JP2019509122A - 眼科用送達装置および眼科用薬物組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分含有物質を、上脈絡膜腔または上毛様体腔へ投与するための挿管装置を提供する。それにより、本発明は、眼の疾患または症状を治療する方法を提供する。また本発明は、眼の疾患または症状を治療する方法における使用のために、上脈絡膜腔または上毛様体腔へ送達するための組成物を提供する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本出願は、他の出願への相互参照として、2016年3月16日に出願された米国仮出願番号62/309350にかかる優先権を主張する。以下の特許出願、すなわちPCT/EP2015/071520およびPCT/EP2015/071522は、参照により本明細書中に組み込まれる。

眼の固有の解剖学的形態と生理機能のため、眼組織への薬物の有意な輸送を妨げる複数のバリアが存在する。眼の血管は、眼内液を調節する血液眼関門のため、透過性を制限している。この血液眼関門のため、全身的に投与された薬物は、眼組織で有意な濃度に到達しない。局所滴下により角膜表面に投与された薬物は、大部分は涙により鼻涙管中に洗い流される。涙膜では、薬物が角膜を透過して眼内空間に到達するまでの時間が限られる。いくつかの薬物は、点眼により眼の前側部分に送達され得るが、局所投与法で、眼の後方部分や網膜において有意な治療濃度に到達させることは、一般に実現できない。

視力障害を引き起こす多くの疾患は、色覚および読み取りが生じる後方網膜に関係する。眼の後方部分や後方網膜を治療するためには、通常は眼内に薬物が注射される。結膜下注射は、眼の外層下に薬物徐放性製剤を配置するために用いられる。しかしながら、結膜における非常に高いリンパ液の流れは、眼からの薬物の急速な輸送につながる。結膜下注射は、眼の後方部分における高い薬物濃度を達成することに対して、一般的に効果的ではない。

テノン下注射は、薬物を結膜下およびより後方位置にあるテノン嚢下に配置し、薬物を眼の後方領域に送達するために用いられることがある。テノン下注射は、ステロイドの投与に有用であることが実証されている。しかしながら多くの薬物は、テノン下注射によっても網膜組織において意味のある薬物レベルに到達しない。注射針の先端は、眼の後方殻中に深く配置され、そこでは針の先端を直接観察することができない。眼への物理的な傷害または薬物の誤配置を避けるためには、経験と慎重な技術が要求される。

硝子体内注射は、硝子体腔に薬物を直接注入するために行われ、テノン下注射と比較して、一般的により少量の薬物で済む。薬物の半減期は、前房に向かって連続的に移動する硝子体内の流体によって律速される。この硝子体流は、時間とともに薬物を洗い流し、薬物を流路内の眼の他の組織と接触させる。ステロイドなどの硝子体内に投与された薬物は、硝子体腔から前方へ流れ、レンズへの薬物暴露に起因する白内障の進行や、線維柱帯網への薬物暴露からの眼圧上昇といった合併症と関連する。

脈絡膜と強膜との間の上脈絡膜腔および毛様体と強膜との間の上毛様体腔は、位置を特定することがより困難であるが、薬物の注射に用いることができる。硝子体内注射とは異なり、上脈絡膜腔および上毛様体腔の流体は後方に流れる。この流れは、上脈絡膜腔および上毛様体腔に注入された薬物が、後方組織や網膜後部に到達するのを助ける。小さな薬物粒子サイズは、上脈絡膜腔または上毛様体腔における移動に理想的である。しかしながら、小さな薬物粒子は早い速度で薬物を放出し、それにより、薬物治療の期間が減少する。

強膜下の眼内への薬物注射のすべてに関して、ひとつの潜在的な問題は、眼内に導入された追加的な体積に起因する眼圧（IOP）上昇である。眼圧上昇は、視神経に痛みと潜在的な障害を引き起こす可能性がある。高活性薬物については、少ない注入量で、例えば、抗VEGF薬物の0.05 mLであれば、著しい急性IOPの上昇なく使用することができる。しかしながら、ステロイドの0.1 mLなどのより大きい体積では、IOPの上昇が顕著であり、急性疼痛期および視力喪失の原因となる可能性がある。

前記の考察に従って、本発明は、眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔への活性成分含有物質の投与を目的として、柔軟性のあるカニューレを挿入または配置することによる侵襲を、最小限にするように設計された装置を提供する。カニューレは、針または外套針の管腔を通して、上脈絡膜腔内または上毛様体腔内に配置される細長管状要素を備える。カニューレを挿入するための、鋭くした先端を持つ手術器具は、しばしば外套針として記述され、本出願において、「針」の用語と同じ意味で使われる。本発明は、針または外套針、柔軟性のあるカニューレ、および、上脈絡膜腔または上毛様体腔へのカニューレの片手挿入を容易にする機構を組み込む挿管装置である。

挿管装置は、遠位末端で中空針を有する細長筒を備え、ここで針管腔は、柔軟性のあるカニューレの少なくとも一部のための容器としての役割を果たし、また、針の遠位末端からカニューレを前進または展開するため、カニューレに力を与えるスプリングまたはガス容器などの力要素を伴うプランジャーを備える。カニューレの遠位末端は、針管腔の内径以下の直径を持つ大きさである。一実施態様において、展開力は、針先端の組織内への前進と同時または直後に作動する。

一実施態様において、挿管装置は、挿管装置の遠位末端に固定された末端シールを有する組織接点を含む末端要素をも備え、それにより、展開力の適用中に針管腔を密封する。末端シールは、挿管装置の遠位末端で組織表面に圧力を加えることにより、針の先端により貫通または変形され、貫通された末端要素は針の上を摺動可能となり、針を組織内に前進させる。末端シールの貫通により、針の遠位末端から、カニューレの前進経路が開かれる。挿管装置の力要素は、針が末端シールを貫通し、針先が組織内へ前進するより前またはそれと同時に作動し、それにより、カニューレを眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔に投与するための、挿管装置の簡便な片手操作を可能にする。

一実施態様において、針の遠位末端は湾曲しており、または、針管腔に内部偏向要素を組み込み、柔軟性のあるカニューレの送達中に、カニューレを針の長軸から斜めに方向づける。一実施態様において、カニューレは、後方において展開中に針の長軸から斜めに方向づけられる。一実施態様において、カニューレは、挿管装置を介して流体接続を与え、カニューレの管腔を通って、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの組織空間に活性成分含有組成物などの投与用流動性物質の送達を可能にする。一実施態様において、挿管装置は、カニューレの管腔を通って、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの組織空間に送達される投与用物質の容器を備える。一実施態様において、挿管装置は、カニューレの管腔を通って、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの組織空間に送達される投与用物質の容器を備え、投与用物質は、複数の薬物含有粒子および賦形剤を含む半固体組成物である。一実施態様において、挿管装置は、カニューレの管腔を通って、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの組織空間に送達される投与用物質を入れるための容器を備え、投与用物質は、１種以上の賦形剤に分散された複数の薬物含有粒子からなる。

本発明のこれらおよび他の態様は、添付図を伴う以下の詳細な説明の考察から明白となる。

眼の組織空間に柔軟性のあるカニューレを展開する挿管装置の一実施態様を示す図である。 投与用物質を入れるための容器を伴う、眼の組織空間に柔軟性のあるカニューレを展開する挿管装置の一実施態様を示す図である。 折り畳み可能要素を備えた挿管装置の先端の一実施態様を示す図である。 折り畳み可能要素を備えた挿管装置の先端の一実施態様の拡大詳細を示す図である。 折り畳まれない状態にある挿管装置の先端の一実施態様を示す図である。 折り畳まれた状態にある挿管装置の一実施態様を示す図である。 カニューレを針の長軸から斜めに方向づけるための湾曲した先端を有する挿管装置針の一実施態様を示す図である。 カニューレを針の長軸から斜めに方向づけるための、先端で針管腔に内部偏向要素を有する挿管装置針の一実施態様を示す図である。 カニューレを針の長軸から斜めに方向づけるための、先端で針管腔に局所的な内部偏向要素を有する挿管装置針の一実施態様を示す図である。 半固体投与用組成物を放出する挿管装置を示す図である。 細長状体として成形された、固体または半固体投与用組成物を示す図である。 図１１Ａの拡大部分を示す図である。 組織接点の最小密閉力の試験結果の図である。

本発明は、上脈絡膜腔または上毛様体腔へ挿管することによる侵襲を、最小限にする装置である。挿管後、装置は、活性成分含有組成物などの投与用物質を、カニューレを通して空間内に送達することに使用することができる。具体的には、投与用物質は、液体、懸濁液または半固体の活性成分含有組成物である。活性成分は、眼の治療のための治療的または診断的効果を与える物質である。活性成分は、薬物、診断薬、遺伝子治療剤、治療用細胞または身体組織修復のための手段を含んでもよい。

眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔へのカニューレを配置することにより、部位に接近するための組織貫通部位から離れた空間位置に、活性成分含有組成物を送達する手段が与えられる。本発明の挿管装置は、活性成分含有組成物を投与されるようにし、毛様体扁平部などの前方組織投与部位から後方網膜に向けられるようにする。挿管装置は、腫瘍などの局所疾患を治療するために、活性成分含有組成物を眼の特異部位に送達するように設計し、使用することができる。

挿管装置は、遠位末端で中空針を有する細長筒を備え、カニューレは、細長管状要素を備える。ここで針管腔は、管状要素の少なくとも一部のための容器としての役割を果たす。挿管装置は、カニューレを、針管腔を通って針の先端から出し、組織空間内に前進または展開させる力を与える、スプリングまたはガス容器などの力要素をさらに備える。力要素は、プッシュロッド、またはプッシュロッドとカニューレとの間のプランジャーにより、カニューレに機械的に連結することができる。あるいは、力要素の末端は、カニューレの一部と直接的に対としてもよい。力要素、力要素プランジャーまたは力要素プッシュロッドは、芯筒またはその他の形状の取り付け具により、カニューレに連結してもよい。使用前、カニューレの末端部は、針および挿管装置本体の中にある。カニューレは、力要素により展開されると、針の先端から伸びるように構成される。カニューレは、展開されると、針の先端からカニューレの遠位末端が伸びるような長さを持つ。カニューレは、針の先端から、活性成分含有組成物が送達される対象部位に展開される長さを持つように構成される。一実施態様において、展開状態における針の先端からのカニューレの長さは、2〜15 mmの範囲にある。非常に短い長さの展開カニューレは、投与用物質を、針貫通部位から所望の方向に向けることに対して有用である。具体的には、針の先端から6〜12 mmの範囲にある展開長により、毛様体扁平部で眼に導入されるカニューレによる網膜への潜在的な損傷を回避することができ、また、カニューレの先端を後方網膜近傍に配置し、眼の視覚的に最も重要な部分に投与用物質を送達することができる。

