JP2020536948A - 抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法および中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
ニラパリブの化学名は2−[4−((3S)−3−ピペリジル)フェニル]−2H−インダゾール−7−カルボアミドで、具体的な構造は式(I)で表される。
CN106432057Aでは、(R)−(−)−リン酸水素1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルを分割試薬とし、3−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルのラセミ体を分割し、ニラパリブの中間体である(S)−3−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを得る製造方法が報告されている。
(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンおよび(S)−3−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを製造する過程において、既存技術のこれらの方法は貴金属触媒による還元およびキラル分割を使用する工程が多く、設備に対する要求が高く、操作が複雑で、工業化生産に不利で、コストが高く、そして産物のee値が高くないといった問題が存在する。
本発明の製造方法は貴金属触媒による還元または貴金属によるカップリングおよびキラル分割を使用する工程がなく、設備に対する要求が低く、操作が簡単で、工業化生産に有利で、重金属やリンを含有する廃液の発生が避けられ、コストが低く、そして産物のee値が高い。
本発明は、化合物fを製造する方法であって、溶媒において、塩基の作用下で、化合物eに以下で示される環化反応をさせて化合物fを得る工程を含む方法を提供する。
本発明の一つの好適な実施形態において、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dはHで、R2はHである。
前記の環化反応終了後の抽出の操作を経て得られた有機層は、減圧で濃縮して一部の抽出有機溶媒を除去するか、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮し、さらに再結晶の操作を行ってもよい。
(a)環化反応終了後の反応液に対して抽出操作を行った後、有機層を得、有機層から一部の有機溶媒を除去し、混合溶液Aを得る工程で、ここで、抽出用有機溶媒はハロゲン化炭化水素類溶媒(好ましくはジクロロメタン)、エーテル類溶媒(好ましくはMTBE)あるいはエステル類溶媒(好ましくは酢酸エチル)が好ましく、前記の混合溶液Aと化合物eの体積質量比は1 mL/gが好ましい;
(b)工程(a)で得られた混合溶液Aを有機溶媒と混合し、再結晶させ、ろ過する工程で、ここで、前記有機溶媒は前記再結晶の溶媒と同様であることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、工程(b)は気体(たとえば窒素ガス)の保護下で行われることが好ましい。
(1)環化反応終了後の反応液を水と混合し(好ましくは水に注ぎ)、有機溶媒(たとえばエーテル類溶媒、好ましくはMTBE、またはエステル類溶媒、好ましくは酢酸エチル)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(たとえば無水硫酸ナトリウム)、1V(たとえば化合物e=100gであれば、1V=100mLで、すなわち、1Vとは混合液Aと化合物eの体積質量比が1 mL/gであることをいう)になるまで有機層を減圧で濃縮し、混合溶液Aを得る;(2)気体(たとえば窒素ガス)の保護下で、工程(1)で得られた混合溶液A与を有機溶媒(たとえばエーテル類溶媒またはエーテル類とアルカン類の混合溶媒、好ましくはMTBE)と混合し、ろ過し、ケーキを有機溶媒で洗浄し(たとえばエーテル類溶媒またはエーテル類とアルカン類の混合溶媒、好ましくはMTBEで洗浄し)、乾燥(たとえば真空乾燥)する。ここで、前記の混合の温度は0〜60℃(たとえば30〜50℃)が好ましい。前記のろ過の温度は−5〜5℃、たとえば0〜5℃が好ましい。
本発明において、化合物fと化合物f1は物理的性質の差が大きく、エタノール、アセトンなどの溶媒では結晶できず、結晶性に差がない。しかし、特定の溶媒では、化合物fは溶解度が化合物f1よりも低く、よって固体として析出する。また、本願の発明者らは、さらに、化合物fと化合物f1の混合物において、化合物fが析出し続けると、動的平衡になるように、化合物f1は化合物fに変換し続ける。もちろん、化合物fが析出した後、そのままろ過の操作を行うことによって、化合物fを得、化合物f1は母液に残ってもよい。本発明の一つの好適な実施形態において、母液における化合物f1は本分野の通常の異性化方法(たとえば、酸の作用または塩基の作用などで、ここで、前記の酸および前記の塩基は有機合成分野の異性化方法における通常の酸または塩基でもよいが、化合物f1を異性化させることができればよい)によって部分的に化合物fに変換してもよい。化合物fと化合物f1のモル比が1:1の場合、混合物は化合物ffで表示してもよい。化合物fと化合物f1の混合物は環化反応の後処理の操作によって、さらに化合物fを得ることができる。化合物f1の全部または大半が化合物fに変換するまで繰り返すことによって、合計収率はさらに向上する。ここで、化合物ffの構造は以下の通りである。
