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JP2020090484A - エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 - Google Patents

エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 Download PDF

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JP2020090484A JP2019208535A JP2019208535A JP2020090484A JP 2020090484 A JP2020090484 A JP 2020090484A JP 2019208535 A JP2019208535 A JP 2019208535A JP 2019208535 A JP2019208535 A JP 2019208535A JP 2020090484 A JP2020090484 A JP 2020090484A
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Abstract

【課題】エルロチニブ塩酸塩は、特に中性領域で難溶性である。したがって、小腸等の消化管のpH環境を考慮すると、より溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。そして、エルロチニブ塩酸塩の薬効を十分に発揮させるためには、消化吸収部位である腸管pHであるpH4〜8での確実な溶出性が得られる医薬錠剤とする必要がある。すなわち、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。【解決手段】エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、塩基性無機塩を適用した処方とすることで、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させて、至適溶出プロファイルを示す医薬錠剤を提供できることを見出した。【選択図】なし

Description

本願は、エルロチニブ塩酸塩を有効成分として含有する医薬錠剤であって、優れた溶出特性を有する医薬錠剤に関する発明である。
エルロチニブは、上皮増殖因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor:EGFR)を標的とした選択的チロシンキナーゼ阻害剤であり、EGFR細胞内チロシンキナーゼ領域のATP結合部位においてATPと競合的に拮抗することにより、癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に基づいて抗腫瘍効果を示すと考えられているキナゾリン誘導体である。医薬品としてはエルロチニブ塩酸塩として用いられ、切除不能な再発・進行性で、がん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性で、がん化学療法未治療の非小細胞肺癌、治癒切除不能な膵癌の治療剤として承認されており、タルセバ(登録商標)の商品名で癌治療に提供されている。
エルロチニブ塩酸塩は、化学名がN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン 塩酸塩であり、下記一般式(1)の化学構造を有する。
Figure 2020090484
エルロチニブ塩酸塩は、難水溶性の白色〜微黄色の主として結晶体で得られる固体であり、複数の結晶多型が知られている。例えば、特許文献1には、粉末X線結晶回折(XRD)にて2θ(°)が略5.58、9.84、11.25、18.86、22.70、23.50、24.18、24.59、25.40及び29.24のピークで特徴付けられ、融点が205‐208℃であるエルロチニブ塩酸塩のA型多形が開示されている。併せて、XRDにて2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14及び26.91のピークで特徴付けられ、融点が227−231℃であるB型多形も記載している。
また、特許文献2には、XRDにて2θ(°)が略5.7、9.7、10.1、11.3、17.0、17.4、18.9、19.6、21.3、22.8、23.6、24.2、24.7、25.4、26.2、26.7及び29.3のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩E型多形を開示している。
なお、特許文献2によると、B型多形は熱力学的に安定な形態であり、A型多形は溶解度及び溶解速度に優れる形態であることが記載され、E型多形はA型多形より熱力学的安定性に優れるとともに、B型多形より溶解性に優れる物性であることが記載されている。
エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬製剤としては、主として錠剤が報告されている。特許文献2は、微結晶セルロース、乳糖水和物、ポビドンK30、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加剤として用いたエルロチニブ塩酸塩を有効成分とするフィルムコーティング錠剤を記載している。なお、タルセバ(登録商標)錠は、その添付文書によると、乳糖水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール400及び酸化チタンを含有するフィルムコーティング錠であることが知られている。
エルロチニブ塩酸塩は難溶性薬物であり、経口摂取した場合のバイオアベイラビリティを向上させるためには、水に対する溶解特性に優れたA型結晶多形を有効成分として選択して医薬錠剤を調製することが望ましい。
エルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を含む医薬錠剤について、特許が報告されている。特許文献3は、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたエルロチニブ塩酸塩A型の結晶多形を有効成分とする錠剤を記載している。特許文献4は、エルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を有効成分として結晶セルロースを用いた錠剤が、酸性媒体において速い溶出性を示すことを開示している。また、特許文献5には、エルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む混合物を湿式造粒した錠剤が、酸性媒体による溶出性において、エルロチニブ塩酸塩の上市製剤であるタルセバ(登録商標)錠と類似の溶出性を示すことを記載している。
特表2003−523949号公報 特表2006−521288号公報 インド国特許出願3278/CHE/2012号 国際公開2010/086441号 国際公開2016/082879号
医薬錠剤において有効成分の溶出性を向上させることは、有効成分の吸収を速めて効果を十分に発揮するために重要なことである。エルロチニブ塩酸塩を有効成分とするタルセバ(登録商標)錠は、有効成分の融点が231−232℃とある(タルセバ(登録商標)錠インタビューフォームより)ことからB型結晶多形を用いている。そして、その溶出性は、酸性媒体中(ラウリル硫酸ナトリウム1%含有0.1mol/L塩酸溶液)において30分で93〜99%とある。一方、エルロチニブ塩酸塩の水に対する溶解度は0.9mg/mL(25±5℃)程度であり、水での溶解度が低い物性であることが記載されている(タルセバ(登録商標)錠インタビューフォームより)。
