糖体を使用し、コンジュゲーションの代替方法、多糖体対タンパク質の比、多糖体対カップリング剤の比を利用することによって、最終多糖体－タンパク質コンジュゲートを安定化するための方法を見出した。この方法により、ワクチン中の多糖体－タンパク質コンジュゲートの比の改善がもたらされ得、これにより次に、コンジュゲート中の遊離糖および遊離タンパク質の数が減少し得、担体タンパク質抑制の低下、コンジュゲートの滅菌ろ過性の改善、より良好なコンジュゲーションの制御、および部分内架橋の増加により、間接的に良好な免疫応答がもたらされる。
出願人は、様々な因子が、多糖体およびタンパク質のカップリングに影響を及ぼし、これは、ＶｉＰｓの分子量、選択された担体タンパク質の種類、使用される多糖体：担体タンパク質の量の比、官能基の活性化、スペーサーの使用およびコンジュゲーション化学に依存することを見出した。
第５の実施形態のなお別の態様によると、コンジュゲーション反応後、方法は、接線流限外ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１００ｋＤａまたは３００ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）のいずれかを有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換のステップを含んでもよく、これによって、コンジュゲートバルクが少なくとも３倍濃縮され、実質的にすべての未反応化合物、非コンジュゲート多糖体、非コンジュゲートタンパク質および残留ＥＤＣが除去され、精製Ｖｉ多糖体コンジュゲートワクチンが得られる。
さらに、方法は、ゲルろ過クロマトグラフィーを含んでもよく、これによって、コンジュゲートバルクが少なくとも３倍濃縮され、実質的にすべての未反応化合物、非コンジュゲート多糖体、非コンジュゲートタンパク質および残留ＥＤＣが除去され、精製Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体コンジュゲートワクチンが得られ、コンジュゲート収率は≧５０％である。
さらに、精製方法は、限外ろ過およびゲルろ過クロマトグラフィーの組合せを含んでもよい。
第６の実施形態によると、免疫原性組成物は、担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉ Ｖｉ多糖体または担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ 多糖体または担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍまたは担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓのいずれかを含む一価ワクチンであってもよい。
本開示の第７の実施形態によると、免疫原性組成物は、以下の少なくとも１つの二価組合せを含んでもよい：
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質（ＣＰ）コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質（ＣＰ）コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質（ＣＰ）コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質（ＣＰ）コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
本開示の第８の実施形態によると、免疫原性組成物は、以下の少なくとも１つの三価組合せを含んでもよい：
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質（ＣＰ）コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
本開示の第９の実施形態によると、四価免疫原性組成物は、ｉ）担体タンパク質（ＣＰ）にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉ Ｖｉ多糖体、ｉｉ）担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体、ｉｉｉ）担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体、およびｉｖ）担体タンパク質にコンジュゲートしたＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ多糖体を含んでもよい。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
本開示の第１０の実施形態によると、免疫原性組成物は、これらに限定されないが、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ｃ、サルモネラ菌抗原、例えば、外膜小胞、外膜タンパク質（例えば、ＯｍｐＣ、ＯｍｐＤ、ＯｍｐＦ）、シデロフォア（エンテロバクチン）、ＩＩＩ型分泌系タンパク質（例えば、ＳｉｐＢ、ＳｉｐＤ、ＳｓｅＢ、ＳｓｅＣおよびＰｒｇＩ）、フラゲリン、非チフス性サルモネラ属菌種、赤痢菌、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、エンテロバクター種、エルシニア種、シュードモナス種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ血清型および非莢膜型株）、肝炎（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ株）、インフルエンザ、ブドウ球菌属菌種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ５型、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ８型、連鎖球菌属菌種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｇ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｆ、８、９Ａ、９Ｌ、９Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１０Ｆ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ａ、１１Ａ、１１Ｆ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｆ、１３、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１５Ｂ、１５Ｆ、１６Ａ、１６Ｆ、１７Ａ、１７Ｆ、１８Ｃ、１８Ｆ、１８Ａ、１８Ｂ、１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｆ、２０、２０Ａ、２０Ｂ、２１、２２Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｆ、２５Ｆ、２５Ａ、２７、２８Ｆ、２８Ａ、２９、３１、３２Ｆ、３２Ａ、３３Ａ、３３Ｃ、３３Ｄ、３３Ｅ、３３Ｆ、３３Ｂ、３４、４５、３８、３５Ａ、３５Ｂ、３５Ｃ、３５Ｆ、３６、３７、３８、３９、４０、４１Ｆ、４１Ａ、４２、４３、４４、４５、４６、４７Ｆ、４７Ａ、４８）、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌（群Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖｌ、ＶＩＩ ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸ）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｅｓｔｉｓ、カンピロバクター属菌種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、クロストリジウム属菌種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、マイコバクテリウム属菌種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、トレポネーマ属菌種、ボレリア属菌種、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、レプトスピラ属菌種、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、赤痢菌属菌種、エーリキア属（Ｅｒｌｉｃｈｉａ）菌種、リケッチア属菌種およびＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ多糖体（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ１３５、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび２９Ｅ）無細胞性百日咳抗原、変性アデニレートシクラーゼ、マラリア抗原（ＲＴＳ、Ｓ）、脾脱疽、デング熱、マラリア、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、ＢＣＧ、ヒトパピローマウイルス、日本脳炎、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱、ポリオウイルス、ロタウイルス、天然痘、黄熱病、フラビウイルス、帯状疱疹および水痘ウイルス抗原からなる群から選択される１種または複数の抗原をさらに含んでもよい。
本開示の第１１の実施形態によると、組成物は、以下の少なくとも１つの組合せを含む：
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｈ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｈ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｉ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、

ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、５μｇの用量のＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、５μｇの用量のＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、５μｇの用量のＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、５μｇの用量のＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、５μｇの用量の Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
本開示の第１２の実施形態によると、免疫原性組成物は、以下の少なくとも１つの組合せを含む：
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｃ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｄ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｅ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｆ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｇ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｅ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｆ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｇ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｈ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｄ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｅ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｆ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｇ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｈ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｅ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｆ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｇ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｈ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｉ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｅ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｆ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｇ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｈ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｉ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）ロタウイルス抗原、
ｅ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｆ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｇ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｈ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｉ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｊ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｆ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｇ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｈ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｉ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｊ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）ロタウイルス抗原、
ｆ）ＳａｌｋまたはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｇ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｈ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｉ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または無細胞性百日咳（ａＰ）、
ｊ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
ｋ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原を含む。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）を含む。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または１種もしくは複数の変性アデニレートシクラーゼ、０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇ、または線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原を含む。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を含む。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）を含む。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原を含む。
なお好ましくは、組成物は、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原を含み、０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量である。
本開示の第１３の実施形態によると、免疫原性組成物は、以下の少なくとも１つの組合せを含む：
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）ロタウイルス抗原、
ｃ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｄ）赤痢菌属菌種抗原、
ｅ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
ｆ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
ｆ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
ｇ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
ｆ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）赤痢菌属菌種抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）ロタウイルス抗原、
ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
ｆ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
ｇ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）ロタウイルス抗原、
ｅ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｆ）赤痢菌属菌種抗原、
ｇ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
ｈ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
または
ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
ｅ）ロタウイルス抗原、
ｆ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
ｇ）赤痢菌属菌種抗原、
ｈ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
ｉ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原を含む。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、０．５ｍｌの組成物は、１．２５～５０μｇの用量範囲のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原を含み、ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである。
なお好ましくは、組成物は、０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原を含む。
実施形態の一態様によると、免疫原性組成物は、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ＨＥＰＥＳ、コハク酸塩、ヒスチジン、トリス、硼酸塩、クエン酸塩、酪酸塩、グルコンサン塩および酒石酸塩からなる群から選択される緩衝剤、ならびにリン酸ナトリウムおよび／またはリン酸カリウムを所望のｐＨに到達するように選択された比で含有するリン酸緩衝剤を含むより複雑な有機緩衝剤をさらに含んでもよい。別の例では、緩衝剤は、所望のｐＨに到達するように製剤化されたトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンすなわち「トリス」を含有する。なお別の例では、緩衝剤は、ハンクス塩を含む最小必須培地であり得る。ＨＥＰＥＳ、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（ＰＩＰＥＳ）および２－エタンスルホン酸（ＭＥＳ）などの他の緩衝液もまた、本開示により想定される。緩衝液は、本開示の免疫原性組成物を安定化するのを助ける。緩衝液の量は、好ましくは、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭおよび３０ｍＭから選択される０．１ｍＭ～１００ｍＭの範囲であってもよい。緩衝液の量は、０．１ｍｇ～２．０ｍｇの量であってもよい。
クエン酸緩衝液は、１．０５～２．６３ｍｇの範囲のクエン酸一水和物（ＣＡＭ）および１．４７～３．６８ｍｇの範囲のクエン酸三ナトリウム無水物（ＴＣＤ）を溶解することによって調製されてもよい。
好ましくは、免疫原性組成物は、０．１ｍｇ～２．０ｍｇの範囲のトリスまたはクエン酸緩衝液またはヒスチジン緩衝液またはコハク酸緩衝液をさらに含んでもよい。
好ましくは、免疫原性組成物は、０．６１ｍｇ～１．５２ｍｇの範囲のトリス緩衝液をさらに含んでもよい。
好ましくは、免疫原性組成物は、１０ｍＭ～２５ｍＭの範囲のクエン酸緩衝液をさらに含んでもよい。
好ましくは、免疫原性組成物は、０．７８～１．９４ｍｇの範囲のヒスチジン緩衝液をさらに含んでもよい。
好ましくは、免疫原性組成物は、０．５９～１．４８ｍｇの範囲のコハク酸緩衝液をさらに含んでもよい。
実施形態のなお別の態様によると、免疫原性組成物は、糖、界面活性剤、ポリマー、塩、アミノ酸またはｐＨ調整剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。
界面活性剤の例には、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ノニルフェノキシポリエタノール、ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマーなどのイオン性および非イオン性界面活性剤が含まれ得る。
好ましくは、免疫原性組成物は、薬学的に許容される賦形剤としてポリソルベート２０を含んでもよい。
ポリマーの例には、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンなどが含まれ得る。
塩の例には、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２などが含まれ得る。好ましくは、塩は、ＮａＣｌであってもよい。典型的には、塩の量は、１００ｍＭ～２００ｍＭの範囲であってもよい。
好ましくは、免疫原性組成物は、１～１０ｍｇの範囲の塩化ナトリウムを含んでもよい。
賦形剤としてのアミノ酸の例は、Ｌ－ヒスチジン、リシン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アスパラギン酸、トリシン、アルギニン、ロイシン、グルタミン、アラニン、ペプチド、加水分解タンパク質または血清アルブミンなどのタンパク質の群から選択される。
好ましくは、免疫原性組成物は、ヒスチジンを含んでもよい。
賦形剤としての糖の例は、スクロース、マンニトール、トレハロース、マンノース、ラフィノース、ラクチトール、ラクトビオン酸、グルコース、マルツロース、イソマルツロース、マルトース、ラクトースソルビトール、デキストロース、フルクトース、グリセロールまたはその組合せの群から選択される。
好ましくは、免疫原性組成物は、スクロースをさらに含んでもよい。
賦形剤としてのポリマーの例は、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンの群から選択される。
なお好ましくは、単回用量組成物は、保存剤を含まない。
なお好ましくは、多回用量免疫原性組成物は、２－フェノキシエタノール、塩化ベンゼトニウム（フェメロール）、フェノール、ｍ－クレゾール、チオメルサール、ホルムアルデヒド、パラベンエステル（例えば、メチル－、エチル－、プロピル－またはブチル－パラベン）、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾールもしくはベンジルアルコール、またはその組合せからなる群から選択される保存剤をさらに含んでもよい。ワクチン組成物は、単回免疫化のための材料を含んでもよく、または複数回免疫化のための材料を含んでもよい（すなわち、「多回用量」キット）。保存剤の含有は、多回用量構成において好ましい。多回用量組成物中に保存剤を含むことに代えて（またはこれに加えて）、組成物は、材料の除去のための無菌アダプターを有する容器に含有されてもよい。好ましくは、保存剤は、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、より好ましくは１～１０ｍｇの範囲の２－フェノキシエタノールであってもよい。
実施形態のなお別の態様によると、免疫原性組成物は、所望の投与経路および調製物に応じて補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、希釈ｐＨ緩衝剤、ゲル化または増粘添加剤、保存剤、着香料、着色料などをさらに含んでもよい。
実施形態のなお好ましい態様によると、免疫原性組成物は、希釈剤として注射用水をさらに含んでもよい。
実施形態のなお別の態様によると、免疫原性組成物は、アルミニウム塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ヒドロキシリン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムの群から選択されるアジュバントをさらに含んでもよい。
実施形態のなお別の態様によると、免疫原性組成物は、油水エマルジョン、ＭＦ－５９、リポソーム、リポ多糖、サポニン、リピドＡ、リピドＡ誘導体、モノホスホリルリピドＡ、３－脱アシル化モノホスホリルリピドＡ、ＡＳ０１、ＡＳ０３、オリゴヌクレオチド、少なくとも１つの非メチル化ＣｐＧおよび／またはリポソームを含むオリゴヌクレオチド、フロイントアジュバント、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、ポリマー、ブロックコポリマーを含むポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーなどのコポリマー、ポリマーｐ １００５、ＣＲＬ－８３００アジュバント、ムラミルジペプチド、ＴＬＲ－４アゴニスト、フラゲリン、グラム陰性菌由来のフラゲリン、ＴＬＲ－５アゴニスト、ＴＬＲ－５受容体に結合することが可能なフラゲリンの断片、アルファ－Ｃ－ガラクトシルセラミド、キトサン、インターロイキン－２、ＱＳ－２１、ＩＳＣＯＭＳ、スクアレン混合物（ＳＡＦ－１）、Ｑｕｉｌ Ａ、コレラ毒素Ｂサブユニット、ポリホスファゼンおよび誘導体、マイコバクテリウム細胞壁調製物、ミコール酸誘導体、非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤、ＯＭＶ、ｆＨｂｐ、ステロールおよび脂質とのサポニン組合せからなる群から選択される免疫刺激成分をさらに含んでもよい。
実施形態のなお別の態様によると、免疫原性組成物は完全に液体であってもよい。液体調製物の好適な形態には、選択したｐＨに緩衝された溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、等張水溶液、粘性組成物およびエリキシルが含まれ得る。
なお好ましくは、免疫原性組成物は、完全に液体であってもよく、２～８℃、２５℃および４０℃で６ヶ月の期間にわたって安定であってもよく、６ヶ月後の遊離多糖体は、１８０～２２０ｋＤａ多糖体について７．５％以下であり、６ヶ月後の遊離多糖体は、３８８／８０／４５ｋＤａ多糖体について１０．５％以下である。
本開示の免疫原性組成物は、ローション、ゲル、スプレー、軟膏または他の好適な技術を含む経皮調製物の形態であってもよい。経鼻または呼吸器（粘膜）投与が所望される場合（例えば、エアロゾル吸入またはガス注入）、組成物はある形態であり、スクイズスプレーディスペンサー、ポンプディスペンサーまたはエアロゾルディスペンサーによって投与され得る。エアロゾルは、通常、炭化水素による加圧下にある。ポンプディスペンサーは、好ましくは、計量用量または特定の粒径を有する用量を投与できる。溶液、懸濁液およびゲルの形態の場合、一部の実施形態では、免疫原性組成物は、活性成分に加えて大量の水（好ましくは精製水）を含有する。実施形態のなお代替の態様によると、免疫原性組成物は、凍結乾燥またはフリーズドライ組成物であり得る。
本明細書で使用される場合、「フリーズドライ」または「凍結乾燥する」または「凍結乾燥」という用語は、凍結乾燥を含み、懸濁液／溶液を凍結し、その後、低圧における昇華によって水を除去するプロセスを指す。本明細書で使用される場合、「昇華」という用語は、組成物が液体になることなく固体状態から気体状態に直接変化する、組成物の物理特性の変化を指す。
したがって、凍結乾燥免疫原性組成物は、２～８℃で１２～３６ヶ月間、２５℃で２～６ヶ月間、３７℃で１週間～４週間、４２℃で２～７日間、および５５℃で２～７日間、安定であり得る。
実施形態の一態様によると、凍結乾燥免疫原性組成物を再構成するための方法は、凍結乾燥免疫原性組成物を、水溶液、任意選択で食塩水または注射用水（ＷＦＩ）で再構成するステップを含んでもよく、再構成後の免疫原性組成物の最終ｐＨは、ｐＨ６．０～ｐＨ８．０の範囲、より好ましくはｐＨ７．０～ｐＨ８．０の範囲、なおより好ましくはｐＨ７．２～ｐＨ７．９の範囲、最も好ましくはｐＨ７．５～ｐＨ７．９の範囲である。
