JP2019502608A

JP2019502608A - 薬剤容器およびその製造方法

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Publication number: JP2019502608A
Application number: JP2018535091A
Authority: JP
Inventors: クリスティアン・リーバイン
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2016-01-06
Filing date: 2017-01-05
Publication date: 2019-01-31
Anticipated expiration: 2037-01-05
Also published as: HK1256028A1; CN108430877A; CN108430877B; TW201733558A; DE202017007347U1; JP6920308B2; DK3400173T3; EP3400173B1; WO2017118681A1; US20190002135A1; US20210380285A1; US11136148B2; EP3400173A1

Abstract

本開示は、薬剤容器（２’）を製造、充填、封止する方法であって：パリソン（２）を金型（１）内で膨張させて薬剤容器（２’）を形成する、成形工程と、薬剤（Ｍ）を薬剤容器（２’）に充填する、充填工程と、薬剤容器（２’）の首部（２．２’）の遠位端を封止する、封止工程とを含むブローフィルシールプロセスを含み、ここで、金型（１）は、薬剤（Ｍ）の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径で首部（２．２’）が形成されるように寸法設定され、その結果、充填工程および封止工程の後に首部（２．２’）内に残る気泡が、毛管力によって首部（２．２’）内に固定される、方法に関する。本開示は、さらに、前記方法によって製造される薬剤容器（２’）に関する。

Description

本開示は、一般に、薬剤容器およびその製造方法に関する。

特許文献１には、ブローフィルシール技術（ＢＦＳ）が０．１ｍＬと小さいものから５００ｍＬを超えるものまで様々なサイズの液体充填済みバイアルを製造するのに使用される製造プロセスを表すことが記載されている。ブローフィルシール技術は、もともと１９３０年代に欧州で開発され、１９６０年代に米国に入ってきた。１９９０年代から、ＢＦＳは製薬業界でさらに広く普及するようになり、今では医薬品およびヘルスケア製品の包装において、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）を含む様々な医薬品規制機関によって、優れた無菌処理の形態として広く認められている。

改善された薬剤容器およびその改善されたその製造方法を提供することが依然として求められている。

米国特許第９，１０８，７７７号

本開示の目的は、改善された薬剤容器および改善されたその製造方法を提供することである。

この目的は、請求項１に記載の方法、および請求項６に記載の薬剤容器によって達成される。

例示的な実施形態は、従属請求項において提供される。

本開示によれば、薬剤容器を製造、充填、封止する方法は：
− パリソンを金型内で膨張させて薬剤容器を形成する、成形工程と、
− 薬剤を薬剤容器に充填する、充填工程と、
− 薬剤容器の首部の遠位端を封止する、封止工程と
を含むブローフィルシールプロセスを含み、
ここで、金型は、薬剤の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径で首部が形成されるように寸法設定され、その結果、充填工程および封止工程の後に首部内に残る気泡が、毛管力によって首部内に固定される。

毛管力によって、薬剤容器が移動されるとき、たとえば出荷中に、薬剤の中を気泡が移動することが防止される。薬剤の中での気泡の動きは、薬剤を、そうでなければ薬剤の劣化を引き起こす恐れのある剪断力にさらす可能性がある。薬剤が薬剤容器の底から頂部まで充填される場合、気泡は、充填工程の後には薬剤容器の頂部、たとえば首部内に位置している。

例示的な一実施形態では、金型は、少なくとも１００ｍＢａｒの毛管圧の薬剤の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径で首部が形成されるように寸法設定されている。

例示的な一実施形態では、金型は、１．４ｍｍ以下の内径で首部が形成されるように寸法設定されている。

例示的な一実施形態では、金型は、７ｍｍ〜３０ｍｍの長さで首部が形成されるように寸法設定されている。

例示的な一実施形態では、封止工程において、首部は、気泡を保持するセクションで切断される。

例示的な一実施形態では、液体薬剤用の薬剤容器は、上述した方法によって製造され、薬剤の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径の首部を有し、その結果、首部内に残る気泡が、毛管力によって首部内に固定される。

例示的な一実施形態では、首部の内径は、少なくとも１００ｍＢａｒの毛管圧の薬剤の毛細管効果を可能にするほど十分に小さい。

例示的な一実施形態では、首部の内径は、１．４ｍｍ以下である。

例示的な一実施形態では、首部は、７ｍｍ〜３０ｍｍの長さを有する。

本開示のさらなる適用範囲は、本明細書において以下に示す詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、当業者にはこの詳細な説明から、本発明の趣旨および範囲の中で様々な変更および修正が明らかになるため、本開示の例示的な実施形態を示す詳細な説明および具体例は、例示のためだけに示されるものであることを理解すべきである。

