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ES2923138T3 - Procedimiento para preparar un intermedio del fármaco antitumoral niraparib e intermedio del mismo - Google Patents

Procedimiento para preparar un intermedio del fármaco antitumoral niraparib e intermedio del mismo Download PDF

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ES2923138T3
ES2923138T3 ES18867225T ES18867225T ES2923138T3 ES 2923138 T3 ES2923138 T3 ES 2923138T3 ES 18867225 T ES18867225 T ES 18867225T ES 18867225 T ES18867225 T ES 18867225T ES 2923138 T3 ES2923138 T3 ES 2923138T3
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Abstract

Se describe un proceso para preparar un intermedio del fármaco antitumoral niraparib y un intermedio del mismo. La presente invención describe un proceso para preparar el compuesto (f), que comprende realizar una reacción de ciclación del compuesto (e) en un disolvente y en presencia de una base para dar el compuesto (f). El proceso de la presente invención no involucra las etapas de reducción catalítica o reacción de acoplamiento catalítico de metales preciosos y separación quiral, lo que tiene ventajas tales como bajos requerimientos de equipo, operación simple, producción industrial favorable, evita residuos líquidos que contienen metales pesados y fósforo, bajo costo y alto valor ee del producto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar un intermedio del fármaco antitumoral niraparib e intermedio del mismo
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente china N.° CN201710953949.7 presentada el 13 de octubre de 2017.
Campo de invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un intermedio del fármaco antitumoral niraparib y un intermedio del mismo. Específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina y (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo como intermedios del fármaco antitumoral niraparib e intermedios del mismo.
Técnicas anteriores
Niraparib (CAS: 1038915-60-4) es un inhibidor de PARP novedoso desarrollado por Tesaro, que se utiliza principalmente en el tratamiento del cáncer provocado por mutaciones de BRCA1/2, tal como cáncer de ovario y cáncer de mama. El niraparib fue aprobado por la FDA en marzo de 2017 para la terapia de mantenimiento en pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario que tienen una respuesta completa o parcial pero que han recaído después de quimioterapia a base de platino (el crecimiento del tumor se ralentiza). El estudio clínico mostró que podría extender la mediana de supervivencia libre de evolución de los pacientes en un 280% hasta 22 meses. Por lo tanto, el fármaco tiene un potencial prometedor para el tratamiento del cáncer.
El niraparib se denomina 2-[4-((3S)-3-piperidinil)fenil]-2H-indazol-7-carboxamida representado por la fórmula (I).
Figure imgf000002_0001
Fórmula (I)
En la actualidad, se han divulgado diversas rutas sintéticas para preparar niraparib, en donde el (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo representado por la fórmula (II) actúa como un importante intermedio.
Figure imgf000002_0002
La referencia (Organic Process Research & Development 2011, 15, 831 -840) divulga un procedimiento para preparar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo tal como se muestra a continuación, que comprende las siguientes etapas. En primer lugar, realizar una reacción de acoplamiento de ácido 3-piridinborónico y 4-nitrobromobenceno para dar 3-(4-nitrofenil)piridina que se reduce con óxido de platino para dar 4-(piperidin-3-il)anilina. Luego, realizar una reacción de 4-(piperidin-3-il)anilina y Boc2O para dar 3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, que se separa mediante separación quiral con ácido L-dibenzoiltartárico como agente de resolución y metanol como disolvente para dar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo.
Figure imgf000002_0003
La referencia (Organic Process Research & Development 2014, 18, 215-227) divulga un procedimiento para preparar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo tal como se muestra a continuación, que comprende las siguientes etapas. En primer lugar, realizar una reacción de reducción de 3-(4-nitrofenil)piridina en presencia de óxido de platino para dar 4-(piperidin-3-il)anilina. Luego, realizar una reacción de 4-(piperidin-3-il)anilina y Boc2O para dar 3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, que se separa mediante HPLC quiral para dar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Figure imgf000003_0001
El documento CN106432056A divulga un procedimiento para preparar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1 -carboxilato de fercbutilo que comprende las siguientes etapas. En primer lugar, se separa 3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de fercbufilo racémico con derivado de D-fenilglicina como agente de resolución para dar una sal de (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, que se hidroliza para dar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
El documento CN106432057A divulga un procedimiento para preparar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en el que se separa 3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-bufilo racémico mediante separación quiral con (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil hidrógeno fosfato como agente de resolución para dar (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
El documento CN 106883 166 A divulga un método de preparación de 4-(3-piperidil)anilina y tartratos de la misma.
El documento CN 106 749 181 A se refiere a un método para preparar 2-[4-((3S)-3-piperidin)fenil]-2H-indazol-7-carboxamida.
El documento CN 106749180 A divulga un método para preparar 2-(4-((3S)-3-piperidil)fenil)-2H-indazol-7-formamida.
Philipp Schafer ef al., "Asymmetric Suzuki-Miyaura coupling of heterocycles via Rhodium-catalysed allylic arylation of racemates", Nature Communications, 8 (1), 2017, DOI: 10.1038/ncomms15762 reportan una reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica catalizada por rodio con miembros importantes que incluyen arilos, vinilos, heteroaromáticos y heterociclos. El método se puede usar para acoplar dos especies heterocíclicas, de modo que los productos altamente enantioenriquecidos tengan una amplia gama de núcleos.
El documento CN 106432 058 A divulga un método de preparación de un intermedio de niraparib 4-(3S-piperidin-3-il)anilina.
Cheol K. Chung ef al., "Process Development of C-N Cross-Coupling and Enantioselective Biocatalytic Reactions for the Asymmetric Synthesis of Niraparib", Organic Process Research and Development, 18 (1), 2014, págs. 215-227 describe el desarrollo de procedimientos de la síntesis del inhibidor de poli(ADP-ribosa)polimerasa activo por vía oral niraparib.
Los procedimientos para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina y (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo en la técnica anterior implica principalmente las etapas de reducción catalítica utilizando metales anteriores y/o separación quiral, que tienen defectos tales como altos requisitos de equipos, funcionamiento complicado, producción industrial desfavorable, alto coste y bajo valor de ee del producto.
El procedimiento de la presente invención no implica las etapas de reducción catalítica o reacción de acoplamiento catalítico de metales preciosos y separación quiral, lo que tiene ventajas tales como bajos requisitos de equipos, funcionamiento simple, producción industrial favorable, evitar residuos líquidos que contienen metales pesados y fósforo, bajo coste y alto valor de ee del producto.
Contenido de la presente invención
El problema técnico a resolver en la presente invención es superar los defectos de los procedimientos existentes para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina y (S)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en la técnica anterior implica las etapas de reducción catalítica o reacción de acoplamiento catalítico de metales preciosos y separación quiral que tienen defectos tales como altos requisitos de equipos, funcionamiento complicado, producción industrial desfavorable, alto coste y bajo valor de ee del producto. La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un intermedio del fármaco antitumoral niraparib y un intermedio del mismo. El procedimiento de la presente invención no implica las etapas de reducción catalítica o reacción de acoplamiento catalítico de metales preciosos y separación quiral, lo que tiene ventajas tales como bajos requisitos de equipo, funcionamiento simple, producción industrial favorable, evitar residuos líquidos que contienen metales pesados y fósforo, bajo coste y alto valor de ee del producto.
La presente invención resuelve los problemas técnicos mencionados anteriormente a través de las siguientes soluciones técnicas.
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto f, que comprende realizar una reacción de ciclación del compuesto e en un disolvente y en presencia de una base para dar el compuesto f;
Figure imgf000004_0001
en donde,
Figure imgf000004_0002
donde, cada uno de R1, R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente H, un alcoxilo C1-C4 o un halógeno; R2 es H, un alquilo C1-C4 o hidroxilo; X es un grupo saliente, preferiblemente un halógeno (por ejemplo, Cl, Br o I), metanosulfoniloxilo (-OSO2CH3) o p-toluenosulfoniloxilo (-OTs).
