JP2019502729A

JP2019502729A - ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法

Info

Publication number: JP2019502729A
Application number: JP2018538077A
Authority: JP
Inventors: ティー．ホワイトカー，グレゴリー; ボッロメーオ，ペーター; リ，ファンヂアン; ロス，ゲイリー
Original assignee: ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2017-01-23
Publication date: 2019-01-31
Also published as: WO2017127791A1; CN108495845A; EP3405456A1; CA3012167A1; US20190047962A1; ZA201804783B; AR107419A1; US10259789B2; BR112018014924A2; AU2017209455A1; EP3405456A4; RU2018130270A3; RU2018130270A

Abstract

４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸は、シングルポット法（single pot process）として実施される、ブロモ置換、ニトリル加水分解およびハロゲン還元から選択される一連の化学的ステップにおいて、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルから好都合に製造可能である。４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルは、シアノ−アミノ化（cyano-amination）、アミン塩形成および臭素化−転移から選択される一連の化学的ステップにおいてフルフラールから製造可能である。４−アルコキシ−３−アセトキシピコリン酸は、無水酢酸を用いた処理により、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸から好都合に製造可能である。

Description

本開示は、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法に関する。より詳細には、本開示は、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸をフルフラールから製造する方法に関する。

米国特許第６，５２１，６２２号明細書および米国特許出願公開第６１／７４７，７２３号明細書には、とりわけ、一般式：

の特定の複素環式芳香族アミド化合物および殺真菌剤としてのその使用が記載されている。

また、これらの開示には、これらの複素環式芳香族アミド化合物の製造において鍵となる中間体としての４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸およびその誘導体の製造も記載されている。安価な原材料からの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸への効率的かつスケーラブルなプロセス経路を有することが有用であろう。

本開示は、
式Ｈ：

（式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）
の４−アルコキシ−３−アセトキシピコリン酸を、式Ａ：

の化合物から製造する方法に関する。

式Ｈの化合物は、以下のステップ：
ａ）式Ａの化合物およびアセチル化剤を含有する混合物を作成するステップ、ならびに
ｂ）式Ｈの化合物を混合物から単離するステップ
を含む方法において製造可能である。

本開示の別の態様は、本方法において生成される新たな中間体、すなわち

（式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）
の化合物である。

本明細書で使用されている「単離（isolate、isolatingまたはisolation）」という用語は、標準的な方法、例えば限定するものではないが、濾過、抽出、蒸留、結晶化、遠心分離、粉砕（trituration）、液−液相分離または当業者に公知のその他の方法を使用して、終了した化学的プロセスの混合物のその他の成分から所望の生成物を部分的または完全に取り出すまたは分離することを意味する。単離された生成物は、５０％未満から５０％超の範囲にある純度を有することができ、かつ標準的な精製方法を使用して、より高い純度レベルに精製可能である。また、単離された生成物は、次のプロセスのステップにおいて、精製ありまたはなしで使用可能である。

本明細書に記載される方法において、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸は、ブロモ置換、ニトリル加水分解およびハロゲン還元を含む一連の化学的ステップにおいて、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルから製造される。現在の開示には、より効率的な「ワンポット」法を利用して、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルから製造する改善された方法が記載されている。

本明細書には、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルをフルフラールから製造する改善された方法も記載されている。これらの方法は、臭素をその場で生成する試薬の組合せである臭化物／酸化剤による臭素の部分的または完全な置き換えを利用している。このような方法の改善により、臭素元素を処理する必要性が減り、臭素原子利用の効率が改善される。

本明細書に記載されるフルフラールからの４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルの製造において臭素をその場で生成することは、臭素元素を使用することと同等であり、また驚くべきことに、酸化剤の存在は、ストレッカー反応または転移反応に不利な影響を与えない。それに加えて、酸化剤が４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのピリジン環またはニトリル基の分解または酸化を導かないことも驚くべきことであった。

Ａ．式Ａの化合物の製造
より効率的な「ワンポット」法を利用して、式Ａの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（化合物Ｂ）から製造する改善された方法を記載する。この方法は、式Ｂの化合物を、まずナトリウムアルコキシドで、その後、亜鉛金属、水性強塩基で処理し、場合によってさらなる水性強塩基を添加し、最後に、最終的な反応混合物を水性強酸により酸性化して、式Ａ（式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）の化合物を生成することが含む。

