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JP2018532756A - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物と方法、及びその適応 - Google Patents

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物と方法、及びその適応 Download PDF

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Abstract

本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼインヒビターの医薬組成物に対するものであり、がんとその他の障害の治療に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１１月４日に提出された米国特許仮出願第６２／２５０，９６８号（参照により、その全体が本明細書に援用される）に基づく優先権を主張するものである。
本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼインヒビターの医薬組成物に対するものであり、がんとその他の障害の治療に有用である。
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質と、ナイアシンと、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要な必須アミノ酸である。酵素のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＮＤＯ、ＩＤＯまたはＩＤＯ１としても知られている）は、Ｌ−トリプトファンがＮ−ホルミル−キヌレニンに分解される際の第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞では、ＩＤＯ活性に起因する、Ｔｒｐの枯渇は、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）誘導性の顕著な抗菌エフェクター機構である。ＩＦＮ−γの刺激により、ＩＤＯの活性化が誘導されて、Ｔｒｐの枯渇に至ることにより、Ｔｒｐ依存性の細胞内病原体（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ及びＣｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓなど）の成長が阻止される。ＩＤＯ活性には、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖作用もあり、インビボにおいて、同種腫瘍の拒絶中に、ＩＤＯの誘導が観察されており、腫瘍の拒絶プロセスにおいて、この酵素が役割を果たし得ることが示されている（Ｄａｕｂｅｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，４６７：５１７−２４、Ｔａｙｌｏｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，５：２５１６−２２）。
ＩＤＯ活性のアップレギュレーションを通じて、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と共培養したＨｅＬａ細胞が、免疫抑制性の表現型を得ることが観察されている。インターロイキン−２（ＩＬ２）で処理すると、ＰＢＬの増殖が低下することは、ＰＢＬによるＩＦＮＧの分泌に応答して、腫瘍細胞によって放出されるＩＤＯに起因すると考えられた。この作用は、特異的なＩＤＯインヒビターの１−メチル−トリプトファン（１ＭＴ）による処理によって逆転した。腫瘍細胞におけるＩＤＯ活性が、抗腫瘍応答を低下させる役割を果たし得ることが提示された（Ｌｏｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０５：４７８−８７）。
最近では、Ｔｒｐの枯渇が免疫を調節する役割に、大きな注目が集まっている。いくつかの系統の証拠によって、ＩＤＯが、免疫寛容の誘導に関与することが示唆されている。哺乳動物の妊娠、腫瘍耐性、慢性感染症及び自己免疫疾患の研究によって、ＩＤＯを発現している細胞が、Ｔ細胞の応答を抑制して、寛容を促すことができることが示されている。細胞性免疫の活性化を伴う疾患と障害（感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患及びＡＩＤＳなど）と、妊娠中において、Ｔｒｐの異化の加速が観察されている。例えば、自己免疫疾患では、ＩＦＮレベルの向上と、Ｔｒｐ尿代謝産物のレベルの上昇が観察されており、自己免疫疾患で見られる、Ｔｒｐの全身または局所的な枯渇は、それらの疾患の悪化と、るいそう症状と関連し得ると仮定されている。この仮定の裏付けとして、関節炎の関節滑液から単離した細胞で、高レベルのＩＤＯが観察された。ＩＦＮは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者でも増大し、ＩＦＮレベルの上昇は、予後の悪化と関連付けられている。したがって、ＩＤＯは、ＨＩＶ感染によって慢性的に誘導されるとともに、日和見感染によってさらに増大することと、Ｔｒｐの慢性的な喪失により、ＡＩＤＳ患者の悪液質、認知症及び下痢、ならびに場合によっては免疫抑制に関与する機構が開始されることが提示された（Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５）。この目的においては、ＨＩＶのマウスモデルにおいて、ＩＤＯの阻害により、ウイルス特異的Ｔ細胞のレベルを向上でき、それに付随して、ウイルスに感染したマクロファージの数を減少させることができることが最近示された（Ｐｏｒｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０）。
ＩＤＯは、子宮において着床時の拒絶反応を防止する免疫抑制プロセスで役割を果たすと考えられている。妊娠中には、遺伝的に異種の哺乳動物の受胎産物が、組織移植免疫によって予測される現象をすり抜けて生き延びることが４０年前よりも以前に観察された（Ｍｅｄａｗａｒ，１９５３，Ｓｙｍｐ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．７：３２０−３８）。母体と胎児の解剖学的分離と、胎児の抗原的未熟性では、胎児同種移植片が生き延びることを完全には説明できない。最近は、母体の免疫学的寛容に注目が集まっている。正常な妊娠において、ＩＤＯが、ヒト合胞体栄養細胞によって発現され、全身のトリプトファン濃度が低下するので、胎児同種移植片の免疫学的拒絶反応を防止するには、母体と胎児の界面でのＩＤＯの発現が必要であるという仮説が立てられた。この仮説を調べるために、妊娠マウス（同系または同種異系の胎児を妊娠しているマウス）を１ＭＴに暴露したところ、すべての同種異系群で、Ｔ細胞誘導性の迅速な拒絶反応が観察された。すなわち、トリプトファンの異化によって、哺乳動物の受胎産物は、Ｔ細胞活性を抑制し、拒絶反応から自己を防衛すると見られ、マウスの妊娠中に、トリプトファンの異化をブロックすると、母体Ｔ細胞が、胎児同種移植拒絶反応を引き起こすことができるようになる（Ｍｕｎｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１１９１−３）。
大半のヒト腫瘍が、ＩＤＯを構成的に発現するという観察と、免疫原性のマウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現によって、免疫前のマウスによる拒絶反応が防止されるという観察によって、ＩＤＯによるトリプトファンの分解に基づく腫瘍免疫耐性機構のさらなるエビデンスがもたらされている。この作用は、腫瘍部位における特異的Ｔ細胞の集積の欠損を伴うとともに、顕著な毒性のない状態で、ＩＤＯインヒビターによってマウスを全身処理することによって、部分的に逆転できる。したがって、がん患者での治療用ワクチンの接種の効能は、ＩＤＯインヒビターの同時投与によって向上し得ることが示唆された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，９：１２６９−７４）。ＩＤＯインヒビターの１−ＭＴは、化学療法剤と相乗作用して、マウスにおける腫瘍の成長を低減できることも示されており、これにより、ＩＤＯを阻害することで、従来の細胞障害性療法の抗腫瘍活性を増強し得ることが示唆されている（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１１：３１２−９）。
腫瘍に対する免疫学的不応答に寄与する機構の１つは、寛容原性の宿主ＡＰＣによる腫瘍抗原の提示である可能性がある。ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）とＣＣＲ６を共発現しているとともに、Ｔ細胞の増殖を阻害するヒトＩＤＯ発現抗原提示細胞（ＡＰＣ）のサブセットについても説明されている。成熟ＣＤ１２３陽性樹状細胞も、未熟ＣＤ１２３陽性樹状細胞も、Ｔ細胞活性を抑制したとともに、このＩＤＯ抑制活性は、１ＭＴによってブロックされた（Ｍｕｎｎ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１８６７−７０）。マウス腫瘍流入リンパ節（ＴＤＬＮ）は、免疫抑制レベルのＩＤＯを構成的に発現する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のサブセットを含むことも示されている。０．５％のリンパ節細胞しか含まないにも関わらず、インビトロにおいて、これらのｐＤＣは、ｐＤＣ自体の提示した抗原に対するＴ細胞応答を強力に抑制したとともに、優性な形で、非抑制性ＡＰＣの提示した第三の抗原に対するＴ細胞応答も抑制した。ｐＤＣ集団では、機能的なＩＤＯ媒介性サプレッサー活性の大半は、Ｂ細胞系列マーカーＣＤ１９を発現しているｐＤＣの新規サブセットと分離した。したがって、ＴＤＬＮにおけるｐＤＣによるＩＤＯ媒介性の抑制により、宿主の抗腫瘍Ｔ細胞応答を強力に抑制する局所微小環境が作られるという仮説が立てられた（Ｍｕｎｎ，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１４（２）：２８０−９０）。
ＩＤＯは、トリプトファン、セロトニン及びメラトニンのインドール部分を分解し、神経活性代謝物と免疫調節代謝物（併せて、キヌレニンとして知られている）の産生を開始させる。樹状細胞（ＤＣ）によって発現されたＩＤＯは、トリプトファンを局所的に枯渇させて、アポトーシス促進性のキヌレニンを増大させることによって、Ｔ細胞の増殖と生存に大きな作用を及ぼすことができる。ＤＣにおけるＩＤＯの誘導は、制御性Ｔ細胞によって駆動される除去免疫寛容の一般的機構である可能性がある。このような寛容原性応答は、様々な生理病理学的条件で機能すると予測できるので、トリプトファンの代謝とキヌレニンの産生は、免疫系と神経系との重要なインターフェースを表し得る（Ｇｒｏｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４２−８）。持続的な免疫活性化の状態では、遊離血清中Ｔｒｐのアベイラビリティが低下し、セロトニンの産生が低下する結果として、セロトニン機能にも影響が及び得る（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１）。
興味深いことに、インターフェロン−αの投与により、神経精神病学的な副作用（抑うつ症状及び認知機能の変化など）が誘導されることが観察されている。セロトニンの神経伝達に対する直接的な影響は、これらの副作用の一因であり得る。加えて、ＩＤＯの活性化により、セロトニン（５−ＨＴ）の前駆体であるトリプトファンのレベルが低下するので、ＩＤＯは、中枢５−ＨＴの合成を低減することによって、これらの神経精神病学的な副作用において役割を果たすと見られる。さらに、３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）及びキノリン酸（ＱＵＩＮ）のようなキヌレニン代謝物には、脳機能に対する有毒作用がある。３−ＯＨ−ＬＹＮは、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を増大させることによって、酸化ストレスを発生させることができ、ＱＵＩＮは、海馬Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの過剰刺激をもたらし、それにより、アポトーシスと海馬萎縮を引き起こすことがある。ＲＯＳの過剰産生と、ＮＭＤＡの過剰刺激を原因とする海馬萎縮はいずれも、抑うつ症状と関連付けられている（Ｗｉｃｈｅｒｓ ａｎｄ Ｍａｅｓ，２００４，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：１１−１７）。したがって、ＩＤＯ活性は、抑うつ症状において役割を果たすと見られる。
免疫抑制、腫瘍耐性及び／または拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症及び下痢などの発現症状を含む）、自己免疫疾患または疾患（関節リウマチなど）、ならびに子宮における免疫学的寛容と、着床時の拒絶反応の防止におけるＩＤＯの役割を示している実験データに鑑み、ＩＤＯ活性を阻害することによって、トリプトファンの分解を抑制することを目的とする治療剤が望まれている。妊娠、悪性腫瘍またはウイルス（ＨＩＶなど）により、Ｔ細胞が抑制されているときに、ＩＤＯインヒビターを用いて、Ｔ細胞を活性化できるので、Ｔ細胞の活性化を増強できる。ＩＤＯの阻害は、神経学的または神経精神病学的な疾患または障害（抑うつなど）を罹患している患者にとっても、重要な治療戦略であり得る。
上記のようなＩＤＯ関連疾患を治療または予防する目的で、小分子ＩＤＯインヒビターの開発が行われている。例えば、オキサジアゾール及びその他の複素環式ＩＤＯインヒビターが、ＵＳ２００６／０２５８７１９とＵＳ２００７／０１８５１６５に報告されている。国際公開第９９／２９３１０号には、Ｔ細胞媒介性免疫の改変方法であって、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン、ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニン及び６−ニトロ−Ｌ−トリプトファン）などのＩＤＯインヒビターを用いて、トリプトファン及びトリプトファン代謝物の局所的な細胞外濃度を改変することを含む方法が報告されている（Ｍｕｎｎ、１９９９年）。ＷＯ０３／０８７３４７（欧州特許第１５０１９１８号としても公開されている）には、Ｔ細胞寛容を向上または低下させる抗原提示細胞の作製方法が報告されている（Ｍｕｎｎ、２００３年）。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物は、ＷＯ２００４／０９４４０９にさらに報告されており、米国特許出願公開第２００４／０２３４６２３号は、他の治療法と組み合わせて、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼインヒビターを投与することによって、がんまたは感染症の対象を治療する方法に対するものである。ＩＤＯインヒビターの例は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドであり、このＩＤＯインヒビターは、米国特許第８，０８８，８０３号に説明されている。依然として、ＩＤＯ関連疾患の治療に有用である好適な特性を有する新たな医薬組成物に対するニーズが存在する。本明細書に記載されている本発明は、この目的に対するものである。