本開示の第９の実施形態によると、免疫原性組成物は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ感染を含む健康状態の発症を低減するまたは防止するための方法であって、免疫学的有効量の免疫原性組成物を、非経口もしくは皮下もしくは皮内、筋肉内もしくは腹腔内もしくは静脈内投与、または注射可能投与、またはインプラントからの持続放出、または点眼もしくは経鼻もしくは直腸もしくは口腔内もしくは膣内、経口もしくは胃内もしくは粘膜もしくは舌下、歯槽もしくは歯肉もしくは嗅覚器もしくは呼吸粘膜投与、または任意の他の免疫化経路を介して、ヒト対象に投与するステップを含む方法における使用のために製剤化されてもよい。
実施形態の好ましい態様によると、免疫原性組成物は、筋肉内経路または皮下を介してヒト対象に投与されてもよい。
実施形態の好ましい態様によると、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ感染細菌感染に対するワクチン接種のための多糖体－タンパク質コンジュゲートを含む免疫学的有効量の免疫原性組成物は、約１μｇ／０．５ｍｌ以下のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍまたはＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓの多糖体コンジュゲート～約１００μｇ／０．５ｍｌ以上のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍまたはＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓの多糖体コンジュゲートであり得る。一部の他の態様では、これは、０．５ｍｌの単回用量当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０μｇ～約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５μｇであり得る。一部の実施形態では、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ感染細菌感染に対するワクチン接種に関する免疫学的有効量は、１μｇ／０．５ｍｌ～５０μｇ／０．５ｍｌであり、より好ましくはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原は、約５ｕｇ／０．５ｍｌ～約３０ｕｇ／０．５ｍｌの用量範囲で存在し、なおより好ましくは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原は、約２５ｕｇ／０．５ｍｌの用量で存在する。
本開示の第１０の実施形態によると、免疫原性組成物は、中和抗体の製造および防御のために有効な用量で、筋肉内または皮下投与されてもよい。ワクチンは、投与量製剤と適合する方式で、かつチフスおよびＮＴＳ感染に対して予防および／または治療有効であるような量で投与される。本開示の免疫原性組成物は、感染のリスクのある年配者、１０代の者、成人もしくは小児において一次予防剤として投与でき、または感染患者を処置するための二次剤として使用できる。例えば、本明細書で開示される免疫原性組成物は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ感染のリスクのある年配者、１０代の者、成人または２歳未満もしくは２歳を超える小児において使用でき、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍａｎｄＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ感染患者を処置するための二次剤として使用できる。
なおあるいは、ＮＴＳのワクチンは、およそ１２月齢で生じる発症率ピーク前に、２～４月齢の乳児に投与されてもよい。さらに、ワクチンの実施はまた、ＨＩＶに感染した集団を含む可能性があると考えられ、これは、彼らがＮＴＳへの感染リスクが高くなっているからである。先進国では、ＮＴＳワクチンは、非常に高い致死率（最大５０パーセント）を経験する年配者を標的とし得る。小児において、計画された現場実施は、おそらく６、１０および１４週における既存の免疫化拡大計画スケジュールと直接統合され得ることが提案されている。
より好ましくは、免疫原性組成物は、約０．５ｍｌまたは１ｍｌの投与量容積で筋肉内または皮下投与されてもよい。
本開示の第１１の実施形態によると、免疫原性組成物は、単回用量バイアルもしくは多回用量バイアル（２回用量または５回用量または１０回用量バイアル）、または多回用量キットとして、または充填済みシリンジとして製剤化され得、前記免疫原性組成物は、単回用量スケジュール、または好ましくは、ワクチン接種の一次過程に、必要であれば１～３年後の後続の時間間隔で投与される１～３分割用量が続く複数回用量スケジュールで投与されてもよい。投与量レジメンはまた、少なくとも一部には、防御免疫を付与するのに必要なブースター用量の必要性に応じて決定される。
なお好ましくは、免疫原性組成物は、第１の用量および／または第１の用量の３ヶ月～２年後に投与される第２の用量および／または第２の用量の３ヶ月～２年後に投与される第３の用量からなる１用量もしくは２用量レジメン、または３用量レジメンに従って、年配者、１０代の者、成人または２歳未満もしくは２歳を超える小児のヒト対象に投与するために製剤化されてもよい。
本開示の第１１の実施形態によると、免疫原性組成物は、他の薬物または任意の他のワクチンと同時に投与されてもよい。
なお第１１の実施形態の一態様によると、単回用量ワクチンキットは、
凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１２ｍｇのスクロース、
ｇ）０．５ｍｌ当たり０．１～２ｍｇのクエン酸ナトリウム（二水和物）、
ｈ）０．５ｍｌ当たり０．０５～０．５ｍｇのトリス緩衝液
を含有する第１の容器；
および
ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器
を備えてもよく、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
なお第１１の実施形態の第２の態様によると、単回用量ワクチンキットは、
凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１２ｍｇのスクロース、
ｇ）０．５ｍｌ当たり０．１～２ｍｇのクエン酸ナトリウム（二水和物）、
ｈ）０．５ｍｌ当たり０．０５～０．５ｍｇのトリス緩衝液
を含有する第１の容器；
および
ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器
を備えてもよく、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
なお第１１の実施形態の第３の態様によると、単回用量ワクチンキットは、
完全液体六価免疫原性組成物： ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される変性アデニレートシクラーゼの１種または複数を含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
ならびに
ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
ｃ）０．５ｍｌ当たり０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
ｄ）０．５ｍｌ当たり２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（ｏｃｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｏｘｅｔｈａｎｏｌ）、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー、および／または
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
を備えてもよく、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび六価抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、六価免疫組成物によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
なお第１１の実施形態の第４の態様によると、単回用量ワクチンキットは、
完全液体六価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される変性アデニレートシクラーゼの１種または複数を含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
ならびに
ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
ｄ）０．５ｍｌ当たり０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
ｇ）０．５ｍｌ当たり２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー、および／または
ｈ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
を備えてもよく、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよび六価抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、六価抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
なお第１１の実施形態の第５の態様によると、単回用量ワクチンキットは、
完全液体七価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される変性アデニレートシクラーゼの１種または複数を含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｇ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
および
ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器
を備えてもよく、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび七価抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、七価免疫組成物によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
なお第１１の実施形態の第６の態様によると、単回用量ワクチンキットは、
完全液体七価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される変性アデニレートシクラーゼの１種または複数を含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｇ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
ならびに
ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
ｄ）０．５ｍｌ当たり０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
ｇ）０．５ｍｌ当たり２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー、および／または
ｈ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
を備えてもよく、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよび七価抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、七価抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めてＳ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
本開示の免疫原性組成物を開発するために使用されるＳａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓには、Ｖｉ多糖体に特異的な「ｔｖｉＢ」遺伝子を有するＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＴＹ２株（Ｇｅｎｅｏｍｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｐｕｎｅにより同定され、Ｖｉｌｌｏｏ Ｐｏｏｎａｗａｌｌａ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｐｕｎｅにおいてチフスと確認された患者の大便試料から単離された）；Ｓ．ｔｙｐｈｉ：ＡＴＣＣ １９４３０；Ｃ６５２４（ＮＩＣＥＤ、Ｋｏｌｋａｔａ、Ｉｎｄｉａ）；Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ：Ｃｈｒｏｍａｃｈｅｍｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂａｎｇａｌｏｒｅから獲得したＡＴＣＣ ９１５０、ＣＭＣＣ５００７３、ＣＭＣＣ５０９７３；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ：ＡＴＣＣ ４９３１；ＡＴＣＣ １３０７６；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ Ｒ１１；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ Ｄ２４３５９；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ ６１８；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ ５０２；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ ＩＶ３４５３２１９；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ：Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ２１９２；ＡＴＣＣ １４２０８；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ２１８９；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ Ｄ２３５８０；ＡＴＣＣ１９５８５；ＡＴＣＣ ７００４０８；（ＬＴ２／ＳＬ１３４（ＳＴ１９））；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ １７７（ＳＴ１９）ＣＤＣ ６５１６－６０；ＡＴＣＣ ７００７２０が含まれ得る。さらに、任意の弱毒化Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株（Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓおよびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）が、本開示の免疫原性組成物の調製に使用されてもよい。
国際寄託当局であるＮＣＭＲ－ＮＣＣＳ、Ｐｕｎｅで寄託された、受託番号ＭＣＣ ０１９３を割当てられたＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ；株名称ＰＤＬ－１。
本明細書で開示される他の実施形態はまた、凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物を含有する第１の容器、および凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物を再構成するための水溶液、任意選択で食塩水またはＷＦＩ（注射用水）を含有する第２の容器を備えるワクチンキットを包含する。
特定の実施形態の前述の記載は、現在の知識を適用することによって、誰でも、類概念から逸脱することなくそのような特定の実施形態を種々の用途に容易に修正および／または適合させることができる本明細書の実施形態の一般的性質を完全に明らかにし、したがって、そのような適合および修正は、本開示の実施形態の等価物の意味および範囲内で理解されるべきであり、それが意図される。本明細書で用いられる語法または用語は、説明の目的であり、限定ではないことが理解される。したがって、本明細書の実施形態は好ましい実施形態に関して記載されているが、当業者であれば、本明細書の実施形態が、本明細書に記載される趣旨および範囲内の修正により実施できることを認識するであろう。
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を含むことを含意するが、任意の他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を除外することは含意しない。
「１つまたは複数の」または「少なくとも１つの」という表現の使用は、その使用により本発明の実施形態において所望の目的または結果の１つまたは複数が実現され得る１つまたは複数の要素または成分または量の使用を示唆する。
本明細書に含まれている文献、作業、材料、デバイス、物品などに関する議論は、本開示の状況を提示する目的のみである。本出願の優先日より前のいずれかに存在するからといって、これらの事項のいずれかまたはすべてが、先行技術基準の一部を形成する、または本開示の関連する分野の一般技術常識であることを認めるとは理解されない。
様々な物理パラメーター、寸法および量について示される数値は単に近似値であり、これは、本明細書に相反する記述がない限り、物理パラメーター、寸法および量に割当てられた数値よりも高い値が、本発明の範囲内であることを想定する。
本明細書において好ましい実施形態の特定の特徴が多分に強調されているが、多くの追加の特徴が追加され得ること、および多くの変更が、本開示の原理から逸脱することなく好ましい実施形態においてなされ得ることが認識される。本開示の好ましい実施形態におけるこれらのおよび他の変更は、本開示から当業者には明らかであり、これによって、前述の説明事項が、単に本開示の例示として解釈され、限定としては解釈されないことが明らかに理解されることになる。
技術的利点：
１． 本開示は、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓに対する感染の防御もしくは処置を付与する、またはその臨床症状の発症もしくは進行を防止、改善もしくは遅延するのに有効な、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体をその任意の組合せで含む一価および多価多糖体－タンパク質コンジュゲートワクチンを提供する。
２． 改善された上流、下流およびコンジュゲーションプロセス。
３． 上流発酵培地は、カゼイン消化物／トリプトン、カザミノ酸を含まない。
４． ｉ）消泡剤、大豆ペプトンおよび酵母抽出物の組合せ、ｉｉ）特定のＤＯ３６～３９％、およびｉｉｉ）浸透圧４００～６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、の使用により、＞５０％の収穫段階多糖体収率の改善をもたらす。
５． 低エンドトキシン＜１０ＥＵ／μｇ、低タンパク質＜１％および低核酸含有量＜２％の改善された精製方法であって、精製プロセスが、ｉ）動物由来生成物であり、最終生成物中のその残留存在でさえ、規制当局および特定の宗教共同体により許容されない生成物になることがある、デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）を含まず、ｉｉ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘを含まず、ｉｉｉ）硫酸アンモニウムを含まず、ｉｖ）いかなる吸着剤（ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムまたはアパタイト）も含まない、精製方法。
６． ｉ）Ｐｓ：Ｐｒ：ＥＤＡＣ比が１：１：２であり、ｉｉ）安定性を示す遊離多糖体が＜５％（好ましくは＜３％）であり、遊離タンパク質が＜５％（好ましくは＜４％）である、改善されたコンジュゲーション効率（＞６０％）、改善されたコンジュゲート収率（≧５０％）およびコンジュゲートの安定性。
７． ｉ）１２００ｋＤａ～１６００ｋＤａの特有のサイズを有するＶｉ多糖体－タンパク質コンジュゲート、およびｉｉ）コンジュゲーションに使用される多糖体が、１５０～３００ｋＤａ（好ましくは、１５０～２５０ｋＤａ）の平均分子量を有する、ことに帰するコンジュゲートの改善された免疫原性。
８． 免疫原性組成物は、２～８℃、２５℃および４０℃で６ヶ月の期間にわたって安定であり、６ヶ月後の遊離多糖体は、１８０～２２０ｋＤａ多糖体について７．５％以下であり、６ヶ月後の遊離多糖体は、３８８／８０／４５ｋＤａ多糖体について１０．５％以下である。
９． ａ）ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ＋ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＤＴ、ｂ）ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ＋ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＴＴおよびｃ）ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ＋ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＣＲＭ Ｖｉ ＴＴなどの二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンを注射されたマウス群は、（非コンジュゲートＶｉ ＰＳまたは非コンジュゲートＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａを投与されたマウスと比較して）４倍超高いＩｇＧの誘導を示したため、Ｖｉ ＴＴおよびＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ（ＤＴ／ＴＴ／ＣＲＭ）の組合せを含有する二価ＳＩＩＰＬワクチンの免疫原性の可能性を示している。
１０． 最小限の成分がワクチン組成物に含まれる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。当業者であれば、以下の実施例において開示される組成物および技術は、本発明の実施において良好に機能する、本発明者によって発見された技術を表し、したがって、その実施の好ましい形態を構成すると考えることができることを認識するはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされ得、類似のまたは同様の結果を本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなお得ることができることを認識するべきである。
実施例１：
Ａ）株：
本開示の免疫原性組成物を開発するために使用されるＳａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓには、Ｖｉ多糖体に特異的な「ｔｖｉＢ」遺伝子を有するＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＴＹ２株（Ｇｅｎｅｏｍｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｐｕｎｅにより同定され、Ｖｉｌｌｏｏ Ｐｏｏｎａｗａｌｌａ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｐｕｎｅにおいてチフスと確認された患者の大便試料から単離された）；国際寄託当局であるＮＣＭＲ－ＮＣＣＳ、Ｐｕｎｅで寄託された、受託番号ＭＣＣ ０１９３を割当てられたＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ；株名称ＰＤＬ－１、Ｓ．ｔｙｐｈｉ：ＡＴＣＣ １９４３０；Ｃ６５２４（ＮＩＣＥＤ、Ｋｏｌｋａｔａ、Ｉｎｄｉａ）；Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ：Ｃｈｒｏｍａｃｈｅｍｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂａｎｇａｌｏｒｅから獲得したＡＴＣＣ ９１５０、ＣＭＣＣ５００７３、ＣＭＣＣ５０９７３；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ：ＡＴＣＣ ４９３１；ＡＴＣＣ １３０７６；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ Ｒ１１；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ Ｄ２４３５９；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ ６１８；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ ５０２；Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ ＩＶ３４５３２１９；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ：Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ２１９２；ＡＴＣＣ １４２０８；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ２１８９；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ Ｄ２３５８０；ＡＴＣＣ１９５８５；ＡＴＣＣ ７００４０８；（ＬＴ２／ＳＬ１３４（ＳＴ１９））；Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ １７７（ＳＴ１９）ＣＤＣ ６５１６－６０；ＡＴＣＣ ７００７２０が含まれ得る。さらに、任意の弱毒化Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株（Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓおよびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）が、本開示の免疫原性組成物の調製に使用されてもよい。
ＷＯ２０１８０３７３６５、ＷＯ２０１９０１６６５４およびＷＯ２０２００７５１８４は、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、不活化全細胞百日咳（ｗＰ）、無細胞性百日咳（ａＰ）、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ｈｉｂ）および不活化ポリオウイルス（標準用量および低減用量ポリオウイルス）の調製への参照により組み込まれている。
ＷＯ２０１８０３７３６５は、不活化ポリオウイルスおよび不活化ロタウイルスの調製への参照により組み込まれている。
ＷＯ２０１３１１４２６８は、血清型Ａ、Ｃ、Ｗ、ＸおよびＹの髄膜炎菌多糖体抗原の調製への参照により組み込まれている。
Ｂ）流加プロセスによってＳａｌｍｏｎｅｌｌａ血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を得る方法は、以下のステップを含む：（上流発酵）
１）接種および収穫のＳ１段階：
細胞バンクバイアルからの０．５ｍＬ培養物を、培地で５ｍＬに希釈し、これからの白金耳培養物を、ＳＣＤＡプレートでストリークし、３６±０．５℃で２８～３２時間インキュベートする。
２）接種および収穫のＳ２段階：
Ｓ１段階プレートからの１０個の十分単離されたコロニーを、４０ｍＬ培地を含有するコニカルフラスコに接種する。培養物の光学密度（ＯＤ）が２．５～３．５範囲に達するまで、フラスコを３６±０．５℃および１５０±１０ＲＰＭでインキュベートする。
３）接種および収穫のＳ３段階：
Ｓ２段階培養物の光学密度（ＯＤ）が２．５～３．５範囲に達したら、４０ｍｌ培養物を８００ｍｌに増大し、それぞれ５つの１Ｌフラスコに１６０ｍｌ内容物を分配する。培養物のＯＤが２．５～３．５範囲に達するまで、フラスコを３６±０．５℃および１５０±１０ｒｐｍでインキュベートする。
４）接種および収穫のＳ４段階（２０Ｌ発酵槽）：
Ｓ３段階培養物のＯＤが２．５～３．５範囲に達したら、５つすべてのフラスコの培養物を元種用ボトルアセンブリにプールし、２０Ｌ発酵槽中に接種する。以下のパラメーターを使用して、発酵を継続する。
発酵プロセスパラメーター：
Figure 2022546763000001
３時間目以降に培地の供給を開始し、ＯＤに比例して増加させる。発酵を１３～１５時間継続する。
５）Ｓ４段階のホルマリン不活化：
Ｓ４段階が完了した後、ホルムアルデヒド溶液を発酵槽に添加して、最終濃度を０．５～１．０％にし、培養物を３６℃±２℃で８～１０時間インキュベートする。
６）遠心による細胞分離：
不活化ステップが完了した後、遠心によりブロスを清澄化し、上清を収集する。
以下のパラメーターを使用して遠心を実施する。
Figure 2022546763000002
７）深層ろ過による清澄化：
遠心が終了した後、上清を、デプスフィルターを使用してろ過する。
８）０．２μろ過：
深層ろ過後、ろ液を０．２μろ過に供する。
Ｂ１． Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓの増殖のための培地最適化。
以下の実験を、培地最適化およびバッチパラメーターのために実施した。
実験番号：０１ － グラム陰性微生物の増殖に広く使用されているため、実験にＦｒａｎｔｚ培地を選択し、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉの増殖について評価した。Ｆｒａｎｔｚ培地を、元種の発育および発酵のために使用した。炭素源としてグルコースを供給培地中に構成した。