本方法の一実施形態では、式Ｂの化合物とナトリウムメトキシドとの反応は、場合によってメタノールを添加して、二極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯもしくはスルホラン中で実施され得るか、または溶媒としてのメタノール中で実施され得る。少なくとも２モル当量、好ましくは２．５〜３モル当量のナトリウムメトキシドを利用して、約５０から約８０℃で約１時間から約２４時間にわたり加熱することにより、メトキシドによる４−ブロモ基の置換が完了する。その後、得られた反応混合物を水および水性強塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム（２〜３モル当量）で希釈し、約１から約３モル当量の亜鉛金属（すなわち、１０μｍ未満の粒径を有するＺｎ末、１５０μｍ未満の粒径を有するＺｎ粉末または別の高表面積のＺｎ固体）で処理し、６−ブロモ基の還元が完了するまで、約２０℃から約７０℃で撹拌することができる。その後、さらなる水性強塩基（２〜３モル当量）を添加し、得られた混合物を約８０℃から約９５℃で約４から約２４時間にわたり加熱することができる。

式Ａ（式中、Ｒ^１はメチルである）の所望の化合物は、反応混合物を酸性化させ、標準的な単離および精製技術を用いることにより、単離可能である。

本方法の別の実施形態では、式Ｂの化合物とナトリウムメトキシドとの反応が完了した後に、得られた反応混合物を次いで、水、水性強塩基（４〜６モル当量）および亜鉛金属で希釈し、その後、約２０℃から約９５℃の範囲にある温度で約２から約４８時間にわたり維持することができる。亜鉛還元および塩基加水分解反応の完了後、反応混合物を酸性化させ、標準的な単離および精製技術を用いることにより、所望の生成物を単離することができる。

本方法の別の実施形態では、式Ｂの化合物とナトリウムメトキシドとの反応が完了した後に、得られた反応混合物を水および水性強塩基（４〜６モル当量）で希釈し、得られた混合物を、約８０℃から約９５℃で約４から約２４時間にわたり加熱し、ニトリル基の加水分解を完了させることができる。その後、得られた混合物を亜鉛金属で処理し、その後、６−ブロモ基の還元が完了するまで、約２０℃から約７０℃の範囲にある温度で維持することができる。亜鉛還元および塩基加水分解反応の完了後、反応混合物を酸性化させ、標準的な単離および精製技術を用いることにより、所望の生成物を単離することができる。

本方法の別の実施形態では、式Ｂの化合物とナトリウムメトキシドとの反応が完了した後に、水、水性強塩基および亜鉛金属を（一回で、または一定時間にわたる添加により）反応容器に添加して、これを約８０℃から約９５℃で、ニトリル基の加水分解および６−ブロモ基の還元を完了するのに必要な時間にわたり加熱することにより、ニトリル基の加水分解および６−ブロモ基の還元を同時に行うことができる。

Ｂ．式Ｂの化合物の製造
スキームＩＩに示されているように、化学的ステップａ、ｂおよびｃを使用する方法において、フルフラール（式Ｄ）を４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（式Ｂ）に転化させることができる。

式Ｆのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムハロゲン化物塩は、二相法（有機−水性の二相溶媒系）において、まずフルフラール（式Ｄ）と、少なくとも１当量のアンモニア源およびシアニド源（ステップａ）とを、当技術分野においてα−アミノニトリルのストレッカー合成（これは、Organic Syntheses, Coll. Vol. I, page 21 and Coll. Vol. III, pages 84 and 88に記載されている）として知られる反応：

において反応させ、式Ｅのアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルをもたらすことにより製造される。適切なアンモニア源にはアンモニウム塩が含まれ、これには、例えば酢酸アンモニウム、臭化アンモニウム、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸アンモニウムおよびシアン化アンモニウム、有機溶媒中に溶解したアンモニア、例えばメタノール中のアンモニア、エタノール中のアンモニアおよびジオキサン中のアンモニア、水中のアンモニア（すなわち水酸化アンモニウム）、ならびに、液体アンモニア、無水アンモニアまたは気体アンモニアがあるが、これらに限定されることはない。適切なシアニド源にはシアニド塩が含まれ、これには、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化アンモニウム、ならびにシアン化水素があるが、これらに限定されることはなく、これらは、アンモニアを用いた連続的な添加法でフルフラールに添加可能である。反応（ステップａ）は、水と、以下のものから選択される水非混和性溶媒とから成る二相溶媒系中で行われる：エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、アルカン、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンおよびオクタン、芳香族化合物、例えばアニソール、トルエンおよびキシレンまたはキシレン混合物、ならびにこれらの混合物。このような反応は、国際公開出願第２００００４９００８号パンフレットの５５頁に記載されている。一般的に、本反応は、実質的に均質な反応物混合物を維持するのに十分な撹拌により実施される。このような反応は、約１から約５０時間にわたり、約１５℃から約３０℃の間で実施可能である。

式Ｅのアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを製造する反応の完了後、式Ｅの化合物を含有する二相溶媒系の有機相は、標準的な相分離および抽出方法により水性相から容易に分離される。その後、有機相中の溶液としての式Ｅの化合物を、無機酸の水溶液で処理することにより式Ｆの塩に転化させる。適切な無機酸には、臭化水素酸（ＨＢｒ）、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ_３）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）およびリン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）が含まれるが、これらに限定されることはない。本反応は、約０℃から約２５℃で実施可能である。式Ｅの化合物を含有する有機相と無機酸の水溶液とを適切に混合した後に、式Ｆのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムハロゲン化物塩を含有する酸水溶液は、標準的な相分離および抽出方法により有機相から分離され、式Ｂの化合物を製造するための最終的な臭素化／転移反応（スキームＩＩ、ステップｃ）の準備が整う。

本方法の臭素化／転移反応のステップでは、式Ｆのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩を、臭素化剤、例えば臭素で処理して、式Ｂの生成物をもたらす。

式Ｆ（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ_３、ＨＳＯ_４またはＨ_２ＰＯ_４である）の出発材料を適切な臭素化剤で処理することができる。約３から約６モル当量の臭素を使用することができる。好ましくは、臭素および式Ｆ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物の臭化物塩を約３〜５モル当量使用して、反応を実施する。反応が完了するまで進行することを保証するためには、過剰な、例えば５％、１０％または１５％モル過剰の臭素化剤を使用することが、しばしば好都合である。好ましくは、プロトン性溶媒または反応媒体、例えば水または水と、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはアセトニトリルのような水溶性有機溶媒との混合物中で反応を行う。一般的に、反応が実施される温度は、約１０℃から約２５℃の間である。臭素の添加が完了したら、反応混合物をゆっくりと室温に温め、１０〜４８時間にわたり撹拌するか、または反応混合物を約３０〜４０℃で加熱して、反応を完了させることができる。場合によって、塩基、例えば２〜４モル当量の酢酸ナトリウムを反応混合物に添加することにより、反応時間を短縮することができる。反応完了後、標準的な単離および精製技術を用いることにより、所望の生成物を回収する。

本開示の幾つかの実施形態では、式Ｆの化合物の臭素化／転移には、（１）臭素、および（２）酸化剤と組み合わされた臭化化合物から選択される１つまたは複数の臭素化剤の使用が含まれ得る。臭化化合物、例えばＨＢｒ、ＫＢｒおよびＮａＢｒが、酸化剤、例えば過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（すなわちＯｘｏｎｅ（登録商標））、ＤＭＳＯまたはｔ−ブチルヒドロペルオキシドと組み合わされると、適切な反応条件下で臭素を生成できること（本明細書において、これは、その場での臭素の生成を指す）が文献において知られている。また、臭素をその場で生成するために例えばＮａＢｒまたはＫＢｒのような塩である臭化化合物を使用するには、臭素形成のための酸の使用が必要となる。この酸は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、酢酸およびこれらの混合物を含む群から選択され得る。臭素をその場で生成することを含むこのような手法により、臭素元素の使用の限定または除外、本方法の臭素原子効率の改善、ならびに臭化物廃流の形成および処理の低減という利点がもたらされる。

本開示の幾つかの実施形態では、酸化剤、例えば過酸化水素と組み合わされた臭化化合物、例えばＨＢｒ、ＫＢｒまたはＮａＢｒを本方法において使用して、式Ｂの化合物を式Ｆ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物から製造することは、過酸化水素（酸化剤）を式Ｆの化合物および臭化化合物（すなわち、その場で臭素を形成するために酸の使用を必要とする臭化化合物としてのＫＢｒまたはＮａＢｒ）に周囲温度でゆっくりと添加し、かつ添加の間に約５０℃未満の温度を維持することにより実施可能である。本方法では、十分な量の臭化化合物（２〜５モル当量）および酸の存在下で、式Ｂの化合物に対して約３〜５モル当量の過酸化水素を使用することができる。

