DE102004008804A1

DE102004008804A1 - Mehrschichttablette

Info

Publication number: DE102004008804A1
Application number: DE102004008804A
Authority: DE
Inventors: Anja Dr. Kohlrausch
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2005-09-08
Also published as: NO20063997L; AU2005215115A1; AR047806A1; ECSP066779A; CA2552902A1; UY28753A1; PE20051127A1; IL177536A0; CN1921840A; RU2006133453A; ZA200604913B; BRPI0507887A; JP2007523112A; EP1718281A1; US20050186274A1; WO2005079762A1; KR20060130671A; TW200533389A; MXPA06008225A

Abstract

Eine Mehrschichttablette umfasst eine erste Schicht, die für die unmittelbare Freisetzung des Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Telmisartan aus einer löslichen Tablettenmatrix formuliert ist, eine zweite Schicht, die für die sofortige Freisetzung des Angiotensin-converting-Enzym-Hemmers Ramipril und gegebenenfalls eines Diuretikums aus einer zefallenden Tablettenmatrix formuliert ist, und gegebenenfalls eine dritte Schicht, die für die sofortige Freisetzung eines Diuretikums wie Hydrochlorothiazid aus einer schnell zerfallenden Tablettenmatrix formuliert ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Tablette, die eine erste Schicht aus dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Telmisartan in einer löslichen Tablettenmatrix, eine zweite Schicht aus dem Angiotensin-converting-Enzym (ACE)-Hemmer Ramipril allein oder zusammen mit einem Diuretikum in einer zerfallenden Tablettenmatrix und gegebenenfalls eine dritte Schicht aus einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid in einer schnell zerfallenden Tablettenmatrix umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Telmisartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist, der zur Behandlung von Hypertonie und anderen medizinischen Indikationen entwickelt wurde, wie in EP-A-502314 offenbart. Seine chemische Bezeichnung ist 4'-[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-carbonsäure und es hat die folgende Struktur:
Telmisartan wird in der freien Säureform hergestellt und verkauft. Es ist gekennzeichnet durch seine sehr schlechte Löslichkeit in wässrigen Systemen im physiologischen pH-Bereich des Magen-Darm-Trakts zwischen pH 1 und 7. Wie in WO 00/43370 offenbart, liegt kristallines Telmisartan in zwei polymorphen Formen vor, die verschiedene Schmelzpunkte haben. Unter Einfluss von Wärme und Feuchtigkeit wandelt sich der niedriger schmelzende Polymorph B irreversibel in den höher schmelzenden Polymorph A um.
Ramipril, das in EP-A-079022 offenbart ist, ist ein lang wirksamer ACE-Hemmer mit der chemischen Bezeichnung (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]alanyl]-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure-1-ethylester mit der folgenden Struktur:
Es inhibiert die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II ebenso wie den Abbau des wirksamen Vasodilatators Bradykinin. Diese Aktivitäten führen beide zur Vasodilatation. Es wird bei der Behandlung von Hypertonie und Stauungsherzinsuffizienz verwendet und dessen wirksamer Metabolit ist die freie Säure Ramiprilat, die in vivo bei Verabreichung von Ramipril erhalten wird. Außerdem ist behauptet worden, dass Ramipril eine sichtliche Inhibierung von ACE in Gewebe bewirkt, was zu Organschutzeffekten führt, wie bei Herz, Lunge und Niere.
Diuretika sind Therapeutika, die bei der Behandlung von Ödemen und Hypertonie verwendet werden. Gelegentlich werden sie mit Antihypertensiva kombiniert, die auf Basis einer unterschiedlichen Wirkungsweise wirken, um eine synergistische therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Hypertonie zu erreichen. Ein bevorzugtes Diuretikum ist Hydrochlorothiazide (HCTZ). Der chemische Name von HCTZ ist 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid mit der folgenden Struktur
ZIEL DER ERFINDUNG
Es wird angenommen, dass die Wirkungsmechanismen von Telmisartan und Ramipril bei der Behandlung oder Verhinderung von Zuständen wie Schlaganfall, Herzinfarkt, transienter ischämischer Attacke, Kreislauferkrankung, Diabetes, kognitivem Verfall und Demenz vorteilhaft zusammenwirken. Da diese Annahme durch eine wachsende Zahl klinischer Daten unterstützt wird, gibt es ein wachsendes Bedürfnis an einem Fixdosis-Kombinationsmedikament, das die Wirkstoffe Telmisartan, Ramipril und gegebenenfalls ein Diuretikum wie Hydrochlorothiazid umfasst. Telimsartan und Ramipril sind aber beide chemische Verbindungen, die schwer zu handhaben sind. Daher muss ein orales Fixdosis-Kombinationsmedikament, welches die Merkmale pharmakologische Wirksamkeit, genügende Arzneimittelstabilität und zuverlässiges und stabiles Herstellungsverfahren kombiniert, eine Reihe von technischen Problemen überwinden. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines solchen Fixdosis-Kombinationsmedikaments.