Figure 2022546763000003
Figure 2022546763000004
元種を使い捨てフラスコ（１２５ｍｌおよび５００ｍｌ）で発育させ、２Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００、２５％溶存酸素（ＤＯ）および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000005
結論：Ｆｒａｎｔｚ培地は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を限られた程度に支持することが見出された。培地のさらなる最適化が必要であった。
実験番号：０２ － 酵母抽出物を発酵および供給培地に添加して、細胞の増殖を支持した。
Figure 2022546763000006
Figure 2022546763000007
手順：
元種を使い捨てフラスコ（１２５ｍｌおよび５００ｍｌ）で発育させ、２Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００、２５％溶存酸素（ＤＯ）および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000008
結論：酵母抽出物の添加は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を限られた程度に支持することが見出された。培地のさらなる最適化が必要であった。
実験番号：０３ － 大豆ペプトンを発酵および供給培地に添加して、細胞の増殖を支持した。
Figure 2022546763000009
Figure 2022546763000010
手順：
元種を使い捨てフラスコ（１２５ｍｌおよび５００ｍｌ）で発育させ、２Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００、２５％溶存酸素（ＤＯ）および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000011
結論：大豆ペプトンの添加は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持することが見出された。製造のためのバッチパラメーターの最適化が必要であった。
実験番号：０４ － 細胞増殖の改善のために、消泡剤Ｃｔｏｂｅを消泡剤Ｓｔｒｕｋｔｏｌに置き換えた。
Figure 2022546763000012
Figure 2022546763000013
手順：
元種を使い捨てフラスコ（１２５ｍｌおよび５００ｍｌ）で発育させ、２Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００、２５％溶存酸素（ＤＯ）および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000014
結論：消泡剤Ｃの消泡剤Ｓｔｒｕｋｔｏｌへの置き換えは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を改善することが見出された。
実験番号：０５ － ２０Ｌ規模のバッチにおいて以下の発酵パラメーターでＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉの増殖パターンを研究した。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉのバッチについて、好適なパラメーターを定義した。溶存酸素および浸透圧は、実験設定点付近に制御した。
Figure 2022546763000015
Figure 2022546763000016
Figure 2022546763000017
手順：元種を使い捨てフラスコ（２５０ｍｌおよび１Ｌ）で発育させ、２０Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000018
結論：観察から、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖のために、この実験の実験設定点の表において言及したパラメーターの最適化が必要であったことが結論された。
実験番号：０６ － ２０Ｌ規模のバッチにおいて以下の発酵パラメーターでＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉの増殖パターンを研究した。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉのバッチについて、好適なパラメーターを定義した。溶存酸素および浸透圧は、実験設定点付近に制御した。
Figure 2022546763000019
Figure 2022546763000020
Figure 2022546763000021
手順：元種を使い捨てフラスコ（２５０ｍｌおよび１Ｌ）で発育させ、２０Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000022
結論：観察から、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖のために、この実験の実験設定点の表において言及したパラメーターの最適化が必要であったことが結論された。
実験番号：０７ － ２０Ｌ規模のバッチにおいて以下の発酵パラメーターでＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉの増殖パターンを研究した。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉのバッチについて、好適なパラメーターを定義した。溶存酸素および浸透圧は、実験設定点付近に制御した。
Figure 2022546763000023
Figure 2022546763000024
Figure 2022546763000025
手順：元種を使い捨てフラスコ（２５０ｍｌおよび１Ｌ）で発育させ、２０Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000026
結論：観察から、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖のために、この実験の実験設定点の表において言及したパラメーターの最適化が必要であったことが結論された。
実験番号：０８ － ２０Ｌ規模のバッチにおいて以下の発酵パラメーターでＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉの増殖パターンを研究した。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉのバッチについて、好適なパラメーターを定義した。溶存酸素および浸透圧は、実験設定点付近に制御した。
Figure 2022546763000027
Figure 2022546763000028
Figure 2022546763000029
手順：元種を使い捨てフラスコ（２５０ｍｌおよび１Ｌ）で発育させ、２０Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000030
結論：観察から、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖のために、この実験の実験設定点の表において言及したパラメーターの最適化が必要であったことが結論された。
実験番号：０９ － ２０Ｌ規模のバッチにおいて以下の発酵パラメーターでＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉの増殖パターンを研究した。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉのバッチについて、好適なパラメーターを定義した。溶存酸素および浸透圧は、実験設定点付近に制御した。
Figure 2022546763000031
Figure 2022546763000032
Figure 2022546763000033
手順：元種を使い捨てフラスコ（２５０ｍｌおよび１Ｌ）で発育させ、２０Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000034
結論：観察から、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ微生物の増殖のために、この実験の実験設定点の表において言及したパラメーターの最適化が必要であったことが結論された。
実験番号：１０ － ２０Ｌ規模のバッチにおいて以下の発酵パラメーターでＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉの増殖パターンを研究した。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉのバッチについて、好適なパラメーターを定義した。溶存酸素および浸透圧は、実験設定点付近に制御した。
Figure 2022546763000035
Figure 2022546763000036
Figure 2022546763000037
手順：元種を使い捨てフラスコ（２５０ｍｌおよび１Ｌ）で発育させ、２０Ｌ発酵槽に接種した。接種後、発酵を、流加モードで実施した。供給物を発酵槽に添加して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉ微生物の増殖を支持した。バッチを、３６℃の温度、ｐＨ７．００および１５０～５００ＲＰＭ撹拌（ＤＯを維持するカスケードモード）で操作した。消泡剤を断続的に添加して、発酵の間の発泡を制御した。
観察：
Figure 2022546763000038
結論：
Figure 2022546763000039
培養の間、消泡剤Ｊ６７３ ＳＴＲＵＫＴＯＬ、４０～７０ｇ／Ｌの範囲の大豆ペプトンＤｉｆｃｏ（商標）Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｈｙｔｏｎｅ（商標）ＵＦおよび４０～７０ｇ／Ｌの範囲の酵母抽出物Ｄｉｆｃｏ（商標）Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ、ＵＦの組合せの使用を含む流加プロセスによる、サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体の高収率収穫を得るための培養の流加モードの結果、収率が改善し（１００～７００ｍｇ／Ｌ）、発酵パラメーターは、６．７～７．１の範囲に維持されたｐＨ、３４．０～３８．０℃の範囲で維持された温度、３６～３９％に維持された溶存酸素レベル、１５０～５００に維持された撹拌（ｒｐｍ）および４００～６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧で構成される。
実施例２：
Ｃ）サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を精製する方法（下流精製）
Ｃ１）ＶｉＰｓ発酵収穫物を、以下の下流精製ステップに供して、所望の品質のＶｉ多糖体（ＶｉＰｓ）を得た：
ｎ）約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの膜を通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）による細菌莢膜多糖体収穫物の清澄化、
ｏ）接線流限外ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１００ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換（５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する２０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．５）、
ｐ）タンパク質、核酸およびリポ多糖の変性のための、ＳＤＳ（２０％ＳＤＳ原液投入量）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（４～１０ｍＭ）および酢酸ナトリウム（５％～１０％）による処理、
ｑ）エタノール沈殿（４０％～７０％）、
ｒ）遠心および約０．２μＭの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｓ）過剰な洗剤の除去のための２Ｍ塩化カリウム（ＫＣｌ）による処理に続いて、遠心および約０．２μＭの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｔ）接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および３０ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｕ）ＣＴＡＢ（１２％ＣＴＡＢ原液投入量）によるＰＳの選択的沈殿、
ｖ）遠心および約０．４５マイクロメートル～約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの清澄化フィルターを通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）によるろ過、
ｗ）１Ｍ ＮａＣｌ（０．１Ｍ～２Ｍ）の存在下、６０％エタノール（５０％～７０％）でペレットを洗浄することによるタンパク質および核酸不純物の除去、
ｘ）６０％エタノール（＜７５％ＯＲ＞９５％）を利用することによる多糖体の選択的沈殿、
ｙ）多糖体をＷＦＩまたは１Ｍ ＮａＣｌに溶解し、接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および３０ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換に供するステップ、ならびに
ｚ）滅菌条件下、約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの滅菌フィルターを通した滅菌ろ過および≦－２０℃での保存。
Ｃ２）リポ多糖（ＬＰＳ）発酵収穫物のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ｏ特異的多糖体（ＯＳＰ）を以下の下流精製ステップに供して、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａリポ多糖体（ＬＰＳ）から所望の品質のＯ特異的多糖体を得た：
ｒ）７０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心し、細胞ペレット（約１Ｋｇ）を収集し、上清および細胞ペレットを１５Ｌの１Ｍ ＮａＣｌに懸濁し、室温で１時間撹拌するステップ、
ｓ）接線流限外ろ過（ＴＦＦ）による濃縮、ならびに０．４５μｍ Ｐｒｏｓｔａｋカセットおよび３０ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｔ）９０℃の温度で１８０分間の、１％酢酸（ｐＨ約２．８～３．０）によるＬＰＳの酸加水分解、
ｕ）混合物の室温（ＲＴ）への冷却、および７０００ｒｐｍ、２５℃で４５分間の遠心による不純沈殿物の除去、
ｖ）上清をガラスボトルに中和収集し、アンモニア水によりｐＨ７．０に中和するステップ、
ｗ）約０．４５および約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの膜を通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）による清澄化、
ｘ）デオキシコール酸ナトリウムストック溶液を添加して、１％の最終濃度にし、３０℃の温度で撹拌しながら、３０分間インキュベートし、酢酸によりｐＨを２．０に調節し、３０℃で撹拌しながら、１５分間インキュベートするステップ、
ｙ）７０００ｒｐｍ、２５℃で４５分間の遠心、
ｚ）約０．４５および約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの膜を通したダイレクトフローろ過（ＤＦＦ）、
ａａ）接線流ろ過（ＴＦＦ）による濃縮および１０ｋＤａ分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を使用した透析ろ過（ＤＦ）による緩衝液交換、
ｂｂ）滅菌条件下、約０．２マイクロメートルの孔径を有する少なくとも１つの滅菌フィルターを通した滅菌ろ過により精製Ｏ特異的多糖体（ＯＳＰ）を得るステップ。
Figure 2022546763000040
Figure 2022546763000041
結果および解釈：
Figure 2022546763000042
Ｖｉ ＰＳ精製の改善された方法は、操作の容易さ、および以下のいくつかの他の利点の両方の点で明らかな利点を有する。
・ 酢酸ナトリウム（２％）に対して酢酸ナトリウム（６％）を使用した場合、改善された多糖体精製（回収率、Ｏアセチル、エンドトキシン、タンパク質、核酸含有量、多分散性、粘度の点で）
酢酸ナトリウム（６％）を使用した場合の値
ＤＳＰ％回収率 － ５０％
Ｐｓ粘度 － データなし
Ｐｓ多分散度 － データなし
Ｏアセチル － ２．９ｍｍｏｌ／ｇｍＰＳ
酢酸ナトリウム（２％）を使用した場合の値
ＤＳＰ％回収率 － ４０％
Ｐｓ粘度 － データなし
Ｐｓ多分散度 － データなし
Ｏアセチル － ２．６ｍｍｏｌ／ｇｍＰＳ
酢酸ナトリウムは核酸と反応する。酢酸ナトリウムは、Ｎａ＋と（ＣＨ３ＣＯＯ）－に解離する。正電荷ナトリウムイオンは、核酸の負電荷ＰＯ３－を中和し、したがって、核酸の沈殿を助ける。そのため、より高濃度、すなわち６％の酢酸ナトリウムは、核酸のような宿主細胞不純物を効果的に沈殿させる。
・ ＣＴＡＢ（０．５、１％）に対してＣＴＡＢ（３％）の改善された多糖体精製（回収率、Ｏアセチル、エンドトキシン、タンパク質、核酸含有量、多分散性、粘度の点で）。ＣＴＡＢは、アミンベースのカチオン性４級界面活性剤である。ＣＴＡＢはアニオン性多糖体と相互作用（イオン性相互作用）し、次いで、その溶解度が減少するため、ＣＴＡＢは、溶液から多糖体を沈殿させる。そのため、より高濃度のＣＴＡＢ（２％）は、より大量の多糖体を常に沈殿させ、これにより、より高い収率が得られ、タンパク質不純物の除去は追加の利点である。
・ ＤＯＣベースのプロセスに対してＤＯＣを用いない現在のプロセスでの改善された多糖体精製（回収率、Ｏアセチル、エンドトキシン、タンパク質、核酸含有量、多分散性、粘度の点で）。
ＤＯＣプロセスを用いない改善された方法の利点
１． 規制の問題：ＤＯＣは、動物由来の成分であり、ＨＡＬＡＬ遵守ではない。ＤＯＣは、世界中全体で単一のベンダーにより製造および供給されている一方、ＳＤＳは、合成洗剤であり、ＨＡＬＡＬ認証されており、世界でいくつかの供給業者が利用できる。
２． 機能の問題：ＤＯＣは化学組成に影響することなくエンドトキシンを分解し、洗剤が除去されると、エンドトキシンがその生物活性を取り戻す一方、ＳＤＳは、その両親媒性およびより高い凝集数に起因して、タンパク質を良好に変性および可溶化し、また、エンドトキシンをそのモノマー単位に不可逆的に破壊する。
・ 動物由来成分であるデオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）またはフェノールを使用することなく開発されたＶｉ ＰＳ精製の新しい改善された方法。タンパク質、核酸およびリポ多糖のような宿主細胞不純物が、酢酸ナトリウム（６％）、ドデシル硫酸ナトリウム（２％）およびエタノール（４０％）を使用することによる初期ステップ、ならびに様々なステップにおける濃縮および３０ｋＤａ分画膜を使用する透析ろ過で除去され、次いで、多糖体がカチオン性洗剤ＣＴＡＢによって沈殿され、研磨精製ステップを実施して精製Ｖｉ多糖体のより高収率を実現する多糖体の逆精製に基づく改善された方法は、ＷＨＯ仕様書を満たしている。
・ 精製方法の結果、所望のＯ－アセチルレベル（２．０ｍｍｏｌ超／多糖体１ｇ）を有する約４０％～６５％の高い回収率、４００～４０００ｍｇ／Ｌの範囲の精製Ｖｉ多糖体収率がもたらされ、平均分子量は４０～４００ｋＤａの範囲であることが見出され、１％未満のタンパク質／ペプチド、２％未満の核酸、多糖体（ＰＳ）１μｇ当たり１００ＥＵ未満のエンドトキシンを含有し、分子サイズ分布（０．２５の分布係数（ＫＤ）に達する前に５０％超のＰＳが溶出する）がもたらされる。
・ Ｏ特異的多糖体（ＯＳＰ）精製方法の結果、エンドトキシン（ＰＳ １μｇ当たり＜１００ＥＵのエンドトキシン）、タンパク質（＜１％）および核酸（＜２％）不純物の大幅な低減、好適には４０％～６５％の範囲のより高い莢膜多糖体回収率と共に、所望のＯ－アセチルレベル（＞２．０ｍｍｏｌ／多糖体１ｇ）、分子サイズ分布（０．２５の分布係数（ＫＤ）に達する前に＞５０％のＰＳが溶出する）がもたらされ、精製Ｏ－特異的多糖体（ＯＳＰ）の平均分子量は、４０～２００ｋＤａの範囲であることが見出された。
実施例３：
Ｄ）サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を担体タンパク質にコンジュゲートする方法。
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ Ｖｉ多糖体とコンジュゲートするために使用する担体タンパク質は、破傷風トキソイドである。Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）またはＣＲＭ１９７から選択される担体タンパク質に個々にコンジュゲートする。
本開示によると、ＣＲＭ１９７は、Ｐｆｅｎｅｘ ＵＳＡからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓの組換え株ＣＳ４６３－００３（ＭＢ１０１）から獲得される。
本開示によると、ＴＴは、Ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ、Ｋａｓａｕｌｉ、Ｈｉｍａｃｈａｌ Ｐｒａｄｅｓｈ、Ｉｎｄｉａから得たＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｔｅｔａｎｉ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｎｏ４９２０５）から獲得される。Ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）は、この株をＮＶＩ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄから獲得した。
本開示によると、ＤＴは、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ、Ｋａｓａｕｌｉ、Ｈｉｍａｃｈａｌ Ｐｒａｄｅｓｈ、Ｉｎｄｉａから得られるＣｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ Ｐａｒｋ－Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｎｕｍｂｅｒ ８株の培養物から製造する。Ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＲＩ）は、この株をＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから獲得した。
Ｄ１）カルボジイミド化学を使用した一価Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製：
ステップ１：ＴＴの濃縮および誘導体化
手順：
ａ）ＧＦＣ精製ＴＴ（モノマー含有量９０％超）を、１０ｋＤａ膜を使用して濃縮して、１２ｍｇ／ｍｌ以上のタンパク質濃度に到達させた（Ｌｏｗｒｙアッセイ）。
ｂ）誘導体化比を、以下に示す通り使用し、これに従って必要な量を計算した。
Ｐｒ：ＡＤＨ：ＥＤＣは、１：６．０：１
誘導体化規模：１３ｇｍ
ｃ）濃縮ＴＴ（０．９％ＮａＣｌ中）、１Ｍ ＭＥＳ ｐＨ６．０、ＡＤＨ溶液（０．１Ｍ ＭＥＳ ｐＨ６．０に溶解）およびＥＤＣ溶液（０．１Ｍ ＭＥＳ ｐＨ６．０に溶解）を、順次添加し、０．１Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０の添加により最終必要容積にした。反応における最終Ｐｒ濃度は、約４．５ｍｇ／ｍｌであった。
ｄ）反応混合物を撹拌し、ｐＨ５．９０で約１時間継続した。次いで、ＥＤＴＡ ｐＨ８．０を含有する０．１Ｍリン酸緩衝液を使用してｐＨを７．５超に調節することによって、誘導体化反応をクエンチした。
ｅ）クエンチした反応混合物を、２２容積を使用する１０ｍＭリン酸緩衝液、続いて、少なくとも１２容積の０．１Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０に対して１０ｋＤａ分画膜を使用して、透析ろ過にかけて、未反応部分および他の残留物を除去した。
ｆ）誘導体化試料を、Ｌｏｗｒｙアッセイによって総Ｐｒ濃度、および比色分析（ＴＮＢＳ）アッセイによって誘導体化度値について分析した。
結果：
Ｌｏｗｒｙアッセイによる誘導体化Ｐｒ濃度：１５ｍｇ／ｍｌ
誘導体化度値（ＤＯＡ）：１９
パーセンテージ回収率：約７５％
ステップ２：Ｖｉ ＰｓのコンジュゲーションからＴＴの誘導体化
手順：
Ｖｉ ＰＳ誘導体化ＴＴコンジュゲーションを、カルボジイミド化学を使用して実施した。
以下のＰＳおよびＰｒのパラメーターをコンジュゲーションに使用した。
ａ． Ｐｓ：Ｐｒ：ＥＤＣ：：１：０．９：１．７５（ＰｒおよびＥＤＣについて＋０．５）のコンジュゲーション反応の比を使用した。コンジュゲーション規模１０ｇｍ。
ｂ． ＰＳの必要なバッチ容積を滅菌済みガラスボトルに添加した。
ｃ． １Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０（原緩衝液）を、測定容積のＰＳに添加して、０．１Ｍ ＭＥＳ濃度に到達させた。
ｄ． 混合物を、均質な混合のために約１００ｒｐｍで撹拌した。
ｅ． 次いで、測定容積の誘導体化ＴＴをＰｓ含有ボトルに添加した。
ｆ． ＴＴの添加直後に、新しく調製したＥＤＣ（０．１Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０に溶解）を上記反応に添加した。
ｇ． ｐＨを観察し、記録した（ｐＨ６．０＋０．５）。
ｈ． 試料を、ＳＥ－ＨＰＬＣを使用して異なる時間間隔で分析した。コンジュゲーション変換パーセンテージおよびタンパク質消費をモニタリングした。
ｉ． ＜９０％タンパク質が消費されたら、ＥＤＴＡを含有する０．１Ｍリン酸緩衝液を使用してｐＨを７．５に上昇させることによって、反応を１．４５時間後にクエンチした。
ｊ． クエンチした反応混合物を、さらなる使用まで２～８℃で保存した。
ステップ３：クエンチしたＶｉ－ＴＴコンジュゲートの精製
クエンチしたコンジュゲートの精製を、以下のパラメーターを使用して、未反応Ｐｓ、未反応Ｐｒ、他の残留物を除去するために実施した２つの方法によって実施した。
１． 限外ろ過法：
以下のパラメーターを透析ろ過のために使用した。
透析ろ過規模：８．５ｇｍ
Ｄ／Ｆの間のＰｓ濃度：約２ｍｇ／ｍｌ
分画膜：３００ｋＤａ
膜製造：Ｐａｌｌ
膜面積：２．５ｍ２
使用した緩衝液Ａ：１０ｍＭ ＰＢＳ最小２５容積
使用した緩衝液Ｂ：０．９％ＮａＣｌ ３０容積。
最終容積：６．５Ｌ
精製コンジュゲートを、０．２μＭフィルターを使用してろ過した。
２． ゲルろ過クロマトグラフィー：
クエンチしたコンジュゲート約１．５ｇｍを、０．１ｍ２ ３００ｋＤａ分画膜で約２～４ｍｇ／ｍｌに濃縮した。ゲルろ過クロマトグラフィーを使用して未結合ＰＳ、未結合ＴＴおよび残留ＥＤＣを除去し、コンジュゲート精製を実施した。
２回の別々のＧＦＣ実行を、同じ精製のパラメーターで実施した。
精製のために以下のクロマトグラフィー条件を使用した。
Figure 2022546763000043
１ 収集した合計２７個の画分（各１００ｍｌ）を、ＳＥ－ＨＰＬＣで分析し、クロマトグラフィープロファイルに基づいて一緒にプールした。
２ 画分を、Ｐｓ含有量についてＨＰＡＤ法によって、Ｐｒ含有量についてＬｏｗｒｙ法によって、％遊離ＰｓについてＤＯＣ－ＨＰＡＤ法によって、分析した。
３ 分析に基づいて画分をプールし（１～２３個）、０．２２μＭフィルターを使用してろ過した。
４ 試料を、Ｐｓ含有量、Ｐｒ含有量および遊離Ｐｓ分析、ならびにエンドトキシン、Ｏアセチル含有量、無菌性、ｐＨ値およびエンドトキシン分析について分析した。
結果および解釈：
Figure 2022546763000044
比較用コンジュゲーションプロセスデータ－コンジュゲーション効率の改善、コンジュゲート収率の改善およびＳＩＩＰＬチフスコンジュゲートの安定性（遊離Ｐｓ、遊離Ｐｒ）（Ｐｓ：Ｐｒ：ＥＤＡＣ比は、他のＰｓ：Ｐｒ：ＥＤＡＣ比に対して１：１：２である）。
コンジュゲーション効率の改善：９０％超のコンジュゲーション変換パーセンテージが観察された。
コンジュゲート収率の改善：様々なコンジュゲーション精製規模で異なる方法、すなわち、限外ろ過法およびゲルろ過法を使用して精製を実施し、回収率は４０～８７％であった。
Ｖｉ－ＴＴコンジュゲーションについて、１：１．５：１．２、１：０．９：２、１：０．９：１．７５、１：０．８：１．８：、１：０．７：１．８、１：０．９：０．６、１：０．９：１および１：０．７：１．５に対して１：１：２の比を使用し、１．５ＥＤＣのより低タンパク質により、最適コンジュゲーション変換率（％）を得ることができることが見出された。
様々なサイズのＶｉ Ｐｓが、ＡＤＨ活性化ＴＴとコンジュゲートし得ることが見出された。
異なる精製技術でより低ｐＨにおいて使用したＰｓ：Ｐｒ：ＥＤＣ：：１：０．７：１．８、１：０．８：１．８、１：０．９：２および１：１：２のような異なる比により、０．５超のＰＳ／Ｐｒ比、より低い遊離ｐｓと共にコンジュゲートの良好な回収率がもたらされる。
Ｄ２）一価Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製：
２種類のコンジュゲーション化学（シアニル化およびカルボジイミド化学）を、担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのパラチフスＯＳＰのコンジュゲーションに適用した。
１）シアニル化化学に基づく担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのパラチフスＯＳＰのコンジュゲーション
Ａ）カルボジイミド化学を使用したジフテリアトキソイド（ＤＴ）の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびシアニル化化学を使用した濃縮ＯＳＰとのコンジュゲーション
Ｂ）カルボジイミド化学を使用した、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド（ＴＴ）の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびシアニル化化学を使用した濃縮ＯＳＰとのコンジュゲーション