また、本発明は、化合物fの製造方法であって、化合物fおよび化合物f1を含有する混合物と溶媒からなる混合液から固体を析出させる工程を含む方法を提供する。前記の溶媒はニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類溶媒、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒のうちの1種または複数である。ここで、前記のニトリル類溶媒は有機合成分野の通常のニトリル類溶媒でもよいが、アセトニトリルが好ましい。前記のエステル類溶媒は有機合成分野の通常のエステル類溶媒でもよいが、酢酸エチルが好ましい。前記のエーテル類溶媒は有機合成分野の通常のエーテル類溶媒でもよいが、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)が好ましい。前記のアルカン類溶媒は本分野の通常のアルカン類溶媒、たとえばC5〜C8のアルカン類溶媒でもよい。
ここで、前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物における化合物fと化合物f1のモル比は任意の比率で存在してもよいが、1:2〜2:1が好ましく、HPLCやTLCなどの通常の検出方法によって両者のモル比を確認することができる。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物は、化合物fと化合物f1からなるもの、あるいは化合物fおよび化合物f1のHPLC含有量が70%以上(たとえば75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、99%以上)のものでもよい。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物がほかの物質を含有する場合、当該物質が化合物fの溶媒における固体の析出に影響しなければよい。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物と溶媒は0℃〜常圧における溶媒還流温度、好ましくは30℃〜常圧における溶媒還流温度、より好ましくは30℃〜50℃の温度で混合することが好ましい。前記固体を析出させる温度は氷浴から室温の条件(たとえば−5℃〜30℃)が好ましく、−5℃〜5℃がより好ましい。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物と溶媒を混合する時間は、具体的に限定されなくてもよい。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物と溶媒は、気体、たとえば窒素ガスの保護下で混合することが好ましい。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物と溶媒の混合液において、前記の溶媒の使用量は、具体的に限定されなくてもよいが、化合物fを氷浴から室温の条件下で固体として析出させることができればよい。溶媒の使用量が多すぎると、有機合成分野の通常の溶媒を除去する方法、たとえば減圧で蒸留し、一部の溶媒を除去することによって、化合物fが氷浴から室温の条件下で固体として析出できるようにすればよい。
前記の化合物fの製造方法は、終了後、析出した固体に対してさらに再結晶の操作を行ってもよい。前記の化合物fおよび化合物f1を含有する混合物の製造方法および条件は前記化合物fの製造方法および条件と同様である。前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒(好ましくはMTBE)、ニトリル類溶媒(たとえばアセトニトリル)、エステル類溶媒(好ましくは酢酸エチル)、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒が好ましい。前記のアルカン類溶媒は分野の通常のアルカン類溶媒でもよいが、たとえばC5〜C8のアルカン類溶媒が挙げられる。前記の再結晶の温度は0℃〜常圧における溶媒還流温度が好ましく、0℃〜60℃(たとえば30℃〜50℃)がより好ましい。再結晶の温度は、通常、熱量を提供し、物質の溶解速度を加速させ、そして物質の溶媒における溶解度を向上させるためのもので、実際の操作に応じて選択することができる。前記の再結晶の溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、実際の操作に応じて選択することができる。前記の再結晶の回数は必要によって選択することができるが、1〜5回でもよい。
前記の化合物fの製造方法は、さらに、溶媒において、縮合剤の作用下で、化合物cまたは化合物cの酸性塩に、化合物dと以下で示されるアミド化反応をさせ、前記の化合物eを得る工程を含んでもよい。
前記の化合物fの製造方法は、さらに、溶媒において、化合物aと化合物bに、以下で示される置換反応をさせ、前記の化合物cを得る工程を含んでもよい。
本発明において、化合物cは文献Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028−7045, 2012における方法を参照して製造することができる。
また、本発明は、化合物e、化合物f、化合物g、化合物f1または化合物ffを提供する。