Figure imgf000004_0003
donde cada uno de R1, R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente H, un alcoxilo C 1 - C 4 o un
halógeno; R2 es H, un alquilo C1-C4 o hidroxilo.
En una realización preferida de la presente invención, > R1, R1a, R1b y R1d son H, R1c es H, un alcoxilo C1 -C4 o un halógeno (por ejemplo, H, metoxilo
Figure imgf000004_0004
alquilo C1 -C4 o hidroxilo (por ejemplo, H, metilo o hidroxilo).
En una realización preferida de la presente invención, R1, R1a, R1b, R1c y R1d son H, R2 es H.
En el procedimiento para preparar el compuesto f, el disolvente puede ser un disolvente convencional para dicha reacción de ciclación en la técnica siempre que no afecte el progreso de la reacción; preferiblemente, el disolvente es un disolvente de amidas y/o un disolvente de nitrilos, tal como W,W-dimetilformamida (DMF) y/o acetonitrilo. La cantidad de disolvente no está particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. La base es preferiblemente un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio. La cantidad de base y el compuesto e puede ser una cantidad convencional para tal reacción de ciclación en la técnica, y no necesita estar particularmente limitada siempre que no afecte el progreso de la reacción. Pero se prefiere una cantidad en exceso de la base, es decir, que la relación molar de la base con respecto al compuesto e sea superior a 1:1. La temperatura de la reacción de ciclación puede ser una temperatura convencional para tal reacción de ciclación en la técnica, preferiblemente 30-50°C. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante un método de detección convencional en la técnica (p. ej., TLC, HPLC, CG o H RMN, etc.), preferiblemente la desaparición del compuesto e se contempla como la finalización de la reacción.
En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento para preparar el compuesto f comprende preferiblemente mezclar una mezcla de la base y el disolvente, con una mezcla del compuesto e y el disolvente para realizar la reacción. Preferiblemente, la mezcla del compuesto e y el disolvente se añade a la mezcla de la base y el disolvente.
El procedimiento para preparar el compuesto f puede comprender además un tratamiento posterior después de que finalice la reacción de ciclación. El tratamiento posterior puede ser un procedimiento de tratamiento posterior convencional en la técnica, tal como recristalización. El disolvente para la recristalización es preferiblemente un disolvente de éteres (preferiblemente MTBE), un disolvente de nitrilos (preferiblemente acetonitrilo), un disolvente de ésteres (preferiblemente acetato de etilo), un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos, o un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos. El disolvente de alcanos puede ser un disolvente de alcanos convencional en la técnica, tal como un disolvente de alcanos C5-C8. La temperatura de recristalización es preferiblemente de 0 a 60°C (por ejemplo, de 30 a 50°C). La temperatura de recristalización generalmente se usa para proporcionar calor para acelerar la velocidad de disolución de la sustancia y aumentar la solubilidad de la sustancia en el disolvente, que puede seleccionarse según la necesidad real. La cantidad de disolvente para la recristalización no está particularmente limitada y puede seleccionarse según la necesidad real. El número de veces de la recristalización se puede seleccionar según la necesidad real, tal como 1-5 vez/veces.
Antes de la recristalización, la solución de reacción después de que finalice la reacción de ciclación puede filtrarse o extraerse dependiendo del disolvente de reacción. Por ejemplo, cuando el disolvente de reacción es un disolvente de amidas, la solución de reacción después de que finalice la reacción de ciclación puede extraerse antes de la recristalización. Cuando el disolvente de reacción es un disolvente de nitrilos, la solución de reacción después de que finalice la reacción de ciclación puede filtrarse antes de la recristalización.
En una realización preferida de la presente invención, el disolvente utilizado en la operación de extracción es un disolvente convencional en la técnica tal como un disolvente de haloalcanos (preferiblemente diclorometano), un disolvente de éteres (preferiblemente MTBE) o un disolvente de ésteres (preferiblemente acetato de etilo).
La fase orgánica obtenida de extraer la solución de reacción después de que finalice la reacción de ciclación se puede evaporar a presión reducida para eliminar una parte del disolvente orgánico extraído o se puede evaporar hasta sequedad a presión reducida, y luego realizar la recristalización.
La presente invención comprende preferiblemente las siguientes etapas:
etapa (a): extraer la solución de reacción después de que finalice la reacción de ciclación para dar una fase orgánica, en la que se elimina una parte del disolvente orgánico para dar una mezcla A; en donde el disolvente para la extracción es un disolvente de haloalcanos (preferiblemente diclorometano), un disolvente de éteres (preferiblemente MTBE) o un disolvente de ésteres (preferiblemente acetato de etilo); la relación volumen/masa de la mezcla A con respecto al compuesto e es preferiblemente de 1 ml/g;
etapa (b): mezclar la mezcla A obtenida en la etapa (a) y un disolvente orgánico, recristalizar y filtrar; en donde el disolvente orgánico es preferiblemente el mismo que el disolvente para la recristalización definido anteriormente.
En una realización preferida de la presente invención, la etapa (b) se lleva a cabo preferiblemente bajo la protección de un gas (por ejemplo, nitrógeno).
El tratamiento posterior del procedimiento de preparación del compuesto f comprende preferiblemente las siguientes etapas:
etapa (i): mezclar la solución de reacción después de que finalice la reacción de ciclación y agua (preferiblemente, la solución de reacción se añade al agua), extraer con un disolvente orgánico (por ejemplo, un disolvente de éteres que es preferiblemente MTBE, o un disolvente de ésteres que es preferiblemente acetato de etilo), lavar la fase orgánica con salmuera, secar (por ejemplo, sulfato de sodio anhidro) y evaporar a presión reducida para dar una mezcla A con un volumen de 1 V (1 V se refiere a la relación volumen/masa de la mezcla A con respecto al compuesto e es de 1 ml/g, por ejemplo, cuando el compuesto e es 100g, 1 V es 100 ml);
etapa (ii): bajo la protección de un gas (por ejemplo, nitrógeno), mezclar la mezcla A obtenida en la etapa (i) y un disolvente orgánico (por ejemplo, un disolvente de éteres o un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, preferiblemente MTBE), filtrar, lavar la torta del filtro con un disolvente orgánico (p. ej., un disolvente de éteres o un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, preferiblemente MTBE) y secar (p. ej., secar a vacío). En donde, la temperatura de la mezcla es preferiblemente de 0 a 60°C (por ejemplo, de 30 a 50°C). La temperatura de filtrado es preferiblemente de -5 a 5°C, por ejemplo, de 0 a 5°C.
En una realización preferida de la presente invención, en el procedimiento para preparar el compuesto f, el compuesto f1, el isómero del compuesto f, se obtiene simultáneamente, es decir, que el procedimiento de preparación del compuesto f1 es igual al del compuesto f. El compuesto f1 se muestra a continuación,
Figure imgf000006_0001
en donde A y R2 se definen como anteriormente.