本開示は、以下の詳細な説明および添付の図面からより詳細に理解できるであろう。添付の図面は、単なる例示に過ぎず、したがって本開示を限定するものではない。

薬剤容器を製造、充填、封止するブローフィルシールプロセスの押出成形工程の間の金型およびパリソンの概略図である。ブローフィルシールプロセスの成形工程の間の金型および薬剤容器の概略図である。ブローフィルシールプロセスの充填工程の間の金型および薬剤容器の概略図である。ブローフィルシールプロセスの封止工程の間の金型および薬剤容器の概略図である。薬剤容器を取り出す間の金型および薬剤容器の概略図である。毛管圧に応じて液体が充填されている毛細管の概略図である。毛細管の半径の関数としての毛管圧を示している線図である。

すべての図面を通して、対応する部品には同じ参照記号が印付けられている。

図１は、薬剤容器を製造、充填、封止するブローフィルシールプロセスの押出成形工程の間の金型１およびパリソン２の概略図である。金型１は、２つの半体１．１、１．２を含む。２つの半体１．１、１．２は、閉じて内部にキャビティを形成することができ、開けてパリソン２を挿入すること、および薬剤容器を取り出すことを可能にすることができる。パリソン２は、たとえば円形オリフィスを通して均一ポリマー溶融物を押し出すことによって作り出される、中空管とすることができる。パリソン２は、開放金型１に挿入され、たとえば金型１の下である近位端２．１で切断される。

それに続いて、成形工程の間、金型１は、閉じられ、こうして金型１によって取り囲まれるキャビティの底１．３を封止する。マンドレルユニット４は、金型１の首領域１．４に挿入され、パリソン２を、それがキャビティの壁部に当接し薬剤容器２’を形成するように、たとえば圧縮空気を用いて膨張させる。図２は、ブローフィルシールプロセスの成形工程の終わりにおける金型１および薬剤容器２’の概略図である。

図３は、ブローフィルシールプロセスの充填工程の間の金型１および薬剤容器２’の概略図である。薬剤Ｍは、マンドレルユニット４によって薬剤容器２’に充填される。マンドレルユニット４は、薬剤容器２’の底から頂部までの充填を可能にするようにその内部へと十分に延びる細い充填管５を有することができる。

図４は、ブローフィルシールプロセスの封止工程の間の金型１および薬剤容器２’の概略図である。マンドレルユニット４は、引き抜かれ、金型１の可動ヘッド１．５が閉じられ、それによって、たとえば真空によって薬剤容器の首部２．２’の遠位に封止部が形成される。

図５は、薬剤容器２’の取り出しの間の金型１および薬剤容器２’の概略図である。金型１が開けられ、すなわち半体１．１、１．２が互いに引き離され、薬剤容器２’が金型１から取り出される。その後、ブローフィルシールプロセスのサイクルは、他の押出成形工程のために新たに開始することができる。

本発明によれば、金型１は、首部２．２’内の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径で薬剤容器２’の首部２．２’が形成されるように寸法設定され、その結果、充填および封止後に首部２．２’内に残る気泡が、毛管力によって首部２．２’内に固定される。例示的な一実施形態では、首部２．２’の内径は、少なくとも１００ｍＢａｒの毛管圧が生成されるような内径である。

それによって、薬剤容器２’が移動されるとき、たとえば出荷中に、薬剤Ｍの中を気泡が移動することが防止される。薬剤Ｍの中での気泡の動きは、薬剤Ｍを、そうでなければ薬剤Ｍの劣化を引き起こす恐れのある剪断力にさらす可能性がある。薬剤Ｍが薬剤容器２’の底から頂部まで充填されるとき、気泡は、充填工程後にはすでに薬剤容器２’の頂部、たとえば首部２．２’内に位置している。封止工程では、金型１の可動ヘッド１．５は、首部２．２’が薬剤Ｍではなく気泡を保持するセクションで切断されるように、閉じられる。それによって、薬剤Ｍの分子の歪み、したがって薬剤Ｍの分子の代謝物生成および薬剤Ｍの分解が回避される。

