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JP2022544656A - アルキニルキナゾリン化合物 - Google Patents

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JP2022544656A
JP2022544656A JP2022508853A JP2022508853A JP2022544656A JP 2022544656 A JP2022544656 A JP 2022544656A JP 2022508853 A JP2022508853 A JP 2022508853A JP 2022508853 A JP2022508853 A JP 2022508853A JP 2022544656 A JP2022544656 A JP 2022544656A
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パディーラ フェルナンド
フロール アレクサンダー
アリスタ ルカ
バック エリザベス
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ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド
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Abstract

本開示は、式（Ｉ’）の化合物、TIFF2022544656000296.tif44152ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体に関連する。本開示は、これらの化合物の作製方法、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞の増殖の予防または治療におけるそれらの使用方法にも関連する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２０年８月１３日に出願された米国出願第６３／０６５，０２８号および２０１９年８月１５日に出願された同第６２／８８７，３９２号に対して優先権およびそれらの利益を主張するものであり、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の発癌変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤としての新規化合物に関する。本開示は、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞の増殖の予防または治療におけるそれらの使用方法にも関する。
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生じさせる可能性がある（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ－１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ－２を含む４つのメンバーからなる）。ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本開示は、これらＥｒｂＢ変異体を有する患者が既存の標準治療を使用して治療される場合に観察される反応性の変動を伴わず、これら発癌性変異を有する患者の癌を予防または治療するための組成物および方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、以下の式（Ｉ’）の化合物、
Figure 2022544656000002
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
一部の態様では、本開示は以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000003
 式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮ、好ましくはＣＨであり、
Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ３－であり、
Ｒａ、Ｒｂは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、またはＲａの一つは、Ｘ１がＮＲ３である場合は、Ｘ１とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、またはＲａの一つは、Ｒ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
Ｒｃ、Ｒｄは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである。
一部の実施形態では、Ｘ１が、－ＮＲ３－である場合、Ｒ２は、水素ではない。
一部の実施形態では、Ｘ１が－、ＮＲ３－である場合、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲ３－であり、Ｒ２は、水素ではない。
一部の実施形態では、Ｘ１は－、ＮＲ３－であり、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３またはＯであり、式中、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチル－、好ましくはメチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、もしくは６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000004
 式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、もしくはｉｉ－４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000005
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、もしくはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、もしくはｉｉｉ－７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000006
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ およびＲｄは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、もしくはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、もしくはｉｉｉ－７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000007
 式中、
Ｘ３は、ＣまたはＮ、好ましくはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはこの場合においてＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｖ－１、ｉｖ－２、ｉｖ－３、もしくはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、もしくはｉｖ－９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000008
 式中、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000009
 式中、
Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＲ３－であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくはメチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、１または２であり、および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
一部の実施形態では、Ｘ１が、－ＮＲ３－である場合、Ｒ２は、水素ではない。
一部の実施形態では、Ｘ１が－、ＮＲ３－である場合、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲ３－であり、Ｒ２は、水素ではない。
一部の実施形態では、Ｘ１は－、ＮＲ３－であり、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000010
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールであり、および
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000011
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000012
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、および
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000013
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000014
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、および
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000015
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000016
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、および
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000017
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３もしくはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８もしくはＶＩＩ－９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000018
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000019
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を含む組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、第二の治療活性剤を含む。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
いくつかの実施形態では、癌は、グリア芽腫である。
いくつかの態様では、本開示は、グリア芽腫を予防または治療する方法を対象とし、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載される化合物の治療有効量を投与することを含む。
いくつかの態様では、本開示は、グリア芽腫の予防または治療に使用するための本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の化合物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、グリア芽腫を予防または治療する方法を対象とし、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載される組成物を投与することを含む。
いくつかの態様では、本開示は、グリア芽腫の予防または治療に使用するための本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物を対象とする。
本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の発癌変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明のいくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異体は、ＥｒｂＢ受容体のアロステリック変異体でもある。いくつかの実施形態では、アロステリック変異体は、ＡＴＰ結合部位の外側の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体バリアントを含むか、またはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、アロステリック変異体は、エクソン１９、エクソン２０、またはＣ１－Ｃ２細胞外二量体化界面内のうちの一つ以上の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体バリアントを含むか、またはそれからなり得る。
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生じさせる可能性がある（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ－１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ－２を含む４つのメンバーからなる）。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ（ＥＧＦＲ－Ｖ３も）およびＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆを含む癌におけるＥｒｂＢ受容体の細胞外変異体は、リガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈し、形質転換性および腫瘍原性の両方である（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｊｉ ｅｔ ａｌ．１９９４，２０１３，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１４）。それらの発現は、転移および長期全生存期間の不良に関連している。
グリア芽腫（多形グリア芽腫またはＧＢＭとも）において、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、２０％の腫瘍によって発現される（Ｓｕｇａｗａ，Ｅｋｓｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．１９９０，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｖｅｒｈａａｋ ｅｔ ａｌ．２０１３）。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの発現は、たった７％のＧＢＭ腫瘍においてＥＧＦＲバリアントと共発現される他のＲＴＫ癌遺伝子の発現と相互排他的である傾向がある（Ｆｕｒｎａｒｉ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ ｅｔ ａｌ．２０１５）。これらのデータは、他の発癌ドライバーと比較して、ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉがどのように主要かつ相互排他的な発現パターンを有するかを示す。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、約３０％のＳＣＣＨＮ腫瘍（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｓｈｒｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｅｇｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ．２０１５）および１０％の扁平上皮ＮＳＣＬＣ（Ｊｉ，Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｓａｓａｋｉ，Ｋａｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．２００７）によっても発現され、抗ＥＧＦＲ抗体のセツキシマブを含む現在の治療法に対する耐性に関連している（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１）。正常な組織は、この発癌受容体バリアントを発現しない。
ＲＮＡ配列決定データは、ＧＢＭ腫瘍において発現されたＥＧＦＲのいくつかの異常にスプライシングされたバリアントのうちのたった一つであることを明らかにした。他の２つは、エクソン１２～１３（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）および１４～１５の切り詰め（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）をもたらした。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉと同様、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。スプライスバリアントに加えて、ＧＢＭ腫瘍は、形質転換および腫瘍原性である、Ｃ６２０Ｙ、Ａ２８９Ｖ、およびＧ５９８Ｖを含む一群のＥＧＦＲ点突然変異も発現する。
ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆは、全腫瘍の約０．５％によって発現される、ヒト腫瘍において発現されるＨＥＲ２の最も一般的な突然変異である。ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆの発現は、ＨＥＲ２増幅の発現と相互排他的である。ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆは、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞（マウスインターロイキン－３（ＩＬ－３）依存性プロＢ細胞株）をＩＬ－３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のエクソン２０内の短い挿入は、肺腺癌腫瘍および他の腫瘍群によって発現される。ＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、４～５％の肺腺癌腫瘍によって発現される。例としては、ＨＥＲ２－ＹＶＭＡ、ＥＧＦＲ－ＳＶＤ、およびＥＧＦＲ－ＮＰＨが挙げられる。これらのＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞をＩＬ－３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。
ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本明細書に開示される組成物および方法の開発の前に存在した、標準治療のこれらの欠点のいくつかを本発明は克服することができる。
逆説的なＥｒｂＢ受容体活性化
本明細書に記載の機構は、本開示のこれらのＥＧＦＲバリアントが発現される癌のいずれの形態にも適用されるが、グリア芽腫（ＧＢＭ）におけるこれらのバリアントの広がりが、例として提供される。本開示のＥＧＦＲバリアントを発現する他の癌には、固形癌、上皮癌、および／または上皮由来の癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれるが、これらに限定されない。
ＧＢＭ腫瘍において、ＥＧＦＲは、細胞外二量体界面の変化をもたらすゲノム突然変異および代替えのスプライシング事象の標的であることが多い。多くの腫瘍が二つ以上の異常なアイソフォームを発現する。本開示は、最も一般的に生じるバリアントのＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖの活性化の機構を提供する。各アイソフォーム／点変異は、独特な外部ドメイン変化の結果であるが、全てが共有結合リガンド依存二量体化を伴う一般的な機構によって活性化される。
ＡＭＧ－５９５（Ａｍｇｅｎ）は、野生型ＥＧＦＲまたは他のスプライス活性化バリアントに対して活性を有さないＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉアイソフォーム選択的抗体である。リンドペピムト（Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）は、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するが、野生型ＥＧＦＲまたは他のスプライス活性化アイソフォームを発現しない腫瘍細胞に対して選択的に免疫学的応答をもたらすワクチンである。ＧＢＭ腫瘍（ＥＧＦＲ－ＶｉｉおよびＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）において発現される他のＥＧＦＲアイソフォームは、構成的に活性な共有結合受容体であり、それらの発現は、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉにのみ選択的であるＥｒｂＢ阻害剤の治療利益の幅および持続期間を制限し得る。したがって、腫瘍がＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、またはＥＧＦＲ外部ドメイン点突然変異体を発現する患者を、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ選択的療法での治療から除外することが有用であり得る。
腫瘍におけるＥｒｂＢ受容体の複数の外部ドメインバリアントの異種遺伝子型発現パターンは、全てのバリアントを阻害する低分子阻害剤が好ましいことを示す。共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームのファミリーは、ＮＳＣＬＣにおいて観察されるＥＧＦＲ触媒ドメイン突然変異と比較して、低分子ＥｒｂＢ阻害剤に対して非常に異なった応答をする。重要なことには、エルロチニブを含むＩ型阻害剤は全て、共有結合ＥＧＦＲ二量体の形成を誘導し、ＥｒｂＢ阻害剤が洗い流されたときにさらに強化される活性である、飽和未満濃度でのＥＧＦＲリン酸化を増加させる。これは、飽和未満濃度で増殖の逆説的活性化として現れる。
Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤の飽和未満濃度での増殖の逆説的活性化の発見は、乳房および膀胱を含むいくつかの癌に広まっているＨＥＲ２の一連の細胞外バリアントに対してさらに示される。共有結合により活性化された受容体として存在する全てのバリアント、および共有結合二量体のレベルは、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）およびアファチニブを含むＩ型阻害剤での治療後に増加した。共有結合により活性化されたＥＧＦＲバリアントと同様に、飽和未満用量のＩ型阻害剤は、逆説的にＨＥＲ２バリアントのリン酸化を増加させ、それらを発現する細胞の増殖を増加させた。
Ｉ型阻害剤とは対照的に、本開示は、ネラチニブを含む非Ｉ型（例えば、ＩＩ型）阻害剤がＥｒｂＢ外部ドメインバリアントを発現する細胞に対する逆説的活性化がないことを示す。ネラチニブは、野生型ＥＧＦＲと比較して、共有結合により活性化されたＥＧＦＲファミリーの各メンバーに対し、強力かつ選択的の両方である好ましい分子の典型例であることが判明した。
まとめると、本開示は、活性部位に遠位の受容体領域に影響を及ぼす構造変動がどのように低分子活性部位阻害剤に対して劇的に異なる応答を付与し得るかを予測するための構造／機能関係を提供する。Ｉ型阻害剤による共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体バリアントの逆説的活性化に関する本明細書に記載の発見は、重要な臨床的意義を有する。本開示のデータは、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体の発現が広まっている腫瘍型におけるＩ型阻害剤の失敗した臨床研究の機械論的説明を提供する。これには、ＧＢＭ腫瘍におけるエルロチニブおよびゲフィチニブ、ＳＣＣＨＮ腫瘍におけるエルロチニブ、ならびに乳房腫瘍におけるサピチニブが含まれる。
グリア芽腫
グリア芽腫（ＧＢＭ）、グレード ＩＶ星細胞腫は、最も一般的な形態の脳癌である。この疾患の転帰は不良である。手術に続く放射線およびテモゾロミドの治療レジメンは、標準治療であるが、これによる全生存期間（ＯＳ）中央値はたった１４．６ヶ月であり、ほとんどの患者は５年間生存しない。過去１０年間にわたって、ＧＢＭ患者の生存延長における進歩はほとんどない。再発設定において、ベバシズマブは無増悪生存利益の改善を示したが、最先端設定における標準治療の療法へのベバシズマブの追加は、ＯＳ利益をもたらさなかった。
ＥＧＦＲは、ＧＢＭにおいて最も頻繁に変化した癌遺伝子である。ＥＧＦＲ遺伝子増幅に加えて、多くの腫瘍が異常なスプライシングまたはゲノム突然変異によって生成されたバリアントを発現する。最初に認識されたバリアントは、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉであり、エクソン２～７の切り詰めに起因し、約２０％のＧＢＭ腫瘍によって発現される。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、発癌性である。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、ＥＧＦリガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈する。したがって、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの発現は、ＧＢＭにおいて、長期全生存の不良に関連する。
ＲＮＡ配列決定データは、ＧＢＭ腫瘍において発現されたＥＧＦＲのいくつかの異常にスプライシングされたバリアントのうちのたった一つであることを明らかにした。他の２つは、エクソン１２～１３（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、および１４～１５の短縮化（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）をもたらす。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉと同様、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。スプライスバリアントに加えて、ＧＢＭ腫瘍は、形質転換および腫瘍原性である、Ｃ６２０Ｙ、Ａ２８９Ｖ、およびＧ５９８Ｖを含む一群のＥＧＦＲ点突然変異も発現する。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ変化の複雑な状況は、多くの腫瘍が二つ以上の受容体バリアントを発現するという知見によってさらに複雑になる。
ＧＢＭにおける複数のＥＧＦＲバリアントの発現が形質転換および腫瘍原性活性を生じさせるため、およびＥＧＦＲがＧＢＭ腫瘍に存在する最も頻繁に変化した癌遺伝子であるため、ＥＧＦＲは、低分子ＥｒｂＢ阻害剤の特に魅力的な標的である。ＥＧＦＲにおいて活性化突然変異を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍に対する低分子ＥＧＦＲ治療薬（エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびアファチニブ）の成功後、これらの薬物はＧＢＭにおいて試験された。＞３０の臨床試験および＞１５００人の患者を伴う、ＧＢＭにおけるこの群のＥｒｂＢ阻害剤の集中的な臨床調査にもかかわらず、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現したそれらの腫瘍に対してさえも、全て何の利益ももたらすことができなかった。驚くことに、一部のエビデンスからは、エルロチニブが疾患の進行を促進したことが示唆される。放射線およびテモゾロミドと組み合わせたエルロチニブを評価する第二相試験は、放射線およびテモゾロミドのみを受けた患者の６．９ヶ月および１４．６ヶ月と比較して、２．８ヶ月および８．６ヶ月のＰＦＳ中央値（ｍＰＦＳ）およびＯＳ中央値（ｍＯＳ）を示した。エルロチニブを用いた別の無作為化第ＩＩ相試験は、腫瘍がＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現した患者を含む、エルロチニブを投与された患者は、標準治療を受けた患者と比較して、進行が乏しかったことが示された。ＧＢＭ腫瘍におけるエルロチニブなどのＥｒｂＢ阻害剤の臨床失敗は、ＧＢＭにおける腫瘍成長のドライバーとしてのＥＧＦＲの役割に対して疑問を投げかけ、肺癌におけるＥＧＦＲ突然変異の治療に非常に有効であったＥｒｂＢ阻害剤がＧＢＭにおけるＥＧＦＲバリアントの治療になぜ非常に効果がなかったのかに関する追及につながった。
ＧＢＭにおいて発現されたＥＧＦＲバリアントの独特な特徴は、細胞外ドメイン内でのそれらの位置である。これは、細胞内触媒ドメインに存在することが多い、肺癌で見られるＥＧＦＲの活性化突然変異とは対照的である。ＥＧＦＲは、４つの細胞外ドメイン（２つのリガンド結合ドメインおよび２つのシステイン豊富領域）、膜貫通ドメイン、および細胞内触媒ドメインから構成される。リガンド結合は、細胞内ドメインの二量体化および受容体触媒活性の活性化を付与する事象である、細胞外システイン豊富ドメイン（ＣＲ１およびＣＲ２）の二量体化を促進する。ＧＢＭにおけるほぼ全てのＥＧＦＲスプライシング事象および突然変異が、細胞外領域、特に細胞外二量体界面を形成する２つのシステイン豊富領域（ＣＲ１およびＣＲ２）に影響を及ぼしている。ＣＲ領域は、＞４０のシステイン残基を含有し、その全てが分子内ジスルフィド結合を形成する。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉにおいて、エクソン２～７の切り詰めは、ＣＲ１領域をコードする配列の部分的な喪失をもたらす。結果は、Ｃｙｓ２９５－Ｃｙｓ３０７対からの１つのシステインの喪失であり、Ｃｙｓ３０７を遊離の不対システインとして 残す。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉについて、このシステインは、別のＥＧＦＲ単量体と分子間ジスルフィド結合を形成して、共有結合により二量体化され、構成的に活性化された受容体を導く。システイン３０７のセリン（Ｃ３０７Ｓ）への突然変異は、共有結合により二量体化されるＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの形成を妨げ、不活性である。
最近のいくつかの前臨床研究は、エルロチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの阻害にあまり効果がないことを示唆したが、この効果に対して提案された機構はない。ＥＧＦＲ－ＶｉｉおよびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖを含む、ＧＢＭにおける他の外部ドメインバリアントの活性化に関与している機構についての現在の理解も欠けている。本開示は、ＧＢＭにおいて最も一般的な外部ドメインバリアントの４つの群、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８ＶおよびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖの受容体活性化の機構およびＥｒｂＢ阻害剤活性に対する影響を提供する。
本開示は、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉと同様、ＧＢＭにおいて一般的に生じるＥＧＦＲバリアント（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ）のさらなる群は全て、構成的に活性な共有結合二量体として存在し、この一般的な機構によって活性化されるＥＧＦＲアイソフォームのファミリーを一緒に形成することを示す。さらに、本開示は、これらのバリアントが共有結合により二量体化する傾向は、細胞内触媒部位の立体構造に関連し、この遠位部位に結合する低分子阻害剤のクラスに対して独特な活性を付与することを示す。キナーゼ（Ｉ型阻害剤、エルロチニブを含む）の活性立体構造を安定させる阻害剤は、全ての共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームに対して共有結合二量体の形成を誘導する。これは、Ｉ型阻害剤が飽和未満濃度でＥＧＦＲリン酸化を増加させ、共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームを発現する細胞の増殖を逆説的に刺激する傾向と関連している。
ＥＧＦＲの強化された二量体化または逆説的活性化のいずれも不活性キナーゼ立体構造を安定させる低分子阻害剤（ＩＩ型阻害剤、ラパチニブおよびネラチニブを含む）では見られない。共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームの強力な阻害剤であり、ＷＴ－ＥＧＦＲと比較してこのファミリーに選択的であるＩＩ型阻害剤の例が特定された。
ＥＧＦＲに対して特定された突然変異と同様に、本開示は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４のＣＲドメインに影響を及ぼす一群のスプライス事象および突然変異を特定する。本開示は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４のＣＲドメインに影響を及ぼすこの群のスプライス事象および突然変異が共有結合二量体として存在し、Ｉ型結合モードの薬剤によって逆説的に活性化されることを示す。これらのデータは、ＧＢＭにおけるＩ型ＥｒｂＢ阻害剤の＞３０の臨床試験を含む、Ｉ型阻害剤を伴う複数の臨床試験の失敗の機械論的説明を提供する。まとめると、これらのデータは、共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームを発現する腫瘍が逆説的活性化により、エルロチニブなどのＩ型ＥｒｂＢ阻害剤での治療から除外されるべきであることを示す。これらのデータは、共有結合により活性化されたＥｒｂＢファミリーに対してＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤を最適化することに対する有用性をさらに示す。
定義
別段の指定がない限り、以下の一般的な定義は、説明による本開示の化合物に適用される。
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という用語は、本明細書に記載される式（例えば、式（Ｉ’）～（ＩＶ’）および式（Ｉ）～（ＶＩＩ））のいずれかによって表される化合物、および本明細書に開示される特定の実施例のいずれかを指す。
とはいえ、本明細書に開示される化合物は、一つの特定の構造で表され得ることが理解される。そのような特定の構造は、一つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定されるとして解釈されるべきではなく、まして異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を除外するものでもない。一部の実施形態では、特定の構造での本明細書の化合物の表現は、化合物、またはその任意の混合物の入手可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体の各々を包含し、およびそれらを指すことが意図され、一方で当該表現はさらに、当該化合物の特定の構造を指すことも意図されている。
さらに、本明細書に開示される化合物は、特定の構造を伴わずに（例えば、特定の立体化学を伴わずに）表され得ることが理解される。そうした表現は、化合物の全ての利用可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体を包含することが意図される。一部の実施形態では、特定の構造を伴わない、本明細書の化合物の表現は、化合物の利用可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体、またはそれらの任意の混合物の各々を指すことが意図される。
本明細書において使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は場合によっては光学異性体と呼ばれる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、四つの非同一の置換基に結合された炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも一つのキラル中心を有する化合物を意味する。二つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。一つのキラル中心が存在する場合、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により立体異性体を特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における配置を指す。検討中のキラル中心に結合する置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、その存在が、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）についての回転の妨げとなっているジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示す接頭語ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又はＺ及びＥによってその名称が異なる。
「互いに独立して」とは、基が任意の化合物において２回以上生じる場合、各発生についてのその定義が任意の他の発生とは無関係であることを意味すると理解される。
破線（または結合に対して直角である波）は、残基の結合部位（すなわち、部分式）を示すとさらに理解される。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロであり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の直鎖（線形）飽和脂肪族炭化水素の基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素の基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６のアルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｉ‐ペンチル、またはｎ－ヘキシルなどの、１～６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。一部の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１－Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、４個以下の炭素原子を有する。一部の実施形態では、「アルキル」という用語は、完全に飽和された分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１つ、２つ、３つ、または４つの炭素原子を有する完全に飽和された分枝状または非分枝状炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されるアルキル」という用語は、非置換アルキル、または指定置換基が、炭化水素骨格の一つ以上の炭素上の一つ以上の水素原子を置換するアルキルを指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、上述のアルキルに対して、長さ、および置換の可能性において類似しているが、少なくとも一つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）および分岐鎖アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２－Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ６）。「Ｃ２－Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３－Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されるアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または指定置換基が、一つ以上の炭化水素骨格の炭素上の一つ以上の水素原子を置換するアルケニルを指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、上述のアルキルに対して、長さ、および置換の可能性において類似しているが、少なくとも一つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エリニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）および分岐鎖アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２－Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ６）。「Ｃ２－Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３－Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ２－Ｃ６アルケニレンリンカー」または「Ｃ２－Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の鎖（直鎖または分岐鎖）の二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６のアルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されるアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または指定置換基が、一つ以上の炭化水素骨格の炭素上の一つ以上の水素原子を置換するアルキニルを指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
他の任意に置換される部分（例えば、任意に置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）は、非置換部分と、指定置換基のうちの一つ以上を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジニル、および２，２，６，６－テトラメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルなどの一つ以上のアルキル基で置換されたものを含む。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換アルキルおよび非置換アルキル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１０、またはＣ３－Ｃ８）を有する飽和または部分不飽和の炭化水素の単環式または多環式（例えば、融合、架橋、またはスピロ環）の系を指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、アダマンチル、ヘキサヒドロインダセニルが挙げられる。多環式（例えば、融合、架橋、またはスピロ環）の系については、その中の環のうちの一つのみが非芳香族である必要があることが理解される。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、一つ以上の芳香族環を有する「コンジュゲートされた」または多環式の系を含む、芳香族性を有する基を指し、環構造中にヘテロ原子を含まない。アリールという用語は、一価種および二価種の両方を含む。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の特定がなければ、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、一つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅ）、例えば、１個、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個のヘテロ原子、例えば、１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～８員単環式、７～１２員の二環式（融合、架橋またはスピロ環）、または１１～１４員三環式の環系（融合、架橋またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキル中の環のうちの一つのみが、非芳香族である必要がある。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子、例えば１個または１～２個または１～３個または１～４個または１～５個または１～６個のヘテロ原子、または例えば１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子からなる安定な５員、６員または７員の単環式、または７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は、置換または非置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであってもよく、この場合においてＲは、Ｈまたは規定される他の置換基である）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、１以下であることに注意されたい。一部の実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくはＣ、ＮまたはＯ、より好ましくはＣ、Ｎから選択される３、４、５、または６個の環原子、好ましくは６個の環原子を有し、Ｎ原子の数は好ましくは０、１、２または３個であり、Ｏ原子およびＳ原子の数は各々０、１または２個である（完全）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。「ヘテロアリール」の好ましい例としては、ピリジニルが挙げられる。
一部の実施形態では、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つ以上の環の位置（例えば、環形成炭素、または例えばＮ等のヘテロ原子）で、上述の置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分で置換される。一部の実施形態では、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換される。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定される原子上の任意の一つ以上の水素原子が、指定される基からの選択基で置換されることを意味し、ただし、指定される原子の正常な原子価を超えておらず、および当該置換によって、安定した化合物が生じることが条件とする。置換基が、オキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用される場合、二つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。
「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、１本鎖または２本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡまたは混合ポリマーを指すように同義に使用される。ポリヌクレオチドは、ポリペプチドを発現する、または発現するように適応され得るゲノム配列、ゲノム外およびプラスミド配列、およびより小さい操作された遺伝子セグメントを含み得る。
「単離された核酸」は、天然配列に自然に伴う、他のゲノムＤＮＡ配列、ならびにリボソームおよびポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離される核酸である。本用語は、その天然に生じる環境から取り除かれた核酸配列を包含し、組換えまたはクローニングされたＤＮＡ単離体、および化学的に合成された類似体または異種系により生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な核酸は、核酸の単離された形態を含む。もちろんこれは、元々の単離された核酸を指しているが、当該単離された核酸に後にヒトの手により付加された遺伝子または配列も除外しない。
「ポリペプチド」という用語は、その従来の意味において、すなわち、アミノ酸の配列として使用される。ポリペプチドは、産物の特定の長さに限定されない。ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定義内に含まれ、そのような用語は、本明細書において、具体的な別段の指示がない限り、同義に使用され得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、天然に生じるおよび非天然に生じる両方の、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を指さないか、または除外する。ポリペプチドは、タンパク質全体またはその部分であり得る。
「単離されたポリペプチド」は、特定され、その自然環境の構成成分から分離され、かつ／または回収されたものである。好ましい実施形態では、単離されたポリペプチドは、（１）ローリー法により決定されるポリペプチドの９５重量％超まで、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用によりＮ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルー、もしくは好ましくは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下で、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより均質まで精製される。単離されたポリペプチドは、ポリペプチドの自然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないため、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕでのポリペプチドを含む。しかし通常は、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。
「天然配列」のポリヌクレオチドは、自然に由来するポリヌクレオチドと同じヌクレオチド配列を有するものである。「天然配列」のポリペプチドは、自然（例えば任意の種）に由来するポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するもの（例えばＥＧＦＲ）である。そのような天然配列のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、自然から単離され得るか、または組換えもしくは合成手段によって産生され得る。
ポリヌクレオチドの「バリアント」は、当該用語が本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において、本明細書に具体的に開示されるポリヌクレオチドとは典型的には異なるポリヌクレオチドである。
ポリペプチドの「バリアント」は、当該用語が本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、挿入、または逆位において、本明細書に具体的に開示されるポリペプチドとは典型的には異なるポリペプチドである。そのようなバリアントは、天然に生じる、非天然に生じてもよいか、または合成により生成されてもよい。
本開示のＥＧＦＲの突然変異（またはバリアント）は、得られるタンパク質の機能を改変するアミノ酸配列の一つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転を含み得る。突然変異は、例えば、核酸またはアミノ酸配列と野生型配列との比較またはアライメントにより検出され得る。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列は、以下に記載されるように、最大一致についてアライメントされたとき、２つの配列におけるヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が同じである場合、「同一」であると言われる。２つの配列の間の比較は、典型的には、比較ウィンドウ上の配列を比較して、配列類似性の局所的な領域を特定し、比較することによって実施される。本明細書において使用される場合、「比較ウィンドウ」とは、少なくとも約２０個の連続する位置、通常は３０～約７５個、４０～約５０個の連続する位置のセグメントを指し、そのセグメントにおいて、二つの配列が最適に整列された後、配列は同数の連続位置の参照配列と比較され得る。
比較のための配列の最適なアライメントは、デフォルトのパラメータを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ ｓｕｉｔｅ ｏｆ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献に記載されるいくつかのアライメントスキームを具現化するものである。Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（１９７８）Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ－Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｉｎ Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（ｅｄ．）Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ Ｖｏｌ．５，Ｓｕｐｐｌ．３，ｐｐ．３４５－３５８；Ｈｅｉｎ Ｊ．（１９９０）Ｕｎｉｆｉｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ ｐｐ．６２６－６４５ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１－１５３；Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｗ．（１９８８）ＣＡＢＩＯＳ ４：１１－１７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１）Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ １１：１０５；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６－４２５；Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｓｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３）Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ－ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ，Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ；Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：７２６－７３０。
あるいは比較のための最適な配列アライメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ ２：４８２の局所的同一性アルゴリズムにより実施されてもよく、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アライメントアルゴリズムにより実施されてもよく、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４の類似性に関する探索方法により実施されてもよく、これらのコンピューター実装アルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ），５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）により実施されてもよく、または目視検査により実施されてもよい。
配列同一性パーセントおよび配列類似性パーセントの決定に好適なアルゴリズムに関する一つの好ましい例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．（１９７７）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２、およびＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ ２．０は、例えば、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの配列同一性パーセントを決定するために、本明細書に記載のパラメータを用いて使用され得る。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通して公的に入手可能である。
一つの例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（一対の一致残基のリワードスコア；常に＞０）およびＮ（一対のミスマッチ残基のペナルティスコア；常に＜０）を使用して計算することができる。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが一つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、そしてＢＬＯＳＵＭ６２スコアマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照されたい）アルゴリズムは、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、および両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
アミノ酸配列については、スコアマトリックスは、累積スコアを計算するために使用され得る。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが一つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。
一つの方法では、「配列同一性パーセント」は、最適にアライメントされた二つの配列を、少なくとも２０個の位置の比較ウィンドウ上で比較することにより決定され、この場合において比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の一部は、二配列の最適アライメントのために、参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して２０％以下、通常は５～１５％、または１０～１２％の付加または欠失（すなわちギャップ）を含む場合がある。同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両配列で生じる位置数を決定して、一致位置数を得、一致位置数を参照配列の総位置数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、結果を１００で掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
本開示の野生型ＥＧＦＲ配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
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1201 apqssefiga（配列番号１、上皮成長因子受容体［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ２５２４０に相当する）。
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
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1201 ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv（配列番号２、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームａ前駆体［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４４３９に相当する）。
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
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301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
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481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq
541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc
601 thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl
661 lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv
721 aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv
781 renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll
841 dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare
901 ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq
961 nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss
1021 strsgggdlt lglepseeea prsplapseg agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq
1081 rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp
1141 ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper
1201 gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv（配列番号３、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１００５８６２に相当する）。
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 mprgswkpqv ctgtdmklrl paspethldm lrhlyqgcqv vqgnleltyl ptnaslsflq
61 diqevqgyvl iahnqvrqvp lqrlrivrgt qlfednyala vldngdplnn ttpvtgaspg
121 glrelqlrsl teilkggvli qrnpqlcyqd tilwkdifhk nnqlaltlid tnrsrachpc
181 spmckgsrcw gessedcqsl trtvcaggca rckgplptdc cheqcaagct gpkhsdclac
241 lhfnhsgice lhcpalvtyn tdtfesmpnp egrytfgasc vtacpynyls tdvgsctlvc
301 plhnqevtae dgtqrcekcs kpcarvcygl gmehlrevra vtsaniqefa gckkifgsla
361 flpesfdgdp asntaplqpe qlqvfetlee itgylyisaw pdslpdlsvf qnlqvirgri
421 lhngaysltl qglgiswlgl rslrelgsgl alihhnthlc fvhtvpwdql frnphqallh
481 tanrpedecv geglachqlc arghcwgpgp tqcvncsqfl rgqecveecr vlqglpreyv
541 narhclpchp ecqpqngsvt cfgpeadqcv acahykdppf cvarcpsgvk pdlsympiwk
601 fpdeegacqp cpincthscv dlddkgcpae qraspltsii savvgillvv vlgvvfgili
661 krrqqkirky tmrrllqete lvepltpsga mpnqaqmril ketelrkvkv lgsgafgtvy
721 kgiwipdgen vkipvaikvl rentspkank eildeayvma gvgspyvsrl lgicltstvq
781 lvtqlmpygc lldhvrenrg rlgsqdllnw cmqiakgmsy ledvrlvhrd laarnvlvks
841 pnhvkitdfg larlldidet eyhadggkvp ikwmalesil rrrfthqsdv wsygvtvwel
901 mtfgakpydg ipareipdll ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidsec rprfrelvse
961 fsrmardpqr fvviqnedlg paspldstfy rslledddmg dlvdaeeylv pqqgffcpdp
1021 apgaggmvhh rhrssstrsg ggdltlglep seeeaprspl apsegagsdv fdgdlgmgaa
1081 kglqslpthd psplqrysed ptvplpsetd gyvapltcsp qpeyvnqpdv rpqppspreg
1141 plpaarpaga tlerpktlsp gkngvvkdvf afggavenpe yltpqggaap qphpppafsp
1201 afdnlyywdq dppergapps tfkgtptaen peylgldvpv（配列番号４、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｃ［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７６８６５に相当する）。
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl
61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng
121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla
181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc
241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp
301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan
361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp
421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv
481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec
541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc
601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg
661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel
721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp
781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr
841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft
901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm
961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda
1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strnm（配列番号５、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｄ前駆体［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７６８６６に相当する）。
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq
61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk
121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse
181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa
241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr
301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi
421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla
481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq
541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc
601 ths（配列番号６、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｅ［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７６８６７に相当する）。
本出願を通して与えられた定義に基づいて、当業者は、どの組み合わせが合成的に実現可能かつ現実的であるか、例えば、互いに直接連結されるヘテロ原子をもたらす基の典型的な組み合わせは企図されないことが分かる。
本開示の化合物
一部の態様では、本開示は、以下の式（Ｉ’）の化合物、
Figure 2022544656000020
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
一部の態様では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される。
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり、
ただしＺが、
Figure 2022544656000021
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の態様では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される。
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり、
ただしＺが、
Figure 2022544656000022
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換される。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換される。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
ただしＺが、
Figure 2022544656000023
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
ただしＺが、
Figure 2022544656000024
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｔは、一つ以上の６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、および
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意に置換されるＣ６アリールである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｔは、一つ以上の６員単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、および
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意に置換されるＣ６アリールである。
変数Ｗ
いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。
変数Ｚ、ＲＺ、およびＲＺａ
いくつかの実施形態では、Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、および
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、３～１２員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、一つ以上のＲＺで置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｚは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルであり、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルは、一つ以上のＲＺで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｚは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルであり、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルは、一つ以上のＲＺで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000025
 である。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000026
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000027
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000028
 である。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000029
 である。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000030
 である。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000031
 である。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000032
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000033
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000035
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000036
 である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、ハロゲンである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、Ｆである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、Ｆであり、および少なくとも一つのＲＺは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、一つ以上のＲＺａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、－ＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２は、一つ以上のＲＺａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、ｉ－プロピル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＦで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、ＣＦ３である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合においてＣ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される３員～１０員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される４員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、４員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、オキセタニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される５～１０員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺａは、ハロゲンである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺａは、ＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺａは、Ｆである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺａは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＺａは、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである。
変数Ｔ、ＲＴ、およびＲＴａ
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、Ｔは、－ＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換される－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、Ｔは、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、Ｔは、－ＮＨＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｔは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｔは、メチルまたはエチルである。
一部の実施形態では、Ｔは、メチルである。
一部の実施形態では、Ｔは、エチルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換されるメチルである。
一部の実施形態では、Ｔは、－ＣＨＦＣｌである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＣＮで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｔは、－ＣＨ２ＣＮである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、エテニル（すなわち、－ＣＨ＝ＣＨ２）である。
一部の実施形態では、Ｔは、プロペニル（例えば、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、Ｔは、ペンテニル（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２ ）である。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ アルキル）２、または３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の－ＯＨで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の－ＯＣＨ３で置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の－Ｎ（ＣＨ３）２で置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の６員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において６員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の６員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の６員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において６員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の６員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、プロピニル（例えば、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるプロピニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＲＴである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるプロピニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、一つ以上の３～７員のヘテロシクロアルキルで置換されるプロピニルである。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000037
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000038
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000039
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000040
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000041
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000042
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000043
 である。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000044
 である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、Ｆである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、ＣＮである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、－ＯＨである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２は、一つ以上のＲＴａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、この場合においてＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２は、一つ以上のＲＴａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合においてＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される３員～１０員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで置換される３員～１０員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される３員～１０員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される３員～７員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、３～７員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで置換される３～７員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される３員～７員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される６員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、６員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで置換される６員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される６員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される３員～７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで置換される３員～７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される３員～７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＲＴａで置換される６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴａは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＴａは、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである。
変数Ａｒ１、ＲＡ１、ＲＡ１ａ、およびＲＡ１ｂ
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で置換されるフェニルであり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、この場合においてＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のＦまたはＣｌで置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つのＦと一つのＣｌとで置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、この場合においてフェニルは、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）でさらに置換され、この場合において－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、この場合においてフェニルは、－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルでさらに置換され、この場合において－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、この場合においてフェニルは、－Ｏ－フェニルでさらに置換され、この場合において－Ｏ－フェニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、この場合においてフェニルは、－Ｏ－ピリジニルでさらに置換され、この場合において－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000045
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000046
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000047
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000048
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000049
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000050
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000051
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000052
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000053
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000054
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000055
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000056
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000057
 である。
一部の実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2022544656000058
 である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、Ｆである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、Ｆであり、および少なくとも一つのＲＡ１は、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－ＯＲＡ１ａである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、この場合において－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）は、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、この場合において－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルであり、この場合において－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される－Ｏ－フェニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される－Ｏ－ピリジニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のＲＡ１ａで置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６ アルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールで置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、この場合においてＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－ＣＨ２－ＲＡ１ａである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－ＣＨ２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）であり、この場合において－Ｏ－ＣＨ２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－ＣＨ２－フェニルまたは－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルであり、この場合において－Ｏ－ＣＨ２－フェニルまたは－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される－Ｏ－ＣＨ２－フェニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、フェニルまたはピリジニルであり、この場合においてフェニルまたはピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ａは、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるピリジニルである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ｂは、ハロゲンである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ｂは、Ｆである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ｂは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ｂは、Ｆであり、および少なくとも一つのＲＡ１ｂは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡ１ｂは、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
化合物の例示的な実施形態
一部の実施形態では、Ｚが
Figure 2022544656000059
 であるとき、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、およびこの場合においてＣ２－Ｃ６アルケニルは、一つ以上のＲＴで置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｚが
Figure 2022544656000060
 であるとき、Ｔは、
Figure 2022544656000061
 ではない。
一部の実施形態では、Ｚが
Figure 2022544656000062
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000063
 ではない。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022544656000064
 ではない。
一部の実施形態では、Ｔは、
Figure 2022544656000065
 ではない。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ’）の化合物
Figure 2022544656000066
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ’）の化合物
Figure 2022544656000067