カニューレは、針管腔の内径以下の直径を有する大きさであり、針管腔内に摺動可能に配置される。カニューレは、活性成分含有組成物を受け入れる近位末端および活性成分含有組成物を送達する先端を持つ。一実施態様において、カニューレの先端は、組織に入るために、非侵襲性先端を与える丸みを帯びた外形を持つように構成される。丸みを帯びた外形は、カニューレ先端の熱処理により、非侵襲性先端を含めたカニューレの直接成形により、または、先端への材料の適用により、作成することができる。適用される材料は、溶媒分散体中のカニューレ材料と同一の材料、溶媒分散体中のカニューレ材料と異なる材料、または、粘着性物質であってもよい。非侵襲性先端は、別個の部品として形成して、熱または接着手段によりカニューレの先端に取り付けてもよい。一実施態様において、活性成分含有組成物などの投与用物質は、カニューレの近位末端に連通するルアー連結器または注入ポートなどの連結器から、カニューレの近位末端内に移動させる。連結器または注入ポートは、装置上に設置してもよく、または装置に取り付けてもよい。一実施態様において、活性成分含有組成物などの投与用物質は、挿管装置本体の容器内に置き、使用者によりカニューレの管腔を通して投与される。容器の大きさは、送達される物質の体積に適切なように構成される。容器は、例えば、0.1マイクロリットルから500マイクロリットルの範囲にある送達体積にふさわしい大きさでよい。投与用物質は、プランジャーにより、または、容器内でプランジャーを動かし、投与用物質に送達力を与えるようにする、プランジャーに作用する力要素の作動により、手動で送達することができる。少量の投与においては、カニューレの管腔は、活性成分含有組成物の容器としての役割も果たす。少量の投与においては、カニューレの管腔は、活性成分含有組成物の容器としての役割を果たし、またプランジャーは、カニューレの管腔を遠位に移動し、投与用物質に送達力を与えるように構成してもよい。

一実施態様において、展開力は、針先端が組織内に前進した直後またはそれと同時に作動する。この作動は、使用者により、または装置先端の機構により、力要素の解放により実行することができる。

一実施態様において、挿管装置は、挿管装置の遠位末端に固定された末端シールを有する組織接点として機能する末端要素も備え、それにより、展開力を加えている間、針管腔を密閉する。末端シールは、挿管装置の遠位末端で組織表面に圧力を加えることにより、針の先端により貫通され、貫通された末端要素は針の上を摺動可能となり、針を組織内に前進させる。末端シールの貫通により、針の遠位末端から、カニューレの送達経路が開かれる。力要素を伴う挿管装置は、針が末端シールを貫通し、針先が組織内へ前進するより前またはそれと同時に作動する。結果として生じる自己作動型展開機構は、針が組織内に配置された場合、針挿入の方向および速度に関わらず、直ちにカニューレの送達経路の開通を確実にする。自己作動型機構は、眼の上脈絡膜腔または上毛様体腔へカニューレを投与するための挿管装置の簡便な片手操作を可能にする。

一実施態様において、末端要素は、管状の末端筺体上に取り付けられた組織接点および末端シールを備える。管状の末端筺体は、針の外側に適合し、針の全長に沿ったいくつかの点で、針の表面に封着することができる。一実施態様において、筺体は、筺体と針との間で圧縮される弾性要素によって密閉してもよい。したがって、弾性要素は環状であってもよい。一実施態様において、弾性要素は、装置の筺体と本体との間で圧縮される。弾性要素は、筺体の近位末端に、またはその近傍に存在し得る。一実施態様において、弾性要素は、筺体と針との間のシールとして役立つ。一実施態様において、弾性要素は、近位方向における筺体移動を制限する摩擦要素または構成要素としての機能を果たし、それによって、針が組織を貫通するときに、組織接点により組織表面に対して力を加える。ある実施態様において、末端要素は、組織接点および末端シールを備え、末端筺体のない針の外側に摺動可能に取り付けられる。

末端シールと一体になった組織接点または末端シールおよび取り付けられた筺体と一体になった組織接点を備える末端要素は、針の先端に取り付けられるが、閉鎖された末端シールによって、針の端部から近位方向には自由に移動可能または摺動可能ではない。挿管装置が使用のために準備された後または作動した後は、カニューレは、力要素からの展開力の下にあるが、末端シールを通って移動することができない。組織接点は眼の表面に配置され、装置は手動で前進させる。それによって、末端シールを通って針を押し進め、次に、眼の外面を通して下層組織に押し込む。末端シールを貫通後、末端要素は針の末端から近位に摺動可能となり、針の組織への前進中に、組織接点を眼表面上または眼表面近傍に保持する。針の先端が末端シールを貫通するとき、力源は、直ちに、針先から組織空間内へのカニューレの展開を可能にする。

一実施態様において、組織接点および末端シールは、針の周囲に配置された筺体に固定される。筺体は、筺体の近位末端で、装置本体の遠位末端に固定された円筒状要素を備えることができる。筺体は、折り畳み可能要素、屈曲可能要素または変形可能要素を含むことができるが、これらは筺体の遠位末端が針に沿って摺動可能に後退することを可能にし、一方で、針の先端が末端シールを貫通することを可能にする。ある実施態様において、末端要素は、他の手段を介して針の先端に固定される。

一実施態様において、挿管装置は、遠位末端で中空針と、針管腔において少なくとも部分的に存在するように展開されるカニューレと、および、カニューレを展開するために、カニューレに機械的に連結されたスプリングまたは加圧ガス源などの力要素と一体になった細長い筒を備える。カニューレの展開は、装置の先端が組織空間に到達したときに、組織空間にカニューレを配置するために、力要素を作動させることにより、または、組織への針の貫通作用により、手動で作動させることができる。

一実施態様において、装置機構の動作は、標的組織内への針の進入の直前に起こる、末端シールを通る針の貫通がなされ次第直ちに、カニューレが針の先端から展開する経路を開く。カニューレは、針の先端によって末端シールが貫通される前または貫通されると同時に展開力下に置かれるため、展開は、組織接点を介する針の配置とそれに続く前進だけで引き起こされる。これにより、標的組織に進入する針先のみによる展開動作のタイミングを、正確かつ自動的に制御することができる。結果として得られた自己作動型機構は、例えば、展開装置の本体上の弁または引き金などの別個の制御機構を必要としない。したがって、指の特別な位置調整または助手の使用を必要とすることなく、カニューレの展開が可能となる。その結果、挿管装置は、片手で実行する挿管を可能にし、医師が他方の手で眼を安定させることや、手術を容易にする他の動作を行うことを可能にする。また、自己作動型挿管機構は、使用者が展開の開始時を決定する必要性を取り除き、標的組織空間が、上脈絡膜腔または上毛様体腔など、標的サイズが小さい、視覚化ができない、および解剖学的な可変性のために探し出すことが困難である場合、特に有用である。

挿管装置は、使用中に使用者による針の位置の正確な制御を可能にする。針は装置の本体に固定され、装置が保持されたときに、針の先端の直接的な制御を可能にする。展開力は力要素によって付与されるため、カニューレを、装置を保持する手によって保持し、または前進させる必要はなく、装置を、筆記具または外科用メスなどと共に、自然に、高度に制御可能な位置に保持し、また使用することが可能である。一般に、針は、装置の細長状本体または筒に沿って配置される。

針が末端シールを貫通し、眼に挿入されることにより、針管腔の遠位末端から流路が開かれると、カニューレは、針の遠位末端がカニューレを受け入れる空間に到達するまで、針の遠位末端から伸びる、または展開することができない。特に、強膜組織は非常に弾力性があり、上脈絡膜腔または上毛様体腔への針先の通過中に、針先を効果的に密封する。そのため、強膜の特有の性質は、カニューレが強膜に入らないようにしている。針先が、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの下層空間に到達すると、カニューレは針から前進することができ、空間に展開される。この機構により、カニューレは、針の先端でカニューレを受け入れることができる位置に向けられる。カニューレの展開後、活性成分含有組成物などの投与用物質が、カニューレの管腔を通って、眼に送達される。

挿管装置の柔軟性のあるカニューレは、適切な機械的特性を持つように設計され、カニューレが、上脈絡膜腔内または上毛様体腔内に前進するために曲がるような適切な曲げ弾性率を有し、また、カニューレの近位部への展開力により、カニューレが腔内に前進するような適切な軸圧縮剛性を有する。機械的特性は、カニューレ材料およびカニューレ寸法の選択により、適切に調整することができる。さらに、カニューレは、機械的特性を調整する機構を持つことができる。ワイヤなどの剛性要素を、軸座屈強度を増加させるためにカニューレの管腔または壁に配置してもよい。カニューレの先端は、カニューレの末端部の座屈強度および柔軟性を調整するため、例えば、コイルまたはコーティングにより補強してもよい。コイルは、金属または高弾性ポリマーから作製することができ、また、カニューレの外面、カニューレの内面またはカニューレの壁内に配置するすることができる。カニューレは、ポリエーテルブロックアミド（PEBA）、ポリアミド、ペルフルオロアルコキポリマー、フッ素化エチレンプロピレンポリマー、エチレンテトラフルオロエチレン共重合体、エチレンクロロトリフルオロエチレン共重合体ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン−プロピレンブロック共重合体、ポリウレタン、テレフタル酸ポリエチレン、ポリジメチルシロキサン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルイミドおよびポリイミドなどのポリマーから作製してもよい。ある用途に対しては、カニューレは、ニッケルチタン超弾性合金（ニチノール）などの弾力性のある金属から作製してもよい。

組織接点は、投与用物質の送達を補助することができる。組織接点は、眼表面に任意に力を加え、投与用物質の逆流を防ぐために、眼表面で針の経路が密閉されるのを補助する。適切な針の長さおよび方向で装置を使用しながら、カニューレを展開するために、また、投与用物質を、結膜下腔、上脈絡膜腔、上毛様体腔および網膜下腔、硝子体腔または前房に送達するために、装置を用いることができる。

針は、カニューレが針の管腔を通過することを可能にする直径を有する剛性材料を含み、通常は、20ゲージから40ゲージの範囲（例えば、外径0.91 mm未満／内径0.6 mm）にあり、針の長さは、目的とする組織に到達するのに適するものである。針は、装置の本体または筒に固定され、組織を貫通する間に針の深さを正確に制御するために、身体に対して通常は摺動または移動しない。

針の先端は、貫通を補助するために斜角をつけてもよく、または鋭利にしてもよい。斜角度は、特定の組織への進入を容易にするように設計することができる。例えば、18度の斜角度という低い斜角は、結膜下腔またはテノン下腔などの狭い空間にカニューレを挿入するために使用することができる。15度の斜角度の中斜角針は、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの空間にカニューレを挿入するために使用することができる。12度の斜角度などの高い斜角は、前房または後房にカニューレを挿入するために使用することができる。

一実施態様において、末端要素は、末端要素の管腔中で相補的な斜角を持つように設計され、針の斜角に密接に並置する末端シールを与える。針の斜角は、末端要素の管腔の斜角と一直線になっている。末端要素の大部分の末端部は、ある組織空間への到達を助けるために、組織貫通中に針の方向付けを補助するように、平坦であるか、または斜角が付いていてもよい。例えば、末端要素の斜角の組織接触表面は、結膜下腔およびテノン下腔などの深部にない組織標的内および上脈絡膜腔領域を標的とする挿管を補助する。末端要素の組織接触表面の角度は、垂直な挿入のために、末端要素の軸より90度から軸より45度までの範囲にある。

本発明の応用において、針の先端は、針の長軸から斜めにカニューレに向けられるのが好ましい。このような設計は、毛様体または脈絡膜などの下層組織上のカニューレの力を減じ、網膜の黄斑部付近の上脈絡膜腔の後方領域に向けるなど、カニューレを所望の方向に向けるためにも用いることができる。針の先端は、カニューレに向けて、5から60度の範囲で曲げることができる。針の先端は、針の斜角領域の針管腔内において、内部偏向要素を有することもできる。内部偏向要素は、突起、傾斜表面または傾斜路であり、カニューレが針の長軸から離れるように方向付けることができる。内部偏向要素は、針斜角の全長に沿って、または斜角の近位末端から別々の位置に置いてもよい。一実施態様において、内部偏向要素は、斜角の遠位末端から、針斜角の長さの20％〜80％、針斜角の長さの25％〜75％または針斜角の長さの30％〜60％という位置に置かれる。装置本体は、使用者が、挿管の向きを方向付けることができるように、例えば、針斜角の方向付けや、偏向要素がカニューレを偏向させる方向の表示である、標識または指標を組み込むことができる。