En la presente invención, las propiedades físicas del compuesto f y del compuesto f1 son bastante diferentes, los cuales no pueden cristalizarse en un disolvente como etanol o acetona, y no hay diferencia en la cristalinidad entre ellos. Sin embargo, la solubilidad del compuesto f es inferior a la del compuesto f1 en un disolvente específico, y el compuesto f puede precipitar como un sólido. Además, los inventores de la presente invención también han encontrado que cuando el compuesto f precipita de manera continua de la mezcla del compuesto f y compuesto f1, el compuesto f1 se convierte de manera continua en compuesto f para lograr un equilibrio dinámico. Si el compuesto f precipita, puede aislarse compuesto f directamente por filtración, y permanece compuesto f1 en las aguas madres. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto f1 contenido en las aguas madres se convierte parcialmente en compuesto f a través de métodos de isomerización convencionales en la técnica (p. ej., en presencia de un ácido o una base, en donde el ácido o la base pueden ser ácido o base convencionales en los métodos de isomerización en la técnica siempre que el compuesto f1 se puede isomerizar). Cuando la relación molar del compuesto f con respecto a compuesto f1 contenido en una mezcla es de 1:1, la mezcla está representada por el compuesto ff. El compuesto f se puede obtener además de la mezcla del compuesto f y el compuesto f1 a través del tratamiento posterior de la reacción de ciclación. Las etapas anteriores se pueden repetir hasta que todo o la mayor parte del compuesto f1 se convierte en compuesto f, por lo tanto, el rendimiento total aumenta adicionalmente. El compuesto f se muestra a continuación,
Figure imgf000006_0002
en donde, A y R2 se definen como anteriormente.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar compuesto f, que comprende precipitar un sólido a partir de una solución mixta formada por la mezcla que contiene el compuesto f y compuesto f1 con un disolvente; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en un disolvente de nitrilos, un disolvente de ésteres, un disolvente de éteres, un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos, y un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos; en donde, el disolvente de nitrilos es acetonitrilo; el disolvente de ésteres es acetato de etilo; el disolvente de éteres es MTBE; y/o el disolvente de alcanos es un disolvente de alcanos C5-C8 ;
Figure imgf000006_0003
en donde, A y R2 se definen como anteriormente.
La relación molar del compuesto f con respecto a f1 en la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 puede estar presente en cualquier relación, preferiblemente de 1:2 a 2:1, y la relación molar puede determinarse mediante métodos de detección convencionales tales como HPLC y TLC. La mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 puede estar compuesta de compuesto f y compuesto f1, o la cantidad de compuesto f y compuesto f1 determinado por HPLC puede ser el 70% o más de la mezcla (por ejemplo, el 75% o más, el 80% o más, el 85% o más, el 90% o más, el 95% o más, el 99% o más). Si la mezcla contiene otras sustancias además de compuesto f y compuesto f1, siempre que la sustancia no afecte a la precipitación del compuesto f del disolvente. La mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 preferiblemente se mezcla con el disolvente a 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal, preferiblemente de 30°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal, más preferiblemente a de 30 a 50°C. La temperatura para precipitar un sólido es preferiblemente la temperatura de un baño de hielo hasta temperatura ambiente (por ejemplo, de -5 a 30°C), más preferiblemente de -5 a 5°C. El tiempo para que la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 y el disolvente precipite un sólido no está particularmente limitado. La mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 se mezcla preferiblemente con el disolvente bajo la protección de un gas tal como nitrógeno. En la solución mixta formada por la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 con un disolvente, la cantidad del disolvente no está particularmente limitada siempre que el compuesto f pueda precipitar como un sólido a la temperatura de un baño de hielo hasta temperatura ambiente. Si la cantidad de disolvente está en exceso, preferiblemente eliminar una porción de disolvente para que el compuesto f precipite como un sólido a la temperatura de un baño de hielo hasta temperatura ambiente (por ejemplo, de -5 a 30 °C, preferiblemente de -5 a 5 °C), el método para eliminar el disolvente puede ser un método convencional para eliminar el disolvente en la técnica tal como destilación a vacío.
El procedimiento para preparar compuesto f puede comprender además un tratamiento posterior. El tratamiento posterior puede ser un procedimiento de tratamiento posterior convencional en la técnica, preferiblemente comprende filtrar la solución de reacción después de que finalice la reacción (la filtración se realiza preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente), y lavar la torta del filtro (el disolvente usado para lavar la torta del filtro es preferiblemente el disolvente usado en la precipitación).
El procedimiento para preparar compuesto f puede comprender además recristalizar el sólido precipitado. El procedimiento para preparar la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 es el mismo que el del procedimiento de preparación de compuesto f definido anteriormente. El disolvente para la recristalización es preferiblemente un disolvente de éteres (preferiblemente MTBE), un disolvente de nitrilos (preferiblemente acetonitrilo), un disolvente de ésteres (preferiblemente acetato de etilo), un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos, o un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos. El disolvente de alcanos puede ser un disolvente de alcanos convencional en la técnica, tal como un disolvente de alcanos C5-C8. La temperatura de recristalización es preferiblemente de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal, más preferiblemente de 0 a 60°C (por ejemplo, de 30 a 50°C). La temperatura de recristalización generalmente se usa para proporcionar calor para acelerar la velocidad de disolución de la sustancia y aumentar la solubilidad de la sustancia en el disolvente, que puede seleccionarse según la necesidad real. La cantidad de disolvente para la recristalización no está particularmente limitada y puede seleccionarse según la necesidad real. El número de veces de la recristalización se puede seleccionar según la necesidad real, tal como de 1 a 5 vez/veces.
En una realización preferida de la presente invención, en el procedimiento para preparar compuesto f, cuando el disolvente para precipitar un sólido o recristalización es un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos , o un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos, la cantidad de cada disolvente en el disolvente mixto no está particularmente limitada y puede ajustarse según la necesidad real, siempre que el compuesto f pueda precipitar como un sólido a la temperatura de un baño de hielo hasta temperatura ambiente (por ejemplo, de -5° a 30°C, preferiblemente de -5°C a 5°C).
El procedimiento para preparar compuesto f puede comprender además realizar una reacción de amidación del compuesto c o una sal ácida del compuesto c y el compuesto d en un disolvente en presencia de un agente de condensación para dar el compuesto e tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000008_0001
A y R2 se definen como anteriormente, X es un grupo saliente, preferiblemente un halógeno (por ejemplo, Cl, Br o I), metanosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo; Z es un grupo saliente, preferiblemente hidroxilo, un halógeno (por
ejemplo, F, Cl, Bro I), un alcoxilo, pirrolidin-2,5-diona-1 -oxilo
Figure imgf000008_0002
isoindol-1,3-diona-2-oxilo
Figure imgf000008_0003
o 1H-benzotriazol-1-oxilo
Figure imgf000008_0004
En el procedimiento para preparar el compuesto e, el disolvente puede ser un disolvente convencional para tal reacción de amidación en la técnica, preferiblemente un disolvente de haloalcanos y/o un disolvente de ésteres, por ejemplo, diclorometano (DCM) y/o acetato de isopropilo. La cantidad de disolvente no está particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. El agente de condensación puede ser un agente de condensación convencional para dicha reacción de amidación en la técnica, preferiblemente W,W'-carbonildiimidazol (CDI) o hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (HATU). La cantidad del agente de condensación y el compuesto c puede ser una cantidad convencional para dicha reacción en la técnica, y no necesita estar particularmente limitada siempre que no afecte el progreso de la reacción. La cantidad de compuesto c y compuesto d, o la sal ácida del compuesto c y compuesto d puede ser una cantidad convencional para dicha reacción de amidación en la técnica, y no necesita estar particularmente limitada siempre que no afecte el progreso de la reacción. La temperatura de la reacción de amidación puede ser una temperatura convencional para tal reacción de amidación en la técnica, preferiblemente de -5 a 5°C, tal como de 0 a 5°C. El progreso de la reacción puede monitorizarse mediante un método de detección convencional en la técnica (p. ej., TLC, HPLC, CG o H RMN, etc.), preferiblemente la desaparición del compuesto c se ve como la finalización de la reacción.
En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento para preparar el compuesto e comprende preferiblemente mezclar una solución mixta de la sal ácida de compuesto c o compuesto c, compuesto d y el disolvente, y una solución mixta del agente de condensación y el disolvente a de -5 a 5°C (por ejemplo, de 0 a 5°C) para llevar a cabo la reacción. Preferiblemente, la solución mixta del agente de condensación y el disolvente se añade gota a gota a la solución mixta de la sal ácida de compuesto c o compuesto c, compuesto d y el disolvente.