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ’－ａ）の化合物
Figure 2022544656000068
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＶ’）または（ＩＶ’－ａ）の化合物
Figure 2022544656000069
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
一部の態様では、本開示は、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000070
 式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮ、好ましくはＣＨであり、
Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－であり、
Ｒａ、Ｒｂは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、またはＲａの一つは、Ｘ１がＮＲ３である場合は、Ｘ１とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、またはＲａの一つは、Ｒ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
Ｒｃ、Ｒｄは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗは、ＣＨである。
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ２は、Ｒ３とともに、またはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ２は、Ｒ３とともに、またはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
一部の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＲ３－、より好ましくは－ＮＲ３－である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂは常に水素であり、そのためＲａのみが水素ではない場合がある。例えば、Ｒｂは、水素であってもよく、Ｒａは、Ｒ２とともに環を形成するメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチルもしくはｔ－ブチル、または－（ＣＨ２）－もしくは－（ＣＨ２）２－から選択されてもよい。好ましくは、Ｒｂは水素であってもよく、Ｒａは、Ｒ２とともに環を形成するメチルまたは－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であってもよい。さらに、ＲａおよびＲｂの両方が、水素であってもよい。
一部の実施形態では、Ｘ１がその一部である環は、単環式または二環式である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｃは常に水素であり、そのためＲｄのみが水素ではない場合がある。例えば、Ｒｃは水素であってもよく、Ｒｄは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒｃは水素であってもよく、Ｒｄはメチルであってもよい。さらに、ＲｃおよびＲｄの両方が、水素であってもよい。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素である。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、もしくは６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３もしくはＲａとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑである。例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルから選択されてもよく、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－もしくは－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－もしくは－（ＣＨ２）２－である。好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｉ－ブチルから選択されてもよく、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－もしくは－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－もしくは－（ＣＨ２）２－である。より好ましくは、Ｒ２は、メチルであってもよい。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルであるか、またはＲ３は、Ｒ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｒ２が直接結合する炭素と複素環を形成してもよい。例えば、Ｘ１は、４、５、６または７員の複素環を形成してもよい。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、置換または非置換のオキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはアザビシクロ［２．２．２］オクタン、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、より好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成してもよい。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000071
 式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノ－カルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である、式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、概して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｉ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、ｉ－ヘキソキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロフェプチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ブトキシペンチル、ブトキシヘキシル、ペントキシメチル、ペントキシエチル、ペントキシプロピル、ペントキシブチル、ペントキシペンチル、ペントキシヘキシル、ヘキソキシメチル、ヘキソキシエチル、ヘキソキシプロピル、ヘキソキシブチル、ヘキソキシペンチル、ヘキソキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、メトキシアミノカルボニル、エトキシアミノカルボニル、プロポキシアミノカルボニル、ブトキシアミノカルボニル、ペントキシアミノカルボニル、ヘキソキシアミノカルボニル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルペントキシ、フェニルヘキソキシ、ｍ－フルオロフェニルメトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルエトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルプロポキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルブトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルペントキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルヘキソキシ、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、ピリジニルプロポキシ、ピリジニルブトキシ、ピリジニルペントキシ、ピリジニルヘキソキシ、フェニル、ピリジニルまたはナフチルである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノ－カルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、水素ではない１、２または３個の置換基のみを含む。したがって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、またはＲ６’のうちの少なくとも二つは、水素であってもよい。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよく、および／またはＲ２は、メチルであってもよく、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であり、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000072
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000073
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
当業者は、Ｘ３がＣＨを表す場合、Ｒ７は概して、この炭素にも結合されてもよく、それによりＸ３はＣＲ７であり得ることを理解する。好ましくは、対応するアリールまたはヘテロアリールは、単一のＲ７でのみ置換される。さらに、Ｘ３がＮである場合、Ｒ７は概してＮに結合され得ないことが理解される。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
Ａｒ１が式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－１ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000074
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000075
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－１ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000076
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、ｉｉ－５ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000077
 式中、
Ｘ２はＯ、ＮＨまたはＮＭｅであり、好ましくはＯであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
Ａｒ１が式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－１ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000078
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃ、ｉｉ－５ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000079
 式中、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃまたはｉｉ－４ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃまたはｉｉ－４ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃまたはｉｉ－４ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃまたはｉｉ－４ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃまたはｉｉ－４ｃの化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000080
 式中、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000081
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、それによりＡｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、またはｉｖ－７の化合物であり、またはＸ３は、Ｃであり、それによりＡｒ１が、式ｉｖ－８またはｉｖ－９の化合物である。
Figure 2022544656000082
 式中、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素である。Ａｒ１が、式ｉｖ－１、ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または５員環である。
Ｒａの一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、３、４、５、または６員の環である。
Ｒ２の一つがＲ３とともに環を形成する、Ａｒ１が式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式Ｉの化合物の一部の実施形態では、形成される環は、４、５、もしくは６員の環、または５もしくは６員の環、または６員環である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000083
 式中、
Ｘ１は、－Ｏ－、－ＮＲ３－であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくはメチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、１または２であり、および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲ３－である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である。例えば、Ｒ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチルまたはｔ－ブチルＲ２から選択されてもよい。好ましくは、Ｒ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｉ－ブチルＲ２から選択されてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、Ｒ２がＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２であるメチルであってもよい。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である水素またはメチルである。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３である。
式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｒ２が直接結合する炭素と複素環を形成してもよい。例えば、Ｘ１は、４、５、６または７員の複素環または複素二環を形成してもよい。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、置換または非置換のオキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはアザビシクロ［２．２．２］オクタン、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、より好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成してもよい。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000084
 式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、概して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｉ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、ｉ－ヘキソキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロフェプチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ブトキシペンチル、ブトキシヘキシル、ペントキシメチル、ペントキシエチル、ペントキシプロピル、ペントキシブチル、ペントキシペンチル、ペントキシヘキシル、ヘキソキシメチル、ヘキソキシエチル、ヘキソキシプロピル、ヘキソキシブチル、ヘキソキシペンチル、ヘキソキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、メトキシアミノカルボニル、エトキシアミノカルボニル、プロポキシアミノカルボニル、ブトキシアミノカルボニル、ペントキシアミノカルボニル、ヘキソキシアミノカルボニル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルペントキシ、フェニルヘキソキシ、ｍ－フルオロフェニルメトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルエトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルプロポキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルブトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルペントキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルヘキソキシ、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、ピリジニルプロポキシ、ピリジニルブトキシ、ピリジニルペントキシ、ピリジニルヘキソキシ、フェニル、ピリジニルまたはナフチルである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノ－カルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールである。
Ａｒ１が式ｉの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、水素ではない１、２または３個の置換基のみを含む。したがって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、またはＲ６’のうちの少なくとも二つは、水素であってもよい。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉの化合物であり、Ｒ１は、水素であってもよく、および／またはＲ２は、メチルであってもよく、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２ ）２－であってもよい。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000085
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000086
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物である式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－１ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000087
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000088
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－ａ－１、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ａ、ｉｉ－２ａ、ｉｉ－３ａ、またはｉｉ－４ａの化合物である式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－１ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000089
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、ｉｉ－５ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000090
 式中、
Ｘ２はＯ、ＮＨまたはＮＭｅであり、好ましくはＯであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂ、またはｉｉ－５ｂの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、ｉｉ－４ｂまたはｉｉ－５ｂの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｂ、ｉｉ－２ｂ、ｉｉ－３ｂ、またはｉｉ－４ｂの化合物である式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉ－１ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000091
 式中、
Ｒ４は、水素、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏであり、Ｘ３は、Ｎであり、それにより、Ａｒ１は、式ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃ、ｉｉ－５ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000092
 式中、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、ｉｉ－４ｃまたはｉｉ－５ｃの化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、またはｉｉ－４ｃの化合物である式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
Ａｒ１が、式ｉｉ－１ｃ、ｉｉ－２ｃ、ｉｉ－３ｃ、またはｉｉ－４ｃの化合物である式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉｉ－１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000093
 式中、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌである。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、式ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000094
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、またはｉｉｉ－７の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６またはｉｉｉ－７の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４の化合物である式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
Ａｒ１が、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、またはｉｉｉ－４の化合物である式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、それによりＡｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、またはｉｖ－７の化合物であり、またはＸ３は、Ｃであり、それによりＡｒ１が、式ｉｖ－８またはｉｖ－９の化合物である。
Figure 2022544656000095
 式中、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、０であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、０、１または２であり、ｍは、１であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または２であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、１または３であるか、またはｎは、１または２であり、ｍは、２または３である。
Ａｒ１が、式ｉｖ－２、ｉｖ－３、またはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、またはｉｖ－９の化合物である式ＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、０であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、１であり、ｓは、１または２であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは１であるか、またはｒは、０または１であり、ｓは、２である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000096
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ａｒ１は、非置換の６員アリールであるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールから選択される基の一つ以上で置換される６員アリールであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000097
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000098
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000099
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールである。
式ＶＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、またはＣ６アリールである。
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、概して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｉ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、ｉ－ヘキソキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロフェプチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ブトキシペンチル、ブトキシヘキシル、ペントキシメチル、ペントキシエチル、ペントキシプロピル、ペントキシブチル、ペントキシペンチル、ペントキシヘキシル、ヘキソキシメチル、ヘキソキシエチル、ヘキソキシプロピル、ヘキソキシブチル、ヘキソキシペンチル、ヘキソキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、メトキシアミノカルボニル、エトキシアミノカルボニル、プロポキシアミノカルボニル、ブトキシアミノカルボニル、ペントキシアミノカルボニル、ヘキソキシアミノカルボニル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルペントキシ、フェニルヘキソキシ、ｍ－フルオロフェニルメトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルエトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルプロポキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルブトキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルペントキシ、ｍ－フルオロフェニルフェニルヘキソキシ、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、ピリジニルプロポキシ、ピリジニルブトキシ、ピリジニルペントキシ、ピリジニルヘキソキシ、フェニル、ピリジニルまたはナフチルである。
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノ－カルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールである。
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－４アミノアルキル－Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールである。
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、水素ではない１、２または３個の置換基のみを含む。したがって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、またはＲ６’のうちの少なくとも二つは、水素であってもよい。
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式Ｖ－１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000100
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000101
一部の実施形態では、本開示は、以下の式Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000102
 式中、
Ｘ２は、ＯまたはＮＨまたはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000103
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、水素ではない１、２または３個の置換基のみを含む。したがって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、またはＲ６’のうちの少なくとも二つは、水素であってもよい。
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
式Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２はＯであり、式Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａ、またはＶ－４ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を生じさせる。
Figure 2022544656000104
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000105
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａ、またはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、またはクロロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａまたはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａまたはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａまたはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、水素ではない１、２または３個の置換基のみを含む。したがって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、またはＲ６’のうちの少なくとも二つは、水素であってもよい。
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａ、またはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａ、またはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
式Ｖ－１、Ｖ－２ａ、Ｖ－３ａ、またはＶ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
式Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、式Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を生じさせ、またはＸ３は、Ｃであり、式Ｖ－５ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を生じさせる。
Figure 2022544656000106
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000107
式Ｖ－１、Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂ、またはＶ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂまたはＶ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂまたはＶ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、－ＣＦ３、ＦまたはＣｌであり、ならびにＲ５’およびＲ６’は、水素である。好ましくは、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１－４アルコキシ、またはアリールである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂまたはＶ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ａｒ１は、水素ではない１、２または３個の置換基のみを含む。したがって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、またはＲ６’のうちの少なくとも二つは、水素であってもよい。
Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂ、またはＶ－５ｂの一部の実施形態では、ｏは、１である。
式Ｖ－１、Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂ、またはＶ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
式Ｖ－１、Ｖ－２ｂ、Ｖ－３ｂ、Ｖ－４ｂ、またはＶ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩ－１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000108
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000109
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000110
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000111
式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、クロロ、またはフルオロである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
式ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２はＯであり、式ＶＩ－２ａ、ＶＩ－３ａ、またはＶＩ－４ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を生じさせる。
Figure 2022544656000112
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000113
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ａ、ＶＩ－３ａ、またはＶＩ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、またはクロロである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ａ、ＶＩ－３ａ、またはＶＩ－４ａの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ａ、ＶＩ－３ａ、またはＶＩ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ａ、ＶＩ－３ａ、またはＶＩ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｘ３がＮである場合、水素であり、および／またはＲ７は、Ｘ３がＣＨである場合、Ｆである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ａ、ＶＩ－３ａ、またはＶＩ－４ａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
式ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、式ＶＩ－２ｂ、ＶＩ－３ｂ、またはＶＩ－４ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を生じさせ、またはＸ３は、Ｃであり、式ＶＩ－５ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を生じさせる。
Figure 2022544656000114
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000115
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ｂ、ＶＩ－３ｂ、ＶＩ－４ｂまたはＶＩ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、またはクロロである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ｂ、ＶＩ－３ｂ、ＶＩ－４ｂまたはＶＩ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ｂ、ＶＩ－３ｂ、ＶＩ－４ｂまたはＶＩ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはＲ６は、ＦまたはＣｌである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ｂ、ＶＩ－３ｂ、ＶＩ－４ｂまたはＶＩ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
式ＶＩ－１、ＶＩ－２ｂ、ＶＩ－３ｂ、ＶＩ－４ｂ、またはＶＩ－５ｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩＩ－１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000116
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、好ましくはＨであり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000117
一部の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３もしくはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８もしくはＶＩＩ－９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供するものであり：
Figure 2022544656000118
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、好ましくはＨであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される：
Figure 2022544656000119
式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、フルオロ、またはクロロである。
式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物の一部の実施形態では、ｏは、１である。
式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、および／またはこの場合においてＲ６は、ＦまたはＣｌである。
式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であってもよい。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表２に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表２に記載の化合物から選択される。
Figure 2022544656000120
Figure 2022544656000121
Figure 2022544656000122
Figure 2022544656000123
Figure 2022544656000124
Figure 2022544656000125
Figure 2022544656000126
Figure 2022544656000127
Figure 2022544656000128
Figure 2022544656000129
Figure 2022544656000130
Figure 2022544656000131
Figure 2022544656000132
Figure 2022544656000133
Figure 2022544656000134
Figure 2022544656000135
Figure 2022544656000136
Figure 2022544656000137
Figure 2022544656000138
Figure 2022544656000139
Figure 2022544656000140
Figure 2022544656000141
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される式の化合物のいずれか一つの同位体誘導体（例えば、同位体標識化合物）である化合物を提供する。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体のいずれか一つの同位体誘導体である。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩のいずれか一つの同位体誘導体である。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物のいずれか一つの同位体誘導体である。
同位体誘導体は、様々な当技術分野で認識される技術のいずれかを用いて作製され得ることが理解される。例えば、同位体誘導体は、概して、本明細書に記載されるスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実行することによって作製されることができ、非同位体標識された試薬と同位体標識された試薬を置換することによって作製することができる。
一部の実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である。
一部の実施形態では、同位体誘導体は、本明細書に開示される式の化合物のいずれか一つの重水素標識化合物である。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体のいずれか一つの重水素標識化合物である。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩のいずれか一つの重水素標識化合物である。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物のいずれか一つの重水素標識化合物である。
一部の実施形態では、化合物は、表３に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表３に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表３に記載の化合物である。
Figure 2022544656000142
重水素標識化合物は、重水素の天然存在量よりもはるかに多い、０．０１５％の重水素存在量を有する重水素原子を含む。
一部の実施形態では、重水素標識化合物は、各重水素原子に対して少なくとも３５００（各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の重水素富化因子を有する。本明細書で使用される場合、「重水素富化係数」という用語は、重水素の存在量と重水素の天然の存在量との間の比を意味する。
重水素標識化合物は、当技術分野で認識されている様々な技術のいずれかを使用して作製され得ることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、概して、本明細書に記載されるスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実行することによって作製されることができ、非重水素標識試薬と重水素標識試薬を置換することによって作製することができる。
前述の重水素原子を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。さらに重水素（すなわち２Ｈ）を用いた置換は、代謝安定性の高さから生じる特定の治療上の有益性、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の減少をもたらし得る。
本開示の化合物は、分子に１つ以上の不斉中心を含有し得る。立体化学と指定されない化合物は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の全ての光学異性体（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体等）、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物または鏡像異性的に濃縮された混合物）を含むことを理解するべきである。そのような光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶技法によるラセミ形態の分割により、光学的に活性な出発材料からの合成により、キラル合成により、キラル固定相を使用するクロマトグラフ分離により、および他の方法）は、当該技術分野において周知である。
本化合物は、同位体的に標識された化合物、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、または塩素の様々な同位体を含む化合物であり得る。本開示の化合物は、互変異性形態で存在し得、混合物および別個の個々の互変異性体が企図される。加えて、一部の化合物は多型を呈し得る。
本開示の化合物は、遊離形態ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体を含む。薬学的に許容可能な塩は、全ての典型的な薬学的に許容可能な塩を含む。本化合物の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学方法により、塩基性または酸性部分を含有する本開示の化合物から合成され得、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＳｃＬ，１９７７：６６：１－１９を参照されたい。
例えば、塩基性化合物の従来の薬学的に許容可能な塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等に由来するもの、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ－安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製された塩を含む。酸性化合物の従来の薬学的に許容可能な塩は、無機塩基に由来するものを含む、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。
本開示の化合物は、固体、すなわち、結晶もしくは非晶質形態（任意選択的に溶媒和物として）、または液体形態で存在し得る。固体状態において、それは、その混合物中に、またはその混合物として存在し得る。結晶溶媒和物において、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子に組み込まれる。溶媒和物の形成には、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒、または水などの水性溶媒（「水和物」とも呼ばれる）が含まれ得る。結晶形態（およびその溶媒和物）が多型を呈し得る、すなわち、「多形」として知られる異なる結晶構造で存在し、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、および結晶の固体状態の他の記述的特性が異なることは、一般的な知識である。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形態、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有し得、特定のために使用され得る、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し得る。そのような異なる多形は、本開示の化合物の調製中に、例えば、反応条件または試薬を変更または調整することにより生成することができる。
一部の態様では、本開示は、本開示の化合物の作製方法も提供する。典型的には、本開示化合物は、実験セクションに示される合成に従って作製される。
本開示の合成プロセスは、幅広い官能基を許容することができ、したがって、様々な置換開始材料を使用することができることが理解される。プロセスは、概して、プロセス全体の終了時または終了に近いときに所望の最終化合物を提供するが、特定の例では、化合物をその薬学的に許容可能な塩にさらに変換することが望ましい場合がある。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示に照らして当業者に明白となるであろう標準的な合成方法および手順を採用することによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物、または容易に作製される中間体を使用して、様々な方法で作製され得ることが理解される。有機分子の作製および官能基の変換ならびに操作に関する標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から取得することができる。任意の一つまたは複数のソースに限定されないが、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成に関する有用で広く認められている参照文献であり、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
当業者であれば、本明細書に記載される反応シーケンスおよび合成スキームの間、例えば保護基の導入および除去など、特定の工程の順序が変化し得ることに留意するであろう。当業者であれば、特定の基が、保護基の使用を介した反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子中の類似の官能基を区別するためにも使用され得る。保護基のリスト、およびこれら保護基の導入方法および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。
生物学的アッセイ
本明細書に記載の方法により設計、選択、および／または最適化された化合物は、生成されると、化合物が生物学的活性を有するかを決定するために、当業者に既知の様々なアッセイを使用して特徴付けされ得る。例えば、分子は、それらが予測された活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかを決定するために、限定されないが、以下に記載のそれらのアッセイを含む従来のアッセイにより特徴付けされ得る。
さらに、高処理スクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用する分析をスピードアップすることができる。結果として、当該技術分野で既知の技法を使用して、活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。高処理スクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。高処理アッセイは、限定されないが、以下に記載のものを含む一つ以上の異なるアッセイ技法を使用することができる。
様々なインビトロまたはインビボの生物学的アッセイが本開示の化合物の効果を検出するのに好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物のうちの一つ以上またはその薬学的に許容可能な塩と、一つ以上の薬学的に許容される担体および／もしくは賦形剤（希釈剤とも称される）とを含む医薬組成物をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害ではないという意味で許容可能である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、ある所望の治療効果をもたらすのに有効である本開示の化合物（それ自体または医薬組成物の形態で）の量を指す。
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の本開示の化合物を含有する単位用量形態であり得る。そのような単位は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその塩、または複数の単位剤形が所望の治療有効量を達成するために所与の時間で投与され得るような治療有効量の画分を含有し得る。好ましい単位投薬量製剤は、本開示の化合物またはその塩の１日量もしくは副用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）、またはその適切な画分を含有するものである。
本開示の化合物は、（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水溶液もしくは非水溶液、または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収、ボーラスを標的としたもの、舌に適用するための粉末、顆粒、ペースト、（２）例えば、減菌溶液もしくは懸濁液のような、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による非経口投与、または徐放性製剤、（３）例えば、クリーム、軟膏のような局所適用、または皮膚に適用される制御放出パッチもしくはスプレー、（４）例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームのような膣内または直腸内、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮的、（８）経鼻的、（９）肺、あるいは（１０）髄腔内を含む、固体または液体形態の任意の許容される手段により投与され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または対象化合物を１つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の一部に運ぶもしくは輸送することに関与する溶媒封入材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に傷害性ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役割を果たし得る物質のいくつかの例としては、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またポリ無水物、ならびに（２２）医薬組成物に用いられる他の非毒性の適合性がある物質が挙げられる。
そのような組成物は、薬学的調製物で常用の構成成分、例えば、湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香味剤、保存剤および酸化防止剤、ｐＨ調整剤、増量剤、ならびにさらなる活性剤をさらに含有し得る。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤、および（３）例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤、が挙げられる。
そのような組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、活性成分を一つ以上の担体および／または賦形剤と組み合わせる（ｂｒｉｎｇ ｉｎｔｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことにより調製され得る。異なる組成物ならびに担体および／または賦形剤の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３、Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｑｕｉｎｎ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００９に詳細に記載されている。医薬組成物の調製に使用され得る賦形剤は、選択の投与に好適な組成物を提供するために、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香味剤、風味剤、希釈剤、および他の既知の添加物を含み得る。
上述のように、本開示の化合物は、固体または液体形態であってよく、任意の従来の投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等の様々な経路により投与され得る。
経口投与用の本開示の固形の剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチなど）において、化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちのいずれかなどの一つ以上の薬学的に許容可能な担体と混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；（３）例えば、グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、アガー－アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）例えば、パラフィンなどの溶液遅延剤；（６）例えば、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ならびに例えばポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）例えば、カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの潤滑剤；（１０）着色剤、ならびに；（１１）例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似する種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用するソフトシェルおよびハードシェルゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。錠剤は、任意選択的に、一つ以上の補助成分と圧縮もしくは成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。本開示の医薬組成物の錠剤および他の固形剤、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒は、任意選択的に、刻み目が入れられるか、または腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらはまた、例えば、様々な割合で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の緩徐もしくは制御放出を提供して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを提供するように製剤化され得る。それらは、速放性用に製剤化され、例えば、凍結乾燥され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または使用直前に、滅菌水、もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。当該組成物は任意で乳白剤を含有してもよく、および活性成分のみを放出する組成物であってもよく、または好ましくは、任意で遅延様式で消化管の特定部分で活性成分のみを放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともに、マイクロカプセル化形態であり得る。
本開示の化合物の経口投与用の液剤には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液剤は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。経口用組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香味剤、および保存剤も含み得る。
懸濁液の形態において、化合物は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有し得る。
本開示の化合物の直腸または膣投与用の剤形には、本開示の１つ以上の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含み、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得る坐剤が含まれる。他の好適な形態には、適切であることことが当該技術分野で既知の担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、減菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合され得る。そのような軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本開示の化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
本開示の化合物の投与用の粉末およびスプレーなどの剤形は、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、追加で、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）などの通例の推進剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有し得る。
本開示の化合物の投与用の経皮パッチなどの剤形には、皮膚にわたって化合物の流動を増加または減少させるために、吸収増強剤または遅延剤が含まれ得る。そのような流動速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散するかのいずれかによって制御することができる。企図される他の剤形は、点眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等を含む。全ての企図される組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならないことが理解される。
本開示の医薬組成物における本開示の化合物の投薬量レベルは、患者に有害であることなく、特定の患者、化合物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な本開示の化合物の量を得るために調整され得る。選択の投薬量は、使用される本開示の特定の化合物の性質、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝速度、吸収速度およびその程度、治療または予防の期間、特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、および以前の病歴を含む様々な要因、ならびに医療分野で周知の同様の要因に依存する。当該技術分野の医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
典型的には、本開示の化合物の好適な１日量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物のその量である。そのような有効量は一般的に、上述の要因に依存する。概して、患者の本開示の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示される鎮痛効果に使用される場合、１日あたりレシピエント（患者、哺乳動物）の体重のキログラムあたり約０．０００１～約１００ｍｇ、より通常には０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。許容可能な１日の投薬量は、約１～約１０００ｍｇ／日、例えば、約１～約１００ｍｇ／日であり得る。
本開示の化合物の有効量は、任意選択的に、単位剤形で、指定期間を通して適切な間隔で（１日あたり、または１週間あたり、または１ヶ月あたり）別個に投与される２回、３回、４回、５回、６回以上の副用量として投与され得る。好ましい投与量は、上記に示される要因、例えば、投与にも依存し、医薬また薬学技術分野の当業者によって容易に達成され得る。
化合物および組成物の使用
本開示の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特に、ＥｒｂＢ－受容体、例えば、限定されないがＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９ＶおよびＥＧＦＲ－Ｇ５９８ＶならびにＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆなどの細胞外変異体の活性を阻害または調節する。したがって、本開示の化合物および組成物は、医薬品として、すなわち、以下に詳述されるように、より具体的には癌の予防または治療のための治療法における医薬品として有用であり得る。したがって、さらなる態様では、本開示は、以下に詳述されるように癌を患っている哺乳動物、例えばヒトの予防方法または治療方法を提供する。
「予防」または「予防すること」という用語は、疾患（例えば癌）の症状または合併症の発症を低減または排除することを指す。そのような予防は、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその塩（または式Ｉの化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物）を該哺乳動物、例えばヒトに投与するステップを含む。
「治療」または「治療すること」という用語は、療法および治癒を包含することを意図する。そのような治療は、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその塩（または式Ｉの化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物）を該哺乳動物、例えばヒトに投与するステップを含む。
したがって、本開示は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、以下に詳述されるように、癌の治療のための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体、またはその医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えばＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである。
いくつかの実施形態では、癌は、グリア芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである。
いくつかの実施形態では、癌は、グリア芽腫である。
いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを発現する。
いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントは、アロステリック変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントは、ＥｒｂＢ受容体のアロステリックバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体である。
いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）である。
いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、ＨＥＲ２受容体である。
いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発癌性バリアントを発現する。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、アロステリック変異を含む。
いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現する。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、アロステリック変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ）変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＩＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＶＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）変異を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の２８９位でアラニン（Ａ）とバリン（Ｖ）の置換を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の５９８位でグリシン（Ｇ）とバリン（Ｖ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合においてＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲの構造の改変を含み、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、共有結合された二量体を形成することができ、この場合において共有結合された二量体は、構造的に活性であり、この場合において共有結合された二量体は、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触されたとき、ＥＧＦＲの活性を強化する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの構造の修飾は、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、および四次構造のうちの一つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態では、発癌性バリアントは、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの構造の修飾は、ＥＧＦＲの第一のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第二のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの第一のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第二のシステイン豊富（ＣＲ２）領域は、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１～Ｒ３３４および／またはＣ５２６～Ｓ６４５を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲの二量体界面に位置する一つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１によるＣ１９０～Ｃ１９９、Ｃ１９４～Ｃ２０７、Ｃ２１５～Ｃ２２３、Ｃ２１９～Ｃ２３１、Ｃ２３２～Ｃ２４０、Ｃ２３６～Ｃ２４８、Ｃ２５１～Ｃ２６０、Ｃ２６４～Ｃ２９１、Ｃ２９５～Ｃ３０７、Ｃ３１１～Ｃ３２６、Ｃ３２９～Ｃ３３３、Ｃ５０６～Ｃ５１５、Ｃ５１０～Ｃ５２３、Ｃ５２６～Ｃ５３５、Ｃ５３９～Ｃ５５５、Ｃ５５８～Ｃ５７１、Ｃ５６２～Ｃ５７９、Ｃ５８２～Ｃ５９１、Ｃ５９５～Ｃ６１７、Ｃ６２０～Ｃ６２８、およびＣ６２４～Ｃ６３６からなる群から選択される部位に一つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、配列番号１によるＣ１９０～Ｃ１９９、Ｃ１９４～Ｃ２０７、Ｃ２１５～Ｃ２２３、Ｃ２１９～Ｃ２３１、Ｃ２３２～Ｃ２４０、Ｃ２３６～Ｃ２４８、Ｃ２５１～Ｃ２６０、Ｃ２６４～Ｃ２９１、Ｃ２９５～Ｃ３０７、Ｃ３１１～Ｃ３２６、Ｃ３２９～Ｃ３３３、Ｃ５０６～Ｃ５１５、Ｃ５１０～Ｃ５２３、Ｃ５２６～Ｃ５３５、Ｃ５３９～Ｃ５５５、Ｃ５５８～Ｃ５７１、Ｃ５６２～Ｃ５７９、Ｃ５８２～Ｃ５９１、Ｃ５９５～Ｃ６１７、Ｃ６２０～Ｃ６２８、およびＣ６２４～Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以内またはそれ以下の分子内ジスルフィド結合で生じる。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲの変異であり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位をコードする一つ以上のアミノ酸を含む欠失または置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＰ結合部位は、配列番号１のアミノ酸Ｅ７４６～Ａ７５０を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＰ結合部位またはその欠失もしくは置換は、配列番号１のＫ８５８を含む。いくつかの実施形態では、欠失は、配列番号１のＫ８５８を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１の位置８５８で、リジン（Ｋ）をアルギニン（Ｒ）で置換する（Ｋ８５８Ｒ）。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合においてＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ－ヘリックス、Ｃ－ヘリックスの末端、またはＣ－ヘリックス後のループをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、またはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、以下のうちの一つ以上を含む：（ａ）配列番号１のＶ７６９～Ｄ７７０位の間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、（ｂ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、（ｃ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、（ｄ）配列番号１のＡ７６３～Ｙ７６４位の間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、（ｅ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、（ｆ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｇ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｈ）配列番号１のＶ７７４～Ｃ７７５位の間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、（ｉ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、（ｊ）配列番号１のＡ７６７～Ｓ７６８位の間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、（ｋ）配列番号１の７７０～７７１位の間にアミノ酸配列ＧＹＮの挿入、（ｌ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｍ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｎ）配列番号１のＣ７７５～Ｒ７７６位の間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、（ｏ）配列番号１の７７３位のＨと、アミノ酸配列ＹＮＰＹの置換、（ｐ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、（ｑ）配列番号１のＳ７６８～Ｖ７６９位の間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、（ｒ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｓ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｎの挿入、（ｔ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、（ｕ）配列番号１の７７０～７７１位の間のＤＮと、アミノ酸配列ＧＳＶＤＮの置換、（ｖ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＧＹＰの置換、（ｗ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｘ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３ 位の間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、（ｙ）配列番号１のＶ７６９～Ｄ７７０位の間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、（ｚ）配列番号１の７７４～７７５位の間のＶＣと、アミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣの置換、（ａａ）配列番号１のＡ７６３～Ｙ７６４位の間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、（ｂｂ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、（ｃｃ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｄｄ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、（ｅｅ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、（ｆｆ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＫＧＰの置換、（ｇｇ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＳＶＤＮＰの置換、（ｈｈ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、（ｉｉ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｔの挿入、および（ｊｊ）配列番号１の７６８～７６９位の間のＳＶと、アミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶの置換。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ－Δ６６０、ＥＧＦＲ－Δ７６８、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、以下のうちの一つ以上を発現する：（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体またはＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアント。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、野生型ＨＥＲ－２受容体を発現し、野生型ＨＥＲ２受容体は、配列番号２、３、４、５、または６のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の３１０位でセリン（Ｓ）とフェニルアラニン（Ｆ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の３１０位でセリン（Ｓ）とチロシン（Ｙ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の６７８位でアルギニン（Ｒ）とグルタミン（Ｑ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７７７位でバリン（Ｖ）とロイシン（Ｌ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７７７位でバリン（Ｖ）とメチオニン（Ｍ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の８４２位でバリン（Ｖ）とイソロイシン（Ｉ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７５５位でロイシン（Ｌ）とアラニン（Ａ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７５５位でロイシン（Ｌ）とプロリン（Ｐ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７５５位でロイシン（Ｌ）とセリン（Ｓ）の置換を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ－ヘリックス、Ｃ－ヘリックスの末端、またはＣ－ヘリックス後のループをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、以下のうちの一つ以上を含む：（ａ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｂ）配列番号２のＰ７８０～Ｙ７８１位の間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｃ）配列番号２のＡ７７１～Ｙ７７２位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｄ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｅ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｆ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｇ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＧＣＶの置換、（ｈ）配列番号２の７７６位の間のＧとアミノ酸配列ＬＣの置換、（ｉ）配列番号２の７７６位の間のＧと、アミノ酸配列ＬＣＶの置換、（ｊ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｋ）配列番号２の７５５～７５７位の間のＬＲＥと、アミノ酸配列ＰＳの置換、（ｌ）配列番号２の７７９～７８０位の間のＳＰと、アミノ酸配列ＣＰＧＳＰの置換、（ｍ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｃの挿入、（ｎ）配列番号２の７７５～７７６位の間のＡＧと、アミノ酸配列ＶＶＭＡの置換、（ｏ）配列番号２の７７６位のＧと、アミノ酸配列ＶＶの置換、（ｐ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＣＶの置換、（ｑ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＣＶの置換、（ｒ）配列番号２のＧ７７８～Ｓ７７９位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｓ）配列番号２の７５５～７５７位の間のＬＲＥと、アミノ酸配列ＰＫの挿入、（ｔ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｕ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、（ｖ）配列番号２の７７６位のＧと、アミノ酸配列ＣＶの置換、（ｗ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＡＶＣＧＧの置換、（ｘ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＣＶＣＧの置換、（ｙ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＶＶＶＧの置換、（ｚ）配列番号２の７７６～７７９位の間のＧＶＧＳと、アミノ酸配列ＳＶＧＧの置換、（ａａ）配列番号２の７７６～７７９位の間のＧＶＧＳと、アミノ酸配列ＶＶＧＥＳの置換、（ｂｂ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶの置換、（ｃｃ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＣＶＣの置換、（ｄｄ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＨＶＣの置換、（ｅｅ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＡＡＧＶの置換、（ｆｆ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＡＧＶの置換、（ｇｇ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＶＶの置換、（ｈｈ）配列番号２のＧ７７８～Ｓ７７９位の間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、（ｉｉ）配列番号２のＳ７７９～Ｐ７８０位の間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、（ｊｊ）配列番号２の７５４～７５７位の間のＶＬＲＥと、アミノ酸配列ＶＰＳの置換、（ｋｋ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列Ｅの挿入、（ｌｌ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、（ｍｍ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｓの挿入、（ｎｎ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、および（ｏｏ）配列番号２のＹ７７２～Ｖ７７３位の間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入。
いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２－Δ１６、ＨＥＲ２－Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５－ＨＥＲ２－Ｍ６１１、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ－４受容体の発癌性バリアントを発現する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－４受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ４受容体のアロステリックバリアントである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ４受容体の発癌性バリアントは、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４－Δ１６）を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、この場合において、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第二の発癌多様性を含まない。いくつかの実施形態では、第二の発癌多様性は、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、およびＫＲＡＳのうちの一つ以上をコードする配列を含む。
一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、この場合において、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、免疫療法に対する応答性を示唆するマーカーを含まない。
いくつかの実施形態では、発癌性バリアント（例えばアロステリックバリアント）または発癌性変異（例えばアロステリック変異）は、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を用いた治療の前に、対象は、本開示の化合物とは異なる治療剤で治療される。
いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物とは異なる治療剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの一つ以上を用いた治療に対して、非感受性であるか、または耐性である。
いくつかの実施形態では、対象は、本開示の化合物とは異なる治療薬での治療に有害反応を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｉ型阻害剤での治療に有害反応を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの一つ以上での治療に有害反応を有する。いくつかの実施形態では、有害反応はＥＧＦＲの発癌性バリアントの活性化であり、発癌性バリアントは受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、有害反応は、ＨＥＲ－２受容体の発癌性バリアントの活性化であり、発癌性バリアントは受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の非Ｉ型阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の非Ｉ型阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、本化合物は、治療有効量の非Ｉ型阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、非Ｉ型阻害剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、癌の兆候または症状の重症度を低下させる。
いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍悪性度を含み、兆候の重症度の低減は腫瘍悪性度の減少を含む。
いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍転移を含み、兆候の重症度の低減は、転移の排除または転移の速度もしくは程度の低減を含む。
いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍体積を含み、兆候の重症度の低減は、腫瘍の排除または体積の低減を含む。
いくつかの実施形態では、癌の症状は、疼痛を含み、兆候の重症度の低減は、疼痛の排除または低減を含む。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、寛解期を誘導する。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、対象の予後を改善する。
主題のそのような使用（または治療方法もしくは予防方法）は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ－２受容体のアロステリックおよび／または発癌性バリアントを標的とすることにより、そのような予防または治療を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその医薬組成物を投与することを含む。
