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JP2022177014A - Ｈｃｖを処置するための固体医薬組成物 - Google Patents

Ｈｃｖを処置するための固体医薬組成物 Download PDF

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JP2022177014A JP2022134917A JP2022134917A JP2022177014A JP 2022177014 A JP2022177014 A JP 2022177014A JP 2022134917 A JP2022134917 A JP 2022134917A JP 2022134917 A JP2022134917 A JP 2022134917A JP 2022177014 A JP2022177014 A JP 2022177014A
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Abstract

【課題】ＨＣＶ感染を処置するための新しい薬物を提供する。【解決手段】本発明は、２つの化合物を含む固体医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、固体医薬組成物は、（１）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である化合物１００ｍｇならびに医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む第１の層、ならびに（２）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、ＮＳ５Ａ阻害剤である化合物４０ｍｇならびに医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む第２の層を含む。【選択図】なし

Description

本発明は、抗ＨＣＶ化合物を含む固体医薬組成物およびＨＣＶ感染を処置するためにこれを使用する方法に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科ヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープＨＣＶビリオンは、中断されていない単鎖オープンリーディングフレーム中にあらゆる既知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する。オープンリーディングフレームは、およそ９５００ヌクレオチドを含み、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質はコアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
慢性ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌を含む、進行性の肝臓病態を伴う。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン－アルファにより処置され得る。多くの使用者が副作用に苦しみ、身体からのウイルス除去が不完全であることが多いため、効能および忍容性には大きな限界が依然としてある。したがって、ＨＣＶ感染を処置するための新しい薬物の必要性が存在する。
本発明は、ＨＣＶを処置するために有用な固体医薬組成物を特徴とする。これらの固体医薬組成物は、
（１）非晶質固体分散体中に配合された、
Figure 2022177014000001
 （化合物１）または医薬として許容されるその塩、および
（２）非晶質固体分散体中に配合された、
Figure 2022177014000002
 （化合物２）または医薬として許容されるその塩
を含む。
化合物１は、有力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２０１２／００７０４１６号に記載されている。化合物２は、有力なＮＳ５Ａ阻害剤であり、その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２０１２／０２２０５６２号に記載されている。
一実施形態において、化合物１および化合物２は、異なる非晶質固体分散体中に別々に配合される。次いで、これらの固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合されて、化合物１および化合物２の両方を含有する固体医薬組成物が形成される。
別の実施形態において、化合物１および化合物２は、異なる非晶質固体分散体中に別々に配合される。化合物１を含む固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、次いで、錠剤の第１の層に圧縮され、化合物２を含む固体分散体は同様に、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、同じ錠剤の第２の層に圧縮される。
別の実施形態において、化合物１および化合物２は、異なる非晶質固体分散体中に別々に配合される。化合物１を含む固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、次いで、ミニタブレットに圧縮され、各ミニタブレットは、５ｍｍ以下の大きさである。化合物２を含む固体分散体は同様に、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、ミニタブレットに圧縮され、各ミニタブレットは、５ｍｍ以下の大きさである。次いで、化合物１を含有するミニタブレットは、化合物２を含有するミニタブレットと混合されて、化合物１および化合物２についての所望の投薬が提供される。
別の実施形態において、化合物１および化合物２は、異なる非晶質固体分散体中に別々に配合される。化合物１を含む固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、次いで、ミニタブレットに圧縮され、各ミニタブレットは、３ｍｍ以下の大きさである。化合物２を含む固体分散体は同様に、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、ミニタブレットに圧縮され、各ミニタブレットは、３ｍｍ以下の大きさである。次いで、化合物１を含有するミニタブレットは、化合物２を含有するミニタブレットと混合されて、化合物１および化合物２についての所望の投薬が提供される。
別の実施形態において、化合物１および化合物２は、異なる非晶質固体分散体中に別々に配合される。化合物１を含む固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、次いで、ミニタブレットに圧縮され、各ミニタブレットは、２ｍｍ以下の大きさである。化合物２を含む固体分散体は同様に、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、ミニタブレットに圧縮され、各ミニタブレットは、２ｍｍ以下の大きさである。次いで、化合物１を含有するミニタブレットは、化合物２を含有するミニタブレットと混合されて、化合物１および化合物２についての所望の投薬が提供される。
なお別の実施形態において、化合物１および化合物２は、同じ非晶質固体分散体中に配合される。固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合されて、化合物１および化合物２の両方を含有する固体医薬剤形が提供される。