エルロチニブ塩酸塩は、特に中性領域で難溶性である。したがって、小腸等の消化管のpH環境を考慮すると、より溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。そして、エルロチニブ塩酸塩の薬効を十分に発揮させるためには、消化管吸収部位である腸管pH環境であるpH4〜8での確実な溶出性が得られる医薬錠剤とする必要がある。すなわち、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。
本発明者は、上記課題を解決するために検討を行なった結果、エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、塩基性無機塩を適用した処方とすることで、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させて、至適溶出プロファイルを示す医薬錠剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本願は以下の[1]乃至[6]の発明を要旨とする。
[1] エルロチニブ塩酸塩、並びにアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有する医薬錠剤。
塩基性無機塩を用いることで、中性領域におけるエルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させることができ、適当な溶出プロファイルを示す医薬錠剤を調製するための技術的手段を提供することができる。
[2] 塩基性無機塩が、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属の、水酸化物、酸化物、炭酸塩又はリン酸塩、若しくはその混合物である前記[1]に記載の医薬錠剤。
[3] エルロチニブ塩酸塩と塩基性無機塩の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該塩基性無機塩が0.01質量部以上0.2質量部以下である、前記[1]又は[2]に記載の医薬錠剤。
[4] アミノ基含有添加剤を含有する前記[1]〜[3]の何れか一項に記載の医薬錠剤。
更に、アミノ基を有する添加剤を用いることで、特にpH6〜8の水性媒体中での過度な溶出性を抑制することができる。その結果、広範なpH領域に亘りエルロチニブ塩酸塩の溶出性を制御することができ、望ましい溶出プロファイルを示す医薬錠剤を調製することができる。
[5] エルロチニブ塩酸塩がA型結晶多形である前記[1]〜[4]の何れか一項に記載の医薬錠剤。
[6] 錠剤1錠あたりエルロチニブとして10mg以上50mg以下で含有する前記[1]〜[5]の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を用いた医薬錠剤において、好適に用いることができる。また、日本薬局方に従う溶出試験法において、高い溶出性が検出される有効成分が低い含量の錠剤において、好適に用いることができる。
本発明は、有効成分の溶出性を制御して適切なバイオアベイラビリティをもたらすエルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を提供することができる。特に、pH4〜8の中性領域における溶出性を向上させた錠剤処方として適用することができる。
本発明の有効成分は、エルロチニブ塩酸塩である。エルロチニブは、化学名がN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミンであり、特許第3088018号において開示されている。エルロチニブは弱塩基性化合物であり、適当な酸類との塩を形成することが知られているが、本発明ではエルロチニブ塩酸塩を用いる。
エルロチニブ塩酸塩には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、A型結晶多形及びB型結晶多形が挙げられ、特表2003−523949号公報において開示されている。A型結晶多形は、粉末X線結晶回折(XRD)にて2θ(°)が略5.6、9.8、11.3、18.9、22.7、23.5、24.2、24.6、25.4及び29.2にピークで特徴付けられる。また、融点(示差走査熱量測定;DSC)が205〜208℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。また、B型結晶多形は、XRDにて2θ(°)が略6.3、12.5、13.4、17.0、20.2、21.1、23.0、24.5、25.1及び26.9のピークで特徴付けられる。また、DSCが227〜231℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。
本発明において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩は、医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また、結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくは、溶解特性に優れたA型結晶多形が適用される。
本発明の医薬錠剤において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩の含有量は、10質量%以上70質量%以下で用いることが好ましい。より好ましくは該医薬錠剤中において20質量%以上50質量%以下で用いることである。
また本発明の医薬錠剤において、エルロチニブ塩酸塩はエルロチニブ(遊離塩基)として10mg以上50mg以下で含有する製剤であることが好ましい。すなわち、既存のエルロチニブ製剤であるタルセバ(登録商標)錠は、25mg錠、100mg錠、150mg錠の3つの製剤規格が存在するが、25mg錠を包含する低用量錠に適用することが好ましい。
本発明は、医薬錠剤にアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有することを特徴とする。当該塩基性無機塩は、好ましくは経口投与用医薬品に用いることができるアルミニウム、マグネシウム又はカルシウム塩であって、水に溶解させるとpH7より大きいアルカリ性を呈する無機塩であれば、特に制限されることなく適用することができる。好ましくは、前記金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、リン酸塩である。これらは、1種を用いても良く、その混合物を用いても良い。
当該塩基性無機塩としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。またこれらの混合物として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。
塩基性無機塩としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属を含有する塩基性無機塩の適用量はエルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのpH依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として0.5質量%以上10質量%以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に0.5質量%以上5質量%以下で用いることである。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の当該塩基性無機塩を用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該塩基性無機塩が0.01質量部以上0.2質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該塩基性無機塩が0.01質量部以上0.1質量部以下で用いる態様である。