本発明はとりわけ、患者のがんの治療方法であって、下記の化合物１
またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含む方法を提供する。
本発明は、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する投与レジメンを含む方法も提供する。
本発明は、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、定常状態で、
（１）約０．１０μＭ〜約１０μＭのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τと、
（２）約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇ
を実現する投与レジメンを含む方法も提供する。
本発明は、患者のがんの治療方法であって、下記の化合物１
またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を含む前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離塩基換算で、約２５ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンが、定常状態で、約０．１０μＭ〜約１０μのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τを実現する方法も提供する。
本発明は、患者のがんの治療方法であって、本発明で提供する１つ以上の経口用医薬組成物と、第２の薬剤（１つ以上の免疫チェックポイント分子インヒビターなど）を前記患者に投与することを含む方法も提供する。
化合物１の結晶形態の特徴を示すＸＲＰＤパターンを示している。 化合物１の結晶形態の特徴を示すＤＳＣサーモグラムを示している。 化合物１の結晶形態の特徴を示すＴＧＡデータを示している。 １回目の投与後における化合物１の用量別血漿中濃度のグラフを示している。 定常状態での化合物１の用量別血漿中濃度のグラフを示している。 Ｃ１Ｄ８及びＣ２Ｄ１における化合物１の血漿中濃度のグラフを示している。 Ｃ１Ｄ８における化合物１の用量比例性のＣｍａｘのグラフを示している（パート１におけるすべてのコホート）。 Ｃ１Ｄ８における化合物１の用量比例性のＡＵＣのグラフを示している（パート１におけるすべてのコホート）。 様々な濃度におけるＩＤＯ１阻害率予測値のウォーターフォールプロットを示している（Ｎ＝５８）。 １００ｍｇ ＢＩＤの服用を行った被験者において、パート１とパート２で、１回目の投与を行った後の化合物１の血漿中濃度のグラフを示している。 １００ｍｇ ＢＩＤの服用を行った被験者における、パート１とパート２での定常状態（Ｃ１Ｄ８上）における化合物１の血漿中濃度のグラフを示している。 １００ｍｇ ＢＩＤの服用を行った被験者における、Ｃ１Ｄ８及びＣ２Ｄ１での化合物１の血漿中トラフ濃度グラフを示している。 様々なタイプの腫瘍における、定常状態での化合物１のＣｍａｘのボックスプロットを示している。 様々なタイプの腫瘍における、定常状態での化合物１のＡＵＣｔａｕのボックスプロットを示している。 定常状態でのＩＤＯ１阻害率予測値のウォーターフォールプロットを示している。
使用方法
本発明はとりわけ、患者のがんの治療方法であって、ＩＤＯインヒビターの４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物１）またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とをそれぞれが含む１つ以上の経口用医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記１つ以上の医薬組成物が、がんなどの障害の治療に有用である、上記化合物の特定の薬物動態プロファイルをもたらす方法を提供する。化合物１の構造を以下に示す。
構造図において、
という波線によって表されている結合は、その構造が、シスもしくはトランス異性体、またはシス異性体とトランス異性体とのいずれかの比率の混合物を表していることを示すように意図されている。
薬物動態（ＰＫ）により、当業者は、薬物を投与した時点から、薬物が体内から完全に消失する時点までの薬物の動きをモニタリング可能になる。薬物動態によって、投与後に、体が、吸収と分布の機構を通じて、特定の薬物に影響を及ぼす様子と、体内での物質の化学的変化と、薬物代謝物の排泄の作用と経路が示される。薬物の動態特性は、吸収速度に影響を及ぼし得る投与部位、調合、溶解性プロファイル、飽食／絶食条件及び投与薬物の用量などの要素から影響を受けることがある。臨床でのＰＫモニタリングは概して、血漿中濃度を割り出すことによる。それらのデータは、信頼できるとともに、容易に得ることができるからである。薬物の血漿中濃度を割り出すことは、治療上の範囲（例えば、毒性濃度と治療濃度との差）を狭めるのを補助して、過剰摂取が原因で薬物が生じさせることのあるいずれかの副作用を軽減または最小限にできる。
本明細書に記載されているような化合物１を、対象（ヒトの対象など）に投与できる組成物に調合して、がんの治療に有効な所望のＰＫプロファイルを実現させる。投与レジメン（例えば、化合物１を１日に２回投与するレジメン）によって、定常状態で、様々ながんの治療に有効であることができる約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現できる。概して、本発明の組成物を絶食状態で経口投与した後、化合物１のピーク血漿中濃度には、典型的には、投与から２時間で到達する。化合物１は、２．９時間という幾何平均終末動態半減期で消失する。本明細書に示されている実施例では、化合物１のＣｍａｘとＡＵＣ０−τの向上が、用量に比例するレベル未満であることが示されている。高脂肪食によって、化合物１のＴｍａｘ中央値は４時間延びたが、高脂肪食は、化合物１の血漿中暴露量を臨床上有意には変化させないので、化合物１は、食事にかかわらず投与してよい。
インビボでは、化合物１除去の第１経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合を介するものと考えられる。薬物の胆管排泄と腸内への再吸収によって、腸肝循環（ＥＨＣ）が行われ、多くの場合、肝臓での抱合と腸内での脱抱合が行われる（Ｄｏｂｒｉｎｓｋａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９８９；２９：５７７−５８０）。特定の理論に束縛されるものではないが、グルクロニドが、化合物１の主な代謝物であることに基づき、ＥＨＣが、化合物１の動態に関与していると考えられる。化合物１の平均血漿中濃度プロファイルでは、二次ピークの明白なパターンは見られなかったが（例えば、実施例２を参照されたい）、血漿中濃度ピークが不明瞭であったり、濃度−時間プロファイルに二次スパイク波形が見られたり、または別段に、特に反復投与の後に、化合物１の血漿中濃度の低下が異常に遅かったりした被験個体がかなりいた。しかしながら、Ｔｍａｘの延長は、食物の刺激によって胆汁が小腸に排泄されて、それにより、化合物１のＥＨＣが誘発される動きと一致していると見られる。観察された平均ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ及びＴｍａｘの値にあてはめられている、化合物１の１コンパートメントＰＫモデルを用いると、ＢＩＤ投与のシミュレーションによって、定常状態では、ＡＵＣ０−τが、約８％上昇する必要があることが示唆され、この値は、実施例２で観察された、ＡＵＣ０−τの３３％の上昇よりもかなり低いことから、化合物が、線形の全身蓄積速度を上回って蓄積されることが示されている。有意なＥＨＣを経た化合物では、観察されたｔ１／２の値を用いると、全身蓄積は、過少予測される傾向があり、蓄積に基づく「有効な」Ｔ１／２の算出の方が有意義である場合がある（Ｄｏｂｒｉｎｓｋａ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９８９；２９：５７７−５８０）。ＡＵＣに基づく蓄積係数によって、「有効な」ｔ１／２が約６時間であることが示唆されている。したがって、これらの観察に基づき、ＥＨＣは、化合物１の動態に関与していると考えられる。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含む方法である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する投与レジメンを含む方法である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、定常状態で、
（１）約０．１０μＭ〜約１０μＭのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τと、
（２）約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇ
を実現する投与レジメンを含む方法である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、患者のがんの治療方法であって、免疫チェックポイント分子インヒビターと、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物と組み合わせて、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する投与レジメンを含む方法である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、患者のがんの治療方法であって、免疫チェックポイント分子インヒビターと、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物と組み合わせて、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、定常状態で、
（１）約０．１０μＭ〜約１０μＭのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τと、
（２）約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇ
を実現する投与レジメンを含む方法である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子インヒビターは、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、ペムブロリズマブを２１日おきに投与することを含む。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となり、絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となり、絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約２００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となり、絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となり、絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となるか、または絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となるか、または絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約２００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となるか、または絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
本発明はさらに、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となるか、または絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、患者のがんの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンが、定常状態で、約０．１０μＭ〜約１０μＭのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τを実現する方法である。
「投与レジメン」という用語が記載されている場合、本発明の方法は、１つ以上の医薬組成物を前記患者に投与することを伴ってよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、患者に１つ以上の医薬組成物を投与して、２５ｍｇ〜約７００ｍｇの用量を供給することを含む。例えば、４００ｍｇの用量を実現するには、遊離塩基換算で２００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩をそれぞれが含む２つの組成物を患者に投与してよい。
いくつかの実施形態では、Ｉｍｉｎは、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７０％または約５０％〜約６０％である。例えば、Ｉｍｉｎは、約５０％〜約６０％である。
いくつかの実施形態では、Ｉａｖｇは、約７０％〜約９０％または約７０％〜約８０％である。例えば、Ｉａｖｇは、約７０％〜約８０％である。
いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約０．２０μＭ〜約８．０μＭ、約０．３０μＭ〜約７．０μＭ、約１．０μＭ〜約７．０μＭ、約１．０μＭ〜約６．０μＭ、約１．０μＭ〜約５．０μＭ、約１．０μＭ〜約４．０μＭまたは約１．０μＭ〜約３．０μＭである。
いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約０．５μＭ〜約７．０μＭ、約０．５μＭ〜約６．０μＭ、約０．５μＭ〜約５．０μＭ、約０．５μＭ〜約４．０μＭまたは約０．５μＭ〜約３．０μＭである。
いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約１．０μＭ〜約３．０μＭである。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約１．０μＭ、約２．０μＭ、約３．０μＭ、約４．０μＭ、約５．０μＭ、約６．０μＭまたは約７．０μＭある。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約０．９μＭ〜約１．６μＭである。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約１．２μＭである。