Es gibt verschiedene Arten von denkbaren Fixdosis-Dosierungsformen, es kann aber nicht vorhergesagt werden, welche dieser Dosierungsformen Produktstabilität, pharmakologische Wirksamkeit und zuverlässige Herstellung am besten kombiniert. Beispiele für diese Dosierungsformen sind orale osmotische Systeme (OROS), Dragees, Matrixtabletten, Manteltabletten, Mehrschichttabletten usw. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass die Dosierungsform, die eine angemessene Medikamentenstabilität, optimale Medikamentenfreisetzung beider Wirkstoffe, pharmakologische Wirksamkeit und zuverlässige Herstellung für eine Kombination von Telmisartan und Ramipril am besten kombiniert, eine Mehrschichttablette ist.
Im allgemeinen wird eine Fixdosiskombination von Medikamenten, die für die unmittelbare Freisetzung gedacht sind, entweder durch Herstellung einer Pulvermischung oder eines Cogranulats der beiden Wirkstoffe mit den notwendigen Exzipienten hergestellt, wobei gewöhnlich die Grundformulierung des entsprechenden Medikament-Monopräparats beibehalten und die zweite Medikamentenkomponente einfach zugegeben wird.
Bei einer Kombination von Telmisartan und Ramipril erscheint dieser Ansatz aufgrund der Inkompatibilität von Ramipril mit Komponenten der herkömmlichen Telmisartan-Formulierungen nicht durchführbar. Bei Aufnahme des Diuretikums HCTZ oder des ACE-Hemmers Ramipril in einer Kombination wird eine verringerte Auflösungsgeschwindigkeit von HCTZ aus einer löslichen Matrix im Vergleich mit der Auflösung aus einer zerfallenden Tablette beobachtet. Eine Beschichtung von HCTZ- oder Ramipril-Teilchen in einem Fließbettgranulator mit einer Polymerlösung, die wasserlösliche Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon enthält, um die Kontaktoberfläche von HCTZ-Teilchen mit der Telmisartan- oder Ramipril-Formulierung während des Mischens und Komprimierens zu verringern, verringert die Kontaktfläche von HCTZ mit der Telmisartan- oder Ramipril-Formulierung in einer komprimierten Tablette nicht in einem ausreichenden Maß, um die gewünschte längere Lagerbeständigkeit zu erreichen. Außerdem erscheint die Auflösungsgeschwindigkeit von HCTZ aus Tabletten, die beschichtetes HCTZ umfassen, aufgrund der gelbildenden Eigenschaften des Polymers weiter verringert.
Ein anderer Ansatz ist die Herstellung separater Filmtabletten für Telmisartan, Ramipril und gegebenenfalls HCTZ in einer solchen Größe und Gestalt, dass diese in eine Kapsel gefüllt werden können. Durch Aufteilen der Dosen in kleine Tabletten für Telmisartan, Ramipril und gegebenenfalls HCTZ stellt man fest, dass die Medikament-Auflösungsgeschwindigkeit von Telmisartan und Ramipril im Vergleich zu den einzelnen Einheiten aufgrund einer Verzögerungswirkung der großen Kapselschalen verringert ist. Außerdem erscheint eine Zero-Long-Kapsel bezüglich der Compliance des Patienten nicht zuverlässig.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Nach der vorliegenden Erfindung können Schwierigkeiten, die mit der Herstellung eines Fixdosis-Kombinationsmedikaments verbunden sind, das Telmisartan, Ramipril und gegebenenfalls ein Diuretikum umfasst, am besten mit Hilfe einer pharmazeutischen Mehrschichttablette gehandhabt werden, die eine erste Schicht aus Telmisartan, vorzugsweise im wesentlichen in amorpher Form, in einer löslichen Tablettenmatrix und eine zweite Schicht aus Ramipril allein oder Ramipril zusammen mit einem Diuretikum wie HCTZ in einer zerfallenden Tablettenmatrix umfasst. Alternativ kann die Tablette eine dritte Schicht enthalten, die das Diuretikum in einer zerfallenden Tablettenmatrix umfasst.
Die Tablette nach der vorliegenden Erfindung liefert eine weitgehend pH-unabhängige Auflösung von schlecht wasserlöslichem Telmisartan, wodurch die Auflösung des Medikaments im physiologischen pH-Bereich erleichtert wird, und eine genügende Stabilität und Medikamentenfreisetzung von Ramipril. In Kombination mit einem Diuretikum stellt sie eine unmittelbare Freisetzung des Diuretikums aus einer schnell zerfallenden Matrix bereit. Die Tablettenstruktur überwindet auch das Stabilitätsproblem, das durch die Inkompatibilität von Diuretika wie HCTZ mit basischen Komponenten von Telmisartan-Formulierungen verursacht wird, und das Stabilitätsproblem, das durch die Inkompatibilität von Ramipril mit basischen Komponenten von Telmisartan verursacht wird.