El procedimiento para preparar el compuesto e puede comprender además un tratamiento posterior después de la finalización de la reacción de amidación. El tratamiento posterior puede ser un procedimiento de tratamiento posterior convencional en la técnica. El tratamiento posterior de la presente invención comprende preferiblemente ajustar el valor de pH de la solución de reacción hasta 1 después de que finalice la reacción de amidación, seguido de lavar la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, y evaporar la fase orgánica hasta sequedad a presión reducida.
El procedimiento para preparar el compuesto f puede comprender además realizar una reacción de sustitución del compuesto a y el compuesto b dar compuesto c tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000009_0001
A y R2 se definen como anteriormente, cada uno de X e Y es un grupo saliente seleccionado independientemente del grupo que consiste en un halógeno (por ejemplo, Cl, Br o I), metanosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo, en donde Y es más fácil de salir que X.
En la presente invención, el compuesto c puede prepararse usando el método divulgado por Journal of Organic Chemistry, 77(16), 7028-7045, 2012.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuesto e, compuesto f, compuesto g, compuesto f1 y compuesto ff;
Figure imgf000009_0002
en donde, X, A y R2 se definen como anteriormente.
El compuesto e se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0003
El compuesto f se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0004
El compuesto g es preferiblemente nir4oa
Se describe, pero no según la invención, un procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina, que comprende realizar una reacción de hidrogenación del compuesto g en un disolvente en presencia de Pd/C e hidrógeno para dar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000010_0001
X, A y R2 se definen como anteriormente.
En el procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina, el disolvente puede ser un disolvente convencional para dicha reacción de hidrogenación en la técnica, preferiblemente un disolvente alcohólico. El disolvente alcohólico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y íerc-butanol, más preferiblemente metanol. La cantidad de disolvente no está particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. El Pd/C es preferiblemente hidróxido de paladio sobre carbono, más preferiblemente el 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (el 20% se refiere a la relación de la masa de hidróxido de paladio con respecto a la masa total de hidróxido de paladio y carbono). Cuando Pd/C es hidróxido de paladio sobre carbono, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de ácido acetato. La presión de reacción es una presión convencional para dicha reacción de hidrogenación en la técnica, preferiblemente de 1,0 a 1,5 MPa. La temperatura de reacción puede ser una temperatura convencional para dicha reacción de hidrogenación en la técnica, preferiblemente de 45 a 50°C. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante el método de detección convencional en la técnica (por ejemplo, TLC, HPLC, CG o H RMN, etc.), preferiblemente la desaparición del compuesto g se ve como la finalización de la reacción.
En el procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina, preferiblemente purgar el sistema de reacción con hidrógeno (por ejemplo, tres veces) y presurizar (por ejemplo, 1,0 MPa a 1,5 MPa) antes de realizar la reacción de hidrogenación.
El procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina preferiblemente comprende mezclar el compuesto g y el disolvente, añadiendo Pd/C, purgando el sistema de reacción con hidrógeno y presurizando para realizar la reacción de hidrogenación.
El procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina puede comprender además un tratamiento posterior después de que finalice la reacción de hidrogenación. El tratamiento posterior puede ser un procedimiento de tratamiento posterior convencional en la técnica. El tratamiento posterior de la presente invención comprende preferiblemente aislar el líquido de la solución de reacción después de que finalice la reacción mediante separación sólido-líquido (p. ej., filtración), eliminar el disolvente del líquido (p. ej., evaporar a presión reducida) para dar el producto 1; mezclar el producto 1 con agua, ajustar el pH hasta 10 (p. ej., solución alcalina acuosa al 30 %), extraer (p. ej., los tiempos de extracción pueden ser 1-2) con un disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo), lavar la fase orgánica con salmuera, eliminar el disolvente (p. ej., evaporar a presión reducida) para dar el producto 2; recristalizar el producto 2 (el disolvente para la recristalización es preferiblemente un disolvente mixto de acetato de etilo y nheptano) y secar el sólido obtenido (por ejemplo, secar a vacío).
El procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina puede comprender además realizar una reacción de reducción del compuesto f en un disolvente en presencia de un borohidruro de metal alcalino como reactivo reductor y un ácido de Lewis bajo la protección de un gas para dar el compuesto g tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000010_0002
A y R2 se definen como anteriormente.
En una realización preferida de la presente invención, el compuesto f se puede preparar utilizando los métodos anteriores.
En el procedimiento de preparación del compuesto g, el gas de protección lo proporciona un gas siempre que el gas pueda reemplazar el aire en el sistema de reacción y no afecte al progreso de la reacción, que es preferiblemente nitrógeno. El disolvente puede ser un disolvente convencional para dicha reacción de reducción en la técnica, preferiblemente un disolvente de éteres. El disolvente de éteres es preferiblemente tetrahidrofurano. La cantidad de disolvente no está particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. El ácido de Lewis es preferiblemente tricloruro de aluminio. El reactivo reductor es preferiblemente borohidruro de sodio. La cantidad del ácido de Lewis y del reactivo reductor puede ser una cantidad convencional para dicha reacción de reducción en la técnica, y no necesita estar particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. La cantidad de compuesto f y el reactivo reductor puede ser una cantidad convencional para dicha reacción de reducción en la técnica, y no necesita estar particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. La temperatura de reacción puede ser una temperatura convencional para dicha reacción de reducción en la técnica, preferiblemente de 0 a 30 °C (por ejemplo, en un baño de hielo). El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante el método de detección convencional en la técnica (por ejemplo, TLC, HPLC, CG o H RMN, etc.), preferiblemente la desaparición del compuesto f se considera la finalización de la reacción.
El procedimiento para preparar el compuesto g comprende preferiblemente mezclar una mezcla del disolvente, el ácido de Lewis y el reactivo reductor, con una mezcla del compuesto f y el disolvente a de -5 a 5°C (por ejemplo, 0°C) bajo la protección del gas para llevar a cabo la reacción de reducción. En donde, la mezcla del disolvente, el ácido de Lewis y el reactivo reductor se prepara preferiblemente añadiendo el ácido de Lewis al disolvente en porciones a de -5 a 5 °C (por ejemplo, 0 °C), seguido de la adición del reactivo reductor en porciones a de -5 a 5°C (por ejemplo, 0°C) bajo atmósfera de nitrógeno.
El procedimiento para preparar el compuesto g puede comprender además un tratamiento posterior después de que finalice la reacción de reducción. El tratamiento posterior puede ser un procedimiento de tratamiento posterior convencional en la técnica. El tratamiento posterior de la presente invención comprende preferiblemente mezclar la solución de reacción con una solución acuosa de ácido clorhídrico después de que finalice la reacción de reducción (la solución acuosa de ácido clorhídrico se puede preparar añadiendo 400 g de agua a 235 g de ácido clorhídrico concentrado), añadiendo agua, ajustando el pH hasta de 11 a 12 (p. ej., solución alcalina acuosa al 30 %), extrayendo con un disolvente orgánico (p. ej., extraer dos veces con acetato de etilo), lavando la fase orgánica con salmuera, evaporando hasta sequedad a presión reducida.
Se describe, pero no según la invención, un procedimiento para preparar el compuesto h, que comprende hacer reaccionar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina con un reactivo protector de amino para dar el compuesto h tal como se muestra a continuación; en donde el procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina se define como anteriormente;
Figure imgf000011_0001
en donde, M es un grupo protector de amino convencional en la técnica, tal como un grupo protector de alcoxicarbonil amino (p. ej., Boc, Cbz, Fmoc, Alloc, Teoc, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) o un grupo protector de acil amino (p. ej., Pht, Tos o Tfa).