Ｃ）カルボジイミド化学を使用した破傷風トキソイド（ＴＴ）の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびシアニル化化学を使用した濃縮ＯＳＰとのコンジュゲーション
１Ａ）ジフテリアトキソイドを担体タンパク質として使用したＳ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製。
１）タンパク質誘導体化：
高モノマージフテリアトキソイド（ＤＴ）を、１０ｋＤａ膜で（１０～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
Figure 2022546763000045
濃縮ＤＴに、新たに調製した１Ｍ ＭＥＳ緩衝液、重量比１：１０でアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（７５～１００ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：５．８に溶解）、および重量比１：１でＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（３０～４０ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：５．８に溶解）を添加した。反応を、ｐＨ５．８で約１時間継続し、次いで、反応混合物を、５０ｍＭ ホウ酸緩衝液ｐＨ９．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を、タンパク質含有量および誘導体化度について分析した。
Figure 2022546763000046
２）Ｓ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体（ＯＳＰ）およびＡＤＨ誘導体化ＤＴのコンジュゲーション：
１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）比を変化させることによって２つの実験を実施した。
実験番号：１ － ＯＳＰを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１５ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
Figure 2022546763000047
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．３で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．８で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．３）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
図１：多糖体、タンパク質およびコンジュゲートの比較（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．３）を参照
３）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅａｒｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣｌ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣｌを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集した。画分２～９を、ＨＰＬＣでのプロファイルに従ってプールした。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
Figure 2022546763000048
図２：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．３）のクロマトグラムを参照。
実験番号：２ －
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．１で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．８で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．１）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
図３：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．１）の比較を参照。
ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅａｒｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣＬ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣＬを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集した。画分２～８を、ＨＰＬＣでのプロファイルに従ってプールした。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
Figure 2022546763000049
図４：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．１）のクロマトグラムを参照。
結論：ＡＤＨ誘導体化ＤＴを使用したＰａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＰＳのコンジュゲーションは成功し、ＰＳ／ＰＲ比は、満足のいくものであった。
１Ｂ． ＣＲＭ１９７を担体タンパク質として使用したＳ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製
１）タンパク質誘導体化：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った交差反応変異体（ＣＲＭ１９７）を誘導体化に用いた。
Figure 2022546763000050
濃縮ＣＲＭ１９７に、新たに調製した１Ｍ ＭＥＳ緩衝液、重量比１：３．５でアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（７５～１００ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．５に溶解）、および重量比１：０．２５でＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（３０～４０ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．５に溶解）を添加した。５％Ｔｗｅｅｎ ８０を添加した。１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液を使用して、３～４ｍｇ／ｍｌの最終濃度に到達する最終反応容積にし、反応をｐＨ６．５で約３時間継続し、次いで、反応混合物を、５０ｍＭホウ酸緩衝液および０．００５％Ｔｗｅｅｎ ８０ ｐＨ９．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を、タンパク質含有量および誘導体化度について分析した。
アッセイの簡単な説明または参照：タンパク質含有量を、ＢＣＡ（ビシンコニン酸）アッセイによって測定した。
Figure 2022546763000051
２）Ｓ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体（ＯＳＰ）およびＡＤＨ誘導体化ＣＲＭ１９７のコンジュゲーション：
ＤＳＰから受け取ったＯＳＰを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１５ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
Figure 2022546763000052
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．３で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：１で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
図５および６：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）の比較を参照。
３）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅｒａｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣＬ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣｌを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集し、画分２～７を、ＨＰＬＣでのプロファイルに従ってプールした。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
Figure 2022546763000053
図７：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）のクロマトグラムを参照。
結論：ＡＤＨ誘導体化ＣＲＭ１９７を使用したＰａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＰＳのコンジュゲーションは成功し、ＰＳ／ＰＲ比は、満足のいくものであった。
１Ｃ）破傷風トキソイドを担体タンパク質として使用したＳ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製：
１）タンパク質誘導体化：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマー破傷風トキソイド（ＴＴ）を、３０ｋＤａ膜で（１５～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
Figure 2022546763000054
濃縮ＴＴに、新たに調製した１Ｍ ＭＥＳ緩衝液、重量比１：１０でアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（７５～１００ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．０に溶解）、および重量比１：１でＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（３０～４０ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．０に溶解）を添加した。反応をｐＨ６．０で約１時間継続し、次いで、反応混合物を、１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．２中３０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を、タンパク質含有量および誘導体化度について分析した。
アッセイの簡単な説明または参照：タンパク質含有量を、Ｌｏｗｒｙアッセイによって測定した。
Figure 2022546763000055
２）Ｓ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体（ＯＳＰ）およびＡＤＨ誘導体化ＴＴのコンジュゲーション：
ＤＳＰチームから受け取ったＯＳＰを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０－１３ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
Figure 2022546763000056
１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）比を変化させることによって２つの実験を実施した。
実験番号：１
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．２５で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．８で添加した（ＰＳ： ＰＲ： ＣＰＩＰは、１：０．８：１．２５）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
図８：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．８：１．２５）の比較を参照。
３）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭ トリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
Figure 2022546763000057
図９：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．２５）のクロマトグラムを参照
実験番号：２
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．３で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．９で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．９：１．３）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
図１０：多糖体、タンパク質およびコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ１：０．９：１．３）の比較を参照。
３）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
Figure 2022546763000058
図１１：ＧＦＣ精製ＯＳＰ－ＤＴ ＡＤＨコンジュゲート（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．９：１．３）のクロマトグラムを参照。
結論：ＡＤＨ誘導体化ＴＴを使用したＰａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＰＳのコンジュゲーションは成功し、２つの異なる種類の透析ろ過方策を適用し、いずれのプロセスも満足のいくＰＳ／Ｐｒ比をもたらした。
２）カルボジイミド化学に基づく担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのパラチフスＯＳＰのコンジュゲーション
Ａ）シアニル化化学を使用した濃縮ＯＳＰの誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびカルボジイミド化学を使用した破傷風トキソイド（ＴＴ）とのコンジュゲーション。
Ｂ）シアニル化化学を使用した濃縮ＯＳＰの誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびカルボジイミド化学を使用したジフテリアトキソイド（ＤＴ）とのコンジュゲーション。
Ｃ）シアニル化化学を使用した濃縮ＯＳＰの誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびカルボジイミド化学を使用したＣＲＭ１９７とのコンジュゲーション。
２Ａ）破傷風トキソイドを担体タンパク質として使用したＳ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製。
１）多糖体誘導体化：ＤＳＰチームから受け取ったＯＳＰを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０－１３ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
Figure 2022546763000059
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：０．７で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（０．５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ：８．０に７５～１００ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：１０で添加した（ＰＳ：ＡＤＨ：ＣＰＩＰ １：１０：０．７）。反応をｐＨ９．５で約２時間継続し、２Ｍグリシン１０を使用してクエンチし、次いで、反応混合物を、１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を多糖体含有量について分析した。
Figure 2022546763000060
２）タンパク質調製：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマー破傷風トキソイド（ＴＴ）を、３０ｋＤａ膜で（１０～１５ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
アッセイの簡単な説明または参照：タンパク質含有量を、Ｌｏｗｒｙアッセイによって測定した。
Figure 2022546763000061
３）ＡＤＨ誘導体化Ｓ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ 多糖体（ＯＳＰ）および濃縮ＴＴのコンジュゲーション：異なる温度で２つの実験を実施して、Ｐｒ変換を確認した。
実験番号：１
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：０．９で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．８６で添加した。反応を、ｐＨ６．０、６℃の温度で、継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：０．９：０．８６）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。２３時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
図１２：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラム（２３時間の時点で反応をクエンチ）を参照。
４）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
Figure 2022546763000062
実験番号：２
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：０．９で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０～４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．８６で添加した。反応を、ｐＨ６．０、１０℃の温度で継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：０．９：０．８６）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。４時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
図１３：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラムを参照。
４）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅｒａｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣｌ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣｌを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集し、画分２～１０を、ＨＰＬＣでのプロファイルに従ってプールした。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
Figure 2022546763000063
結論：逆コンジュゲーション化学を使用して（ＰＳを活性化する）、温度を６℃から１０℃に上昇させることによって、ＡＤＨ誘導体化Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＰＳおよび濃縮ＴＴのコンジュゲーションは成功した。反応のコンジュゲーション速度は増加し、ＰＳ／Ｐｒ比は、いずれの反応においても非常に低かった。
２Ｂ）ジフテリアトキソイドを担体タンパク質として使用したＳ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製。
１）多糖体誘導体化：ＤＳＰチームから受け取ったＯＳＰを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１３ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
Figure 2022546763000064
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中０．１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：０．７で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（０．５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ：８．０に７５～１００ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：１０で添加した（ＰＳ：ＡＤＨ：ＣＰＩＰは、１：１０：０．７）。反応をｐＨ９．５で約２時間継続し、２Ｍグリシン１０を使用してクエンチし、次いで、反応混合物を、１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を多糖体含有量について分析した。
Figure 2022546763000065
２）タンパク質調製：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマージフテリアトキソイド（ＤＴ）を、１０ｋＤａ膜で（１０～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
アッセイの簡単な説明または参照：タンパク質含有量を、Ｌｏｗｒｙアッセイによって測定した。
Figure 2022546763000066
３）ＡＤＨ誘導体化Ｓ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ多糖体（ＯＳＰ）および濃縮ＤＴのコンジュゲーション：ＴＴコンジュゲートと同じ条件をＤＴに適用して、Ｐｒ変換を確認した。
実験番号：１
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：０．８で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０～４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．８６で添加した。反応を、ｐＨ６．０、６度の温度で継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：０．８：０．８６）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。２０時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
図１４：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラム（２０時間の時点で反応をクエンチ）を参照。
４）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅｒａｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣｌ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣｌを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集し、画分２～１２を、ＨＰＬＣでのプロファイルに従ってプールした。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
Figure 2022546763000067
図１５：精製コンジュゲート（プールした画分）を示すクロマトグラムを参照。
実験番号：２
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：１．０で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０～４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．９で添加した。反応を、ｐＨ６．０、１０℃の、温度で継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：１．０：０．９）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。４時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
図１６：コンジュゲーション反応の進行を示すクロマトグラム（４時間の時点で反応をクエンチ）を参照。
４）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
図１７：精製コンジュゲートを示すクロマトグラムを参照。
Figure 2022546763000068
結論：カルボジイミド化学を使用したＡＤＨ誘導体化Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＰＳのコンジュゲーションは、濃縮ＤＴを使用して成功した。コンジュゲーション反応の速度は、温度の上昇によって増加したが、ＰＳ／Ｐｒ比は、いずれの実験においても低かった。
Ｄ３）サルモネラ菌血清型株Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ由来の多糖体を、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）またはＣＲＭ１９７から選択される担体タンパク質にコンジュゲートする方法。
１）シアニル化化学に基づく担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体のコンジュゲーション
Ａ）カルボジイミド化学を使用したジフテリアトキソイド（ＤＴ）の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびシアニル化化学を使用した濃縮Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体とのコンジュゲーション。
Ｂ）カルボジイミド化学を使用した、ＣＲＭ１９７の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびシアニル化化学を使用した濃縮Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓとのコンジュゲーション。
Ｃ）カルボジイミド化学を使用した破傷風トキソイド（ＴＴ）の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）およびシアニル化化学を使用した濃縮Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓとのコンジュゲーション。
Ｄ）多糖体または担体タンパク質の誘導体化なしのシアニル化化学（ＣＰＰＴ）に基づく担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのパラチフスＯＳＰのコンジュゲーション。
従った手順：
Ａ）ジフテリアトキソイド（ＤＴ）を担体タンパク質として使用したＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体コンジュゲートの調製。
１）タンパク質誘導体化：
高モノマージフテリアトキソイド（ＤＴ）を、１０ｋＤａ膜で（１０～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
濃縮ＤＴに、新たに調製した１Ｍ ＭＥＳ緩衝液、重量比１：１０でアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（７５～１００ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：５．８に溶解）、および重量比１：１でＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（３０～４０ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：５．８に溶解）を添加した。反応をｐＨ５．８で約１時間継続し、次いで、反応混合物を、５０ｍＭホウ酸緩衝液ｐＨ９．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を、タンパク質含有量および誘導体化度について分析した。
２）Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体（ＰＳ）ならびにＡＤＨ誘導体化ＤＴのコンジュゲーション：
１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）比を変化させることによって２つの実験を実施した。
実験番号：１ － Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体を１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１５ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．３で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．８で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．３）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