DEFINITIONEN
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen amorph" auf ein Produkt, das nach Bestimmung durch Pulver-Röntgenbeugungsmessung amorphe Bestandteile in einem Anteil von mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, umfasst.
Der Ausdruck "lösliche Tablettenmatrix" bezieht sich auf eine Grundformulierung für eine pharmazeutische Tablette mit Instant Release- (sofortigem Freisetzungs- bzw. schnellem Auflösungs-) Verhalten, die sich in einem physiologischen, wässrigen Medium ohne weiteres löst.
Der Ausdruck "Diuretikum" bezieht sich auf Thiazid- und Thiazid-analoge Diuretika, wie Hydrochlorothiazid (HCTZ), Clopamid, Xipamid oder Chlorotalidon, und jedes andere Diuretikum, das sich für die Behandlung von Hypertonie eignet, wie Furosemid und Piretanid, und Kombinationen davon mit Amilorid und Triamteren.
Der Ausdruck "zerfallende Tablettenmatrix" bezieht sich auf eine Grundformulierung für eine pharmazeutische Tablette mit sofortigem Freisetzungsverhalten, die in einem physiologischen, wässrigen Medium ohne weiteres zerfällt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Fixdosiskombination nach der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Mehrschichttablette dar, die eine erste Schicht aus Telmisartan im wesentlichen in amorpher Form, eine zweite Schicht aus Ramipril allein oder Ramipril zusammen mit einem Diuretikum in einer zerfallenden Tablettenmatrix oder gegebenenfalls eine dritte Schicht aus einem Diuretikum in einer zerfallenden Tablettenmatrix umfasst.
Der Wirkstoff Telmisartan wird im allgemeinen in der freien Säureform zugeführt, obwohl pharmazeutisch annehmbare Salze, wie das Natriumsalz, ebenfalls verwendet werden können. Da Telmisartan während der anschließenden Verarbeitung gewöhnlich gelöst und in eine im wesentlichen amorphe Form überführt wird, sind seine anfängliche Kristallmorphologie und Teilchengröße von geringer Bedeutung für die physikalischen und biopharmazeutischen Eigenschaften der erhaltenen Mehrschichttabletten-Formulierung. Es ist jedoch bevorzugt, Agglomerate aus dem Ausgangsmaterial zu entfernen, z.B. durch Sieben, um die Benetzung und Auflösung während der weiteren Verarbeitung zu erleichtern.
Im wesentlichen amorphes Telmisartan kann durch jedes geeignete, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Gefriertrocknen von wässrigen Lösungen, Beschichten von Trägerteilchen in einem Fließbett und Lösungsmittelabscheidung auf Zuckerpellets oder anderen Trägern. Im wesentlichen amorphes Telmisartan wird aber vorzugsweise durch das spezielle Sprühtrocknungsverfahren hergestellt, das in WO 03/059327 beschrieben ist.
Ramipril wird als freier Ester oder stabilisiert mit einer Polymerbeschichtung wie in EP-A-317878 beschrieben bereitgestellt. Beispiele für Polymere, die sich für die Schutzbeschichtung eignen, sind Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, kationische und anionische Polymere, Copolymer mit neutralem Charakter auf Basis von Poly(meth)acrylestern (Eudragit(R) E, Eudragit(R) E 30 D), anionisches Polymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat (Eudragit(R) L oder S, Eudragit(R) L 30 D) und Gelatine.
Das Diuretikum wird gewöhnlich als feinkristallines Pulver eingesetzt, gegebenenfalls in fein vermahlener, in Stiftmühle vermahlener oder mikronisierter Form. Die Teilchengrößenverteilung von Hydrochlorothiazid ist z.B. nach Bestimmung durch das Verfahren der Lasterlichtstreuung in einem trockenen Dispersionssystem (Sympatec Helos/Rodos, Brennweite 100 mm) bevorzugt wie folgt:
d₁₀: ≤ 20 μm, bevorzugt 2 bis 10 μm
d₅₀: 5 bis 50 μm, bevorzugt 10 bis 30 μm
d₉₀: 20 bis 100 μm, bevorzugt 40 bis 80 μm
Eine Mehrschichttablette nach der vorliegenden Erfindung enthält im allgemeinen 10 bis 160 mg, bevorzugt 20 bis 80 mg oder 40 bis 80 mg Telmisartan; 1 bis 20 mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Ramipril; und 6,25 bis 50 mg, bevorzugt 12,5 bis 25 mg, eines Diuretikums, wie HCTZ. Derzeit bevorzugte Formen sind Mehrschichttabletten, um fassend 20/10 mg, 40/10 mg, 80/10 mg, 20/5 mg, 40/5 mg, 80/5 mg, 20/2,5 mg, 40/2,5 mg und 80/2,5 mg Telmisartan bzw. Ramipril. Die bevorzugten Mengen von dem Diuretikum sind 12,5 mg oder 25 mg.