前記の(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンの製造方法では、前記の溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、アルコール類溶媒が好ましい。前記のアルコール類溶媒はメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノールおよびt−ブタノールのうちの1種または複数が好ましく、メタノールがより好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のパラジウム/炭素は水酸化パラジウム炭素が好ましく、20%の水酸化パラジウム炭素がより好ましく、ここで、百分率とは水酸化パラジウム炭素の全質量におけるパラジウムの質量が占める百分率をいう。前記のパラジウム/炭素が水酸化パラジウム炭素である場合、前記の反応は酢酸の作用下で行われることが好ましい。前記の反応の圧力は本分野のこのような反応の通常の圧力でもよいが、1.0 MPa〜1.5 MPaが好ましい。前記の反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、45〜50℃が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法(たとえばTLC、HPLC、GCまたはHNMRなど)でモニタリングしてもよいが、化合物gが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。
前記の(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンの製造方法は、化合物gを溶媒と混合した後、パラジウム/炭素を入れ、さらに水素ガスで反応装置を置換して圧力を負荷し、前記の触媒水素化反応を行う工程を含むことが好ましい。
前記の(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンの製造方法では、前記の反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよい。本発明は、前記反応終了後の反応液を固液分離し(たとえばろ過し)、ろ液における溶媒を除去し(たとえば減圧で濃縮し)、産物1を得る工程と、得られた産物1を水と混合し、pH値=10になるように調整し(たとえば30%のアルカリ水溶液で)、さらに有機溶媒(たとえば酢酸エチル)で抽出し(抽出の回数は1〜2回でもよい)、有機層を食塩水で洗浄し、有機層の溶媒を除去し(たとえば減圧で濃縮し)、産物2を得る工程と、前記産物2を再結晶させ(再結晶の溶媒は酢酸エチル−n−ヘプタンが好ましい)、得られた固体を乾燥(たとえば真空乾燥)する工程とを含むことが好ましい。
前記の(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンの製造方法は、さらに、気体の保護下で、溶媒において、ルイス酸の存在下で、化合物fにアルカリ金属ホウ水素化物の還元剤の作用下で以下で示される還元反応をさせ、前記の化合物gを得る工程を含んでもよい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の化合物fは前記方法によって製造されたものが好ましい。
前記の化合物gの製造方法では、前記の気体の保護における気体は反応装置の空気を置換することができ、かつ反応に関与しないものであればよいが、窒素ガスが好ましい。前記の溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、エーテル系溶媒が好ましい。前記のエーテル系溶媒はテトラヒドロフランが好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のルイス酸は三塩化アルミニウムが好ましい。前記の還元剤は水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。前記のルイス酸および前記の還元剤の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記の化合物fと前記の還元剤の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記の反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、0〜30℃(たとえば氷浴)が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法(たとえばTLC、HPLC、GCまたはHNMRなど)でモニタリングしてもよいが、化合物fが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。
前記の化合物hの製造方法では、前記の反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよい。本発明は、反応終了後の反応液を水と混合し、撹拌して15〜25℃に昇温させ、静置して分液し、1V(たとえば(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリン=100 gの場合、1V=100 mL)になるように有機層を減圧で濃縮し(たとえば減圧で濃縮する温度は45〜50℃である)、濃縮液1を得る工程と、気体(たとえば窒素ガス)の保護下で、得られた濃縮液1をアルコール類溶媒(たとえばイソプロパノール)と混合し、溶液が清澄になるまで撹拌し(たとえば55〜60℃で撹拌し)、混合溶液を得る工程と、得られた混合溶液を水と混合し、撹拌し(まず55〜60℃で撹拌し、さらに−5〜5℃、たとえば0℃で撹拌し)、ろ過し(−5〜5℃、たとえば0℃でろ過し)、ケーキを水/アルコール類溶媒(たとえばイソプロパノール)で洗浄し、乾燥(たとえば真空乾燥)する工程とを含むことが好ましい。
本発明において、前記の(S)−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンの製造方法の経路は、以下のものが好ましい。
本発明において、用語のアルコキシ基は、C1−C4アルコキシ基が好ましく、たとえばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基やt−ブトキシ基が挙げられる。
本発明において、特別に説明しない限り、前記のハロゲンはCl、BrまはたIが好ましい。