針は、金属、セラミック、高弾性高分子またはガラスで構成することができる。組織内の針の長さは、挿管位置および解剖学的な可変性による標的位置の変化に合うように選択される。針の実質全長は、末端要素が完全な近位移動を達成した場合、針の先端から組織接点の末端面までの長さである。末端要素は、組織への針の前進中に針上を摺動可能に移動し、組織への前進中に、末端要素を通って突き出る針の長さの漸進的な増加を可能にする。カニューレは、針が、針の実質全長未満の適切な位置に到達した時点で、自動的に展開される。展開のための力の解放とそれによる時間は、カニューレの展開長や力要素からの力の量に応じて、約0.1〜3秒で、迅速に生じる。また展開のための時間は、カニューレの前進と対になり、カニューレの前進または展開速度を制限する制動または摩擦機構により制御することができる。力要素からの力の解放は、可視および触覚フィードバックの両方により、針のさらなる前進を必要としないということを医師に伝える。素早い展開の成り行きは、医師に、針の前進を停止させるのに十分な時間を与え、組織厚における患者間差に対応する可変有効針長を結果として与える。可変針長および自己作動展開は、結膜下腔、テノン下腔、上脈絡膜腔および上毛様体腔などの、通常は開いていない空間への展開に特に有用である。結膜下腔およびテノン下腔に対して、針の有効全長は、針の挿入角度に応じて、0.35 mm〜2 mmの範囲にある。上脈絡膜腔および上毛様体腔に対して、針の有効全長は、針の挿入角度に応じて、1 mm〜4 mmの範囲にある。硝子体腔に対して、針の有効全長は、10 mm〜15 mmの範囲にある。例えば、有効な針全長は、0.3 mm〜3 mm、0.35 mm〜2 mm、1 mm〜4 mmまたは10 mm〜15 mmとすることができる。

一実施態様において、末端要素は、末端に向けられた密閉力を組織表面に加え、眼表面での密閉を維持する。密閉力は、送達物質の投与中に、針の刺入経路からの投与用物質の流れを密閉するのに十分なように設計される。針貫通部位において、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの通常は閉じた空間またはほぼ閉じた空間の組織の圧迫を回避するため、密閉力は最小限であり、空間内への展開、または、通常は閉じた空間もしくはほぼ閉じた空間への投与用物質の移動を制限する眼圧の上昇を防ぐ。一実施態様において、末端要素は、組織表面との接触を維持するが、末端に向けられた密閉力を組織表面に加えずに、眼表面での密閉を維持する。一実施態様において、末端要素は、針の先端が末端要素の末端シールを貫通中に眼表面と接触するが、針が末端シールを通って眼組織に貫通後は、眼表面との接触を維持しない。組織接点および末端シールは、軟質高分子、ゴムまたは他の材料を含むことができ、これらは材料をくり抜くことなく針の貫通を可能にする。組織接点および末端シール材料は、眼組織への針の挿入中に眼表面を密閉するための、また、針が末端シールを通って前進するまで、針からの展開経路を密閉するための物理的柔軟性を与えるように選択することができる。針が末端シールを貫通すると、針は眼組織の外側を通って前進し、所望の挿管部位に到達する。組織接点および末端シールは眼の表面に残る。末端シールは十分に弾力性があり、末端シールを通って針が前進する前に、展開力下にあるカニューレによる破裂を防止する。針の経路における末端シール部分も十分に薄く、過度の力の適用なしに針の貫通を可能にする。末端シールは、通常は、針が貫通する領域において厚さが250〜1500ミクロンの範囲にある。

一実施態様において、密閉力は、装置の本体と末端要素の近位末端または末端筺体との間の圧縮可能要素または折り畳み可能要素により付与される。一実施態様において、組織接点は、組織接点または末端要素における弾性的に圧縮可能な要素の圧縮により密閉力を付与する。一実施態様において、末端要素は、針の前進中に長さの弾性的な減少を可能にして、密閉力を付加するように構成される。一実施態様において、末端要素内またはその周囲に配置された摩擦要素は、末端要素を近位に移動させるのに必要な力を増加させ、それによって、組織接点と眼表面との接触を促進し、針の前進中に眼表面に対する密閉を維持する。針に対する末端要素の摩擦は、針の前進中に、末端要素の近位移動との関連で調整される。摩擦の増加は、末端要素と針の外部表面との間の接触もしくは表面精粗の増大により、または針長に沿った組織接点の近位移動中に組織接点により加えられる力の量を調整するための末端要素のデュロメータの減少によって、得ることができる。摩擦は、針に沿った末端要素の移動経路に沿って変動させることができる。高い摩擦は、末端要素の移動経路の最初で与えられ、眼組織への針の最初の挿入中に、組織接点と眼表面との接触を促進することができる。摩擦は、針斜角の長さに対応した針の長さが眼組織に挿入された後に減少する。高摩擦領域の影響下における末端要素の移動長は、0.3 mm〜2 mmの範囲である。

一実施態様において、末端要素は、１つ以上の折り畳み可能要素により装置の本体に取り付けられる。折り畳み可能要素は、末端シールの貫通前にカニューレに加えられる展開力によって、末端シールが針の先端からずれるのを防止するために、長さの増大を許容しないように構成される。折り畳み可能要素は長さの減少を可能にし、それによって、組織中への針の前進中に末端要素の近位移動を可能にする。一実施態様において、折り畳み可能要素は、末端要素の近位移動中に、針から離れて変形、屈曲または折り曲げることができる１つ以上の細長い支柱を備える。一実施態様において、折り畳み可能要素は、折り畳み可能な支柱を形成するための管の軸長に沿って開口を形成するように切断された、針と同心の管部分を備える。折り畳み可能な支柱の形状および構成は、折り畳み可能な支柱の所望の力−変位特性を与えるように調整することができる。力対変位は、線形でもよく、または非線形でもよい。一実施態様において、折り畳み可能要素は、単位変位当たりの増加するスプリング様の力から、変位に無関係である一定の力に移行する密閉力を与え、眼内への針のさらなる前進を伴う力を過度に加えることなく、組織接点および末端シールを眼の表面に密閉接触した状態に保つ。80〜100グラム力を超える力の適用は、カニューレが、上脈絡膜腔または上毛様体腔などの閉じた空間へ入る力を制限する。一実施態様において、組織接点は、40〜80グラム力の範囲の密閉力を加える。一定の力への移行は、針の斜面長が眼組織に挿入された後に生じるように設計され、これは、折り畳み可能要素の0.3 mm〜2 mmの圧縮または崩壊に相当する。一実施態様において、折り畳み可能要素は、眼組織への針の最初の挿入中に、組織接点を眼表面へ接触させるが、針斜面が組織内に完全に挿入された後、針に沿って末端要素が近位に動くことに対する抵抗がほとんどないか、まったくないようにつぶれる。折り畳み可能要素は、管状構造の構成要素から組み立てられてもよく、または、レーザー加工されたニッケルチタン合金（例えば、ニチノール）管またはポリイミド管のような管部分から切り取ってもよい。折り畳み可能要素は、例えば筒と末端要素の筐体（ある場合）との間などの、細長い本体と末端要素との間に配置することができる。折り畳み可能要素は、末端要素は針上を近位方向に摺動可能であるが、最初の位置から遠位方向に移動しないようにして、装置の本体および末端要素に固定してもよい。

一実施態様において、組織接点は密閉機能を備える。組織接点により付与される密閉力は、針の経路の密閉をもたらす範囲内にあるが、組織空間を閉じ、投与用物質が空間に移動するのを妨げるほどの力には満たない。0.45〜5.07 mm²の範囲にある組織接触表面積を有する組織接点は、針の経路の密閉に適している。組織接点および末端シールに好適な材料には、天然ゴム、シリコーンゴムおよびポリウレタンなどの熱可塑性エラストマーが含まれるが、これらに限定されない。ゴムまたはエラストマーの剛性は、組織表面への適合性と針の遠位末端管腔の密閉性の適切な組み合わせを与えるように選択することができる。組織接点の材料の選択も、カニューレが組織空間に移動するのを妨げる密閉力を最小化する。またゴムまたはエラストマーは、カニューレの放出を引き起こすために、針の先端により貫通または変形可能でなければならない。ショアAデュロメータが10〜75、10〜50または10〜30のゴムまたはエラストマーが、密閉要素としての使用に適している。末端筺体に好適な材料には、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン、ポリスチレン、ポリアミドおよびポリウレタンが含まれるが、これらに限定されない。末端の折り畳み可能要素に好適な材料には、ステンレス鋼、スプリング調質鋼、超弾性ニッケルチタン合金、コバルトクロム合金、オイル強化クロムシリコーン、ポリイミドおよびポリエーテルイミドが含まれるが、これらに限定されない。

一実施態様において、装置の本体または筒は、容器を備え、また使用中に装置を保持するための外部表面を与える。容器は、針の近位末端に向けて遠位末端に取り付けられた管状のシリンダーを、管状の本体の管腔内に摺動可能に配置されたプランジャーとともに備えることができる。また、容器は、投与用物質を含むカートリッジの挿入に備えるが、ここで、装置のプランジャーは、カートリッジの近位末端において摺動可能なシールを動かし、物質を送達する。装置の本体は、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエチレン、環状ポリオレフィン、ポリスチレンおよびポリメチルメタアクリル酸塩などの、医療用途に適した様々な熱可塑性材料から製造することができる。本体は、使用者が、より人間工学的に装置を把持し、使用することを可能にするため、肌目または指のくぼみのような外部機構を組み込むことができる。本体は、送達される物質量の指標を与えるため、指標または測定マーキングを組み込むことができる。本体は、容器内の投与用物質、または送達事象を視覚的に示すためのプランジャーの動作の可視化を可能にするため、透明材料または透明材料の一部を組み込むことができる。プランジャーは、容器の充填および投与用物質の放出の可視化を補助するためのマーキングを有することができる。装置本体は、使用者が、挿管の向きを方向付けることができるように、例えば、針斜角の方向付けや、偏向要素が、展開中にカニューレの先端を偏向させる方向の表示である、標識または指標を組み込むことができる。

本発明の実施態様において、装置は、カニューレに展開力を付与する手段を備える。本発明の実施態様において、装置は、装置内の容器から投与用物質を送達する力を与える手段を備える。本明細書で説明される該手段は、例えば、カニューレの展開または投与用物質の送達を達成するための、使用者によって（直接的または間接的に）「押し込む」または圧縮することができる圧縮可能な容器またはレバーである。または、一実施態様において、該手段は、付勢手段または力要素（圧縮スプリングまたは加圧ガスなど）を有する機構である。