En el procedimiento de preparación de compuesto h, el disolvente puede ser un disolvente convencional para dicha reacción en la técnica, preferiblemente un disolvente de haloalcanos tal como diclorometano (DCM). La cantidad de disolvente no está particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. El reactivo protector de amino puede ser un reactivo protector de amino convencional para dicha reacción en la técnica. La cantidad de (S)-4-(piperidin-3-il)anilina y el reactivo protector de amino puede ser una cantidad convencional para dicha reacción en la técnica, y no necesita estar particularmente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. La temperatura de reacción puede ser una temperatura convencional para tal reacción en la técnica, preferiblemente de -5 a 5°C (por ejemplo, 0°C). El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante un método de detección convencional en la técnica (p. ej., TLC, HPLC, CG o H RMN, etc.), preferiblemente la desaparición de (S)-4-(piperidin-3-il)anilina se considera la finalización de la reacción.
El procedimiento para preparar el compuesto h comprende preferiblemente mezclar una mezcla de la (S)-4-(piperidin-3-il)anilina y el disolvente, con una mezcla del reactivo protector de amino y el disolvente para llevar a cabo la reacción. Preferiblemente, la mezcla del reactivo protector de amino y el disolvente se añade a la mezcla de la (S)-4-(piperidin-3-il)anilina y el disolvente.
El procedimiento para preparar el compuesto h puede comprender además un tratamiento posterior después de la finalización de la reacción. El tratamiento posterior puede ser un procedimiento de tratamiento posterior convencional en la técnica. El tratamiento posterior de la presente invención comprende preferiblemente mezclar la solución de reacción con agua después de que finalice la reacción, agitar y calentar hasta de 15 a 25 °C, aislar la fase orgánica, seguido de evaporar (por ejemplo, la temperatura de evaporación es preferiblemente de 45 a 50 °C) a presión reducida para dar un licor concentrado 1 con un volumen de 1 V (1 V se refiere a la relación volumen/masa del licor concentrado 1 con respecto a (S)-4-(piperidin-3-il)anilina es 1ml/g, por ejemplo, cuando (S)-4-(piperidin-3-il)anilina es 100 g, 1 V es 100 ml); luego se mezcla el licor concentrado 1 con un disolvente alcohólico (por ejemplo, isopropanol), se agita (la agitación se lleva a cabo preferiblemente a de 55 a 60 °C) hasta que la solución se aclaró, luego se mezcla con agua, se agita (la agitación se realiza preferiblemente primero a de 55 a 60°C, seguido de agitación a de -5-= a 5°C, tal como 0°C), filtración (la filtración se realiza preferiblemente a de -5 a 5°C, tal como 0°C), lavado de la torta del filtro con un disolvente mixto de agua y un disolvente alcohólico (p. ej., isopropanol), y secado (p. ej., secado a vacío).
Un procedimiento para preparar (S)-4-(piperidin-3-il)anilina es preferiblemente tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000012_0001
En la presente invención, el término alquilo es preferiblemente alquilo C1 -C4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
En la presente invención, el término alcoxilo es preferiblemente alcoxilo C1 -C4, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo o terc-butoxilo.
En la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, el término halógeno es preferiblemente Cl, Br o I. En la presente invención, el término arilo es preferiblemente arilo C6-C20, más preferiblemente arilo C6-C14. En donde el arilo se refiere a cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable que puede tener hasta 7 átomos en cada anillo, y al menos un anillo es aromático. Los ejemplos del arilo anterior incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidroindenilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. Debe entenderse que cuando el arilo es un sustituyente bicíclico y uno de los anillos no es aromático, el enlace se realiza a través del anillo aromático.
En la presente invención, el término heteroarilo es preferiblemente heteroarilo C2-C10 que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, más preferiblemente heteroarilo C2-C6 que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico o un anillo bicíclico estables que puede tener hasta 7 átomos en cada anillo, y al menos uno de los anillos es un anillo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.
En la presente invención, el "opcionalmente sustituido" se refiere a que el arilo o el heteroarilo están sustituidos o sin sustituir, cuando el arilo o el heteroarilo están sustituidos, el número de sustituyente(s) se puede ajustar según el número de posiciones para sustitución.
El término ''ariloxilo'' se refiere a un arilo que tiene un número específico de átomos de carbono que se conectan a otro grupo a través de un puente de oxígeno. El término "ariloxilo" contiene la definición del arilo anterior.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarbonado monocíclico o policíclico, en donde cada anillo puede tener uno o más de un doble enlace, pero no hay ningún anillo que tenga un sistema de electrones n completamente conjugado. El cicloalquilo es preferiblemente un cicloalquilo que tiene de 1 a 3 anillos formados por de 3 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo o ciclohexenilo. En la presente invención, el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en deuterio, un halógeno, un alquilo, un alcoxilo, hidroxilo, un arilo, un ariloxilo, un cicloalquilo, un acilamido, oxo , amino, nitro, ciano y mercapto. Cuando el número de sustituyentes es 2, 3 o 4, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico o policíclico, en donde cada anillo puede tener uno o más de un doble enlace, pero no hay ningún anillo que tenga un sistema de electrones n completamente conjugado. El cicloalquenilo es preferiblemente un cicloalquenilo que tiene de 1 a 3 anillos formados por de 3 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclodecenilo y ciclododecenilo. El cicloalquenilo puede estar sustituido por el/los sustituyente(s) (el número de sustituyente(s) es preferiblemente de 1 a 4) seleccionado(s) del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, cicloalquilo, acilamido, oxo, amino, nitro, ciano y mercapto. Cuando el sustituyente del cicloalquenilo se ubica en un doble enlace carbono-carbono y satura el doble enlace, se puede formar un grupo cicloalquilo.
El término "heterocicloalquilo", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de 4 a 12 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos (el heteroátomo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde cada anillo puede tener uno o más de un doble enlace, pero no hay ningún anillo que tenga un sistema de electrones n completamente conjugado. El heterocicloalquilo puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente(s), el/los sustituyente(s) puede(n) seleccionarse del grupo que consiste en, por ejemplo, un alquilo, un halógeno y oxo. Además, cualquier anillo del heterocicloalquilo puede fusionarse con un cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo o un heterocicloalquilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, oxazolinilo, oxetanilo, piranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoxazolilo, dihidroisoadiazolilo, dihidroisoadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotiofenilo y el W-óxido de los mismos. El heterocicloalquilo puede conectarse a otro grupo a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del mismo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado no aromático lineal, ramificado o cíclico que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. En la presente invención, el término alquenilo se refiere a alquenilo C2-C12, preferiblemente alquenilo C2-C6, incluyendo etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La parte lineal, ramificada o cíclica del alquenilo puede contener un doble enlace. Si el alquenilo está sustituido, el/los sustituyente(s) (el número del/de los sustituyente(s) es preferiblemente de 1 a 4) pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un alquilo, un halógeno, un alcoxilo, hidroxilo, un arilo, un ariloxilo, cicloalquilo, acilamido, acilo, amino, nitro, nitrilo y mercapto. Cuando el número de sustituyentes es 2, 3 o 4, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. En la presente invención, el término alquinilo es preferiblemente alquinilo C2-C12, más preferiblemente alquinilo C2-C6 , incluyendo etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y similares.
El término "acilo" se refiere a carbonilo o formilo, cuando cada uno de los dos lados del acilo está sustituido, se forma
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O
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carbonilo ; cuando solo se sustituye uno de los dos lados del acilo, se forma formilo v ).
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El término "acilamido" significa carbonil amido I )• tal como X NH
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo que está sustituido con halógeno en cualquier posición. El término "haloalquilo" contiene las definiciones de halógeno y alquilo anteriores.
Sin violar el conocimiento común en la técnica, las realizaciones preferidas de la presente invención se obtienen combinando opcionalmente las condiciones preferidas.
Los reactivos y las materias primas utilizadas en la presente invención están disponibles comercialmente.
En la presente invención, la temperatura de reflujo de un disolvente a presión normal es la temperatura a la que el disolvente se somete a reflujo en una atmósfera convencional.
En la presente invención, la temperatura ambiente se refiere a de 10 a 30°C, preferiblemente 25°C. La temperatura del baño de hielo se refiere a de -5 a 5°C, preferiblemente 0°C. Durante la noche se refiere a de 8 a 16 horas, preferiblemente 12 horas.