本発明において、前記の「任意に置換された」とは、前記のアリール基または前記のヘテロアリール基に置換基が含まれているか、あるいは含まれていないということで、置換基が含まれている場合、置換基の個数は置換可能な位置によって調整すればよい。
用語「シクロアルキル基」とは、全炭素の単環または多環の基であって、各環に1つまたは複数の二重結合が含まれているが、完全共役のπ電子系を有する環がない基を指す。前記のシクロアルキル基は3〜20個の炭素からなる1〜3個の環を有するシクロアルキル基が好ましく、3〜10個の炭素がより好ましい。前記のシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基やシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。本発明において、前記シクロアルキル基は、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリーロキシ基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、オキシ、アシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基およびメルカプト基のうちの任意の1〜4種の置換基で置換された。置換基が2、3または4個の場合、置換基は同じでもよく、異なってもよい。
用語「アルキニル基」とは指定の数の炭素原子と少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。多くとも3個の炭素−炭素三重結合が存在してもよい。本発明において、用語のアルキニル基はC2−12アルキニル基が好ましく、C2−6アルキニル基がより好ましく、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基や3−メチルブチニル基などを含む。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明において、常圧における溶媒還流温度とは、1標準大気圧における溶媒の還流温度である。
本発明において、室温とは10〜30℃、好ましくは25℃をいう。氷浴とは−5〜5℃、好ましくは0℃をいう。一晩とは8〜16時間、好ましくは12時間をいう。
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
本発明の製造方法は貴金属触媒による還元または貴金属によるカップリングおよびキラル分割を使用する工程がなく、設備に対する要求が低く、操作が簡単で、工業化生産に有利で、重金属やリンを含有する廃液の発生が避けられ、コストが低く、そして産物のee値が高い。
反応瓶に順にNIR05A(23.4g)、NIR01(18.1g)およびジクロロメタン100mLを投入し、撹拌して氷浴で冷却した。
混合物にN,N’−カルボニルジイミダゾール(17.0g)のジクロロメタン溶液を滴下し、反応が完了した後、pH=1になるように希塩酸を入れて調整し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮し、赤色の油状物としてNIR10Aを32.5g得たが、収率は90.0%であった。
NIR10A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.53, 1.59 (3H, d, d, H−8); 1.47−1.54, 1.84−1.91 (2H, m, m, H10); 3.14−3.50 (4H, m, H9,11); 3.87, 3.92 (2H, s, s, H13); 5.14, 6.03 (1H, t, t, H7); 7.15−7.50 (7H, m, H2,3,4,5,15,19); 8.18−8.20 (2H, m, H16,18). 13C NMR (100MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 16.7, 18.6 (C8); 31.6, 33.4 (C10); 40.5, 41.0 (C13); 41.7, 42.4, 43.2 (C9,11); 51.7, 56.2 (C7); 123.9 (C16,18); 126.7, 127.7, 127.9, 128.1, 128.7, 129.1 (C2−6); 130.2 (C15,19); 139.9, 140.5 (C1); 142.8, 142.9 (C14); 147.1 (C17); 169.8 (C12). MS: 361.1 (M+H).
NIR30A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.59 (3H, d); 1.65−1.76 (1H, m); 1.84−1.98 (2H, m); 2.15−2.23 (1H, m); 2.97 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.84 (1H, dd), 6.18 (1H, q), 7.29−7.38 (5H, m), 7.41 (2H, d), 8.20 (2H, d). MS: 325.1 (M+H). [α]25 D −166.1° (c 1.0, CHCl3).
NIR30B: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.58 (3H, d); 1.74−1.91 (3H, m); 2.15−2.23 (1H, m); 2.92 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.84 (1H, dd), 6.18 (1H, q), 7.31−7.41 (7H, m), 8.19 (2H, d). MS: 325.1 (M+H).
