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JP2018524298A - リンパ腫を処置するためのｅｚｈ２阻害剤 - Google Patents

リンパ腫を処置するためのｅｚｈ２阻害剤 Download PDF

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JP2018524298A JP2017564058A JP2017564058A JP2018524298A JP 2018524298 A JP2018524298 A JP 2018524298A JP 2017564058 A JP2017564058 A JP 2017564058A JP 2017564058 A JP2017564058 A JP 2017564058A JP 2018524298 A JP2018524298 A JP 2018524298A
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Abstract

本開示は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の阻害剤と１つまたは複数の他の治療剤、特にプレドニゾンなどの抗癌剤とを含む組成物、および癌を処置するために併用療法の方法を必要とする被検体に投与するための併用療法の方法に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１５年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１７３，６８５号明細書の利益および優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
ヒストンメチルトランスフェラーゼであるＥＺＨ２は、様々な種類の癌に関連している。特に、ＥＺＨ２の変異および／または過活動が、リンパ腫、白血病および乳癌などの一連の癌に見られる。抗癌処置に使用するためのＥＺＨ２阻害剤としての新規な薬剤に対するニーズが継続的に存在する。
本発明は、ＥＺＨ２阻害剤には、インビトロおよびインビボの両方で、ＥＺＨ２の変異状態にかかわらず、癌細胞を選択的に死滅させる能力があるという発見に基づいている。加えてＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬と一緒に投与されると、相加的にまたは相乗的に作用することができる。
一態様において、本開示は、胚中心由来のリンパ腫を処置または予防する方法を必要とする被検体における、胚中心由来のリンパ腫を処置または予防する方法を特徴とする。本方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を前記被検体に投与することを含む。
本方法には、以下の特徴のうち１つまたは複数を含めることができる。
一実施形態では、胚中心由来のリンパ腫は胚中心Ｂ細胞リンパ腫である。
一実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫はＥＺＨ２野生型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫であり、たとえば、非変異の野生型ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
別の実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫はＥＺＨ２変異型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫であり、たとえば、変異型ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
一実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または胚中心Ｂ細胞型の非ホジキンリンパ腫である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
一実施形態では、被検体はヒトである。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、下記の式（Ｉ）のもの：
Figure 2018524298
、またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）において、Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換された、Ｃ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されており、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルの一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、４〜７員のヘテロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的にさらに置換されていてもよく；およびｎ７は０、１または２である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、次式：
Figure 2018524298
を有するＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は被検体に１日当たりおよそ１００ｍｇ〜およそ３２００ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は被検体におよそ１００ｍｇＢＩＤ〜およそ１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、被検体に、およそ１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤ、８００ｍｇＢＩＤまたは１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）もしくは（Ｄ）：
Figure 2018524298
、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、本方法は、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤などの標準治療薬の治療有効量を投与することをさらに含む。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬と同時にまたは逐次的に投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬の投与の前に投与される。
一実施形態では、標準治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
別の態様において、本発明は、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を処置または予防する方法を必要とする被検体における、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置または予防する方法を特徴とする。本方法は、治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を前記被検体に投与することを含む。
本方法には、以下の特徴のうち１つまたは複数を含めることができる。
一実施形態では、ＰＭＢＣＬは変異型ＥＺＨ２である。
一実施形態では、ＰＭＢＣＬは野生型ＥＺＨ２である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
一実施形態では、被検体はヒトである。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は下記の式（Ｉ）のもの：
Figure 2018524298
、またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）において、Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換された、Ｃ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されており、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルの一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、４〜７員のヘテロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的にさらに置換されていてもよく；およびｎ７は０、１または２である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、次式：
Figure 2018524298
を有するＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は被検体に１日当たりおよそ１００ｍｇ〜およそ３２００ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は被検体におよそ１００ｍｇＢＩＤ〜およそ１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は被検体におよそ１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤ、８００ｍｇＢＩＤまたは１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、化合物（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）：
Figure 2018524298
、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
一実施形態では、本方法は、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤などの標準治療薬の治療有効量を投与することをさらに含む。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬と同時にまたは逐次的に投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬の投与の前に投与される。
一実施形態では、標準治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
別の態様において、本発明はまた、ＥＺＨ２、ＢＣＬ６およびＢＣＬ２からなる群から選択される１種または複数種の遺伝子の発現プロファイルに基づいて患者を選択することによる、本明細書に記載の癌を処置する方法のための患者を選択する方法にも関する。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、本発明はまた、皮膚生検におけるヒストンメチル化（たとえば、Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化）のレベルを検出することにも関する。ヒストンメチル化は、処置開始前、被検体が処置を受けている間、および／または処置終了後に検出される。皮膚生検によってヒストンメチル化を検出すること。
上記の態様および実施形態はいずれも、任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
上記のおよびさらなる特徴は、添付図面と併せると、以下の詳細な説明から一層明快に理解されるであろう。
ＥＰＺ−６４３８をデキサメタゾンおよびプレドニゾロンとそれぞれ併用した際の相乗効果を示す。図１Ａは、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（ＥＺＨ２ Ｙ６４６Ｆ）細胞株におけるＥＰＺ−６４３８のＩＣ５０をデキサメタゾン濃度の関数として示し、デキサメタゾンと併用したときのＥＰＺ−６４３８の効力のインシース（ｉｎｃｅａｓｅｄ）を示している。図１Ｂでは、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２ ＥＺＨ２変異型、ＲＬ ＥＺＨ２変異型、およびＯＣＩ−ＬＹ１９ ＥＺＨ２野生型の各細胞株において、単剤投与でのＥＰＺ−６４３８のＩＣ５０を、プレドニゾロンと併用した際のＥＰＺ−６４３８のＩＣ５０と比較している。併用すると、ＲＬおよびＯＣＩ−ＬＹ１９の各ＥＺＨ２変異型細胞株（その両方が単剤のＥＺＨ２阻害剤に対して非感受性であった）に抗活性を有することが立証されている。 ＥＰＺ−６４３８の単剤活性を示す。図２Ａは、ＫＡＲＰＡＳ４２２腫瘍における増殖阻害を示す。図２Ｂは、ＫＡＲＰＡＳ４２２腫瘍の相関的なＰＫ／ＰＤ（薬物動態学的／薬力学的）モデルを示す。 インビボでのＥＰＺ−６４３８とＣＨＯＰ化学療法との相乗作用を示す。図３Ａは、ＥＰＺ−６４３８、ＣＨＯＰ、およびＥＰＺ−６４３８とＣＨＯＰとの併用で処置した後の平均ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍体積を示す。図３Ｂは、ＥＰＺ−６４３８、ＣＨＯＰ、およびＥＰＺ−６４３８とＣＨＯＰとの併用で処置した後の平均ＳＵＤＨＬ６腫瘍体積を示す。図３Ｃは、ＥＰＺ−６４３８、ＣＨＯＰ、およびＥＰＺ−６４３８とＣＨＯＰとの併用で処置した後のＳＵＤＨＬ６腫瘍の生存率を示す。 野生型ＥＺＨ２のＤＬＢＣＬを有する患者におけるＰＲ（部分奏効）を示す。 野生型ＥＺＨ２の縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫を有する患者におけるＰＲ（部分奏効）を示す。 野生型ＥＺＨ２の縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫を有する患者におけるＦＤＧの取り込みの減少を示す。
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化からトリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンＨ３−Ｋ２７のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌における発現変化の癌マーカーであることが知られている（たとえば、米国特許出願公開第２００３／０１７５７３６号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する）。他の研究が、調節異常を起こしたＥＺＨ２の発現と、転写抑制と、腫瘍性転化との間の機能連関の証拠を示した。Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ ４１９（６９０７）：６２４−９ Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（２０）：１１６０６−１１。
ＥＺＨ２のメチル化活性は、胚中心Ｂ細胞の制御および活性化に重要な役割を担う。ＥＺＨ２タンパク質レベルはＢ細胞の活性化の後に増加する。Ｂ細胞は活性化の後、リンパ器官の胚中心に滞留し、そこで、抗アポトーシス遺伝子およびチェックポイント制御因子の抑制に関連するプロセスである体細胞超変異が生じる。ＥＺＨ２のメチル化現象は、ＣＤＫＮ１Ａ（細胞増殖における役割）、ＰＲＤＭ１（Ｂ細胞の分化における役割）およびＩＲＦ４（Ｂ細胞の分化における役割）を含む、Ｂ細胞の増殖、分化および成熟に関わる遺伝子を標的とする。
胚中心由来のＢ細胞の成熟および流出の後、Ｂ細胞内のＥＺＨ２のレベルは低下する。しかしながら、Ｂ細胞成熟後のＥＺＨ２の存在および活性は、とりわけ胚中心Ｂ細胞リンパ腫を含む数種のリンパ腫に関与する。ＥＺＨ２の異常な活性化は、胚細胞リンパ腫の共通する３種の亜型、すなわち、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）、およびバーキットリンパ腫に見られる。ＥＺＨ２の異常な活性化はまた、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）にも見られる。