Los efectos positivos y progresivos de la presente invención son que el procedimiento de la presente invención no implica las etapas de reducción catalítica o reacción de acoplamiento catalítico de metales preciosos y separación quiral, lo que tiene ventajas tales como bajos requisitos de equipo, funcionamiento simple, producción industrial favorable, evitar residuos líquidos que contienen metales pesados y fósforo, bajo coste y alto valor ee del producto.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la placa de TLC con barrido de fluorescencia en diferentes fases de reacción del Método 1 de la Realización 2. En donde la figura 1a muestra la placa de TLC de la solución de reacción con barrido de fluorescencia antes del comienzo de la reacción, la figura 1b muestra la placa de TLC de la solución de reacción con barrido de fluorescencia después de que finalice la reacción, y la figura 1c muestra la placa de TLC del sólido amarillo NIR30A obtenido con barrido de fluorescencia.
Descripción detallada de la realización preferida
En las siguientes realizaciones, la temperatura ambiente se refiere a de 10 a 30°C, preferiblemente 25°C. La temperatura del baño de hielo se refiere a de -5 a 5°C, preferiblemente 0°C. Durante la noche se refiere a de 8 a 16 horas, preferiblemente 12 horas.
Realización 1
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Se preparó NIR05A usando el método en la referencia Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012.
Se añadieron sucesivamente NIR05A (23,4 g), NIR01 (18,1 g) y diclorometano (100 ml) a un matraz de reacción, la mezcla se agitó en un baño de hielo.
A la mezcla anterior se le añadió una solución de W,W-carbonildiimidazol (17,0 g) en diclorometano. Una vez finalizada la reacción, el pH de la solución de reacción se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico diluido, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar 32,5 g de NIR10A como un aceite rojo. con un rendimiento del 90,0%.
NIR10A: 1H RMN (400 MHz, en CDCla, 298K, 5 en ppm) 51,53, 1,59 (3H, d, d, H-8); 1,47-1,54, 1,84-1,91 (2H, m, m, H10); 3,14-3,50 (4H, m, H9,11); 3,87, 3,92 (2H, s, s, H13); 5,14, 6,03 (1H, t, t, H7); 7,15-7,50 (7H, m, H2,3,4,5,15,19); 8,18-8,20 (2H, m, H16,18). 13C RMN (100 MHz, en CDCl3 , 298K, 5 en ppm) 516,7, 18,6 (C8); 31,6, 33,4 (C10); 40,5, 41,0 (C13); 41,7, 42,4, 43,2 (C9,11); 51,7, 56,2 (C7); 123,9 (C16,18); 126,7, 127,7, 127,9, 128,1, 128,7, 129,1 (C2-6); 130,2 (C15,19); 139,9, 140,5 (C1); 142,8, 142,9 (C14); 147,1 (C17); 169,8 (C12). EM: 361,1 (M+H).
Realización 2
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Método 1: Se añadieron carbonato de potasio (7,7 g) y DMF (20 ml) a un matraz de reacción de tres bocas y la mezcla se mantuvo a 50 °C, seguido de la adición de una solución de NIR10A (10 g) en DMF (20 ml) bajo agitación. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se añadió a agua y se agitó, luego se extrajo con MTBE (30 ml) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se evaporó a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 1 V (es decir, 10 ml), seguido de la adición de 40 ml de MTBE. La mezcla se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno, luego se enfrió gradualmente hasta 0°C y se filtró. La torta del filtro se lavó dos veces con 5 ml de MTBE, luego se secó a vacío para dar 2,7 g de NIR30A (ed > 98%) como un sólido amarillo con un rendimiento del 30%. La TLC que determinó que NIR10A ya no reaccionaba se consideró la finalización de la reacción. El disolvente de revelado para TLC fue n-heptano:acetato de etilo=3:1 (V:V). La Figura 1 muestra la placa de TLC con barrido de fluorescencia en diferentes fases de reacción. La Figura 1a muestra la placa de TLC de la solución de reacción con barrido de fluorescencia antes del inicio de la reacción, la figura 1 b muestra la placa de TLC de la solución de reacción con barrido de fluorescencia después de que finalice la reacción, y la figura 1c muestra la placa de TLC del sólido amarillo NIR30A obtenido con barrido de fluorescencia.
Método 2: Se añadieron NIR10A (2,0 g), carbonato de potasio (1,53 g) y DMF (15 ml) a un matraz de reacción y la solución de reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadieron 30 ml de agua a la solución de reacción, luego se agitó la mezcla, y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml*2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo=2/1) para dar NIR30A (370 mg, 29%) y NIR30B (343 mg, 26%). La estructura del compuesto NIR30B se muestra a continuación:
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Método 3: Se añadieron carbonato de potasio (24,9 g), acetonitrilo (60 ml) a un matraz de reacción, la mezcla se calentó hasta 50 °C, seguido de la adición de una solución de NIR10A (32,5 g) en acetonitrilo (65 ml) con agitación. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo. El filtrado se recogió, se combinó y se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo. Se añadió acetato de etilo (230 ml) al residuo y la mezcla se calentó hasta 50 °C para disolver el residuo, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se recristalizó una vez con MTBE (65 ml) (utilizando el mismo procedimiento del Método 1) para dar 10,4 g de NIR30A (ed > 98%) con un rendimiento del 35%.
NIR30A: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 298K, 5 en ppm) 51,59 (3H, d); 1,65-1,76 (1 H,m); 1,84-1,98 (2H,m); 2,15-2,23 (1 H,m); 2,97 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 6,18 (1H, q), 7,29-7,38 (5H, m), 7,41 (2H, d), 8,20 (2H, d) . EM: 325,1 (M+H). [a]25D -166,1° (c 1,0, CHCb).
NIR30B: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 298K, 5 en ppm) 51,58 (3H, d); 1,74-1,91 (3H,m); 2,15-2,23 (1 H,m); 2,92 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 6,18 (1H, q), 7,31-7,41 (7H, m), 8,19 (2H, d). EM: 325,1 (M+H).
Realización 3
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Se añadieron 135,9 g de tricloruro de aluminio anhidro en porciones a 600 g de tetrahidrofurano en un matraz de reacción en un baño de hielo y atmósfera de nitrógeno. La mezcla se mantuvo a de 0 a 10°C, luego se añadieron 35 g de borohidruro de sodio en porciones bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de NIR30A (100 g) en 300 g de THF a la mezcla anterior en un baño de hielo. Después de la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que finalizó la reacción.
Se añadieron 400 g de agua y 236 g de ácido clorhídrico concentrado a otro matraz de reacción, y la mezcla se enfrió hasta de 0 a 5°C con agitación, seguido de la adición gota a gota de la solución de reacción anterior. Después de la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó durante 1 hora y luego se añadieron 500 ml de agua. El pH de la mezcla se ajustó hasta de 11 a 12 con solución acuosa de NaOH al 30%, se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida para dar NIR40A.
NIR40A: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 298K, 5 en ppm) 51,40 (3H, d), 1,62-1,85 (3H, m), 1,89 (1H, d), 1,96-2,10 (2H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,03 (1H, d), 3,52 (1H, q), 7,20-7,40 (7H, m), 8,09 (2H, d). EM: 311,2 (M+H).
NIR40A se disolvió en 1100 g de metanol y luego se añadió a un autoclave, seguido de la adición de 10 g de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono y 10 g de ácido acético. El autoclave se purgó con hidrógeno tres veces y luego se presurizó con hidrógeno a de 1,0 a 1,5 MPa. La solución de reacción se agitó a de 45 a 50°C a una presión de 1,0 a 1,5 MPa. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo.
Se añadieron 200 g de agua al residuo y luego se ajustó el pH hasta 10 con solución acuosa de NaOH al 30% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo, que se recristalizó con un disolvente mixto de acetato de etilo y n-heptano, luego se secó a vacío para dar 30 g de NIR 60A con un rendimiento del 55% para dos etapas, la pureza por HPLC fue del 97%, ee = 98,5%.