エルロチニブ塩酸塩と前記塩基性無機塩は、これらが直接的に接触して作用させ得る態様である事が好ましく、予めエルロチニブ塩酸塩、並びに塩基性無機塩を直接的に混合した混合物を施用することが、溶出性向上効果を効率的に発揮させることができるため好ましい。混合物は、両者を含む粉体を攪拌等の物理的に混合し、任意に篩かけ等の粉砕処理を施したもので良く、また、これを乾式造粒又は湿式造粒した造粒物であってもよい。エルロチニブ塩酸塩の結晶多形の晶転移を抑制するために、乾式造粒により造粒物を調製することが好ましい。
本発明の医薬錠剤は、アミノ基含有添加剤を用いることができる。これを用いることでpH6〜8の中性領域の溶出性を抑制することができ、広範なpH領域に亘り溶出性を制御することができる。すなわち、アミノ基含有添加剤を前記塩基性無機塩と組み合わせて用いることで、pH1〜8や水中といった広範なpH範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。
アミノ基含有添加剤とは、分子中にアミノ基を有している有機系添加剤であれば特に限定されるものではないが、医薬品添加剤として通常用いられる添加剤の中から選択して適用することが好ましい。例えば、「医薬品添加物事典 日本医薬品添加剤協会 編集」(薬事日報社)や、「医薬品添加物ハンドブック 日本薬学会 訳編」(丸善株式会社)に記載される添加剤において、アミノ基を有する低分子化合物又は高分子化合物が該当する。
アミノ基を有する低分子化合物としては、トリエタノールアミン、トロメタミン等のアミン類、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸類が挙げられる。メグルミンを用いることが好ましい。
アミノ基を有する高分子化合物としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等の(メタ)アクリレートコポリマー類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニルアルコールコポリマー類が挙げられる。これらは、pH5.0以下で溶解性を有する速放性ポリマーとして知られており、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーEを用いることがより好ましい。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーEは、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である。これは市販品を用いても良く、例えば商品名オイドラギット(登録商標)E100、オイドラギット(登録商標)EPO等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。オイドラギット(登録商標)EPOを用いることが好ましい。
アミノ基含有添加剤としては、メグルミン、オイドラギット(登録商標)EPOが好ましい。
アミノ基含有添加剤の適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのpH依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として0.1質量%以上10質量%以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に0.1質量%以上7.0質量%以下で用いることである。
本発明の医薬錠剤は、流動化剤を用いることができる。これを用いることで錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制することができる。すなわち、流動化剤を前記塩基性無機塩と組み合わせて用いることで、pH1〜8や水中といった広範なpH範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を抑制傾向に制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。
流動化剤としては、無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。無水軽質ケイ酸を用いることが好ましい。
本発明の医薬錠剤は、その効果を妨げない範囲において当該医薬製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、滑沢剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬錠剤を調製するための通常の医薬錠剤用添加剤を用いても良い。これらの添加剤は1種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬錠剤を調製する際に、任意に使用される。
崩壊剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の崩壊性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典 日本医薬品添加剤協会 編集」(薬事日報社)や、「医薬品添加物ハンドブック 日本薬学会 訳編」(丸善株式会社)に記載される添加剤であって、崩壊剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いることが好ましい
崩壊剤は、当該医薬錠剤全量に対して5質量%以上25質量%以下で用いることが好ましい。
結合剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の結合性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典 日本医薬品添加剤協会 編集」(薬事日報社)や、「医薬品添加物ハンドブック 日本薬学会 訳編」(丸善株式会社)に記載される添加剤であって、結合剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。より好ましくは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。結晶セルロースを用いることが好ましい。
結合剤は、当該医薬錠剤において5質量%以上40質量%以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に10質量%以上40質量%以下で用いることである。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等が挙げられる。本発明の医薬錠剤において、賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し5質量%以上70質量%以下で使用することが好ましい。好ましくは10質量%以上70質量%以下である。