Die erste Tablettenschicht enthält Telmisartan im wesentlichen in amorpher Form, dispergiert in einer löslichen Tablettenmatrix mit Instant-Release-Charakteristik (schnelle Auflösung). Die lösliche Tablettenmatrix kann neutrale oder basische Eigenschaften aufweisen, obwohl eine basische Tablettenmatrix bevorzugt ist.
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform umfasst die lösliche Matrix der Telmisartan-Schicht ein basisches Mittel, ein wasserlösliches Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere Exzipienten und Adjuvantien.
Spezielle Beispiele für geeignete basische Mittel sind Alkalimetallhydroxide, wie NaOH und KOH; basische Aminosäuren, wie Arginin und Lysin; und Meglumin (N-Methyl-D-glucamin), wobei NaOH und Meglumin bevorzugt sind.
Spezielle Beispiele für geeignete wasserlösliche Verdünnungsmittel sind Kohlenhydrate, wie Monosaccharide, wie Glucose; Oligosaccharide, wie Sucrose, wasserfreie Lactose und Lactosemonohydrat; und Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit, Erythrit und Xylit. Sorbit ist ein bevorzugtes Verdünnungsmittel.
Die anderen Exzipienten und/oder Adjuvantien werden z.B. ausgewählt aus Bindemitteln, Trägern, Füllstoffen, Gleitmitteln, Verlaufmitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungsvermittlern, farbgebenden Mitteln, pH-regulierenden Mitteln, Tensiden und Emulgatoren, wobei spezielle Beispiele davon nachstehend in Verbindung mit der zweiten Tablettenschichtzusammensetzung angegeben werden. Die Exzipienten und/oder Adjuvantien für die Zusammensetzung der ersten Tablettenschicht werden vorzugsweise so ausgewählt, dass eine nicht saure, schnell lösliche Tablettenmatrix erhalten wird.
Die Zusammensetzung der ersten Tablettenschicht umfasst im allgemeinen 3 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 35 Gew.-% Wirkstoff; 0,25 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,40 bis 15 Gew.-% basisches Mittel; und 30 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 80 Gew.-% wasserlösliches Verdünnungsmittel (Füllstoff). Andere (optionale) Bestandteile können z.B. aus einem oder mehreren der folgenden Exzipienten und/oder Adjuvantien in den angegebenen Mengen ausgewählt werden:
10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Bindemittel, Träger und Füllstoffe, wodurch das wasserlösliche Verdünnungsmittel ersetzt wird;
0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-% Gleitmittel;
0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 2 Gew.-% Verlaufmittel;
1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-% Kristallisationsverzögerer;
1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-% Lösungsvermittler;
0,05 bis 1,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,8 Gew.-% farbgebende Mittel;
0,5 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-% pH-regulierende Mittel;
0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% Tenside und Emulgatoren.
Die Zusammensetzung der zweiten Tablettenschicht umfasst Ramipril, dispergiert in einer zerfallenden Tablettenmatrix mit Instant-Release-Charakteristik (schnelle Auflösung). Es umfasst gegebenenfalls Ramipril zusammen mit einem Diuretikum. Die zerfallende Tablettenmatrix kann schwach saure, neutrale oder schwach basische Eigenschaften aufweisen, wobei eine neutrale Tablettenmatrix bevorzugt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die zerfallende Matrix einen oder mehrere Füllstoffe, ein Bindemittel oder Polymer, ein Zerfallmittel, ein Gleitmittel und gegebenenfalls andere Exzipienten und Adjuvantien.
Bevorzugte Füllstoffe werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vorgelierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose, gering substituierter Hydroxypropylcellulose, Cellulose, Mannit, Erythrit, Lactose, Saccharose, Calciumhydrogenphosphat, Sorbit und Xylit. Besonders bevorzugt sind vorgelierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Mannit und Lactosemonohydrat.
Bevorzugte Zerfallmittel werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose-Natriumsalz (Cellulosecarboxymethylether-Natriumsalz, vernetzt), Natriumstärkeglycolat, vernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), Maisstärke und gering substituierter Hydroxypropylcellulose. Besonders bevorzugt sind Natriumstärkeglycolat und Croscarmellose-Natriumsalz.
Bevorzugte Bindemittel werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymeren von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und gering substituierter Hydroxypropylcellulose. Besonders bevorzugt sind Hydroxypropylmethylcellulose und Copovidon.
Bevorzugte Gleitmittel sind Natriumstearylfumarat und Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung der zweiten Tablettenschicht umfasst im allgemeinen 0,5 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 15 Gew.-% Ramipril und 50 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 90 Gew.-% Füllstoffe. Der optionale Gehalt an Diuretikum macht 2 bis 15 Gew.-% aus.