装置は、使い捨ておよび／または単回使用である。または、装置は、再使用することができる。

ある実施態様において、末端シールは、針が眼と接触する前に、装置が力要素の起動により準備されるとき、針からカニューレが出るのを防ぐ役割を果たす。これは、針管腔と装置の外側との間のシールによって達成される。この密閉は、針先端と直接接触しているシールによって達成されるか、または、針先端に配置されたときに、針軸の周囲にシールを与えるように適切に形成された末端要素筺体の使用により達成される。例えば、針の外径は、密閉するために筐体の内径と相補的であってもよい。本発明の一実施態様において、シールは、シールが近位に移動し、それによって管腔の穴が完全に露出するまでカニューレが展開されないように、針管腔を十分に閉鎖するだけでよい。かかる実施態様において、末端シールは実質上のシールであり、針の遠位末端で、針管腔の全体を覆うわけではない。そのため、シールは、カニューレの展開を防止するのに十分な、針の遠位末端で管腔内に伸びる変形可能な突起、または、遠位末端から管腔の末端突起内に伸びる変形可能な突起を備えることができる。末端シールのかかる実施態様を経由する針貫通は、針が突起を通り過ぎると、針の先端による突起の変形により実現することができる。また、末端シールの針貫通を記述する本発明の実施態様は、針の遠位末端で管腔に向かって、または横切って伸びる突起により形成された部分的シールまたは実質的シールの使用と共に適用される。

一般的に言えば、また上記のように、針が、眼内の所望の送達部位（上脈絡膜腔または上毛様体腔など）に到達したら、カニューレが自動的に展開されるように展開力がカニューレにかけられた場合、装置は準備される。このように、装置は、片手で操作することができる。使用者により適用される必要がある唯一の力は、針を、末端シール、次に眼組織を突き抜けさせる貫通力である。針長は、眼内の特定の深さにある特定の挿管部位を標的にするように、適切に設計することができる。ある実施態様において、装置は、装置が準備されると、直ちに末端要素を針上に保持するための保持手段を備えることができる。

カニューレの展開前に、末端要素は、一般に、細長い本体または筒と直接物理的に接触しない。実際に、末端要素の近位末端と細長い本体または筒の遠位末端との間の距離（および、存在する可能性のある圧縮可能要素または折り畳み可能要素の設計）は、針の貫通最大深度を決定するように配置することができる。例えば、装置の操作中に、末端シールが眼に対して押し付けられると、末端要素と細長い本体または筒とは、互いに向かって移動する。これが、針先端を、末端シール／組織接点に向かわせ、通過して、そして患者の眼内に前進させる動きである。末端要素の近位末端が、細長い本体または筒の遠位末端に当接すると（または、圧縮可能要素または折り畳み可能要素がさらなる動作を許さない時点で）、針の継続的な前進が阻まれる。そのため、末端要素の近位末端と細長い本体または筒の遠位末端との間の距離は、針貫通の最大深度と等しい。有用性は、針先端と末端シール／組織接点との間の距離、および／または圧縮可能要素の使用に対して考慮される必要がある。特に、針貫通の最大深度、したがってカニューレが展開される深度は、末端要素の近位末端と細長い本体または筒の遠位末端との間の距離によって決定され、針先端と末端シール／組織接点との間の距離より小さい。このようにして、末端要素である針の位置と大きさ、および針先端と末端シール／組織接点（もしあれば）との間の距離が、最大針貫通深度を決定するように構成することができる。当業者であれば、本開示に基づいて装置を適切に設計することができる。

このようにして、装置は、眼内への挿管を制御するための最大針貫通深度を決定する手段を備えることができる。該手段は、末端要素の近位末端と細長い本体または筒の遠位末端との間の設定距離（末端要素の相対的な大きさ、針、末端シール／組織接点からの針先端の距離、および存在する圧縮可能要素または折り畳み可能要素の形状および構成によって決定される）とすることができる。あるいは、針は、操作中に、針に沿う末端要素の前進を停止させる別個の要素（末端要素と細長い本体または筒との間に配置された針上に存在する要素、例えば、環状隆条またはクランプなど）を備えることができる。ある実施態様において、操作中に、針に沿う末端要素のさらなる前進を防ぐこの要素は、使用者が最大針貫通深度を決定できるように移動可能であってもよい。そのような実施態様では、針は、使用者が適切な最大針貫通深度を選択することを可能にするマーキングを備えることができる。別の実施態様では、針貫通の深度は、圧縮可能要素により決定することができる。例えば、圧縮可能要素は、要素が圧縮されるときに剛性を増大させることにより、または、末端要素の近位末端と細長い本体または筒の遠位末端との間の圧縮可能要素の捕捉などの他の機械的手段により、所望の針の前進のみを許容することができる。したがって、本発明は、目的の組織を標的化するのに適した、固定された最大針貫通深度を有する装置を提供する。固定された最大針貫通深度を実現するのに適した設計は、本開示に基づくと、当業者には明らかである。もちろん、針貫通の最大深度は、ある許容範囲内にある。最大針貫通深度は、本明細書において有効針長とも呼ばれる。

一実施態様において、活性成分含有組成物などの投与用物質は、挿管装置内に予め充填され、それにより装置は、使用前に、投与用物質の貯蔵容器としての役割を果たす。一実施態様において、予め充填された装置は、挿管装置内に投与用物質を配置し、密閉した後、使用のために滅菌される。滅菌は、熱または電離放射線などの既存の滅菌方法により行うことができる。一実施態様において、投与用物質は、乾燥物質として装置内に予め充填される。該乾燥物質は、液体によって再構成され、使用前に装置内に導入される。相関装置は、装置容器に液体連通するポートまたは連結器を備え、挿管装置内で投与用物質の再構成を容易にする。

挿管装置の一実施態様は、図１に示される。装置は、近位筒端キャップ35を有する中空筒13を備える。プランジャー36は、摺動可能に筒端キャップを貫通している。プランジャーは、管腔37を持ち、それを柔軟性のあるカニューレ管状要素38が貫通する。柔軟性のあるカニューレ38は、プランジャー36への所定位置に固定されている。この柔軟性のあるカニューレの先端は、丸みを帯びた非侵襲性先端39を持つ。プランジャー圧縮スプリング40は、プランジャー36および柔軟性のあるカニューレ38に対して、末端方向の力を付与する。斜角針8は、筒13の遠位末端に取り付けて固定し、筒13の位置を操作する場合に針先端の位置を直接的に制御するため、針8が筒13に対して動かないようにする。柔軟性のあるカニューレ38は、組織接点および末端シール23が針8の先端によって開かれた場合、プランジャー圧縮スプリング40の力を受けて遠位に移動する。組織接点および末端シール23は、折り畳み可能要素27の遠位末端に取り付けられる。折り畳み可能要素27は筒13の遠位末端に取り付けられ、組織接点に対して末端方向の力を付与し、それによって組織接点および末端シール23を組織表面上に押し付ける。柔軟性のあるカニューレ38の近位末端は、ルアー取付具44などの接点で終わり、柔軟性のあるカニューレ38を通って、投与用物質の送達を可能にする。

挿管装置の一実施態様は、図２に示される。装置は、中空筒内に摺動可能に存在し、投与される物質のための容器51を備える中空本体50を持つ中空筒13として構成される。容器本体50の遠位末端は、柔軟性のあるカニューレ管状要素38に連結される。管状容器プランジャー52は、容器内に摺動可能に存在し、ルアー取付具44などの連結器が、容器の充填を可能にするために、容器プランジャーの近位末端に取り付けられる。連結器には、逆止弁53が組み込まれ、容器に充填した後、投与される物質の逆流を防ぐ。容器プランジャー圧縮スプリング40は、投与される物質を吐出する力を付与する。

容器本体50は、柔軟性のある管状カニューレ38の展開のために、中空筒内でプランジャーとしての機能を果たす。容器圧縮スプリング54は、容器本体50上に存在する。容器圧縮スプリング54は、柔軟性のあるカニューレ38を展開する力を与える。

斜角針8は、筒13の遠位末端に取り付けて固定し、筒13の位置を操作する場合に針先端の位置を直接的に制御するため、針8が筒13に対して動かないようにする。柔軟性のあるカニューレ38は、組織接点および末端シール23が針8の先端によって開かれた場合、プランジャー圧縮スプリング40の力を受けて遠位に移動する。

一実施態様において、装置の先端は、折り畳み可能要素を備える。図３に示された装置および図４に示された拡大された装置の先端細部に関して、先端は、遠位部分、中央の折り畳み可能部分および近位部分を備える。組織接点および末端シール23は、遠位管状シャフト26の周囲に配置される。遠位管状シャフト26の内腔には、管状の先端シャフト25と斜角針8との間の空間を密閉する内部シール25が設けられる。中央部分は、折り畳み可能要素として機能する１つ以上の部分27を含む。折り畳み可能要素27は、遠位管状シャフト26および近位管状シャフト28に取り付けられるか、または一体化される。近位管状シャフト28は、装置の筒13に接続され、折り畳み可能要素のためのアンカーポイントを与え、また組織接点および末端シール23の遠位移動を防止する。図５は、つぶれていない状態にある装置の遠位部分を示す。組織接点および末端シール23ならびに遠位管状シャフト26は、折り畳み可能要素27の端部に配置される。近位管状シャフト28は、筒13に固定される。図６は、つぶれた状態にある装置の遠位部分を示す。装置を組織内に前進させる力は、折り畳み可能要素27を変形させ、遠位管状シャフト26ならびに組織接点および末端シール23を、針8に沿って、筒13の遠位末端に向けて近位方向に摺動させることを可能にする。針8の先端は、組織接点および末端シール23を貫通する。

ある実施態様において、針の先端は、管状要素を、針の長軸から斜めに方向づけるように構成される。図７に示された針の先端に関して、針の先端29は、管状要素を方向づけるように湾曲していてもよい。図８に示された針の先端に関して、針30の先端は、針斜角領域において、針管腔内に内部偏向要素31を持つことができる。図９に示された針の先端に関して、針30の先端は、針斜角領域において、針管腔内に局所的な内部偏向要素32を持つことができる。

挿管装置について説明された実施態様は、組織空間にカニューレを挿入し、液体、半固体または固体を投与するために、組み合わせて用いることができる。挿管装置の遠位部分の構成は、針の遠位末端上に、組織接点および末端シールとして機能する末端要素を備える。送達物質用のカニューレおよび容器は、カニューレから、液体、半固体、固体またはインプラントを投与するように構成される。ある実施態様において、カニューレの管腔は、投与用物質の容器または容器の一部としての役割を果たす。

挿管装置の使用に対して、挿管を補助するために潤滑剤または潤滑性コーティングを使用してもよい。潤滑剤は、カニューレまたは針管腔を被覆するために使用することができる。潤滑剤を末端要素の管腔に配置し、カニューレの先端および針の外面を、組織内へ通過させながら被覆することもできる。また針管腔の遠位末端は、潤滑剤の小容器としての役割を果たし、展開中にカニューレを被覆する。適切な潤滑剤には、油、ワックス、脂質、脂肪酸、ポリマーおよびポリマー溶媒混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリマーとしては、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水溶性ポリマーが、またポリシロキサンなどのポリマー潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマー溶媒混合物としては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンおよびグリコサミノグリカンなどの水溶性ポリマーの水性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。

投与用物質は、上脈絡膜腔、上毛様体腔または硝子体腔、結膜下腔、テノン下腔および網膜下腔などの眼の他の空間に送達するために、活性成分の液体、半固体または固体組成物であってもよい。活性成分は、液体、半固体または固体組成物中に溶解または分散させてもよい。活性成分は、粒子として組成物中に分布させてもよい。一実施態様において、組成物は、図１０に図式的に示されるように、半固体46に形成された複数の薬物含有粒子45を含む。上脈絡膜腔または上毛様体腔への半固体の送達のためには、組成物は、カニューレを通して眼の外面から眼内に配置し、カニューレの遠位末端付近の上脈絡膜腔または上毛様体腔に物質を選択的に配置させる。上脈絡膜腔または上毛様体腔に配置後、半固体組成物は、空間を移動し、活性成分を分配することができる個々の薬物含有粒子に変換、分解または溶解する。半固体の薬物粒子の質量は、非常に少ない体積にある大量の注入されるべき薬物が、液体に懸濁された同量の薬物の投与によって生じるような眼圧の急性的な上昇を防ぐことを可能にする。半固体製剤は、有効量の薬物が、5〜50マイクロリットル、10〜40マイクロリットルまたは15〜35マイクロリットルの範囲で送達されることを可能にする。