臭化化合物を酸化剤と一緒に使用して臭素化化学作用を起こすことを記載している化学文献には、ａ）"Simple and Practical Halogenation of Arenes, Alkenes, and Alkynes with Hydrohalic Acid/H2O2 (or TBHP)," Tetrahedron, 55, (1999) 1127-1142、ｂ）"Oxidative Halogenation with "Green" Oxidants: Oxygen and Hydrogen Peroxide," Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 8424およびそれらの参考文献が含まれる。臭化物塩またはＨＢｒと過酸化水素との反応からの臭素の生成を記載している特許には、米国特許第５，２６６，２９５号明細書、米国特許第４，０２９，７３２号明細書および米国特許第２，７７２，３０２号明細書が含まれる。

Ｃ．式Ｇの化合物の製造
本開示の別の実施形態には、式Ｇの化合物をフルフラールから製造する方法が含まれる。本方法の最初の部分において、本明細書に記載される二相法を使用して、フルフラールを、式Ｆ（ＸはＢｒである）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物塩に転化させる。本方法の次のステップにおいて、式Ｆの臭化物塩をさらなる水性ＨＢｒ（１．５当量）と合わせ、その後、（式Ｆの臭化物塩に対して）約３から約４モル当量の過酸化水素と反応させて、３−ヒドロキシ−ピコリノニトリル（式Ｇ）をもたらす。

過酸化水素の添加が実施可能な温度は、約０℃から約５０℃の間である。過酸化水素の添加が完了したら、反応混合物を室温で約１〜約２４時間にわたり撹拌する。反応完了後、標準的な単離および精製技術を用いることにより、所望の生成物を回収する。

Ｄ．式Ｈの化合物の製造
式Ｈの３−アセトキシ化合物への式Ａの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の転化は、無水酢酸および塩化アセチルから選択される１つもしくは複数のアセチル化試薬、ピリジン、アルキル置換ピリジンおよびトリアルキルアミンから選択される塩基を用いて式Ａの化合物をアセチル化するか、またはショッテン・バウマン反応条件を利用することにより達成することができる。

これらのプロセスのいずれかにより得られる生成物は、従来の手段、例えば蒸発、濾過または抽出により回収可能であり、かつ標準的な手順、例えば再結晶化またはクロマトグラフィーにより精製可能である。

本開示を説明するために、以下の実施例を提示する。

[実施例１ａ]
３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

ナトリウムメトキシド（２５ｇ、０．４５ｍｏｌ）のスラリーを５０ｍＬの無水ＤＭＳＯおよび１ｍＬのＭｅＯＨにより製造した。このスラリーに、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピコリノニトリル（５０グラム、０．１８１ｍｏｌ）および約５０ｍＬの無水ＤＭＳＯの溶液を３０分にわたり添加した。添加の間、反応混合物を５０〜６５℃の間に維持した。添加完了後、反応混合物をさらに１時間にわたり５０℃超で撹拌した。^１ＨＮＭＲ分析により反応の完了を決定した。反応混合物を３５℃に冷却し、その後、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、４５％のＫＯＨ（４０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｚｎ末（１５．４ｇ、２３４ｍｍｏｌ；粒径１０ミクロン未満）を５グラムずつ１５分間隔で添加すると、これにより、温度が約４５℃に上昇した。反応混合物を終夜、周囲温度で撹拌した。反応が完了していなかったため、反応混合物を５０℃に加熱し、その後、さらなるＺｎ末（４．８グラム、７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応は３時間後に完了した。さらなるＫＯＨ（４５％の水溶液、４０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。その後、反応混合物を９４℃で１２時間にわたり加熱して、加水分解を完了させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後、濾過して固体を除去した。この固体を約１００ｍＬの水で洗浄し、反応溶液に入れた。その後、濾液および洗浄物を合した溶液のｐＨを、１２ＮのＨＣｌで０．４に調整した。ｐＨが安定であることを保証するために、得られた混合物を約１時間にわたり撹拌し、その後、固体を濾過により集めた。得られたオフホワイトの固体をアセトンで洗浄した。材料を真空炉内にて５０℃で乾燥させると、４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリン酸が非常に淡い黄色の粉末（１９．２２ｇ、純度９６％で収率６３．２％、これは収率６０．７％に相当）として得られた。有機物の純度は、ＨＰＬＣにより決定したところ、９９．７５％であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).