Die anderen Exzipienten und/oder Adjuvanten werden z.B. ausgewählt aus Bindemitteln, Trägern, Füllstoffen, Gleitmitteln, Verlaufmitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungsvermittlern, farbgebenden Mitteln, pH-regulierenden Mitteln, Tensiden und Emulgatoren, wobei spezielle Beispiele davon nachstehend in Verbindung mit der Zusammensetzung der dritten Tablettenschicht angegeben werden. Die Exzipienten und/oder Adjuvantien für die Zusammensetzung der zweiten Tablettenschicht werden vorzugsweise so ausgewählt, dass eine neutrale, zerfallende Tablettenmatrix erhalten wird. Beispiele für diese Füllstoffe sind Mannit, vorgelierte Stärke, Lactosemonohydrat und Cellulosederivate, wie gering substituierte Hydroxypropylcellulose.
Die Zusammensetzung der optionalen dritten Tablettenschicht enthält ein Diuretikum in einer schnell zertallenden Tablettenmatrix. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die zerfallende Tablettenmatrix einen Füllstoff, ein Bindemittel, ein Zerfallmittel und gegebenenfalls andere Exzipienten und Adjuvantien.
Der Füllstoff wird vorzugsweise ausgewählt aus wasserfreier Lactose, sprühgetrockneter Lactose und Lactosemonohydrat.
Das Bindemittel wird in Abhängigkeit von dem Herstellungsverfahren, das für die zweite Tablettenschicht ausgewählt wird, aus der Gruppe von trockenen Bindemitteln und/oder der Gruppe von Bindemitteln für die feuchte Granulierung ausgewählt. Geeignete trockene Bindemittel sind z.B. Cellulosepulver und mikrokristalline Cellulose. Spezielle Beispiele für Bindemittel für die feuchte Granulierung sind Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Copovidon) und Cellulosederivate, wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Geeignete Zerfallmittel sind z.B. Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Croscarmellose, Natriumcarboxymethylcellulose und getrocknete Maisstärke, wobei Natriumstärkeglycolat bevorzugt ist.
Die anderen Exzipienten und Adjuvantien, falls verwendet, werden vorzugsweise ausgewählt aus Verdünnungsmitteln und Trägern, wie Cellulosepulver, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumhydrogenphosphat, Maisstärke, vorgelierter Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) usw.; Gleitmitteln, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerintribehenat usw.; Verlaufmitteln, wie kolloidaler Kieselsäure, Talkum usw.; Kristallisationsverzögerern, wie Povidon usw.; Lösungsvermittlern, wie Pluronic, Povidon usw.; farbgebenden Mitteln, einschließlich Farbstoffen und Pigmenten, wie Eisenoxidrot oder -gelb, Titandioxid, Talkum usw.; pH-regulierenden Mitteln, wie Citronen säure, Weinsäure, Fumarsäure, Natriumcitrat, Calciumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat usw.; Tensiden und Emulgatoren, wie Pluronic, Polyethylenglycolen, Natriumcarboxymethylcellulose, polyethoxyliertem und hydriertem Castoröl usw.; und Mischungen von zwei oder mehr dieser Exzipienten und/oder Adjuvantien.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die dritte Schicht zwischen der ersten und der zweiten Schicht angeordnet, um den Kontakt von Telmisartan und Ramipril untereinander zu vermeiden. Die Schichten können durch Verwendung unterschiedlicher Farben unterschieden werden.
Diese Zusammensetzung einer dritten Tablettenschicht umfasst im allgemeinen 1,5 bis 35 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 15 Gew.-% Wirkstoff; 25 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 35 bis 65 Gew.-% Füllstoff; 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% trockenes Bindemittel; 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 4 Gew.-% Bindemittel für die feuchte Granulierung; und 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-% Zerfallmittel. Die anderen Exzipienten und Adjuvantien werden im allgemeinen in der gleichen Menge wie in der Zusammensetzung der ersten Tablettenschicht eingesetzt.
Zur Herstellung einer Zweischichttablette nach der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen der ersten und der zweiten Tablettenschicht in üblicher Weise in einer Zweischicht-Tablettenpresse komprimiert werden, z.B. in einer Schnellrundläufer-Presse in einem Zweischicht-Tablettiermodus. Es sollte jedoch darauf geachtet werden, keine übermäßige Druckkraft für die erste Tablettenschicht einzusetzen. Vorzugsweise liegt das Verhältnis der Druckkraft, die während der Komprimierung der ersten Tablettenschicht angewendet wird, zur Druckkraft, die während der Komprimierung von sowohl der ersten als auch der zweiten Tablettenschicht angewendet wird, im Bereich von 1:10 bis 1:2. Die erste Tablettenschicht kann z.B. bei einer mäßigen Kraft von 4 bis 8 kN komprimiert werden, während die Hauptkomprimierung der ersten plus der zweiten Schicht bei einer Kraft von 10 bis 20 kN durchgeführt wird. Während der Zweischichttabletten-Komprimierung wird eine angemessene Bindungsbildung zwischen den beiden Schichten aufgrund von Fern anziehungskräften (intermolekularen Kräften) und mechanischem Ineinandergreifen zwischen den Teilchen erreicht.