例示的な一実施形態では、首部２．２’の内径は、１．４ｍｍ以下である。それによって、２．５ｍｍの直径を有する充填管を用いることが可能になる。

例示的な一実施形態では、首部２．２’は、７ｍｍ〜３０ｍｍの長さを有する。

首部２．２’の毛細管効果は、使用する薬剤Ｍのタイプ、特に液体としてのその特性に依存する。

図６は、液体が充填された毛細管６．１、６．２の概略図であり、液柱の高さは、毛管圧ｐ（ｈ）に応じて決まる。薬剤容器２’の首部２．２’は、そのような毛細管６．１、６．２のように配置することができる。

毛管圧ｐ（ｈ）は、式ｐ（ｈ）＝ζｇｈから求められ、式中、ζは液体、たとえば薬剤Ｍの密度、ｇは局所的な重力加速度、ｈは毛細管６．１、６．２内の液柱の高さである。

液柱の高さｈは、以下の式から求められ、

式中、ｒは毛細管６．１、６．２の半径、σは液体−空気表面張力、θは接触角、ρは液体の密度である。

例示的な一実施形態では、液体は、温度２０℃で液体−空気表面張力σ０．０７２８Ｊ／ｍ^２、密度ρ１０００ｋｇ／ｍ^３、接触角θ０．３４９０６５８５ｒａｄである。

例示的な実施形態では、局所的な重力加速度は９．８１ｍ／ｓ^２であり、毛細管６．１、６．２の半径ｒは１．２ｍｍである。したがって、液柱の高さは１１．６ｍｍと求められる。したがって、結果として生じる毛管圧ｐ（ｈ）は、１１４ｈＰａまたは１１４ｍｂａｒと求められる。

例示的な一実施形態では、液柱の高さｈと毛細管６．１、６．２の半径ｒの積は、０．０００２未満となる。

図７は、毛細管６．１、６．２の半径ｒの関数としての毛管圧ｐ（ｈ）を示す線図である。

本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、１つまたはそれ以上の薬学的に活性な化合物を説明するために本明細書において使用される。以下に説明されるように、薬物または薬剤は、１つまたはそれ以上の疾患を処置するための、様々なタイプの製剤の少なくとも１つの低分子もしくは高分子、またはその組み合わせを含むことができる。例示的な薬学的に活性な化合物は、低分子；ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質（たとえばホルモン、成長因子、抗体、抗体フラグメント、および酵素）；炭水化物および多糖類；ならびに核酸、二本鎖または一本鎖ＤＮＡ（裸およびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡなどのアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、遺伝子、およびオリゴヌクレオチドを含むことができる。核酸は、ベクター、プラスミド、またはリポソームなどの分子送達システムに組み込むことができる。これらの薬物の１つまたはそれ以上の混合物もまた、企図される。

用語「薬物送達デバイス」は、薬物をヒトまたは動物の体内に投薬するように構成されたあらゆるタイプのデバイスまたはシステムを包含するものである。限定されることなく、薬物送達デバイスは、注射デバイス（たとえばシリンジ、ペン型注射器、自動注射器、大容量デバイス、ポンプ、かん流システム、または眼内、皮下、筋肉内、もしくは血管内送達にあわせて構成された他のデバイス）、皮膚パッチ（たとえば、浸透圧性、化学的、マイクロニードル）、吸入器（たとえば鼻用または肺用）、埋め込み（たとえば、コーティングされたステント、カプセル）、または胃腸管用の供給システムとすることができる。ここに説明される薬物は、針、たとえば小ゲージ針を含む注射デバイスで特に有用であることができる。

薬物または薬剤は、薬物送達デバイスで使用するように適用された主要パッケージまたは「薬物容器」内に含むことができる。薬物容器は、たとえば、カートリッジ、シリンジ、リザーバ、または１つまたはそれ以上の薬学的に活性な化合物の保存（たとえば短期または長期保存）に適したチャンバを提供するように構成された他の容器とすることができる。たとえば、一部の場合、チャンバは、少なくとも１日（たとえば１日から少なくとも３０日まで）の間薬物を保存するように設計することができる。一部の場合、チャンバは、約１カ月から約２年の間薬物を保存するように設計することができる。保存は、室温（たとえば約２０℃）または冷蔵温度（たとえば約−４℃から約４℃まで）で行うことができる。一部の場合、薬物容器は、薬物製剤の２つまたはそれ以上の成分（たとえば薬物および希釈剤、または２つの異なるタイプの薬物）を別々に、各チャンバに１つずつ保存するように構成された二重チャンバカートリッジとすることができ、またはこれを含むことができる。そのような場合、二重チャンバカートリッジの２つのチャンバは、ヒトまたは動物の体内に投薬する前、および／または投薬中に薬物または薬剤の２つまたはそれ以上の成分間で混合することを可能にするように構成することができる。たとえば、２つのチャンバは、これらが（たとえば２つのチャンバ間の導管によって）互いに流体連通し、所望の場合、投薬の前にユーザによって２つの成分を混合することを可能にするように構成することができる。代替的に、またはこれに加えて、２つのチャンバは、成分がヒトまたは動物の体内に投薬されているときに混合することを可能にするように構成することができる。