NIR60A: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3, 298K, 5 en ppm) 5 1,52-1,59 (2H, m), 1,74-1,78 (1H, m), 1,94-1,96 (1H, m), 2,54-2,63 (3H, m), 3,06-3,12 (2H, m), 6,62 (2H, d) , 7,00 (2H, d). EM: 177,2 (M+H).
Realización 4
Figure imgf000016_0001
Se añadió una solución de Boc2O (59,47 g) en diclorometano (500 ml) a una solución de NIR60 (50 g) en diclorometano (500 ml) en un baño de hielo. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua (500 ml) y la mezcla se agitó y se calentó hasta de 15 a 25 °C. La mezcla se dejó reposar para la partición y luego se evaporó a presión reducida (de 45 a 50°C) hasta que el destilado se redujo significativamente (aproximadamente un volumen). Luego se añadió 200 ml de isopropanol, la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a de 55 a 60°C, se agitó durante media hora hasta que la mezcla se aclaró, y se agitó durante otras 2 horas. Posteriormente, se añadieron gota a gota lentamente 400 ml de agua y la mezcla se agitó durante otras 5 horas, luego se enfrió gradualmente hasta 0°C y se continuó agitando. La mezcla se filtró a 0 °C y la torta del filtro se lavó dos veces con agua/isopropanol (3/1 =V:V), luego se secó a vacío para dar 66,6 g de NIR70 como un sólido rosa con un rendimiento del 85%, la pureza por HPLC fue del 98%, ee=98,4%. NIR70: 1H RMN (400 MHz, en CDCb , 298K, 5 en ppm) 51,46 (9H, s), 1,53-1,58 (2H, m), 1,72-1,76 (1H, d), 1,95-1,98 (1H, m), 2,55-2,69 (3H, m), 3,60 (2H, s), 4,13 ( 2H, m), 6,64 (2H, d), 7,01 (2H, d). MS: 221,1 (M-C4H8+H). [a]25D -72,7° (c 1,0, CHCl3).
Realización 5
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NIR05B se preparó usando el método en la referencia Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012.
Se añadieron a un matraz de reacción NIR05B (19 g, 84 mmol), NIR01 (18,2 g, 100 mmol), trietilamina (17 g, 168 mmol) y 200 ml de diclorometano, seguido de la adición de HATU (33,5 g, 88 mmol) en porciones con agitación. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadieron 200 ml de agua y el pH de la mezcla se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico 4 N y luego se extrajo con 300 ml de diclorometano, se lavó sucesivamente con 100 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y 100 ml de agua. La fase orgánica se evaporó para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: diclorometano = 2:1 (V:V)) para dar NIR10B como un aceite rojo (29 g, rendimiento del 89%).
NIR10B: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3, 5 en ppm) 5 1,49, 1,54 (3H, d, d); 1,75-1,89 (2H,m); 3,16-3,48 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,86, 3,93 (2H, s, s); 5,09, 5,98 (1H, t, t); 6,84-6,88 (2H, m); 7,05-7,24 (2H, d, d); 7,43-7,51 (2H, d, d); 8,19 (2H, d). EM: 391 (M+H).
Realización 6
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Se añadieron NIR10B (13,5 g, 34,6 mmol), carbonato de potasio anhidro (9,6 g, 69,2 mmol) y 130 ml de DMF a un matraz de reacción. La solución de reacción se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 500 ml de agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (300 ml*2). Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto de NIR30B, que se disolvió en 18 ml de MTBE a 60°C. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente con agitación, luego se agitó durante la noche y se filtró. La torta del filtro se lavó dos veces con 8 ml de MTBE y luego se secó para dar un producto puro de NIR30B como un sólido amarillo (2,7 g, rendimiento del 22%). ed = 100% (H RMN).
NIR30B: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 5 en ppm) 51,58 (3H, d); 1,65-1,73 (1 H,m); 1,83-1,97 (2H,m); 2,12-2,21 (1 H,m); 2,97 (1 H, m), 3,27 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,13 (1 H, q), 6,88 (2H, d), 7,27 (2H, d) , 7,38 (2H, d), 8,21 (2H, d). EM: 354,9 (M+H).
Realización 7
Figure imgf000017_0001
NIR05C se preparó usando el método en la referencia Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012.
Se añadieron NIR05C (16 g, 74 mmol), NIR01 (14,8 g, 82 mmol), trietilamina (15 g, 148 mmol) y 170 ml de diclorometano a un matraz de reacción, seguido de la adición de HATU (29,5 g, 78 mml) en porciones con agitación. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadieron 200 ml de agua y el pH de la mezcla se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico 4N, luego se extrajo con 200 ml de diclorometano, se lavó sucesivamente con 150 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y 150 ml de agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: diclorometano=2:1 (V:V)) para dar NIR10C como un aceite rojo (22,2 g, rendimiento del 79%).
NIR10C: 1H RMN (400 MHz, en CDCh, 5 en ppm) 51,51-1,64 (3H,m); 1,82-1,93 (2H,m); 3,11-3,51 (4H, m); 3,86, 3,92 (2H, s, s); 5,12, 5,99 (1H, t, t); 7,00-7,07 (2H, m); 7,08-7,30 (2H, m, m); 7,42-7,50 (2H, m); 8,19 (2H, d). EM: 378,9 (M+H).
Realización 8
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Se añadieron NIR10C (10 g, 26,4 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de reacción, seguido de la adición de carbonato de potasio anhidro (7,3 g, 52,8 mmol) con agitación. La solución de reacción se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 300 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml*3). Las fases orgánicas se evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto, que se disolvió en 15 ml de MTBE a 60°C. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente con agitación, luego se agitó durante la noche y se filtró. La torta del filtro se lavó dos veces con 5 ml de MTBE y se secó para dar NIR30C como un sólido amarillo (2,5 g, rendimiento del 28%). ed = 100% (H RMN).
NIR30C: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 5 en ppm) 5 1,57 (3H, d); 1,65-1,74 (1H,m); 1,85-1,97 (2H,m); 2,18 (1H, m); 2,96 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,15 (1H, q), 7,04 (2H, m), 7,31 (2H, m), 6,40 (2H, m), 8,21 (2H, d). EM: 342,9 (M+H).
Realización 9
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NIR05D se preparó usando el método en la referencia Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012.
Se añadieron NIR05D (6,25 g, 29,5 mmol), NIR01 (5,3 g, 29,5 mmol), trietilamina (6,0 g, 59 mmol) y 60 ml de diclorometano a un matraz de reacción, seguido de la adición de HATU (1,8 g, 31 mml) en porciones con agitación. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadieron 150 ml de agua y el pH de la mezcla se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico 1 N, luego se extrajo dos veces con diclorometano (150 ml*2), se lavó sucesivamente con 100 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y 30 ml de agua. Las fases orgánicas se evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: diclorometano=3:1 (V:V)) para dar NIR10D como un aceite rojo (9,5 g, rendimiento del 86%).
NIR10D: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 5 en ppm) 50,83-1,02 (3H,m); 1,35-2,20 (4H, m); 3,15-3,43 (4H, m); 3,87, 3,99 (2H, d, s); 4,85, 5,80 (1H, t, t); 7,15-7,36 (5H, m); 7,49 (2H,m); 8,20 (2H, m). EM: 374,9 (M+H).
Realización 10
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Se añadieron carbonato de potasio anhidro (6,8 g, 49,6 mmol) y 30 ml de DMF a un matraz de reacción, seguido de la adición gota a gota de una solución de NIR10D (9,3 g, 24,8 mmol) en DMF (4 ml) con agitación. La solución de reacción se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 600 ml de agua y luego la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml*3). La fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar 8,3 g de producto bruto. Se añadieron 14 ml de MTBE al producto bruto y la mezcla se calentó gradualmente hasta 50°C y el producto bruto se disolvió por completo. La solución se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente, luego se enfrió en un baño de hielo y se filtró. La torta del filtro se lavó dos veces con MTBE frío y luego se secó para dar NIR30D como un sólido blanco (2,6 g, rendimiento del 30%). ed = 100% (H RMN).