Die erhaltenen Mehrschichttabletten setzen die Wirkstoffe rasch und weitgehend pH-unabhängig frei, wobei eine vollständige Freisetzung innerhalb von weniger als 60 min auftritt und eine Freisetzung der Hauptfraktion innerhalb von weniger als 15 min stattfindet. Die Auflösungs-/Zerfallskinetiken der Mehrschichttablette können auf unterschiedliche Weise gesteuert werden. Die Schichten können z.B. gleichzeitig sich lösen/zerfallen. Die zweite Schicht, die Ramipril enthält, und die dritte Tablettenschicht, die ein Diuretikum enthält, zerfallen aber bevorzugt zuerst, während die erste Schicht, die Telmisartan enthält, sich anschließend löst.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird eine wesentlich erhöhte Auslösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe und insbesondere von Telmisartan erreicht. Gewöhnlich sind mindestens 70% und typischerweise mindestens 90% der Medikamentenladung nach 30 min gelöst.
Die Mehrschichttabletten der vorliegenden Erfindung sind in der Regel leicht hygroskopisch und werden daher bevorzugt mit einem feuchtigkeitsundurchlässigen Verpackungsmaterial verpackt, wie z.B. Aluminiumfolien-Blisterpackungen oder Polypropylenröhren und HDPE-Flaschen, die vorzugsweise ein Trocknungsmittel enthalten.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Zweischichttablette nach der vorliegenden Erfindung umfasst

(i) die Bereitstellung einer Zusammensetzung für die erste Tablettenschicht durch a) Herstellen einer wässrigen Lösung von Telmisartan, mindestens einem basischen Mittel und gegebenenfalls einem Lösungsvermittler und/oder einem Kristallisationsverzögerer; b) Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten; c) Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, um eine Vormischung zu erhalten; d) Mischen der Vormischung mit einem Gleitmittel, um eine Endmischung für die erste Schicht zu erhalten; e) gegebenenfalls Zugabe anderer Exzipienten und/oder Adjuvantien in irgendeinem der Schritte a) bis d);
(ii) Bereitstellen einer Zusammensetzung für die zweite Tablettenschicht umfassend Ramipril allein oder zusammen mit einem Diuretikum,
(iii) gegebenenfalls Bereitstellen einer Zusammensetzung für eine dritte Tablettenschicht umfassend ein Diuretikum,
(iv) Komprimieren von jeweils der Zusammensetzung für die erste, zweite und dritte Tablettenschicht, um eine Tablettenschicht zu bilden; und
(v) Komprimieren der gesonderten Tablettenschichten, um eine Mehrschichttablette zu bilden.

Zur Bereitstellung einer Zusammensetzung einer ersten Tablettenschicht wird eine wässrige, alkalische Lösung von Telmisartan durch Lösen des Wirkstoffs in gereinigtem Wasser mit Hilfe von einem oder mehreren basischen Mitteln, wie Natriumhydroxid und Meglumin, hergestellt. Gegebenenfalls können ein Lösungsvermittler und/oder ein Umkristallisationsverzögerer zugegeben werden. Der Trockensubstanzgehalt der wässrigen Ausgangslösung beträgt im allgemeinen 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%. Die wässrige Lösung wird dann bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen von z.B. zwischen 50 und 100°C in einem im Gleichstrom geführten oder im Gegenstrom geführten Sprühtrockner bei einem Sprühdruck von z.B. 1 bis 4 bar sprühgetrocknet. Allgemein gesprochen werden die Sprühtrocknungsbedingungen vorzugsweise in einer solchen Weise ausgewählt, dass ein sprühgetrocknetes Granulat mit einer Restfeuchtigkeit von ≤ 5 Gew.-%, vorzugsweise ≤ 3,5 Gew.-%, im Trennzyklon erhalten wird. Zu diesem Zweck wird die Austrittslufttemperatur des Sprühtrockners vorzugsweise bei einem Wert zwischen etwa 80 und 90°C gehalten, wobei die anderen Prozessparameter, wie Sprühdruck, Sprühgeschwindigkeit, Eintrittslufttemperatur usw. entsprechend eingestellt werden.
Das erhaltene sprühgetrocknete Granulat ist vorzugsweise ein feines Pulver mit der folgenden Teilchengrößenverteilung:
d₁₀: ≤ 20 μm, bevorzugt ≤ 10 μm
d₅₀: ≤ 80 μm, bevorzugt 20 bis 55 μm
d₉₀: ≤ 350 μm, bevorzugt 50 bis 150 μm
Nach dem Sprühtrocknen sind der Wirkstoff Telmisartan und auch die Exzipienten, die in dem sprühgetrockneten Granulat enthalten sind, im wesentlichen im amorphen Zustand, ohne dass Kristallinität nachzuweisen ist. Vom physikalischen Standpunkt ist das sprühgetrocknete Granulat eine verfestigte Lösung oder ein Glas mit einer Glasübergangstemperatur Tg von vorzugsweise > 50°C, bevorzugter > 80°C.