本明細書において説明される薬物送達デバイスおよび薬物は、数多くの異なるタイプの障害の処置および／または予防に使用することができる。例示的な障害は、たとえば、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病に伴う合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症を含む。さらなる例示的な障害は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチである。

糖尿病または糖尿病に伴う合併症の処置および／または予防のための例示的な薬物は、インスリン、たとえばヒトインスリン、またはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体もしくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはその類似体もしくは誘導体、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻害剤、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの任意の混合物を含む。本明細書において使用される用語「誘導体」は、元の物質と構造的に十分同様のものであり、それによって同様の機能または活性（たとえば治療効果性）を有することができる任意の物質を指す。

例示的なインスリン類似体は、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン（インスリングラルギン）；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

例示的なインスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。例示的なＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、たとえば：リキシセナチド（Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）／ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）／エクセンディン−４（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４）／バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）／ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）／ＩＴＣＡ６５０／ＡＣ−２９９３（アメリカドクトカゲの唾液腺によって産生される３９アミノ酸ペプチド）、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）／ビクトザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）、セマグルチド（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、タスポグルチド（Ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、シンクリア（Ｓｙｎｃｒｉａ）／アルビグルチド（Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、ｒエクセンディン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド（Ｌａｎｇｌｅｎａｔｉｄｅ）／ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ＮＮ−９９２６、ＮＮ−９９２７、ノデキセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、ビアドール（Ｖｉａｄｏｒ）−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＤＡ−３０９１、ＭＡＲ−７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＴＴ−４０１、ＢＨＭ−０３４、ＭＯＤ−６０３０、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−Ｘｔｅｎである。

例示的なオリゴヌクレオチドは、たとえば：家族性高コレステロール血症の処置のためのコレステロール低下アンチセンス治療薬である、ミポメルセン（ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）／キナムロ（Ｋｙｎａｍｒｏ）である。

例示的なＤＰＰ４阻害剤は、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（Ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、ベルベリン（Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）である。

例示的なホルモンは、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、およびゴセレリンなどの、脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストを含む。

例示的な多糖類は、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩を含む。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。ヒアルロン酸誘導体の例としては、ＨｙｌａｎＧ−Ｆ２０／Ｓｙｎｖｉｓｃ、ヒアルロン酸ナトリウムがある。

本明細書において使用する用語「抗体」は、免疫グロブリン分子またはその抗原結合部分を指す。免疫グロブリン分子の抗原結合部分の例は、抗原を結合する能力を保持するＦ（ａｂ）およびＦ（ａｂ’）_２フラグメントを含む。抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、組換え型、キメラ型、非免疫型またはヒト化、完全ヒト型、非ヒト型（たとえばマウス）、または一本鎖抗体とすることができる。いくつかの実施形態では、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体と結合する能力が低く、または結合することはできない。たとえば、抗体は、アイソタイプもしくはサブタイプ、抗体フラグメントまたは変異体とすることができ、Ｆｃ受容体との結合を支持せず、たとえば、これは、突然変異したまたは欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。

用語「フラグメント」または「抗体フラグメント」は、全長抗体ポリペプチドを含まないが、抗原と結合することができる全長抗体ポリペプチドの少なくとも一部分を依然として含む、抗体ポリペプチド分子（たとえば、抗体重鎖および／または軽鎖ポリペプチド）由来のポリペプチドを指す。抗体フラグメントは、全長抗体ポリペププチドの切断された部分を含むことができるが、この用語はそのような切断されたフラグメントに限定されない。本開示に有用である抗体フラグメントは、たとえば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）フラグメント、直鎖抗体、二重特異性、三重特異性、および多重特異性抗体（たとえば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ）などの単一特異性または多重特異性抗体フラグメント、ミニボディ、キレート組換え抗体、トリボディまたはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、およびＶＨＨ含有抗体を含む。抗原結合抗体フラグメントのさらなる例は、当技術分野で知られている。