３）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅａｒｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣｌ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣｌを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集した。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
実験番号：２
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．１で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．８で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．１）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
ＧＦＣによるコンジュゲート精製： ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅｒａｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣＬ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣＬを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集した。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
結論：ＡＤＨ誘導体化ＤＴを使用したＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体のコンジュゲーションは成功し、ＰＳ／ＰＲ比は、満足のいくものであった。
Ｂ．ＣＲＭ１９７を担体タンパク質として使用したＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体コンジュゲートの調製
１）タンパク質誘導体化：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った交差反応変異体（ＣＲＭ１９７）を誘導体化に利用した。
濃縮ＣＲＭ１９７に、新たに調製した１Ｍ ＭＥＳ緩衝液、重量比１：３．５でアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（７５～１００ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．５に溶解）、および重量比１：０．２５でＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（３０～４０ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．５に溶解）を添加した。５％Ｔｗｅｅｎ ８０を添加した。１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液を使用して３～４ｍｇ／ｍｌの最終濃度に到達する最終反応容積にし、反応をｐＨ６．５で約３時間継続し、次いで、反応混合物を、５０ｍＭホウ酸緩衝液および０．００５％Ｔｗｅｅｎ ８０ ｐＨ９．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を、タンパク質含有量および誘導体化度について分析した。
２）Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体（ＰＳ）ならびにＡＤＨ誘導体化ＣＲＭ１９７のコンジュゲーション：
ＤＳＰから受け取ったＰＳを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１５ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．３で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：１で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：１：１．３）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
３）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅｒａｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣＬ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣＬを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集し、最終プール画分をろ過し、分析に送った。
結論：ＡＤＨ誘導体化ＣＲＭ１９７を使用したＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓＰＳのコンジュゲーションは成功し、ＰＳ／ＰＲ比は、満足のいくものであった。
Ｃ）破傷風トキソイドを担体タンパク質として使用したＳ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉコンジュゲートの調製：
１）タンパク質誘導体化：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマー破傷風トキソイド（ＴＴ）を、３０ｋＤａ膜で（１５～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。濃縮ＴＴに、新たに調製した１Ｍ ＭＥＳ緩衝液、重量比１：１０でアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（７５～１００ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．０に溶解）、および重量比１：１でＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（３０～４０ｍｇ／ｍｌで１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ：６．０に溶解）を添加した。反応をｐＨ６．０で約１時間継続し、次いで、反応混合物を、１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．２中３０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を、タンパク質含有量および誘導体化度について分析した。
２）Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体（ＰＳ）ならびにＡＤＨ誘導体化ＴＴのコンジュゲーション：
ＤＳＰチームから受け取ったＯＳＰを１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１３ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。
１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）比を変化させることによって２つの実験を実施した。
実験番号：１
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．２５で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．８で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰは、１：０．８：１．２５）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
３）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
実験番号：２
濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：１．３で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、タンパク質を重量比１：０．９で添加した（ＰＳ：ＰＲ：ＣＰＩＰ １：０．９：１．３）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。３～４時間後、２ＭグリシンをＰＳの重量の１０倍重量添加することによって、反応をクエンチした。
３）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
結論：ＡＤＨ誘導体化ＴＴを使用したＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体（ＰＳ）のコンジュゲーションは成功し、２つの異なる種類の透析ろ過方策を適用し、いずれのプロセスも満足のいくＰＳ／Ｐｒ比をもたらした。
２）カルボジイミド化学に基づく担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体のコンジュゲーション
Ａ）シアニル化化学を使用した濃縮Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）、ならびにカルボジイミド化学を使用した破傷風トキソイド（ＴＴ）とのコンジュゲーション。
Ｂ）シアニル化化学を使用した濃縮Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）、ならびにカルボジイミド化学を使用したジフテリアトキソイド（ＤＴ）とのコンジュゲーション。
Ｃ）シアニル化化学を使用した濃縮Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体の誘導体化（リンカーＡＤＨの付加）、ならびにカルボジイミド化学を使用したＣＲＭ１９７とのコンジュゲーション。
Ｄ）多糖体または担体タンパク質の誘導体化なしのカルボジイミド化学（ＥＤＡＣ）に基づく担体タンパク質ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７および破傷風トキソイド（ＴＴ）へのパラチフスＯＳＰのコンジュゲーション。
従った手順：
１）多糖体（ＰＳ）誘導体化：受け取ったＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体を１０ｋＤａ膜で濃縮して、（１０～１３ｍｇ／ｍｌ）の濃度に到達させた。濃縮ＰＳに、０．９％ＮａＣｌを添加し、新たに調製したＣＰＩＰ溶液（アセトニトリル中１１４ｍｇ／ｍｌ）を、重量比１：０．５～１：２（１：０．７）で多糖体に添加した。２．５Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを直ちに９．５にシフトし、最大３分間保持した。次いで、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）（０．５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ：８．０に７５～１００ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：１０で添加した（ＰＳ：ＡＤＨ：ＣＰＩＰは、１：２：０．７～１：１０：０．７）。反応をｐＨ９．５で約２時間継続し、２Ｍグリシン１０を使用してクエンチし、次いで、反応混合物を、１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．０中１０ｋＤａ ＴＦＦで透析ろ過にかけて、残留物および未反応成分を除去した。最終試料を多糖体含有量について分析した。
２）タンパク質調製：
２Ａ）タンパク質調製：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマー破傷風トキソイド（ＴＴ）を、３０ｋＤａ膜で（１０～１５ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
２Ｂ）タンパク質調製：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマージフテリアトキソイド（ＤＴ）を、３０ｋＤａ膜で（１０～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
２Ｃ）タンパク質調製：製造部門（ＳＩＩＰＬ）から受け取った高モノマーＣＲＭ１９７を、３０ｋＤａ膜で（１０～２０ｍｇ／ｍｌ）に濃縮し、タンパク質含有量について分析した。
３）コンジュゲーション
３Ａ）ＡＤＨ誘導体化Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体ならびに濃縮ＴＴのコンジュゲーション：
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：０．９で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０～４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．８６で添加した。反応を、ｐＨ６．０、６℃の温度で継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：０．９：０．８６）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。２３時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
３Ｂ）ＡＤＨ誘導体化Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体ならびに濃縮ＤＴのコンジュゲーション：ＴＴコンジュゲートと同じ条件をＤＴに適用して、Ｐｒ変換を確認した。
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：０．８で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０～４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．８６で添加した。反応を、ｐＨ６．０、６℃の温度で継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：０．８：０．８６）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。２０時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
３Ｃ）ＡＤＨ誘導体化Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体ならびに濃縮ＣＲＭ１９７のコンジュゲーション：ＴＴおよびＤＴコンジュゲートと同じ条件をＣＲＭ１９７に適用して、Ｐｒ変換を確認した。
ＡＤＨ誘導体化ＰＳに、タンパク質を重量で１：０．８で、および新たに調製したＥＤＡＣ（１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド）（１００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３０～４０ｍｇ／ｍｌで溶解）を重量比１：０．８６で添加した。反応を、ｐＨ６．０、６℃の温度で継続した（ＰＳ：ＰＲ：ＥＤＣ比は、１：０．８：０．８６）。
ＰＢＳを移動相とし、流速１ｍｌ／分でＳｈｏｄｅｘカラムＳＢ－８０４ ＨＱおよびＳＢ－８０５ ＨＱを連続的に使用して、タンパク質変換をモニタリングした。２０時間後、ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭリン酸緩衝液を添加することによって、反応をクエンチした。
４）コンジュゲート精製
４Ａ）限外ろ過によるコンジュゲート精製：クエンチしたコンジュゲートを、１０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．２、続いて、１０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．２中３００ｋＤａ ＴＦＦ膜透析ろ過によって精製した。最終濃縮試料を分析に送った。
４Ｂ）ＧＦＣによるコンジュゲート精製：ＧＦＣ樹脂（Ｔｙｏｐｅｒａｌ ＨＷ６５Ｆ）を使用し、４０ｃｍの床高さでＣｏｌｕｍｎ ＸＫ１６／７０を準備した。カラムを１００ｃｍ／時の流速で充填して安定させ、１Ｍ ＮａＣｌ １％のカラム容積を通過させて、充填カラムの完全性を評価した。０．９％ＮａＣｌを３０ｃｍ／時で使用してカラムを平衡にし、コンジュゲートをカラムに投入し、画分を１分間隔で収集し、画分２～１２を、ＨＰＬＣでのプロファイルに従ってプールした。最終プール画分をろ過し、分析に送った。
結論：逆コンジュゲーション化学を使用して（ＰＳを活性化する）、温度を６から１０℃に上昇させることによって、ＡＤＨ誘導体化Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体ならびに濃縮ＴＴ、ＤＴおよびＣＲＭ１９７のコンジュゲーションは成功した。反応のコンジュゲーション速度は増加し、ＰＳ／Ｐｒ比は、すべての反応において非常に低かった。
カルボジイミド化学を使用したＡＤＨ誘導体化Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ多糖体ならびに濃縮ＴＴ、ＤＴおよびＣＲＭ１９７のコンジュゲーションは成功した。コンジュゲーション反応の速度は、温度の上昇によって増加したが、ＰＳ／Ｐｒ比は、いずれの実験においても低かった。
実施例４：免疫原性組成物
Figure 2022546763000069
単回用量は、保存剤２－フェノキシエタノールを含まない。
多回用量組成物は、２－フェノキシエタノール － ５ｍｇ（１～１０ｍｇ）をさらに含んでもよい。
Figure 2022546763000070
Figure 2022546763000071
Figure 2022546763000072
Figure 2022546763000073
Figure 2022546763000074
Figure 2022546763000075
さらに、上に開示される組成物のｐＨを水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウムにより約６．０～７．０に調節し、生理食塩水（０．９％）を添加することによって容積をなす。
以下の保存剤の組合せの１つをさらに含んでもよい。
ｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、
ｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノールおよび０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベン、または
ｉｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノールおよび０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン、または
ｉｖ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベンおよび０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン。
低減用量ＩＰＶ、Ｄ、Ｔ、ＨｅｐＢ、ＶｉＰｓ－ＴＴ、ＯＳＰコンジュゲート、無細胞性百日咳およびＨｉｂ抗原を含む組合せワクチン組成物は、無毒化（特に遺伝子的または化学的に無毒化した）形態のボルデテラ毒素、特に百日咳トキソイド、糸状ヘマグルチニン、パータクチン、またはフィムブリエから選択される無細胞性百日咳抗原、特に、０．５ｍｌ当たり、百日咳トキソイド：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、糸状ヘマグルチニン：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、パータクチン：１～２０マイクログラム（より詳細には２．５μｇ）、任意選択で、フィムブリエ：２～２５マイクログラムを含んでもよい。
Figure 2022546763000076
Figure 2022546763000077
さらに、上に開示される組成物のｐＨを水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウムにより約６．０～７．０に調節し、生理食塩水（０．９％）を添加することによって容積をなす。
以下の保存剤の組合せの１つをさらに含んでもよい。
ｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、
ｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノールおよび０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベン、または
ｉｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノールおよび０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン、または
ｉｖ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベンおよび０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン。
低減用量ＩＰＶ、Ｄ、Ｔ、ＨｅｐＢ、ＶｉＰｓ－ＴＴ、ＯＳＰコンジュゲート、無細胞性百日咳およびＨｉｂ抗原を含む組合せワクチン組成物は、無毒化（特に遺伝子的または化学的に無毒化した）形態のボルデテラ毒素、特に百日咳トキソイド、糸状ヘマグルチニン、パータクチン、またはフィムブリエから選択される無細胞性百日咳抗原、特に、０．５ｍｌ当たり百日咳トキソイド：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、糸状ヘマグルチニン：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、パータクチン：１～２０マイクログラム（より詳細には２．５μｇ）、任意選択で、フィムブリエ：２～２５マイクログラムを含んでもよい。
Figure 2022546763000078
Figure 2022546763000079
さらに、上に開示される組成物のｐＨを水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウムにより約６．０～７．０に調節し、生理食塩水（０．９％）を添加することによって容積をなす。
以下の保存剤の組合せの１つをさらに含んでもよい。
ｖ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、
ｖｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、および０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベン、または
ｖｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、および０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン、または
ｖｉｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベン、および０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン。
低減用量ＴＴ、ＩＰＶ、ＩＲＶ、Ｄ、Ｔ、ＨｅｐＢ、ＶｉＰｓ－ＴＴ、無細胞性百日咳およびＨｉｂ抗原を含む組合せワクチン組成物は、無毒化（特に遺伝子的または化学的に無毒化した）形態のボルデテラ毒素、特に百日咳トキソイド、糸状ヘマグルチニン、パータクチン、またはフィムブリエから選択される無細胞性百日咳抗原、特に、０．５ｍｌ当たり、百日咳トキソイド：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、糸状ヘマグルチニン：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、パータクチン：１～２０マイクログラム（より詳細には２．５μｇ）、任意選択で、フィムブリエ：２～２５マイクログラムを含んでもよい。
Figure 2022546763000080
Figure 2022546763000081
さらに、上に開示される組成物のｐＨを水酸化ナトリウム／炭酸ナトリウムにより約６．０～７．０に調節し、生理食塩水（０．９％）を添加することによって容積をなす。
以下の保存剤の組合せの１つをさらに含んでもよい
ｖ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、
ｖｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノールおよび０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベン、または
ｖｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノールおよび０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン、または
ｖｉｉｉ． ０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇ（ｖ／ｖ）の量の２－フェノキシエタノール、０．５ｍｌ当たり０．１～１．５ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のメチルパラベンおよび０．５ｍｌ当たり０．０５～０．２ｍｇ（ｗ／ｖ）の量のプロピルパラベン。
低減用量ＩＰＶ、ＩＲＶ、Ｄ、Ｔ、ＨｅｐＢ、ＶｉＰｓ－ＴＴ、ＯＳＰ、無細胞性百日咳およびＨｉｂ抗原を含む組合せワクチン組成物は、無毒化（特に遺伝子的または化学的に無毒化した）形態のボルデテラ毒素、特に百日咳トキソイド、糸状ヘマグルチニン、パータクチン、またはフィムブリエから選択される無細胞性百日咳抗原、特に、０．５ｍｌ当たり、百日咳トキソイド：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、糸状ヘマグルチニン：１～５０マイクログラム（より詳細には８μｇ）、パータクチン：１～２０マイクログラム（より詳細には２．５μｇ）、任意選択で、フィムブリエ：２～２５マイクログラムを含んでもよい。
Figure 2022546763000082
Figure 2022546763000083
実施例５：安定性データ
２～８℃で初期（０）、３、６ヶ月、２５℃で初期（０）、１、３ヶ月および４０℃で初期（０）、１４、２８日間の一価Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉコンジュゲートの安定性：
Figure 2022546763000084
Figure 2022546763000085
Figure 2022546763000086
観察：
遊離Ｐｓ（４０℃／２～８℃／２５℃において、１８０～２２０ｋＤａ Ｐｓについて「初期＜４．５％、６ヶ月後７．５％以下」対「３８８／８０／４５ｋＤａについて初期５．４％ ６ヶ月後１０．５％以上」）。
１８０～２２０ｋＤａについて、初期の低い遊離Ｐｓ、コンジュゲートのサイズはまた、安定性研究にわたって維持され、６ヶ月後の遊離Ｐｓは、他のサイズと比較してほとんど観察されなかった。
ＳＥ－ＨＰＬＣ安定性データ
（トリス、トリス－ＮａＣｌおよび０．１７Ｍ ＮａＣｌ中のＶＩ－ＴＴコンジュゲート）
Figure 2022546763000087
結論：
Ｖｉ－ＴＴコンジュゲートは、１０ｍＭトリス緩衝液中、０．１７Ｍ ＮａＣｌを含有する１０ｍＭトリス中、および０．１７Ｍ ＮａＣｌ単独中で安定であることが見出された。
異なる濃度のトリス（５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、５０ｍＭ）についてのデータは、２５ｍＭトリスが最良であることを示している。
・ Ｖｉ－ＴＴ ＣＪ濃度は、５ｍＭ、１０ｍＭおよび２０ｍＭの３つの異なる強度のトリス、ｐＨ７．２で維持した。これは、－２０℃、２～８℃、室温および３７℃などの様々な温度条件で維持した。
・ 研究は２週間実施し、ｐＨを毎日モニタリングした。
・ 試料を、粒径およびゼータ電位について確認した。
ｐＨ結果
Figure 2022546763000088
結論：
・ Ｖｉ－ＴＴ ＣＪ研究において、コンジュゲートを５、１０および２０ｍＭトリスｐＨ７．２中で維持し、ｐＨは、５、１０および２０ｍＭ濃度中２～８℃において範囲内であった。
Ｖｉ－ＴＴコンジュゲートの粘度および浸透圧測定
パートＡ：コンジュゲートを含まないトリス緩衝液および塩化ナトリウムの粘度および浸透圧結果
Figure 2022546763000089
パートＢ：コンジュゲートを含むトリス緩衝液および塩化ナトリウムの粘度および浸透圧結果
Figure 2022546763000090
結論：
様々なトリス濃度のコンジュゲートは等張であることが見出され、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含むコンジュゲートは等張であることが見出された。
異なるトリス緩衝液およびＮａＣｌ濃度のコンジュゲートで、粘度は同様であることが見出され、粘度は、非経口製剤としての使用に好適である。
実施例６：免疫原性データ
Ａ． 一価コンジュゲートワクチンの免疫原性研究：
ＳＩＩＰ Ｖｉ ＴＴワクチンの免疫原性の可能性を、マウスモデルで評価した。
マウス免疫原性研究＃１：
免疫原性研究をマウスで行い、非コンジュゲートおよびＴＴ－コンジュゲートＳＩＩＰＬワクチン（Ｖｉ ＴＴ）をマウスに筋肉内投与した（１群当たり８匹の動物）。１日目および１４日目に動物に接種し、１４日目（データ示さず）および２１日日に血清試料を収集した。詳細については表８６を参照してほしい。対合血清試料が、各群のすべての動物から利用可能であった。研究室内ＩｇＧ ＥＬＩＳＡなどの好適な血清学的免疫学的方法を使用して、注射した多糖体に対する抗体の決定のために血清試料を使用した。非コンジュゲートＳＩＩＰＬ多糖体（Ｖｉ ＰＳ）を受容したマウス由来の血清を、（様々なＰＳサイズの）Ｖｉ ＰＳのコンジュゲートバージョンを受容したマウス由来の血清におけるＩｇＧ応答の誘導についての比較対照として使用した。