いくつかの実施形態では、Ｃｍｉｎは、約０．０１μＭ〜約２．０μＭである。別の実施形態では、Ｃｍｉｎは、約０．０２５μＭ〜約０．５μＭである。
いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは、約１時間〜約４時間、約１時間〜約３時間または約１時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは、約２時間〜約３時間である。いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは、約１時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間または約５時間である。いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは、約２時間である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、排泄半減期（ｔ１／２）が約２時間〜約４時間である。いくつかの実施形態では、ｔ１／２は、約２．５時間〜約４時間である。別の実施形態では、ｔ１／２は、約３．２時間である。
いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約１μＭ×ｈ〜約４０μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約３６μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約３０μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約２０μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈ、約５μＭ×ｈ〜約１５μＭ×ｈまたは約５μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈである。
いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約４μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約４μＭ×ｈ〜約６μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約４μＭ×ｈ〜約７μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約８μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約４μＭ×ｈ、約５μＭ×ｈ、約６μＭ×ｈ、約７μＭ×ｈ、約８μＭ×ｈ、約９μＭ×ｈまたは約１０μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約５μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約３．５μＭ×ｈ〜約８μＭ×ｈである。いくつかの実施形態では、ＡＵＣ０−τは、約５．５μＭ×ｈである。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２５ｍｇ〜約４００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２５ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２５ｍｇ〜約４００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回を行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、遊離型換算で約５０ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、遊離型換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む。
いくつかの実施形態では、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回、経口で行う。
いくつかの実施形態では、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回、経口で行う。
いくつかの実施形態では、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回、経口で行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約２００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行う。
いくつかの実施形態では、前記１つ以上の医薬組成物を１日に２回（ＢＩＤ）、前記患者に投与する。いくつかの実施形態では、前記１つ以上の医薬組成物を１日に１回（ＱＤ）、前記患者に投与する。いくつかの実施形態では、前記１つ以上の医薬組成物を１日に３回、１日に４回または１日に５回、前記患者に投与する。
いくつかの実施形態では、各組成物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態では、各組成物は、錠剤、カプセル剤、液体剤形または水溶液の剤形として調合されている。いくつかの実施形態では、各組成物は、錠剤として調合されている。いくつかの実施形態では、複数の錠剤を投与して、所望の用量を実現する。例えば、約３００ｍｇの錠剤と、約１００ｍｇの錠剤を対象に投与して、約４００ｍｇの用量を実現できる。いくつかの実施形態では、複数の錠剤を同時または順次に服薬する。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約５０ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行い、定常状態で、約０．１μＭ〜約１．０μＭまたは約０．３μＭ〜約１．３μＭのＣｍａｘと、約２時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約３μＭ×ｈのＡＵＣ０−τを実現する。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行い、定常状態で、約０．５μＭ〜約２．０μＭのＣｍａｘと、約２時間のＴｍａｘと、約４μＭ×ｈ〜約７μＭ×ｈのＡＵＣ０−τをもたらす。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行い、定常状態で、約１．０μＭ〜約３．０μＭのＣｍａｘと、約２のＴｍａｘと、約８μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τをもたらす。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行い、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する。
いくつかの実施形態では、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行い、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びマグネシウムステアレートから選択されている。
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物が、本発明で提供する組成物の約２０重量％〜約３５重量％または約２４重量％〜約３２重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約２４重量％〜約２９重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％または約３２重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約２５重量％、約２９重量％、約３１重量％または約３２重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約２４．５重量％、約２８．８重量％、約３０．７５重量％または約３２．１重量％の量で存在している。
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースが、本発明で提供する組成物の約２０重量％〜約３５重量％または約２２重量％〜約３３重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％または約３３重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、約２２重量％、約２４重量％または約３３重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、約２２．０重量％、約２４．２重量％または約３２．８重量％の量で存在している。
いくつかの実施形態では、ポビドンが、本発明で提供する組成物の約０．５重量％〜約１．０重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約０．８重量％の量で存在している。
いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムが、本発明で提供する組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約３．２重量％または約９．６重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約３．２重量％の量で存在している。
いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素が、本発明で提供する組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、約０．５重量％〜１．０重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、約０．６重量％または約０．７重量％の量で存在している。
いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、本発明で提供する組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量で存在している。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、約０．６重量％の量で存在している。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のがんの治療方法であって、２５ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、約３１重量％〜約３２重量％のラクトース一水和物、約２４重量％〜約３３重量％の微結晶性セルロース、約０．５重量％〜約１．０重量％のポビドン、約１．０重量％〜約１０．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１重量％〜約１．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約０．１重量％〜約１．０重量％のマグネシウムステアレートから選択した１つ以上の賦形剤とをそれぞれが含む１つ以上の経口用医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のがんの治療方法であって、１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、約３１重量％〜約３２重量％のラクトース一水和物、約２４重量％〜約３３重量％の微結晶性セルロース、約０．１重量％〜約１．０重量％のポビドン、約１．０重量％〜約１０．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１重量％〜約１．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約０．１重量％〜約１．０重量％のマグネシウムステアレートから選択した１つ以上の賦形剤とをそれぞれが含む１つ以上の経口用医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のがんの治療方法であって、３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、約２４重量％〜約２９重量％のラクトース一水和物、約２２重量％〜約３３重量％の微結晶性セルロース、約０．１重量％〜約１．０重量％のポビドン、約１．０重量％〜約１０．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５重量％〜約１．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約０．１重量％〜約０．６重量％のマグネシウムステアレートから選択した１つ以上の賦形剤とをそれぞれが含む１つ以上の経口用医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のメラノーマの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、１つ以上の免疫チェックポイント分子インヒビターとを含む投与レジメンを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のメラノーマの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、ペムブロリズマブを３週間おきに投与することとを含む投与レジメンを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のメラノーマの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、１つ以上の免疫チェックポイント分子インヒビターとを含む投与レジメンを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のメラノーマの治療方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、ペムブロリズマブを３週間おきに投与することとを含む投与レジメンを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のメラノーマの治療方法であって、ペムブロリズマブと、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物と組み合わせて、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、その治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、ペムブロリズマブを３週間おきに投与することとを含む投与レジメンを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているような医薬組成物の調製方法であって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びマグネシウムステアレートから選択した１つ以上の賦形剤とを混合することを含む方法に対するものである。