本発明において、崩壊剤、結合剤、賦形剤等のそれぞれの機能を担う複数の添加剤が予め混合され、任意に所定の粒径に造粒されたプレミックス添加剤を用いても良い。プレミックス添加剤として、口腔内崩壊錠用の製剤用添加剤として用いられるものが知られている。例えば、D−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス添加剤(グランフィラーD(登録商標))、D−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールを構成成分とするプレミックス添加剤(SmartEx(登録商標))、D−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドンを構成成分とするプレミックス添加剤(ルディフラッシュ(登録商標))、D−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを構成成分とするプレミックス添加剤(パーテックODT(登録商標))等が入手可能である。本発明において、これらの口腔内崩壊錠の調製に用いられる導水型崩壊性を有するプレミックス添加剤を用いることが好ましく、これらの市販の賦形剤造粒物を用いても良い。
本発明の医薬錠剤において、崩壊剤、結合剤及び賦形剤を含むプレミックス添加剤を適用する場合、当該医薬錠剤において10質量%以上70質量%以下で使用することが好ましい。好ましくは20質量%以上60質量%以下である。
可溶化剤としては界面活性剤が用いられ、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し0.1質量%以上5質量%以下で使用することが好ましい。好ましくは0.5質量%以上3質量%以下である。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し0.1質量%以上8質量%以下で使用することが好ましい。好ましくは0.5質量%以上5質量%以下である。
隠蔽剤や着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。隠蔽剤や着色剤を用いる場合は、その含有率は0.1質量%以上で4質量%以下である。好ましくは0.1質量%以上であり2質量%以下である。
本発明の医薬錠剤は、前記の成分を混合して成型した錠剤のままであっても良く、適当なコーティング材料によるフィルムコート錠剤であっても良い。
フィルムコート錠剤の場合、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。
本発明においてコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。これらフィルムコーティング基材とグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の可塑剤を共に用いても良い。
本発明における医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩を10〜70質量%、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属を含有する塩基性無機塩を0.5〜10質量%、崩壊剤を5〜25質量%、結合剤を5〜40質量%、賦形剤を5〜70質量%、可溶化剤を0.1〜5質量%、滑沢剤を0.1〜8質量%で含有する錠剤とすることが好ましい。
また前記製剤組成による医薬錠剤において、更にアミノ基含有添加剤を用いる場合は、0.1〜10質量%の範囲で添加することが好ましい。
本願は、エルロチニブ塩酸塩、及び無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びタルクから選択される1種以上の流動化剤を含有する医薬錠剤を含む。流動化剤を用いることで錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制傾向に制御することができる。すなわち、pH1〜8や水中といった広範なpH範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を抑制することができる。該流動化剤は、無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素が好ましく、無水軽質ケイ酸を用いることがより好ましい。
エルロチニブ塩酸塩と流動化剤は、エルロチニブ塩酸塩に対して、0.5質量%以上、10質量%以下で用いることが好ましく、1質量%以上5質量%以下で用いることがより好ましい。
次に、本発明の医薬錠剤の製造方法について説明する。
当該医薬錠剤は、前記の処方の医薬組成物を混合し、任意に造粒体を調製し、これを圧縮成型することで医薬錠剤を調製することができる。その後、更にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤としてもよい。
すなわち、本発明の医薬錠剤の製造方法は、(1)エルロチニブ塩酸塩、該塩基性無機塩、並びに任意のアミノ基含有添加剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、(2)前記混合物を造粒する任意の工程、(3)滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
より好ましくは、(1)エルロチニブ塩酸塩、該塩基性無機塩、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、(2)この造粒物に、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、(3)滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。pH6〜8での溶出性を制御するために更にアミノ基含有添加剤を用いる場合は、工程(1)及び/又は(2)にて処方することが好ましい。
エルロチニブ塩酸塩と製剤用添加剤の混合物は、錠剤成型する前に造粒しても良い。造粒工程は、有効成分と種々の添加剤を含有する混合物同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。該造粒体を調製する造粒化操作は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。乾式造粒とは、造粒時に水を添加しない造粒方法であり、湿式造粒とは前記混合物に水及び/又はエタノール、メタノール等の有機溶媒等の水性媒体を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒する操作である。
造粒化操作としては、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から適宜選択して当該造粒体を調製することができる。
製剤成型は、前記製剤処方組成物の混合物又は造粒物を、打錠成型等の圧縮成型により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。この際、混合物又は造粒物に対して滑沢剤を添加して、打錠成型に供しても良い。打錠成型の条件は適宜任意に設定することにより調製できる。
また、エルロチニブ塩酸塩、並びに崩壊剤、結合剤及び賦形剤を含む錠剤溶添加剤を含有する製剤処方組成物の混合物又は造粒物に、滑沢剤とともに流動化剤を添加し、これを打錠成型することで調製しても良い。滑沢剤と流動化剤を、製剤処方組成物の混合物又は造粒物に対して後添加原末として用いることで、得られる医薬錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制傾向に制御することができる。
本発明の医薬錠剤の製造方法において、圧縮成型後に得られた錠剤をフィルムコーティングする工程を経てもよい。フィルムコーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温〜80℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。
本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を高めた医薬錠剤であることを特徴とする。本発明の医薬錠剤は、pH4.0の試験溶液において、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法)に従う条件において、20分までの溶出が20%以上であることを特徴とする。