一実施態様において、組成物は、図１１Ａおよび図１１Ｂに図式的に示されるように、固体48に整形された、複数の薬物含有粒子47を含む。複数の薬物含有粒子47を含む整形された固体48は、栓、管または円筒の形状であってもよい。一実施態様において、整形された固体は、組織空間において整形された固体の配置に使用されるカニューレの内径に近似する直径を有する細長状体である。この直径は、0.06 mmから0.159 mmまで変動する。整形された固体は、活性成分の投与量および粒子の活性成分含量に応じて、1 mm〜50 mmの範囲の長さを持つ（例えば、1 mm〜25 mm）。整形された固体組成物は、上脈絡膜腔または上毛様体腔内に配置後、空間において移動する、個々の活性成分含有粒子に変換、分解または溶解する。粒子の整形された固体の質量は、非常に少ない体積にある大量の注入されるべき活性成分が、液体に懸濁された同量の活性成分の投与によって生じるような眼圧の急性的な上昇を防ぐことを可能にする。注入される整形された固体の体積は、0.1マイクロリットル〜10マイクロリットル（例えば、0.1〜5マイクロリットル）の範囲である。

活性成分粒子は、活性成分結晶の選択された範囲の大きさの形態でよい。活性成分粒子は、活性成分を球状粒子の形に製造することによる微粒子の形態、または、活性成分をポリマーとともに製剤化し、この組み合わせから微粒子を製造することによる微粒子の形態でよい。活性成分を含む微粒子は、噴霧乾燥、乳化またはコアセルベーションなどによる、微粒子の製造についての既知の方法により製造することができる。活性成分を微粒子内に保持するために、非毒性ポリマーを使用することは、ポリマー組成、活性成分含量および微粒子の大きさによる活性成分放出速度の調整を可能にする。10〜90重量％の活性成分含量の微粒子は、適切な放出をもたらす。選ばれた溶解性を持つポリマーの使用は、水可溶性および水不溶性の両方の活性成分が、微粒子に組み込まれることを可能にする。適切なポリマーとしては、非毒性水溶性ポリマーとしてポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-co-酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドなど、生分解性ポリマーとしてポリヒドロキシ酪酸、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体およびポリ乳酸−グリコール酸−エチレンオキシド共重合体など、また生体高分子としてゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび化学修飾キチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

あるいは、おおよそ球状またその他の均一形状の活性成分含有粒子は、大きな活性成分を製粉することにより、または制御された結晶化により製造することができる。活性成分粒子および活性成分含有尾微粒子は、高分子層により個別に被覆し、外面コーティングまたは保護コーティングされた活性成分粒子を形成してもよい。コーティングは、非毒性水溶性ポリマーとしてポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-co-酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドなど、生分解性ポリマーとしてポリヒドロキシ酪酸、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、酸終止ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ乳酸−グリコール酸−エチレンオキシド共重合体、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール共重合体、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン共重合体およびポリカプロラクトン−ポリエチレングリコール共重合体など、また生体物質としてゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび化学修飾キチン、脂質、脂肪酸およびステロールなどを含んでもよいが、これらに限定されない。

一実施態様において、複数の活性成分含有粒子は、賦形剤とともに固体または半固体に整形される。適切な賦形剤としては、非毒性水溶性ポリマーとしてポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-co-酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドなど、生分解性ポリマーとしてポリヒドロキシ酪酸、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体およびポリ乳酸−グリコール酸−エチレンオキシド共重合体など、また生体物質としてゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび化学修飾キチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体または半固体組成物は、異なる賦形剤の混合物を用いて製剤化することができる。活性成分含有粒子は、賦形剤を溶解するか、賦形剤と分散系を形成するのに適しているが、粒子から薬物を抽出せず、または粒子を溶解しない溶媒中で賦形剤と混合することができる。一実施態様において、半固体組成物は、溶媒と混合物、分散物または懸濁物として注入することができる。一実施態様において、固体または半固体組成物は、型に入れて整形するか、または押し出し成形し、乾燥させて、投与するための所望の大きさの固体を形成する。形成された固体または半固体組成物を投与するための典型は、20ゲージまたはこれより細い針で、直径0.60 mmまたはこれより細い針に相当する小ゲージの針の管腔内に適合する大きさの外径を持つ細長い形状である。一実施態様において、形成された固体または半固体組成物は、25ゲージまたはこれより細いカニューレで、直径0.26 mmまたはこれより細いカニューレに相当するカニューレの管腔内に適合する大きさの外径を有する。

一実施態様において、半固体組成物は、投与前の再水和のために、凍結乾燥または空気乾燥などにより乾燥させる。半固体組成物は、再構成を補助するため、塩類、糖類、水溶性ポリマーおよび界面活性剤などの賦形剤を含むことができる。一実施態様において、活性成分含有粒子は、形成された固体または半固体の中でカニューレの内径より小さい大きさであり、粒子の最密充填を可能にして力学的性質を高める。かかる活性成分含有粒子は、5〜100ミクロン、例えば10〜50ミクロンの範囲の平均直径を有し、最密充填を容易にするため、直径についての混合物を含むことができる。粒子の直径の平均値または中央値は、5〜100ミクロンの範囲にあり、例えば、10〜50ミクロン、10〜40ミクロン、10〜30ミクロンまたは10〜20ミクロンの範囲にある。

活性成分含有粒子の分散および移動は、眼における粒子の均一な分布を促進するのに望ましい。賦形剤の崩壊およびその結果の活性成分含有粒子の放出は、例えば、環境のイオン環境または温度により、組織空間から液体の吸収によって引き起こされる。一実施態様において、賦形剤は、融解温度が、室温と眼組織空間の温度との間にある脂質または脂肪酸を含む。かかる融解温度は、約37℃（例えば、21〜37℃の間、25〜37℃の間、または30〜35℃の間にある融解温度）である。固体または半固体組成物からの個々の活性成分含有粒子の放出速度は、固体または半固体組成物の賦形剤の溶解速度を上げる親水性または両親媒性の薬剤の添加により調整することができる。活性成分含有粒子の放出は、投与用物質の量および組成に応じて、数時間、数日間または数週間にわたって生じる。例えば、最大（または、製剤によっては最低）50％の活性成分含有粒子が、1時間、6時間、12時間、1日、3日または1週間後に放出される。

固体または半固体組成物は、アルギン酸塩などのイオンで架橋されたポリマーによりもたらされるように、組織空間のイオン環境により作動し、崩壊する。固体または半固体組成物は、約20℃の室温を上回り、眼組織空間内の温度である約37℃以下の融解遷移温度を持つ脂質や脂肪酸などを用いると、組織空間において温度により崩壊が始まる。かかる脂質や脂肪酸としては、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンおよび1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

活性成分含有粒子サイズが小さいため、粒子からの活性成分放出は迅速であり、眼に投与後の徐放性活性成分効果を与えることはできない。本発明の目的は、持続性放出動態を持つ活性成分含有粒子（すなわち、放出制御製剤）を提供することである。一実施態様において、活性成分は、ポリマーマトリックス中に組み込まれ、薬物が拡散しにくい経路が作られる。それによって、ポリマーマトリックスを伴わない活性成分と比べて、薬物放出性が示される。一実施態様において、活性成分含有粒子は、ポリマーまたはその他の化合物などの保護膜により被覆される。保護材料は、通常、活性成分とは異なる化学的性質を有する。その結果、活性成分は、容易には保護コーティングを介して溶解せず、保護コーティングを伴わない活性成分粒子と比べて、活性成分放出性が示される。保護コーティングを選択する一つの方法は、活性成分とは相違する分配係数またはlog Pを持ち、活性成分放出に対して増大する障壁を与えるように、増大する相違を有する材料である。一実施態様において、活性成分の個々の粒子は、活性成分と比較して増大する水溶性または減少するlog Pの保護コーティングにより被覆され、各粒子上に保護コーティングが形成される。保護材料として、酸終止ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール共重合体およびポリカプロラクトン−ポリエチレングリコール共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、活性成分の個々の粒子は、活性成分と比較して減少する水溶性または増大するlog Pの保護コーティングにより被覆され、各粒子上に保護コーティングが形成される。この保護コーティングは、疎水性ポリマー、脂質、脂肪酸またはステロールを含むが、これらに限定されない。活性成分粒子は、粒子コーティングのための既知の方法、例えば、噴霧乾燥、静電噴霧または化学的析出のいずれかによって被覆してもよい。一実施態様において、図１１Ａおよび図１１Ｂに図式的に示されるように、整形された固体または半固体物質48は、活性成分放出特性および／または機械的特性を改変するために、可溶性ポリマーまたはその他のコーティング材などの保護材料49で封入または被覆された、複数の活性成分含有粒子47を含む。

活性成分組成物は、主に複数の粒子を含むが、ある活性成分は、賦形剤中で製剤化してもよい。賦形剤中の活性成分は、製造中または保管中に、粒子から薬物が抽出または拡散するのを防ぐ役割を果たす。賦形剤中の薬物は、治療効果を維持するために、粒子中の活性成分に徐放性を与えるが、活性成分の治療効果を発現するために、迅速に活性成分を放出する構成要素を活性成分製剤に与える役割も果たす。

一実施態様において、活性成分組成物は、活性成分および生分解性または生体内分解性の物質からなる賦形剤を含む。生分解性または生体内分解性の物質には、例えば、ポリヒドロキシ酪酸、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン−ポリエチレングリコール共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、酸終止ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、またはポリ乳酸−グリコール酸−エチレンオキシド共重合体、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、脂質、脂肪酸もしくはステロールが含まれるが、これらに限定されない。活性成分は、無定形の固体分散体として、生分解性または生体内分解性の物質中に分散させることができる。活性成分は、複数の活性成分結晶として、生分解性または生体内分解性の物質中に分散させることができる。活性成分は、無定形の固体分散体および活性成分結晶の両方として、生分解性または生体内分解性の物質中に分散させることができる。活性成分組成物は、眼組織空間内に投与するための固体または半固体細長状体として成形される。組成物からの活性成分の放出は、活性成分が眼組織中に拡散するようにし、また組織空間内の液体の流れは、その助けとなる。活性成分が、無定形の固体分散体の形態にある場合、生分解性または生体内分解性の物質は、所望の活性成分の充填特性および放出特性を与えるように選ばれる。活性成分が、分散した結晶の形態にある場合、活性成分量、生分解性または生体内分解性物質の特性および活性成分の結晶形は、所望の活性成分の充填特性および放出特性を与えるように選ばれる。また、活性成分結晶は、賦形剤で被覆し、活性成分組成物の活性成分放出速度を減少させることができる。一実施態様において、組成物は、活性成分の徐放性を有することができる。組成物からの活性成分溶出は、14〜180日、21〜90日または30〜60日の範囲の半減期である。