ＥＺＨ２遺伝子内の遺伝的変化は、変化したヒストンメチル化のパターンに関連している。アミノ酸Ｙ６４１（触媒ドメインＹ６４６に等しい）のＦ、Ｎ、Ｈ、ＳまたはＣへの変換を導くＥＺＨ２変異により、Ｈ３Ｋ２７が過剰トリメチル化し、リンパ腫形成が促進される。Ｈ３Ｋ２７のメチル化に影響を及ぼすさらなる遺伝的変化には、ＥＺＨ２ ＳＥＴ−ドメイン変異、ＥＺＨ２の過剰発現、他のＰＲＣ２サブユニットの過剰発現、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）の機能欠損型変異およびＭＬＬ２の機能欠損が挙げられる。ＥＺＨ２ Ｙ６４６変異にとってヘテロ接合である細胞では、ＥＺＨ２タンパク質にとってホモ接合である野生型（ＷＴ）の細胞、またはＹ６４６変異にとってホモ接合である細胞と比べて、Ｈ３Ｋ２７が過剰にトリメチル化する。
本発明は、（ｉ）ＥＺＨ２変異型の胚のＢ細胞株は、ＥＺＨ２阻害剤に対して一貫して感受性がある、（ｉｉ）ＥＺＨ２野生型（ＷＴ）の胚のＢ細胞リンパ腫細胞株は、ＥＺＨ２阻害剤に対して用量依存的に感受性がある、および（ｉｉｉ）活性化したＢ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−リンパ腫）細胞株はＥＺＨ２阻害剤に対して感受性がない、という発見に少なくとも一部基づいている。
本発明の一態様は、胚中心由来のリンパ腫の症状を処置または緩和する方法を必要とする被検体に治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することによって、当該被検体の胚中心由来のリンパ腫の症状を処置または緩和する方法に関する。本明細書に記載の処置方法に好適な被検体は、変異型ＥＺＨ２または野生型ＥＺＨ２を発現していてもよく、ＥＺＨ２遺伝子に変異を有していても、野生型ＥＺＨ２遺伝子を有していてもよい。
本明細書に記載しているように、ＥＺＨ２活性を阻害すると、悪性細胞の分裂が大いに抑止される。
一実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫はＥＺＨ２野生型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫であり、たとえば、非変異の野生型ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
別の実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫はＥＺＨ２変異型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫であり、たとえば、変異型ＥＺＨ２タンパク質を有する胚中心Ｂ細胞リンパ腫細胞である。
一実施形態では、胚中心Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または胚中心Ｂ細胞型の非ホジキンリンパ腫である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
一実施形態では、被検体はヒトである。
一実施形態では、本方法は、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤などの標準治療薬の治療有効量を投与することをさらに含む。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬と同時にまたは逐次的に投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬の投与の前に投与される。
一実施形態では、標準治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
本発明の別の態様は、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）の症状を処置または緩和する方法を必要とする被検体に治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することによって、当該被検体の縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の症状を処置または緩和する方法に関する。本明細書に記載の処置方法に好適な被検体は、変異型ＥＺＨ２を有していても、野生型ＥＺＨ２を有していてもよい。本明細書に記載しているように、ＥＺＨ２活性を阻害すると、悪性細胞の分裂が大いに抑止される。
一実施形態では、ＰＭＢＣＬは変異型ＥＺＨ２である。
一実施形態では、ＰＭＢＣＬは野生型ＥＺＨ２である。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は経口投与される。
一実施形態では、被検体はヒトである。
一実施形態では、本方法は、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤などの標準治療薬の治療有効量を投与することをさらに含む。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬と同時にまたは逐次的に投与される。
一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、標準治療薬の投与の前に投与される。
一実施形態では、標準治療薬は、ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、本開示はまた、皮膚生検におけるヒストンメチル化（たとえば、Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化）のレベルを検出する方法にも関する。ヒストンメチル化は、処置開始前、被検体が処置を受けている間、および／または処置終了後に検出される。
本明細書に記載の変異型ＥＺＨ２とは、変異型ＥＺＨ２ポリペプチド、または変異型ＥＺＨ２ポリペプチドをコードする核酸配列をいう。ある種の実施形態では、変異型ＥＺＨ２はその基質ポケットドメイン中に１つまたは複数の変異を含む。たとえば、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、または挿入とすることができる。ＥＺＨ２変異を検出する方法は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／０５１２５８号明細書、同ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０５６５号明細書、米国特許出願第２０１５００９９７４７号明細書に記載されており、その各々の内容全体を参照により本明細書に援用する。
本出願の目的上、ヒトＥＺＨ２のＹ６４１変異型および同様の意味でＥＺＨ２のＹ６４１変異型は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基で置換されているヒトＥＺＨ２をいうものと理解されたい。
本明細書に記載の任意の方法に使用することができる化合物（すなわち、ＥＺＨ２阻害剤）は次式（Ｉ）：
Figure 2018524298
またはその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、
Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されており、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに任意選択的に置換されており；
Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；
Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルでさらに任意選択的に置換されており；
Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的にさらに置換されていることが可能であり；および