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
[実施例1]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)3g、オイドラギット(登録商標)EPO(アミノアルキルメタクリレートコポリマーE エボニック社製)0.53g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.2g、グランフィラー‐D(登録商標)(D−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤 GNF−D215 ダイセルファインケム株式会社製)5.7g、デンプングリコール酸ナトリウム0.74g、ラウリル硫酸ナトリウム0.077gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物1.9gに、ステアリン酸マグネシウム0.026gを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する実施例1に係る錠剤を調製した。
[実施例2]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)3g、オイドラギット(登録商標)EPO(アミノアルキルメタクリレートコポリマーE エボニック社製)0.26g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.2g、グランフィラー‐D(登録商標)(D−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤 GNF−D215 ダイセルファインケム株式会社製)5.9g、デンプングリコール酸ナトリウム0.74g、ラウリル硫酸ナトリウム0.077gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物1.9gに、ステアリン酸マグネシウム0.026gを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する実施例2に係る錠剤を調製した。
[比較例1]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)3g、オイドラギット(登録商標)EPO(アミノアルキルメタクリレートコポリマーE エボニック社製)0.53g、グランフィラー‐D(登録商標)(D−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤 GNF−D215 ダイセルファインケム株式会社製)5.9g、デンプングリコール酸ナトリウム0.74g、ラウリル硫酸ナトリウム0.077gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物1.9gに、ステアリン酸マグネシウム0.026gを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する比較例1に係る錠剤を調製した。
実施例1及び2、並びに比較例1の製剤組成を表1にまとめた。
Figure 2020090484
[実施例3]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)3g、メグルミン0.12g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.2g、乳糖一水和物2.37g、結晶セルロース2.37g、カルメロース2.07g、ラウリル硫酸ナトリウム0.077gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物1.9gに、ステアリン酸マグネシウム0.026gを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する実施例3に係る錠剤を調製した。
[比較例2]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)27.3mg、乳糖一水和物28.3mg、結晶セルロース29.7mg、カルメロース6.7mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.7mgを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム1.3mgを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する比較例2に係る錠剤を調製した。
[比較例3]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)27.3mg、乳糖一水和物28.3mg、結晶セルロース29.7mg、デンプングリコール酸ナトリウム6.7mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.7mgを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム1.3mgを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する比較例3に係る錠剤を調製した。
実施例3、並びに比較例2、3の製剤組成を表2にまとめた。
Figure 2020090484
[実施例4]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)27.3mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム3.6mgの比率となるように混合した。この混合物30.9mg、乳糖一水和物30.5mg、結晶セルロース30.5mg、カルメロース4.7mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.7の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物97.3mgに、ステアリン酸マグネシウム1.3mgの比率となるように混合して打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する実施例4に係る錠剤を調製した。
[実施例5]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)27.3mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム3.6mgの比率となるように混合した。この混合物30.9mg、乳糖一水和物20.3mg、結晶セルロース40.7mg、カルメロース4.7mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.7の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物97.3mgに、ステアリン酸マグネシウム1.3mgの比率となるように混合して打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、1錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー4.2mg、酸化チタン1.2mgとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例5に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