別の反応瓶に400gの水および236gの濃塩酸を入れ、撹拌して0〜5℃に冷却し、上記反応液を滴下し、滴下終了後、続いて撹拌して1h反応させた。反応瓶に水を500mL入れ、反応液を30% NaOH水溶液でpH=11〜12になるように調整した。酢酸エチルを入れて2回抽出し、上層の有機層を取った。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮してNIR40Aを得た。
NIR40A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.40 (3H, d), 1.62−1.85 (3H, m), 1.89 (1H, d), 1.96−2.10 (2H, m), 2.83−2.94 (2H, m), 3.03 (1H, d), 3.52 (1H, q), 7.20−7.40 (7H, m), 8.09 (2H, d). MS: 311.2 (M+H).
濃縮物に水200gを入れ、撹拌しながら30%アルカリ液でpH=10になるように調整した後、酢酸エチルを入れて2回抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄した。有機層を減圧で溶媒がなくなるまで濃縮した。
濃縮物を酢酸エチル−n−ヘプタンで再結晶させ、真空乾燥した後、NIR60Aを30g得たが、2つの工程の収率は55%で、HPLC純度は97%で、ee=98.5%であった。
NIR60A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.52−1.59 (2H, m), 1.74−1.78 (1H, m), 1.94−1.96 (1H, m), 2.54−2.63 (3H, m), 3.06−3.12 (2H, m), 6.62 (2H, d), 7.00 (2H, d). MS: 177.2 (M+H).
NIR70: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.46 (9H, s), 1.53−1.58 (2H, m), 1.72−1.76 (1H, d), 1.95−1.98 (1H, m), 2.55−2.69 (3H, m), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, m), 6.64 (2H, d), 7.01 (2H, d). MS: 221.1 (M−C4H8+H). [α]25 D −72.7° (c 1.0, CHCl3).
反応瓶にNIR05B(19g,84mmol)、NIR01(18.2g,100mmol)、トリエチルアミン(17g,168mmol)および200 mLのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、HATU(33.5g,88mmol)を分けて入れた。反応系を室温で18時間撹拌した。反応完了後、200mLの水を入れた後、4Nの塩酸でpH=1になるように調整した。混合物を300mLのジクロロメタンで抽出した。抽出液を順に100mLの飽和炭酸水素ナトリウム、100mLの水で洗浄し、有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1(V:V))によって精製し、NIR30Bを得たが、赤色の油状物(29g,収率:89%)であった。
NIR10B: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.49, 1.54 (3H, d, d); 1.75−1.89 (2H, m); 3.16−3.48 (4H, m); 3.81 (3H, s); 3.86, 3.93 (2H, s, s); 5.09, 5.98 (1H, t, t); 6.84−6.88 (2H, m); 7.05−7.24 (2H, d, d); 7.43−7.51 (2H, d, d); 8.19 (2H, d). MS: 391 (M+H).
NIR30B: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.58 (3H, d); 1.65−1.73 (1H, m); 1.83−1.97 (2H, m); 2.12−2.21 (1H, m); 2.97 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.78−3.85 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.13 (1H, q), 6.88 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.38 (2H, d), 8.21 (2H, d). MS: 354.9 (M+H).
反応瓶にNIR05C(16g,74mmol)、NIR01(14.8g,82mmol)、トリエチルアミン(15g,148mmol)および170mLのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、HATU(29.5g,78mmol)を分けて入れた。反応系を室温で4時間撹拌した。反応完了後、200mLの水を入れた後、4Nの塩酸でpH=1になるように調整した。混合物を200mLのジクロロメタンで抽出した。抽出液を順に150mLの飽和炭酸水素ナトリウム、150mLの水で洗浄した。有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1)によって精製し、NIR10Cを得たが、赤色の油状物(22.2g,収率:79%)であった。
NIR10C: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.51−1.64 (3H, m); 1.82−1.93 (2H, m); 3.11−3.51 (4H, m); 3.86, 3.92 (2H, s, s); 5.12, 5.99 (1H, t, t); 7.00−7.07 (2H, m); 7.08−7.30 (2H, m, m); 7.42−7.50 (2H, m); 8.19 (2H, d). MS: 378.9 (M+H).