ｎ７は０、１または２である。
たとえば、Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方が非置換であり、他方がメトキシで置換されている。
たとえば、Ｒ７０６は
Figure 2018524298
である。
たとえば、化合物は式ＩＩ：
Figure 2018524298
の化合物である。
たとえば、Ｒ７０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチルまたはメトキシルである。
たとえば、Ｒ７０４はメチルである。
たとえば、Ｒ７０１はＯＲ７０７であり、Ｒ７０７はＯＣＨ３またはモルホリンで任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルである。
たとえば、Ｒ７０１はＨまたはＦである。
たとえば、Ｒ７０１はテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、その各々がメチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で任意選択的に置換されている。
たとえば、Ｒ７０８はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパンまたはアゼチジンであり、その各々がＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている。
たとえば、Ｒ７０８はモルホリンである。
たとえば、Ｒ７０８はＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
たとえば、Ｒ７０８はメチル、ｔ−ブチルまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
本明細書に記載の任意の方法に使用することができる化合物（すなわち、ＥＺＨ２阻害剤）は、次式ＩＩＩ：
Figure 2018524298
またはその薬学的に許容される塩を有することができる。
この式において：
Ｒ８０１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり、その各々がＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されており、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、これがヒドロキシルである場合を除いて、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；あるいはＲ８０１は−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は４員〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されており；およびＲ８０１は任意選択的にさらに置換されており；
Ｒ８０２およびＲ８０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；
Ｒ８０４およびＲ８０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；ならびに
Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは任意選択的に置換された４員〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、ＱｘおよびＱ２は各々独立に結合またはメチルリンカーであり、ＴｘおよびＴ２は各々独立にテトラヒドロピラニル、１つ、２つまたは３つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルのうち一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されている。
たとえば、Ｒ８０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、またはＲ８０６はテトラヒドロピラニルである。
たとえば、Ｒ８０６は
Figure 2018524298
である。
たとえば、Ｒ８０１はフェニルまたはＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された５員もしくは６員ヘテロアリールであり、またはＲ８０１はＣＨ２−テトラヒドロピラニルで置換されたフェニルである。
たとえば、本発明の化合物は式ＩＶａまたはＩＶｂ：
Figure 2018524298
の化合物であり、式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、Ｒ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである。
たとえば、Ｒ８０７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
たとえば、Ｒ８０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ８０３はメチルまたはメトキシルである。
たとえば、Ｒ８０４はメチルである。
本発明の化合物は、次式（Ｖ）：
Figure 2018524298
、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを有することができる。
この式において：
Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２は各々独立にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ２は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂまたはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々独立にＨまたはＲＳ３であり、Ａ−は薬学的に許容されるアニオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、ＲａおよびＲｂで形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環との各々は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ３は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで各々任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に５員または６員環を形成し、当該５員または６員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択的に含み、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカーまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｔ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｆまたはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ４およびＲＳ５は各々１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは０、１または２であり、ＲｑはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ５は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；ならびに