本開示は、本開示の化合物単独での投与、または一つ以上の追加の治療薬、例えば、他のチロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社によるＴａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社によるＡＢＴ ８６９）、リンゴ酸スニチニブ（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社のＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（またはＳＫＩ－６０６、ＵＳ ６，７８０，９９６に記載される）、ダサチニブ（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ａｒｍａｌａ（例えば、パゾパニブ、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＶｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社によるＧｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；血管内皮成長因子（ＶＥＧ）受容体阻害剤（ベバシズマブ、またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社によるＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アキシチニブ（またはＡＧ０１３７３６、ＷＯ０１／００２３６９に記載される）、ブリバニブアラニナート（またはＢＭＳ－５８２６６４）、モテサニブ（またはＡＭＧ－７０６、ＰＣＴ ＷＯ０２／０６６４７０に記載される）、パシレオチド（例えば、ＳＯＭ２３０、ＷＯ０２／０１０１９２に記載される）、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）；ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社によるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ネラチニブ（またはＨＫＩ－２７２、ＷＯ０５／０２８４４３に記載される）、ラパチニブまたは二トシル酸ラパチニブ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＴｙｋｅｒｂ（登録商標））；ＣＤ２０抗体：：リツキシマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社によるＲｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、トシツモマブ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＢｅｘｘａｒ（登録商標））、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるオファツムマブ（例えば、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：ニロチニブ塩酸塩（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社によるＴａｓｉｇｎａ（登録商標））；ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（例えば、Ｒｏｃｈｅ社によるＸｅｌｏｄａ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（例えば、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ社によるＧｅｍｚａｒ（登録商標））、ネララビン（または ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＡｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標））；抗腫瘍剤：オキサリプラチン（例えば、ＵＳ４，１６９，８４６に記載されるＳａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社によるＥｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（またはＩｒｅｓｓａ（登録商標））、アファチニブ（またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社によるＴｏｖｏｋ（登録商標））、セツキシマブ（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によるＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（例えば、Ａｍｇｅｎ社によるＶｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社によるＯｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））；ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）修飾薬：フィルグラスチム（例えば、Ａｍｇｅｎ社によるＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；免疫調節薬：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ社による（登録商標））、ペグフィルグラスチム（例えば、Ａｍｇｅｎ社によるＮｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、レナリドマイド（例えば、ＣＣ－５０１３、例えば、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；（ｍ）ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（例えば、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ＩｎｃによるＳＧＮ－４０またはｈｕＳ２Ｃ６）；アポトーシス促進受容体作動薬（ＰＡＲＡ）：ドゥラネルミン（例えば、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社によるＡＭＧ－９５１）；ヘッジホッグ拮抗薬：ビスモデギブ（またはＧＤＣ－０４４９、ＷＯ０６／０２８９５８に記載される）；ＰＩ３Ｋ阻害剤：ピクチリシブ（またはＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されるＧＤＣ－０９４１）、ダクトリシブ（またはＢＥＺ ２３５もしくはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５、ＷＯ０６／１２２８０６に記載される）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（例えば、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標））；ＢＣＬ－２阻害剤：ナビトクラックス（またはＡＢＴ－２６３、ＷＯ０９／１５５３８６に記載される）；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．によるＣａｓ番号１０２９８７２－２９－４）；アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社によるＦｅｍａｒａ（登録商標））、アナストロゾール（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＣａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、トポテカン塩酸塩（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＨｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（例えば、ＶＰ－１６およびリン酸エトポシド、例えば、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、テニポシド（例えば、ＶＭ－２６、例えば、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（例えば、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社）、リダホロリウムス（以前にはデフェロリムスとして知られる、（またはＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９、ＷＯ ０３／０６４３８３に記載される）、エベロリムス（例えば、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、破骨細胞骨吸収阻害剤：ゾレドロン酸（またはＺｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ＣＤ３３抗体薬剤コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（例えば、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ 社）、ＣＤ２２抗体薬剤コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ－５４４およびＷＡＹ－２０７２９４とも呼称される、Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＣＤ２０抗体薬剤コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（例えば、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ソマトスタチンアナログ：オクトレオチド（例えば、酢酸オクトレオチド、例えば、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標））、合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベキン（例えば、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ社）、合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（例えば、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社）、核内因子カッパＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（例えば、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社）、トロンボポエチン模倣ぺプチボディ：ロミプロスチム（例えば、Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社、細胞増殖刺激物質：パリフェルミン（例えば、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社）、抗インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（例えば、ＣＰ－７５１，８７１、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ）、ロバツムマブ（ＣＡＳ Ｎｏ．９３４２３５－４４－６）、抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ Ｎｏ．９１５２９６－００－３）、ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ＣＴＬＡ－４阻害剤：トレメリムマブ（ＩｇＧ２モノクローナル抗体、Ｐｆｉｚｅｒ社、以前にはチシリムマブとして知られる、ＣＰ－６７５，２０６）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、ＭＤＸ－０１０、ＣＡＳ Ｎｏ．４７７２０２－００－９）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボニノスタット（例えば、Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社）、アルキル化剤：テモゾロミド（例えば、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ社）、ダクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤおよび例えば、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（例えば、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタード、例えば、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、アルトレタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、例えば、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、カルムスチン（例えば、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（例えば、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（例えば、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ロムスチン（例えば、ＣＣＮＵ、例えば、ＣｅｅＮＵ（登録商標））、シスプラチン（例えば、ＣＤＤＰ、例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱ）、クロラムブシル（例えば、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標））、デカルバジン（例えば、ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾール－カルボキサミド、例えば、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、アルトレタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、例えば、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、イホスファミド（例えば、Ｉｆｅｘ（登録商標））、プロカルバジン（例えば、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）（例えば、ナイトロジェンマスタード、ムスチン、およびメクロロエタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、例えば、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ストレプトゾシン（例えば、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（例えば、チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡ、例えば、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、生物学的応答改変剤：：カルメット－ゲラン桿菌（例えば、ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ）、デニロイキン ジフチトクス（例えば、Ｏｎｔａｋ（登録商標））、抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（例えば、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン（例えば、ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ダウノルビシン（例えば、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩、例えば、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、例えば、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、ミトキサントロン（例えば、ＤＨＡＤ、例えば、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、エピルビシン（例えば、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、イダルビシン（例えば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、マイトマイシンＣ（例えば、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、高微小管剤：エストラムスチン（例えば、Ｅｍｃｙｌ（登録商標））、カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（またはＭＫ－０８２２、Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｈｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．、およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社、ＷＯ ０３／０７５８３６に記載）、エポチロンＢアナログ：イキサベピロン（例えば、Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、例えば、ＫＯＳ－９５３および１７－ＡＡＧ、ＳＩＧＭＡ社、ＵＳ ４，２６１，９８９に記載）、ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（例えば、Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、抗有
糸分裂剤：ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社）、副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（例えば、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標））、抗アンドロゲン：ニルタミド（例えば、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標））、ビカルタミド（商品名 Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（例えば、Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標））、アンドロゲン：フルオキシメステロン（例えば、ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標））、プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（例えば、フロボピルドール（ｆｌｏｖｏｐｉｒｄｏｌ）またはＨＭＲ－１２７５、ＵＳ ５，６２１，００２に記載される）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリドまたは酢酸ロイプロリド（例えば、Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧ社、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社、およびＬｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂ社）、タキサン抗新生物剤：カバジタキセル、ラロタキセル、５ＨＴ１ａ 受容体アゴニスト：キサリプロデン（またはＳＲ５７７４６、ＵＳ ５，２６６，５７３に記載）、ＨＰＣワクチン：Ｃｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社により販売、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社により販売、鉄キレート剤：デフェラシノクス（Ｄｅｆｅｒａｓｉｎｏｘ）（例えば、Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社により販売）、抗代謝剤：クラリビン（２－クロロデオキシアデノシン、例えば、ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、５－フルオロウラシル（例えば、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、６－チオグアニン（例えば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、ペメトレキセド（例えば、Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、シタラビン（例えば、アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）、例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（例えば、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ａｒａ－Ｃ、例えば、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標））、デシタビン（例えば、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、ヒドロキシウレア（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標））、フルダラビン（例えば、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フロクスウリジン（例えば、ＦＵＤＲ（登録商標））、クラドリビン（例えば、２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）、例えば、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標））、メトトレキサート（例えば、アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）、例えば、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標））、ペントスタチン（例えば、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ビスホスホナート：パミドロナート（例えば、Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ゾレドロン酸（例えば、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、脱メチル化剤：５－アザシチジン（例えば、Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、デシタビン（例えば、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、植物アルカロイド：パクリタキセルタンパク質結合型（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ビンブラスチン（例えば、硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢ、例えば、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（例えば、硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲおよびＶＣＲ、例えば、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標））、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（例えば、ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標））、レチノイド：アリトレチノイン（例えば、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン（全－トランスレチノイン酸、例えば、ＡＴＲＡ、例えば、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、イソトレチノイン（１３－シス－レチノイン酸、例えば、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標））、ベキサロテン（例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、グルココルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（例えば、コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、および例えば、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標））、デキサメタゾン、プレドニゾロン（例えば、Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、プレドニゾン（例えば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（例えば、６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、例えば、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、サイトカイン：インターロイキン－２（例えば、アルデスロイキンおよびＩＬ－２、例えば、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、インターロイキン－１１（例えば、オプレルベキン、例えば、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、アルファインターフェロンアルファ（例えば、ＩＦＮ－アルファ、例えば、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、およびＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））、；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、プロゲステロンメゲストロール（例えば、酢酸メゲストロール、例えば、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、混合型細胞障害剤：三酸化ヒ素（例えば、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ、エルウィニア Ｌ－アスパラギナーゼ、例えば、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標））、吐き気止め：ＮＫ－１受容体アンタゴニスト：カソピタント（例えば、Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ならびに細胞保護剤：アミホスチン（例えば、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子（ｃｉｔｒｏｖｏｒｕｍ ｆａｃｔｏｒ）およびフォリン酸）との併用での投与を予期する。
［実施形態］
例示的実施形態
実施形態１：
以下の式（Ｉ’）の化合物、
Figure 2022544656000143
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であって、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である。
実施形態２：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり、
ただしＺが、
Figure 2022544656000144
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
実施形態３：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり、
ただしＺが、
Figure 2022544656000145
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
実施形態４：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換される。
実施形態５：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換される。
実施形態６：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
ただしＺが、
Figure 2022544656000146
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
実施形態７：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
ただしＺが、
Figure 2022544656000147
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
実施形態８：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
実施形態９：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである。
実施形態１０：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｔは、一つ以上の６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、および
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意に置換されるＣ６アリールである。
実施形態１１：
化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＨであり、
Ｚは、一つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｔは、一つ以上の６員単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、および
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意に置換されるＣ６アリールである。
実施形態１２：
Ｗが、ＣＨである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３：
Ｗが、Ｎである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４：
Ｚが、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５：
Ｚが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルであり、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルは、一つ以上のＲＺで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１６： Ｚが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルであり、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルは、一つ以上のＲＺで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１７：
Ｚが、
Figure 2022544656000148
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１８：
Ｚが、
Figure 2022544656000149
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１９：
少なくとも一つのＲＺが、ハロゲンである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２０：
少なくとも一つのＲＺが、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２１：
少なくとも一つのＲＺが、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２２：
少なくとも一つのＲＺは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、一つ以上のＲＺａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２３：
少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２４：
少なくとも一つのＲＺが、－ＯＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２５：
少なくとも一つのＲＺが、一つ以上のハロゲンで置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２６：
少なくとも一つのＲＺが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２７：
少なくとも一つのＲＺが、メチル、エチルまたはプロピルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２８：
少なくとも一つのＲＺが、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２９：
少なくとも一つのＲＺが、ＣＦ３である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３０：
少なくとも一つのＲＺは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３１：
少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される３員～１０員のヘテロシクロアルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３２：
少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される４員ヘテロシクロアルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３３：
少なくとも一つのＲＺが、オキセタニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３４：
少なくとも一つのＲＺａが、ハロゲンである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３５：
少なくとも一つのＲＺａが、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３６：
少なくとも一つのＲＺａは、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３７：
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態３８：
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである。
実施形態３９：
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４０：
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
実施形態４１：
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される。
実施形態４２：
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４３：
Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４４：
Ｔが、－ＯＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４５：
Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換される－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４６：
Ｔが、－ＮＨＣＨ３である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４７：
Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４８：
Ｔが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態４９：
Ｔが、メチルまたはエチルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５０：
Ｔは、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５１：
Ｔが、－ＣＨＦＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５２：
Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５３：
Ｔが、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５４：
Ｔが、エテニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５５：
Ｔが、プロペニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５６：
Ｔが、ペンテニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５７：
Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５８：
Ｔは、一つ以上の－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、この場合において３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態５９：
Ｔが、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６０：
Ｔが、プロピニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６１：
Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６２：
Ｔは、一つ以上のＲＴで置換されるプロピニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６３：
Ｔは、一つ以上の３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるプロピニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６４：
Ｔは、
Figure 2022544656000150
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６５：
Ｔは、
Figure 2022544656000151
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６６：
少なくとも一つのＲＴが、ハロゲンである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６７：
少なくとも一つのＲＴが、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６８：
少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２であり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２は、一つ以上のＲＴａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態６９：
少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７０：
少なくとも一つのＲＴは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合においてＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７１：
少なくとも一つのＲＴは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７２：
少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される３員～１０員のヘテロシクロアルキルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７３：
少なくとも一つのＲＴａは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７４：
少なくとも一つのＲＴａは、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７５：
Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７６：
Ａｒ１が、Ｃ６－Ｃ１０アリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７７：
Ａｒ１が、一つ以上のＲＡ１で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７８：
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で置換されるフェニルであり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、この場合においてＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態７９：
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換されるフェニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８０：
Ａｒ１は、一つのＦおよび一つのＣｌで置換されるフェニルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８１：
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、この場合においてフェニルは、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）でさらに置換され、この場合において－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８２：
Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、この場合においてフェニルは、－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルでさらに置換され、この場合において－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８３：
Ａｒ１は、
Figure 2022544656000152
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８４：
Ａｒ１は、
Figure 2022544656000153
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８５：
Ａｒ１は、
Figure 2022544656000154
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８６：
Ａｒ１は、
Figure 2022544656000155
 である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８７：
少なくとも一つのＲＡ１が、ハロゲンである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８８：
少なくとも一つのＲＡ１が、Ｆであり、少なくとも一つのＲＡ１が、Ｃｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態８９：
少なくとも一つのＲＡ１が、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９０：
少なくとも一つのＲＡ１が、－ＯＲＡ１ａである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９１：
少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、この場合において－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）は、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９２：
少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、この場合において－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９３：
少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルであり、この場合において－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９４：
少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９５：
少なくとも一つのＲＡ１は、一つ以上のＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールで置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、この場合においてＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９６：
少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－ＣＨ２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）であり、この場合において－Ｏ－ＣＨ２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９７：
少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－ＣＨ２－フェニルまたは－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルであり、この場合において－Ｏ－ＣＨ２－フェニルまたは－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９８：
少なくとも一つのＲＡ１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態９９：
少なくとも一つのＲＡ１ａは、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１００：
少なくとも一つのＲＡ１ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０１：
少なくとも一つのＲＡ１ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０２：
少なくとも一つのＲＡ１ａは、フェニルまたはピリジニルであり、この場合においてフェニルまたはピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０３：
少なくとも一つのＲＡ１ｂが、ハロゲンである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０４：
少なくとも一つのＲＡ１ｂが、Ｆであり、少なくとも一つのＲＡ１ｂが、Ｃｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０５：
少なくとも一つのＲＡ１ｂが、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０６：
Ｚが、
Figure 2022544656000156
 であり、
Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、この場合において－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、およびこの場合においてＣ２－Ｃ６アルケニルは、一つ以上のＲＴで置換され、
各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０７：
Ｚが、
Figure 2022544656000157
 であるとき、Ｔは、
Figure 2022544656000158
 ではない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０８：
Ｚが、
Figure 2022544656000159
 であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１０９：
Ｚが、
Figure 2022544656000160
 ではない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１０：
Ｚが、
Figure 2022544656000161
 ではない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１１：
Ｔが、
Figure 2022544656000162
 ではない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１２：
化合物が、以下の式（ＩＩ’）の化合物
Figure 2022544656000163
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１３：
化合物が、以下の式（ＩＩ’）の化合物
Figure 2022544656000164
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１４：
化合物が、以下の式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ’－ａ）の化合物
Figure 2022544656000165
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１５：
化合物が、以下の式（ＩＶ’）または（ＩＶ’－ａ）の化合物
Figure 2022544656000166
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１６：
化合物が、式Ｉの化合物
Figure 2022544656000167
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－であり、
Ｒａ、Ｒｂは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、またはＲａの一つは、Ｘ１がＮＲ３である場合は、Ｘ１とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、またはＲａの一つは、Ｒ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
Ｒｃ、Ｒｄ は互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１７：
Ｘ１が、－ＮＲ３－である場合、Ｒ２は、水素ではない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１８：
Ｘ１が－、ＮＲ３－である場合、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１１９：
Ｘ１が、－ＮＲ３－であり、およびＲ２は、水素ではない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２０：
Ｘ１が－、ＮＲ３－であり、およびＲ２は、Ｃ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２１：
ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｒ３とともに、またはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２２：
ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２３：
ｎが０であり、およびＲ２が、Ｒ３とともに、またはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２４：
ｎが０であり、およびＲ２が、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２５：
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯであり、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２６：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２７：
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチル－、好ましくはメチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２８：
Ａｒ１が、式ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000168
 式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１２９：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３０：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３１：
Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、またはＲ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３２：
Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000169
 式中、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである。
実施形態１３３：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３４：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３５：
Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、Ｒ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３６：
Ａｒ１は、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、もしくはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、もしくはｉｉｉ－７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000170
 式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３７：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３８：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１３９：
Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、Ｒ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４０：
Ａｒ１は、式ｉｖ－１、ｉｖ－２、ｉｖ－３、もしくはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、もしくはｉｖ－９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Figure 2022544656000171
 式中、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４１：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４２：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４３：
Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－であるか、Ｒ２は、Ｒａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４４：
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物、
Figure 2022544656000172
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＲ３－であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくはメチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、１または２であり、および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４５：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４６：
Ｒ２は、メチルであるか、またはＲ２は、Ｒ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４７：
式ＩＩＩの化合物、
Figure 2022544656000173
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000174
 実施形態１４８：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１４９：
式ＩＶの化合物、
Figure 2022544656000175
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000176
 実施形態１５０：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５１：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５２：
式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物、
Figure 2022544656000177
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000178
 実施形態１５３：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５４：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５５：
式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物、
Figure 2022544656000179
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000180
 実施形態１５６：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５７：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１５８：
式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物、
Figure 2022544656000181
 またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
Ｚは、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物：
Figure 2022544656000182
 実施形態１５９：
Ｒ５が、Ｆであり、および／またはＲ６が、ＦまたはＣｌである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１６０：
Ｒ１が、水素である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１６１：
表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１６２：
表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１６３：
表１および表２に記載の化合物から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１６４：
前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
実施形態１６５：
第二の治療活性剤をさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態１６６：
ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを阻害する方法であって、その必要のある対象に、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
実施形態１６７：
ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを阻害する方法であって、その必要のある対象に、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
実施形態１６８：
癌を予防または治療する方法であって、その必要のある対象に、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
実施形態１６９：
癌を予防または治療する方法であって、その必要のある対象に、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
実施形態１７０：
癌の予防または治療に使用するための、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１７１：
ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントの阻害に使用するための、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態１７２：
ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントの阻害に使用するための、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態１７３：
癌の予防または治療に使用するための、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態１７４：
癌が、固形腫瘍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１７５：
癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１７６：
癌が、グリア芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１７７：
癌が、グリア芽腫である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１７８：
癌、または腫瘍、またはその細胞が、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを発現する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１７９：
ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントが、アロステリック変異を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８０：
ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントが、ＥｒｂＢ受容体のアロステリックバリアントである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８１：
癌、または腫瘍、またはその細胞が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発癌性バリアントを発現する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８２：
ＥＧＦＲの発癌性バリアントが、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８３：
ＥＧＦＲの発癌性バリアントが、アロステリック変異を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８４：
癌、または腫瘍、またはその細胞が、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体の発癌性バリアントを発現する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８５：
ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントが、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８６：
ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントが、アロステリック変異を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８７：
発癌性バリアントまたは発癌性変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８８：
本開示の化合物を用いた治療の前に、対象が、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物とは異なる治療剤で治療される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１８９：
癌、または腫瘍、またはその細胞が、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物とは異なる治療剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性がある、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９０：
対象が、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物とは異なる治療剤を用いた治療に対して有害な反応をする、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９１：
治療有効量が、癌の兆候または症状の重症度を低下させる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９２：
癌の兆候が、腫瘍悪性度を含み、兆候の重症度の低下が、腫瘍悪性度の低下を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９３：
癌の兆候が、腫瘍転移を含み、兆候の重症度の低下が、転移の排除、または転移の速度もしくは程度の低下を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９４：
癌の兆候が、腫瘍体積を含み、兆候の重症度の低下が、腫瘍の排除または腫瘍体積の低下を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９５：
癌の症状が、疼痛を含み、兆候の重症度の低下が、疼痛の排除または低下を含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９６：
治療有効量が、寛解期を誘導する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９７：
治療有効量が、対象の予後を改善する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態１９８：
グリア芽腫を予防または治療する方法であって、その必要のある対象に、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
実施形態１９９：
グリア芽腫を予防または治療する方法であって、その必要のある対象に、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
実施形態２００：
グリア芽腫の予防または治療に使用するための、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
実施形態２０１：
グリア芽腫の予防または治療に使用するための、前述の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態２０２：
化合物が、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態２０３：
化合物が、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
実施形態２０４：
化合物が、表１および表２に記載の化合物から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
［実施例］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチニル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（Ｓ５）の調製
Figure 2022544656000183
Ｓ２：（Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸 Ｓ１（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（７．０５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、９．７０ｍＬ、３．００当量）の水（２０．０ｍＬ）とアセトニトリル（２０．０ｍＬ）の混合溶媒に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル重炭酸塩（５．５８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、５．８７ｍＬ、１．１０当量）を加えた。混合液を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液のｐＨを、塩酸水溶液（２．００Ｍ、１５．０ｍＬ）を徐々に加えることにより約２．００に調整した。混合液を濾過し、濃縮して、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸 Ｓ２（４．２０ｇ、粗）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．６５－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｓ３：（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸 Ｓ２（５．３０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（１０．０Ｍ、４．６２ｍＬ、２．００当量）を０℃で滴下して加えた。次いで混合液を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、メタノール（１５．０ｍｌ）でクエンチして、濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ３（１．１０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ４：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ３（１．１０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）酢酸塩（２．６０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１．２０当量）を加えた。混合液を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を炭酸ナトリウム（６０．０ｍＬ）の飽和水溶液中に注いだ。水層を、酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２ｘ３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ４（０．９００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油状物として得た。これを次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ４（０．９００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（８．００ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（１．２２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して０℃で加えた。次いで混合液を２時間、２５℃で攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチニル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ５（０．６２０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１：化合物１の合成
Figure 2022544656000184
Ｓ６の合成：７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－オール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（８２．０ｇ、６８９ｍｍｏｌ、５０．０ｍＬ、２８．８当量）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１７５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１８４ｕＬ、０．１００当量）を触媒として滴下して加えた。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（５．４４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固形物として得た。生成物を次の工程に直接使用した。
４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（５．４４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のイソプロパノール（１００ｍＬ）の溶液に、３－クロロ－２－フルオロ－アニリン（３．８３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合液を、９０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、黄色固形物を得て、これを酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（８．４０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７－１０．０（ｍ，１Ｈ），８．８－８．９（ｍ，１Ｈ），７．９－８．１（ｍ，１Ｈ），７．６（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１ Ｈ），７．３－７．４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（８．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（１２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、５．００当量）を１５℃で加えた。混合液を１００℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。濾過後、濾過ケーキを水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールＳ９３（９．００ｇ、粗）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，２ Ｈ），７．２－７．３（ｍ，１Ｈ），７．０－７．１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールＳ９３（９．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（１０．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１０．９ｍＬ、５．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、８．８７ｍＬ、２．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）により精製して、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（４．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、収率３０％、純度９３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５－７．６（ｍ，２Ｈ），７．３－７．４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ７：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（０．５００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（２９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２４ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、０．１００当量）、ヨウ化第一銅（４０．８ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、０．２００当量）およびトリエチルアミン（３２５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、４４７ｕＬ、３．００当量）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合液を２５℃、窒素雰囲気下で１０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチル ピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７（５２５ｍｇ、９９８ｕｍｏｌ、収率９３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，１２Ｈ）．
Ｓ８：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ７（０．５２０ｇ、９９８ｕｍｏｌ、１．００当量）の塩酸／酢酸エチル（５．００ｍＬ）の混合液を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ８（０．５００ｇ、粗、塩酸）を黄色固形物として得た。
Ｓ９：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ８（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびパラホルムアルデヒド（１７６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１６２ｕＬ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（８．００ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８８．８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで混合液を、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、メタノール（１０．０ｍＬ）添加によりクエンチし、濃縮して、残留物を得た。次いで混合液を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ９（０．５００ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９１－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ１０：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ９（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（１８２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）および鉄粉（１９０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（８．００ｍＬ）とメタノール（８．００ｍＬ）の混合液を、１０時間、８０℃で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、条件：Ｈ２Ｏ－０．１％ ＦＡ－アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ１０（二工程にわたり０．２２０ｇ、４４４ｕｍｏｌ、純度８５％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，３Ｈ）．
１：Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ１０（０．２５０ｇ、６０９ｕｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（５７．１ｍｇ、７９２ｕｍｏｌ、５４．４ｕＬ、１．３０当量）、ピリジン（１４４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１４７ｕＬ、３．００当量）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １（３５．３ｍｇ、７４．５ｕｍｏｌ、収率１２％、純度９８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２ 化合物２の合成
Figure 2022544656000185
Ｓ１１：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（７１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびヨウ化第一銅（５７．９ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ、０．２００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）とトリエチルアミン（２．００ｍＬ）の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７６ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ、０．１００当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合液を、１５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製し、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ１１（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ１２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ１１（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）の混合液に、塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、１２．０ｍＬ）を加え、混合液を１５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（５．００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１２（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９７％、塩酸）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ１３：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１２（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（１７６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（８．００ｍＬ）の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（８８．８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を１５℃で加えた。混合液を２時間、６０℃で攪拌した。混合液を、メタノール（５．００ｍｌ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１３（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ１４：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１３（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（２８６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）および塩化アンモニウム（２７４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（１０．０ｍＬ）と（３．００ｍＬ）の混合液を８０℃で３時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）、ブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ１４（２６０ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ、収率６２％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ１４（２００ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（４５．７ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ、１．３０当量）およびピリジン（１５４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４．００当量）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４．００当量）を１５℃で加えた。混合液を１５℃で２時間攪拌し、次いでろ過した。ろ過液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０ｕ ２５０ｍｍ＊８０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～６７％、１０分）および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、９分）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド ２（６０．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ、収率２７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，７．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，８．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３ 化合物３の合成
Figure 2022544656000186
Ｓ１５：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミンＳ８（２３．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）をキラル分割（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：７０％－７０％、８．９分；１９００ｍｉｎｍｉｎ）により分離させて、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１５（８．４０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、収率３４％、純度９２％、９９％ ｅｅ）および（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１２（８．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、収率３１％、純度８５％、９５％ ｅｅ）を黄色固形物として得た。Ｓ１５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０２－１０．６０（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；Ｓ１２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ１６：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン Ｓ１５（８．４０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２，２，２－トリフルオロエタノール（８０．０ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２．９６ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ、５．００当量）を数回に分けて加えた。混合液を、６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、２．００当量）に混合液を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を１時間、６０℃で攪拌した。混合液にメタノール（５０．０ｍＬ）を加え、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ７０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１６（７．５０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ１７：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１６（７．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（４．５６ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（８０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（４．７６ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、５．００当量）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。混合液にメタノール（２００ｍＬ）を加え、濾過した。ろ過液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ１７（６．１０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３：（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン －４，６－ジアミン Ｓ１７（５．６０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（１．１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１．２０当量）およびピリジン（４．３２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、４．００当量）のジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、４．００当量）を数回に分けて加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１１．５分）により精製して、凍結乾燥し、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド ３（１．７６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率２７％、純度９８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４．化合物４の合成
Figure 2022544656000187