マウス免疫原性研究＃２：
別の同様の研究をマウスにおいて実施した。いずれの研究でも、同様の動物処置プロトコルを用いた。動物プロトコルを以下に簡潔に記載する。両方の研究由来の血清を、同一の免疫学／血清学分析アッセイ、すなわち、ＩｇＧ ＥＬＩＳＡによって試験した。５～６週齢の雌性マウス（Ｂａｌｂ Ｃ株；研究室内飼育）を、ＩＡＥＣ認証された動物研究プロトコルを使用する研究において使用した。すべての動物は、特別な病原を含まず、接種および血液試料収集の間、バイオセーフティキャビネット中、無菌条件下で取り扱った。マウスは、研究の開始時、約１８～２０ｇの重量であった。各マウスは、筋肉内経路を介して２．５μｇのコンジュゲートＶｉ ＴＴワクチンを受容した。ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＴＴワクチンを、ビヒクルとしてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で希釈した。いずれの処置群についても、研究においてアジュバントは使用しなかった。
処置概要：研究についての全体的な処置計画を以下の表にまとめる。
Figure 2022546763000091
血清学分析に使用した方法論および技術：
血液試料を、滅菌ガラスキャピラリーチューブを使用して、実験動物の後眼窩静脈から収集した。血液収集手順の間、イソフルランを安全な麻酔薬として使用した。血清を、研究室内ＩｇＧ ＥＬＩＳＡを使用し、非コンジュゲートまたはコンジュゲートＶｉ ＴＴワクチンの注射に応答して産生されたＩｇＧ抗体の分析に供した。ＥＬＩＳＡは、コーティング抗原としてＮＩＢＳＣ Ｖｉ ＰＳ参照標準（カタログ番号１６／１２６；Ｓ．ＴｙｐｈｉのＶｉ ＰＳについての第１国際標準）を使用した。ＩｇＧレベルを、非コンジュゲートＳＩＩＰＬ多糖体（Ｖｉ ＰＳ）を受容したマウス由来の血清試料で観察された光学密度（ＯＤ）と比較して、Ｖｉ ＰＳ（様々なＰＳサイズのＶｉ ＴＴ）のコンジュゲートを受容したマウス由来の血清中で観察されたＯＤを分析することによって推定した。
以下の表は、異なるＶｉ ＴＴ ＰＳからの免疫原性誘導データ（２１日目）を示している。
表８７、８８、８９および９０：免疫原性結果
Figure 2022546763000092
Figure 2022546763000093
観察：
したがって、ＩｇＧの＞４倍高い誘導（非コンジュゲートＶｉ ＰＳを投与されたマウスと比較して）を示すＶｉ ＴＴを有するマウス群は、すべてのＰＳサイズにわたって、ＳＩＩＰＬ ＶＩ ＴＴの免疫原性の可能性を強く示している。２つの別々の研究を、Ｖｉ ＴＴで実施し、これらの研究の両方は、Ｖｉ ＰＳに対してＶｉ ＴＴへの同様の応答を示した。
以下のパラメーターを、様々な群にわたって比較した。
ａ． ＞４倍上昇：平均倍数上昇は＞６０倍であった。
ｂ． 抗体価のＧＭ：すべての群は、非コンジュゲートＰＳで観察されたよりもたかいＧＭを示した（＞１．９）。
ｃ． 陽性応答を有するマウスの％：すべてのＶｉ ＴＴ群のすべてのマウスは、より高い抗体応答を示した（１００％陽性）。
血清学的データの分析からの結論：
マウスにおける免疫原性研究を、各群８匹の（雌性）マウスで実施した。すべての群において、非コンジュゲートＶｉ ＰＳに対して注射したＶｉ ＴＴ（様々なＰＳサイズ）への応答における抗体誘導を評価した。すべてのＶｉ ＴＴ ＰＳ形態は、Ｖｉ ＰＳ単独群と比較して、Ｖｉ ＴＴ特異的ＩｇＧ抗体の誘導を強く示した（２１日目；第１のブースター後）。マウス血清におけるＩｇＧの誘導は、Ｖｉ ＴＴへの血清学的応答の強い決定因子である。したがって、一価Ｖｉ ＴＴは、マウスモデルにおいて強い免疫原性応答を誘導することができ、高等動物における将来の研究への有望な可能性を提供する。
Figure 2022546763000094
観察：
１． 免疫原性データを、マウスモデルにおいてＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＴＴコンジュゲートに応答して観察されたＩｇＧ抗体レベルに関して評価する。
２． ＩｇＧ誘導は、ＩｇＧ ＥＬＩＳＡにおいて観察された比色分析応答（ＯＤ）のＧｅｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅａｎ（幾何平均）として測定する。
３． ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＴＴに応答して観察されたＧＭは、ＶＩ ＴＴ処置におけるＯＤの倍数上昇が、非コンジュゲートＶｉ ＰＳに応答して観察されたＯＤよりも４倍高い場合、免疫原性であると考える。
結論：
１． すべての一価Ｖｉ－ＴＴコンジュゲートは、血清学アッセイを介して観察された免疫原性応答を誘導することが見出された。
２． すべての一価Ｖｉ－ＴＴコンジュゲートは、Ｔｙｐｂａｒ ＴＣＶワクチン群において観察されたよりも高いＩｇＧレベルを示した。
３． 免疫原性応答の誘導（ＧＭおよび＞４倍上昇）は、以下の順序で観察された：Ｇ７ ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ（ＰＳサイズ２１４）＞Ｇ７ ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ（ＰＳサイズ３８８）＞Ｔｙｐｂａｒ ＴＣＶ（市販ワクチン）
Ｂ． 二価コンジュゲートワクチンの免疫原性研究
二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンの免疫原性の可能性を、マウスモデルにおいて評価した。
マウス免疫原性研究＃１：
免疫原性研究をマウスにおいて行い、ＴＴ、ＤＴおよびＣＲＭなどの担体タンパク質にコンジュゲートした、一価Ｖｉ ＴＴワクチンおよび一価Ｏ－ＳＰ Ａ（Ｓ．Ｐａｒａｔｙｐｈｉ ＡのＯ特異的多糖体抗原）の組合せを含有する二価ワクチンを研究において用いた。これらのワクチンの一価および二価バージョンを、マウスに筋肉内投与した（１群当たり８匹の動物）。１、１４および２８日目に動物に接種した一方、１４、２８および４２日目に血清試料を収集した。対合血清試料が、各群のすべての動物から利用可能であった。処置計画に関する詳細は、以下の表９２を参照してほしい。研究室内ＩｇＧ ＥＬＩＳＡなどの好適な血清学的免疫学的方法を使用して、注射した多糖体に対する抗体の決定のために血清試料を使用した。それぞれの非コンジュゲートＳＩＩＰＬ 多糖体（Ｖｉ ＰＳ）およびＯ－ＳＰ単独を受容したマウス由来の血清を、ＩｇＧ応答の誘導についての比較対照として使用した。
動物プロトコルを以下の表に簡潔に記載する。
血清試料を、免疫学／血清学分析アッセイ、すなわち、ＩｇＧ ＥＬＩＳＡによって試験した。５～６週齢の雌性マウス（Ｂａｌｂ Ｃ株；研究室内飼育）を、ＩＡＥＣ認証された動物研究プロトコルを使用する研究において使用した。すべての動物は、特別な病原を含まず、接種および血液試料収集の間、バイオセーフティキャビネット中、無菌条件下で取り扱った。約１８～２０ｇの範囲の重量のマウスを研究に使用した。各マウスは、２．５μｇの一価コンジュゲートＶｉ ＴＴ単独またはＯ－ＳＰ Ａ ＤＴ／ＴＴ／ＣＲＭ単独および２．５μｇの各二価ワクチン（Ｏ－ＳＰ Ａ ＤＴ／ＴＴ／ＣＲＭと混合した一価コンジュゲートＶｉ ＴＴ）を筋肉内経路を介して受容した。ワクチンを、ビヒクルとしてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で希釈した。いずれの処置群についても、研究においてアジュバントは使用しなかった。
処置概要：研究についての全体的な処置計画を以下の表にまとめる。
Figure 2022546763000095
血清学分析に使用した方法論および技術：
血液試料を、滅菌ガラスキャピラリーチューブを使用して、実験動物の後眼窩静脈から収集した。血液収集手順の間、イソフルランを安全な麻酔薬として使用した。血清を、研究室内ＩｇＧ ＥＬＩＳＡを使用し、抗原の注射に応答して産生されたＩｇＧ抗体の分析に供した。ＩｇＧレベルを、比色分析によって、すべての研究群由来の血清試料において推定した。
観察：
以下の表は、異なる二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンからの免疫原性誘導データ（２１日目）を示している。
表９３、９４、９５、９６：免疫原性結果
Figure 2022546763000096
Figure 2022546763000097
観察：
ａ）ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ＋ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＤＴ、ｂ）ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ＋ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＴＴ、およびｃ）ＳＩＩＰＬ Ｖｉ ＰＳ－ＴＴ＋ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＣＲＭ Ｖｉ ＴＴなどの二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンを注射されたマウス群は、（非コンジュゲートＶｉ ＰＳまたは非コンジュゲートＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａを投与されたマウスと比較して）＞４倍高いＩｇＧの誘導を示したため、Ｖｉ ＴＴおよびＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ（ＤＴ／ＴＴ／ＣＲＭ）の組合せを含有する二価ＳＩＩＰＬワクチンの免疫原性の可能性を示している。
二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンによるＩｇＧ誘導は、ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＣＲＭおよび市販Ｖｉ ＴＴワクチンであるＴｙｐｂａｒ ＴＣＶを含有する二価ワクチンで観察されたＩｇＧ誘導よりも高かった。
以下のパラメーターを、様々な群にわたって比較した。
ａ． ＞４倍上昇：平均倍数上昇は＞１０倍であった。
ｂ． 抗体価のＧＭ：すべての群は、非コンジュゲートＰＳで観察されたよりも高いＧＭを示した。
ｃ． 陽性応答を有するマウスの％：すべてのＶｉ ＴＴ群のすべてのマウスは、より高い抗体応答を示した（１００％陽性）。
血清学的データの分析からの結論：
マウスにおいて免疫原性研究を、各群８匹の（雌性）マウスで実施した。すべての群において、非コンジュゲートＶｉ ＰＳおよびＯ－ＳＰ Ａ ＰＳに対して注射した二価Ｖｉ（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンへの応答における抗体誘導を評価した。すべての二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンは、ＰＳ単独（ＶｉおよびＯ－ＳＰ Ａ）群と比較して、ＰＳ特異的ＩｇＧ抗体の誘導を強く示した（２１日目；第１のブースター後）。マウス血清におけるＩｇＧの誘導は、二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンへの血清応答の強い決定因子である。したがって、二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンは、マウスモデルにおいて強い免疫原性応答を誘導することができ、高等動物における将来の研究への有望な可能性を提供する。
観察：
１． 免疫原性データを、マウスモデルにおいて、二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンに応答して観察されたＩｇＧ抗体レベルに関して評価する。
２． ＩｇＧ誘導は、ＩｇＧ ＥＬＩＳＡにおいて観察された比色分析応答（ＯＤ）のＧｅｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅａｎ（幾何平均）として測定する。
３． 二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンに応答して観察されたＧＭは、ＶＩ ＴＴ処置におけるＯＤの倍数上昇が、非コンジュゲートＶｉ ＰＳに応答して観察されたＯＤよりも４倍高い場合、免疫原性であると考える。
結論：
１． すべての二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンは、血清学アッセイを介して観察された免疫原性応答を誘導することが見出された。
２． すべての二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンコンジュゲートは、非コンジュゲート対照物において観察されたよりも高いＩｇＧレベルを示した。
３． 二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンによるＩｇＧ誘導は、ＳＩＩＰＬ Ｏ－ＳＰ Ａ ＣＲＭおよび市販Ｖｉ ＴＴワクチンであるＴｙｐｖａｒ ＴＣＶを含有する二価ワクチンで観察されたＩｇＧ誘導よりも高かった。
４． 免疫原性応答の誘導（ＧＭおよび＞４倍上昇）が、「二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチン」を受容したマウスにおいて観察され、したがって、二価（チフスおよびパラチフス）ＳＩＩＰＬワクチンは、マウスモデルにおいて強い免疫原性応答を誘導することができ、その臨床免疫原性の可能性が示唆されたと結論することができる。
実施例７：単回用量ワクチンキット
Ａ）以下を備える単回用量ワクチンキット：
凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１２ｍｇのスクロース、
ｇ）０．５ｍｌ当たり０．１～２ｍｇのクエン酸ナトリウム（二水和物）、
ｈ）０．５ｍｌ当たり０．０５～０．５ｍｇのトリス緩衝液
を含有する第１の容器；
および
ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器。
解釈：
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
Ｂ）以下を備える単回用量ワクチンキット：
凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１２ｍｇのスクロース、
ｇ）０．５ｍｌ当たり０．１～２ｍｇのクエン酸ナトリウム（二水和物）、
ｈ）０．５ｍｌ当たり０．０５～０．５ｍｇのトリス緩衝液
を含有する第１の容器；
および
ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器。
解釈：
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
Ｃ）以下を備える単回用量ワクチンキット：
完全液体六価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または１種もしくは複数の変性アデニレートシクラーゼ、０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
ならびに
ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
ｃ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
ｄ）ポリソルベート２０、および／または
ｅ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器。
解釈：
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび六価抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、六価免疫組成物によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
Ｄ）以下を備える単回用量ワクチンキット：
完全液体六価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または１種もしくは複数の変性アデニレートシクラーゼ、０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
ならびに
ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
ｇ）ポリソルベート２０から選択されるポリソルベート、および／または
ｈ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器。
解釈：
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよび六価抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、六価抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
Ｅ）以下を備える単回用量ワクチンキット：
完全液体七価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または１種もしくは複数の変性アデニレートシクラーゼ、０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｇ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
および
ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器。
解釈：
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび七価抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、七価免疫組成物によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めてＳ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。
Ｆ）以下を備える単回用量ワクチンキット：
完全液体六価免疫原性組成物：
ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
ｂ）０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原、
ｃ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
ｄ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
ｅ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または１種もしくは複数の変性アデニレートシクラーゼ、０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
ｇ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
を含有する第１の容器；
ならびに
ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
ｇ）ポリソルベート２０から選択されるポリソルベート、
ｈ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
を含む、完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器。
解釈：
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよび七価抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、七価抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である。

Claims (129)

  1. ｉ）
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ｂ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｅ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｆ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｇ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート、
    ｈ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｄｕｂｌｉｎ糖担体タンパク質コンジュゲート、
    から選択される少なくとも１種の抗原；および
    ｉｉ）任意選択で、サルモネラ菌（非チフス性）、ジフテリアトキソイド（Ｄ）、破傷風トキソイド（Ｔ）、全細胞百日咳（ｗＰ）、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ ＰＲＰ－担体タンパク質コンジュゲート（Ηｉｂ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ血清型、および非莢膜型株）、ポリオウイルス、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ１３５、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび２９Ｅ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原（１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｇ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｆ、８、９Ａ、９Ｌ、９Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１０Ｆ、１０Ｂ、１０Ｃ、１０Ａ、１１Ａ、１１Ｆ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｆ、１３、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１５Ｂ、１５Ｆ、１６Ａ、１６Ｆ、１７Ａ、１７Ｆ、１８Ｃ、１８Ｆ、１８Ａ、１８Ｂ、１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｆ、２０、２０Ａ、２０Ｂ、２１、２２Ａ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｆ、２５Ｆ、２５Ａ、２７、２８Ｆ、２８Ａ、２９、３１、３２Ｆ、３２Ａ、３３Ａ、３３Ｃ、３３Ｄ、３３Ｅ、３３Ｆ、３３Ｂ、３４、４５、３８、３５Ａ、３５Ｂ、３５Ｃ、３５Ｆ、３６、３７、３８、３９、４０、４１Ｆ、４１Ａ、４２、４３、４４、４５、４６、４７Ｆ、４７Ａ、４８）を含むコンジュゲート、Ａ群連鎖球菌属菌種、Ｂ群連鎖球菌属菌種（群Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖｌ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸ）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｂ水泡または抗原（ｆＨｂｐ、ＰｏｒＡ、キメラｆＨｂｐ－ｐｏｒＡ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗原、脾脱疽、ＢＣＧ、肝炎（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ株）抗原、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、無細胞性百日咳、変性アデニレートシクラーゼ、マラリア抗原（ＲＴＳ、Ｓ）、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱、日本脳炎、ロタウイルス、下痢性抗原（大腸菌属菌種、赤痢菌属菌種、カンピロバクター属菌種、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ）、フラビウイルス、天然痘、黄熱病、帯状疱疹、水痘ウイルス抗原を含む群から選択される抗原
    を含む免疫原性組成物。
  2. ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原
    の少なくとも１つの二価組合せを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原
    の少なくとも１つの三価組合せを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  4. ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原
    の四価組合せを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  5. ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｈ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｈ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｉ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｇ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｆ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原
    の少なくとも１つの組合せを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  6. ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｃ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｄ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｅ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｆ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｇ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｅ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｆ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｇ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｈ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｄ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｅ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｆ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｇ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｈ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｅ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｆ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｇ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｈ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｉ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｅ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｆ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｇ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｈ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｉ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）ロタウイルス抗原、
    ｅ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｆ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｇ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｈ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｉ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｊ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｆ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｇ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｈ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｉ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｊ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）ロタウイルス抗原、