[実施例6]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)27.3mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム3.6mgの比率となるように混合した。この混合物30.9mg、乳糖一水和物20.3mg、結晶セルロース40.7mg、カルメロース4.7mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.7の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物97.3mgに、軽質無水ケイ酸1.0mg、ステアリン酸マグネシウム1.3mgの比率となるように混合して打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、1錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー4.2mg、酸化チタン1.2mgとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例6に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
[実施例7]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)27.3mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム3.6mgの比率となるように混合した。この混合物30.9mg、乳糖一水和物20.3mg、結晶セルロース37.0mg、カルメロース7.5mg、ラウリル硫酸ナトリウム0.7の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物97.3mgに、軽質無水ケイ酸1.0mg、ステアリン酸マグネシウム1.3mgの比率となるように混合して打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を27.3mg(エルロチニブとして25mg)を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、1錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー4.9mg、酸化チタン1.4mgとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例7に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
実施例4〜7の製剤組成を表3にまとめた。
Figure 2020090484
[試験例1]
実施例1〜3並びに比較例1〜3の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製したpH4.0の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法)により溶出率を評価した。また、実施例4〜7の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したpH4.0の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法)により溶出率を評価した。結果を表4及び表5にまとめた。
溶出試験器(NTR−6200A、富山産業株式会社製)及び紫外可視分光時計(UV−1700、島津製作所製)を用い、試験液量を900mL、試験液温を37±0.5℃、パドル回転数を50rpm、測定波長を254nmとして溶出率を評価した。
Figure 2020090484
Figure 2020090484
[試験例2]
実施例1、2の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製した水の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法)により溶出率を評価した。結果を表6にまとめた。
溶出試験器(NTR−6200A、富山産業株式会社製)及び紫外可視分光時計(UV−1700、島津製作所製)を用い、試験液量を900mL、試験液温を37±0.5℃、パドル回転数を50rpm、測定波長を254nmとして溶出率を評価した。
Figure 2020090484
実施例1〜3の錠剤は、日本薬局方に記載されている方法で調製したpH4.0の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が10分後に11%以上、15分後に17%以上、20分後に20%以上、30分後に22%以上、60分後に25%以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。また、実施例4、5の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したpH4.0の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が10分後に11%以上、15分後に17%以上、20分後に20%以上、30分後に22%以上、60分後に25%以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。なお、実施例6、7の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したpH4.0の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が10分後に10%以上、15分後に15%以上、20分後に17%以上、30分後に18%以上、60分後に20%以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。
また、アミノ基含有添加剤を適用することで、pH6〜8の中性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができることも示された。

Claims (6)

  1. エルロチニブ塩酸塩、並びにアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有する医薬錠剤。
  2. 塩基性無機塩が、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される1種以上の金属の、水酸化物、酸化物、炭酸塩又はリン酸塩、若しくはその混合物である請求項1に記載の医薬錠剤。
  3. エルロチニブ塩酸塩と塩基性無機塩の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該塩基性無機塩が0.01質量部以上0.2質量部以下である、請求項1又は2に記載の医薬錠剤。
  4. アミノ基含有添加剤を含有する請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬錠剤。
  5. エルロチニブ塩酸塩がA型結晶多形である請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬錠剤。
  6. 錠剤1錠あたりエルロチニブとして10mg以上50mg以下で含有する請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬錠剤。

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