Ｓ１８：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（３１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（３９０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、５３６ｕＬ、３．００当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（４８．９ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ、０．２００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１４８ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、０．１００当量）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、ジメチルホルムアミドを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩Ｓ１８（７００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ１９：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩Ｓ１８（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、３．００ｍＬ、９．２６当量）の混合液を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４－メチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１９（５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ２０：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４－メチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ１９（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびホルムアルデヒド（４１５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合液を、２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２０（５００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ２１：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２０（４００ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（４９２ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１０．０当量）および塩化アンモニウム（４７１ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１０．０当量）のメタノール（２．００ｍＬ）と水（１．００ｍＬ）の混合液を、８０℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ２１（２００ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４：Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ２１（１００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４７．７ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（２３．５ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、１．１０当量）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を濾過した。ろ過液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１０分）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分）によりさらに精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド ４（３．５１ｍｇ、７．２７ｕｍｏｌ、収率３％、純度９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５．化合物５の合成
Figure 2022544656000188
５：Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ１０（２５０ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ、１．００当量）、２－フルオロアクリル酸（８２．４ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびトリエチルアミン（４９４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、６７９ｕＬ、８．００当量）の酢酸エチル（３．００ｍＬ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（１．５５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、純度５０％、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－ＡＣＮ（＝ＭｅＣＮ）］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロアクリルアミド ５（３５．２２ｍｇ、６７．９ｕｍｏｌ、収率１１％、純度９３％）を黄色固形物として得た。．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６．化合物６の合成
Figure 2022544656000189
Ｓ２２：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩Ｓ６（１．２０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチニル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ５（５９１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９７ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ、０．１００当量）、ヨウ化第一銅（９７．９ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ、０．２００当量）およびトリエチルアミン（７８０ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、３．００当量）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合液を、窒素雰囲気下、２５℃で３時間攪拌した。反応混合液をろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ２２（１．４３ｇ、粗）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９２－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．１４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，９Ｈ）．
Ｓ２３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ２２（１．９０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１８．０ｍＬ）の溶液。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２－メチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２３（１．６０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率９６％、塩酸塩）を褐色固形物として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２８－１０．０５（ｍ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ２４：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２－メチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２３（１．６０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）およびパラホルムアルデヒド（５１９ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、４７６ｕＬ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（１６．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５４ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、５．００当量）をゆっくりと加えた。混合液を、６０℃で１０時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、３３０ｇ、条件：ＣＨ３ＣＮ－０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２４（０．３６０ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、収率２３％）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ２５：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２４（０．３５８ｇ、８１３ｕｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（８．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（３４８ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、８．００当量）および鉄粉（３６３ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。次いで混合液を、８０℃で１０時間攪拌した。反応混合液をろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（２０．０ｍＬ）に注いだ。水層を、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、８０ｇ、条件：ＣＨ３ＣＮ－０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ２５（０．１６０ｇ、３９０ｕｍｏｌ、収率４８％）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９－８．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
６：（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）キナゾリン －４，６－ジアミン Ｓ２５（０．０７６ｇ、１８５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびアクリル酸（２６．７ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、２５．５ｕＬ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）の溶液に、ピリジン（４４．０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、４４．９ｕＬ、３．００当量）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（８８．９ｍｇ、４６３ｕｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合液をろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）－エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド ６（１８．０９ｍｇ、３８．６０ｕｍｏｌ、収率２１％、純度９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７．化合物７の合成
Figure 2022544656000190
Ｓ２７：４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリンＳ２６（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）および３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリン（２．３７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）の混合液を２５℃で１２時間、攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で洗浄して、濃縮して乾燥させ、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２７（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８７－９．７２（ｍ，１Ｈ），８．９０－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ２８：Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ２７（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（５．２９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、５．００当量）を２５℃で加えた。混合液を１００℃で５時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５０．０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールＳ２８（３．５０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、収率８８％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ２９：４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－オールＳ２８（３．５０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（３．７５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、５．００当量）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホンペルオキシ無水物（５．３５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ、２．００当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）により精製して、４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ２９（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３０：４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ２９（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸塩（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４．３６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、３６．０当量）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化第一銅（４５．６ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ、０．２００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、０．１００当量）を窒素雰囲気下、２５℃で加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１～３／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ３０（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８４－１０．５７（ｍ，１Ｈ），９．５７－９．２２（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
Ｓ３１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ３０（５００ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１５．１当量）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ、収率９７％）Ｓ３１を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３２：Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－ ４－アミンＳ３１（４００ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびパラホルムアルデヒド（１３０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１１９ｕＬ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（４．００ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５．７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を２５℃で加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応液をメタノールでゆっくりとクエンチし、次いで濃縮して残留物を得て、これを水（８０．０ｍＬ）中に注いで、１０分間攪拌した。 水層を、酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３２（４００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３３：Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン Ｓ３２（４００ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（１４１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（２２５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（４．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の混合液を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して残留物を得て、その残留物を水（８０．０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％水酸化アンモニウム）により精製し、Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ３３（１４０ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ、収率３７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
７：Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ３３（１００ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（１６．２ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ、１５．４ｕＬ、１．００当量）およびピリジン（８９．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９０．８ｕＬ、５．００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（１７２ｍｇ、９００ｕｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過して、ろ過液を得た。ろ過液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～７０％、１０分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０＊２５ｍｍ＊３ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～４４％、１０分）により精製して、Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド ７（２９．０ｍｇ、５３．２ｕｍｏｌ、収率２３％、ＦＡ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，８．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８．化合物８の合成
Figure 2022544656000191
Ｓ３４：４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリンＳ２６（３．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－クロロ－２，４－ジフルオロアニリン（２．５２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）の混合液を２５℃で１２時間、攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で洗浄して、濃縮して乾燥させ、Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３４（４．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率７７％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３５：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３４（４．０５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、５．００当量）２５℃で添加した。混合液を１００℃で５時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５０．０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールＳ３５（３．５０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、収率８７％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３６：４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールＳ３５（３．００ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（３．３６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ、５．００当量）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホンペルオキシ無水物（４．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ、２．００当量）を０℃で滴下して加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）により精製し、４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ３６（１．２０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０２－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３７：４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ３６（１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸塩（５１８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、１０．５当量）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化第一銅（７８．６ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ、０．２００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３８ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ、０．１００当量）を窒素雰囲気下、２５℃で加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１～３／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ３７（１．２０ｇ、粗）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．９ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
Ｓ３８：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ３７（９００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（４．００ｍＬ）の溶液に、４Ｍ塩酸塩／酢酸エチル（４．００ｍＬ）を２５℃で加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（２．００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３８（１．００ｇ、粗、塩酸塩）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ３９：Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３８（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびパラホルムアルデヒド（２０３ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（４．００ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を２５℃で加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応液をメタノールでゆっくりとクエンチし、次いで濃縮して残留物を得て、これを水（５０．０ｍＬ）中に注いで、１０分間攪拌した。 水層を、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３９（５５０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ４０：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ３９（７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（２５６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）および塩化アンモニウム（４０９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（７．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の混合液を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して残留物を得て、その残留物を水（８０．０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン －４，６－ジアミン Ｓ４０（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
８：Ｎ４－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン －４，６－ジアミン Ｓ４０（２００ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（３４．０ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ、３２．０ｕＬ、１．００当量）およびピリジン（１８５．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１８９ｕＬ、５．００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（３５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過して、ろ過液を得た。ろ過液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－ ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６５％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－キナゾリン－６－イル）アクリルアミド ８（４０．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率１８％、ＦＡ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９．化合物１０の合成
Figure 2022544656000192
Ｓ５１：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（１．００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル１－エチニル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩Ｓ４５（６１６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、トリエチルアミン（２．１７ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、１０．０当量）およびヨウ化銅（８１．６ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ、０．２００当量）のジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１２８ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、０．０５００当量）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩Ｓ５１（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ５２：ｔｅｒｔ－ブチル １－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－７－ アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩Ｓ５１（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．５１ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ、４０．０当量）を滴下して加え、混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝８まで添加した。次いで、混合液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、７－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ５２（５００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ５３：７－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ５２（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびパラホルムアルデヒド（１５４ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（２５．０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、６０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（７７．７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を６０℃で数回に分けて加え、混合液を６０℃で４．５時間還流した。反応混合液を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製し、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ５３（３００ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ、収率６４％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ５４：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ５３（３００ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（１８５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、５．００当量）、塩化アンモニウム（１７７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（１０．０ｍＬ）およびメタノール（１５．０ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージして、次いで混合液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／酢酸エチル＝０／１～１／５）により精製し、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ５４（９０．０ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、収率３２％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１０：Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ５４（４５．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１６．８ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、１７．２ｕＬ、２．００当量）およびアクリル酸（１５．４ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、１４．６ｕＬ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）の攪拌溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８１．８ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、４．００当量）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １０（１５．７９ｍｇ、３２．８ｕｍｏｌ、収率３０％、純度９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０．化合物１１の合成
Figure 2022544656000193
Ｓ５６：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸 Ｓ５５（８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（１０．０Ｍ、５５８ｕＬ、１．５０当量）を０℃で滴下して加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液をメタノール（５０．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５６（７５０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５６（７５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３．１６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、２．３１ｍＬ、２．００当量）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５７（７４０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。
Ｓ５８：ｔｅｒｔ－ブチル ３－ホルミル－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５７（７４０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（８．００ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（９２８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５８（７００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
Ｓ５９：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（９００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩（４１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（７３．５ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、０．２００当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（２２３ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ、０．１００当量）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５９（６５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８８－１０．５２（ｍ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ６０：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸塩Ｓ５９（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５．００ｍＬ、１７．１当量）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン Ｓ６０（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ６１：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ６０（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１７５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１６１ｕＬ、５．００当量）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（８８．２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）に数回に分けて加えた。混合液を、６０℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。残留物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ６１（５００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６２：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン Ｓ６１（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（３１４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（２０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（３２８ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液にメタノール（２００ｍＬ）を加え、濾過した。濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ６２（４５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１１：Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ６２（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（８７．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、８３．２ｕＬ、１．２０当量）およびピリジン（３２０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３２６ｕＬ、４．００当量）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７７５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、４．００当量）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド１１（１４．０８ｍｇ、３０．７ｕｍｏｌ、収率３％、純度９８％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．８８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１．化合物１２の合成
Figure 2022544656000194
Ｓ６４：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ６３（１．５０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（１０．０Ｍ、６５４ｕＬ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液をメタノール（１５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（３０．０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６４（１．６５ｇ、粗）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．４８－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６４（１．８３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）酢酸塩（３．６１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、１．００当量）を加えた。次いで混合液を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６５（１．９０ｇ、粗）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６６：ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６５（１．９０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（２．４６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（２０．０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（２．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。次いで混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６６（１．４０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．５５－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６７：４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ４６（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６６（４８９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、０．１００当量）、ヨウ化第一銅（６８．５ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ、０．２００当量）およびトリエチルアミン（５４６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、７５１ｕＬ、３．００当量）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６７（０．８６２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，１２Ｈ）．
Ｓ６８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ６７（０．８６２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩酸／酢酸エチル（２．００ｍＬ）の混合液を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン Ｓ６８（０．８００ｇ、粗、塩酸）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６１（ｓ，１Ｈ），９．５７－９．４２（ｍ，２Ｈ），８．８５－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６９：Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミンＳ６８（０．８００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸）、パラホルムアルデヒド（２１８ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５．００当量）および水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）のトリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の混合液を、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、メタノール（１５．０ｍＬ）添加によりクエンチし、濃縮して、残留物を得た。次いで混合液を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３５．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ６９（０．８００ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，３Ｈ）．
Ｓ７０：Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミンＳ６９（０．８００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（２４３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）および鉄粉（２５３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）のメタノール（８．００ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）の混合液を８０℃で１０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、８０ｇ；条件：水－０．１％ ギ酸－アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ７０（１６０ｍｇ、３１７ｕｍｏｌ、収率２１％、純度９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５６－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
１２：Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ７０（８０．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（１５．０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ、１４．３ｕＬ、１．３０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（９２．２ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ、３．００当量）およびピリジン（３８．０ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ、３８．８ｕＬ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の混合液を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６９％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １２（２７．３５ｍｇ、４９．０ｕｍｏｌ、収率３０％、純度９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：化合物１３の合成
Figure 2022544656000195
Ｓ７２：（Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ７１（１．２０ｇ、９．２９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ ブチル 重炭酸塩（２．４３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、ジクロロメタン／メタノール／ギ酸＝１０／１／０．００１）により精製して、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ７２（２．２０ｇ、粗）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７３：（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ７２（２．２０ｇ、９．６０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（１０．０Ｍ、０．９６０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、メタノール（１５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７３（１．９０ｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７４：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７３（１．９０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）酢酸塩（３．７４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを除去して残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（４０．０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合液をろ過し、ろ過液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７４（１．７０ｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７５：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７４（１．７０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（１．８４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）の懸濁液に、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７５（１．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率６５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．６２－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７６：４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ４６（２．７８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７５（１．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１９１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７８ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を窒素で０．１時間脱気し、窒素雰囲気下、２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）により精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７６（２．５０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔｄ，Ｊ＝０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｓ７７：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ７６（１．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、１０．０ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で粉砕して、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ７７（塩酸塩、１．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７４－１１．４７（ｍ，１Ｈ），９．７４（ｓ，２Ｈ），９．６９－９．５８（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ７８：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ７７（１．４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、塩酸塩）およびパラホルムアルデヒド（０．７６２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（６０．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、メタノール（１５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮して、残留物を得た。次いで残留物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３５．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、石油エーテル（５．００ｍＬ）および酢酸エチル（１．００ｍＬ）で粉砕して、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ７８（１．１０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ７９：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ７８（１．１０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）の懸濁液に、鉄粉（０．８１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．７７９ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を８０℃で２時間攪拌した。混合液にメタノール（１００ｍＬ）を加え、濾過した。ろ過液を真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、８０ｇ、条件：水－０．１％水酸化アンモニウム－アセトニトリル）により精製し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ７９（０．９００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１３：（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ７９（０．７００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（０．８０７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、アクリル酸（０．１３１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、分）により精製し、凍結乾燥させて、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １３（３４５．９ｍｇ、６１９．１８ｕｍｏｌ、収率４４％、純度９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３．化合物１４の合成
Figure 2022544656000196
Ｓ８１：（Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ８０（１．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（２．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ、２．００当量）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）の混合液に、ジ－ｔｅｒｔブチル重炭酸塩（４．３１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、４．５４ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ギ酸＝１０／１／０．００１）により精製して、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ８１（２．８３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、収率９４％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ８２：（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｓ８１（２．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（１０．０Ｍ、２．５０ｍＬ、２．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、メタノール（２０．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈し、水（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８２（２．１０ｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．４２－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ８３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８２（２．１０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）酢酸塩（６．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。混合液を水（５．００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ過液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８３（１．６０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ８４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８３（１．５０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（２０．０ｍＬ）の混合液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（１．７６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で５時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８４（１．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．５４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ８５：４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ４６（２．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８４（７５３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（３．６４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１０．０当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１６ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびヨウ化第一銅（１４０ｍｇ、７３５．１０ｕｍｏｌ、０．２０当量）を２５℃で加えた。混合液を窒素雰囲気下、２０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／２）により精製し、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８５（２．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ８６：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８５（２．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）の混合液に、塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、１２．００ｍＬ）を加え、混合液を２０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で粉砕した。ろ過後、ろ過ケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン Ｓ８６（２．００ｇ、粗、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．７７－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ８７：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－ ６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ８６（１．００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（１９５ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（１５．０ｍＬ）の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を２０℃で加えた。混合液を６０℃で１時間攪拌した。混合液をメタノール（５．００ｍｌ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ １０ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１０分）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ８７（１．４０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ８８：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ８７（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（３８３ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、４．００当量）および塩化アンモニウム（４６０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（１５．０ｍＬ）および水（７．００ｍＬ）の混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ８８（７５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１４：（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ８８（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３５０ｕＬ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）の混合液に、アクリル酸無水物（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌し、その後ろ過した。ろ過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、分）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １４（１３０ｍｇ、２３５．０６ｕｍｏｌ、収率１９．５５％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．５９（ｍ，３Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４．化合物１６の合成
Figure 2022544656000197
Ｓ８９：４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ４６（０．５４０ｇ、９７１ｕｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチニル－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（２０３ｍｇ、９７１ｕｍｏｌ、１．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、９７．１ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ヨウ化第一銅（３７．０ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびトリエチルアミン（１９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２７０ｕＬ、２．００当量）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合液を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８９（０．６ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｑｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
Ｓ９０：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩Ｓ８９（０．６００ｇ、９７６ｕｍｏｌ、１．００当量）の塩酸／酢酸エチル（２．００ｍＬ）の混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（２－メチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ９０（０．５５ｇ、粗、塩酸塩）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５２－１１．２８（ｍ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．７９－９．７１（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ９１：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（２－メチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンＳ９０（０．５５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびパラホルムアルデヒド（１６０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１４７ｕＬ、５．００当量）のトリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０．８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）をゆっくりと加えた。混合液を、６０℃で１２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミンＳ９１（１３０ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、収率２３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，３Ｈ）．
Ｓ９２：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミンＳ９１（１３０ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（３９．４ｍｇ、７３７ｕｍｏｌ、３．００当量）および鉄粉（４１．２ｍｇ、７３７ｕｍｏｌ、３．００当量）のメタノール（３．００ｍＬ）と水（３．００ｍＬ）の混合溶媒中の混合液を、８０℃で１０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、８０ｇ、条件：Ｈ２Ｏ－０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ ＣＮ）により精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ９２（６０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、収率４９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
１６：（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ９２（５０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、１．００当量）、アクリル酸（１０．８ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、１０．３ｕＬ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（５７．６ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、３．００当量）およびピリジン（２３．８ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、２４．３ｕＬ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の混合液を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １６（２８．３３ｍｇ、５０．７ｕｍｏｌ、収率５１％、純度９９％、＞９９％ ｅｅ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５．化合物１７の合成
Figure 2022544656000198
４－エチニルキヌクリジンの合成キヌクリジン－４－カルボニトリル（９００ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）の溶液に、ジイソブチル水素化アルミニウム（１Ｍのトルエン溶液、１３．２ｍＬ、２．００当量）を－７８℃で加えた。次いで混合液を－７８℃で１時間攪拌した。反応混合液を、硫酸ナトリウムデカ水和物（１５．０ｇ）の添加によりクエンチし、次いでろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、キヌクリジン－４－カルボアルデヒド（１ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．７５（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）．
キヌクリジン－４－カルボアルデヒド（５４０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（８９４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、４－エチニルキヌクリジン（６００ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝２．９８（ｓ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，６Ｈ）．
Ｓ６：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールＳ９３（２．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）の混合液に、ピリジン（２．３６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、５．００当量）を２０℃で加えた。０℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、１．５０当量）を滴下して加え、混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を真空下、２０℃で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（２ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（１．４０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率４９％、純度９８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ９４：４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 Ｓ６（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－エチニルキヌクリジン（２２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２７当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４９．０ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ、０．２００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ、０．１００当量）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ、１０．０当量）を窒素雰囲気下、１０℃で加えた。次いで混合液を、１０℃で３２時間攪拌した。混合液を水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を一つにまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０～１／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（キヌクリジン－４－イルエチニル）キナゾリン－４－アミンＳ９４（１５０ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ、収率２１％、純度８４％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ９５：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（キヌクリジン－４－イルエチニル）キナゾリン－４－アミンＳ９４（１５０ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（４．００ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（８８．８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（１．００ｍＬ）および鉄粉（９２．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を１０℃で加えた。混合液を８０℃で６時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して残留物を得た。残留物を水（２．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×１０．０ｍＬ）で抽出した。全ての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（キヌクリジン－４－イルエチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ９５（１００ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、収率５１％、純度７２％）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１７：Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（キヌクリジン－４－イルエチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン Ｓ９５（５０．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（３６．０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、４９．５ｕＬ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（０．１００ｍＬ）の溶液を加え、続いてアクリル酸無水物（１５．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（０．１００ｍＬ）の溶液を加え、混合液を０℃で３０分攪拌した。次いでアクリル酸無水物（４．４８ｍｇ、３５．６ｕｍｏｌ、０．３００当量）のジメチルホルムアミド（３０．０ｕＬ）の溶液を０℃で加え、混合液を１０℃で３０分間攪拌した。混合液をジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）で希釈し、溶液を得た。溶液を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製し、さらに分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、１０分）により精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（キヌクリジン－４－イルエチニル）－ キナゾリン－６－イル）アクリルアミド １７（１．７５ｍｇ、３．３５ｕｍｏｌ、収率２％、純度１００％、ギ酸）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６．化合物番号１８（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－モルホリノブタ－２－インアミド）の合成
Figure 2022544656000199
工程１．４－プロパ－２－インイルモルホリン（５００ｍｇ、３．９９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．６０ｍＬ）を－７８℃で滴下して加えた。混合液を－７８℃で１時間攪拌した。次いで、ドライアイス（１７５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で１６時間攪拌した。完了時に、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで濾過して不溶性塩を除去した。ろ過液を回収し、真空中で乾燥させて、４－モルホリノブタ－２－イン酸（５００ｍｇ、純度９０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．６３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ）．
工程２．４－モルホリノブタ－２－イン酸（３１．１ｍｇ、１８３ ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の溶液に、４－メチルモルホリン（１８．６ｍｇ、１８３ ｕｍｏｌ）およびイソブチル カルボノクロリド酸塩（２５．１ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌した。Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（２５．０ｍｇ、６１．２ｕｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）の混合液を加えた。混合液を、０℃で２時間攪拌した。完了時、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１％－３０％，７分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－ ［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－モルホリノ－ブタ－２－インアミド（６．０ｍｇ、収率１６．６％）を黄色固形物として得た。
ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．３０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７．化合物番号１９（１－（（Ｅ）－４－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－３－カルボン酸）の合成
Figure 2022544656000200
工程１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４５ ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４．４ｍｇ、７３５ ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（８９．９ｍｇ、粗）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で１０分間攪拌した。完了時、反応混合液を真空下で濃縮し、（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－エナミド（１４０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．０．
工程２．（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］ブタ－２－エナミド（１３４ｍｇ、２４２ ｕｍｏｌ）、ピペリジン－３－カルボン酸（４６．８ｍｇ、３６２ ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８．９ｍｇ、４８３ ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合液を２５℃で１２時間攪拌した。完了時に反応混合液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［アセトニトリル／（水中、０．１％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）、０％～９０％］により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：３％～３３％、１０分］により精製して、１－［（Ｅ）－４－［［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］アミノ］－４－オキソ－ブタ－２－エンイル］ピペリジン－３－カルボン酸（８．０１ｍｇ、収率５．５％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９－９．８７（ｍ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝３．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８．化合物番号２０（（Ｅ）－４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000201
工程１．（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（５００ｍｇ、３．０３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３８５ｍｇ、３．０３ ｍｍｏｌ）、および１滴のジメチルホルムアミドを、Ｎ２下、０℃で加えた。混合液をゆっくりと２５℃に加温し、２５℃で４時間攪拌した。完了時、反応混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（５６０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。
工程２．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４５ ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４．４ｍｇ、７３６ ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（８９．９ｍｇ、４９０）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で１０分間攪拌した。完了時、反応混合液を真空下で濃縮し、（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－エナミド（１４０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．１
工程３．（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］ブタ－２－エナミド（１００ｍｇ、１８０ ｕｍｏｌ）、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（４８．９ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、トリエチルアミン（３６．５ｍｇ、３６０ ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合液を２５℃で１２時間攪拌した。完了時に反応混合液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ［アセトニトリル／（水中、０．１％ ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）、０％～９０％］により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：２７％～５７％、１１．５分］により精製して、３０ｍｇの粗生成物を得た。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２％～３２％、１０分］により精製して、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］－エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ブタ－２－エナミド（３．６ｍｇ、収率３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１－９．９７（ｍ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
例１９．化合物番号２１（（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－メトキシブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000202
Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（４２．７ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４１ｍｇ、７３５ ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１６時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３６％～６６％、８分）により精製し、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－メトキシ－ブタ－２－エナミド（１０．０ｍｇ、収率８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２２－９．９３（ｍ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０．化合物番号２２（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）プロピオンアミド）の合成
Figure 2022544656000203
Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（０．０５ｇ、１２２ｕｍｏｌ）およびピリジン（４８２．４５ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に、塩化プロパノイル（３３．８６ｍｇ、３６５．９６ｕｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で滴下して加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４５％～７５％、８分）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）プロピオンアミド（３．４ｍｇ、収率６％）を白色固形物として得た。
ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１．化合物番号２３（２－クロロ－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－フルオロアセトアミド）の合成
Figure 2022544656000204
Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）、エチル ２－クロロ－２－フルオロ－酢酸塩（６８．９ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）の混合液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍのトルエン溶液、２４５ｕＬ）を加え、混合液を１００℃で１６時間攪拌した。完了時に、混合液を０．２ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、濾過した。ろ過液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～７２％、８分）により精製し、２－クロロ－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－キナゾリン－６－イル］－２－フルオロ－アセトアミド（２０．２ｍｇ、収率１６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２２．化合物番号２４（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000205
工程１．２－ジエトキシホスホリル酢酸（１４３ｍｇ、７３１ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１２２ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を４０℃で０．５時間攪拌した。次いで（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）を加え、混合液を４０℃で１６時間攪拌した。完了時に、反応混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－ジエトキシホスホリル－アセトアミド（１４３ｍｇ、粗）を褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．１．