さらに別の実施形態において、化合物１および化合物２は、同じ非晶質固体分散体中に配合される。固体分散体は、粉砕および／または他の賦形剤と混合され、次いで、錠剤に圧縮される。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）第１の非晶質固体分散体中に配合された、化合物１または医薬として許容されるその塩であって、第１の非晶質固体分散体が、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤をさらに含む、化合物１または医薬として許容されるその塩、ならびに
（２）第２の非晶質固体分散体中に配合された、化合物２または医薬として許容されるその塩であって、第２の非晶質固体分散体が、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤をさらに含む、化合物２または医薬として許容されるその塩
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）第１の非晶質固体分散体を含む第１の層であって、第１の非晶質固体分散体が、（ｉ）化合物１または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む、第１の層、ならびに
（２）第２の非晶質固体分散体を含む第２の層であって、第２の非晶質固体分散体が、（ｉ）化合物２または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む、第２の層
を含む錠剤である。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤をさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物１ １００ｍｇ、ならびに
（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤をさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物２ ４０ｍｇ
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）コポビドンおよびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）をさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物１ １００ｍｇ、ならびに
（２）コポビドンおよびビタミンＥ ＴＰＧＳをさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物２ ４０ｍｇ
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）コポビドンおよびビタミンＥ ＴＰＧＳをさらに含む非晶質固体分散体中に配合された化合物１ １００ｍｇ、ならびに
（２）コポビドン、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物２ ４０ｍｇ
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、化合物１ １００ｍｇならびに医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む第１の層、ならびに
（２）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、化合物２ ４０ｍｇならびに医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む第２の層
を含む錠剤である。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、化合物１ １００ｍｇならびにコポビドンおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを含む第１の層、ならびに
（２）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、化合物２ ４０ｍｇならびにコポビドンおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを含む第２の層
を含む錠剤である。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、化合物１ １００ｍｇならびにコポビドンおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを含む第１の層、ならびに
（２）それらすべてが非晶質固体分散体中に配合された、化合物２ ４０ｍｇならびにコポビドン、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびモノカプリル酸プロピレングリコールを含む第２の層
を含む錠剤である。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２または医薬として許容されるその塩、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、５ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドンならびに（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびモノカプリル酸プロピレングリコールを含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、３ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドンならびに（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびモノカプリル酸プロピレングリコールを含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
なお別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、
（１）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドンおよび（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを含む非晶質固体分散体を含む、第１種のミニタブレットであって、第１種のミニタブレット中に含まれる化合物１の総量が１００ｍｇである、第１種のミニタブレット、ならびに
（２）それらのそれぞれが、２ｍｍ以下の大きさであり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドンならびに（ｉｉｉ）ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびモノカプリル酸プロピレングリコールを含む非晶質固体分散体を含む、第２種のミニタブレットであって、第２種のミニタブレット中に含まれる化合物２の総量が４０ｍｇである、第２種のミニタブレット
を含む。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物１の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して１０重量％から４０重量％の範囲である。より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物１の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して１５重量％から３０重量％の範囲である。非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物１の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して２０重量％である。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物２の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して５重量％から２０重量％の範囲である。より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物２の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して１０重量％である。