本発明により、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障および浮腫を含む眼の疾患および症状の治療のために、活性成分として様々な薬物を眼に送達することができる。有用な薬物には、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗生物質、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞治療剤、神経保護薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、アミノステロール類および核酸に基づく治療薬が含まれるが、これらに限定されない。薬物は、可溶性溶液、懸濁液、ゲル、半固体、微小球、整形された固体またはインプラントの形態にある。

一実施態様において、活性成分は、製造時に、使用前の装置内に予め充填される。カニューレに展開力を付与する力源は、使用直前または使用と同時に作動させることができる。一実施態様において、作動は、プランジャーに取り付けられた可動近接ハンドルなどにより、装置の外部からスプリングを圧縮するなど、力要素に予め負荷をかける機構により達成される。一実施態様において、力源は、製造時に前負荷され、前負荷された力は、停止機構によって安定化される。使用前または使用と同時に停止機構を解除し、それにより、眼との接触または眼の貫通の前にカニューレに展開力を加え、発明の先の実施態様と同様に、眼内への針の前進により、カニューレ展開が開始される。

上記のように、本発明により、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障および浮腫を含む種々の眼の疾患および症状の治療のために、活性成分として様々な薬物を眼に送達することができる。有用な薬物として、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびリメキソロンを含む副腎皮質ステロイドなどのステロイド；ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミンおよびネパフェナクを含むサリチル酸-、インドール酢酸-、アリール酢酸-、アリールプロピオン酸-およびエノール酸誘導体などの非ステロイド性抗炎症薬；アジスロマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミドおよびトブラマイシンを含む抗生物質；チロシンキナーゼ阻害剤、VEGFに対する抗体、VEGFに対する抗体フラグメント、VEGF結合融合タンパク質などのVEGF阻害剤；PDGFに対する抗体、PDGFに対する抗体フラグメント、PDGF結合融合タンパク質などのPDGF阻害剤；インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブおよびゴリムマブを含むTNFαに対する抗体、TNFαに対する抗体フラグメントおよびTNF結合融合タンパク質などの抗TNFα剤；シロリムス、シロリムス類似体、エベロリムス、テムシロリムスおよびmTORキナーゼ阻害剤などのmTOR阻害剤；間葉系細胞または治療化合物を産生するように遺伝子導入された細胞などの細胞治療剤；抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ−１修飾因子、AMPA拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬およびヒストン脱アセチル化酵素阻害薬などの神経保護薬；プロスタグランジン類似体、β遮断薬、α刺激薬および炭酸脱水酵素阻害剤などの降圧薬；スクアラミンなどのアミノステロール；H1受容体拮抗薬およびヒスタミンH2受容体拮抗薬などの抗ヒスタミン薬；遺伝子ベクター、プラスミドおよびsiRNAなどの核酸に基づく治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の一実施態様において、医薬用途のために、具体的には、眼の医薬用途のために、本発明の薬物組成物が提供される。本発明のさらなる一実施態様において、眼の疾患または症状の治療における使用のために、本発明の薬物組成物が提供される。眼の疾患または症状は、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障および浮腫である。ある実施態様において、薬物組成物は、カニューレを通して、具体的には、本発明の挿管装置により配置されたカニューレを通して送達することにより投与される。

一態様には、眼の疾患または症状の治療における薬物組成物の使用が含まれる。したがって、かかる使用には、眼の疾患または症状の治療用の薬剤の製造における薬物組成物の使用も含まれる。

一実施態様において、本発明の挿管装置による、眼への、例えば、上脈絡膜腔または上毛様体腔への薬物組成物の投与により、眼の疾患または症状の治療方法が提供される。薬物組成物は、投与後、投与部位（例えば、上脈絡膜腔または上毛様体腔）から移動する複数の薬物含有粒子に溶解または変換する。眼の疾患または症状は、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障または浮腫である。

本発明の他の実施態様において、本明細書で説明される挿管装置および本発明の薬物組成物を含むキットの部品が提供される。薬物組成物は、送達装置内に予め充填されて提供される。あるいは、薬物組成物は、送達装置内への挿入に適した複数の個別剤形として提供される。したがって、キットは、挿管装置とともに、複数の個別剤形の形態にある本発明の薬物組成物をも提供する。

本発明の第二の実施態様以降の好ましい特徴は、第一の実施態様に必要な変更を加えたものに関する。

本発明は、多くの実施例を参照して説明されるが、これらの実施例は理解を助けることを目的としており、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。

〔上脈絡膜腔に柔軟性のあるカニューレを配置するための挿管装置〕
本発明の一実施態様に係る装置は、柔軟性のあるカニューレを、眼の上脈絡膜腔内または上毛様体腔内に展開するように作製した。筒要素は、0.5 mLインスリンシリンジの近位末端を、30 mmの筒長まで切断することにより作製した。一体化された針を筒から取り外し、標準的なルアーハブ針の取り付けを可能にした。筒の先端は、ルアーハブ針を確実に保持することができるルアーテーパーの残存部分を残して切断した。筒端キャップは、4.5 mmのねじ長を有するナイロン10-32穴付きねじから作製した。直径1.86 mmの貫通穴を、筒端キャップを通して穿穴し、プランジャーが筒端キャップを自由に摺動できるようにした。プランジャーシャフトは、外径1.8 mmおよび内径0.8 mmならびに長さ43 mmの筒状のテフロンコーティングしたステンレス鋼ロッドから作製した。シャフトの遠位末端は、直径1.74 mmへと細くし、外径4.1 mmおよび内径1.70 mmならびに厚さ0.5 mmのステンレス鋼製ワッシャーをロッドに圧入して、プランジャースプリングのための末端止め具を与えた。ロッドの近位末端は、直径1.55 mmまで穿穴した。外径3.1 mmおよびワイヤ直径0.18 mmならびに長さ31.8 mmの圧縮スプリングを、プランジャーシャフト上に配置した後、筒端キャップを、スプリングの近位にあるプランジャーシャフト上に滑り込ませた。プランジャーアセンブリは、筒筐体内に配置し、端末キャップは、筒内でプランジャーアセンブリを固定する筒近位末端内に圧入した。

偏向針は、27ゲージ×13 mmの薄壁皮下注射針から作製した。針の先端は、斜角に向けて曲げて、傾斜路様の内部表面を形成した。最初の斜角の反対側である針の背面は、第一および第二の斜角を持つ標準針ランセット先端と同様の方法で研磨し、組織貫通のための尖った先端を作成した。長さ3 cmの24ゲージ薄壁管を、27ゲージ針の近位末端と接合するように、針ハブ内に圧入した。24ゲージ管は、柔軟性のあるカニューレが、展開中に捻じれるのを防ぐ支持管としての機能を果たした。針アセンブリは、筒アセンブリに取り付けられた。

柔軟性のあるカニューレを作製した。カニューレ軸は、内径0.30 mmおよび外径0.38 mmで、長さ50 mmの、ショア72DデュロメータのPEBAXポリマー管の近位部分で構成した。近位部分の近位末端は、30ゲージのブラントルアー管アダプターに取り付けた。内径0.12 mmおよび外径0.20 mmで、長さ75 mmのポリオレフィンポリマー管の末端部分を、近位部分の遠位末端に接着接合した。直径0.75mmのニッケルチタン（ニチノール）剛性ワイヤを、柔軟性のあるカニューレ内に挿入し、薄壁末端カニューレ管に対して押し込み性を与えた。カニューレの遠位末端は、シアノアクリル系接着剤を用いて、丸みを帯びた非侵襲性先端へと整形した。柔軟性のあるカニューレは、プランジャーおよび針アセンブリを通して挿入した後、プランジャーシャフトの近位末端で所定位置に固定した。完全に展開した場合、柔軟性のあるカニューレは、針の先端を超えて15 mm伸びた。

プランジャースプリング力によるプランジャーの早過ぎる起動を防止するため、安全機構を装置内に組み込んだ。プランジャー内に先端から19 mmの距離で、180度離れて、かつプランジャーの軸線に対して垂直な二つの浅い溝を作成した。溝面間の距離は1.5 mmであった。固定クリップは、幅6.3 mmおよび長さ18 mmの真鍮シートから作製した。幅1.6 mmおよび長さ8.8 mmのスロットを固定クリップに機械加工した。スロットは、固定クリップの短辺の中心で切断し、長軸方向に横断した。

成形された円筒形の組織接点および末端密閉要素は、70ショアAデュロメータのシリコーンゴムから作製した。末端要素は、長さ3.7 mmおよび直径1.75 mmであった。末端要素の管腔は、長さ2.7 mmおよび直径0.38 mmであった。末端要素の管腔の遠位末端は、針の遠位末端一致する斜角形状で構成した。末端密閉要素は、針斜角が管腔斜角と接触し、針の先端を密閉するように針の先端に取り付けた。管腔の非斜角部分は、針の軸上で摺動可能なシールの機能を果たし、厚さ1 mmの末端シールを通って針が前進する間、眼表面に対して先端を保持するのに十分な摩擦力を針軸に付与した。

使用のためにプランジャーを後退させ、それにより、プランジャー溝が筒端キャップの近くにむき出しになるまで、プランジャースプリングを圧縮し、柔軟性のあるカニューレを引き出した。固定クリップは、固定クリップ上のスロットがプランジャーシャフト上の溝と係合するように、プランジャー上に配置した。次に、固定クリップを、スプリング力により筒端キャップの近位末端表面に対して保持し、プランジャーの移動を防止した。

1 ccシリンジを、0.5 mLの0.01％フルオレセイン溶液で満たした。このシリンジを、カニューレの近位末端上の雌ルアー取付具に取り付けた。ブタ死体眼を、約20 mmHgの圧力まで後房を膨張させることにより調製した。柔軟性のあるカニューレの展開のための装置針の挿入のために、眼縁の4 mm後部の標的貫通位置を選択した。固定クリップを、プランジャーシャフトから取り外した。組織接点および末端シールを強膜表面に対して配置した後、針先端を、針斜角を眼の後部に向けて、末端シールを通って組織内に前進させた。針管腔が上脈絡膜腔に到達すると、カニューレは針から自由に出ることができ、プランジャースプリング力の下で、プッシュロッドにより展開された。プランジャーが作動したと見なされた時点で、0.05 mLのフルオレセインを、柔軟性のあるカニューレを通して、上脈絡膜腔内に注入した。放射状の切り込みを、強膜を通って、上脈絡膜腔を露出させるように、柔軟性のあるカニューレの位置に上に作成した。空間に入った時点で、フルオレセイン溶液が空間から漏れているのが見られ、さらに切開すると、上脈絡膜腔における柔軟性のあるカニューレ軸を直接視認することができた。

〔上脈絡膜腔に柔軟性のあるカニューレを配置するための挿管装置〕
本発明の一実施態様に係る装置を作製した。装置は、カニューレ要素、末端シールを有する針、カニューレ支持要素、力要素および筺体本体を備えた。