工程２．Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ ジメチルピロリジン－３－イル］
エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－ジエトキシホスホリル－アセトアミド（１４３ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍＬ）の混合液に、ＬｉＣｌ（４１．２ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に加えた。次いでＫＯＨ（１８１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、４５％水溶液）を加え、混合液を２０℃で５分攪拌した。次いで２－（ジメチルアミノ）アセトアルデヒド（８２．３ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ、Ｈ２ＳＯ３塩）の水溶液（０．７ｍＬ）を加え、混合液を２０℃で０．５時間攪拌した。完了時に、混合液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで濾過して固形物を得た。固形物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～５０％、６分）により精製し、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド（１６．９ｍｇ、収率１３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３．化合物番号２５（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）メタクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000206
（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２０．０ｍｇ、４９ｕｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）の混合液に、２－メチルプロパ－２－エノイルクロリド（６．１ｍｇ、５８．６ｕｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下して加えた。混合液を、０℃で０．５時間攪拌した。次いで反応混合液を５０℃に加温し、１．５時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～５０％，８分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］－キナゾリン－６－イル］－２－メチル－プロパ－２－エナミド（５．４ｍｇ、収率２３％、ギ酸塩）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
例２４．化合物番号２６（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－（ヒドロキシル－メチル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000207
工程１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１５０ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（３１．８ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合液を０～２０℃で１時間攪拌した。完了時に、混合液を０．１ｍＬの水でクエンチし、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３２％～６２％、９分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－ ［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（４０．０ｍｇ、収率２３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６－１０．００（ｍ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２．Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（４０．０ｍｇ、８６．６ｕｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２０．０ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２９．１ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を８時間、８０℃に加熱した。完了時に、混合液を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、７分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エナミド（３０．０ｍｇ、収率７０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
例２５．化合物番号２７（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000208
工程１．２－ジエトキシホスホリル酢酸（１４３ｍｇ、７３１ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１２２ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を４０℃で０．５時間攪拌した。次いでＮ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）を加え、混合液を４５℃で１６時間攪拌した。完了時に、反応混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－ジエトキシホスホリル－アセトアミド（１４３ｍｇ、粗）を褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．３．
工程２．Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－ジエトキシホスホリル－アセトアミド（１４３ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍＬ）の混合液に、ＬｉＣｌ（４１．２ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ）を２０℃、Ｎ２下で一度に加えた。次いで、ＫＯＨ水溶液（１８１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、４５重量％）を加え、混合液を２０℃で５分間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）において、アセトアルデヒド（５３．５ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ、４０％水溶液）を加え、混合液を２０℃で１時間攪拌した。完了時に、混合液を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ろ過した。得られた沈殿物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製し、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］ブタ－２－エナミド（２０．５ｍｇ、収率１７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＳＦＣ 保持時間：１．３１分
実施例２６．化合物番号２８（Ｎ－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
工程１．２－メチル－４－ニトロフェノール（９．００ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（６５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）および４－クロロピリジン－２－アミン（７．５６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、１３５℃で４８時間攪拌した。完了時に、反応混合液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬｘ４）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１］により精製して、４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミン（１．１４ｇ、収率８％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミン（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１２ｍＬ）の混合液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６６５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７５℃で１６時間攪拌した。完了時に、混合液を真空下で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミド（１．４０ｇ、粗）を褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。
工程３．（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミド（１．４０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１２ｍＬ）の混合液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８９ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。完了時に、混合液を２０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させ、（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’－（４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミド（８００ｍｇ、収率６０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
工程４．７－（２－メチル－４－ニトロ－フェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１０％ ｌｏａｄｉｎｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液を脱気し、水素で３回パージした。次いで混合液を水素雰囲気下、４０℃で１６時間攪拌した。完了時に、混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（４２０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
工程５．３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリン（４８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（５０５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液を濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、７－フルオロ－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１．００ｇ、収率９３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．０
工程６．７－フルオロ－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１．００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合液を１００℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液を濃縮して黄色固形物を得て、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕した。ろ過後、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（４００ｍｇ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．０
工程７．４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（４００ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ）およびピリジン（３６８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合液に、Ｔｆ２Ｏ（３９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で３時間攪拌した。完了時に混合液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１］により精製して、［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（４００ｍｇ、収率７４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６２．０
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（３１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７．５ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４４ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液をＮ２下、２０℃で１２時間攪拌した。完了時に混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－［２－［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（４００ｍｇ、収率３８％）を黄色ゴム状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９．２
工程９．ｔｅｒｔ－ブチル １－［２－［４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（４００ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、３．２３ｍＬ）を加え、混合液を２０℃で１時間攪拌した。完了時に混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和炭酸ナトリウム（１５．０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物の７－［２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－フェニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（２７０ｍｇ、収率６９％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程１０．７－［２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１２５ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液に、ギ酸（２２２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および（ＨＣＨＯ）ｎ（１４５ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応物を１０％ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、７－［２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１２０ｍｇ、収率７９％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．２
工程１１．７－［２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１１０ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を８０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。 濾過後、濾過ケーキを水（１５ｍＬ）で洗浄し、回収した。濾過液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出して、追加の生成物を回収した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物の７－［２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－フェニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、収率７６％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．１
工程１２．７－［２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（９０．０ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３７ｍｇ、７１６ｕｍｏｌ）およびピリジン（４２．５ｍｇ、５３７ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合液に、アクリル酸（１５．５ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を２０℃で滴下して加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を一つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］、Ｂ％：２６％～５６％、９分）、および分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～３０％、１０分）により精製して、Ｎ－［７－［２－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－４－［３－メチル－４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）アニリノ］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（１５．０ｍｇ、収率１５％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８－８．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２７．化合物番号２９（Ｎ－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000209
工程１．７－ヨード－６－ニトロ－キナゾリン－４－オール（３００ｍｇ、９４６ｕｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３．０ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（６９．１ｍｇ、９４６ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで混合液を９０℃で４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。次いで、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を用いて０℃で洗浄した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－７－ヨード－６－ニトロ－キナゾリン（２４０ｍｇ、収率７５％）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
工程２．４－クロロ－７－ヨード－６－ニトロ－キナゾリン（２４０ｍｇ、７１５ｕｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、５－クロロ－２－フルオロ－アニリン（１２４ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ）およびＴギ酸（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合液を２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）中へと注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～３／１）により精製して、Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－ヨード－６－ ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１２０ｍｇ、収率３７％を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３．Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－ヨード－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１２０ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）、３－エチニル－３－メチル－オキセタン（３１．１ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．２ｍｇ、５３．９ｕｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８７２ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．９ｍｇ、２６．９ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合液を２０℃で１時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）中へと注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～２／１）により精製して、Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－ フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１００ ｍｇ 収率８９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．
工程４．Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（９０．０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３０３．６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）中へと注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、Ｎ４－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（５０．０ｍｇ、収率６０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
工程５．Ｎ４－（５－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（４５．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（８．４７ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で１６時間攪拌した。有機溶媒を、窒素パージにより除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３６％～５６％、６分）により精製し、Ｎ４－（５－クロロ－２－フルオロ－ フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（２０．４ｍｇ、収率４５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８．化合物３０（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000210
工程１．［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（１６．３ｍｇ、８５．７ｕｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－３－メチル－オキセタン（４５．３ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０．０ｍｇ、４２．８ｕｍｏｌ）を加えた。混合液をＮ２下で１時間、２０℃で攪拌した。完了時に、反応混合液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、収率８４％）を橙色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（８０．０ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（２７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を６０℃で１６時間攪拌した。完了時に、反応混合液を水（５ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－ フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（５０．０ｍｇ、収率６７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
工程３．Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル）ウイナゾリン－４，６－ジアミン（３０．０ｍｇ、７８．４ ｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８．０ｍｇ、９４．０ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（６．７８ｍｇ、９４．０ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で１６時間攪拌した。完了時に有機溶媒を窒素パージにより除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３４％～５４％、６分）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１２．８ｍｇ、収率３７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９．化合物番号３１（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000211
工程１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４３．９７ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の混合液に、ＮａＨＣＯ３（１０２．４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびプロパ－２－エノイルクロリド（６６．１ｍｇ、７３０ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。次いで混合液を２０℃で１２時間攪拌した。完了時に反応物を真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（８０ｍｇ、収率７０．６８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１
工程２．Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（６０ｍｇ、１２９．３３ｕｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４３．５２ｍｇ、３８７．９９ｕｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１８．１１ｍｇ、６４６．６４ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで混合液を８０℃で１２時間攪拌した。完了時に、反応物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３３％～５３％、８分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エナミド（５ｍｇ、収率７．８３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ）．
実施例３０．化合物番号３２（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（２，４－ジメチルモルホリン－２－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000212
工程１．４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル モルホリン－２，４－ジカルボン酸塩（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３８．６ｍＬ）をＮ２下、－６５℃で１時間にわたり滴下して加えた。次いで混合物を、－６５℃で１．５時間攪拌した。そしてＭｅＩ（１１．０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、４．８０ｍＬ）を－６５℃で滴下して加えた。混合液を２０℃に徐々に加温し、２０℃で１２時間攪拌した。完了時に、反応混合物を、１５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１］により精製し、４－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル モルホリン－２，４－ジカルボン酸塩（３．０３ｇ、収率５７．４９％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．４－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル モルホリン－２，４－ジカルボン酸塩（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合液に、ＬｉＢＨ４（９６０ｍｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で加えた。混合液を２５℃で６時間攪拌した。完了時に、混合液をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）により注意深くクエンチし、次いで真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（１．８ｇ、収率７０．６５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７６．２
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（１．４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合液に、ＤＭＰ（３．３４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に加えた。混合液を、０℃で１時間攪拌した。完了時に、混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタン（５ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミル－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（２．２ｇ、粗）を白色固形物として得た。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミル－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（２．２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）および１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（２．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（４ｍＬ×２）で洗浄した。次いでろ過液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチニル－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（１．２ｇ、収率５５．５１％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチニル－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（２６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０．８ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ）および［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］
トリフルオロメタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージして、次いで２０℃で１２時間攪拌した。完了時に、混合液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に注いだ。水層を、酢酸エチル（５ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１］により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（０．６５ｇ、粗）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１ Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸塩（５００ｍｇ、９２３ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／酢酸エチル（６ｍＬ）の混合液を２０℃で２時間攪拌した。完了時に混合液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に注いだ。水層を、酢酸エチル（８ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２－メチルモルホリン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２
工程７．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２－メチルモルホリン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（５ｍＬ）の溶液に、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１７０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。混合液を６０℃で１０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ４（８５．６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で１２時間攪拌した。完了時に混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。水層を、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．２１］により精製し、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２，４－ジメチルモルホリン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（０．２ｇ、収率３８．７７％）を白色固形物として得た。
工程８．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２，４－ジメチルモルホリン－２－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、４３９ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタン（３ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．２４］により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２，４－ジメチルモルホリン－２－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（０．１ｇ、収率５３．５２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１
工程９．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（２，４－ジメチルモルホリン－２－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（０．０６ｇ、１４０ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（１５．２ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０８ｍｇ、５６４ｕｍｏｌ）およびピリジン（８９．１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。完了時に混合液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～６０％、８分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（２，４－ジメチルモルホリン－２－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（２ｍｇ、収率２．７９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１．化合物番号３３（Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）および化合物番号３４（Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000213
工程１．［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．０９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（１８２ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ）を窒素下で一度に加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（２．６０ｇ、収率８８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋５５８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９３－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．６２－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル １－［２－［４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（２．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、７．６８ｍＬ）を加え、２０℃で２時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５％～４０％、１４．５分）により精製し、７－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７８０ｍｇ、収率３６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３．７－［２－（３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（７８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、純度９０％）を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍＭ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％水酸化アンモニウム メタノール］；Ｂ％：６０％～６０％、分）により精製して、７－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、収率４０％）を黄色固形物として得て、７－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、収率４０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程４．７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（４９．１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。次いでＮａＢＨ４（３７．２ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。完了時に、混合液をメタノール（８．０ｍｌ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。反応混合液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．２
工程５．Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１７７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．０５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。完了時、反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１５０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．１
工程６．Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（６５．６ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４２ｍｇ、７４１ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（１０．７ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１６．３ｍｇ、収率２１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５－９．９７（ｍ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，１Ｈ）．
工程７．７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（４９．１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。次いでＮａＢＨ４（３７．２ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃で３時間攪拌した。完了時に、混合液をメタノール（８ｍｌ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。反応混合液をＨ２Ｏ ２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１３０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．１
工程８．Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６５．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（３８．４ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７３．６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。完了時、反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］
ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－ ４，６－ジアミン（６０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２
工程９．Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（５５．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１９ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（９．８６ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～４５％、９分）により精製し、Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１４．４ｍｇ、収率２１％、ギ酸）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２－１０．０２（ｍ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３２．化合物番号３５（（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）および化合物番号３６（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000214
工程１．４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（８．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２０．２ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．５６ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。完了時に、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（４．１０ｇ、粗）を橙色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．９
工程２．［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］
トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メトキシ－ピロリジン－１－カルボン酸塩（９６５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（１６３ｍｇ、８５７ｕｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９５ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで２０℃で１２時間攪拌した。完了時に、反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－カルボン酸塩（２ｇ、粗）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．１
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－カルボン酸塩（２．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。完了時に、有機溶媒を真空下で除去し、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メトキシピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（２．００ｇ、粗）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．０
工程４．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メトキシピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：０％～０％、０分；０分）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３２ｇ、７２４ｕｍｏｌ、収率２１％、純度１００％）およびＮ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、６５９ｕｍｏｌ、収率１９％、純度９７％）を赤色固形物として得た。ＳＦＣ保持時間：１．６２５分、２．５６６分
工程５．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、６７９ｕｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（６ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１０２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５１．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、６０℃で４時間攪拌した。完了時に、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、粗）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．０
工程６．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、６５８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４２２ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３３１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応物を、まだ高温のままでセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた有機溶媒を真空中で濃縮し、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（０．２２ｇ、粗）を褐色固形物として得た。
工程７．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（２００ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）のピリジン（４．００ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（５０．８ｍｇ、７０４．４ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を、０℃で２時間攪拌した。完了時に、有機溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：２６％～５６％、８分）で精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～２５％、９分）によりさらに精製して、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（２４ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、収率１０．７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６－９．９０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）．
工程８．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、６７９ｕｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（６．０ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１０２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５１．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、６０℃で４時間攪拌した。完了時に、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］
エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、粗）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．０
工程９．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．３０ｇ、６５８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４２２ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３３１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応物を、まだ高温のままでセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた有機溶媒を真空中で濃縮し、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（０．２４ｇ、粗）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．１
工程１０．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（０．２０ｇ、４７０ｕｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（３３．８ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を、０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：２６％～５６％、８分）で精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～２５％、９分）によりさらに精製して、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（２６．０ｍｇ、５４．２ｕｍｏｌ、収率１１．５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３－９．８８（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３．化合物番号３７（（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000215
工程１．（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２２．２ｍｇ、３０３ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３．８５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下して加えた。混合液を、０～２５℃で４時間攪拌した。完了時、反応混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（５．８ｇ、粗）を黄色油状物として得た。
工程２．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（４．００ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（３．６０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で１０分間攪拌した。完了時に、反応混合液を真空下で濃縮し、（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－エナミド（５．４４ｇ、粗）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．０
工程３．（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］ブタ－２－エナミド（５．４４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．７１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９９２ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合液を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。完了時に反応混合液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［アセトニトリル／（０．１％ギ酸水溶液）、０～９０％］により精製して、２．８ｇの粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～５５％、２２分］により精製して、２．２ｇの粗生成物を得た。次いで粗生成物を、ＥＡ／石油エーテル＝５／１（２００ｍＬ）で２回粉砕して、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－モルホリノ－ブタ－２－エナミド（１．８４ｇ、収率３３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３４．化合物番号３８（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－インアミド）の合成
Figure 2022544656000216
工程１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（４１．２ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８８ｍｇ、９８０ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を０～２５℃で１時間攪拌した。完了時に、混合液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～７２％、１１分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－キナゾリン－６－イル］ブタ－２－インアミド（３８．０ｍｇ、収率３１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３５．化合物番号３９（（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－メチル－ペンタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000217
工程１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（６０．０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（２１．７ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１２ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：５６％～８６％、１０分）により精製し、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－メチル－ペンタ－２－エナミド（２０．０ｍｇ、収率２７％、純度１００％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３６．化合物番号４０（Ｎ－（７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－４－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）および化合物番号４１（Ｎ－（７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－４－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000218
工程１．７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－オール（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（１７５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、９０℃で１２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．５ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２８．０
工程２．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、４－フェノキシアニリン（４．０７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で１２時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を２５℃で３０分間、酢酸エチル（５００ｍＬ）で粉砕して、７－フルオロ－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（９ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．２
工程３．７－フルオロ－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１１．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、１００℃で３時間攪拌した。完了時に、混合液を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。得られた黄色沈殿物を、濾過により収集し、真空中で乾燥させて、６－ニトロ－４－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）キナゾリン－７－オール（７ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１１－１１．７７（ｍ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，６Ｈ）．
工程４．６－ニトロ－４－（４－フェノキシアニリノ）キナゾリン－７－オール（１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の懸濁液に、ピリジン（１．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（２．２６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、１５℃で１２時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、６－ニトロ－４－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）キナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．１ｇ、収率５２．６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．２
工程５．［６－ニトロ－４－（４－フェノキシアニリノ）キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（４０９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（６００ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２８ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（７５．２ｍｇ、３９５ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、２０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（６－ニトロ－４－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）キナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１ｇ、収率７９．１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．４
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル １－［２－［６－ニトロ－４－（４－フェノキシアニリノ）キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮して、７－（３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（１ｇ、粗、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２
工程７．７－［２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（１．２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＣＨＯ（３６０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（２０ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液をメタノール（５．００ｍｌ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２０％－５０％、１１分）により精製し、７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（７００ｍｇ、収率５９．９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．３
工程８．７－［２－（３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（６２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍＭ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％水酸化アンモニウム メタノール］；Ｂ％：５０％～５０％、４．８分；５８０ｍｉｎｍｉｎ）により精製して、７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（２５０ｍｇ、収率４０．３％、＞９９％ ｅｅ、ＳＦＣ 保持時間：２．１８６分）を黄色固形物として得て、７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（２６０ｍｇ、収率４１．９％、９８．４％ ｅｅ、ＳＦＣ 保持時間：２．３４４分）を黄色固形物として得た。
工程９．７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（２２０ｍｇ、４６０．７２ｕｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２４６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を濾過し、蒸発させて、７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ４－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２３０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．３
工程１０．７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ４－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２３０ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）、アクリル酸（３７．０ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３９４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液を、１５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３８％～７１％、１０分）により精製し、Ｎ－［７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－４－（４－フェノキシアニリノ）キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（４０．０ｍｇ、収率１６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８９（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程１１．７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（２６０ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２９１ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を濾過し、蒸発させて、７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ４－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２６０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程１２．７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ４－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２６０ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ）、アクリル酸（４１．９ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４４５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）の溶液を１５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製し、Ｎ－［７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－４－（４－フェノキシアニリノ）キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（７０．０ｍｇ、収率２４％、純度１００％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３７．化合物番号４２（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000219
工程１．７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２１２．５３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１６時間攪拌した。完了時に、反応液を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５／１～１／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（０．４２ｇ、収率６８．７７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液に、鉄粉（２９９．６６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５７４．０６ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。次いで混合液を８０℃で２時間攪拌した。完了時、反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物のＮ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（０．４ｇ、収率８２．９４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．２
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（３００ｍｇ、６８８．１９ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（９９．１９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３９５．７８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７２．１８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、２０℃で一度に加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を、２０℃で水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＮＨ４ＨＣＯ３］－アセトニトリル］；Ｂ％；５６％～８６％、５分）により精製して、化合物のＮ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（２１ｍｇ、収率６．２３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－０．９７（ｍ，８Ｈ）．
実施例３８．化合物番号４３（メチル（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）カルバミン酸塩）の合成
Figure 2022544656000220
工程１．［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸塩（２７１．２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３６．１７ｍｇ、１１７．８４ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．４４ｍｇ、１１７．８４ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）の混合液を、脱気し、Ｎ２で３回パージして、次いで混合液をＮ２雰囲気下で１時間、５０℃で攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３００ｍｇ、収率３９％）を橙色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．３
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（４７０ｍｇ、８９３．６１ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、５ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４１０ｍｇ、粗、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．２
工程３．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４１０ｍｇ、９６２．８０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）のトリフルオロエタノール（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミンを加えて、ｐＨ＝８に混合液を調整した。次いで、（ＨＣＨＯ）ｎ（１４４．５４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、６０℃で３０分間攪拌した。 次いで、ＮａＢＨ４（７２．８５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。完了時、反応混合液をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）でクエンチして、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を逆相フラッシュカラム（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２１０ｍｇ、収率４４．６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．１
工程４．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１８０ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１１４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液をろ過し、蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝８０％）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（９０．０ｍｇ、収率５４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．１
工程５．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（９０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、純度６３％）のピリジン（１ｍＬ）の溶液に、メチル カルボノクロリド酸塩（２６．１ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）を０℃で加え、混合液を１５℃で１時間攪拌した。完了時に、混合液を水（０．５ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水（２ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製し、メチル Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル］キナゾリン－６－イル］カルバミン酸塩（２５．０ｍｇ、収率３６％、純度９４％）をオフホワイト色の固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３９．化合物番号４４（（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000221
工程１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３－エチニル－３－メチルテトラヒドロフラン（１７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．００ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（４８．９ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、２０℃で２時間攪拌した。混合液を水（６０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３２０ｍｇ、収率５８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３２０ｍｇ、７５０ｕｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２８１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（２０９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－ メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１５０ｍｇ、収率５０％）を黄色固形物として得た。
工程３．１，１’－カルボニルジイミダゾール（２４．５ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）および２－ジエトキシホスホリル酢酸（２９．７ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液を４０℃で３０分間攪拌した。次いでＮ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル］
キナゾリン－４，６－ジアミン（５０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶液を加え、混合液を４０℃で１２時間攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジエチル（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホン酸塩（６０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７５．４
工程４．ジエチル（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホン酸塩（６０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＣｌ（８．８５ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）およびＫＯＨ水溶液（２６．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、４５ｗｔ％）を２０℃で加えた。５分後、２－（ジメチルアミノ）硫酸アセトアルデヒド（３５．１ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を加え、混合液を２０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ＝７に調整した。粗混合液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１３％～４３％、８．５分）により精製し、Ｎ－（７－シアノ－４－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１５ｍｇ、収率２５．４％、純度１００％、ギ酸）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０．化合物番号４５（Ｎ－｛４－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ］－７－｛２－［（３Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル］エチニル｝キナゾリン－６－イル｝プロパ－２－エナミド）および化合物番号４６（Ｎ－｛４－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ］－７－｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル｝キナゾリン－６－イル｝プロパ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000222
工程１．７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－オール（１００ｇ、４７８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（４００ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（３．５０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、８０℃で１４時間攪拌した。完了時に、反応混合液を真空下で濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（１０８ｇ、粗）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ）．
工程２．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（１０８ｇ、４７５ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－フルオロ－アニリン（６９ｇ、４７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応混合液を濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１８０ｇ、粗）を黄色固形物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１４０ｇ、４１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２０４ｇ、２．０８ ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．４ Ｌ）の溶液を８０℃で１４時間攪拌した。完了時に、混合液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾過液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、水（１．５Ｌ）中に注いで、次いで酢酸エチル（１．５Ｌ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１ ｖ／ｖ、１．１Ｌ）で粉砕して、４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（１４０ｇ、粗）を赤色固形物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，３Ｈ）．
工程４．４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（７０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５６ｇ、７１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメチルスルホニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（６０．２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下して加えた。混合液を、２０℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液を真空下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製して、粗生成物を得た。次いで粗生成物を石油エーテル（１００ｍＬ）中で粉砕して、黄色固体として［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］
トリフルオロメタンスルホン酸塩（４０ｇ、収率５７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（５４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１５７ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。完了時に混合液を室温で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾過液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／２）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－ホルミル－ピロリジン－１－カルボン酸塩（５０ｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－ホルミル－ピロリジン－１－カルボン酸塩（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５．４ｇ、６９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（５７ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で、反応溶液の色が黄色から緑色に変わるまで２時間攪拌した。完了時に混合液を水（１Ｌ）で希釈し、室温で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－フルオロ－ピロリジン－１－カルボン酸塩（２５ｇ、収率５１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８４－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程７．［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（２２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－フルオロ－ピロリジン－１－カルボン酸塩（１０．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．４５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４５ｇ、１．４４ ｍｏｌ）を加えた。混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで２０℃で２時間攪拌した。完了時に、混合液を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－フルオロ－ ピロリジン－１－カルボン酸塩（２４ｇ、収率８８％）を褐色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ－５６］＋ ４７４．１
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－カルボン酸塩（２７ｇ、５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、３０６．８２ｍＬ）を加えた。混合液を、２０℃で１４時間攪拌した。完了時に、混合液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を逆相フラッシュカラム（ＨＣｌ条件）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－フルオロピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ －キナゾリン－４－アミン（１２ｇ、収率４４％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．０
工程９．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－フルオロピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２．２４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および（ＨＣＨＯ）ｎ（７．５５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で０．２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ ＣＮ（５．００ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合液を、２０℃で０．８時間攪拌した。完了時に、反応混合物を、氷水（８００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加え、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ ｍｍ ＊ １００ ｍｍ ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～７０％、２５分）および分取ＨＰＬＣ（Ｂａｓｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０ ＊ ５０ ｍｍ ＊ １０ ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３８％ ～ ６８％、１１分）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－ ［２－（３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（５ｇ、収率５４％）を褐色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