より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物１の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して１５重量％から３０重量％の範囲である。さらに、非晶質固体分散体中の化合物２の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して５重量％から１５重量％の範囲である。
非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体中の化合物１の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して２０重量％である。さらに、非晶質固体分散体中の化合物２の総重量は、非晶質固体分散体の総重量に対して１０重量％である。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体は、非晶質固体分散体の総重量に対して５０重量％から８０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーおよび非晶質固体分散体の総重量に対して５重量％から１５重量％の医薬として許容される界面活性剤を含み得る。
また好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、非晶質固体分散体は、非晶質固体分散体の総重量に対して６０重量％から８０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーおよび非晶質固体分散体の総重量に対して１０重量％の医薬として許容される界面活性剤を含み得る。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、医薬として許容される親水性ポリマーは、少なくとも５０℃のＴｇを有し得、好ましくは、医薬として許容される親水性ポリマーは、少なくとも８０℃のＴｇを有し、より好ましくは、医薬として許容される親水性ポリマーは、少なくとも１００℃のＴｇを有する。例えば、医薬として許容される親水性ポリマーは、８０℃から１８０℃のＴｇを有し得、または１００℃から１５０℃のＴｇを有し得る。
好ましくは、本発明において用いられる医薬として許容される親水性ポリマーは、水溶性である。本発明の固体医薬組成物は、架橋ポリマーのような、水にほとんど溶けないまたは水不溶性のポリマーも含み得る。本発明の固体医薬組成物中に含まれる医薬として許容される親水性ポリマーは、２０℃で、２％（ｗ／ｖ）で水溶液中に溶解した場合、好ましくは１から５０００ｍＰａ秒の見掛け粘度を有し、より好ましくは１から７００ｍＰａ秒の見掛け粘度を有し、最も好ましくは５から１００ｍＰａ秒の見掛け粘度を有する。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例および組成物において、医薬として許容される親水性ポリマーは、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、多糖またはこれらの組合せから選択され得る。好適な親水性ポリマーの非限定例としては、Ｎ－ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ－ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、Ｎ－ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２－ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分的に加水分解された酢酸ポリビニル、カラゲナン、ガラクトマンナン、キサンタンガムまたはこれらの組合せが挙げられる。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、ポリマーはコポビドンである。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、医薬として許容される界面活性剤は、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得る。１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤も、使用され得る。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、医薬として許容される界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステルまたはこれらの組合せから選択され得る。好適な界面活性剤の非限定例としては、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートもしくはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）またはポリエチレングリコール４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ポリオキシル４０水添ヒマシ油もしくはヒドロキシステアリン酸マクロゴルグリセロールとしても知られる）のようなオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロールまたはポリエチレングリコール６０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステルのようなポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）またはモノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、モノラウリン酸ＰＥＧ－２００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２００、ジラウリン酸ＰＥＧ－３００、ジラウリン酸ＰＥＧ－４００、ジステアリン酸ＰＥＧ－３００、ジオレイン酸ＰＥＧ－３００、モノラウリン酸プロピレングリコール（例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）、モノステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、ジラウリン酸スクロース、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｎｉｔａｔｅ）、ステアリン酸ソルビタンまたはこれらの組合せが挙げられる。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、医薬として許容される界面活性剤は、Ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）であるまたはこれを含む。
また好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、化合物２を含む非晶質固体分散体中で使用される、医薬として許容される界面活性剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳとモノカプリル酸プロピレングリコールの組合せであるまたはこれを含む。