NIR30C: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.57 (3H, d); 1.65−1.74 (1H, m); 1.85−1.97 (2H, m); 2.18 (1H, m); 2.96 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.15 (1H, q), 7.04 (2H, m), 7.31 (2H, m), 6.40 (2H, m), 8.21 (2H, d). MS: 342.9 (M+H).
反応瓶にNIR05D(6.25g,29.5mmol)、NIR01(5.3g, 29.5mmol)、トリエチルアミン(6.0g,59mmol)および60mLのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、HATU(1.8g,31mmol)を分けて入れた。反応系を室温で16時間撹拌した。反応完了後、150mLの水を入れた後、1Nの塩酸でpH=1になるように調整した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した(150mL×2)。抽出液を順に100mLの飽和炭酸水素ナトリウム、30mLの水で洗浄した。有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=3:1(V:V))によって精製し、赤色の油状物としてNIR30Dを得た(9.5g,収率:86%)。
NIR10D: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 0.83−1.02 (3H, m); 1.35−2.20 (4H, m); 3.15−3.43 (4H, m); 3.87, 3.99 (2H, d, s); 4.85, 5.80 (1H, t, t); 7.15−7.36 (5H, m); 7.49 (2H, m); 8.20 (2H, m). MS: 374.9 (M+H).
NIR30D: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.05 (3H, d); 1.68 (1H, m); 1.86−2.19 (5H, m); 3.01 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.82 (1H, m), 5.95 (1H, q), 7.27−7.38 (5H, m), 7.40 (2H, d), 8.20 (2H, d). MS: 339.0 (M+H).
反応瓶にNIR05E(11.45g,53.7mmol)、NIR01(12.65g,69.9mmol)、トリエチルアミン(10.85g,56.4mmol)および100mLのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、HATU(21.4g,56.4mmol)を分けて入れた。反応系を室温で16時間撹拌した。反応完了後、50mLの水を入れた後、4Nの塩酸でpH=1になるように調整した。混合物を50mLのジクロロメタンで抽出した。抽出液を順に70mLの飽和炭酸水素ナトリウム、50mLの水で洗浄した。有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1(V:V))によって精製し、赤色の油状物としてNIR30Eを得た(7g,収率:35%)。
NIR10E: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.66, 1.95 (2H, m, m); 3.27−3.46 (4H, m); 3.85−4.17 (4H, m); 5.14, 5.55 (1H, m, m); 7.04−7.37 (5H, m); 7.47 (2H, m); 8.19 (2H, m). MS: 377.0 (M+H).
NIR30E: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.76 (1H, m); 1.90 (2H, m); 2.21 (1H,m), 3.09 (1H, m), 3.37 (1H,m), 3.88 (1H,m), 4.21 (2H, m), 5.97 (1H, q), 7.28−7.40 (5H, m), 7.43 (2H, d), 8.20 (2H, d). MS: 340.9 (M+H).
Claims (13)
- 化合物fおよび化合物f1を含有する混合物と溶媒とからなる混合液から固体を析出させる工程を含み、前記溶媒はニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類溶媒、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒のうちの1種または複数であることを特徴とする化合物fの製造方法。
(ただし、Aは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基であり、置換基はH、D、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、アリーロキシ基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基またはハロアルキル基であり、R2はH、アルキル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であり、ここで、置換基の個数は1〜6である。) - 前記ニトリル類溶媒はアセトニトリルであり、
および/または、前記エステル類溶媒は酢酸エチルであり、
および/または、前記エーテル系溶媒はメチル−t−ブチルエーテルであり、
および/または、前記アルカン類溶媒はC5〜C8のアルカン類溶媒であり、
および/または、前記化合物fおよび化合物f1を含有する混合物は、化合物fと化合物f1からなり、あるいは化合物fおよび化合物f1のHPLCで求めた含有量が70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上または99%以上であり、
および/または、前記化合物fおよび前記化合物f1を含有する混合物と溶媒は0℃〜常圧における溶媒還流温度、好ましくは30℃〜常圧における溶媒還流温度、より好ましくは30℃〜50℃の温度で混合され、
および/または、前記固体を析出させる温度は−5℃〜30℃、好ましくは−5℃〜5℃であり、