工程１０．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル）エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（３．４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．６５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）を加えた。次いで、Ｆｅ（１．９０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合液を８０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液にメタノール（３００ｍＬ）を加え、次いでセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／ＥＡ（１０／１ ｖ／ｖ、１１０ｍＬ）の溶液で、２０℃で３０分間粉砕して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル）エチニル］－キナゾリン－４６－ジアミン（２．７ｇ、収率８６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．１
工程１１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－（３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル）エチニル］－キナゾリン－４６－ジアミン（３．１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０ ＊ ３０ｍＭ、１０ ｕｍ）；移動相：［０．１％水酸化アンモニウム ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、５．１分；４１０分）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１．３ｇ、収率４６％、＞９９％ ｅｅ、ＳＦＣ ｒｔ：０．９３９分）を黄色固形物として得て、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１．１ｇ、収率３９％、＞９９％ ｅｅ、ＳＦＣ ｒｔ：１．３８４分）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．１
工程１２．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７６４ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の混合液に、アクリル酸（２００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の溶液を加えた。次いで１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．８５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０ ＊ ５０ ｍｍ ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３２％～６２％、１１分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（４５１ｍｇ、収率３８％、＞９９％ ｅｅ）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
工程１３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｓ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７６５ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の混合液に、アクリル酸（２００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の溶液を加えた。次いで１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．８５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０ ＊ ５０ ｍｍ ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３２％～６２％、１１分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｓ）－３－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（５５４ｍｇ、収率４７％、９９％ ｅｅ）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１．化合物番号４７（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（５，７－ジメチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000223
工程１．Ｎ－ベンジル－１－（トリメチルシリル）メタンアミン（８０．５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（１５．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）の混合液に、ＴＭＳＣＮ（２２．７ｇ、２２８ｍｍｏｌ、２８．６ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で７２時間攪拌した。完了時に、混合液を水（１．００Ｌ）中に注いで、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を酢酸（５％水溶液、５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、３－（ベンジル（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）オキセタン－３－カルボニトリル（３０．０ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７５．１
工程２．３－（ベンジル（（トリメチルシリル）メチル）アミノ）オキセタン－３－カルボニトリル（１２．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、メタクリル酸メチル（２１．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（１６．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）の混合液を２５℃、暗所で７２時間攪拌した。完了時に、混合液を濾過し、濾過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、メチル ５－ベンジル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボン酸塩（４．００ｇ、収率３３％）を黄色油状物として得た。構造を、２Ｄ ＮＭＲによって確認した。
工程３．メチル ５－ベンジル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、０℃で１時間攪拌した。混合液を硫酸ナトリウムデカ水和物（１００ｍｇ）でクエンチし、次いで濾過した。濾過液を減圧下で濃縮して、（５－ベンジル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）メタノール（４５０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。
工程４．（５－ベンジル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）メタノール（４５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル 重炭酸塩（８４０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、８８４ｕＬ）およびパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％ローディング）を加えた。混合液をＨ２下で１２時間、２０℃で攪拌した（１５Ｐｓｉ）。混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（４１０ｍｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（４１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１．６４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を注意深く減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ホルミル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（４００ｍｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル ７－ホルミル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（５２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－エチニル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（４２０ｍｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
工程７．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ７－エチニル－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５０．０ｍｇ、２６３ｕｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を窒素雰囲気下で１時間、２０℃で攪拌した。混合液を酢酸エチル（４０．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）に添加した。有機層を分離させ、ブライン（２ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（５００ｍｇ、収率８２％）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３９－９．３１（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４１（ｍ，１４Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－５－カルボン酸塩（３６０ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。完了時に、混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、収率９４％、トリフルオロ酢酸）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．１
工程９．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（７－メチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、６０１ｕｍｏｌ、トリフルオロ酢酸）のトリフルオロエタノール（５．００ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（５４．５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、６０℃で１時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（２２．８ｍｇ、６０１ｕｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃でさらに１時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～４３％、１０分）により精製し、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（５，７－ジメチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２４０ｍｇ、収率７５％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程１０．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（５，７－ジメチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２４０ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ、ギ酸塩）のメタノール（６．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１２８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（４０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（５，７－ジメチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１１０ｍｇ、収率５３％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．２
工程１１．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（５，７－ジメチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１１０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、アクリル酸（３５．７ｍｇ、４９５ｕｍｏｌ）、ピリジン（７６．４ｍｇ、９６６ｕｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９４．０ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を、１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１８％～３８％、１０分）により精製して、これをさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、９分）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（５，７－ジメチル－２－オキサ－５－アザスピロ ［３．４］オクタン－７－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（９．９８ｍｇ、収率８％、純度９９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４２．化合物番号４８（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000224
工程１．７－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の溶液に、オキセタン－３－オン（１．０２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液をトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）に数回に分けて加え、２５℃で１時間攪拌した。混合液を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（１．００ｇ、収率７４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．０；
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７８０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（５８２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（６５０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７０－９．４３（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（５５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１０１ｕＬ）およびピリジン（３８７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、３９５ｕＬ）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩 （９３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３３％～６３％、１１．５分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１７６．２ｍｇ、収率２８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．００－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝４．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４３．化合物番号４９（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000225
工程１．プロピオル酸エチル（４３．４ｇ、４４２ｍｍｏｌ、４３．４ｍＬ）およびＮ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１００ｇ、４２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ Ｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．６８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、エチル １－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（４０．０ｇ、収率４１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７１－６．６６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
工程２．水素化ナトリウム（１３．５ｇ、３３７ｍｍｏｌ、純度６０％）のジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（７４．２ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を２０℃で数回に分けて加えた。混合液に、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に溶解したエチル １－ベンジル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（６０．０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、エチル ３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン －１－カルボン酸塩（３２．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３．エチル ３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸塩（３２．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（９．９０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を硫酸ナトリウムデカ水和物（２０．０ｍｇ）でクエンチし、濾過した。濾過液を濃縮して、（３－ベンジル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メタノール（２７．５ｇ、粗）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４．（３－ベンジル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メタノール（２７．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル重炭酸塩（５９．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ、６２．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の溶液に、パラジウム／炭素（４．００ｇ、純度１０％）を水素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、２５℃で１２時間攪拌した。混合液を濾過し、濾過液を濃縮して粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１７．８ｇ、収率６２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．６９－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，１Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１９．８ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５９．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ、４３．１ｍＬ）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１８．０ｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３－８．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，１Ｈ）．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１８．０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（２１．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１３．０ｇ、収率７４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程７．７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（５０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（８２０ｇ、６．８９ｍｏｌ、５００ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１．７５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）を滴下して加えた。混合液を、９０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５４．０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程８．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５４．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）の溶液に、３－クロロ－２－フルオロアニリン（３４．５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、２０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１０５ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．０
工程９．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１００ｇ、２９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（１４０ｇ、１．４３ ｍｏｌ）を加えた。混合液を、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却された後、混合液を水（４．００Ｌ）中に注いだ。黄色固形物を混合液から沈殿させた。固形物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（７５．０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．０
工程１０．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（３０．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）の懸濁液に、ピリジン（３５．３ｇ、４４６ｍｍｏｌ、３６．０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１．３ｇ、１８２ｍｍｏｌ、３０．０ｍＬ）を加えた。混合液を、１５℃で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１４．０ｇ、収率３３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．９
工程１１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１５．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（７．２３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７０．０ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１．９２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．２６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１１．０ｇ、収率６３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程１２．ｔｅｒｔ－ブチル １－［２－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル］エチニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１９．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、４４ｍＬ）を加えた。混合液を、２０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて２５℃で３０分間粉砕し、７－［２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１５ｇ、収率８４％）を紫色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２
工程１３．７－［２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（１５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、純度９０％）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％水酸化アンモニウム ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、３．２分；３２００ｍｉｎｍｉｎ）により分離させ、７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６．５ｇ、収率４１．５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６５－９．３６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．０７－０．０９（ｍ，２Ｈ）．
さらに７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（８．０ｇ、収率４９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程１４．７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６．５ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（６５ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（９２１ｍｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２０℃で３０分間攪拌した。次いでＨＣＨＯ（１．３４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０℃でさらに３０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ４（５８０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃で３０分間攪拌し、続いてＮａＢＨ４（５８０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、６０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６．６０ｇ、収率７８％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．２
工程１５．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（３．８０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。完了時に、反応物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾過液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－キナゾリン－４，６－ジアミン（４．７ｇ、収率７５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，１Ｈ）．
工程１６．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（３．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（８５０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。完了時に、反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５％～３５％、１１分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（２．５０ｇ、収率５１％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４４．化合物番号５０（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000226
工程１．７－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（１．３５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（１．３８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および酢酸（１０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１００ｍＬ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の混合液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４．０５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、収率３３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９０ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（２９１ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（８０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－キナゾリン－４，６－ジアミン（４８０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（４３０ｍｇ、９５６ｕｍｏｌ）、アクリル酸（８２．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７８．７ｕＬ）、ピリジン（３０２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、３０９ｕＬ）のジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７３３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、１５℃で１時間攪拌した。混合液を濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３３％～６３％、１１．５分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（８８．７ｍｇ、収率１８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４５．化合物番号５１（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000227
工程１．７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６．６０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（６５ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（２．３４ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、６０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液に６０℃で数回に分けてＮａＢＨ４（１．１８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１３．５時間攪拌した。完了時に、混合物にメタノール（１００ｍＬ）を加え、濃縮して残留物を得た。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（６．２０ｇ、粗）を褐色固形物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．２
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（５．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３．１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４．７９ｇ、９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。混合液をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相フラッシュ（０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（３．２０ｇ、収率６８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（３．００ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６８９ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．６４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）の溶液を１０℃で０．５時間攪拌し、次いでさらに１時間２５℃で攪拌した。完了時に、反応混合液を水（５００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を収集し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０ ＊ ４０ ｍｍ ＊ １５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５％～３５％、１１分）により精製し、生成物の第１バッチと、生成物の別のバッチとを得た。次いで、生成物の二つのバッチを一つにまとめ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再結晶化させ、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］－キナゾリン－６－イル］プロパ－２－エナミド（１．３４ｇ、収率３９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．９１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６．化合物番号５２（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000228
工程１．エチニルトリメチルシラン（１．５９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７０．０ｍＬ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、６．４８ｍＬ）を加えた。混合液を、－７８℃で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ３－オキソピロリジン－１－カルボン酸塩（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の溶液を、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を通して１０分かけて反応液に加えた。混合液を２０℃で４０分間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム（１５．０ｍＬ）を加えることでクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、５０ｍＬ／分で、０～４％のメタノール／ジクロロメタンの溶離液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（３．７０ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．３１（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，９Ｈ），０．２６－０．０７（ｍ，９Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（２．７０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、氷槽中で０℃で冷却した。水素化ナトリウム（５７２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、純度６０．０％）を加え、得られた懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。次いでヨードメタン（４．０６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）を加え、反応液をゆっくりと２５℃に加温した。混合液を２５℃で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（５０．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で、０～４％のメタノール／ジクロロメタン勾配の溶離液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－メトキシ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（１．９０ｇ、収率６７％）を明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．７１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル ３－メトキシ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（２．１８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフッ化物（１．００Ｍ、１４．７ｍＬ）を加えた。混合液を、０℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（２０．０ｍＬ）および酢酸エチル（２×３０．０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で、０～４％のメタノール／ジクロロメタン勾配の溶離液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メトキシピロリジン－１－カルボン酸塩（１．３０ｇ、収率７９％）を明黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程４．７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１００ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（３５０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、３６８ｕＬ）を触媒として滴下して加えた。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮し、塩化チオニルを除去して、粗生成物の４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（１２．５ｇ、粗）を白色固形物として得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
工程５．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（１２．５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５０ｍＬ）の溶液に、３－クロロ－２－フルオロアニリン（８．７９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、９０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、黄色固形物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（４０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１８．８ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程６．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１８．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（２７．４ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合液を１００℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（２０．０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１００ｍＬ／分で、０～４％のメタノール／ジクロロメタン勾配の溶離液）により精製し、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（３．８０ｇ、収率１３％）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）．
工程７．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（２．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（２．５６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン無水物（３．３７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分で、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製し、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（５９０ｍｇ、収率２１％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程８．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（５９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メトキシピロリジン－１－カルボン酸塩（３１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４８．２ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、５．８９ｍＬ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合液を窒素雰囲気下で１２時間、２０℃で攪拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で、０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メトキシピロリジン－１－カルボン酸塩（４８０ｍｇ、収率５８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
工程９．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－ メトキシピロリジン－１－カルボン酸塩（４８０ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ）の塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）の溶液を、１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、塩酸塩として生成物を得て、これを飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で遊離させ、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メトキシピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程１０．パラホルムアルデヒド（１２５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メトキシピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、８３６ｕｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。混合液を６０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、粗）を褐色固形物として得た。
工程１１．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、８７７ｕｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５３０ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（４２９ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を８０℃で１時間攪拌した。混合液を飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ ジアミン（３３０ｍｇ、収率８８％）を褐色固形物として得た。
工程１２．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－ ４，６－ジアミン（３１０ｍｇ、７２８ｕｍｏｌ）およびピリジン（２３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２３５ｕＬ）のジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（７８．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、７４．９ｕＬ）を０℃で加えた。混合液を２５℃で５時間攪拌した。完了時に、反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、水（０．０４％水酸化アンモニウム＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル；Ｂ：３８％～６８％）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）によりさらに精製した。溶出液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留水溶液を凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メトキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（５．４２ｍｇ、収率２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７．化合物番号５３（（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000229
工程１．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（６．００ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２２２ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、２０４ｕＬ）を数回に分けて加え、混合液を６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合液に水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で１時間攪拌した。混合液をメタノール（５０．０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７２０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８２－１０．５１（ｍ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
工程２．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５９４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（４４３ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（８０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（５５０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２
工程３．（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ ジアミン（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９３．５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８９．０ｕＬ）、ピリジン（３７３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、３８１ｕＬ）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－ ｅｔｈｙｌカルボジイミド塩酸塩（９０４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４５％～７５％、１１．５分）により精製して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１６％～３６％、９分）により精製し、凍結乾燥させて、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１０２．４６ｍｇ、収率１８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８５－５．７９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８．化合物番号５４（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000230
工程１．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．７０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍＭ、１０ｕｍ）；移動相：［メタノール中、０．１％水酸化アンモニウム］）により分離し、さらにＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％水酸化アンモニウム ＩＰＡ］；Ｂ％：３０％～３０％、７．５分；１６０ｍｉｎｍｉｎ）により分離させて、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－ ３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、収率４７％、９４％ ｅｅ）を黄色固形物として得て、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７００ｍｇ、収率４１％、９８％ ｅｅ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝１０．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５－９．３２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２７３ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、２５１ｕＬ）を数回に分けて加えた。混合液を、６０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液に水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加え、６０℃で１時間攪拌した。混合液にメタノール（２０．０ｍＬ）を加え、濃縮して、残留物を得た。残留物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７７０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．０．
工程３．（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－ ４－アミン（７７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４５４ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）と水（５．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（４７４ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。混合液にメタノール（３０．０ｍＬ）を加え、濾過した。ろ過液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（７００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程４．（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン －４，６－ジアミン（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１０７ｕＬ）およびピリジン（４４８ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、４５７ｕＬ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩 （１．０９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を２０℃で数回に分けて加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を水（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］、Ｂ％：４８％～７８％、１１．５分）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：７％～３７％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（８９．９５ｍｇ、収率１２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９．化合物番号５５（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（４，４－ジフルオロ－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000231
工程１．１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸塩（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３２．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３１．９ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１４．０ｍＬ）を加えた。混合液を、２５℃で４時間攪拌した。混合液を、水／酢酸エチル（１Ｌ／１Ｌ）で希釈した。有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ３－メチル－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸塩（１９．７ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
工程２．１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ３－メチル－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボン酸塩（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４０．０ｍＬ）の溶液に、ビス－（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（２．４２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）を加えた。混合液を、８０℃で１２時間攪拌した。混合液を、重炭酸ナトリウム（１０％、１００ｍＬ）に滴下して加えた。有機層を分離させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ４，４－ジフルオロ－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボン酸塩（５３０ｍｇ、収率２４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
工程３．１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ４，４－ジフルオロ－３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボン酸塩（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８０．０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合液を－６０℃で１時間攪拌した。硫酸ナトリウムデカ水和物（１００ｍｇ）を、混合液に－６０℃で加えた。混合液をこの温度で１０分間攪拌した。次いで混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－４－ メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３５０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．７８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．１８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジフルオロ－４－ホルミル－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３１０ｍｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジフルオロ－４－ホルミル－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（３６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－４，４－ ジフルオロ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（１８０ｍｇ、収率５９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９０－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（３００ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－４，４－ジフルオロ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（１６０ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．０ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）およびテトラキス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５．０ｍｇ、６４．９ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸塩（３００ｍｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－４，４－ ジフルオロ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３００ｍｇ、５３４ｕｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）の溶液に、塩化水素 ／酢酸エチル（４Ｍ、２．００ｍＬ）を加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４，４－ジフルオロ－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２６０ｍｇ、粗、塩化水素）を黄色固形物として得た。
工程８．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４，４－ジフルオロ－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２６０ｍｇ、５２１ｕｍｏｌ、塩化水素）のトリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（６０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、６０℃で１時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を、６０℃でさらに１時間攪拌した。２０℃に冷却された後、混合液をメタノール（２．００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４，４－ジフルオロ－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２５０ｍｇ、粗）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．０
工程９．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４，４－ジフルオロ－１，３－ジメチル－ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（２５０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４，４－ジフルオロ－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－ ４，６－ジアミン（１６０ｍｇ、収率６８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．０
工程１０．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（４，４－ジフルオロ－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１６０ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（８０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２０℃で１０分間攪拌した。混合液をろ過して溶液を得た。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製した。さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～７０％、８分）により精製して、粗生成物を得た。さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２６％～４６％、９分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（４，４－ジフルオロ－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（４．１０ｍｇ、収率２％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０．化合物番号５６（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１－（２－フルオロエチル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000232
工程１．（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、８６５ｕｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）の混合液に、１－ブロモ－２－フルオロエタン（１６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を６０℃で１２時間攪拌した。混合液を水（５０．０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－ ２－フルオロフェニル）－７－（（１－（２－フルオロエチル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、７３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－（２－フルオロエチル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ）、鉄粉（１７７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１７０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）、ブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－（２－フルオロエチル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２１０ｍｇ、収率７５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－（２－フルオロエチル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１５０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）、アクリル酸（２９．４ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）およびピリジン（１０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩 （２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌し、次いで濾過した。ろ過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３７％～６７％、９分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１－（２－フルオロエチル）－３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（２５．４ｍｇ、収率１５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５１．化合物番号５７（１－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－３－メチルウレア）の合成
Figure 2022544656000233
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－ メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（４３０ｍｇ、８１７ｕｍｏｌ）の酢酸エチル（２．００ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（２．００ｍＬ）を加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（３４０ｍｇ、収率９７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．１
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２９０ｍｇ、６８１ｕｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１０２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９３．８ｕＬ）のテトラフルオロエチレン（３．００ｍＬ）の混合液を６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合液に水素化ホウ素ナトリウム（５１．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で１．５時間攪拌した。混合液をメタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。混合液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）を加えた。有機層を分離させ、ブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３６０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．０
工程３．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３６０ｍｇ、８１８ｕｍｏｌ）、鉄粉（２２８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合液を、８０℃で２時間攪拌した。反応混合液にメタノール（５０．０ｍＬ）を加え、濾過し、濾過液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。酢酸エチル（４０．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０．０ｍＬ）を添加し、有機層を分離させた。水層を、酢酸エチル（２ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（３００ｍｇ、収率８９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．１
工程４．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ ジアミン（２２０ｍｇ、５３６ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１６２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２２４ｕＬ）の溶液に、塩化カルバミン酸メチル（１５１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濾過して、濾過液を得た。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分）により精製し、１－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）－キナゾリン－６－イル）－３－メチルウレア（３４．５７ｍｇ、収率１４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９６－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２．化合物番号５８（（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000234
 工程１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．８２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（９００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５１ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１４８ｍｇ、７８１ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～２／１）により精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（１．５０ｇ、収率７３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．１
工程２．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－ ３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（１．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１５．０ｍＬ）を２５℃で加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を用いて２５℃で３０分間粉砕し、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．３０ｇ、収率９８％、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９４－９．７８（ｍ，１Ｈ），９．６７（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．０
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（８４６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の混合液を２５℃で０．５時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、収率４０％、ギ酸）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，４Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１
工程４．（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、９４７ｕｍｏｌ、ギ酸）、鉄粉（１５８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２５３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を得て、濾過液を濃縮して残留物を得た。残留物に水（１００ｍＬ）を注ぎ、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（４００ｍｇ、収率９３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．２
工程５．（Ｓ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（３５０ｍｇ、７７４ｕｍｏｌ）、アクリル酸（６１．４ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ、５８．５ｕＬ）およびピリジン（３０６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３１２ｕＬ）のジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（５９４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（９０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～６０％、１０分）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（９９．６ｍｇ、収率２５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２６－１０．００（ｍ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５３．化合物番号５９（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000235
工程１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（３．３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（１．４８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）の溶液にヨウ化銅（２６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１７ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３．００ｇ、収率８０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程２．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－ メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（３．５０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５．００ｍＬ）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２．９０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
工程３．（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）の溶液に、オキセタン－３－オン（１．０２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０．５時間、一度に加えた。次いで混合液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．１９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、収率２１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７８－１０．５３（ｍ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程４．（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、６２３ｕｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１３９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（８０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２７０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８３－９．３８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．
工程５．（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２４０ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ）、アクリル酸（４５．９ｍｇ、６３７ｕｍｏｌ、４３．７ｕＬ）、ピリジン（２１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２１４ｕＬ）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４０７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を水（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３１％～６１％、９分）により精製して、残留物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：８％～３８％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（４６．２８ｍｇ、収率１７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２１－９．９７（ｍ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４．化合物番号６０（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000236
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（２．００ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、４．２４ｍＬ）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濾過した。濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸塩（２．５０ｇ、粗）を無色油状物として得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸塩（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（２．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸塩（９８０ｍｇ、収率４０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，１３．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程３．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．９０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸塩（９５５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５．００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス ［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（４７０ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７７．５ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、５０℃で１時間攪拌した。混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸塩（９００ｍｇ、収率４２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０３－１０．４７（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸塩（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５．００ｍＬ）の溶液を、２５℃で０．５時間攪拌した。混合液を濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－フルオロピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．０
工程５．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－フルオロピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－ ４－アミン（８００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（５．００ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２７９ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、２５６ｕＬ）を一度に加えた。混合液を、６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合液に水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で１時間攪拌した。反応混合液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、濃縮して、残留物を得た。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．０
工程６．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（５０３ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４８２ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。混合液にメタノール（３０ｍＬ）を加え、濾過した。ろ過液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊ １５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２％～３２％、１１分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７ －（（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１２０ｍｇ、収率１６％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．７４（ｍ，２Ｈ）．
工程７．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－ ４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）、アクリル酸（２６．１ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、２４．９ｕＬ）およびピリジン（７６．５ｍｇ、９６７ｕｍｏｌ、７８．０ｕＬ）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８５ｍｇ、９６７ｕｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で０．５時間攪拌した。混合液を濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１２％～３２％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（４０．０７ｍｇ、収率３５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２９－１０．０１（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例５５．化合物番号６１（Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－フェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000237
工程１．７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍＬ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、９０℃で１２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．４０ｇ、粗）を白色固形物として得た。
工程２．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．４０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリン（５．９７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１２．３ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９９－１１．４７（ｍ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
工程３．Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１２．３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（１３．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、１００℃で２時間攪拌した。混合液に水（５００ｍＬ）を加え、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥させ、４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ ニトロキナゾリン－７－オール（１３．０ｇ、粗）を赤色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．
工程４．４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（２．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．７９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン無水物（２．５６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（６５０ｍｇ、収率２５％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．
工程５．４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－３－メチルテトラヒドロフラン（１３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（３９．９ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を一度に加えた。混合液を、２０℃で２時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２９０ｍｇ、収率５２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