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、ＲＳ６はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７およびＲ８で形成された４〜１１員ヘテロシクロアルキル環は１つまたは複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、ｐは０、１または２であり、ＲｐはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｔ６は、これがＨ、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
たとえば、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々が独立に、１つまたは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ２は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ，−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＲＳ２であり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３は各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲＳ２と、ＲＳ３と、ＲａおよびＲｂで形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環との各々は独立に、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されており、ここで、Ｑ３は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択的に含む５員または６員環を形成する。
たとえば、本発明の化合物は式（ＶＩ）：
Figure 2018524298
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各々が１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されており、Ｒ８はエチルである。
本発明は式（ＶＩａ）：
Figure 2018524298
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、式中、Ｒ７、Ｒ８、ＲａおよびＲｂは本明細書に定義されている。
式（ＶＩａ）の化合物には、以下の特徴のうち１つまたは複数を含めることができる。
たとえば、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨ、または１つもしくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
たとえば、ＲａおよびＲｂのうち一方はＨである。
たとえば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ原子に加えて０または１個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、および同種のもの）を形成し、その環は１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
たとえば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、これらの環は１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換されている。
たとえば、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
たとえば、Ｑ３は結合または非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
たとえば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄまたは−ＮＲｄＲｅである。
たとえば、各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＲｄおよびＲｅ。
たとえば、Ｒ７はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
たとえば、Ｒ７はピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはシクロヘプチルであり、各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
たとえば、Ｒ７はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルであり、その各々が１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換されている。
たとえば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、各々である。
たとえば、１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
たとえば、Ｒ７は１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
たとえば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５はアミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
たとえば、Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Ｒ８はＨ、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
たとえば、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチルである。
本開示の方法に好適な式（Ｉ）〜（ＶＩａ）の他の化合物は、米国特許出願公開第２０１２０２６４７３４号明細書および同第２０１４０１０７１２２号明細書に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。本開示の化合物は、一緒に、逐次的にまたは交互に投与されるのに好適な１つもしくは複数の他の治療剤または処置法との併用療法の一部としての投与に好適である。
一実施形態では、本明細書に開示の方法に好適な化合物はＥＰＺ−６４３８（タゼメトスタット）：
Figure 2018524298
またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載のＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩は、野生型および変異型の両方のＥＺＨ２を標的するのに効力がある。ＥＰＺ−６４３８は経口で生体利用可能であり、他のヒストンメチルトランスフェラーゼと比較してＥＺＨ２に対する選択率が高い（すなわち、Ｋｉによると＞２０，０００倍の選択率）。重要なことであるが、ＥＰＺ−６４３８は、標的とするメチル標識を阻害し、その結果、遺伝的であると定義された癌細胞をインビトロで死滅させる。動物モデルもまた、標的とするメチル標識を阻害することによる持続的なインビボでの有効性を示している。本明細書に記載の臨床試験結果はまた、ＥＰＺ−６４３８の安全性および有効性も立証している。
一実施形態では、ＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩は、胚中心由来のリンパ腫を処置するために、被検体に、１日当たりおよそ１００ｍｇ〜およそ３２００ｍｇ、たとえば、約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤ（たとえば、１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤ、８００ｍｇＢＩＤまたは１６００ｍｇＢＩＤ）の用量で投与される。