いくつかの実施形態では、上記の患者は、絶食状態である。「絶食」という用語は、本発明で提供する組成物を投与する前に、患者が少なくとも２時間絶食し、用量の投与後、１時間絶食状態を保っていることを指す。
化合物１は、米国特許第８，０８８，８０３号及び米国特許出願公開第２０１５／０１３３６７４号（参照により、これらの全体が本明細書に援用される）の手順に従って調製できる。
化合物１は、様々な固体形態で存在することができる。本明細書で使用する場合、「固体形態」とは、例えば、融点、溶解性、安定性、結晶化度、吸湿性、水分量、ＴＧＡによる特徴、ＤＳＣによる特徴、ＤＶＳによる特徴、ＸＲＰＤによる特徴などのような１つ以上の特性によって特徴付けられる固体を指すように意図されている。固体形態は、例えば、非晶質、結晶質またはそれらの混合物であることができる。
典型的には、結晶質固体形態によって、結晶格子（例えば単位格子）は異なり、通常、その結果、物理的特性も異なる。いくつかのケースでは、結晶質固体形態によって、水分量または溶媒量が異なる。異なる結晶格子は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によるような、固体状態特性の評価方法によって特定できる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水分吸着（ＤＶＳ）などのような他の特性評価方法は、固体形態の特定をさらに助けるとともに、安定性と溶媒／水分量の測定を助ける。
いくつかの実施形態では、固体形態は、結晶質固体である。いくつかの実施形態では、化合物１は、米国特許第８，０８８，８０３号に記載されているような結晶質固体である。いくつかの実施形態では、上記の固体形態は、実質的に無水である（例えば、約１％未満の水、約０．５％未満の水、約１．５％未満の水、約２％未満の水を含む）。例えば、水分量は、カールフィッシャー滴定によって割り出す。いくつかの実施形態では、固体形態は、約１６２〜約１６６℃を中心とする融点またはＤＳＣ吸熱量によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体形態は、約１６４℃を中心とする融点またはＤＳＣ吸熱量によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、固体形態のＤＳＣサーモグラムは実質的に、図２に示されているようなものである。いくつかの実施形態では、上記の固体形態を１０℃／分の加熱速度で２０℃〜１５０℃に加熱した場合の重量損失は、０．３％である。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５００を用いた熱重量分析（ＴＧＡ）（図３）を参照されたい。
さらなる実施形態では、固体形態には、約１８．４°、約１８．９°、約２１．８°、約２３．９°、約２９．２°及び約３８．７°から選択した２θで、少なくとも１つ、２つまたは３つのＸＲＰＤピークがある。さらなる実施形態では、固体形態のＸＲＰＤパターンは実質的に、図１に示されているようなものである。
いくつかの実施形態では、上記の結晶形態には、下記の表に示されている２θピークリストのピークのうちの１つ以上のピークがある。
ＸＲＰＤ反射パターン（ピーク）は典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントとみなされている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料の調製技法、結晶のサイズ分布、使用する各種フィルター、試料の取り付け手順、及び用いる特定の計器によって大きく異なることがあるのは周知である。いくつかのケースでは、計器の種類または設定によって、新たなピークが観察されたり、または既存のピークが消失したりすることがある。本明細書で使用する場合、「ピーク」という用語は、相対的な高さ／強度が最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％である反射を指す。さらに、計器の変動及びその他の要因が、２θの値に影響を及ぼすことがある。したがって、本明細書に報告されているようなピーク帰属は、±約０．２°（２θ）変動することがあり、「実質的に」という用語は、本明細書においてＸＲＰＤの関連で使用する場合には、上記の変動を含むように意図されている。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡまたはその他の熱実験の関連における温度の値は、計器、特定の設定、試料の調製などによって、約±３℃変動することがある。したがって、本明細書に報告されている結晶形態のうち、「実質的に」、いずれかの図面に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態は、このような変動に対応するものと理解する。
「Ｃｍａｘ」という用語は、化合物１の最高血漿中濃度を指す。「Ｃｍｉｎ」という用語は、化合物１の最低血漿中濃度を指す。これらの値は、観察された血漿中濃度データから直接求める。
「Ｔｍａｘ」という用語は、Ｃｍａｘが観察される時間である。この値は、観察された血漿中濃度データから直接求める。
「ｔ１／２」とは、化合物１の血漿中濃度が最初の値の半分に低下するのに要する時間を指す。
「ＡＵＣ」という用語は、化合物１の血漿中濃度の、時間に対するプロットにおける曲線下面積を指す。例えば、ＡＵＣ０−２４ｈとは、化合物１の血漿中濃度の０〜２４時間のプロットの曲線下面積を指す。
「ＡＵＣ０−∞」という用語は、化合物１の推定血漿中濃度の無限大時間までのプロットの曲線下面積を指す。
「ＡＵＣ０−ｔ」という用語は、０時点から、血漿中濃度を定量可能な最後の時点（通常、約１２〜３６時間）までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。
本明細書で使用する場合、「ＡＵＣ０−τ」という用語は、０時点から次の投与時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。
「ＣＬ／Ｆ」という用語は、経口クリアランスを指す。
「定常状態」という用語は、薬物の全摂取量が、その消失量と動的に平衡した状態に近い状態を指す。
化合物１を用いたときのＩＤＯ１の阻害率は、Ｃｏｎｃ／（Ｃｏｎｃ＋ＥＣ５０）×１００（％）という式を用いて算出した。例えば、Ｃｏｎｃ＝０であるときには、阻害率＝０であり、ＣｏｎｃがＥＣ５０に近づくと、阻害率は５０％に近づく。血漿中濃度は、実証済みのＧＬＰ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって、０．０２０〜２０．０μＭの直線性の範囲で測定した。
「Ｉｍａｘ」という用語は、全ＰＫ時点における最大ＩＤＯ阻害率算出値を指す。Ｉｍａｘは、薬物を投与した時点と、そのトラフ（例えば、対象に存在する薬物の最低濃度）との間の最大または最高ＩＤＯ阻害率である。例えば、１日に２回の投与では、Ｉｍａｘとは、０時間（投与前）と、投与から１２時間後との間の期間中の最高ＩＤＯ阻害率を指す。
「Ｉｍｉｎ」という用語は、全ＰＫ時点における最小ＩＤＯ阻害率算出値を指す。Ｉｍｉｎは、トラフ（例えば、１日に２回の投与では、概して１２時間後）におけるＩＤＯ阻害率である。例えば、Ｉｍｉｎ≧５０とは、ＩＤＯ阻害率が、トラフ（例えば１２時間時点）において５０％以上であることを指す。
「Ｉａｖｇ」という用語は、薬物を投与した時点からトラフまでの期間中の平均ＩＤＯ阻害率を指す。この値は、阻害曲線下面積（ＡＵＣ）（直線台形法を用いて算出）を投与間隔（例えば、ＢＩＤ投与では１２時間）で除したものとして算出する。
各対象のＩｍａｘ、Ｉｍｉｎ及びＩａｖｇの算出値は、２５ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤなどのすべての投与群の平均±標準偏差（幾何平均）の標準的な統計的算出値としてまとめた。
「ＩＣ５０」という用語は、応答が半減する、化合物１の濃度を指す。この値は、用量−応答の曲線フィッティングから求めることができる。図４及び５は、様々な用量の化合物１の１回目の投与後と定常状態におけるＩＣ５０を示している。ＩＤＯ１に対するＩＣ５０は、時点マッチングを行った化合物１、トリプトファン及びキヌレニンの血漿中濃度の母集団薬物動態−薬力解析において、７０ｎＭとして算出された（さらなる詳細については、実施例３を参照されたい）が、この値は、インビトロでのヒト全血における結果（１２５±２６ｎＭ［ｎ＝５］、治験薬概要書第７版の表１）と臨床での結果（１２７ｎＭ［ｎ＝２８４、すべての利用可能なデータ］及び９０ｎＭ［ｎ＝２１６、ＢＩＤ投与から得たデータのみ］の両方と整合していた。
「ＩＣ９０」という用語は、ＩＣ５０の値の９倍によって推定される、化合物１の濃度を指す。
いくつかの実施形態では、「約」という用語は、その値の±１０％を指す。当業者であれば、本明細書に示されている値は、データ収集または計器のばらつきなどの実験条件により変化し得ることが分かる。
本明細書に記載されている化合物１には、互変異性体も含まれる。互変異性体は、単結合と、隣接する二重結合が入れ替わるとともに、プロトンの移動を伴うことに起因する。
本明細書に記載されている化合物１には、中間体または最終化合物で見られる原子のすべての同位体も含まれる。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、三重水素と重水素が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化合物１とその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的に、その化合物を形成または検出した環境から分離していることを意味する。部分的な分離物としては、例えば、化合物１が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離物としては、化合物１またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％含む組成物を挙げることができる。化合物とその塩の単離方法は、当該技術分野において常法となっている。
本発明は、本明細書に記載されている化合物１の塩も含む。本明細書で使用する場合、「塩」とは、開示されている化合物の誘導体のうち、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって、その親化合物が改変されている誘導体を指す。塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４など）塩または有機酸（酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸など）塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａなど）塩または有機（トリアルキルアンモニウムなど）塩などが挙げられるが、これらに限らない。本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的な方法によって合成できる。概して、このような塩は、水もしくは有機溶媒、またはこれらの２つの混合物において、化合物１の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製でき、概して、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒質が好ましい。
本発明の「製薬学的に許容可能な塩」には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩である、上記の「塩」のサブセットが含まれる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（それぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される）で見られる。「製薬学的に許容可能な」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答またはその他の問題もしくは合併症なしに、ヒトと動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な効果／リスク比に釣り合う化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す目的で用いる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つ以上の賦形剤または製薬学的に許容可能な担体を含む。これらの組成物は、製剤分野において周知の方法で調製できるとともに、局所治療が望ましいか、または全身治療が望ましいかに応じて、また、治療する区域に応じて、様々な経路によって投与できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、経口投与に適している。
いくつかの実施形態では、本発明で提供する組成物の作製の際に、化合物１を賦形剤と混合するか、賦形剤によって希釈するか、または例えばカプセル、サッシェ、紙またはその他の容器の形態のような担体に格納する。賦形剤は、希釈剤として機能するときには、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であることができる。したがって、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体媒体として、または液体媒体中）、例えば最大で１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、座剤、滅菌注射液及び滅菌包装散剤の形態であることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、錠剤の形態である。
製剤の調製では、他の成分と組み合わせる前に、化合物１を粉砕して、適切な粒径をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、化合物１は、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕できる。いくつかの実施形態では、粒径を粉砕によって調節して、製剤において、実質的に均一に分布させることができる（例えば約４０メッシュ）。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、カルシウムホスフェート、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤及びメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は、滑沢剤（タルク、マグネシウムステアレート及び鉱油など）、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤（メチルベンゾエートとプロピルヒドロキシベンゾエートなど）、甘味剤、ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。本発明で提供する組成物は、当業者に知られている手順を用いることによって、患者に投与後に活性成分を速放、徐放または遅延放出させるように調合できる。