工程６．Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（２８０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１４７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ６０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２５０ｍｇ、収率９５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程７．Ｎ４－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２２０ｍｇ、４３７ｕｍｏｌ）、アクリル酸（３７．８ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）およびピリジン（１３８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ，）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の混合液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３３５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。混合液を濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ ｍｍ＊ １０ ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：５８％～７８％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（８８．５ｍｇ、収率３５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例５６．化合物番号６２（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000238
工程１．２－（トリフルオロメチル）アクリル酸（６．００ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボン酸（１１．５ｇ、粗）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７４．０；
工程２．１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボン酸（５．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（テトラヒドロフラン中、１０．０Ｍ、４．０８ｍＬ）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～４／１～酢酸エチル／メタノール＝４／１）により精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、（１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２．６７ｇ、粗）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．１；
工程３．（１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２．６７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、デス・マーチン（６．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）により精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボアルデヒド（２．６０ｇ、粗）を黄色油状物として得た。
工程４．１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－カルボアルデヒド（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（２．９０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、１－ベンジル－３－エチニル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン（１．０５ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．２４（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ）．
工程５．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．８０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、１－ベンジル－３－エチニル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン（９５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５０ｍｇ、７８７ｕｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．０ｍｇ、３８．９ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を窒素雰囲気下で２時間、２５℃で攪拌した。混合液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）により精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、７－（（１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．６７ｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ）．
工程６．７－（（１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（１．３０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）の溶液に、２－クロロエチル カルボノクロリド酸塩（８．３４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を窒素雰囲気下で６時間、８０℃で攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物にメタノール（２０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件）により精製した。所望の画分を濃縮し、凍結乾燥させて残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０～２０／１）により精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（７００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．１；
工程７．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（３－（トリフルオロメチル）－ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（９００ｍｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３６０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８－１０．５８（ｍ，１Ｈ），９．５４－９．３８（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
工程８．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（３６０ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（４００ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で４時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１５０ｍｇ、収率４４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９－９．４７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
工程９．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１２０ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．０ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ）、ピリジン（７０．５ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（２０．０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を濾過して溶液を得た。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分）により精製した。所望の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（４９．１ｍｇ、収率３３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５７．化合物番号６３（Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000239
工程１．トリエチル エタン－１，１，２－トリカルボン酸塩（４０．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（９．１０ｇ、２２７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液にヨードメタン（３０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、トリエチル プロパン－１，２，２－トリカルボン酸塩（４５．０ｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１８－４．１０（ｍ，６Ｈ），２．８７－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，９Ｈ）．
工程２．トリエチル プロパン－１，２，２－トリカルボン酸塩（４０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１５．４ｇ、４０７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル アルコール（４００ｍＬ）のかん流溶液に、メタノール（３０．０ｍＬ）を０．５時間かけて滴下して加えた。溶液をさらに０．５時間、９０℃で煮沸し、冷却させた。５Ｍの塩酸を慎重に加え、溶液を中和し、次いでこれを濾過した。残留物をエタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルブタン－１，４－ジオール（１０．０ｇ、収率４９％）を明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝４．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．
工程３．２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルブタン－１，４－ジオール（１０．０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）の溶液に、４－トルエンスルホン酸（１．２８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を５時間、ディーンスタークトラップ下、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノール（６．００ｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）
工程４．（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノール（６００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３．２９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、３－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボアルデヒド（５００ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
工程５．３－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボアルデヒド（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（１．０９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。有機層をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮して石油エーテルを除去し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した３－エチニル－３－メチル－テトラヒドロフラン（約５００ｍｇ、粗）を得た。
工程６．７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（８２．０ｇ、６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１７５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、９０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．４０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。
工程７．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．４０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、３，４－ジクロロ－２－フルオロアニリン（４．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－ ７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（９．００ｇ、粗）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ）
工程８．Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（９．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（１１．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、１００℃で２時間攪拌した。混合液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（８．００ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．９；
工程９．４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－オール（５．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．３６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、５．４７ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン無水物（７．６４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（３．５０ｇ、収率４９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．９；
工程１０．４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（４００ｍｇ、７９８ｕｍｏｌ）および３－エチニル－３－メチルテトラヒドロフラン（１６．５ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（９２．２ｍｇ、７９．８ｕｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５．２ｍｇ、７９．８ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）により精製して、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
工程１１．Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（３１０ｍｇ、６７２ｕｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１８８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で１．５時間攪拌した。混合液にメタノール（５０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２７０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．０；
工程１１．Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２４０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）、アクリル酸（５２．１ｍｇ、７２３ｕｍｏｌ）およびピリジン（１７６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４２７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：５３％～７３％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（６７．７ｍｇ、収率２５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５８．化合物番号６４（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000240
工程１．７－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ）、オキセタン－３オン（３７６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１０ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム酢酸塩（１．１１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、収率８４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ）、鉄粉（２０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２１０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１；
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１５０ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ）、アクリル酸（２６．４ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）およびピリジン（１０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（２５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌し、次いで濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ｍｍ＊ ５ ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１４．６ｍｇ、収率８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５９．化合物番号６５（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000241
 工程１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．８０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（８０２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１４７ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．０ｍＬ）の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４６ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－ アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（２．００ｇ、収率９９％を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８７－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル １－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．８０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合液に、塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、７－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．４０ｇ、収率９６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６０－９．４０（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
工程３．７－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１３０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を６０℃で１時間攪拌した。混合液をメタノール（５．０ｍＬ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－ メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、収率９２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．０；
工程４．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）、鉄粉（２２３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ ジアミン（３００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．１．
工程５．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２５０ｍｇ、６１３ｕｍｏｌ）、アクリル酸（５７．４ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ）およびピリジン（１９４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（４７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌し、次いで濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）、アセトニトリル］；Ｂ％：８％～３８％、１０分）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（３６．７ｍｇ、収率１３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６０．化合物番号６６（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000242
工程１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．５０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（７８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７１ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）およびヨウ化銅（１２２ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．５ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（８５０ｍｇ、収率９６％、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０－９．４７（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
工程３．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびパラホルムアルデヒド（１７３ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１５９ｕＬ）のトリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）の混合液を、６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合液に水素化ホウ素ナトリウム（８７．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で１．５時間攪拌した。混合液をメタノール（５．０ｍＬ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
工程４．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、鉄粉（３０８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２９４ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（４００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．１；
工程５．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ ジアミン（３００ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ）、アクリル酸（６１．２ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、５８．３ｕＬ）およびピリジン（２２４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５＊３０ ｍｍ＊３ ｕｍ）；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：５０％～８０％、７分）、および（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊５０ ｍｍ＊３ ｕｍ；移動相［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（５５．４ｍｇ、収率１５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．８３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６１．化合物番号６７（Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000243
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（３．９０ｇ、１７．０ ｍｍｏ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）酢酸塩（１０．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ホルミル－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（３．１０ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル ３－ホルミル－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）の混合液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（３．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピペリジン －１－カルボン酸塩（２．６０ｇ、収率８８％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９１－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，１Ｈ）．
工程３．４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（４４２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ）およびヨウ化銅（６８．５ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）－エチニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．１０ｇ、収率９７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．４０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、１０．０ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．１０ｇ、収率８７％、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．９８－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
工程５．Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（３－メチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）およびパラホルムアルデヒド（１３３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（５．０ｍＬ）の混合液を６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合液に水素化ホウ素ナトリウム（５６．１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で１．５時間攪拌した。混合液をメタノール（５．０ｍＬ）でクエンチして、濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程６．Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（４００ｍｇ、７３７ｕｍｏｌ）、鉄粉（２０６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合液を、８０℃で２時間攪拌した。混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（３００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．３．
工程７．Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（３００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ）、アクリル酸（５９．０ｍｇ、８１８ｕｍｏｌ）およびピリジン（１８５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の混合液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルボジイミド塩酸塩（４４８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１０１ｍｇ、収率３０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７０－９．４７（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
実施例６２．化合物番号６８（Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000244
 工程１．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７６ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合液に、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸塩（５４５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４６０ｍｇ、収率７７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．１．
工程２．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４６０ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２４２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）の溶液に２５℃で鉄粉（２５３ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をくうぇた。混合液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注いで、１０分間攪拌し、濾過した。濾過液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（４２０ｍｇ、収率９７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．１．
工程３．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１７０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）、アクリル酸（２５．６ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）およびピリジン（１１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合液を２５℃で３０分間攪拌した。反応混合液を濾過して濾過液を得た。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５＊３０ ｍｍ＊３ ｕｍ）；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４６％～７６％、７分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（５３．８ｍｇ、収率２８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．
実施例６３．化合物番号６９（Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）－フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000245
工程１．４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（４．３０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（２．１２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、９２１ｕｍｏｌ）およびヨウ化銅（３５１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（５．０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸塩（７．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４．００Ｍ、２０．０ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５．４０ｇ、収率８８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．１
工程３．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（２．３４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．８８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液は、２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．５０ｇ、収率４８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
工程４．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．５０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８３３ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（８６９ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注いで、１０分間攪拌し、濾過した。濾過液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．３０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．０；
工程５．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．２０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８４０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過して、濾過液を得た。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（２８０ｍｇ、収率２１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，７．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，８．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４．化合物番号７０ Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－インアミドの合成
Figure 2022544656000246
工程１．Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（０．２００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（３３７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の懸濁液に、プロピルホスホン無水物（１．７９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、純度５０％）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製して残留物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－インアミド（４４．９ｍｇ、収率１９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６５．化合物番号７１ Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000247
工程１．温度計を備えた２Ｌの三つ首ボトルに、（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサノール（４０．０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１．００Ｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１６．７ｇ、４１７ｍｍｏｌ）の水溶液（４２０ｍＬ）を滴下して加えた。次いで混合液を０℃で１５分間攪拌し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル 重炭酸塩（８３．４ｇ、３８２ｍｍｏｌ、８７．８ｍＬ）の１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加えた。最後に混合液を２５℃で１５時間攪拌した。反応を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄して、その後に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩（６８．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ、収率９０％）を明黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩（６８．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ Ｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４７．９ｇ、４７４ｍｍｏｌ、６６．０ｍＬ）を加えた。次いで得られた溶液を０℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド（５４．３ｇ、４７４ｍｍｏｌ、３６．７ｍＬ）を滴加した。混合液を、０℃で１時間攪拌した。反応を、しっかりと攪拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチした。次いで反応液をジクロロメタン（１．５０Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でさらに希釈し、次いで分離した。次いで有機層を、水（１．００Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮し、（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル メタンスルホン酸塩（８６．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６２（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
工程３．（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホン酸塩（４３．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５０ Ｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（８．２２ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２８℃で加えた。混合液を２８℃で２時間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（２４．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、２８℃で１４時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）の添加によりクエンチして、分離させた。次いで有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～６０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（１７．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、収率５８％）を明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２９－４．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
工程４．乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）の溶液を加えた。次いで２，３－ジメチルブタン－２，３－ジアミン（８．８４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、１１．５ｍＬ）を溶液に２５℃で加えた。混合液を０℃に冷却した。１５分後、ｓｅｃ－ブチルリチウム（１．３０Ｍ、５８．５ｍＬ）を５分かけて滴下して加えた。反応液を０℃で１時間維持した。次いでジメチルホルムアミド（７．４１ｇ、１０１ｍｍｏｌ、７．８０ｍＬ）を滴下して加えた。この溶液を２５℃に加温し、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～３０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４．９１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、続いてジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（４．０９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（６．８０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．２７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程６．４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル １－エチニル－７－アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン－７－カルボン酸塩（５１７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（６８．５ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（２０７ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を２５℃、窒素雰囲気下で加えた。次いで混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（７７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２７．３
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル１－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸塩（６００ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．３６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）を２５℃で加えた。次いで混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝８まで添加した。次いで混合液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを乾燥させて、７－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２６－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程８．７－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４５０ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１２８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のトリトルオロエタノール（１５ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下、６０℃で０．５時間かん流した。次いで混合液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合液を６０℃で４．５時間かん流した。反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム状で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．３
工程９．Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ）、鉄粉（１５８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージして、次いで混合液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間かん流した。反応混合液を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相液体クロマトグラフィー（ギ酸）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（７０．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、収率２４％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
工程１０．Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（３０．０ｍｇ、５８．７ｕｍｏｌ）、アクリル酸（８．４６ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、８．０６ｕＬ）およびピリジン（９．２９ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、９．４８ｕＬ）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の攪拌溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４５．０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（７－メチル－７－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプタン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１６．５ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ、収率４９％、純度９９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．９４－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例６６．化合物番号７２ Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000248
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．８０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．２０ｇ、粗）を無色油状物として得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（１．７８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチニル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．２０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程３．４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチニル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２０ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／０～１／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（１．２０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固形物として得た。
ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸塩（３２０ｍｇ、５０８ｕｍｏｌ）の塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（４－メチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２８０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．１
工程５．Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（４－メチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（２８０ｍｇ、４９５ｕｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（７０．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でさらに１時間攪拌した。混合液をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．５
工程６．Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３５０ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２８０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１～ジクロロメタン／メタノール＝４／１）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１３０ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、収率３９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７．Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１２０ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ、５２１ｕｍｏｌ）およびアクリル酸（４２．０ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ）を加えた。混合液を２５℃で１０分間攪拌した。混合液を濾過して溶液を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－イル）エチニル）キナゾリン－６イル）アクリルアミド（２７．０６ｍｇ、４７．２ｕｍｏｌ、収率２０％、純度９９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６７．化合物番号７３ Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000249
工程１．２－クロロ－４－ニトロ－フェノール（５．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．９７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（４．９６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。混合液を５０℃で１２時間攪拌した。混合液をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、２－クロロ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－ニトロベンゼン（７．４０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率８７．５％）をピンク色の固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
工程２．２－クロロ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－ニトロベンゼン（３．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．９１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（７ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１．８３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を８０℃に加熱し、８０℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮して、３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン（２．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６４．１
工程３．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（２．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン（２．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合液を２５℃で５時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４．４０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率９４．４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０－８．８３（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
工程４．Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４．００ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（４．３２ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を１００℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留液を水（５０ｍＬ）で希釈した。濾過後、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（３．５０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．２１－５．０８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，３Ｈ）．
工程５．４－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（３．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタン塩化スルホニル（１．６７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃に加温して、２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）により精製して、４－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．０６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を黄色固形物として得た。
ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８４．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
工程６．４－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（９２０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、４．８８ｍＬ）およびヨウ化銅（１３０ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（３９５ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２５℃で加えた。混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．６０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４２．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３５－１０．２９（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程７．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（６００ｍｇ、９３４ｕｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）の混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で遊離させ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（（７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－イル）アミノ）－２－クロロフェノール（３００ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ、収率７６．１％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
工程８．４－（（７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－イル）アミノ）－２－クロロフェノール（３４０ｍｇ、８０６ｕｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１２２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（８．００ｍＬ）の混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（９２．０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を２５℃で加えた。混合液を６０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して乾燥させ、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮して、２－クロロ－４－（（７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－イル）アミノ）フェノール（３４０ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、収率９６．８％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
工程９．２－クロロ－４－（（７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－イル）アミノ）フェノール（１９０ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ）、鉄粉（７６．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（５ｍＬ）酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮して、４－（（６－アミノ－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）－２－クロロフェノール（１５０ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、収率８４．８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
工程１０．４－（（６－アミノ－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４－イル）アミノ）－２－クロロフェノール（９０．０ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）、アクリル酸（３２．０ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、３０．４ｕＬ）およびピリジン（８８．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８９．８ｕＬ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％水酸化アンモニウム＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～３０％、１０分）により精製して、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１６．４ｍｇ、３２．４ｕｍｏｌ、収率１４．６％、純度１００％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，３Ｈ）．
実施例６８．化合物番号７４ Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－インアミドの合成
Figure 2022544656000250
工程１．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（６６６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９５ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６５０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、８９５ｕＬ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の反応混合液を２５℃で１２時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲルカラム：２０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１］により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を明黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程２．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（５００ｍｇ、９５４ｕｍｏｌ）の塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１５．０ｍＬ）の混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮して、７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４４０ｍｇ、粗、ＨＣｌ）を黄色固形物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．９
工程３．７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（４４０ｍｇ、９５６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７２．３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１４４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）の反応混合液を、６０℃で１２時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲルカラム：１２ｇ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２］により精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２１０ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ、収率５０％）を明褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）、鉄粉（９５．７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９１．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）の混合液を７０℃で１時間攪拌した。混合液を濾過して濾過液を得て、これを真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ｛カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分｝で精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン －４，６－ジアミン（６５．０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、収率４７％）を明黄色固形物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，２），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程５．ブタ－２－イン酸（１２．４ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１４．９ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびイソブチル カルボノクロリド酸塩（２０．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を加えた。溶液を、窒素雰囲気下、０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－キナゾリン－４，６－ジアミン（２０．０ｍｇ、４９．０ｕｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合液を１２時間、２５℃で攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ｛カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４９％～７９％、１分。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分｝により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）ブタ－２－インアミド（１．６ｍｇ、３．２４ｕｍｏｌ、収率６．６１％、純度９６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例６９．化合物番号７５ Ｎ－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000251
工程１．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－フルオロアニリン（３．２０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８０．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（７．００ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．１；
工程２．Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（６．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．４７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）の混合液を１００℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（６．３０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．０；
工程３．４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（６．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ）のジクロロメタン（８０．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタン塩化スルホニル（３．９３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、２．４７ ｍＬ）を０℃で加えた。混合液を０℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液は１０～１００％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配、８０ｍＬ／分）により精製して、４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（５．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８－８．８４（ｍ，２ Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０－７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．９０（ｓ，１ Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２ Ｈ）．
工程４．４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（３．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．７３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］－パラジウム（７４２ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、ヨウ化銅（２４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素で３回パージして、次いで混合液を２５℃で６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（３．００ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．８９－８．１６（ｍ，１ Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２ Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２ Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．４０（ｓ，９ Ｈ）．
工程５．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．５０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩酸塩／酢酸エチル（１０．０ｍＬ）の溶液を２５℃で０．５時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．２０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．３；
工程６．７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３５３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（３０．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を６０℃で数回に分けて加えた。混合液を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＦＡ）により精製して、Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（１７０ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ、収率１６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．６２－８．５６（ｍ，２ Ｈ），７．９９（ｓ，１ Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，３ Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２ Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，２ Ｈ），２．３５（ｓ，３ Ｈ），１．９７（ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程７．Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）、鉄粉（９５．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９１．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＋ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７８％、分）により精製し、Ｎ４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－ アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（３０．０ｍｇ、７３．６ｕｍｏｌ、収率２１％）を青色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．３；
工程８．Ｎ４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１０．０ｍｇ、２４．０ｕｍｏｌ）、ピリジン（３．８８ｍｇ、４９．０ｕｍｏｌ、３．９６ｕＬ）およびアクリル酸（２．６５ｍｇ、３６．８ｕｍｏｌ、２．５２ｕＬ）のジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．８ｍｇ、９８．１ｕｍｏｌ）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を濾過した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１分）により精製し、Ｎ－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（５．９１ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ、収率５２％、純度１００％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．７２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．４８（ｓ，１ Ｈ），７．８０（ｓ，１ Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２ Ｈ），６．７９－６．５６（ｍ，１ Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１ Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１ Ｈ），３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２ Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９７（ｍ，３Ｈ）．
実施例７０．化合物番号７６ Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－フェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000252
工程１．７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－オール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（８７．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９２．０ｕＬ）の塩化チオニル（５０．０ｍＬ）の混合液を９０℃で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、収率９１．９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７．９；
工程２．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（２．００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）アニリン（２．００ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）の混合液を２０℃で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して残留物を得て、残留物を酢酸エチル（４０．０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄して真空中で濃縮し、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）．
工程３．Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（３．３２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合液を１００℃で５時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）中に注いで、１０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（４０．０ｍＬ）中に注いで、攪拌、濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮して、４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（２．３０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
工程４．４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（８９７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、９１５ｕＬ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメシル酸無水物（１．２８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、７４８ｕＬ）を０℃で滴下して加え、混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、攪拌した。水層を、酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．１．
工程５．４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン －３－カルボン酸塩（２５２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、６．９９ｍＬ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化第一銅（４６．４ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ）およびパラジウムテトラフェニルリン酸塩（１４０ｍｇ、１２２ｕｍｏｌｑ）を窒素雰囲気下、１５℃で加えた。混合液を、１５℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）に注いだ。水層を、酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１、２／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（３００ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ、収率３９％）を黄色固形物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（４５０ｍｇ、７１４ｕｍｏｌ）の酢酸エチル（４．００ｍＬ）の溶液に、塩酸（４Ｍ、８．００ｍＬ）を加え、混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を用いて１０分で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２．００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ、収率７９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７－１０．６２（ｍ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．４５－９．２９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ）．
工程７．７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（３００．００ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（８５．０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、７７．９ｕＬ）のトリフルオロエタノール（３．００ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４２．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を２５℃で加え、混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をメタノール（３０．０ｍＬ）中に注いで、真空中で濃縮して、黄色固形物を得た。黄色固形物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－ アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ、収率４８％）を黄色固形物として得た。 ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程８．Ｎ－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）、鉄粉（４６．２ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７３．７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間攪拌した。反応混合液をメタノール（５０．０ｍＬ）中に注いで、１０分間攪拌し、濾過した。濾過液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（８０．０ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（３ｘ４０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－キナゾリン－４，６－ジアミン（９０．０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、収率６３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．２；
工程９．Ｎ４－（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２０．０ｍｇ、３８．９ｕｍｏｌ）、アクリル酸（４．２１ｍｇ、５８．３ｕｍｏｌ，４．０１ｕＬ）およびピリジン（１２．３ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ、１２．５ｕＬ）のジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．８ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）を１５℃で加え、混合液を１５℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過して、ろ過液を得た。濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製し、Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１．７８ｍｇ、３．１３ｕｍｏｌ、収率８．０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
実施例７１．化合物番号７７ Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000253
工程１．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．６０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）の反応混合液を１００℃で３時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物を水（３×２０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率６０％）を明褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．１；
工程２．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ）およびピリジン（４．１４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）の反応混合液を、２５℃で１２時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲルカラム：４０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２］により精製して、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．３９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率２８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１ Ｈ）．
工程３．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（６９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニルピロリジン－１－カルボン酸塩（５７７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４２ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４１ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、４１１ｕＬ）のジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）の反応混合液を２５℃で１２時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲルカラム：４０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（４５０ｍｇ、８７９ｕｍｏｌ、収率６８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（９００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、８．００ｍＬ）の混合液を、２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（ピロリジン－３－イルエチニル）キナゾリン－４－アミン（７９０ｍｇ、粗、ＨＣｌ）を明褐色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．２；