非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、医薬として許容される親水性ポリマーはコポビドンであり、医薬として許容される界面活性剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳであるまたはこれを含む。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、好ましくは、非晶質固体分散体は、化合物１または化合物２が医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含有するマトリクス中に非晶質に分散された、単相（熱力学において定義される）を含むまたはこれからなる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用する非晶質固体分散体の熱分析は、典型的には単一のＴｇのみを示し、非晶質固体分散体は、粉末Ｘ線回折分光法によって計測した場合に、典型的には検出可能な結晶性化合物を何ら含有しない。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、本発明の固体医薬組成物は、錠剤であり得る。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、本発明の固体医薬組成物は、ミニタブレットの混合物であり得る。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、本発明の固体医薬組成物は、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤または散剤のような、他の好適な剤形に調製され得る。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、本発明の固体医薬組成物は、ＨＣＶを処置するために、ＨＣＶ患者に食物と共に投与される。食物と共に投与することにより、本発明の固体医薬組成物を使用して送達した場合、患者における化合物１および化合物２の生物学的利用能が顕著に改善し得る。
本発明の固体医薬組成物は、別の抗ＨＣＶ剤、例えば、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤または配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤から選択される薬剤をさらに含み得る。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも８０％が３時間以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも８０％が３時間以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも９０％が３時間以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも９０％が３時間以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも８０％が１００分以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも８０％が１００分以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも４０％が５０分以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも５０％が５０分以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも１０％が２５分以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも２０％が２５分以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の８０－１００％が３時間以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも８０－１００％が３時間以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の９０－１００％が３時間以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも９０－１００％が３時間以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の８０－１００％が１００分以内に放出され、組成物中の化合物２の８５－１００％が１００分以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の４０－６０％が５０分以内に放出され、組成物中の化合物２の５０－８０％が５０分以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の１０－３０％が２５分以内に放出され、組成物中の化合物２の２０－４０％が２５分以内に放出されることを有する。
本明細書において記載または企図される、本発明の任意の組成物（例えば、実施例１および２に記載の組成物）は、好ましくは、以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に溶解させた場合、組成物中の化合物１の１０－３０％が２５分以内に放出されて、組成物中の化合物２の２０－４０％が２５分以内に放出される、組成物中の化合物１の４０－６０％が５０分以内に放出されて、組成物中の化合物２の５０－８０％が５０分以内に放出される、組成物中の化合物１の８０－１００％が１００分以内に放出されて、組成物中の化合物２の８５－１００％が１００分以内に放出されることを有する。
別の態様において、本発明は、本発明の固体医薬組成物を作製する方法を特徴とする。本方法は、（１）目的の化合物、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、ならびに（２）溶融物を固化するステップを含む。固化された溶融物は、本明細書において記載または企図される任意の非晶質固体分散体を含み得る。本明細書で使用される場合、「目的の化合物」とは、化合物１もしくは医薬として許容されるその塩、または化合物２もしくは医薬として許容されるその塩を指す。本方法は、固化された溶融物を粉砕するステップ、続いて、粉砕された生成物を１種以上の他の賦形剤または成分と共に圧縮（例えば、粉砕された生成物を１種以上の他の賦形剤または成分とブレンドし、次いでブレンド混合物を圧縮）して、錠剤、ミニタブレットまたは錠剤中の層を形成するステップをさらに含み得る。これらの他の賦形剤または成分としては、例えば、着色剤、香味料、滑沢剤または保存料が挙げられる。フィルムコーティングも、こうして調製された錠剤またはミニタブレットに添加され得る。
一実施形態において、溶融物は１５０から１８０℃の温度で形成される。別の実施形態において、溶融物は、１５０から１７０℃の温度で形成される。なお別の実施形態において、溶融物は、１５０から１６０℃の温度で形成される。なお別の実施形態において、溶融物は、１６０から１７０℃の温度で形成される。
本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において記載または企図される任意の非晶質固体分散体を含む、本明細書において記載または企図される任意の非晶質固体分散体は、本明細書において記載または企図される任意の方法に従って調製され得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の方法に従って調製された固体医薬組成物を特徴とする。本明細書において記載または企図される任意の方法は、目的の化合物、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む固体医薬組成物を調製するために使用され得る。