および/または、前記化合物fおよび前記化合物f1を含有する混合物と溶媒は、気体の保護下で混合され、
および/または、Aは下記の置換基Sub-1で表される基であり、ここで、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは独立にH、D、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、アリーロキシ基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基またはハロアルキル基であり、および/または、R2はH、アルキル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物fの製造方法。
- 析出した前記固体に対してさらに再結晶の操作を行うことを含み、
および/または、Aは下記の置換基Sub-1で表される基であり、ここで、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは独立にH、アルコキシ基またはハロゲンであり、
および/または、R2はH、アルキル基またはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする請求項1または請求項2に記載の化合物fの製造方法。
- 析出した固体に対してさらに再結晶の操作を行うことを含み、
前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒、ニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒であり、前記の再結晶の温度は0℃〜常圧における溶媒還流温度、好ましくは0〜60℃、より好ましくは30〜50℃であり、前記の再結晶の回数は1〜5回であり、
および/または、Aは下記の置換基Sub-1で表される基であり、ここで、R1、R1a、R1bおよびR1dはHであり、R1cはH、アルコキシ基またはハロゲンであり、R2はH、アルキル基またはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の化合物fの製造方法。
- 前記化合物fおよび前記化合物f1を含有する混合物の製造方法は、溶媒において、塩基の作用下で、前記化合物eに以下で示される環化反応をさせる工程を含むことを特徴とする請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物fの製造方法。
( AおよびR2の定義はいずれも請求項1に記載の通りであり、Xは脱離基であり、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。) - 前記化合物fを製造する方法であって、溶媒において、塩基の作用下で、前記化合物eに以下で示される環化反応をさせて前記化合物fを得る工程を含むことを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
(ただし、AおよびR2の定義はいずれも請求項1〜4のうちのいずれかに記載の通りであり、Xは脱離基であり、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。) - 前記の環化反応が終了した後、さらに再結晶の操作を含み、前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒、ニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒であることを特徴とする請求項6に記載の化合物fの製造方法。
- さらに、溶媒において、縮合剤の作用下で、化合物cまたは化合物cの酸性塩に、化合物dと以下で示されるアミド化反応をさせ、前記化合物eを得る工程を含むことを特徴とする請求項5〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物fの製造方法。
(AおよびR2の定義はいずれも請求項1〜4のいずれかに記載の通りであり、Xは脱離基であり、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、Zは脱離基であり、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基、N−オキシスクシンイミド、N−オキシフタルイミドまたは1−オキシベンゾトリアゾールが好ましい。) - 前記化合物eの製造方法では、前記の溶媒はハロアルカン類溶媒および/またはエステル類溶媒であり、ジクロロメタンおよび/または酢酸イソプロピルが好ましく、および/または、前記の縮合剤はN,N’−カルボニルジイミダゾールまたは2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであることを特徴とする請求項8に記載の化合物fの製造方法。
- 前記化合物eの製造方法は、−5〜50℃で、前記化合物cまたは前記化合物cの酸性塩、前記化合物dおよび溶媒の混合溶液を、縮合剤および溶媒の混合溶液と混合し、前記の反応を行う工程を含み、
前記化合物cまたは前記化合物cの酸性塩、前記化合物dおよび溶媒の混合溶液に縮合剤および溶媒の混合溶液を滴下することが好ましいことを特徴とする請求項8または請求項9に記載の化合物fの製造方法。 - さらに、溶媒において、化合物aと化合物bに、以下で示される置換反応をさせ、前記の化合物cを得る工程を含むことを特徴とする請求項8〜10のうちの少なくとも一つに記載の化合物fの製造方法。
(AおよびR2の定義はいずれも請求項1〜4のいずれか一項に記載の通りであり、XおよびYは脱離基で、ここで、YはXよりも脱離しやすく、Xはハロゲン、メチルスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基であることが好ましく、Zはヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基、N−オキシスクシンイミド、N−オキシフタルイミドまたは1−オキシベンゾトリアゾールであることが好ましい。) - 化合物e、化合物f、化合物g、化合物f1または化合物ff。
(ただし、X、AおよびR2の定義はいずれも請求項1〜4のいずれか一項に記載の通りである。) -
請求項12に記載の化合物。
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