工程５．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロ－７－（ピロリジン－３－イルエチニル）キナゾリン－４－アミン（７８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１．４１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、純度３７％）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．１８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（５．００ｍＬ）を混合液に加え、混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー［カラム：８０ｇ；ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：０．１％）＝０／１～１／１］により精製し、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２ Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｑ，Ｊ＝１２．４１，６．３４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、鉄粉（３４８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３３３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の反応混合液を７０℃で１時間攪拌した。混合液を濾過し、濾過液を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー［カラム：８０ｇ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ギ酸：０．１％）＝０／１～１／２］により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２００ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ、収率４１％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
工程７．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１８０ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）、アクリル酸（３９．３ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ、３７．５ｕＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７４ｍｇ、９０９ｕｍｏｌ）およびピリジン（７１．９ｍｇ、９０９ｕｍｏｌ、７３．４ｕＬ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液を濾過した。濾過液を分取ＨＰＬＣ｛カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～７０％，９分｝により精製して、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１－メチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、１７６．０４ｕｍｏｌ、収率３８．７１％、純度９９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０７，１０．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０７，１．８１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２．化合物番号７８ Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000254
工程１．７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－オール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（８２．０ｇ、６８９ｍｍｏｌ、５０．０ｍＬ、２８．８当量）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１７５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１８４ｕＬ、０．１００当量）を触媒として滴下して加えた。反応混合液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（５．４４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固形物として得た。生成物を次の工程に直接使用した。
工程２．４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン（５．４４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のイソプロパノール（１００ｍＬ）の溶液に、３－クロロ－２－フルオロ－アニリン（３．８３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合液を、９０℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮して、黄色固形物を得て、これを酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－フルオロ－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（８．４０ｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．７－１０．０（ｍ，１ Ｈ），８．８－８．９（ｍ，１ Ｈ），７．９－８．１（ｍ，１ Ｈ），７．６（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．４７Ｈｚ，１ Ｈ），７．５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１ Ｈ），７．３－７．４（ｍ，１ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（８．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（１２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、５．００当量）を１５℃で加えた。混合液を１００℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。濾過後、濾過ケーキを水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（９．００ｇ、粗）を褐色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０（ｓ，１ Ｈ），８．３（ｓ，１ Ｈ），７．４－７．５（ｍ，２ Ｈ），７．２－７．３（ｍ，１ Ｈ），７．０－７．１（ｍ，１ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（９．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（１０．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１０．９ｍＬ、５．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、８．８７ｍＬ、２．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）により精製して、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－ ６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（４．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、収率３０％、純度９３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１ Ｈ），８．１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５－７．６（ｍ，２ Ｈ），７．３－７．４（ｍ，１ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（２４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化銅（４０．８ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、０．２００当量）およびトリエチルアミン（３．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ、３３．５当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１２４ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、０．１００当量）を１５℃で加えた。混合液を１５℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で粉砕した。濾過後、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１］により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（３００ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ、収率５４％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６（ｓ，１ Ｈ），９．４（ｓ，１ Ｈ），８．６（ｓ，１ Ｈ），８．０（ｓ，１ Ｈ），７．５－７．６（ｍ，２ Ｈ），７．３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１ Ｈ），３．６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２ Ｈ），３．３－３．４（ｍ，２ Ｈ），２．１（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．４（ｓ，９ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（３００ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ、１．００当量）の４Ｍ塩酸塩／酢酸エチル（３．００ｍＬ）の混合液を１５℃で０．５時間攪拌した。残留物を濃縮して、塩酸塩として生成物を得て、これを飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で遊離させ、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（２４０ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ、収率９９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３（ｓ，１ Ｈ），８．６（ｓ，１ Ｈ），７．９（ｓ，１ Ｈ），７．４－７．５（ｍ，２ Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１ Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２ Ｈ），２．７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２ Ｈ），１．９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．６（ｔ，Ｊ＝３．２４Ｈｚ，１ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７．パラホルムアルデヒド（７０．８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、６５．０ｕＬ、５．００当量）および７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、４７２ｕｍｏｌ、１．００当量）のトリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ、９４４ｕｍｏｌ、２．００当量）を６０℃で加えた。混合液を６０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（１．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ ニトロキナゾリン－４－アミン（２７０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５－７．７（ｍ，２ Ｈ），７．１－７．４（ｍ，３ Ｈ），３．０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２ Ｈ），２．３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２ Ｈ），２．２（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），１．９－２．０（ｍ，３ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（２７０ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（３７１ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、２４２ｕＬ、１１．３当量）のメタノール（１３．０ｍＬ）および水（１３．０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（３０１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、８．７５当量）を２０℃で加えた。混合液を８０℃に加熱し、１時間、８０℃で攪拌した。一つにまとめた混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、水（１０．０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間攪拌した。濾過後、濾過ケーキを水（２０．０ＭｍＬ）で洗浄し、濾過液を酢酸エチル（２×３０．０ｍＬ）で抽出して、生成物を回収した。一つにまとめた有機層および濾過ケーキを濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、次いで酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製して、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（８０．０ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ、収率３２％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（７０．０ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．５００Ｍ、１．３７ｍＬ、４．００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９８．７ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ、３．００当量）およびアクリル酸（０．５００Ｍ、５１５ｕＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃で５時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１０％～４０％、９分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（１４．６４ｍｇ、２８．０ｕｍｏｌ、収率１６％、純度９７％、ギ酸）を橙色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．７（ｓ，１ Ｈ），８．５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．２（ｓ，１ Ｈ），７．８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１ Ｈ），５．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１ Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．２（ｓ，３ Ｈ），２．０－１．９（ｍ，２ Ｈ），１．９－１．８（ｍ，１ Ｈ）．
実施例７３．化合物番号７９ Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000255
工程１．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチル ３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボン酸塩（１．９０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の混合液に、水酸化ナトリウム（８９３ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を２５℃で加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮してメタノールを除去し、水（３０．０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸でＰＨ＝４～５に酸性化した。粗混合液を、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．７（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２ Ｈ），３．５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２ Ｈ），２．０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），２．０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１ Ｈ），１．７－１．８（ｍ，１ Ｈ），１．４（ｓ，９ Ｈ）．
工程２．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（１．５０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）の溶液に、ボランのテトラヒドロフラン（１．００Ｍ、１１．９ｍＬ、２．００当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で２時間攪拌した。反応液を、メタノール（５．００ｍｌ）でクエンチし、濃縮して残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝３．６－３．７（ｍ，２ Ｈ），３．５－３．６（ｍ，３ Ｈ），３．４（ｔ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１ Ｈ），１．７－１．８（ｍ，２ Ｈ），１．４（ｓ，９ Ｈ），１．３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１ Ｈ）．
工程３．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．６３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ、１．１０当量）を０℃で加えた。混合液を０℃で１時間攪拌した。混合液を水（５．００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ過液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－ ３－カルボン酸塩（０．９５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１ Ｈ），３．８－４．０（ｍ，２ Ｈ），３．６－３．７（ｍ，２ Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２ Ｈ），１．７－１．８（ｍ，１ Ｈ），１．４（ｓ，９ Ｈ）．
工程４．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（０．８５０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（２０．０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（０．９３０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液を濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－ アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（０．７００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、種類津８３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
工程５．（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－エチニル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（２２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロ－ メタンスルホン酸塩（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化銅（４１．１ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ、０．２００当量）のトリエチルアミン（５．００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）の溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１２４ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、０．１００当量）を１５℃で加えた。混合液を窒素で満たし、３０℃で２時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｘ３０．０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１］により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（４００ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ、収率６５％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
工程６．（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル）エチニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸塩（４００ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ、１．００当量）の４Ｍ塩酸塩／酢酸エチル（１０．０ｍＬ）の混合液を２０℃で０．５時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物に飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）を加え、濾過し、濾過ケーキをメタノール（５．００ｍＬ）から再結晶させて、７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１６０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。（Ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲは異常に見えた。）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，３Ｈ）．
工程７．７－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１３５ｍｇ、９７５ｕｍｏｌ、５．００当量）のアセトニトリル（１．００ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（０．１００Ｍ、３．００ｍＬ、１．５４当量）を４０℃で加えた。混合液を４０℃で１２時間攪拌した。混合液を濾過し、濾過液を濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６－８．７（ｍ，２ Ｈ），８．１（ｓ，１ Ｈ），８．０（ｓ，１ Ｈ），７．９（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．７１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１ Ｈ），７．３－７．４（ｍ，２ Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１ Ｈ），７．０－７．１（ｍ，１ Ｈ），６．３（ｓ，１ Ｈ），５．２（ｓ，２ Ｈ），３．６（ｓ，３ Ｈ），２．６－２．６（ｍ，４ Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１ Ｈ），１．９－１．９（ｍ，２ Ｈ）．
工程８．Ｎ－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（１１４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、７４．６ｕＬ、１１．３当量）のメタノール（１０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（９２．８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８．７５当量）を２０℃で加えた。混合液を８０℃に加熱し、８０℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、水（１０．０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×３０．０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮して、Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（９０．０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９．Ｎ４－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（９０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（０．５００Ｍ、１．０９ｍＬ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（１．８０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．４ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、２．００当量）およびアクリル酸（０．５００Ｍのジメチルホルムアミド溶液、４３５ｕＬ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～８０％、１０分）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／エタノール＝１：１）により精製して、粗生成物を得た。最後に粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１５％～４５％、９分）により再精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（４－（（３－クロロ－ ４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（２１．８９ｍｇ、３９．３ｕｍｏｌ、収率２２％、純度９９％）を橙色固形物として得た。（２Ｄ ＮＭＲは所望の生成物と合理的に一致せず、実際の構造を提示することが困難であった。ｄｅ－Ｂｏｃ段階で何らかが発生した可能性がある。）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．７－８．４（ｍ，２ Ｈ），８．１（ｓ，１ Ｈ），８．１（ｓ，１ Ｈ），８．０（ｓ，１ Ｈ），７．９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．１－７．０（ｍ，１ Ｈ），６．５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．１（ｓ，１ Ｈ），５．８－５．７（ｍ，１ Ｈ），５．２（ｓ，２ Ｈ），３．６（ｓ，３ Ｈ），２．８－２．６（ｍ，４ Ｈ），２．０－１．９（ｍ，１ Ｈ），１．９－１．８（ｍ，２ Ｈ）．
実施例７４．化合物番号８０ Ｎ－（７－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2022544656000256
工程１．２，５－ジヒドロフラン（１０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、１．００当量）および銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（７４７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．０２当量）のトルエン（１００ｍＬ）の９０℃の攪拌懸濁液に、エチル ２－ジアゾ酢酸塩（１９．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１７．９ｍＬ、１．２０当量）を０．５時間かけて加えた（溶液の色が青色から褐色に変化した）。完全に添加した後、反応液を室温（２５℃）に冷却し、１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、エチル ３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸塩（８．００ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、収率３５．９０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．エチル ３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸塩（８．００ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．９４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で数回に分けて加えた。添加後、混合液を室温（２５℃）で１時間攪拌した。反応を、１０ｇの硫酸ナトリウムデカ水和物をゆっくりと数回に分けて添加することによりクエンチし、活発な反応が沈静化した後、さらに１時間攪拌を継続させた。硫酸ナトリウムを添加し、固形物を濾過により除去して、新鮮なテトラヒドロフランでリンスし、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメタノール（３．００ｇ、収率５１．３１％）を無色液状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔｔ，Ｊ＝３．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３．３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメタノール（２．８０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１５．６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃で数回に分けて加えた。添加後、混合液を室温（２５℃）で４時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボアルデヒド（２．１０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率７６．３５％）を無色液状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４．３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボアルデヒド（０．３００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（５５４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（６１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で数回に分けて加えた。添加後、混合液を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の６－エチニル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０．０ｍｇ、４６２．３７ｕｍｏｌ、収率１７．２８％）を無色液状物として得た。．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，１Ｈ）．
工程５．７－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（０．５００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－エチニル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３７５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に、ヨウ化第一銅（４４．１ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ、０．２０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（８１．２ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３２２．１７ｕＬ、２．００当量）を２５℃で数回に分けて加えた。添加後、混合液を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：５０％～８０％、１０．５分）により精製し、７－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（０．３ｇ、２６１．２９ｕｍｏｌ、収率２２．５８％、純度４０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６．７－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（０．２５ｇ、５４４．３６ｕｍｏｌ、１．００当量）のエチルアルコール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化スズ二水和物（６１４．１６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、５．００当量）を２５℃で数回に分けて加えた。混合液を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュにより精製して、７－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（０．０８ｇ、１８６．３６ｕｍｏｌ、収率３４．２４％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
工程７．７－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－Ｎ４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（５０．０ｍｇ、１１６．４８ｕｍｏｌ、１．００当量）およびアクリル酸（１６．８ｍｇ、２３２．９５ｕｍｏｌ、１５．９９ｕＬ、２．００当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１１１．６４ｍｇ、５８２．３８ｕｍｏｌ、５．００当量）およびピリジン（４６．０７ｍｇ、５８２．３８ｕｍｏｌ、４７．０１ｕＬ、５．００当量）を２５℃で数回に分けて加えた。次いで混合液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～６５％、１０．５分）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製して、Ｎ－（７－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルエチニル）－４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド（５．５ｍｇ、１１．３８ｕｍｏｌ、収率９．７７％、純度１００％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７５．化合物番号８１（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000257
工程１．（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１１．１ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）の混合液に、二塩化オキサリル（７６９ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を２０℃、Ｎ２下で加えた。混合液を、２０℃で１時間攪拌した。完了時に反応混合液を濃縮して、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（５５０ｍｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。
工程２．Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（４０．０ｍｇ、９８ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２９．６ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）の混合液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（０．１Ｍ、１．９５ｍＬ）を０℃、Ｎ２下でゆっくりと加えた。混合液を０℃で１０分間攪拌し、（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－ アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］ブタ－２－エナミド（５４．３ｍｇ、収率９９％）を黄色溶液として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．０；
工程３．（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］ブタ－２－エナミド（５４．３ｍｇ、９７．５ｕｍｏｌ）およびモルホリン（０．２Ｍ、９７５ｕＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合液に、トリエチルアミン（１９．７ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）を２０℃、Ｎ２下で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応溶媒を、窒素パージにより除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、１２分）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ ｍｍ＊１０ ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－４－モルホリノ－ブタ－２－エナミド（３．７ｍｇ、収率７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７６．化合物番号８２（Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－（メトキシメチル）アクリルアミド）
Figure 2022544656000258
工程１．２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（１４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（１７７．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ、２４５．２ｕｍｏｌ）のピリジン（０．２ｍＬ）溶液にＮ２下でゆっくりと加えた。混合液を、２５℃で４時間攪拌した。完了時、反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～７０％、１２分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］エチニル］キナゾリン－６－イル］－２－（メトキシメチル）プロパ－２－エナミド（１５ｍｇ、収率８．６４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７．化合物番号８３（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－（メトキシメチル）アクリルアミド）の合成
Figure 2022544656000259
工程１．エチル ２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エノアート（２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．４６ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）の混合液に、ＰｄＣｌ２（２７２．５１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合液をＮ２下で１２時間、５０℃で攪拌した。完了時、反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、エチル ２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノアート（１．２ｇ、収率５４．１６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．エチル ２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノアート（１１０ｍｇ、７６３．００ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合液に、ＴＭＳＯＫ（１９５．７７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合液を、２５℃で１０時間攪拌した。完了時に、反応混合液を２５℃で５ｍＬの水によりクエンチし、次いで０．１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（８ｍＬ×２）で洗浄した。水層を０．１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（７３ｍｇ、６２８．６９ｕｍｏｌ、収率８２．４０％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １１７．１；
工程３．２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（７０ｍｇ、６０２．８５）のジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（８８．６１ｍｇ、６６３．１４ｕｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下して加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。得られた溶液を、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］キナゾリン－４，６－ジアミン（２００ｍｇ、４８７．９４ｕｍｏｌ）のピリジン（６１７．５４ｍｇ、６３０．１４ｕＬ）の溶液に２５℃でゆっくりと加えた。混合液を５０℃で４時間攪拌した。完了時、反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～６０％、１２分）により精製し、Ｎ－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］－キナゾリン－６－イル］－２－（メトキシメチル）プロパ－２－エナミド（５．１ｍｇ、収率２．０６％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例７８．化合物番号８４（（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－シアノアセトアミド）の合成
Figure 2022544656000260
工程１．２－シアノ酢酸（１２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（１９６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１９４ｕＬ）をＮ２下、２５℃で加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌し、次いで混合液を、Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［２－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］エチニル］－キナゾリン－４，６－ジアミン（２００ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびピリジン（３８．６ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ、３９．４ｕＬ）の溶液に２５℃で加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。完了時に混合液を真空下で濃縮して、残留物を得た。混合液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～４５％、８分）により精製し、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（１，３－ジメチルピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－２－シアノアセトアミド（１２ｍｇ、収率５．１６％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例７９．化合物Ｄ－１（Ｎ－（７－（２－（１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）キナゾリン－６－イル）プロパ－２－エナミド）の合成
Figure 2022544656000261
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１５．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド（２Ｍ、８７．１ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合液にヨードメタン－ｄ３（２０．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を水（２００ｍＬ）でクエンチした。次いで混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えたｐＨ＝８～９にして、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃塩酸でｐＨ＝３～４に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－カルボン酸（１７．０ｇ、粗）を黄色油状物として得た。
工程２．１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－カルボン酸（１７．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（１０Ｍ、１１．０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で２時間攪拌した。混合液をメタノール（２００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（７．００ｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（７．００ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２０．４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ホルミル－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（９．００ｇ、粗）を無色油状物として得た。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ３－ホルミル－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（９．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸塩（１０．４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（３．００ｇ、収率３４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
工程５．４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチニル－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１５．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に、テトラキス ［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（４９５ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８１．６ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下、一度に加えた。混合液を、２５℃で２時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル）エチニル）－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（１．１２ｇ、収率４９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．２．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）－６－ニトロ－キナゾリン－７－イル）エチニル）－３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（１．１２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５．００ｍＬ）を滴下して加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－７－（２－（３－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（９００ｍｇ、収率９９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．１；
工程７．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－７－（２－（３－（トリジュウテリオメチル）－ピロリジン－３－イル）エチニル）キナゾリン－４－アミン（９００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で数回に分けて加えた。混合液を０℃で０．５時間攪拌した。次いで混合物に、トリジュウテリオ（ヨード）メタン（３６５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合液を２５℃で１時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（３０．０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、７－（２－（１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、収率３２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９２－１０．３１（ｍ，１Ｈ），９．４７－９．１９（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，７．，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程８．７－（２－（１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－ニトロ－キナゾリン－４－アミン（２７０ｍｇ、６０６ｕｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１６２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（１６９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、８０℃で１時間攪拌した。混合液にメタノール（５０ｍＬ）を加え、濾過した。ろ過液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、７－（２－（１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）キナゾリン－４，６－ ジアミン（２７０ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１；
工程９．７－（２－（１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）キナゾリン－４，６－ジアミン（２７０ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ）、アクリル酸（６０．８ｍｇ、８４４ｕｍｏｌ、５７．９ｕＬ）およびピリジン（２０５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合液を、２５℃で１時間攪拌した。混合液を濾過し、濾過液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ ｍｍ＊ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－（７－（２－（１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－３－イル）エチニル）－４－（３－クロロ－２－フルオロ－アニリノ）キナゾリン－６－イル）プロパ－２－エナミド（３１．０ｍｇ、収率１０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３－９．９５（ｍ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例８０．本開示の化合物の生物活性
本開示の化合物の生物活性を、本明細書に記載されるアッセイを利用して決定した。
レトロウイルス産生：ＥＧＦＲ変異体をｐＭＸｓ－ＩＲＥＳ－ブラストサイジン（ＲＴＶ－０１６，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にサブクローニングした。ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、レトロウイルスＥＧＦＲ変異体発現ベクターｐＭＸｓ－ＩＲＥＳ－ブラストサイジン（ＲＴＶ－０１６，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ）、ｐＣＭＶ－Ｇａｇ－Ｐｏｌベクター、およびｐＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ－エンベロープベクターで一過性にトランスフェクトすることによって、レトロウイルス発現ベクターレトロウイルスを産生した。簡潔に、ＨＥＫ ２９３Ｔ／１７細胞を、１００ｍｍコラーゲンコーティングしたプレート（３５４４５０，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）（４×１０５ ／プレート）に蒔き、一晩インキュベートした。翌日、レトロウイルスプラスミド（３μｇのＥＧＦＲ変異体、１．０μｇのｐＣＭＶ－Ｇａｇ－Ｐｏｌおよび０．５μｇのｐＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ）を、５００μｌのＯｐｔｉｍｅｍ（３１９８５，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に混合した。混合物を室温で５分間インキュベートし、次いで、トランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（１１６６８，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＯｐｔｉｍｅｍに添加し、２０分間インキュベートした。次いで、混合物をＨＥＫ ２９３Ｔ細胞に滴下して添加した。翌日、培地を新しい培養培地で交換し、レトロウイルスを、２４時間および４８時間で採取した。
ＥＧＦＲ変異体安定細胞株の生成：ＢａＦ３細胞（１．５Ｅ５細胞）を、１０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することにより、８μｇ／ｍｌのポリブレンを補充した１ｍｌのウイルス上清に感染させた。細胞を、３７℃のインキュベータに一晩設置した。次いで、細胞を５分間回転させて、細胞をペレット化した。上清を除去し、細胞を、１０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することにより、８μｇ／ｍｌのポリブレンを補充した新しい１ｍｌのウイルス上清に再感染させた。細胞を、３７℃のインキュベータに一晩設置した。次いで、細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－３を含有する、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２％ Ｌ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ中に維持した。４８時間後、細胞を、１週間の１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンのレトロウイルス感染について選択した。ブラストサイジ耐性集団をリン酸緩衝食塩水中で２回洗浄した後、ＩＬ－３を欠く培地に蒔いて、ＩＬ－３非依存性成長について選択した。
細胞増殖のためのアッセイ：ＢａＦ３細胞株を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２％ Ｌ－グルタミン、および１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩに、１．３Ｅ５ｃ／ｍｌで再懸濁し、三つ組（１７．５Ｅ４ ｃ／ウェルｌ）で９６ウェルプレートに分注した。細胞増殖に対する薬物の効果を決定するために、細胞を、ビヒクル対照、または様々な濃度の試験薬物の存在下で３日間インキュベートした。細胞成長の阻害は、製造業者により提供されたプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞内ＡＴＰ含量の発光定量化により決定された。０日目対薬物治療の７２時間後の細胞数の比較を使用して、用量応答曲線をプロットした。生存細胞数を決定し、ビヒクル治療対照に正規化した。ビヒクル治療対照に対する増殖の阻害を、１の分数で表し、ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してグラフ化した。ＥＣ５０値を同じアプリケーションを用いて決定した。
細胞タンパク質分析：細胞抽出物を、１０ｍＭのヨードアセトアミド（７８６－２２８，Ｇ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔ，Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｐ８３４０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびホスファターゼ阻害剤（Ｐ５７２６，Ｐ００４４，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）カクテルを含有する洗剤溶解（ＲＩＰＡ，Ｒ０２７８，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）により調製した。可溶性タンパク質濃度は、マイクロＢＳＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）により決定した。タンパク質免疫検出を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分離タンパク質をニトロセルロースに電気泳動転写し、抗体とともにインキュベートし、化学発光第二ステップ検出を行うことにより行った。ニトロセルロース膜を、ＴＢＳ中５％脱脂粉乳で遮断し、５％ウシ血清アルブミン中、一次抗体とともに一晩インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの以下の一次抗体を１：１０００希釈で使用した：ホスホ－ＥＧＦＲ［Ｙ１１７３］および総ＥＧＦＲ。タンパク質負荷の対照として使用したβ－アクチン抗体はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得、１：５０００希釈で使用した。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体を、脱脂粉乳中で１時間インキュベートした。製造業者の指示に従いＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光試薬（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用し、Ａｌｐｈａ Ｉｎｎｏｔｅｃｈ画像分析器およびＡｌｐｈａＥａｓｅＦＣソフトウェア（Ａｌｐｈａ Ｉｎｎｏｔｅｃｈ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ ＣＡ）を使用してブロットを画像化した。
本開示化合物の測定されたＩＣ５０値を以下の表Ａに示す（Ａは、ＩＣ５０値≦５０ｎＭを表し、Ｂは、ＩＣ５０値＞５０ｎＭかつ≦１００ｎＭを表し、Ｃは、ＩＣ５０値＞１００ｎＭかつ≦５００ｎＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０値＞５００ｎＭを表す）。
Figure 2022544656000262
Figure 2022544656000263
本開示化合物の測定されたＩＣ５０値を以下の表Ｂにも示す（Ａは、ＩＣ５０値≦１０ｎＭを表し、Ｂは、ＩＣ５０値＞１０ｎＭかつ≦２５ｎＭを表し、Ｃは、ＩＣ値＞２５ｎＭかつ≦５０ｎＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０値＞５０ｎＭを表す）。
Figure 2022544656000264
等価物
本開示の一つ以上の実施形態の詳細は、上述の付随的説明に記載される。本明細書に記載のものと同様または等しい任意の方法および材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および付属の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に示さない限り、単数形は複数指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
前述の説明は、単に図示の目的のために提示され、付随する特許請求の範囲による以外に、本開示を開示される正確な形態に限定することを意図しない。

Claims (94)

  1. 以下の式（Ｉ’）の化合物、
    Figure 2022544656000265
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であって、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
    各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２ 、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
    各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
    各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
    各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、化合物。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＺは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＺａで任意で置換され、
    各ＲＺａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、
    各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、
    Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、および
    各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
    各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２であり、
    ただしＺが、
    Figure 2022544656000266
     であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｗは、ＣＨであり、
    Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換され、
    Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
    Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
    各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｗは、ＣＨであり、
    Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
    Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ１ａ、または一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、および
    各ＲＡ１ａは独立して、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    ただしＺが、
    Figure 2022544656000267
     であるとき、Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｗは、ＣＨであり、
    Ｚは、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－Ｃ６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換され、
    Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｗは、ＣＨであり、
    Ｚは、一つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｔは、一つ以上の６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、および
    Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意に置換されるＣ６アリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＷがＣＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｚが、一つ以上のＲＺで任意で置換される３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＺは独立して、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｚが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルであり、前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルは、一つ以上のＲＺで任意で置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｚが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルであり、前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、または２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタニルは、一つ以上のＲＺで任意で置換される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｚが、
    Figure 2022544656000268
     である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｚが、
    Figure 2022544656000269
     である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 少なくとも一つのＲＺが、ハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 少なくとも一つのＲＺが、ＦまたはＣｌである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６ アルキル）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 少なくとも一つのＲＺが、－ＯＣＨ３である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 少なくとも一つのＲＺが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 少なくとも一つのＲＺが、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 少なくとも一つのＲＺが、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 少なくとも一つのＲＺが、ＣＦ３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 少なくとも一つのＲＺは、一つ以上のＲＺａで任意で置換される３～１０員のヘテロシクロアルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 少なくとも一つのＲＺが、オキセタニルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～７員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールは、一つ以上のＲＴａで任意で置換され、および
    各ＲＴａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキル、または５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｔは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＴで任意で置換され、および
    各ＲＴは独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または３～７員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換される－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換される－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｔは、一つ以上のＲＴで任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｔが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｔは、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｔが、－ＣＨＦＣｌである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｔが、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｔは、一つ以上の－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、または３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルであり、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで任意で置換される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｔが、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｔが、プロピニルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｔは、一つ以上の３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されるプロピニルである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｔは、
    Figure 2022544656000270
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｔは、
    Figure 2022544656000271
     である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 少なくとも一つのＲＴが、ハロゲンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 少なくとも一つのＲＴが、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 少なくとも一つのＲＴは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 少なくとも一つのＲＴは、一つ以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨで置換される３～１０員のヘテロシクロアルキルである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 少なくとも一つのＲＴａは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ａｒ１は、一つ以上のＲＡ１で任意で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    各ＲＡ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲＡ１ａ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ａで任意で置換され、
    各ＲＡ１ａは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６ アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、一つ以上のＲＡ１ｂで任意で置換され、および
    各ＲＡ１ｂは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ａｒ１が、一つ以上のＲＡ１で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換されるフェニルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ａｒ１は、一つのＦおよび一つのＣｌで置換されるフェニルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、前記フェニルは、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）でさらに置換され、前記－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）または－Ｏ－（５～１０員のヘテロアリール）は、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ａｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるフェニルであり、前記フェニルは、－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルでさらに置換され、前記－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ａｒ１は、
    Figure 2022544656000272
     である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ａｒ１は、
    Figure 2022544656000273
     である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ａｒ１は、
    Figure 2022544656000274
     である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ａｒ１は、
    Figure 2022544656000275
     である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 少なくとも一つのＲＡ１が、ハロゲンである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 少なくとも一つのＲＡ１が、Ｆであり、少なくとも一つのＲＡ１が、Ｃｌである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルであり、前記－Ｏ－フェニルまたは－Ｏ－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 少なくとも一つのＲＡ１は、－Ｏ－ＣＨ２－フェニルまたは－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルであり、前記－Ｏ－ＣＨ２－フェニルまたは－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 少なくとも一つのＲＡ１ａは、フェニルまたはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 少なくとも一つのＲＡ１ｂが、ハロゲンである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 少なくとも一つのＲＡ１ｂが、Ｆであり、少なくとも一つのＲＡ１ｂが、Ｃｌである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 前記化合物が、以下の式（ＩＩ’）の化合物
    Figure 2022544656000276
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 前記化合物が、以下の式（ＩＩ’）の化合物
    Figure 2022544656000277
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 前記化合物が、以下の式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ’－ａ）の化合物
    Figure 2022544656000278
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 前記化合物が、以下の式（ＩＶ’）または（ＩＶ’－ａ）の化合物
    Figure 2022544656000279
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 前記化合物が、式Ｉの化合物
    Figure 2022544656000280
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ３－であり、
    Ｒａ、Ｒｂは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、またはＲａの一つは、Ｘ１がＮＲ３である場合は、Ｘ１とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、またはＲａの一つは、Ｒ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
    Ｒｃ、Ｒｄは互いに独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであるか、またはＲ３とともに環を形成する、もしくはＲａの一つとともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
    Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
    ｍは、１、２または３であり、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｐは、１または２であり、
    ｑは、０、１または２であり、および
    Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ａｒ１が、式ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Figure 2022544656000281
     式中、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、またはＣ６アリールであり、
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌである、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ａｒ１が、式ｉｉ－１、ｉｉ－２、ｉｉ－３、またはｉｉ－４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Figure 2022544656000282
     式中、
    Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
    ｏは、０または１であり、
    Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ａｒ１は、式ｉｉｉ－１、ｉｉｉ－２、ｉｉｉ－３、もしくはｉｉｉ－４、ｉｉｉ－５、ｉｉｉ－６、もしくはｉｉｉ－７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Figure 2022544656000283
     式中、
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮ、好ましくはＮであり、
    ｏは、０または１であり、
    Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ａｒ１は、式ｉｖ－１、ｉｖ－２、ｉｖ－３、もしくはｉｖ－４、ｉｖ－５、ｉｖ－６、ｉｖ－７、ｉｖ－８、もしくはｉｖ－９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Figure 2022544656000284
     式中、
    ｏは、０または１であり、
    Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３ またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物、
    Figure 2022544656000285
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－または－ＮＲ３－であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくはメチルであるか、またはＲ３とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｑ－であり、
    Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキル、好ましくは水素またはメチルであるか、またはＲ２とともに環を形成する－（ＣＨ２）ｐ－であり、
    ｍは、１、２または３であり、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｐは、１または２であり、
    ｑは、０、１または２であり、
    ｒは、０または１であり、
    ｓは、１または２であり、および
    Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１－６アルコキシ、もしくはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールである、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 式ＩＩＩの化合物、
    Figure 2022544656000286
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    Ａｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールから選択される基のうちの一つ以上で置換される６員のアリールであり、
    Ｚは、以下から選択される、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022544656000287
  72. 式ＩＶの化合物、
    Figure 2022544656000288
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１－５アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ６ アリール、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ５－６ヘテロアリール、アミノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６ アルキルアミノ、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ６アリール、Ｃ１－６アミノアルキル－Ｃ５－６ ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシアミノカルボニル、またはＣ６アリールであり、
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｚは、以下から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022544656000289
  73. 式Ｖ－１、Ｖ－２、Ｖ－３、またはＶ－４の化合物、
    Figure 2022544656000290
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
    Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
    ｏは、０または１であり、
    Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’は互いに独立して、水素、－ＣＦ３またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
    Ｚは、以下から選択される、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022544656000291
  74. 式ＶＩ－１、ＶＩ－２、ＶＩ－３、またはＶＩ－４の化合物、
    Figure 2022544656000292
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり、
    Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
    ｏは、０または１であり、
    Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
    Ｚは、以下から選択される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022544656000293
  75. 式ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、またはＶＩＩ－４、ＶＩＩ－５、ＶＩＩ－６、ＶＩＩ－７、ＶＩＩ－８、またはＶＩＩ－９の化合物、
    Figure 2022544656000294
     またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
    ｏは、０または１であり、
    Ｒ４は、水素またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、－ＣＦ３、またはハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲン、好ましくはＦであり、
    Ｚは、以下から選択される、請求項１～７４のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022544656000295
  76. 表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される、請求項１～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
  78. ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを阻害する方法であって、その必要のある対象に、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  79. 癌を予防または治療する方法であって、その必要のある前記対象に、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  80. 癌の予防または治療に使用するための、請求項１～７６いずれか一項に記載の化合物。
  81. ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントの阻害に使用するための、請求項１～７６いずれか一項に記載の化合物。
  82. 前記癌が、固形腫瘍である、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  83. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  84. 前記癌が、グリア芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  85. 前記癌が、グリア芽腫である、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  86. 前記癌、または腫瘍、またはその細胞が、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを発現する、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  87. 前記ＥｒｂＢ受容体の前記発癌性バリアントが、アロステリック変異を含む、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  88. ＥｒｂＢ受容体の前記発癌性バリアントが、前記ＥｒｂＢ受容体のアロステリックバリアントである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  89. 前記発癌性バリアントまたは発癌性変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  90. グリア芽腫を予防または治療する方法であって、その必要のある前記対象に、請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  91. グリア芽腫の予防または治療に使用するための、請求項１～８９いずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記化合物が、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  93. 前記化合物が、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法または化合物。
  94. 前記化合物が、表１および表２に記載の化合物から選択される、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法または化合物。
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