[実施例１ｂ]
３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

純粋なナトリウムメトキシド（１４．７ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（３０．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびスルホラン（１２０ｇ）の溶液に３０分の時間にわたり添加すると、これにより、温度が５０℃に上昇した。その後、反応混合物を６０℃で１８時間にわたり加熱した。反応溶液を周囲温度に冷却し、その後、１５０ｍＬの脱イオン水を反応混合物に添加し、引き続き、４５重量％のＫＯＨ（５．４当量、５８６ｍｍｏｌ）５０ｍＬを添加した。Ｚｎ末（１１３ｍｍｏｌ、７．５グラム）を添加し、その後、反応混合物を４０℃に加熱した。２時間後、さらなるＺｎ末（２．５グラム、３８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物をさらに２時間にわたり６０℃に加熱した。反応混合物を終夜、周囲温度で撹拌した。反応混合物の^１ＨＮＭＲ分析により、脱臭素化が完了したことが示された。反応混合物を濾過して固体を除去し、４５％のＫＯＨ（５０ｍＬ、５９６ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、その後、得られた溶液を約９０℃に加熱した。反応混合物を約９０℃で５．５時間にわたり撹拌すると、これにより、ほぼ完全な転化がもたらされた。反応混合物を約９０℃で終夜、撹拌した。反応混合物を３０℃未満に冷却し、その後、ｐＨを４０％の硫酸で０．８に調整すると、これにより、固体が形成された。固体を濾過により単離し、その後、乾燥させると、収率１００％超の固体が得られた。ｐＨ０．５の塩酸中で終夜、材料をスラリー化した。その後、この材料を濾過して、乾燥させることにより単離すると、１０．３グラムの４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリン酸がオフホワイトの粉末として得られ、これは、純度が９４％であるとＨＰＬＣにより決定された（収率５３％）。

[実施例１ｃ]
３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

５００ｍＬの三つ口フラスコにナトリウムメトキシド（２５ｇ、０．４６２ｍｏｌ）および２５ｍＬのジメチルスルホキシドを装入した。ナトリウムメトキシド／ＤＭＳＯ混合物を不活性ガス下に置き、機械的に撹拌して、自由流動性スラリー（free flowing slurry）を作成した。４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（５０．３グラム、０．１８１ｍｏｌ、ＤＢＨＰ、純度９６．２重量％）を約２５ｍＬの無水ＤＭＳＯに入れた溶液を別個の容器内で製造した。５０分にわたり、シリンジポンプによりＤＢＨＰ溶液をナトリウムメトキシド／ＤＭＳＯ混合物に添加した。添加の間、温度を６０℃未満に維持した。添加完了後、反応混合物をさらに１時間にわたり撹拌した。その時間の間、反応混合物が凝固した。凝固した反応混合物に、１００ｍＬの水を添加し、引き続き、５０％のＫＯＨ（５０ｍＬ、９４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を約１．５時間にわたり撹拌し、固体をほぐして粘稠なスラリーにした。その後、Ｚｎ末（１４．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を約５グラムずつ約２０分置きに添加すると、これにより、温度が約４０℃に上昇した。Ｚｎ温浸（Zn digestion）の過程で、反応混合物が薄まり、簡単に混合されるスラリーになった。反応混合物を終夜、周囲温度で撹拌した。その後、反応混合物を２４時間にわたり９５℃まで加熱した。反応混合物を２０℃未満に冷却し、その後、溶液のｐＨを水性ＨＣｌ（１２Ｎ）で０．６に調整すると、これにより、生成物が沈殿した。固体を濾過し、約５０ｍＬの水で洗浄することにより単離し、その後、約２５ｍＬのアセトンで洗浄した。得られたやや黄色がかった粉末をフード内で乾燥させると、これにより、２３．３グラムの生成物がもたらされた。この生成物は、^１ＨＮＭＲ（内部標準に対する）により決定したところ、出発材料および最終的な生成物の純度を基準として純度９６％であり、これは、所望の生成物の７６％の収率に相当するものであった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).