一実施形態では、ＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤などの標準治療薬と併用して（同時にまたは逐次的に）投与される。併用療法のための治療剤は、たとえば、アリセルチブ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２およびＧＳＫＪ４から選択され；好ましくはアリセルチブ、エンザスタウリン、ベムラフェニブ、ダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択され、または好ましくはＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択され、または好ましくはアリセルチブ、エンザスタウリンおよびベムラフェニブから選択される。たとえば、ＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩（いずれも図１〜６では「ＥＰＺ−６４３８」という）は、変異型ＥＺＨ２または野生型ＥＺＨ２の胚中心リンパ腫細胞株をもつ細胞株においてＢＣＲ／ＰＩ３Ｋ経路を標的する薬物と併用すると、相加効果または相乗効果を有する。たとえば、図１および３ならびに表２および３を参照されたい。ＡＢＣリンパ腫細胞株がＥＰＺ−６４３８とＢＣＲ／ＰＩ３Ｋ経路を標的する薬物との併用に曝露されても、その細胞株において効果が観察されていない。重要なことであるが、ＥＰＺ−６４３８は、ＢＣＲ／ＰＩ３Ｋ経路を標的する薬物と併用すると、胚中心Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢリンパ腫）細胞株が野生型ＥＺＨ２タンパク質を含むのか、変異型ＥＺＨ２タンパク質を含むのかにかかわらず、ＧＣＢリンパ腫細胞株において相乗効果を示す。
併用療法の他の実施形態または実施例は、同時係属出願、すなわち、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９１６７号明細書、および国際公開第２０１３／１５５４６４号パンフレットとして公開されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６４５２号明細書に記載されており、その各々の内容全体を参照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提起する任意の方法に使用することができる化合物（たとえば、ＥＺＨ２阻害剤）は：
Figure 2018524298
、もしくはそれらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
ある種の実施形態では、本明細書で提起する任意の方法に使用することができる化合物は、化合物Ｅ：
Figure 2018524298
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提起する任意の方法に使用することができる化合物（たとえば、ＥＺＨ２阻害剤）は、次式：
Figure 2018524298
を有するＧＳＫ−１２６、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある種の実施形態では、本明細書で提起する任意の方法に使用することができる化合物は化合物Ｆ：
Figure 2018524298
、もしくはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
ある種の実施形態では、本明細書で提起する任意の方法に使用することができる化合物（たとえば、ＥＺＨ２阻害剤）は、化合物Ｇａ〜Ｇｃ：
Figure 2018524298
のうちいずれか、またはそれらの立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある種の実施形態では、本明細書で提起する任意の方法に使用することができる化合物（たとえば、ＥＺＨ２阻害剤）は、ＣＰＩ−１２０５またはＧＳＫ３４３である。
さらなる好適なＥＺＨ２阻害剤は、当業者には明らかであろう。本明細書で提供される戦略、処置法、方法、併用および組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は米国特許第８，５３６，１７９号明細書（化合物の中でもとりわけＧＳＫ−１２６を記載しており、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに相当し、これらの各々の内容全体を参照により本明細書に援用する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。
本明細書で提供される戦略、処置法、方法、併用および組成物のいくつかの実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、国際公開第２０１４／１２４４１８号パンフレットとして公開されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号パンフレットとして公開されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、および米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書として公開されている米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書（これらの各々の内容全体を参照により本明細書に援用する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（たとえば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（たとえば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多環（たとえば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する、飽和または不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）または１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルおよび同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル（たとえば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（たとえば、メチルフェニル）である。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１アルキルリンカー基、Ｃ２アルキルリンカー基、Ｃ３アルキルリンカー基、Ｃ４アルキルリンカー基、Ｃ５アルキルリンカー基およびＣ６アルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。たとえば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（たとえば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。たとえば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（たとえば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
他の任意選択的に置換された部分（たとえば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。たとえば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、たとえば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、たとえば１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子、または、たとえば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、たとえば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、たとえば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