    ｆ）ＳａｌｋもしくはＳａｂｉｎ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｇ）ジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｈ）破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｉ）全細胞百日咳（ｗＰ）抗原もしくは無細胞性百日咳（ａＰ）、
    ｊ）Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、および
    ｋ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
    の少なくとも１つの組合せを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  7. ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）ロタウイルス抗原、
    ｃ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｄ）赤痢菌属菌種抗原、
    ｅ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
    ｆ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
    ｆ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
    ｇ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
    ｆ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎ抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）赤痢菌属菌種抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）ロタウイルス抗原、
    ｄ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｅ）赤痢菌属菌種抗原、
    ｆ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
    ｇ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）ロタウイルス抗原、
    ｅ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｆ）赤痢菌属菌種抗原、
    ｇ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
    ｈ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原、
    または
    ａ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｂ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｃ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｄ）Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原、
    ｅ）ロタウイルス抗原、
    ｆ）下痢原生Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ属菌種（腸内毒素原性および腸出血性）抗原、
    ｇ）赤痢菌属菌種抗原、
    ｈ）Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ抗原、
    ｉ）Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ抗原
    の少なくとも１つの組合せを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  8. 担体タンパク質（ＣＰ）が、破傷風毒素、破傷風トキソイド（ＴＴ）、破傷風トキソイドの断片、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ＣＲＭ１９７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａトキソイド、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓトキソイド、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓトキソイド、Ｅ．ｃｏｌｉ ＬＴ、Ｅ．ｃｏｌｉ ＳＴ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ易熱性毒素－Ｂサブユニット、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ外膜複合体、ｒＥＰＡ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのプロテインＤ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ ＦｌｉＣ、カブトガニヘモシアニン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからのエキソトキシンＡ、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌表面アドヘシンＡ（ＰｓａＡ）、肺炎球菌ＰｈｔＤ、肺炎球菌表面タンパク質ＢＶＨ－３およびＢＶＨ－１１、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの防御抗原（ＰＡ）ならびにＢａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの解毒浮腫因子（ＥＦ）および致死因子（ＬＦ）、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、合成ペプチド、ヒートショックプロテイン、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、Ｎ １９などの様々な病原体由来の複数のヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取り込みタンパク質、リンカーありまたはなしのＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＳ．ａｇａｌａｃｔｉａｅタンパク質からの毒素ＡまたはＢ、ならびにその断片、誘導体、変形を含む群から選択される、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  9. Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－担体タンパク質コンジュゲート抗原が、５μｇ／用量～３０μｇ／用量の用量範囲である、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  10. 塩化ナトリウム、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酪酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩、リン酸緩衝食塩水、硼酸塩、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ、トリスまたはクエン酸塩－リン酸塩の群から選択される薬学的に許容される緩衝液を含む、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  11. 糖、界面活性剤、ポリマー、塩、アミノ酸またはｐＨ調整剤の群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  12. 賦形剤としてＬ－ヒスチジン、リシン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アスパラギン酸、トリシン、アルギニン、ロイシン、グルタミン、アラニン、ペプチド、加水分解タンパク質または血清アルブミンなどのタンパク質の群から選択されるアミノ酸またはタンパク質を含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  13. 賦形剤としてスクロース、マンニトール、トレハロース、マンノース、ラフィノース、ラクチトール、ラクトビオン酸、グルコース、マルツロース、イソマルツロース、マルトース、ラクトースソルビトール、デキストロース、フルクトース、グリセロールまたはその組合せの群から選択される糖を含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  14. 賦形剤としてポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマーの群から選択される非イオン性界面活性剤を含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  15. 賦形剤としてデキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンの群から選択されるポリマーを含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  16. 賦形剤としてＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２から選択される塩を含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  17. 単回用量組成物が、保存剤を含まない、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  18. 多回用量組成物が、２－フェノキシエタノール、塩化ベンゼトニウム（フェメロール）、フェノール、チオメルサール、ホルムアルデヒド、パラベンエステル（例えば、メチル－、エチル－、プロピル－またはブチル－パラベン）、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾールの群から選択される１種または複数の保存剤を含む、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  19. 水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ヒドロキシリン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムまたはその混合物の群から選択されるアジュバントをさらに含む、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  20. 油水エマルジョン、ＭＦ－５９、リポソーム、リポ多糖、サポニン、リピドＡ、リピドＡ誘導体、モノホスホリルリピドＡ、３－デアシル化モノホスホリルリピドＡ、ＡＳ０１、ＡＳ０３、オリゴヌクレオチド、少なくとも１つの非メチル化ＣｐＧおよび／またはリポソームを含むオリゴヌクレオチド、フロイントアジュバント、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、ＣＲＬ－８３００アジュバント、ムラミルジペプチド、ＴＬＲ－４アゴニスト、フラゲリン、グラム陰性菌由来のフラゲリン、ｄｍＬＴ、ＴＬＲ－５アゴニスト、ＴＬＲ－５受容体に結合することが可能なフラゲリンの断片、ＱＳ－２１、ＩＳＣＯＭＳ、キトサン、ステロールおよび脂質とのサポニン組合せの群から選択される免疫刺激成分をさらに含む、請求項１から７に記載の免疫原性組成物。
  21. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  22. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｃ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  23. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  24. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  25. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  26. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  27. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  28. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  29. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  30. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  31. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  32. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  33. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  34. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  35. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  36. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  37. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  38. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  39. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  40. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  41. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  42. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  43. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  44. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  45. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  46. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  47. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  48. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  49. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  50. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  51. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  52. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  53. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  54. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  55. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  56. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  57. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  58. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  59. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  60. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｄ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  61. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  62. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  63. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  64. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  65. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  66. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｆ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  67. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  68. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  69. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  70. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｈ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｉ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  71. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  72. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  73. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  74. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  75. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  76. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  77. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  78. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｈ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｉ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  79. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  80. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  81. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  82. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  83. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  84. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  85. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  86. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｅ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｆ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｇ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｈ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｉ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  87. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  88. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  89. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  90. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｇ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  91. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｇ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｈ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  92. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｇ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｈ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｉ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  93. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｇ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｈ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｉ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  94. ０．５ｍｌの組成物が、
    ａ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原；
    ｂ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｃ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｄ）１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ糖－ＣＰコンジュゲート抗原；（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）
    ｅ）１～１０ｍｇの塩化ナトリウム
    ｆ）０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液
    ｇ）２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー
    ｈ）２．５～２５ｍｇのスクロース
    ｉ）１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール
    ｊ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  95. 凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物：
    ａ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
    ｄ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
    ｅ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１２ｍｇのスクロース、
    ｇ）０．５ｍｌ当たり０．１～２ｍｇのクエン酸ナトリウム（二水和物）、
    ｈ）０．５ｍｌ当たり０．０５～０．５ｍｇのトリス緩衝液
    を含有する第１の容器；
    および
    ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
    ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器
    を備える単回用量ワクチンキットであって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である、単回用量ワクチンキット。
  96. 凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物：
    ａ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ａ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｃ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｙ糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
    ｄ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｗ－１３５糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲート抗原、
    ｅ）０．５ｍｌ当たり５μｇのＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ Ｘ糖－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１２ｍｇのスクロース、
    ｇ）０．５ｍｌ当たり０．１～２ｍｇのクエン酸ナトリウム（二水和物）、
    ｈ）０．５ｍｌ当たり０．０５～０．５ｍｇのトリス緩衝液
    を含有する第１の容器；
    および
    ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
    ｄ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む凍結乾燥（フリーズドライ）免疫原性組成物の再構成のための液体組成物を含有する第２の容器
    を備える単回用量ワクチンキットであって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である、単回用量ワクチンキット。
  97. 完全液体六価免疫原性組成物：
    ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｄ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される１種または複数の変性アデニレートシクラーゼを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
    ｅ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
    を含有する第１の容器；
    ならびに
    ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
    ｃ）０．５ｍｌ当たり０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
    ｄ）０．５ｍｌ当たり２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー、および／または
    ｅ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
    ｆ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
    を備える単回用量ワクチンキットであって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび六価抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、六価免疫組成物によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である、単回用量ワクチンキット。
  98. 完全液体六価免疫原性組成物：
    ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｄ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原、または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される１種または複数の変性アデニレートシクラーゼを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