カニューレ要素は、投与される物質に対する流路を完成するため、末端の柔軟性のある管状部分、連結管および近位ルアーアダプターで構成されるように作製した。末端の柔軟性のある管状要素は、内径0.12 mmおよび外径0. 18 mmならびに長さ75 mmの72DデュロメータのPEBAX管から作製した。柔軟性のあるカニューレの近位末端は、内径0.18 mmおよび外径1.59 mmならびに長さ25 mmのポリイミド支持管から引き出し、柔軟性のあるカニューレを支持管から近位に20 mm伸ばした。支持スプリングは、直径0.1 mmのニッケルチタン合金（ニチノール）ワイヤから作製した。支持スプリングは、長さ25 mm、内径0.2 mmであった。スプリングはピッチ0.48 mmで巻かれ、閉鎖端を有した。ニチノールスプリングは、480℃の熱風を当てて形状を整えた。支持スプリングは、ポリイミド支持管の上に配置した。支持管および支持スプリングは、カニューレ支持要素の内側で、柔軟性のあるカニューレの潰れまたは捻じれを抑えた。柔軟性のあるカニューレの近位末端は、内径0.17 mmおよび外径1.59 mmならびに長さ10 mmのポリエーテルエーテルケトン（PEEK）管の内側に接合させ、柔軟性のある管をPEEK管から近位に10 mm伸ばした。内径0.28 mmおよび外径0.61 mmならびに長さ250 mmのポリエチレンから成る連結管は、柔軟性のあるカニューレの露出した遠位末端の上に配置し、PEEK管に接合させた。

針は、長さ32 mmの27ゲージ薄壁針から作製した。針は、針の斜角先端を有するポリエチレンルアーハブ内に接着結合させ、ハブの遠位末端から3 mm伸ばした。末端シールは、長さ3 mmおよび外径0.75 mmの成形された50Aデュロメータシリコーンエラストマーから作製した。近位末端は、長さ2.1 mmおよび直径0.3 mmの、平坦な遠位末端を有する止まり穴により構成した。末端シールは、装置の組み立ての最終段階で、針の上に配置した。

カニューレ支持要素は、遠位管、連結管および近位管から作製した。遠位管は、内径0.5 mmおよび外径1.59 mmならびに長さ30 mmのPEEK管から作製した。近位支持要素管は、内径1.32 mmおよび外径1.57 mmならびに長さ110 mmのステンレス鋼管から作製した。支持要素連結管は、内径1.59 mmおよび外径3.2 mmならびに長さ110 mmのアセタール（登録商標Delrin）管から作製した。支持要素連結管の近位末端には、直径1.9 mmの穴を開け、力要素スプリング支持管の遠位末端を受け入れた。末端支持要素管は、柔軟性のあるカニューレ上に配置し、カニューレPEEK管に接合して、支持管および支持スプリングを含む部分を覆った。近位支持管は、カニューレ連結管上に配置し、カニューレPEEK管に接着結合させた。支持要素連結管は、遠位管、カニューレPEEK管および近位支持管接合点の上に配置し、それによりアセンブリを一緒に保持した。

力要素は、スプリング支持要素、圧縮スプリングおよび近位調整可能止め具から作製した。力要素スプリング支持管は、内径1.6 mmおよび外径2 mmならびに長さ140 mmのステンレス鋼管から作製した。圧縮スプリングは、直径0.26 mmのステンレス鋼スプリング調質ワイヤから作製した。圧縮スプリングは、閉鎖端を持ち、長さ100 mm、内径2.6 mmおよびピッチ1.4 mmであった。調整可能止め具は、軸を通って穿設された直径2.2 mmの穴のある、長さ32 mmの10-32ナイロン穴付きねじから作製した。スプリング支持管は、ポリエチレンカニューレ連結管の上に配置して、Delrinカニューレ支持要素連結管の近位末端内に圧入し、それにより、カニューレ要素、カニューレ支持要素およびスプリング支持管から成る部分組立品を完成させた。

筺体本体は、改良ポリカーボネート1 mLシリンジ本体から作製された遠位本体および近位本体から組み立てた。遠位本体は、指フランジを切断することにより改良した後、穿設し、5/16-18ねじ山および深さ8 mmの近位末端を取り付けた。シリンジ末端ルアーロック連結器を保持した。近位本体は、指フランジを切断することにより改良した後、穿設し、10-32ねじ山および深さ19 mmの近位末端を取り付けた。近位本体の遠位末端は、機械加工し、長さ7.6 mmの5/16-18ねじ山を付けた。このようにして、遠位本体および近位本体は、装置の組み立てのために、5/16-18ねじ山部分を介して取り付けられた。

装置は、カニューレ要素、カニューレ支持要素および力要素スプリング支持管を、末端筺体に部分組立しながら配置することにより組み立てた。圧縮スプリングは、スプリング支持管上に配置し、近位筺体は、遠位筺体に取り付けた。柔軟性のあるカニューレの遠位末端は、針管腔内に挿入し、針および針ルアーハブは、遠位筺体ルアー連結器に取り付けた。針の近位末端は、カニューレ支持要素の末端PEEK管内に、摺動可能に配置した。針の近位末端は、カニューレ支持スプリングに隣接した。力要素調整可能止め具は、カニューレ連結管上に配置し、近位筺体の近位末端に装着した。30ゲージルアー針アダプターは、カニューレ連結管の近位末端に挿入し、投与する物質の送達用のシリンジの連結を可能にした。

展開配置の機構の一員として、柔軟性のあるカニューレは、針の先端から12 mm伸びる構成とした。調整可能止め具はアセンブリにねじ込み、力要素圧縮スプリングが、カニューレ支持スプリングの圧縮に打ち勝つのに適度な力を持つようにし、装置が作動されたときに、カニューレの展開を可能にした。力要素支持ロッドの近位末端は、整可能止め具の近位末端から突き出るようにした。力要素支持ロッドの締り嵌めの一員であるシリコーンO-リングは、支持ロッド上に一時的に配置した。末端シールは針先端上に配置したが、O-リングは、格納された構成において機構を保持するために用いた。

0.25 mLシリンジを、100マイクロリットルの0.1％フルオレセイン溶液で満たし、装置の近位ルアー取付具に取り付けた。ブタ死体眼を、17 mmHgの圧力まで膨張させることにより調製した。装置の末端シールを、縁郭の約6 mm後部の毛様体扁平部で強膜に対して配置した。装置は、針斜角口を後方に向けて、眼球表面から約30度曲げた。装置を前進させ、針先端が末端シールを貫通し、強膜組織に入るようにした。針先端が上脈絡膜腔に達したときに、力要素圧縮スプリングの力のもとで、柔軟性のあるカニューレが前進した。展開後、フルオレセイン溶液を、装置を通して注入した。装置を引き抜き、退けた。強膜切り込みを、針貫通領域から作成し、展開したカニューレの遠位末端の標的領域に向けて後方に伸ばした。切開すると、上脈絡膜腔にフルオレセイン溶液が見られた。

〔低密閉力組織接点〕
組織接点は、実施例１に記載した方法と同様の方法で作製した。外径が直径1.75 mmおよび直径2.50 mmと異なる、2種の組織接点を作製した。それぞれの直径の組織接点のサンプルは、ショア10A、30A、50Aおよび70Aの4種の異なるデュロメータの液体シリコーンエラストマーを用いて作製した。

種々の組織接点サンプルの密閉力を測定する試験手順を準備した。長さ8.3 mmのPEEK管の一部を、組織シールが試験中に近位に移動しないようにする止め具としての役目を果たす27ゲージ×13 mmの薄壁皮下注射針の上に取り付けた。次に、試験される組織シールを、針先端上に取り付けた。PEEK管の長さは、針斜角部分の約2分の1が、組織接点の末端面を通って突き出るようにした。試験表面は、ショア50Aのデュロメータおよび厚さ3.2 mmのシリコーンエラストマーパッドからなるものを使用した。針は、T字形接続具に取り付けた。次に、この接続具は、電動試験台に取り付けた、250N能力のあるデジタル力計シャフトに取り付けられた。T字形接続具の側脚は、長い管に取り付け、次に、ルアー取付具および三方弁に取り付けた。水で満たした10 ccシリンジを弁に取り付けた。シリンジは、リングスタンドを用いて垂直に保持した。試験は、それぞれ1030グラムおよび1656グラムの固定重量をシリンジプランジャーの指フランジに加えて生成させた、二つの異なる一定圧力を用いて実施した。シリンジの内部は、断面部分が1.64×10^-4 m²であり、これは、それぞれ6.18×10⁴ Paおよび9.93×10⁴ Paの流圧に相当する。

試験を行うために、針先端を、組織接点がシリコーン試験パッドにほとんど接触するまで、通過させた。試験台モーターは、約30グラムの圧力が組織接点に加えられるまで、下方にゆっくり動かした。三方弁を開放すると、組織接点の表面に水の漏出が観察された。弁を閉じると、針は、約35グラムの圧力が加えられるまで、下方に移動した。弁を開くと、組織接点で漏出が観察された。試験パッド上の組織接点圧は、漏出が観察されなくなるまで、例えば、密閉が達成され、その力が記録されるまで、5グラムの圧増加で増加させた。試験は、第二のシリンジ圧重量を用いて繰り返した。試験は、2種の異なる直径の組織接点および4種の異なるデュロメータについて実施した（表１および図１２）。各組織接点の二つのサンプルについて各3回試験し、各試験条件について、合計6データ点を得た。シリコーン試験パッドは、各針貫通が新たな部位で行われるように、各試験後に移動させた。図１２は、デュロメータの関数として、直径および流圧により分類した、組織接点の最小密閉力のグラフを示す。表１は、デュロメータの関数として、組織接点直径および流圧により分類した、組織接点試験サンプルについてのグラム力における最小密閉力（平均および標準偏差）を示す。

〔半固体薬物有組成物〕
半固体薬物組成物を製造した。平均分子量700万ダルトンのポリエチレンオキシド（PolyOx（登録商標）、WSR-301）を、1.5重量％で脱イオン水に分散させた。平均直径2ミクロンのデキサメタゾン結晶を、ポリエチレンオキシド分散液中に8重量％の濃度で混合した。半固体組成物は、分散したデキサメタゾン結晶のために不透明であった。

実施例２に記載の挿管装置は、半固体組成物を眼の上脈絡膜腔に注入するために作製した。カニューレは、10 mmの展開長を持つように構成した。

眼球除去したブタ眼を、17 mm Hgに注入することにより調製した。挿管装置の先端は、眼の毛様体扁平部領域上に配置し、斜角を後方に向けて眼内に前進させた。針の先端が上脈絡膜腔に接近するのに適切な深さに到達すると、カニューレの自己作動型展開が起こった。約100マイクロリットルの半固体薬物組成物を、雌ルアーロック連結器を通って、カニューレの近位末端に投与した。投与後、針貫通部位から、カニューレの後方に向けて、針貫通部位から10 mmの領域への強膜切り込みを行った。上脈絡膜腔を切開すると、上脈絡膜腔の後方部に半固体組成物が見られた。硝子体腔内への穿孔は観察されなかった。

Claims (62)