本発明は、ＨＣＶ感染を処置するための本発明の固体医薬組成物を使用する方法をさらに特徴とする。本方法は、それを必要とする患者に本発明の固体医薬組成物を投与するステップを含む。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５または６に感染していてよい。
本発明に用いられる非晶質固体分散体は、制限なしに、溶融押出し、噴霧乾燥、共沈殿、凍結乾燥または他の溶媒蒸発技術のような、様々な技術によって調製され得、溶融押出しおよび噴霧乾燥が好ましい。溶融押出し法は、典型的には、有効成分（複数可）、医薬として許容される親水性ポリマー（複数可）および好ましくは医薬として許容される界面活性剤（複数可）を含む溶融物を調製するステップ、ならびに、次いで、溶融物が固化するまで冷却するステップを含む。「溶融」とは、１つの構成成分が他の１つ以上の構成成分中に包埋される、好ましくは均質に包埋されることが可能である、液体状態またはゴム状態への移行を意味する。多くの場合、ポリマー構成成分（複数可）が溶融し、有効成分（複数可）および界面活性剤（複数可）を含む他の構成成分が溶融物中に溶解し、それによって溶液が形成される。溶融には、通常、ポリマー（複数可）の軟化点を超える加熱が関与する。溶融物の調製は、様々な方法で実施できる。構成成分の混合は、溶融物の形成の前、間または後に実施できる。例えば、構成成分をまず混合し、次いで溶融する、または同時に混合および溶融することができる。溶融物はまた、有効成分を効率的に分散するために、均質化され得る。加えて、ポリマー（複数可）をまず溶融し、次いで、有効成分（複数可）に混合し、均質化することが好都合であり得る。一例において、界面活性剤（複数可）を除くすべての材料がブレンドされ、押出機に供給される一方で、医薬として許容される界面活性剤（複数可）は外部で溶融され、押出しの間にポンプで送られる。
溶融押出し法を開始するために、有効成分（複数可）（例えば、化合物１または化合物２）は、それぞれの結晶形のような、固形で用いられ得る。有効成分（複数可）は、溶液、またはアルコール、脂肪族炭化水素、エステルもしくは一部の場合には液体二酸化炭素のような、好適な液体溶媒中の分散体としても用いられ得る。溶媒は、溶融物の調製時に除去、例えば蒸発され得る。
様々な添加剤、例えば流動性調節剤（例えばコロイド状シリカ）、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、着色料または安定剤（例えば、酸化防止剤、光安定剤、遊離基補足剤および微生物の攻撃に対する安定剤）も、溶融物中に含まれ得る。
溶融および／または混合は、この目的について慣用される装置において実施することができる。押出機または混錬機が、特に好適である。好適な押出機としては、一軸押出機、噛合型押出機または多軸押出機、好ましくは、共回転または逆回転することができ、任意選択的にニーディングディスクが装備された、二軸押出機が挙げられる。作業温度は押出機の種類または使用される押出機内の形状の種類によって決定されることが理解される。押出機内の構成成分の溶融、混合および溶解に必要とされるエネルギーの一部は、発熱体によって提供され得る。しかし、押出機内での材料の摩擦およびせん断も、混合物に相当量のエネルギーをもたらし、構成成分の均質な溶融物の形成を助け得る。
溶融物は薄いものからペースト状から粘性のものまで変わり得る。押出物の成形は、表面のくぼみが互いに一致した２つの逆回転ローラーを備えるカレンダーによって好都合に実施され得る。押出物は、冷却され、固化され得る。押出物はまた、固化の前（ホットカット）または後（コールドカット）のいずれかに、断片に切断され得る。
固化された押出生成物は、さらに粉砕され、磨砕されまたはそうでなければ顆粒に縮小され得る。固化された押出物および生成した各顆粒は、医薬として許容される親水性ポリマー（複数可）および医薬として許容される界面活性剤（複数可）で構成されるマトリクス中に有効成分（複数可）の固体分散体、好ましくは、固溶体を含む。押出生成物はまた、顆粒に粉砕または磨砕される前に、他の有効成分（複数可）および／または添加剤（複数可）とブレンドされ得る。顆粒は、好適な固体経口剤形にさらに加工され得る。
一例において、コポビドンおよび１種以上の界面活性剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）は、混合および造粒され、続いて、Ａｅｒｏｓｉｌおよび目的の化合物が添加される。混合物は、粉砕され、次いで、押出しに供される。こうして生成した押出物は、カプセル剤または錠剤またはミニタブレットを作製するためのさらなる加工のために粉砕および櫛分けされ得る。この例において用いられる界面活性剤（複数可）は、例えば、押出しの間の液体投入によって添加され得る。
好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、化合物１は１５５から１８０℃の温度で溶融押出しされ、化合物２は１５０から１９５℃の温度で溶融押出しされる。これらの場合、化合物２は１５０から２２２℃未満の温度で溶融押出しされてもよい。
許容される非晶質化合物２押出物の生成は、困難であることが見出されている。例えば、押出しのために使用される結晶性化合物２の粒径分布（ＰＳＤ）は、押出物の外観に重大な影響を与えることが示された。すなわち、粒子が大きいほど、結晶性の残存する濁った押出物が得られるリスクが高くなる。したがって、好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、１５μｍ以下の中央粒径（Ｄ５０）を有する粒子に粉砕される。より好ましくは、好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、１０μｍ以下の中央粒径（Ｄ５０）を有する粒子に粉砕される。非常に好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、９μｍ以下の中央粒径を有する粒子に粉砕される。
また、好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、１００μｍ以下のＤ９０を有する粒子に粉砕される。より好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、８０μｍ以下のＤ９０を有する粒子に粉砕される。非常に好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、６０μｍ以下のＤ９０を有する粒子に粉砕される。
好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、１５μｍ以下のＤ５０および１００μｍ以下のＤ９０を有する粒子に粉砕される。より好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、１０μｍ以下のＤ５０および８０μｍ以下のＤ９０を有する粒子に粉砕される。非常に好ましくは、化合物１および化合物２が錠剤中の別々の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、実施例、好ましい事項および組成物において、溶融押出しの前に、結晶性化合物２は、９μｍ以下のＤ５０および６０μｍ以下のＤ９０を有する粒子に粉砕される。
本明細書において使用される場合、粒径はマスタサイザーを用いたレーザー回折によって計測される。Ｄ９０とは、粒子の９０％がその粒径未満に存在する粒径を指す。