本発明の組成物は、投与単位形態で調合できる。「投与単位形態」という用語は、ヒトの対象及びその他の哺乳動物向けの単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬品賦形剤と連動して、所望の治療効果（例えば、所望のＰＫプロファイル）をもたらすように計算された所定量の化合物１を含む。
特定の実施形態では、錠剤などの固体組成物の調製の際には、化合物を医薬品賦形剤と混合して、化合物１の均一混合物を含む固体前駆製剤組成物を形成する。これらの前駆製剤組成物を均一というときには、化合物１は典型的には、組成物全体に均一に分散して、その組成物を同等に有効な投与単位形態（錠剤、丸剤及びカプセル剤など）に容易に細分できるようになっている。続いて、この固体前駆製剤を投与単位形態に細分する。
本発明の錠剤または丸剤は、被覆するか、または別段に配合して、持続作用という長所を有する剤形をもたらすことができる。例えば、本発明の錠剤または丸剤は、内側の投与成分と外側の投与成分を含むことができ、外側の成分が、内側の成分を覆う外皮の形態になっている。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離でき、この腸溶層は、胃で崩壊しないように機能して、内側の成分を無傷で通過させて十二指腸に到達させたり、遅延放出可能にしたりする。このような腸溶層またはコーティングには、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質との混合物を含む材料など、様々な材料を使用できる。
経口投与用に、本明細書に記載されている組成物を組み込むことができる液体形態としては、水性液剤と、適切な香味のシロップ剤と、水性または油性懸濁剤と、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油による香味乳剤と、エリキシル剤と、類似の製剤用ビヒクルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌されているか、またはろ過滅菌されていてよい。水溶液剤は、そのままで使用するように包装することも、凍結乾燥することもでき、この凍結乾燥調製剤は、投与前に、滅菌水性担体と組み合わせる。化合物調製剤のｐＨは、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８となる。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されることは分かるであろう。
化合物の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び、処方する医師の判断に従って変動し得る。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は、本明細書に記載されているようなＰＫプロファイル（例えば、特定のＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔｍａｘ及び／またはＡＵＣ値）を実現させることによって割り出す。医薬組成物中の化合物１の比率または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば疎水性）及び投与経路を含む多くの要因によって変化し得る。化合物１は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのようないずれかの医薬剤を含むことができる１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて調合することもできる。
本明細書に記載されているような化合物１は、酵素のインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯまたはＩＤＯ１）の活性を阻害できる。例えば、化合物１を用いて、阻害量の化合物１を投与することによって、ＩＤＯの調節を必要とする細胞または個体中のＩＤＯの活性を阻害できる。
本発明はさらに、ＩＤＯを発現している細胞を含む系（組織、生物または細胞培養液など）におけるトリプトファンの分解の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明で提供する化合物１または組成物を有効量投与することによって、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルの改変（例えば向上）方法を提供する。トリプトファンレベルとトリプトファンの分解の測定方法は、当該技術分野において常法となっている。
本発明はさらに、本明細書に示されている化合物または組成物を有効量、患者に投与することによって、患者における免疫抑制（ＩＤＯ媒介性の免疫抑制など）を阻害する方法を提供する。ＩＤＯ媒介性の免疫抑制は、例えば、がん、腫瘍の成長、転移、ウイルス感染、ウイルス複製などと関連付けられている。
本発明はさらに、ＩＤＯの活性または発現（異常活性及び／または過剰発現を含む）と関連する疾患の治療を必要とする個体（例えば患者）に、本発明の化合物またはその医薬組成物を治療有効量または用量投与することによって、その個体の上記疾患を治療する方法を提供する。疾患の例としては、ＩＤＯ酵素の発現または活性（過剰発現または異常な活性など）に直接または間接的に関連付けられているいずれかの疾患、障害または状態を挙げることができる。ＩＤＯと関連する疾患としては、酵素活性を調節することによって予防、改善または治癒できるいずれかの疾患、障害または状態を挙げることもできる。ＩＤＯと関連する疾患の例としては、がん、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症、ＨＣＶ感染症など）、抑うつ症、神経変性障害（アルツハイマー病及びハンチントン病など）、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば移植臓器への拒絶反応）、ならびに自己免疫疾患（ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性ループスエリテマトーデスを含む）が挙げられる。本発明の方法によって治療可能ながんの例としては、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、脳腫瘍、卵巣がん、子宮頸がん、睾丸がん、腎臓がん、頭頸部がん及びリンパ腫、白血病が挙げられる。いくつかの実施形態では、このがんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、このがんは、メラノーマ、非小細胞肺癌、泌尿生殖器がん（例えば、尿生殖器（ＧＵ）管の移行上皮癌）、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、子宮内膜腺癌、頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、子宮体がん、胃がん、膵管腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または卵巣がん（ＯＣ）である。いくつかの実施形態では、このがんは、メラノーマである。化合物１は、肥満症と虚血の治療にも有用であることがある。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象のがんの治療方法であって、その対象に、本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む方法に対するものである。
本明細書で使用する場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を指すように意図されている。いくつかの実施形態では、エキソビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除した組織試料の一部であることができる。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養液中の細胞であることができる。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物のような生物に生存する細胞である。
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において、示されている部分を一緒にすることを指す。例えば、ＩＤＯ酵素を化合物１と「接触させる」ことには、ＩＤＯを有する個体または患者（ヒトなど）に化合物１を投与することと、例えば、ＩＤＯ酵素を含む細胞調製物または精製調製物を含む試料に、化合物１を導入することが含まれる。
本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」または「患者」という用語は、同義的に用いられており、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他の齧歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類動物、最も好ましくはヒトを含むいずれかの動物を指す。
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」という用語は、１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病態または症候を感じているかもしくは呈している個体のその疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、その病態及び／もしくは症候のさらなる発現を抑止すること）、または２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態もしくは障害の病態もしくは症候を感じているかもしくは呈している個体のその疾患、状態もしくは障害を改善すること（すなわち、その病態及び／もしくは症候を反転させること）を指す。
本明細書で使用する場合、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、その疾患の病態または症候をまだ感じたり呈したりしていない個体の疾患、状態または障害を予防することを指す。
併用療法
１つ以上の追加の医薬剤または治療方法（例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤またはその他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）及び／またはチロシンキナーゼインヒビター）を化合物１と組み合わせて、ＩＤＯと関連する疾患、障害または状態の治療のために用いることができる。これらの薬剤は、化合物１と単一剤形として組み合わせることも、別個の剤形として同時または順次に投与することもできる。
化合物１との併用が想定される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼインヒビター、ならびにその他の抗ウイルス薬を含むことができる。
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ディダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢＣＨ−１０６５２、エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃともいい、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名されている）、ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼインヒビターとしては、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）、インディナビル（ＭＫ−６３９）、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８及びＡＧ−１５４９が挙げられる。その他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
好適な化学療法剤またはその他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアジンが挙げられるが、これらに限らない）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロミドなどが挙げられる。
メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ（任意に応じて、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンのようなその他の化学療法薬と併用する）、ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ ｒｅｇｉｍｅｎ」、シスプラチン、ビンブラスチン及びＤＴＩＣを組み合わせたもの、またはテモゾロミドが挙げられる。本発明による化合物は、メラノーマの治療では、インターフェロンα、インターロイキン２及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせてもよい。
化合物１は、メラノーマの治療では、ワクチン療法と組み合わせて用いてもよい。抗メラノーマワクチンは、ある意味では、ポリオ、麻疹及び流行性耳下腺炎のように、ウイルスを原因とする疾患を予防するのに使用する抗ウイルスワクチンと類似のものである。弱毒化メラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の一部（抗原という）を患者に注射して、体の免疫系を刺激し、メラノーマ細胞を破壊してよい。
腕または脚に限られているメラノーマも、化合物１によって、患肢の局所温熱灌流技法を用いて治療してよい。この治療プロトコールは、患肢の循環を体の残部から一次的に分離して、その患肢を栄養する動脈に高用量の化学療法剤を注入するので、それらの化学療法剤に内蔵を曝露させずに（別段の方法では、深刻な副作用が生じる）、腫瘍区域に対して高用量が供給される。通常、その流体は、１０２°〜１０４°Ｆまで昇温する。メルファランは、この化学療法手順で最も多く用いられている薬物である。メルファランは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（サイトカインの節を参照されたい）という別の薬剤とともに投与することができる。
好適な化学療法剤またはその他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ及びアデノシンデアミナーゼインヒビターが挙げられるが、これらに限らない）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン及びゲムシタビンなどが挙げられる。