用語「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、特異的抗原認識を仲介する役割を主に担う重鎖および軽鎖両方のポリペプチドの可変領域内の短いポリペプチド配列を指す。用語「フレームワーク領域」は、ＣＤＲ配列ではなく、ＣＤＲ配列の正しい位置決めを維持して抗原結合を可能にする役割を主に担う重鎖および軽鎖両方のポリペプチドの可変領域内のアミノ酸配列を指す。フレームワーク領域自体は、通常、当技術分野で知られているように、抗原結合に直接的に関与しないが、特定の抗体のフレームワーク領域内の特定の残基が、抗原結合に直接的に関与することができ、またはＣＤＲ内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が抗原と相互作用する能力に影響を与えることができる。

例示的な抗体は、アンチＰＣＳＫ−９ｍＡｂ（たとえばアリロクマブ（Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ））、アンチＩＬ−６ｍＡｂ（たとえばサリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ））、およびアンチＩＬ−４ｍＡｂ（たとえばデュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ））である。

本明細書において説明される化合物は、（ａ）化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬製剤において使用することができる。化合物はまた、１つまたはそれ以上の他の医薬品有効成分を含む医薬製剤、または存在する化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬製剤において使用することもできる。したがって、本開示の医薬製剤は、本明細書において説明される化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作られる任意の製剤を包含する。

本明細書において説明される任意の薬物の薬学的に許容される塩もまた、薬物送達デバイスにおける使用に企図される。薬学的に許容される塩は、たとえば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩である。塩基性塩は、たとえば、アルカリもしくはアルカリ土類金属、たとえばＮａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋、またはアンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１からＲ４は互いに独立して：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０−アリル基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０−ヘテロアリール基を意味する）から選択されるカチオンを有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、当業者に知られている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物またはメタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）またはエタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などのアルカノラート（ａｌｋａｎｏｌａｔｅ）である。

本明細書に記載の物質、配合、装置、方法、システムおよび実施形態の様々な構成要素の修正（追加および／または削除）は、本開示の全範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、本開示は、そのような修正、および本開示のあらゆる均等物もすべて包含することが当業者には理解されよう。

１金型
１．１半体
１．２半体
１．３底
１．４首領域
１．５可動ヘッド
２パリソン
２．１近位端
２’ 薬剤容器
２．２’ 首部
４マンドレルユニット
５充填管
６．１毛細管
６．２毛細管
ｈ液柱の高さ
Ｍ薬剤
ｐ（ｈ）毛管圧
ｒ半径

Claims

薬剤容器（２’）を製造、充填、封止する方法であって：
パリソン（２）を金型（１）内で膨張させて薬剤容器（２’）を形成する、成形工程と、
薬剤（Ｍ）を薬剤容器（２’）に充填する、充填工程と、
薬剤容器（２’）の首部（２．２’）の遠位端を封止する、封止工程と
を含むブローフィルシールプロセスを含み、
ここで、金型（１）は、薬剤（Ｍ）の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径（ｒ）で首部（２．２’）が形成されるように寸法設定され、その結果、充填工程および封止工程の後に首部（２．２’）内に残る気泡が、毛管力によって首部（２．２’）内に固定される、
前記方法。
金型（１）は、少なくとも１００ｍＢａｒの毛管圧（ｐ（ｈ））の薬剤（Ｍ）の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径（ｒ）で首部（２．２’）が形成されるように寸法設定されている、請求項１に記載の方法。
金型（１）は、１．４ｍｍ以下の内径（ｒ）で首部（２．２’）が形成されるように寸法設定されている、請求項１または２に記載の方法。
金型（１）は、７ｍｍ〜３０ｍｍの長さで首部（２．２’）が形成されるように寸法設定されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
封止工程において、首部（２．２’）は、気泡を保持するセクションで切断される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
液体薬剤（Ｍ）用の薬剤容器（２’）であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法によって製造され、薬剤（Ｍ）の毛細管効果を可能にするほど十分に小さな内径（ｒ）の首部（２．２’）を有し、その結果、首部（２．２’）内に残る気泡が、毛管力によって首部（２．２’）内に固定される、前記薬剤容器。
首部（２．２’）の内径（ｒ）は、少なくとも１００ｍＢａｒの毛管圧（ｐ（ｈ））の薬剤（Ｍ）の毛細管効果を可能にするほど十分に小さい、請求項６に記載の薬剤容器（２’）。
首部（２．２’）の内径（ｒ）は、１．４ｍｍ以下である、請求項６または７に記載の薬剤容器（２’）。
首部（２．２’）は、７ｍｍ〜３０ｍｍの長さを有する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の薬剤容器（２’）。