Auf Basis von 100 Gew.-Teilen Wirkstoff Telmisartan enthält das sprühgetrocknete Granulat vorzugsweise 5 bis 200 Gew.-Teile basisches Mittel und gegebenenfalls Lösungsvermittler und/oder Kristallisationsverzögerer.
Das wasserlösliche Verdünnungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 30 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 80 Gew.-%, auf Basis des Gewichts der Zusammensetzung der ersten Tablettenschicht, eingesetzt. Das Gleitmittel wird im allgemeinen zu der Vormischung in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 2 Gew.-%, auf Basis des Gewichts der Zusammensetzung der ersten Tablettenschicht, zugegeben. Das Mischen wird in zwei Stufen durchgeführt, d.h. in einem ersten Mischschritt werden das sprühgetrocknete Granulat und das Verdünnungsmittel gemischt, z.B. unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherung oder eines Freifallmischers, und in einem zweiten Mischschritt wird das Gleitmittel mit der Vormischung gemischt, vorzugsweise auch unter hoher Scherbeanspruchung. Das Verfahren der Erfindung ist jedoch nicht auf diese Mischverfahren beschränkt und allgemein können alternative Mischverfahren in den Schritten c), d) und auch in den anschließenden Schritten f) und g) eingesetzt werden, wie z.B. Behältermischen mit zwischenzeitlichem Sieben.
Zur Bereitstellung einer Zusammensetzung für die zweite Tablettenschicht, die Ramipril allein umfasst, wird Ramipril mit einer Bindemittellösung unter Verwendung eines Fließbettgranulators vorgemischt und granuliert. Ein Teil der Exzipienten kann zusammen mit Ramipril im Fließbettgranulator vorgemischt und granuliert werden. Gegebenenfalls kann Ramipril in der Bindemittellösung gelöst oder suspendiert werden, um die Gleichmäßigkeit des Gehalts von Ramipril im Endprodukt zu verbessern. Das getrocknete Granulat wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt. Nach Zugabe der anderen Exzipienten wird die Mischung in einem Freifallmischer gemischt. Alternative Verfahren zur Granulierung von Ramipril und Exzipienten mit der Bindemittellösung sind Granulierung mit hoher Scherung oder Eintopfgranulierung (One-Pot-Granulierung), gefolgt von feuchtem Sieben, Trocknen und trockenem Sieben des Granulats.
Die Zusammensetzungen der ersten und der zweiten Tablettenschicht, wie vorstehend beschrieben, können zu Zweischichttabletten mit dem beabsichtigten Tablettengewicht mit geeigneter Größe und Bruchfestigkeit unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert werden. Gegebenenfalls kann ein geeignetes externes Gleitmittelsprühsystem für die Matrizen und Stempel während der Herstellung der Tabletten verwendet werden, um die Schmierung zu verbessern.
Zur Bereitstellung einer Zusammensetzung für die alternative zweite Tablettenschicht, umfassend Ramipril zusammen mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid (HCTZ), werden Ramipril und Hydrochlorothiazid zusammen mit einem Teil der Exzipienten mit einer Bindemittellösung in einem Fließbettgranulator vorgemischt und granuliert, wie vorstehend beschrieben. Gegebenenfalls können die Wirkstoffe in der Bindemittellösung gelöst oder suspendiert werden, um die Gleichmäßigkeit des Inhalts im Endprodukt zu verbessern. Nach Zugabe der anderen Exzipienten wird die Mischung in einem Freifallmischer gemischt.
Die Zusammensetzungen der ersten und der alternativen zweiten Tablettenschicht, wie vorstehend beschrieben, können zu Zweischichttabletten mit geeigneter Größe und Bruchfestigkeit unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert werden. Gegebenenfalls kann ein geeignetes externes Gleitmittelsprühsystem für die Matrizen und Stempel während der Herstellung der Tabletten verwendet werden, um die Schmierung zu verbessern.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Zusammensetzung für eine dritte Tablettenschicht, die ein Diuretikum umfasst, durch Trockenmischen der Bestandteilkomponenten hergestellt werden, z.B. mit Hilfe eines Intensivmischers oder eines Freifallmischers. Alternativ und bevorzugt wird die Zusammensetzung der dritten Tablettenschicht unter Verwendung einer Nassgranulierungstechnik hergestellt, worin eine wässrige Lösung eines Bindemittels für die feuchte Granulierung zu einer Vormischung gegeben wird und anschließend das erhaltene feuchte Granulat getrocknet wird, z.B. in einem Fließbetttrockner oder einer Trocknungskammer. Die getrocknete Mischung wird gesiebt und dann wird ein Gleitmittel zugemischt, z.B. unter Verwendung eines Taumelmischers oder eines Freifallmischers.
Die Zusammensetzungen der ersten, zweiten und dritten Schicht wie vorstehend beschrieben können zu Dreischichttabletten mit geeigneter Größe und Bruchfestigkeit unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert werden.