[実施例１ｄ]
シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物

撹拌棒を備える５００ｍＬフラスコに、３３．６５グラムの酢酸アンモニウム（４３６ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬの酢酸エチル、３０ｍＬの脱イオン水および１０グラムのＫＣＮ（１５４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、フルフラール（１４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をシリンジにより反応器に添加した。反応器内の温度は、約１５℃から２４℃に上昇した。反応混合物を終夜、周囲温度で撹拌した。酢酸エチル相の^１ＨＮＭＲ分析により、転化が９５％超完了したことが示された。２０％の水性炭酸ナトリウム７５ｍＬを反応器に添加し、１０分にわたり撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を除去し、その後、反応混合物を４０ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H).

ブライン相の除去後、約１３０ｍｌの脱イオン水中で希釈した２４．５ｍＬの４８％の水性ＨＢｒ（１当量、１４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１５分にわたり混合した。水性層を除去し、別個の容器内に置いた。その後、有機層を２５ｍＬの脱イオン水で２回洗浄した。各洗浄物を、最初のＨＢｒ抽出相を有する保持容器に添加した。約１４．０６重量％のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物を含有する合計２１０．５グラムの水性相が得られた。

[実施例１ｅ]
４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

７．３８ｇ（３６ｍｍｏｌ）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物（水中１４．０６重量％）を含有する５２．５ｇの水性相を、撹拌棒を備える２５０ｍＬフラスコ内に置いた。その後、フラスコを氷浴中に置いた。その後、１０℃未満に冷却した後に、５．８ｇの臭素（３６ｍｍｏｌ）を１５分にわたり反応混合物に滴加すると、固体が形成された。１時間にわたる撹拌後に、反応混合物を周囲温度に温めた。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２７ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を何回かで反応混合物に添加すると、固体が溶解して、赤茶色の液相が生じ、これは、１時間にわたる撹拌後に、ゆっくりと丸いペレット状の材料になった。反応を飽和水性重亜硫酸ナトリウムで停止させた。その後、固体を濾過により単離し、脱イオン水で洗浄し、その後、終夜、乾燥させると、６．２５グラムの黄褐色の粉末が得られた。^１ＨＮＭＲ分析により、生成物が４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（９６．６ｍｏｌ％、収率６０．３％）および６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（３．４ｍｏｌ％、収率２．２％）から成ることが示された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1.00H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.034H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.034H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）正イオンモード［Ｍ＋１］、Ｃ_６Ｈ_３Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏについての計算値２７６．８６１２；実測値２７６．８６１１。

[実施例１ｆ]
４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

７．３８ｇ（３６ｍｍｏｌ）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物（水中１４．０６重量％）を含有する５２．５ｇの水性相を、撹拌棒を備える２５０ｍＬフラスコ内に置いた。その後、フラスコを氷浴中に置いた。その後、１０℃未満に冷却した後に、５．８ｇの臭素（３６ｍｍｏｌ）を約１５分にわたり反応混合物に滴加すると、固体が形成された。１時間にわたる撹拌後に、３０％の過酸化水素（９．４ｍＬ）をシリンジにより２０〜３０分にわたり反応混合物に添加した。これにより、固体が溶解し、その後、１〜２時間の時間にわたり微細な粉末が沈殿した。この反応を飽和重亜硫酸ナトリウムで停止させた。その後、固体を濾過により単離し、脱イオン水で洗浄し、その後、終夜、乾燥させると、６．０３グラムの黄褐色の粉末が得られた。^１ＨＮＭＲ分析により、生成物が４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（９４．５ｍｏｌ％、収率５７．３％）および６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（５．５ｍｏｌ％、収率３．２％）から成ることが示された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1.00H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.075H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.075H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 157.65, 141.95, 135.55, 128.76, 124.37, 120.34, 115.97.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）正イオンモード［Ｍ＋１］、Ｃ_６Ｈ_３Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ^＋についての計算値２７６．８６１２；実測値２７６．８６０９。