NIR30D: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 5 en ppm) 51,05 (3H, d); 1,68 (1H,m); 1,86-2,19 (5H, m); 3,01 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,82 (1 H, m), 5,95 (1H, q), 7,27-7,38 (5H, m), 7,40 (2H, d), 8,20 (2H, d) . EM: 339,0 (M+H).
Realización 11
Figure imgf000018_0002
NIR05E se preparó usando el método en la referencia Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012.
NIR05E (11,45 g, 53,7 mmol), NIR01 (12,65 g, 69,9 mmol), trietilamina (10,85 g, 56,4 mmol) y 100 ml de diclorometano se añadieron a un matraz de reacción, seguido de la adición de HATU (21,4 g, 56,4 mmol) en porciones con agitación. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez finalizada la reacción, se añadieron 50 ml de agua, luego se ajustó el pH de la mezcla hasta 1 con ácido clorhídrico 4 N, se extrajo con 50 ml de diclorometano, se lavó sucesivamente con 70 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y 50 ml de agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1 (V:V)) para dar NIR10E como un aceite rojo (7 g, rendimiento del 35%).
NIR10E: 1H RMN (400 MHz, en CDCl3 , 5 en ppm) 5 1,66, 1,95 (2Mmm); 3,27-3,46 (4H,m); 3,85-4,17 (4H, m); 5,14, 5,55 (1 H, m, m); 7,04-7,37 (5H, m); 7,47 (2H,m); 8,19 (2H,m). EM: 377,0 (M+H).
Realización 12
Figure imgf000019_0001
Se añadieron carbonato de potasio anhidro (6,6 g, 47,8 mmol) y 50 ml de DMF a un matraz de reacción, seguido de la adición gota a gota de una solución de NIR10E (9 g, 23,9 mmol) en DMF (50 ml) con agitación. La solución de reacción se agitó a 50 °C en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua y luego la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 ml*3). Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto, que se disolvió en 14 ml de MTBE en condiciones de calentamiento (50°C). La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente con agitación lenta, luego se agitó durante la noche y se filtró. La torta del filtro se lavó dos veces con 10 ml de MTBE y luego se secó para dar NIR30E como un sólido blanco (500 mg, rendimiento del 6%). ed = 100% (H RMN).
NIR30E: 1H RMN (400 MHz, en CDCls, 5 en ppm) 51,76 (1H, m); 1,90 (2H,m); 2,21 (1 H,m), 3,09 (1 H,m), 3,37 (1 H,m), 3,88 (1 H,m), 4,21 (2H,m), 5,97 (1 H,q), 7,28-7,40 (5H,m) , 7,43 (2H, d), 8,20 (2H, d). EM: 340,9 (M+H).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar el compuesto f, que comprende precipitar un sólido a partir de una solución mixta formada por la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 con un disolvente; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en un disolvente de nitrilos, un disolvente de ésteres, un disolvente de éteres, un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos, y un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos;
Figure imgf000020_0001
en donde,
Figure imgf000020_0002
donde, cada uno de R1, R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente H, un alcoxilo C1-C4 o un halógeno; R2 es H, un alquilo C1 -C4 o hidroxilo,
en donde, el disolvente de nitrilos es acetonitrilo;
y/o el disolvente de ésteres es acetato de etilo;
y/o el disolvente de éteres es metil terc-butil éter;
y/o el disolvente de alcanos es un disolvente de alcanos C5-C8.
2. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 1, en donde,
la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 se compone de compuesto f y compuesto f1, o la cantidad de compuesto f y compuesto f1 determinado por HPLC es el 70% o más, el 75% o más, el 80% o más, el 85% o más, el 90% o más, el 95% o más, o el 99% o más de la mezcla;
y/o la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 se mezcla con el disolvente a 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal;
y/o la temperatura para precipitar un sólido es de -5 a 30°C;
y/o la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 se mezcla con el disolvente bajo la protección de un gas.
3. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 1 o 2, que comprende además recristalizar el sólido precipitado.
4. El procedimiento para preparar el compuesto f según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, que además comprende recristalizar el sólido precipitado; el disolvente para la recristalización es un disolvente de éteres, un disolvente de nitrilos, un disolvente de ésteres, un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos, o un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos; la temperatura de recristalización es de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal; el número de veces de la recristalización es de 1 a 5 veces;
Figure imgf000020_0003
donde, R1, R1a, R1b y R1d son H, R1c es H, un alcoxilo C 1 - C 4 o un halógeno; R2 es H, un
alquilo C1 -C4 o hidroxilo.
5. El procedimiento para preparar el compuesto f según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el procedimiento para preparar la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 comprende llevar a cabo una reacción de ciclación del compuesto e en un disolvente y en presencia de una base para dar el compuesto f tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000021_0001
A y R2 se definen como en la reivindicación 1; X es un grupo saliente.
6. Un procedimiento para preparar el compuesto f, que comprende llevar a cabo una reacción de ciclación del compuesto e en un disolvente y en presencia de una base para dar el compuesto f tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000021_0002
en donde, A y R2 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; X es un grupo saliente.
7. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 6, en donde, que además comprende un tratamiento de recristalización después de que finalice la reacción de ciclación; el disolvente para la recristalización es un disolvente de éteres, un disolvente de nitrilos, un disolvente de ésteres, un disolvente mixto de un disolvente de éteres y un disolvente de alcanos, un disolvente mixto de un disolvente de nitrilos y un disolvente de alcanos, o un disolvente mixto de un disolvente de ésteres y un disolvente de alcanos.
8. El procedimiento para preparar el compuesto f según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde, que además comprende llevar a cabo una reacción de amidación del compuesto c o una sal ácida del compuesto c y el compuesto d en un disolvente en presencia de un agente de condensación para dar el compuesto e tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000021_0003
A y R2 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, X es un grupo saliente; Z es un grupo saliente.
9. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 8, en donde, en el procedimiento para preparar el compuesto e, el disolvente es un disolvente de haloalcanos y/o un disolvente de ésteres
y/o, el agente de condensación es W,W'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio.
10. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 8 o 9, en donde, el procedimiento para preparar el compuesto e comprende mezclar una solución mixta de la sal ácida del compuesto c o el compuesto c, compuesto d y el disolvente, y una solución mixta del agente de condensación y el disolvente a de -5 a 5°C para llevar a cabo la reacción.
11. El procedimiento para preparar el compuesto f según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde, que además comprende llevar a cabo una reacción de sustitución de compuesto a y compuesto b dar compuesto c tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000022_0001
A y R2 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cada uno de X e Y es un grupo saliente en donde Y es más fácil de salir que X.
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuesto e, compuesto f, compuesto g, compuesto f1 y compuesto ff tal como se muestra a continuación;
Figure imgf000022_0002
en donde, X, A y R2 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto e se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000022_0003
el compuesto f se selecciona del grupo que
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
14. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 2, en donde la mezcla que contiene compuesto f y compuesto f1 se mezcla con el disolvente a 30°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal; y/o la temperatura para precipitar un sólido es de -5 a 5°C.
15. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 4, en donde la temperatura de recristalización es de 0 a 60°C.
16. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 5 o 6, en donde X es halógeno, metanosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo.
17. El procedimiento para preparar el compuesto f según la reivindicación 8 u 11, en donde X es halógeno, metanosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo; Z es hidroxilo, un halógeno, un alcoxilo C1 -C4, pirrolidin-2,5-diona-1-oxilo, isoindol-1,3-diona-2-oxilo o 1 H-benzotriazol-1-oxilo.
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