Für die Herstellung von Zweischichttabletten nach der vorliegenden Erfindung können die gesonderten Tablettenschicht-Zusammensetzungen in einer Zweischichttablettenpresse, z.B. einer Rundläuferpresse im Zweischicht-Tablettiermodus, in der vorstehend beschriebenen Weise komprimiert werden. Zur Vermeidung von Querverunreinigung zwischen den Tablettenschichten (was zur Zersetzung von Ramipril oder HCTZ führen könnte) müssen alle Granulatreste während der Tablettierung durch intensives Absaugen des Matrizentischs in der Tablettierkammer sorgfältig entfernt werden.
Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele angegeben.
Formulierungsbeispiele Beispiel 1: Telmisartan 80 mg/Ramipril 10 mg 2-Schichttabletten
Beispiel 2: Telmisartan 80 mg/Ramipril 10 mg 2-Schichttabletten
Beispiel 3: Telmisartan 80 mg/Ramipril 5 mg 2-Schichttabletten
Beispiel 4: Telmisartan 80 mg/Ramipril 2,5 mg 2-Schichttabletten
Beispiel 5: Telmisartan 40 mg/Ramipril 5 mg 2-Schichttabletten
Beispiel 6: Telmisartan 80 mg/Ramipril 10 mg/HCTZ 12,5 mg 2-Schichttabletten
Beispiel 7: Telmisartan 80 mg/Ramipril 10 mg/HCTZ 12,5 mg 3-Schichttabletten

Claims

Pharmazeutische Tablette, umfassend eine erste Schicht aus Telmisartan in einer löslichen Tablettenmatrix und eine zweite Schicht aus Ramipril in einer zerfallenden Tablettenmatrix.
Tablette nach Anspruch 1, zusätzlich umfassend ein Diuretikum in der zweiten Schicht oder in einer gesonderten dritten Schicht mit einer zerfallenden Tablettenmatrix.
Tablette nach Anspruch 2, wobei die dritte Schicht zwischen der ersten und der zweiten Schicht angeordnet ist und die Schichten durch Verwendung unterschiedlicher Farben unterschieden sind.
Tablette nach Anspruch 1, wobei Telmisartan in einer im wesentlichen amorphen Form vorliegt.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die lösliche Tablettenmatrix sofortiges Freisetzungsverhalten aufweist.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die lösliche Tablettenmatrix ein basisches Mittel, ein wasserlösliches Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere Exzipienten und Adjuvantien umfasst.
Tablette nach Anspruch 6, wobei das basische Mittel ausgewählt ist aus Alkalimetallhydroxiden, basischen Aminosäuren und Meglumin.
Tablette nach Anspruch 6, wobei das wasserlösliche Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus Monosacchariden, wie Glucose; Oligosacchariden, wie Sucrose und Lactose; und Zuckeralkoholen, wie Sorbit, Mannit und Xylit.
Tablette nach Anspruch 6, wobei die anderen Exzipienten und Adjuvantien ausgewählt sind aus Bindemitteln, Trägern, Füllstoffen, Gleitmitteln, Verlaufmitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungsvermittlern, farbgebenden Mitteln, pH-regulierenden Mitteln, Tensiden und Emulgatoren.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die erste Schicht aus Telmisartan durch Sprühtrocknen einer wässrigen Lösung umfassend Telmisartan und ein basisches Mittel, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten, Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, um eine Vormischung zu erhalten, Mischung der Vormischung mit einem Gleitmittel, um eine Endmischung zu erhalten, und Komprimieren der Endmischung, um die erste Tablettenschicht zu bilden, hergestellt wird.
Tablette nach Anspruch 2, wobei die zerfallende Tablettenmatrix der zweiten oder der dritten Schicht einen Füllstoff, ein Bindemittel, ein Zerfallmittel und gegebenenfalls andere Exzipienten und Adjuvantien umfasst.
Tablette nach Anspruch 11, wobei die anderen Exzipienten und Adjuvantien ausgewählt sind aus Trägern, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Verlaufmitteln, Lösungsvermittlern, farbgebenden Mitteln, pH-regulierenden Mitteln, Tensiden und Emulgatoren.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die erste Schicht 10 bis 160 mg, bevorzugt 20 bis 80 mg oder 40 bis 80 mg Telmisartan enthält.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die zweite Schicht 1 bis 20 mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Ramipril und gegebenenfalls 6,25 bis 50 mg, bevorzugt 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid enthält.
Tablette nach Anspruch 2, wobei die dritte Schicht 6,25 bis 50 mg, bevorzugt 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid enthält.
Tablette nach Anspruch 1, die in einem feuchtigkeitsundurchlässigen Verpackungsmaterial verpackt ist, wie z.B. Aluminiumfolien-Blisterpackungen oder Polypropylen-Röhren und HDPE-Flaschen.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schlaganfall, Herzinfarkt, transientem ischämischem Anfall, Kreislauferkrankung, Diabetes, kognitivem Verfall und Demenz.