[実施例１ｇ]
３−ヒドロキシピコリノニトリル

７．３８ｇ（３６ｍｍｏｌ）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物（水中１４．０６重量％）を含有する５２．５ｇの水性相を、撹拌棒を備える２５０ｍＬフラスコ内に置いた。撹拌しながら、４８％のＨＢｒ（６．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。その後、フラスコを氷浴中に置いた。５℃未満に冷却した後に、約７ｍＬの３０％の過酸化水素をシリンジにより２０〜３０分にわたり反応混合物に添加した。これにより、非常に僅かな発熱が生じた。反応混合物を周囲温度に温めると、その時点で、反応混合物は自ら約５０℃に発熱し始めた。反応混合物を２０℃に冷却し、その後、７ｍＬの３０％の過酸化物を添加すると、これにより、沈殿物が形成した。反応混合物を約２０分にわたり撹拌し、その後、反応を飽和重亜硫酸ナトリウムで停止させると、これにより、温度が約４０℃に上昇した。温度上昇の間に固体が溶解した。その後、反応混合物を氷浴中に置いた。約４５分にわたる撹拌後に、固体が生じた。この固体を濾過により集め、脱イオン水で洗浄した。３−ヒドロキシピコリノニトリル（１．６３グラム）が、黄褐色の結晶質固体（収率３７．３％）として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 157.67, 141.93, 135.56, 128.75, 125.99, 124.37, 120.34, 115.97.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）負イオンモード［Ｍ−１］、Ｃ_６Ｈ_４Ｎ_２Ｏについての計算値１１９．０２４６；実測値１１９．０２４０。

[実施例１ｈ]
４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

７．４５ｇ（３７ｍｍｏｌ）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム臭化物（水中１４．０６重量％）を含有する５３ｇの水性相を、撹拌棒を備える２５０ｍＬフラスコ内に置いた。撹拌しながら、４８％のＨＢｒ（８．２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。フラスコを氷浴中に置いた。５℃未満に冷却した後に、６から７ｍＬの３０％の過酸化水素をシリンジにより２０〜３０分にわたり反応混合物に添加した。これにより、非常に僅かな発熱が生じた。反応混合物を周囲温度に温めると、その時点で、反応混合物は自ら約４６〜４８℃に発熱し始め、色が、黄色がかったオレンジになった（均質）。反応混合物を２０℃に冷却し、その後、別の７ｍＬの３０％の過酸化水素をシリンジにより１５〜２０分にわたり添加すると、これにより、沈殿物が形成された。反応混合物を終夜、撹拌した。反応を重亜硫酸ナトリウムで停止させると、やや黄色がかった溶液が固体と一緒に得られた。過酸化物試験紙により残留過酸化物は示されなかった。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、６．２２グラムの淡い黄褐色の粉末が得られた。^１ＨＮＭＲ分析により、生成物が４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率５８．１％）および６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率３．８％）から成ることが示された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1.00H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.064H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.064H).

[実施例１ｉ]
４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

３９．２１グラムのフルフラール、２０グラムのシアン化ナトリウム、９６グラムの酢酸アンモニウムを３００ｍＬの酢酸エチルおよび２６０ｍＬの水中で使用して、シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムクロライドの原液を製造した。α−アミノニトリルの形成後に、７５ｍＬの飽和炭酸ナトリウムを混合物に添加し、２０〜３０分にわたり混合した。水性相を除去し、その後、引き続き、有機相を５０ｍＬの飽和水性ブラインで２回洗浄した。約２６０ｍｌの脱イオン水中で希釈した３４ｍＬの１２Ｎの水性ＨＣｌ（１当量、４０８ｍｍｏｌ）を有機相に添加した。得られた混合物を１５分にわたり混合した（５００ｒｐｍ超）。静置後に、シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムクロライドを含有する水性層を除去し、プラスチック保持容器内に置いて、原液を形成した。その後、有機層を４４ｍＬの脱イオン水で抽出し、引き続き、４６ｍＬの脱イオン水で抽出した。各水性抽出液を保持容器内に置くと、約４６０ｇの水性相が得られた。水性相を希釈して、約６４．７０ｇ（１３．５重量％）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムクロライドを含有する４８０グラムの総量にした。

約８．１ｇ（５１ｍｍｏｌ）のシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムクロライドを含有する６０グラムの原液を、撹拌棒を備える２５０ｍＬのＲＢフラスコ内に置いた。約４．２ｍＬ（５０．４ｍｍｏｌ）の１２ＮのＨＣｌおよび１０．４ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のＮａＢｒをフラスコに添加した。３０％の過酸化水素（２０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を５０分にわたりフラスコに滴加した。添加（約７．５ｇの過酸化物を添加した）の間、２５分の時間にわたり、反応混合物は自ら５６℃に発熱し、その時点で、反応混合物を約３６℃に冷却した。４０分後、固体が形成し始めた。反応混合物をさらに６時間にわたり撹拌した。固体を濾過により集め、脱イオン水で洗浄し、その後、乾燥させた。６．２８グラムの淡い黄褐色の自由流動性粉末は、^１ＨＮＭＲにより決定したところ、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率３９．１重量％）と、６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率３．０重量％）と、６−クロロ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率６．２３重量％）と、４／６−クロロ／ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル異性体（収率０．４重量％）のうち１つとの混合物として得られた。５１％の全収率が観察された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)、所望の生成物: δ 8.27 (s, 1.00H), δ 8.18 (s, 0.11H), δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.64H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 0.01H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 0.01H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.064H).