噴霧乾燥を介した溶媒蒸発の手法により、必要な場合、より低い温度での加工性を可能にする利点がもたらされ、粉末特性をさらに改善するために、方法の他の改変が可能になる。噴霧乾燥された粉末は、次いで、必要な場合、さらに配合され得、最終製剤は、カプセル剤、錠剤、ミニタブレットまたは任意の他の固体剤形が望ましいかどうかに関して融通がきく。
例示的な噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ、ＳＰＲＡＹ ＤＲＹＩＮＧ ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第４版、１９８５年）に記載されている。本発明に好適な噴霧乾燥装置の非限定例としては、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．すなわちＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧおよびＳｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．によって製造されている噴霧乾燥機が挙げられる。噴霧乾燥法は、一般に、液体混合物を小さな小滴に破砕するステップおよび小滴から溶媒を蒸発させる強い推進力が存在する容器（噴霧乾燥装置）中で小滴から溶媒を迅速に除去するステップを含む。噴霧技術としては、例えば、二流体ノズルもしくは加圧ノズルまたは回転噴霧器が挙げられる。溶媒蒸発の強い推進力は、例えば、噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を、乾燥中の小滴の温度での溶媒の蒸気圧より十分低く維持することによってもたらされ得る。これは（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空に維持すること、（２）液滴を温かい乾燥ガス（例えば、加熱された窒素）と混合することまたは（３）その両方のどれかによって達成され得る。
乾燥ガスの温度および流速ならびに噴霧乾燥機の設計は、小滴が装置の壁に到達する時点までに、小滴が十分に乾燥されているように選択され得る。これは、乾燥された小滴が本質的に固体であり、微粉末を形成でき、装置壁に付着しないことを確実にするのを助ける。噴霧乾燥生成物は、材料を手動で、空気圧で、機械的にまたは他の好適な手段によって取り出すことによって、収集され得る。好ましい乾燥レベルを達成するための時間の実際の長さは、小滴の大きさ、配合物および噴霧乾燥機の動作に依存する。固化に続き、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させるために、固体粉末は、さらなる時間（例えば、５－６０秒）乾燥チャンバー内に留まり得る。乾燥機を出るときの固体分散体中の最終溶媒含量は、好ましくは、最終製品の安定性を改善するように十分に低いレベルである。例えば、噴霧乾燥粉末の残留溶媒含量は、２重量％未満であり得る。非常に好ましくは、残留溶媒含量は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに示される制限内である。加えて、噴霧乾燥組成物を、残留溶媒をさらに低いレベルに低下させるためにさらなる乾燥に供することが有用であり得る。溶媒レベルをさらに低下させる方法としては、これらに限られないが、流動層乾燥、赤外線乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥ならびにこれらおよび他の方法の組合せが挙げられる。
上記の固体押出物のように、噴霧乾燥生成物は、医薬として許容される親水性ポリマー（複数可）および医薬として許容される界面活性剤（複数可）で構成されるマトリクス中の有効成分（複数可）の固体分散体、好ましくは、固溶体を含有する。
噴霧乾燥機に供給する前に、有効成分（複数可）（例えば、化合物１または化合物２）、医薬として許容される親水性ポリマー（複数可）ならびに医薬として許容される界面活性剤（複数可）のような他の賦形剤は、溶媒中に溶解され得る。好適な溶媒としては、これらに限られないが、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールまたはこれらの混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）またはこれらの組合せが挙げられる。溶液はまた、噴霧乾燥機に供給される前に、予備加熱され得る。
溶融押出し、噴霧乾燥または他の技術によって生成した固体分散体は、任意の好適な固体経口剤形に調製され得る。一実施形態において、溶融押出し、噴霧乾燥または他の技術によって調製された固体分散体（例えば、押出物または噴霧乾燥粉末）は、錠剤またはミニタブレットに圧縮され得る。固体分散体は、直接圧縮され得、または圧縮の前に顆粒もしくは粉末に粉砕もしくは磨砕され得る。圧縮は、２つの可動パンチの間の鋼製ダイにおけるように、打錠プレスにおいて実施され得る。
流動性調節剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤または可塑剤から選択される少なくとも１つの添加剤が、固体分散体の圧縮において使用され得る。これらの添加剤は、圧縮成形の前に、磨砕または粉砕された固体分散体と混合され得る。崩壊剤は、胃における圧縮成形物の迅速な崩壊を促進し、遊離した顆粒を互いに離れたままにする。好適な崩壊剤の非限定例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムのような架橋ポリマーである。好適な充填剤（増量剤とも呼ばれる）の非限定例は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、ケイ酸塩であり、特に二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモもしくはコーンデンプン、イソマルトまたはポリビニルアルコールである。好適な流動性調節剤の非限定例としては、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌのようなコロイド状シリカ）および動物性または植物性の脂肪またはワックスが挙げられる。好適な滑沢剤の非限定例としては、（例えば、１０００から６０００の分子量を有する）ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ならびにフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
様々な他の添加剤または成分、例えば、アゾ色素のような色素、酸化アルミニウムもしくは二酸化チタンのような有機もしくは無機顔料または天然起源の色素、酸化防止剤、光安定剤、遊離基補足剤、微生物の攻撃に対する安定剤のような安定剤または他の有効医薬成分も、本発明の固体組成物の調製において使用され得る。
固体剤形を摂取しやすくするために、剤形に適切な形状を与えることが有利である。したがって、快適に飲み込むことのできる大きい錠剤は、好ましくは、丸い形状ではなく細長い形状である。
錠剤上のフィルムコートは、錠剤を飲み込むことのできる容易さにさらに寄与する。フィルムコートはまた、風味を改善し、上品な外観をもたらす。フィルムコートは通常、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレートまたはメタクリレートコポリマーのようなポリマー性フィルム形成材料を含む。フィルム形成ポリマー以外に、フィルムコートは、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、例えば、ポリソルベートおよび任意選択的に顔料、例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄をさらに含み得る。例えば、二酸化チタンは乳白剤として使用され得、および／またはベンガラは着色料として使用され得る。フィルムコートは、充填剤、例えばラクトースも含み得る。フィルムコーティングは、抗接着剤としてタルクも含み得る。好ましくは、フィルムコーティングは、本発明の医薬組成物の５重量％未満を占める。より多い量のフィルムコーティングも使用され得る。