好適な化学療法剤またはその他の抗がん剤としては、例えば、特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカイン及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド及びテニポシドなどがさらに挙げられる。
その他の細胞障害剤としては、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド及びドロロキシフェンが挙げられる。
エピポドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）、生物応答修飾剤、成長インヒビター、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血成長因子のような細胞障害剤も適している。
その他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体のような抗体療法剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明で提供する化合物１は、本明細書に記載されているようながんの治療のための１つ以上の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて用いることができる。一実施形態では、本明細書に記載されているように、１つ以上の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせたものをメラノーマの治療のために用いることができる。例示的な免疫チェックポイントインヒビターとしては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のような免疫チェックポイント分子に対するインヒビターが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明で提供する化合物１は、ＫＩＲインヒビター、ＴＩＧＩＴインヒビター、ＬＡＩＲ１インヒビター、ＣＤ１６０インヒビター、２Ｂ４インヒビター及びＴＧＦＲβインヒビターから選択した１つ以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子インヒビターは、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子インヒビターは、ＰＤ−１のインヒビター、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られている）、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブの量は、約２ｍｇ／ｋｇであることができる。いくつかの例では、ペムブロリズマブは、約３週間おきの頻度で投与する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子インヒビターは、ＰＤ−Ｌ１のインヒビター、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子インヒビターは、ＣＴＬＡ−４のインヒビター、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子インヒビターは、ＬＡＧ３のインヒビター、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
その他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカインレセプターに対するアンタゴニストのように、免疫細胞の移動をブロックするものも挙げられる。
その他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入のように、免疫系を増強するものも挙げられる。
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組み換えウイルスが挙げられる。
これらの化学療法剤の大半の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に知られている。加えて、それらの投与は、標準的な文献に説明されている。例えば、多くの化学療法剤の投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）（この開示内容は、参照により、その全体が示されているかのように、本明細書に援用される）に説明されている。
キット
本発明は、例えば、ＩＤＯと関連する疾患または障害、肥満症、糖尿病及び本明細書で言及されているその他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットであって、本明細書に記載されている医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む医薬キットも含む。このようなキットは、所望に応じて、当業者であれば容易に分かるであろう様々な従来の医薬キット成分（例えば、１つ以上の製薬学的に許容可能な担体の入った容器、追加の容器など）のうちの１つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与する成分の量、投与に関するガイドライン及び／または成分の混合に関するガイドラインを示した説明も、本発明のキットに含めることができる。
本発明について、具体的な実施例によって、さらに詳しく説明していく。下記の実施例は、例示目的で示すものであり、本発明を限定するようには決して意図されていない。当業者は、重要ではない様々なパラメーターであって、変更または修正しても、本質的に同じ結果をもたらすことのできるパラメーターを容易に認識するであろう。
実施例１．化合物１の調合
化合物１は、２５ｍｇ、１００ｍｇ及び３００ｍｇの錠剤として調合する。クロスカルメロースナトリウム含有量は、製剤１及び３における９．６重量％から、製剤２及び４における３．２重量％まで低下させる。この変更は、クロスカルメロースナトリウムのレベルを、固体経口用剤形で、より典型的な使用範囲にする目的と、患者への投与中に、錠剤が早期に崩壊する可能性を低下させる目的で行った。下記の表１及び２には、製剤１、２、３及び４の詳細が示されている。
錠剤は、当該技術分野において知られている湿式造粒法に従って製造する。製剤２及び４の製造プロセスの違いとしては、微結晶性セルロースの一部を造粒後に加えること（製剤１及び３の錠剤では、この賦形剤のすべてを錠剤顆粒に加えた）と、３つのすべての用量の強度のために、錠剤のデボス加工を行うことが挙げられる。
調合と製造プロセスの違いが、錠剤の特徴に及ぼす作用を評価するために、製剤の溶解プロファイルを比較する。表３に示されている結果には、溶解した錠剤の割合が示されている。表３には、製剤２及び４の錠剤が完全に放出され、説明した錠剤差（崩壊剤含有量の低下と、それに伴う調合の調節、造粒後のマグネシウムステアレートの存在、及び錠剤のデボス加工）によって、溶解には悪影響が及ばなかったことが示されている。
実施例２．進行性悪性腫瘍のある被験者における化合物１の薬物動態、安全性及び忍容性を割り出すための用量漸増試験
進行性悪性腫瘍のある被験者における化合物１の薬物動態を割り出すための用量漸増試験で、化合物１を評価した。進行性悪性腫瘍のある合計５２人の患者を８つのコホートで登録し、化合物１を５０ｍｇ ＱＤ（ｎ＝３）、５０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝４）、１００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝５）、３００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝６）、４００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝１１）、５００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝５）、６００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝１４）及び７００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝４）の用量で服用させた。被験者には、実施例１に記載されているような製剤１及び／または３の２５ｍｇ、１００ｍｇまたは３００ｍｇの錠剤を複数、服用させて、上記の用量を実現させた。服用は、少なくとも２時間の絶食後に、水によって経口で行い、被験者は、用量の服用後、絶食を１時間維持した。
化合物１の血漿中濃度を割り出すための血液試料は、サイクル１の１日目とサイクル１の１５日目に、投与から０時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び１０時間後（任意）に、ラベンダー色のキャップ（Ｋ２ＥＤＴＡ）のＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）採血管を用いて採取した。加えて、血液試料は、試験中止とならなかった患者において、治療のサイクル１の８日目と、サイクル１以降の各治療サイクルの１日目に採取した。この試験では、化合物１の薬物動態解析用には、尿試料は収集しなかった。
血漿試料は、実証済みのＧＬＰ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって、０．０２０〜２０．０μＭの直線性の範囲でアッセイした。表４に、この試験から得た血漿試料の解析におけるアッセイクオリティコントロール試料の正確度（バイアス（％））と精度（ＣＶ（％））がまとめられている。
薬物動態解析
標準的なノンコンパートメントな薬物動態方法を用いて、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．０（カリフォルニア州マウンテンビューのＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって、化合物１の血漿中濃度データを解析した。すなわち、観察された血漿中濃度データから直接、Ｃｍａｘと、Ｃｍｉｎと、Ｔｍａｘを得るか、またはいくつかのケースでは、インピュテーションを行った。終末相消失速度定数（λｚ）は、終末消失相における濃度データの対数線形回帰を用いて推定し、ｔ１／２は、ｌｎ（２）／λｚとして推定した。ＡＵＣ０−ｔとＡＵＣ０−τは、漸増濃度では線形台形公式、漸減濃度では対数台形公式を用いて推定した。ＰＫの定常状態で、見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を用量／ＡＵＣ０−τとして推定し、Ｖｚ／Ｆを用量／［ＡＵＣ０−τ×λｚ］として推定した。
統計解析
用量を要因とした１元ＡＮＯＶＡを用いて、ＢＩＤ投与群間で、対数変換薬物動態パラメーターを比較した。統計比較の前に、用量依存的な暴露パラメーター（ＣｍａｘとＡＵＣ）を一般的用量に対して正規化した。
ＢＩＤ投与に関して、化合物１の定常状態（サイクル１の１５日目に観察されたような定常状態）におけるＣｍａｘとＡＵＣ０−１２ｈの用量比例性を、累乗関数回帰（例えば、ＡＵＣ０−１２ｈ＝α・Ｄｏｓｅβ）によって評価し、この際、βに、１との統計的な有意差がない場合に、用量比例性が認められる。
定常状態における化合物１の薬物動態に、食事が及ぼす影響を割り出すために、１元クロスオーバーデザインで、治療に関しては固定効果、被験者に関しては変量効果として、ＡＮＯＶＡを用いて、治療間での対数変換薬物動態パラメーターを比較した。ＡＮＯＶＡによる補正平均（最小二乗平均）に基づき、幾何平均相対的バイオアベイラビリティ（基準治療は、サイクル１の１５日目における絶食状態での投与とした）と、ＣｍａｘとＡＵＣ０−τの９０％信頼区間（ＣＩ）を算出した。９０％ＣＩに、１の値が含まれない場合、食事がＣｍａｘとＡＵＣに及ぼす影響に、統計的な有意性があるとみなす。
結果
この試験の結果は、下記の表にまとめられている。
絶食状態で投与すると、化合物１のピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は典型的には、投与から２時間後（Ｔｍａｘ中央値）に観察され、それ以降、化合物１の血漿中濃度は、単一指数または双指数的に低下した。消失相ｔ１／２は、用量に依存しないと見られ、サイクル１の１５日目にｔ１／２値が推定可能であったすべての被験者（ｎ＝４２、被験者間のＣＶ＝３５．２％）における幾何平均値は２．９時間であった。
化合物１のＢＩＤ投与を繰り返し行った後、投与から８日目または８日目よりも前に、ＰＫの定常状態が観察された（血漿中トラフ濃度の経時変化によって判断した）。５０ｍｇ ＱＤ投与でのトラフ濃度は低く、概して定量不可能であった（＞ＢＱＬ）。化合物１の比較的短いｔ１／２により、投与から２日以内に、ＰＫの定常状態に達することが示唆されている。
７回のＢＩＤ投与では、平均薬物蓄積指数、すなわち、１５日目と１日目における幾何平均比（ＧＭＲ）は、Ｃｍａｘでは１．１６、ＡＵＣ０−τでは１．３３であったが、この値は、２．９時間のｔ１／２値によって示される蓄積度よりも有意に高く、これにより、腸肝再循環または胆汁再循環が示されている。５０ｍｇ ＱＤの反復投与後には、全身に蓄積したエビデンスは見られなかった。
化合物１暴露量は、用量に比例するレベルをわずかに下回った。ＢＩＤ投与では、定常状態において、累乗関数回帰解析により、Ｃｍａｘ＝０．３３０・Ｄｏｓｅ０．７７９（β＝１において、ｐ＝０．００２５）と、ＡＵＣ０−１２ｈ＝０．１０３・Ｄｏｓｅ０．８４３（β＝１において、ｐ＝０．０４３）という用量比例性の式が得られた。累乗関数の指数β（また、同義的には、対数変換式の傾き）の９０％ＣＩは、Ｃｍａｘでは（０．６６４，０．８９５）、ＡＵＣ０−１２ｈでは（０．７１７，０．９６９）であった。βの９０％ＣＩの上限は、１未満であるので、化合物１曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−１２ｈ）は、５０〜７００ｍｇの範囲のＢＩＤにおいて、用量に比例するレベルからは統計的に有意な程度かけ離れていた。用量比例性の劣線形度は、ＡＵＣにおける０．８４３のβ点推定によって示されているように、中程度であった（例えば、式から、用量が１０倍増大すると、ＡＵＣが約７倍の上昇すると推定される）。
化合物１の血漿中暴露量は、定常状態において、被験者間のばらつきが中度であり、変動係数（ＣＶ（％））はそれぞれ、Ｃｍａｘでは２０．８％〜４６．８％、ＡＵＣ０−１２ｈでは８．８〜４４．５％であった。
拡大コホートにおいて、規格化した高脂肪食による食事が、化合物１の定常状態での薬物動態に及ぼす影響を６００ｍｇ ＢＩＤの投与で評価した。結果は、下記の表８にまとめられている。
高脂肪食を取ることによって、化合物１の平均Ｔｍａｘは４時間延び、幾何平均Ｃｍａｘは約１０％低下し、幾何平均ＡＵＣ０−１２ｈは２２％増加した。ＣｍａｘとＡＵＣ０−１２ｈのＧＭＲ点推定の９０％ＣＩは、１の値に及び、１元クロスオーバーＡＮＯＶＡから得られた対応するｐ値は、０．０５を上回ったことから、化合物１の血漿中暴露量が高脂肪食から受ける影響は、統計的に有意ではなかったことが示された。食事が化合物１の暴露量に及ぼす影響の大きさは、臨床的にも重大ではないようである。中脂肪食の影響は調べなかったが、化合物１のＰＫの変化は、高脂肪食の場合よりもさらに小さくなると予測される。