[実施例１ｊ]
４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

撹拌棒を備える５００ｍＬフラスコに、３６グラムの酢酸アンモニウム（４６７ｍｍｏｌ）、２００ｍＬの酢酸エチルおよび７．５グラムのＮａＣＮ（１５３ｍｍｏｌ）を添加した。７５ｍＬの水を利用して、残留シアン化ナトリウムを洗浄し、フラスコ内に入れ、漏斗から出した。その後、フルフラール（１２．７ｍＬ、１４．７グラム、１５３ｍｍｏｌ）をシリンジにより迅速に反応器に添加した。反応器内の温度は、約１５℃から２４℃に上昇した。反応混合物を終夜、周囲温度（１８℃）で撹拌した。撹拌のスイッチを切り、２つの液相を分離させた。その後、^１ＨＮＭＲ分析のために、有機相からサンプルを取り、反応が約８０％だけ完了したと決定された。その後、反応混合物を２５℃でさらに６時間にわたり撹拌した（水浴を使用）。^１ＨＮＭＲにより、反応が約９０％が完了したことが示された。７５ｍＬの２０％の水性炭酸ナトリウムを反応器に添加し、３０分にわたり撹拌し、その後、２０〜３０分にわたり、混合物を撹拌することなく、そのままにした。水性相を除去し、その後、フルフラールのα−アミノニトリルを酢酸エチル中に含有する有機相を５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄した。

１０Ｎの硫酸（１５ｍＬ、１当量、１５３ｍｍｏｌ）を約２２５ｍｌの脱イオン水中で希釈した。フルフラールのα−アミノニトリルを含有する酢酸エチル溶液を希硫酸溶液で約１／３回に分けて抽出した。各抽出液を、撹拌棒を備える５００ｍＬのＲＢ内に置いた。有機溶液をさらなる５ｍＬの脱イオン水で抽出した。合した水性酸抽出液に、４７ｇの臭化ナトリウム（４５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、過酸化水素（３０％、３６０ｍｍｏｌ）を２時間の時間にわたり添加すると、これにより、温度が１９℃から約５０℃に上昇した。反応混合物を終夜、撹拌した。^１ＨＮＭＲ分析により、反応が６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルと４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルとの１：１の混合物であることが示された。さらなる１５ｍＬの１０Ｎの硫酸および１３．５グラムの３０％の過酸化物（１０７ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、反応混合物を４５℃に加熱した。２時間後、^１ＨＮＭＲ分析により反応が完了したことが示された。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させると、２１．９グラムの淡い黄褐色の粉末が得られた。^１ＨＮＭＲ分析により、粉末が４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率４９．８％）および６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（収率２．４％）から成ることが示された。

[実施例１ｋ]
３−（アセチルオキシ）−４−メトキシピコリン酸

３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのピリジンおよび５０ｍＬの無水酢酸中で周囲温度にてスラリー化した。１時間後、黄色の溶液が形成され、その後、これを終夜、撹拌した。この溶液を４５℃で蒸発（２ｍｍのＨｇ）させると、６．２８ｇの黄褐色の固体（収率９９％、ｍｐ＝１３２〜１３４℃）がもたらされた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.32 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 167.95, 164.81, 158.34, 147.87, 142.77, 136.18, 110.87, 56.59, 20.27.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_５についての計算値２１１．０４７８、実測値２１１．０４８１（［Ｍ］^＋）。

Claims

式Ｈ：
（式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）
の化合物を、式Ａ：
の化合物から製造する方法であって、
以下のステップ：
ａ）式Ａの前記化合物およびアセチル化剤を含有する混合物を作成するステップ、ならびに
ｂ）式Ｈの前記化合物を前記混合物から単離するステップ
を含む、方法。
前記アセチル化剤が無水酢酸および塩化アセチルから選択される、請求項１に記載の方法。
以下の式：
（式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）
の化合物。