本発明において用いられるすべてのミニタブレットも、フィルムコーティングされ得る。好ましくは、フィルムコートは、各ミニタブレットの３０重量％以下を占める。より好ましくは、フィルムコートは、各ミニタブレットの１０－２０重量％を占める。
本発明は、本明細書に記載のミニタブレットに、同じ固体分散体配合物中に同じ量の薬物を含有する一般的な錠剤と同様の、十分な生物学的利用能をもたらすためには、ミニタブレットが食物と共に投与される必要があることも、予想外に見出した。ヒト臨床研究により、食物が、ミニタブレット中に固体分散体形態で配合された化合物１および化合物２の生物学的利用能を顕著に増加させ得ることが示された。例えば、食物なしでは、化合物１ ２００ｍｇを含有するミニタブレットは、ミニタブレットにおけるのと同じ固体分散体配合物中に同じ量の化合物１を含有する２つの一般的な錠剤によってもたらされたＡＵＣよりも４１％低いＡＵＣをもたらした。対照的に、食物と共に投与した場合、ミニタブレットは、一般的な錠剤によってもたらされたＡＵＣよりも５％だけ低いＡＵＣをもたらした。同様に、食物なしで投与した場合、化合物２ １２０ｍｇを含有するミニタブレットは、ミニタブレットにおけるのと同じ固体分散体配合物中に同じ量の化合物２を含有する３つの一般的な錠剤によってもたらされたＡＵＣよりも２８％低いＡＵＣをもたらしたが、食物と共に投与した場合、ミニタブレットは、一般的な錠剤によってもたらされたＡＵＣよりも６％高いＡＵＣをもたらした。すべての一般的な錠剤の参照ＡＵＣは、絶食条件下で測定した。
したがって、本発明は、ＨＣＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者に、固体医薬組成物中におけるのと同じ固体分散体配合物中に同じ量の化合物１を含む一般的な錠剤によってもたらされた化合物１ ＡＵＣに対する、固体医薬組成物によってもたらされた化合物１ ＡＵＣの比が０．８から１．２５であり、固体医薬組成物中におけるのと同じ固体分散体配合物中に同じ量の化合物２を含む一般的な錠剤によってもたらされた化合物２ ＡＵＣに対する、固体医薬組成物によってもたらされた化合物２ ＡＵＣの比が０．８から１．２５であるような、ミニタブレットを含有する本発明の固体医薬組成物を、食物と共に投与するステップを含む方法を特徴とする。すべてのＡＵＣは、ヒトＡＵＣであり、すべての一般的な錠剤のＡＵＣは、一般的な錠剤を絶食条件下で投与した場合に計測される。ミニタブレットを含有する、本明細書に記載の任意の組成物は、これらの方法において使用され得る。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５または６に感染していてよい。
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者に、固体医薬組成物中におけるのと同じ固体分散体配合物中に同じ量の化合物１（例えば、１００ｍｇ）を含む一般的な錠剤によってもたらされた化合物１ ＡＵＣに対する、固体医薬組成物によってもたらされた化合物１ ＡＵＣの比が０．８から１．２５であり、固体医薬組成物中におけるのと同じ固体分散体配合物中に同じ量の化合物２（例えば、４０ｍｇ）を含む一般的な錠剤によってもたらされた化合物２ ＡＵＣに対する、固体医薬組成物によってもたらされた化合物２ ＡＵＣの比が０．８から１．２５であるような、ミニタブレットを含有する本発明の固体医薬組成物を、食物と共に投与するステップを含む方法を特徴とする。すべてのＡＵＣは、ヒトＡＵＣであり、すべての一般的な錠剤のＡＵＣは、一般的な錠剤を絶食条件下で投与した場合に計測される。ミニタブレットを含有する、本明細書に記載の任意の組成物は、これらの方法において使用され得る。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５または６に感染していてよい。
上記の実施形態および以下の実施例は例示として提供され、限定ではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内での様々な変形および修正が、本記載から当業者に明らかとなる。
［実施例１］ 二層フィルムコート錠
化合物１ １００ｍｇおよび化合物２ ４０ｍｇを二層フィルムコート錠に調製する。二層フィルムコート錠の組成を、表１ａまたは表１ｂに示す。錠剤コアは、それぞれが化合物１（表２）および化合物２（表３）をそれぞれ含む押出物中間体に基づく、２つの層からなる。圧縮された錠剤は、非機能性コーティングとしてヒプロメロース系コーティング配合物でフィルムコーティングする。
Figure 2022177014000003
Figure 2022177014000004
Figure 2022177014000005
Figure 2022177014000006
［実施例２］ ミニタブレット
化合物１または化合物２を含有するミニタブレットは、実施例１の表２および３に記載の押出物をそれぞれ使用して調製することができる。化合物１ミニタブレットの製造は、以下のステップを含み得る。化合物１押出物（例えば、実施例１の表２に記載のもの）を粉砕するステップ、および次いでクロスカルメロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムと一緒にブレンドするステップ、続いて、１９重２ｍｍ打錠工作機を使用して、ＫＯＲＳＣＨ ＸＬ １００回転式圧縮成形機を用いて打錠するステップ。
化合物２ミニタブレットの製造は、以下のステップを含み得る。化合物２押出物（例えば、実施例１の表３に記載のもの）を粉砕するステップ、次いでコロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムと一緒にブレンドするステップ、続いて、１９重２ｍｍ打錠工作機を使用して、ＫＯＲＳＣＨ ＸＬ １００回転式圧縮成形機を用いて打錠するステップ。
［実施例３］ 化合物１／化合物２二層錠の生物学的利用能およびこれに対する食物の効果
第１相単回用量４期間無作為化完全クロスオーバー臨床治験を、化合物１／化合物２フィルムコート二層錠の生物学的利用能および食物効果を決定するために実施した。表１ｂに記載の錠剤をレジメンＡ、ＢおよびＣにおいて使用し、化合物１または化合物２のいずれかを含有する別々の錠剤をレジメンＤにおいて使用した。
対象は化合物１／化合物２の単回用量を各期間の１日目に摂取した。投薬間には４日間の休薬期間があった。
ｉ．レジメンＡおよびＤ：研究薬物を絶食条件下で与えた。
ｉｉ．レジメンＢ：研究薬物を中程度脂肪の朝食（脂肪から約３０％カロリー）の開始約３０分後に与えた。
ｉｉｉ．レジメンＣ：研究薬物を高脂肪の朝食（脂肪から５０％カロリー）の開始約３０分後に与えた。
研究設計を表４ａおよび４ｂに要約する。レジメンＡ、ＢおよびＣについては、単回用量は、各錠剤が化合物１／化合物２ １００ｍｇ／４０ｍｇを含有する、表１ｂの３つの錠剤からなった。レジメンＤについては、単回用量は、それらのそれぞれが化合物１ １００ｍｇを含有する化合物１の３つの錠剤およびそれらのそれぞれが化合物２ ４０ｍｇを含有する化合物２の３つの錠剤を含有した。
Figure 2022177014000007
Figure 2022177014000008
表５ａは、これらの研究における化合物１の薬物動態プロファイルおよび化合物１の生物学的利用能に対する食物効果を示している。表５ｂは、化合物２の薬物動態プロファイルおよび化合物２の生物学的利用能に対する食物効果を示している。
Figure 2022177014000009
Figure 2022177014000010