1. 遠位末端に中空針を有する細長状体；
   非侵襲性先端を有する細長管状要素を備えるカニューレであって、管状要素の少なくとも一部が、展開前に針管腔に含まれるカニューレ；
   針管腔を通って管状要素を前進させるための展開力を付与する力要素；
   力要素と管状要素との機械的連結要素；
   活性成分含有組成物を送達するための、管状要素の近位末端に連通する連結器または注入ポート；および、
   針の先端の眼内への配置前または配置と同時に作動する力要素機構；
   を備える、活性成分含有組成物を眼に投与するための挿管装置であって、
   力要素からの展開力が、管状要素を、針の遠位末端から上脈絡膜腔または上毛様体腔へ前進させる役割を果たす；
   挿管装置。
2. 遠位末端に中空針を有する細長状体；
   非侵襲性先端を有する細長管状要素を備えるカニューレであって、針管腔が、管状要素の少なくとも一部のための容器としての役割を果たす、カニューレ；
   針管腔を通って管状要素を前進させるための展開力を付与する力要素；
   力要素と管状要素との機械的連結要素；
   管状要素の近位末端に連通して、投与用の活性成分含有組成物を含む容器；および、
   針の先端の眼内への配置前または配置と同時に作動する力要素機構；
   を備える、活性成分含有組成物を眼に投与するための挿管装置であって、
   力要素からの展開力が、管状要素を、針の遠位末端から上脈絡膜腔または上毛様体腔へ前進させる役割を果たす；
   挿管装置。
3. 装置の遠位末端に遠位要素をさらに取り付けた、請求項１または２に記載の装置であって、
   展開力下であっても、針から抜ける管状要素の前進から、管腔を密閉または封鎖し；
   末端要素は末端シールを備え、末端シールは組織接点としての機能を果たし、また、末端シールは装置の遠位末端による眼表面の加圧により針先端により貫通され；
   貫通された末端要素は針の上を摺動可能となり、針を組織内に前進させ；および、
   貫通された末端シールは、針の先端からの管状要素の前進経路を開く；
   装置。
4. 針が、投与用物質を針の長軸から斜めに方向づけるための湾曲した先端を備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
5. 投与用物質を針の長軸から斜めに方向づけるために、針が、針斜角において針管腔に内部偏向要素を備える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
6. 末端シールが、展開力下で管状要素の展開を防止するのに十分で、針の遠位末端で管腔内に伸びる変形可能な突起、または、遠位末端から管腔の末端突起内に伸びる変形可能な突起を備える、請求項３〜５のいずれか１項に記載の装置。
7. 装置本体と末端要素との間に折り畳み可能要素をさらに備える、請求項３〜６のいずれか１項に記載の装置であって、折り畳み可能要素が、展開力による末端要素の遠位移動を防止するように構成される、装置。
8. 折り畳み可能要素が、細長い支柱を備える、請求項７に記載の装置。
9. 折り畳み可能要素が、ニチノールまたはポリイミドを含む、請求項７に記載の装置。
10. 針の先端が末端シールを貫通中に、折り畳み可能要素が、末端要素に前方に向けられた力を付与するように構成される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の装置。
11. 前方に向けられた力が、40〜82グラム力の範囲にある、請求項１０に記載の装置。
12. 折り畳み可能要素が、最初の力の後に一定の力を付与するように構成された、請求項１０に記載の装置であって、最初の力が、末端要素が針に沿って近位に最初に0.5 mm移動する間に加えられる、装置。
13. 装置本体と末端要素との間に第二の力要素をさらに備える、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の装置であって、第二の力要素が、針の先端が末端シールを貫通中に、末端要素に前方に向けられた力を付与するように構成された、装置。
14. 末端シールが組織接点としての機能を果たす、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の装置であって、末端シールが10〜30ショアAの硬度のエラストマーを含む、装置。
15. 末端シールが、管状の末端筺体に取り付けられた、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の装置。
16. 力要素が、プランジャーに機械的に連結されたスプリングである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の装置。
17. 力要素が加圧ガスである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置。
18. カニューレの展開速度を制限する制動機構をさらに備える、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の装置。
19. 展開力が、装置の外部から力要素を圧縮する機能により作動される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の挿管装置。
20. 使用前は、力要素が束縛されており、束縛された力要素を機械的に解放することにより、展開力が作動する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の挿管装置。
21. 針の有効全長が1〜4 mmであり、上脈絡膜腔または上毛様体腔に活性成分含有組成物を投与するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の挿管装置。
22. 針の有効全長が10〜15 mmであり、硝子体腔に活性成分含有組成物を投与するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の挿管装置。
23. 針の有効全長が0.35〜2 mmであり、結膜下腔に活性成分含有組成物を投与するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の送達装置。
24. 投与用物質をさらに備える請求項２に記載の装置であって、投与用物質が液体または半固体である、装置。
25. 遠位末端に中空針を有する細長状体；
    針を通って展開される管状要素；
    管状要素に、前方に向けられた力を加える力要素；
    力要素を作動させるアクチュエータ；
    細長状体から管状要素の近位管腔への液体通路；および
    管状要素の送達から針管腔を密閉する、装置の遠位末端に取り付けた末端要素；
    を備える、挿管装置であって、
    末端要素は、組織接点および末端シールを備え、末端シールは、装置の遠位末端で組織表面に圧力を加えることにより、針の先端により貫通され；
    貫通された末端要素は針の上を摺動可能となり、針を組織内に前進させ；および、
    貫通された末端シールは、針の遠位末端からの管状要素の送達のための経路を開く；
    挿管装置。
26. 管状要素を針の長軸から眼の後方領域に向けて斜めに方向づけるために、針が湾曲した先端を備える、請求項２５に記載の装置。
27. 管状要素を針の長軸から眼の後方領域に向けて斜めに方向づけるために、針が針斜角において針管腔に内部偏向要素を備える、請求項２５に記載の装置。
28. 管状要素の近位管腔への液体通路を与えるために、細長状体に連結器または注入ポートをさらに備える、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の装置。
29. 細長状体の内部に液体容器を、および、液体容器から管状要素の近位管腔への液体通路をさらに備える、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の装置。
30. 請求項３〜２９のいずれか１項に記載の挿管装置の力要素を作動させて、カニューレに展開力を付与し、眼表面に装置の末端シールを配置し、末端シールを通って装置の針を前進させて、針の先端からの流路を開き、カニューレが展開されるまで針を組織に前進させ、空間に物質を送達することを含む、上脈絡膜腔または上毛様体腔への液体または半固体物質の投与による、眼疾患または眼症状の治療方法。
31. 請求項３に記載の挿管装置を物質で充填し、前記挿管装置の力要素を作動させてカニューレに展開力を付与し、装置の組織接点を眼表面に配置し、末端シールを通って装置の針を前進させて、針の先端からのカニューレの送達経路を開き、カニューレが展開されるまで針を組織内に前進させ、空間に物質を送達することを含む、上脈絡膜腔または上毛様体腔への固体または半固体物質の注入による、眼疾患または眼症状の治療方法。
32. 請求項３〜２９のいずれか１項に記載の装置を用いる、上脈絡膜腔または上毛様体腔への物質の注入方法であって、装置先端の組織への導入前に、カニューレが力要素により展開力を受け、ここで、末端シールを通って針を前進させて、先端からカニューレを送達するための経路を開き、それによって、挿管装置の本体上の弁または引き金による注入作動なく、装置の片手操作を可能にする、方法。
33. 投与用物質が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗生物質、VEGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞治療剤、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、アミノステロール類、神経保護薬または核酸に基づく治療薬を含有する、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 眼疾患または眼症状が、炎症、感染、黄斑変性、網膜変性、血管新生、増殖性硝子体網膜症、緑内障および浮腫を含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
35. 薬物組成物が、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の装置による上脈絡膜腔または上毛様体腔への送達用であり、前記薬物組成物は、上脈絡膜腔または上毛様体腔への半固体投与用物質を含む、眼疾患または眼症状の治療方法における使用のための前記薬物組成物であって、
    半固体物質は活性成分を含有し；
    半固体物質は注入圧力下で流動し；
    半固体物質は、注入の間および注入直後には、注入部位に局在したままであり；
    半固体物質は、注入後溶解し、上脈絡膜腔内を移動する；
    組成物。
36. 前記半固体物質が、投与後、上脈絡膜腔内または上毛様体腔内で、溶解、生分解または生体内分解を受ける賦形剤を含む、請求項３５に記載の薬物組成物。
37. 賦形剤が、水溶性ポリマー、生分解性または生体内分解性物質、両親媒性化合物、脂質、脂肪酸または複合脂質を含む、請求項３６に記載の薬物組成物。
38. 賦形剤が水溶性ポリマーを含み、水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-co-酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、化学修飾セルロース、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸またはアルギン酸ナトリウムである、請求項３７に記載の組成物。
39. 薬物が、結晶または粒子の形態にある、請求項３５に記載の薬物組成物。
40. 粒子が、少なくとも１種のポリマーを含む微小球である、請求項３９に記載の薬物組成物。
41. ポリマーが、非毒性水溶性ポリマー、生分解性ポリマーおよび／または生体高分子を含む、請求項４０に記載の組成物。
42. ポリマーが非毒性水溶性ポリマーを含み、水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-co-酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよび／またはポリエチレンオキシドである、請求項４１に記載の組成物。
43. ポリマーが生分解性ポリマーを含み、生分解性ポリマーが、ポリヒドロキシ酪酸、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン−ポリエチレングリコール共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体および／またはポリ乳酸−グリコール酸−エチレンオキシド共重合体である、請求項４１に記載の組成物。
44. ポリマーが生体高分子を含み、生体高分子が、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチンおよび／または化学修飾キチンである、請求項４１に記載の組成物。
45. 粒子が、10〜90重量％の薬物を含有する、請求項３９または４０に記載の組成物。
46. 粒子が、外面保護コーティングされた薬物の核を含む、請求項３９または４０に記載の組成物。
47. 保護コーティングが、薬物より小さな分配係数または薬物より高い水溶性を有する、請求項４６に記載の組成物。
48. 表面保護コーティングが、非毒性水溶性ポリマー、生分解性ポリマーおよび／または生体物質を含む、請求項４６または４７に記載の組成物。
49. 表面保護コーティングが非毒性水溶性ポリマーを含み、非毒性水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-co-酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよび／またはポリエチレンオキシドである、請求項４８に記載の組成物。
50. 表面保護コーティングが生分解性ポリマーを含み、生分解性ポリマーが、ポリヒドロキシ酪酸、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン−ポリエチレングリコール共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、酸終止ポリ乳酸−グリコール酸共重合体および／またはポリ乳酸−グリコール酸−エチレンオキシド共重合体である、請求項４８に記載の組成物。
51. 表面保護コーティングが生体物質を含み、生体物質が、ゼラチン、コラーゲン、グリコサミノグリカン、セルロース、化学修飾セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キチン、化学修飾キチン、脂質、脂肪酸および／またはステロールである、請求項４８に記載の組成物。
52. 保護コーティングが、薬物より大きな分配係数または薬物より低い水溶性を有する、請求項４６に記載の組成物。
53. 保護コーティングが、疎水性ポリマー、脂質、脂肪酸および／またはステロールを含む、請求項５２に記載の組成物。
54. 脂質または脂肪酸が、カプリン酸、エルカ酸、1,2-ジネルボノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンまたは1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを含む、請求項５３に記載の組成物。
55. 薬物が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、VEGF阻害剤、抗TNFα剤、mTOR阻害剤、細胞治療剤、核酸に基づく治療薬および／または神経保護薬である、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
56. ステロイドが、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはリメキソロンを含む、請求項５５に記載の組成物。
57. 非ステロイド性抗炎症薬が、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミンまたはネパフェナクを含む、請求項５５に記載の組成物。
58. 抗TNFα剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブまたはゴリムマブを含む、請求項５５に記載の組成物。
59. mTOR阻害剤が、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムスまたはmTORキナーゼ阻害剤を含む、請求項５５に記載の組成物。
60. 細胞治療剤が、間葉系細胞または治療化合物を産生するように遺伝子導入された細胞を含む、請求項５５に記載の組成物。
61. 神経保護薬が、抗酸化剤、カルシニューリン阻害剤、NOS阻害剤、シグマ−１修飾因子、AMPA拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬またはヒストン脱アセチル化酵素阻害薬を含む、請求項５５に記載の組成物。
62. 核酸に基づく治療薬が、遺伝子ベクター、プラスミド、ガイドRNAまたはsiRNAである、請求項５５に記載の組成物。