    ｅ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
    を含有する第１の容器；
    および
    ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
    ｄ）０．５ｍｌ当たり０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
    ｅ）０．５ｍｌ当たり２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー、および／または
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
    ｇ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
    を備える単回用量ワクチンキットであって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよび六価抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、六価抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である、単回用量ワクチンキット。
  99. 完全液体七価免疫原性組成物：
    ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｄ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｅ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される１種または複数の変性アデニレートシクラーゼを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
    ｇ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
    を含有する第１の容器；
    および
    ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、
    ｃ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
    を備える単回用量ワクチンキットであって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよび七価抗原によって引き起こされるチフスに対する予防について、七価免疫組成物によるＶｉＰｓ－ＴＴの抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である、単回用量ワクチンキット。
  100. 完全液体七価免疫原性組成物：
    ａ）０．５ｍｌ当たり、ＩＰＶ１型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、ＩＰＶ２型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量、またはＩＰＶ３型は１～５０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の用量の、ＳａｂｉｎまたはＳａｌｋ株から選択される不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たりの１～５０μｇの範囲の量で存在するＣＤＣ－９、ＣＤＣ－６６または任意の他の不活化ロタウイルス株から選択される不活化ロタウイルス抗原、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～５０Ｌｆの量のジフテリアトキソイド（Ｄ）抗原、
    ｄ）０．５ｍｌ当たり１～３０Ｌｆの量の破傷風トキソイド（Ｔ）抗原、
    ｅ）０．５ｍｌ当たり１～５０ＩＯＵの量の全細胞百日咳（ｗＰ）抗原または０．５ｍｌ当たり、百日咳毒素（ＰＴ）１～５０μｇ、糸状ヘマグルチニン（ＦＨＡ）１～５０μｇ、パータクチン（Ｐ６９またはＰＲＮ）１～２０μｇもしくは線毛タンパク質（ＦＩＭ１、２および３）２～２５μｇから選択される１種または複数の変性アデニレートシクラーゼを含む無細胞性百日咳（ａＰ）抗原、
    ｆ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、
    ｇ）０．５ｍｌ当たり１～２０μｇの量のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型抗原（Ηｉｂ）
    を含有する第１の容器；
    ならびに
    ａ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ ＶｉＰｓ－ＴＴコンジュゲート抗原、
    ｂ）０．５ｍｌ当たり１．２５～５０μｇのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ ＯＳＰ－ＣＰコンジュゲート抗原（ＣＰは、ＴＴまたはＤＴまたはＣＲＭ１９７のいずれかである）、
    ｃ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの塩化ナトリウム、および／または
    ｄ）０．５ｍｌ当たり０．１ｍｇ～１．６ｍｇのトリス緩衝液もしくはクエン酸緩衝液もしくはヒスチジン緩衝液もしくはコハク酸緩衝液、および／または
    ｇ）０．５ｍｌ当たり２５～５００μｇの量のポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン－３５リシノレート、大豆レシチンおよびポロキサマー、および／または
    ｈ）０．５ｍｌ当たり１～１０ｍｇの２－フェノキシエタノール、および／または
    ｅ）適量の注射用水（ＷＦＩ）
    を含む完全液体免疫原性組成物を含有する第２の容器
    を備える単回用量ワクチンキットであって、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉおよび七価抗原によって引き起こされるチフスおよびパラチフスに対する予防について、七価抗原によるＶｉＰｓ－ＴＴ；ＯＳＰ抗原の抗原性干渉はなく、前記ワクチン製剤は、完全ワクチン接種スケジュールを含む１回のみの注射により、２歳未満の小児、１０代の者、成人および年配者を含めて、Ｓ．ｔｙｐｈｉおよびｐａｒａｔｙｐｈｉに対する必要なＴ依存性免疫応答を誘発するのに十分である、単回用量ワクチンキット。
  101. Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法であって、
    ａ． Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ莢膜Ｖｉ多糖体（ＶｉＰｓ）の高収率収穫を得るための流加モードの培養ステップであって、培養の間、消泡剤、４０～７０ｇ／Ｌの範囲の大豆ペプトンおよび４０～７０ｇ／Ｌの範囲の酵母抽出物の組合せの使用の結果、収率が改善し（１００～７００ｍｇ／Ｌ）、発酵パラメーターは、６．７～７．１の範囲に維持されたｐＨ、３４．０～３８．０℃の範囲に維持された温度、３６～３９％に維持された溶存酸素レベル、１５０～５００に維持された撹拌（ｒｐｍ）および４００～６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧で構成される、ステップ、
    ｂ． ２％未満のアニオン性洗剤、より好ましくドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびカチオン性洗剤、好ましくはＣＴＡＢ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（４～１０ｍＭ）、酢酸ナトリウム（５％～１０％）、アルコール沈殿（３０％～６０％）による処理、ならびに濃縮および様々なステップにおける３０ｋＤａ分画膜によってＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ莢膜ＶｉＰｓを精製するステップであって、プロセスの結果、エンドトキシン（ＰＳ １μｇ当たり＜１００ＥＵのエンドトキシン）、タンパク質（＜１％）および核酸（＜２％）不純物の大幅な減少、好適には４０％～６５％の範囲のより高い莢膜多糖体回収率と共に、所望のＯ－アセチルレベル（＞２．０ｍｍｏｌ／多糖体１ｇ）、１００～４０００ｍｇ／Ｌの範囲の精製Ｖｉ多糖体収率、分子サイズ分布（０．２５の分布係数（ＫＤ）に達する前に＞５０％のＰＳが溶出する）がもたらされ、精製Ｖｉ多糖体の平均分子量が、４０～４００ｋＤａの範囲、好ましくは１５０～２５０ｋＤａであり得る、ステップ、
    ｃ． カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化コンジュゲーション反応を使用して、精製ＶｉＰｓを担体タンパク質（ＣＰ）にコンジュゲートするステップ、
    ｄ． ゲルろ過クロマトグラフィーまたは限外ろ過を使用してＶｉＰｓ－担体タンパク質コンジュゲートを精製するステップであって、これによって、コンジュゲートバルクが少なくとも３倍濃縮され、実質的にすべての未反応化合物、非コンジュゲート多糖体、非コンジュゲートタンパク質が除去され、１０００～１５００ｋＤａのサイズを有する精製Ｖｉ多糖体コンジュゲートワクチンが得られ、コンジュゲート収率は≧５０％である、ステップ
    を含む、方法。
  102. コンジュゲーション前に、ＶｉＰｓが、ＦｅＣｌ３、Ｈ２Ｏ２、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの群から選択される化学的手段、または高圧細胞破壊、ホモジナイザー、超音波処理の群から選択される機械的手段によって解重合／サイジングに供される、請求項１０１に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  103. 精製ＶｉＰｓが、ＶｉＰｓ：ＥＤＡＣの重量比１：０．５～１：２で混合された１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）の存在下でのカルボジイミドコンジュゲーション反応を使用して担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合され、Ｖｉ多糖体および担体タンパク質の比は、０．５～１．５であり、ＶｉＰｓ：ＣＰ：ＥＤＡＣ比は、好ましくは、１：１：２または１：０．９：２または１：０．８：１．８または１：０．７：１．８であり、反応は、５～７のｐＨ、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される、請求項１０１に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  104. コンジュゲーション前に、多糖体または担体タンパク質が、カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化反応を使用して、ヒドラジン、カルボヒドラジド、塩化ヒドラジン、ジヒドラジド、ε－アミノヘキサン酸、クロロヘキサノールジメチルアセタール、Ｄ－グルクロノラクトン、シスタミンおよびｐ－ニトロフェニルエチルアミン、ヘキサンジアミン、エチレンジアミン、１，６－ジアミノオキシヘキサンまたはβ－プロピオンアミド、ニトロフェニルエチルアミン、ハロゲン化ハロアルキル、６－アミノカプロン酸からなる群から選択されるヘテロまたはホモ二官能性リンカーにより誘導体化される、請求項１０１または１０３に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  105. コンジュゲーション前に、担体タンパク質（ＣＰ）が、カルボジイミド、例えば１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）の存在下、５～７の範囲のｐＨで実施される１時間の反応継続時間にわたって、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）リンカーにより誘導体化される、請求項１０４に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  106. 担体タンパク質が、破傷風毒素、破傷風トキソイド、破傷風トキソイドの断片、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａトキソイド、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓトキソイド、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓトキソイド、Ｅ．ｃｏｌｉ ＬＴ、Ｅ． ｃｏｌｉ ＳＴ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ易熱性毒素－Ｂサブユニット、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ外膜複合体、ｒＥＰＡ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのプロテインＤ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ ＦｌｉＣ、カブトガニヘモシアニン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからのエキソトキシンＡ、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌表面アドヘシンＡ（ＰｓａＡ）、肺炎球菌ＰｈｔＤ、肺炎球菌表面タンパク質ＢＶＨ－３およびＢＶＨ－１１、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの防御抗原（ＰＡ）ならびにＢａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの解毒浮腫因子（ＥＦ）および致死因子（ＬＦ）、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、合成ペプチド、ヒートショックプロテイン、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、Ｎ １９などの様々な病原体由来の複数のヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取り込みタンパク質、リンカーありまたはなしのＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＳ．ａｇａｌａｃｔｉａｅタンパク質からの毒素ＡまたはＢ、ならびにその断片、誘導体、変形で構成される群から選択される、請求項１０１、１０２、１０３、１０４または１０５に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  107. 担体タンパク質が破傷風トキソイド（ＴＴ）である、請求項１０６に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  108. 担体タンパク質がジフテリアトキソイド（ＤＴ）である、請求項１０６に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  109. 担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１０６に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  110. Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法であって、
    ａ． 好ましくは酢酸（最終濃度０．５～５％）ｐＨ約２．０～３．０によるＬＰＳの酸加水分解、アンモニア水、デオキシコール酸ナトリウム（最終濃度０．５～５％）によるｐＨ７．０への中和、ならびに濃縮および様々なステップにおける１０ｋＤａ～３０ｋＤａ分画膜を使用した透析ろ過によってリポ多糖（ＬＰＳ）のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ Ｏ特異的多糖体（ＯＳＰ）を精製するステップであって、プロセスの結果、エンドトキシン（ＰＳ １μｇ当たり＜１００ＥＵのエンドトキシン）、タンパク質（＜１％）および核酸（＜２％）不純物の大幅な減少、好適には４０％～６５％の範囲のより高い莢膜多糖体回収率と共に、所望のＯ－アセチルレベル（＞２．０ｍｍｏｌ／多糖体１ｇ）、分子サイズ分布（０．２５の分布係数（ＫＤ）に達する前に＞５０％のＰＳが溶出する）がもたらされ、精製Ｏ特異的多糖体（ＯＳＰ）の平均分子量が、４０～４００ｋＤａであり得る、ステップ、
    ｂ． カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化コンジュゲーション反応を使用して、精製ＯＳＰを担体タンパク質（ＣＰ）にコンジュゲートするステップ、
    ｃ）ゲルろ過クロマトグラフィーまたは限外ろ過を使用してＯＳＰ－担体タンパク質コンジュゲートを精製するステップであって、これによって、コンジュゲートバルクが少なくとも３倍濃縮され、実質的にすべての未反応化合物、非コンジュゲート多糖体、非コンジュゲートタンパク質が除去され、精製ＯＳＰ担体タンパク質コンジュゲートワクチンが得られ、コンジュゲート収率は≧５０％である、ステップ
    を含む、方法。
  111. コンジュゲーション前に、ＯＰＳが、ＦｅＣｌ３、Ｈ２Ｏ２、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの群から選択される化学的手段、または高圧細胞破壊、超音波処理およびホモジナイザーの群から選択される機械的手段によって解重合／サイジングに供される、請求項１１０に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  112. 精製ＯＳＰが、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して、担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合され、シアニル化試薬が、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）、１－シアノ－イミダゾール（１－ＣＩ）、１－シアノベンゾトリアゾール（１－ＣＢＴ）、１－シアノ－４－（ジメチルアミノ）－ピリジニウムテトラフルオロボレート（「ＣＤＡＰ」）、ｐ－ニトロフェニルシアネートおよびＮ－シアノトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（「ＣＴＥＡ」）または２－シアノピリダジン－３（２Ｈ）オン（２－ＣＰＯ）の群から選択される、請求項１１０に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  113. 精製ＯＳＰが、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合され、シアニル化試薬が、ＯＳＰ：ＣＰＰＴの重量比１：０．５～１：２で混合された１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）であり、ＯＳＰおよび担体タンパク質の比は、０．５～１．５であってもよく、反応が、５～７の範囲のｐＨ、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される、請求項１１２に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  114. コンジュゲーション前に、担体タンパク質が、カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化反応を使用して、ヒドラジン、カルボヒドラジド、塩化ヒドラジン、ジヒドラジド、ε－アミノヘキサン酸、クロロヘキサノールジメチルアセタール、Ｄ－グルクロノラクトン、シスタミンおよびｐ－ニトロフェニルエチルアミン、ヘキサンジアミン、エチレンジアミン、１，６－ジアミノオキシヘキサンまたはβ－プロピオンアミド、ニトロフェニルエチルアミン、ハロゲン化ハロアルキル、６－アミノカプロン酸からなる群から選択されるヘテロまたはホモ二官能性リンカーにより誘導体化される、請求項１１２または１１３に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  115. コンジュゲーション前に、担体タンパク質（ＣＰ）が、カルボジイミド、例えばＯＳＰ：ＡＤＨの重量比１：１～１：１０で混合された１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）の存在下、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）リンカーにより誘導体化され、ＯＳＰ：ＥＤＡＣの比は、０．５～１．５であってもよく、反応が、５～７の範囲のｐＨで、１～２時間の反応継続時間、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される、請求項１１４に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  116. ＯＳＰ：ＥＤＡＣの重量比１：０．５～１：２で混合された１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）の存在下、ＯＳＰ多糖体および担体タンパク質の比は、０．５～１．５であってもよく、反応が、５～７のｐＨ、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される、カルボジイミドコンジュゲーション反応を使用して、精製ＯＳＰが担体タンパク質（ＣＰ）に共有結合される、請求項１１０に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  117. コンジュゲーション前に、ＯＳＰが、カルボジイミド、還元的アミノ化またはシアニル化反応を使用して、ヒドラジン、カルボヒドラジド、塩化ヒドラジン、ジヒドラジド、ε－アミノヘキサン酸、クロロヘキサノールジメチルアセタール、Ｄ－グルクロノラクトン、シスタミンおよびｐ－ニトロフェニルエチルアミン、ヘキサンジアミン、エチレンジアミン、１，６－ジアミノオキシヘキサンまたはβ－プロピオンアミド、ニトロフェニルエチルアミン、ハロゲン化ハロアルキル、６－アミノカプロン酸からなる群から選択されるヘテロまたはホモ二官能性リンカーにより誘導体化される、請求項１１６に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  118. コンジュゲーション前に、ＯＳＰが、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）リンカーにより誘導体化され、シアニル化試薬が、１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）、１－シアノ－イミダゾール（１－ＣＩ）、１－シアノベンゾトリアゾール（１－ＣＢＴ）、１－シアノ－４－（ジメチルアミノ）－ピリジニウムテトラフルオロボレート（「ＣＤＡＰ」）、ｐ－ニトロフェニルシアネートおよびＮ－シアノトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（「ＣＴＥＡ」）または２－シアノピリダジン－３（２Ｈ）オン（２－ＣＰＯ）の群から選択される、請求項１１７に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  119. コンジュゲーション前に、ＯＳＰが、シアニル化コンジュゲーション化学を使用して、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）リンカーにより誘導体化され、シアニル化試薬は、ＯＳＰ：ＡＤＨの重量比１：１～１：１０で混合された１－シアノ－４－ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＰＰＴ）（ＣＰＩＰ）であり、ＯＳＰ：ＣＰＰＴの比は、０．５～１．５であってもよく、反応が、７～１０の範囲のｐＨで、１～２時間の反応継続時間、２℃～３０℃の範囲の温度で実施される、請求項１１８に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  120. 担体タンパク質が、破傷風毒素、破傷風トキソイド、破傷風トキソイドの断片、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａトキソイド、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓトキソイド、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓトキソイド、Ｅ．ｃｏｌｉ ＬＴ、Ｅ．ｃｏｌｉ ＳＴ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ易熱性毒素－Ｂサブユニット、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ外膜複合体、ｒＥＰＡ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのプロテインＤ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ ＦｌｉＣ、カブトガニヘモシアニン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからのエキソトキシンＡ、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌表面アドヘシンＡ（ＰｓａＡ）、肺炎球菌ＰｈｔＤ、肺炎球菌表面タンパク質ＢＶＨ－３およびＢＶＨ－１１、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの防御抗原（ＰＡ）ならびにＢａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓの解毒浮腫因子（ＥＦ）および致死因子（ＬＦ）、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、合成ペプチド、ヒートショックプロテイン、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、Ｎ １９などの様々な病原体由来の複数のヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取り込みタンパク質、リンカーありまたはなしのＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＳ．ａｇａｌａｃｔｉａｅタンパク質からの毒素ＡまたはＢ、ならびにその断片、誘導体、変形で構成される群から選択される、請求項１１０～１１９のいずれか一項に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  121. 担体タンパク質が破傷風トキソイド（ＴＴ）である、請求項１２０に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  122. 担体タンパク質がジフテリアトキソイド（ＤＴ）である、請求項１２０に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  123. 担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１２０に記載のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ糖－担体タンパク質コンジュゲートを製造する方法。
  124. 免疫原性組成物が、チフス、パラチフスおよび非チフス感染に対する予防、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉおよびサルモネラ菌非チフス関連属菌種によって引き起こされる感染の発症を低減するまたは防止するための方法における使用のために製剤化され、方法が、有効量の免疫原性組成物を、非経口、または皮下、または皮内、または筋肉内、または腹腔内、または静脈内投与、または注射可能投与、またはインプラントからの持続放出、または点眼もしくは経鼻もしくは頬側もしくは膣内、経口もしくは胃内もしくは粘膜もしくは舌下、歯槽もしくは歯肉もしくは嗅覚器もしくは呼吸粘膜投与、または任意の他の免疫化経路を介して、２歳以下、１０代の者、成人または年配のヒト対象に投与するステップを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  125. ２～８℃、２５℃および４０℃で６ヶ月の期間にわたって安定である、前記請求項のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  126. ２～８℃、２５℃および４０℃で安定であり、６ヶ月後の遊離多糖体が、１８０～２２０ｋＤａ多糖体について７．５％以下であり、遊離多糖体が、３８８ｋＤａ、８０ｋＤａおよび４５ｋＤａ多糖体について１０．５％以下である、前記請求項のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  127. 免疫原性組成物が、前記ワクチン組成物の単回用量からなる１用量レジメンに従って、２歳以下、１０代の者、成人または年配のヒト対象に投与するために製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  128. 免疫原性組成物が、第１の用量および、第１の用量の３ヶ月～２年後に投与される第２の用量からなる２用量レジメンに従って、２歳以下、１０代の者、成人または年配のヒト対象に投与するために製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
  129. 免疫原性組成物が、第１の用量、第１の用量の３ヶ月～２年後に投与される第２の用量、および第２の用量の３ヶ月～２年後に投与される第３の用量からなる３用量レジメンに従って、２歳以下、１０代の者、成人または年配のヒト対象に投与するために製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
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