経口バイオアベイラビリティと全身クリアランス
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）と全身クリアランス（ＣＬ）を推定した。サイクル１の１５日目に経口クリアランス（ＣＬｏｒａｌ＝ＣＬ／Ｆ）を評価可能であった４２人の被験者のデータをプールしたところ、幾何平均値は５５．３Ｌ／ｈであった（範囲：２３．３〜１８０Ｌ／ｈ、被験者間ＣＶ％＝４４．３％）。化合物１のＦとＣＬの値は、Ｆ＝ＱＨ／（ＱＨ＋ＣＬ／Ｆ）と、ＣＬ＝（ＱＨ×ＣＬ／Ｆ）／（ＱＨ＋ＣＬ／Ｆ）という式を用いて推定してよく（Ｇｉｂａｌｄｉ Ｍ ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｅｒ Ｄ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＳＡ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７を参照されたい）、式中、Ｑは、ヒト肝血流速度の典型的な値（約８７Ｌ／ｈ）である。この推定方法では、ほぼ完全に経口吸収され、肝臓が、薬物クリアランスの主な器官であると想定されている。マウス、サル及びイヌにおいて、未変化の化合物１の腎臓排泄が観察されたのは、ＩＶ投与の３％未満であったので、化合物１は、ほぼすべて、肝臓によって除去されるという想定は、合理的な推定であると見られる。しかしながら、用量と曝露量との劣線形な関係から、吸収される経口用量の割合（Ｆａ）は、化合物１の用量の増大とともに低下することが示唆されている。前臨床ＰＫ試験のデータ（示されていない）に基づくと、Ｆａは、カニクイザルでは４８％、ビーグル犬では８１％と推定できる。したがって、ヒトにおける化合物１のＦａは、６４％と推定される（カニクイザルとビーグル犬における平均値）。上記の式を改変して、Ｆａの項を組み込み、ＣＬ＝（ＱＨ×Ｆａ×ＣＬ／Ｆ）／（ＱＨ＋Ｆａ×ＣＬ／Ｆ）として、不完全な吸収に適応させた。Ｆａ＝６４％、ＱＨ＝８７Ｌ／ｈ及びＣＬ／Ｆ＝５５．３Ｌ／ｈという平均推定値を用いて、平均全身クリアランス（ＣＬ）を推定すると、２５Ｌ／ｈとなり、平均絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を推定すると、４５％となる（ＣＬ／ＣＬｏｒａｌ）。推定肝抽出比は２９％（ＣＬ／ＱＨ）であるので、化合物１は、クリアランスの低い化合物とみなすことができる。肝血流の割合で表すと、ヒトにおける推定全身クリアランス（２９％）は、カニクイザルで観察されたもの（３１％）と、ビーグル犬で観察されたもの（２６％）と同程度である。
血漿中の化合物１の非結合画分は、３．１％であったことが分かり、７００ｍｇ ＢＩＤの投与に関しては、最高定常状態における１日当たりの平均非結合ＡＵＣ０−２４ｈ（＝２×ＡＵＣ０−１２ｈ）を計算したところ、２．２μＭ×ｈであった。この値は、２８日のＧＬＰ毒性試験における５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量群の雄のイヌで、ＮＯＡＥＬにおける非結合ＡＵＣ０−２４ｈを観察した値（７．９μＭ×ｈ）を大きく下回った。
まとめ
要約すると、絶食状態で経口用量の投与後、化合物１のピーク血漿中濃度には、典型的には、投与の２時間後に到達した。化合物１は、２．９時間の幾何平均終末動態半減期で消失した。ＢＩＤ投与後の全身への蓄積により、化合物１の平均Ｃｍａｘは１６％、ＡＵＣ０−τは３３％上昇したことから、４〜６時間の「実効」半減期が示唆された。化合物１のＣｍａｘとＡＵＣ０−τの向上は、用量に比例するレベルを下回っていた。用量比例性の関係にわずかに至らなかったのは、この化合物では、高めの用量において、腸内吸収の速度及び／または程度が限られることによる可能性が非常に高い。高脂肪食により、化合物１のＴｍａｘ中央値が４時間延びたが、化合物１の血漿中暴露量には、臨床的に有意な変化は生じなかった。したがって、化合物１は、食事に関係なく投与してよい。絶食状態で投与後、定常状態における化合物１の血漿曝露量に関して、被験者間で中度のばらつきが観察された。最高定常状態での、０〜２４時間における平均非結合ＡＵＣをこの試験（７００ｍｇ ＢＩＤの投与群）で観察した値（２．２μＭ×ｈ）は、ＮＯＡＥＬにおける非結合ＡＵＣ０−２４ｈを２８日のＧＬＰ毒性試験で観察した値（７．９μＭ×ｈ）を大きく下回った。
実施例３．ＭＫ−３４７５と組み合わせた化合物１
様々ながんの被験者における化合物Ａの薬物動態を明らかにするための試験において、化合物１を評価した。被験者は、特定のがんに限定せず、試験には、様々ながんの被験者を含めた。フェーズ１は、用量漸増フェーズとし、初回用量が２５ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ及び１００ｍｇ ＢＩＤの化合物１と、２ｍｇ／ｋｇを３週間に１回（Ｑ３Ｗ）のＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ及びＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）としても知られている）と組み合わせたものと、３００ｍｇ ＢＩＤの化合物１を２００ｍｇ／ｋｇ Ｑ３ＷのＭＫ−３４７５と組み合わせたもので治療した被験者コホートが含まれていた。１治療サイクルは、２１日で構成されていた。各コホートには、最低でも３人の被験者を登録して治療し、次のコホートが登録を開始するまで、最低でも４２日間（６週間）、３人のすべての被験者を観察した。被験者は、４２日の用量規定毒性（ＤＬＴ）観察期間中に、コホート固有の用量の化合物１を、その用量の少なくとも８０％服用したはずであるとともに、その４２日の期間中に、ＭＫ−３４７５を２用量服用したはずであるか、またはＤＬＴに関するコホートレビューに含めるべきＤＬＴを示したはずである。脱落、または投与の中断もしくは減少となって、ＤＬＴに関して評価不能な被験者が現れた場合には、最低でも３人の評価可能な被験者を得られるように、追加の被験者をコホートに登録した。５０ｍｇ ＢＩＤと１００ｍｇ ＢＩＤの予備的安全性が確立されたら、合計９人の被験者となるように、５０ｍｇ ＢＩＤに、メラノーマである追加の被験者を登録した。３００ｍｇ ＢＩＤの試験と平行して、追加の安全性コホートを１００ｍｇ ＢＩＤで開設した。これは、メラノーマ、ＮＳＣＬＣまたはフェーズ１に含まれているもののうちの特定のタイプのがんの被験者に限定してもよい。評価済みの安全性拡大群から、ＲＰ２Ｄを選択した。これらの安全性拡大群におけるすべての被験者を２００ｍｇ Ｑ３ＷのＭＫ−３４７５で治療した。
３週間おきのＭＫ−３４７５の投与スケジュールでは、化合物１を自分で、ＢＩＤによって経口服用させ、２１日のサイクル中、ＢＩＤを継続させた。フェーズ１の際に定義された、化合物１の最大耐用量（ＭＴＤ）（または母集団補正値用量（ＰＡＤ））をフェーズ２で使用した。ＢＩＤの投与はすべて、食事に関係なく、約１２時間置いて、朝と夜に行った。服用が４時間超遅れたら、その服用は飛ばして、スケジュール通りの時間に再開させた。
被験者は、受診するときには、化合物１の朝の服用は行わなかった。サイクル１の１日目と、サイクル１の８日目と、サイクル２の１日目の受診時に、薬物動態試料を採取した。投与前期間（ＭＫ−３４７５の投与と、化合物１の投与の２４時間前までと定義する）の経過後、ＰＫ試料を採取し、被験者は、化合物１を服用してから、ＭＫ−３４７５の注入を開始することとした。試験薬の最後の服用日時と、採血前の最後の食事の詳細ともに、ＰＫ血液採取の正確な日時をｅＣＲＦに記録した。
実証済みのＧＬＰ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって、０．０２０〜２０．０μＭの直線性の範囲と、０．０２０μＭの定量限界で、血漿試料をアッセイした。
予備的なＰＫ解析では、計画したＰＫ時点を用いた。投与後６時間または８時間でのＰＫ試料の採取が限られているので、ＡＵＣ０−１２ｈを計算するために、ＰＫのためのＣ１Ｄ１０の受診におけるＣ１２ｈの値を、同じ日の投与前濃度からインピュテーションした。標準的なノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）方法を用いて、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン６．４（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）によって、化合物１の血漿中濃度データを解析した。
薬物動態モデル
ノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）では、ＥＰＡは、ほぼ用量比例的な曝露量を示し、このことから、ＥＰＡ濃度とは無関係に、クリアランスが一定速度であることが示された。（Ｋｌｅｉｂｅｒ Ｍ．，Ｊ Ｔｈｅｏｒ Ｂｉｏｌ．１９７５；５３（１）：１９９−２０４）。ベース構造モデルの開発のために、経口吸収の一次速度式と、１コンパートメント、２コンパートメントまたは３コンパートメント分布と、中央コンパートメントからの線形消失を含む標準的なコンパートメントＰＫモデルが、ＥＰＡの血漿中濃度−時間プロファイルの観察結果を特徴付けることができるか試験した。
最終的なベース構造モデルを特定した後、まず、パラメーター（例えばＣＬ／Ｆ）のランダム変数（η）と共変量（体重（ＢＷ）、年齢及び性別を含む）との相関関係について目視確認することを用いて、共変量がＰＫパラメーターに及ぼす影響を調べた。続いて、暫定的な相関関係を示した共変量をモデルに導入した。目的関数（α＝０．０１）における少なくとも６．６３の低下に寄与する共変量は、前進選択プロセスにおいて有意とみなしたとともに、後退消去プロセスでモデルから除去するときには、共変量は、目的関数値（α＝０．００１）の少なくとも１０．８の向上に寄与する場合に有意とみなした。ステップワイズ選択手順の完了後、理論的な考察から示される場合には、一次関数（次数が約１．０）に軽減できる累乗関数など、共変量の式の単純化の可能性についても、モデルをチェックした。
モデル開発プロセスの完了後、視覚的予測性評価（ＶＰＣ）と内部バリデーションという２つのバリデーション方法によって、最終モデルの予測性能を評価した。最終モデルを用いて、ＶＰＣについて、解析データセットの複製物を合計１０００個、シミュレーションした。各シミュレーション時点におけるシミュレーション濃度値から、対象とする統計値（５０パーセンタイル［中央値］、１０〜９０パーセンタイル及び５〜９５パーセンタイル）を算出した。シミュレーションした複製データセットに基づき、原データを予測区間にオーバーレイすることを含め、グラフィカルモデル評価結果を作成した。内部バリデーションとして、データサブセット（このケースでは、１日目の１回目の投与から得られたＰＫデータ）で、最終モデルを試験した。パラメーター推定値の有意な変化が見られないことによって、モデルが観察データに適合できることが裏付けられる。
薬力モデル
メカニスティック集団ＰＤモデルを構築して、ＩＤＯ１とＴＰＯによる同時触媒によって、ＴＲＰがＫＹＮへ生物変換される反応の主要成分を捉えた。このモデルでは、ＫＹＮの血漿中濃度は、従属変数（ＤＶ）である。ＴＲＰ（必須アミノ酸の１つ）は、ヒトにおいて豊富に見られる内因性化学物質であり、この試験では、約６０μＭの平均血漿中濃度が観察された。これに対して、ＫＹＮ（ＴＲＰの異化産物の１つ）は、比較的少ない量で生成される（ＴＲＰの２〜３％）。ＴＲＰに関してはホメオスタシスの維持が予測されることから、ＫＹＮの生成を阻害しても、ＴＲＰレベルは有意には変化しないと予測される。したがって、このＰＤモデルには、ＴＲＰの形成速度を含めなかったとともに、試料採取時点におけるＴＲＰ濃度を観察して、モデル入力として用いた。
ＥＰＡによるＩＤＯ１の阻害は、下記のシグモイドＩｍａｘ／ＩＣ５０モデルに従うと想定される。
式中、［ＥＰＡ］は、ＥＰＡ血漿中濃度であり、ＩＣ５０は、最大阻害率の５０％をもたらす［ＥＰＡ］であり、Ｉｍａｘは、このモデルでは１００％と想定されており（高濃度のＥＰＡでは、インビトロにおいて、ＩＤＯ１のほぼ完全な阻害が観察されたため）、ｎは、ヒル係数である。ＩＤＯ１とＴＰＯを介して、平行経路によってＴＲＰからＫＹＮへ生物変換される反応は、下記の式によって説明される。


式中、［ＴＲＰ］は、ＴＲＰの血漿中濃度、［ＫＹＮ］は、ＫＹＮの血漿中濃度であり、ｋ１は、ＩＤＯ１によるＫＹＮ形成速度定数、ｋ２は、ＴＰＯによるＫＹＮ形成速度定数であり、ｋｄｅｇは、ＫＹＮ分解速度定数である。［ＫＹＮ］の初期推定値は、下記の式によって得られる。
モデルの構築手順と、共変量の試験手順は、ＰＫモデルに関して上記したものと同様であった。このＰＤモデルの主要評価項目は、ＩＣ５０の推定値であった。
この試験の結果は、下に示されている。
結果は、図にも示されている。図４と図５は、１回目の投与後（図４）と定常状態（図５）における化合物１の用量別の血漿中濃度（平均±ＳＥ）のグラフである。図６は、Ｃ１Ｄ８とＣ２Ｄ１における化合物１の血漿中濃度（平均±ＳＥ）のグラフである。図７と図８は、Ｃ１Ｄ８における化合物１の用量比例性のＰＫのグラフである（パート１におけるすべてのコホート）。図９は、様々な用量におけるＩＤＯ１阻害率予測値のウォーターフォールプロットを示している（Ｎ＝５８）。
結果は、図にも示されている。図１０と図１１は、１００ｍｇ ＢＩＤで服用した被験者において、１回目の投与後（図１０）と定常状態（Ｃ１Ｄ８、図１１）における化合物１の血漿中濃度（平均±ＳＥ）をパート１とパート２との間で比較したものを示している。
図１２は、１００ｍｇ ＢＩＤで服用した被験者におけるＣ１Ｄ８とＣ２Ｄ１時点の化合物１の血漿中トラフ濃度（平均±ＳＥ）のグラフを示している。図１３と図１４は、様々なタイプの腫瘍における化合物１の定常状態でのＰＫのボックスプロットを示している。図１５は、定常状態でのＩＤＯ１阻害率予測値のウォーターフォールプロットを示している。
当業者であれば、上記の説明から、本明細書に記載されている形態に加えて、本発明の様々な修正形態が分かるであろう。このような修正形態も、添付の特許請求の範囲内であるように意図されている。本開示に引用されている各参照文献は、すべての特許、特許出願及び刊行物を含め、参照により、その全体が本明細書に援用される。

Claims (63)

  1. 患者のがんの治療方法であって、免疫チェックポイント分子インヒビターと、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物と組み合わせて、下記の化合物１
    またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記治療が、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する投与レジメンを含む前記方法。
  2. 患者のがんの治療方法であって、免疫チェックポイント分子インヒビターと、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物と組み合わせて、下記の化合物１
    またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記治療が、定常状態で、
    （３）約０．１０μＭ〜約１０μＭのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τと、
    （４）約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇ
    を実現する投与レジメンを含む前記方法。
  3. 前記Ｉｍｉｎが、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７０％または約５０％〜約６０％である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記Ｉｍｉｎが、約５０％〜約６０％である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記Ｉａｖｇが、約７０％〜約９０％または約７０％〜約８０％である、請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記Ｉａｖｇが、約７０％〜約８０％である、請求項１または２に記載の方法。
  7. 前記免疫チェックポイント分子インヒビターが、ペムブロリズマブである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、ペムブロリズマブを２１日おきに投与することとを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む投与レジメンを１日に２回行い、それにより、定常状態で、約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇを実現する、請求項１に記載の方法。
  10. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含み、それにより、定常状態で、
    （１）約０．５μＭ〜約２．０μＭのＣｍａｘと、約２時間のＴｍａｘと、約４μＭ×ｈ〜約７μＭ×ｈのＡＵＣ０−τと、
    （２）約５０％以上のＩｍｉｎまたは約７０％以上のＩａｖｇ
    を実現する、請求項２に記載の方法。
  11. 患者のがんの治療方法であって、下記の化合物１
    またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、その投与レジメンによって、定常状態で、約０．１０μＭ〜約１０μＭのＣｍａｘと、約０．０１μＭ〜約２．０μＭのＣｍｉｎと、約１時間〜約６時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約５０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τを実現する前記方法。
  12. 前記Ｃｍａｘが、約０．２０μＭ〜約８．０μＭ、約０．３０μＭ〜約７．０μＭ、約１．０μＭ〜約７．０μＭ、約１．０μＭ〜約６．０μＭ、約１．０μＭ〜約５．０μＭ、約１．０μＭ〜約４．０μＭまたは約１．０μＭ〜約３．０μＭである、請求項２〜８及び１０〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記Ｃｍａｘが、約１．０μＭ〜約３．０μＭである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記Ｔｍａｘが、約１時間〜約５時間である、請求項２〜８及び１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記Ｔｍａｘが、約２時間〜約３時間である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記Ｔｍａｘが、約２時間である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＡＵＣ０−τが、約１μＭ×ｈ〜約４０μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約３６μＭ×ｈ、１μＭ×ｈ〜約３４μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約３０μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約２０μＭ×ｈ、約１μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈ、約５μＭ×ｈ〜約１５μＭ×ｈまたは約５μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈである、請求項２〜８及び１０〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＡＵＣ０−τが、約４μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＡＵＣ０−τが、約４μＭ×ｈ〜約６μＭ×ｈである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記Ｃｍｉｎが、約０．０１μＭ〜約２μＭまたは約０．０２５μＭ〜約０．５μＭである、請求項２〜８及び１０〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 患者のがんの治療方法であって、下記の化合物１
    またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含む前記方法。
  22. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約５０ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む、請求項２１に記載の方法
  24. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約７００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記投与レジメンが、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  28. 患者のがんの治療方法であって、下記の化合物１
    またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記治療が、遊離型換算で約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することを含む投与レジメンを含み、前記投与レジメンによって、絶食個体の定常状態での血液血漿中トラフ濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ５０以上となるか、または絶食個体の定常状態での１２時間間隔の平均血液血漿中濃度が、ＩＤＯ１のＩＣ９０以上となる前記方法。
  29. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含む、請求項１〜２１及び２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含む、請求項１〜２１及び２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約２００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含む、請求項１〜２１及び２８のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含む、請求項１〜２１及び２８のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記各組成物が、錠剤として調合されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約５０ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含み、それにより、定常状態で、約０．１μＭ〜約１．０μＭのＣｍａｘと、約２時間のＴｍａｘと、約１μＭ×ｈ〜約３μＭ×ｈのＡＵＣ０−τを実現する、請求項２または３に記載の方法。
  35. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約１００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含み、それにより、定常状態で、約０．５μＭ〜約２．０μＭのＣｍａｘと、約２時間のＴｍａｘと、約４μＭ×ｈ〜約７μＭ×ｈのＡＵＣ０−τをもたらす、請求項２または３に記載の方法。
  36. 前記投与レジメンが、遊離塩基換算で約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回投与することを含み、それにより、定常状態で、約１．０μＭ〜約３．０μＭのＣｍａｘと、約２のＴｍａｘと、約８μＭ×ｈ〜約１０μＭ×ｈのＡＵＣ０−τをもたらす、請求項２または３に記載の方法。
  37. 前記患者が、絶食状態である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記賦形剤が、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びマグネシウムステアレートから選択されている、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. ラクトース一水和物が、前記組成物の約２０重量％〜約３５重量％または約２４重量％〜約３２重量％の量で存在している、請求項３８に記載の方法。
  40. 微結晶性セルロースが、前記組成物の約２０重量％〜約３５重量％または約２２重量％〜約３３重量％の量で存在している、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. ポビドンが、前記組成物の約０．５重量％〜約１．０重量％の量で存在している、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. ポビドンが、前記組成物の約０．８重量％の量で存在している、請求項４１に記載の方法。
  43. クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の量で存在している、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の約３重量％または約１０重量％の量で存在している、請求項４３に記載の方法。
  45. コロイド状二酸化ケイ素が、前記組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量で存在している、請求項３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. コロイド状二酸化ケイ素が、前記組成物の約０．６重量％または約０．７重量％の量で存在している、請求項４５に記載の方法。
  47. マグネシウムステアレートが、前記組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量で存在している、請求項３８〜４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. マグネシウムステアレートが、前記組成物の約０．６重量％の量で存在している、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記がんが、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、脳腫瘍，卵巣がん、子宮頸がん、睾丸がん、腎臓がん、頭頸部がん、リンパ腫及び白血病である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺癌、尿生殖器（ＧＵ）管の移行上皮癌、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、子宮内膜腺癌、頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、子宮体がん、胃がん、膵管腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または卵巣がん（ＯＣ）である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  52. １つ以上の免疫チェックポイント分子インヒビターを投与することをさらに含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記免疫チェックポイント分子インヒビターが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／またはＴＧＦＲβのインヒビターである、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記免疫チェックポイント分子インヒビターが、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０またはＡＭＰ−２２４である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記ペムブロリズマブを３週間おきに投与する、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ペムブロリズマブを約２ｍｇ／ｋｇで投与する、請求項５６または５７に記載の方法。
  59. 前記免疫チェックポイント分子インヒビターが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項５４に記載の方法。
  60. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記免疫チェックポイント分子インヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項５４に記載の方法。
  62. 前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブである、請求項６１に記載の方法。
  63. 患者のメラノーマの治療方法であって、ペムブロリズマブと１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物と組み合わせて、下記の化合物１
    またはその製薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記治療が、遊離型換算で約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を１日に２回、経口投与することと、ペムブロリズマブを３週間おきに投与することを含む投与レジメンを含む前記方法。
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