上記研究により、食物と共に投与することは、化合物１および化合物２の両方の生物学的利用能を顕著に改善し、改善は食物中の脂肪含量に関して達成されたことが示された。フィルムコート二層錠と非コーティング二層錠とを比較するさらなる研究により、フィルムコーティングが、共配合された化合物１および化合物２の生物学的利用能に対して最低限の影響を有することがさらに示された。
［実施例４］ 化合物１／化合物２ミニタブレットの生物学的利用能
この研究には１４名の対象を登録し、ミニタブレットに共配合された化合物１／化合物２を投薬した。研究設計を、表６ａおよび６ｂに要約する。１名の対象が、期間２（レジメンＧ）の投薬の間に（総ミニタブレット１００－１５０個のうち）４個のミニタブレットを取りこぼし、分析からは除外しなかった。ミニタブレットは、実施例２に記載のものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2022177014000011
Figure 2022177014000012
表７ａは、これらの研究における化合物１の薬物動態プロファイルおよび化合物１の生物学的利用能に対する食物効果を示している。表７ｂは、化合物２の薬物動態プロファイルおよび化合物２の生物学的利用能に対する食物効果を示している。
Figure 2022177014000013
Figure 2022177014000014
上記研究により、食物と共に投与することにより、共配合されたミニタブレットで送達された場合、化合物１および化合物２の両方の生物学的利用能が顕著に増加したことが示された。
前述の本発明の記載により、例示および説明が提供されるが、網羅的であることは意図されない、または本発明をまさに開示されたもの限定することは意図されない。修正および変更が上記の教示に照らして可能である、または本発明の実施により獲得され得る。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲およびそれらの等価物によって定義されることが特記される。

Claims (14)

  1. （１）５０重量％から８０重量％の医薬として許容される第１のポリマーおよび５重量％から１５重量％の医薬として許容される第１の界面活性剤をさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物１（
    Figure 2022177014000015
     ）１００ｍｇ、ならびに
    （２）５０重量％から８０重量％の医薬として許容される第２のポリマーおよび５重量％から１５重量％の医薬として許容される第２の界面活性剤をさらに含む非晶質固体分散体中に配合された、化合物２（
    Figure 2022177014000016
     ）４０ｍｇ
    を含む固体医薬組成物。
  2. 化合物１が配合された非晶質固体分散体が、２０重量％の化合物１を含み、化合物２が配合された非晶質固体分散体が、１０重量％の化合物２を含む、請求項１に記載の固体医薬組成物。
  3. （１）化合物１ １００ｍｇを含む第１の層および（２）化合物２ ４０ｍｇを含む第２の層を含む錠剤である、請求項１から２のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  4. 第１および第２のポリマーがコポビドンであり、第１および第２の界面活性剤がビタミンＥ ＴＰＧＳである、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  5. 第１および第２のポリマーがコポビドンであり、第１の界面活性剤がビタミンＥ ＴＰＧＳであり、第２の界面活性剤がビタミンＥ ＴＰＧＳとモノカプリル酸プロピレングリコールの組合せである、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  6. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも８０％が３時間以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも８０％が３時間以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  7. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも９０％が３時間以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも９０％が３時間以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  8. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも８０％が１００分以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも８０％が１００分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  9. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも４０％が５０分以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも５０％が５０分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  10. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の少なくとも１０％が２５分以内に放出され、組成物中の化合物２の少なくとも２０％が２５分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  11. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の８０－１００％が１００分以内に放出され、組成物中の化合物２の８５－１００％が１００分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  12. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の４０－６０％が５０分以内に放出され、組成物中の化合物２の５０－８０％が５０分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  13. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の１０－３０％が２５分以内に放出され、組成物中の化合物２の２０－４０％が２５分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  14. 以下のインビトロ放出プロファイル：３７℃、７５ＲＰＭで作動する、日本製シンカーを備えたＵＳＰ標準溶解装置２（パドル）を使用して、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である溶出溶媒１０００ｍＬ中に組成物を溶解させた場合、組成物中の化合物１の１０－３０％が２５分以内に放出されて、組成物中の化合物２の２０－４０％が２５分以内に放出される、組成物中の化合物１の４０－６０％が５０分以内に放出されて、組成物中の化合物２の５０－８０％が５０分以内に放出される、組成物中の化合物１の８０－１００％が１００分以内に放出されて、組成物中の化合物２の８５－１００％が１００分以内に放出されることを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
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