多環式芳香環の場合、すべての環が芳香族（たとえば、キノリン）であってもよいが、環の１つのみが芳香族（たとえば、２，３−ジヒドロインドール）であってもよい。また第２の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はさらに、多環式系（たとえば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。たとえば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、たとえば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（たとえば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
任意の可変基（たとえば、Ｒ１）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、たとえば、ある基が０〜２のＲ１部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ１部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のＲ１は、Ｒ１の定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。たとえば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
窒素を含む本開示の化合物は、本明細書に開示されている方法に適した他の化合物を得るため、酸化剤（たとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。たとえば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、たとえばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（たとえば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（たとえば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ケト−エノール平衡の例は、以下に示すように、ピリジン−２（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間の平衡である。
Figure 2018524298
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
本開示の化合物には、化合物それ自体と、該当する場合、その塩およびその溶媒和物も含まれる。塩は、たとえば、アニオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（たとえば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン（たとえば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（たとえば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、１：１でもよく、１：１以外の任意の割当量、たとえば、３：１、２：１、１：２または１：３でもよいことが理解されよう。加えて、本開示の化合物、たとえば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。たとえば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、アリールまたはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。たとえば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
ある種の実施形態では、「併用療法」は、各治療剤が異なる時点で投与される、２つ以上の治療剤の逐次的な投与、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも２つの同時または実質的に同時の投与を包含することを意図する。同時投与は、たとえば、固定比率の各治療剤を含有する単一カプセル剤または治療剤の各々についての複数の単一カプセル剤を被検体に投与することによって達成することができる。各治療剤の逐次的または実質的に同時の投与は、以下に限定されるものではないが、経口経路、静注経路、筋肉内経路および粘膜組織による直接吸収を含む、任意の適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路によりまたは異なる経路により投与することができる。たとえば、選択された併用の最初の治療剤は静脈内注射により投与することができ、一方他の治療剤は経口投与することができる。あるいは、たとえば、治療剤をすべて経口投与することも、または静脈内注射により投与することもできる。治療剤はまた交互に投与してもよい。
本開示のある種の態様では、本開示で注目する併用療法は、疾患または癌の処置において相乗効果をもたらし得るものである。「相乗効果」は、治療剤の併用の効力が単独投与されたいずれの薬剤の効果の合計よりも大きい場合として定義される。相乗効果はまた、化合物または他の治療剤のいずれについても単剤として投与することによって達成することができない効果でもあり得る。相乗効果には、以下に限定されるものではないが、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害または被検体の生存期間の延長による癌処置の効果が含まれる。相乗効果にはまた、癌細胞生存率の低下、癌細胞死の誘導および癌細胞増殖の阻害または遅延も含まれ得る。
ある種の態様では、「併用療法」はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（たとえば、外科手術または放射線処置）とのさらなる併用における、上記の治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療剤の併用と非薬物処置との共同作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置は任意の好適な時期に行うことができる。たとえば、適合する症例では、非薬物処置が治療剤の投与のためにおそらく数日間または数週間も一時的に中断される場合でも依然として有益な効果が達成される。
別の態様では、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログもしくは誘導体は、放射線療法と併用して投与することができる。放射線療法はまた、多剤療法の一部として、本開示の組成物および本明細書に記載の別の化学療法剤と併用して適用することもできる。
併用療法は、たとえば、ＥＰＺ−６４３８と１つまたは複数の他の治療剤との各々が別個に製剤され、投与されるような２種以上の薬剤を投与することによって、または単一製剤にした２種以上の薬剤を投与することによって、達成され得る。他の併用もまた、併用療法に包含される。たとえば、２剤を一緒に製剤し、第３の薬剤を含む別個の製剤と併せて投与することができる。併用療法における２種以上の薬剤は同時に投与することができるが、そうである必要はない。たとえば、第１の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の併用）の投与の数分前、数時間前、数日前または数週間前にすることができる。したがって、２種以上の薬剤は、互いに数分以内、もしくは互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間以内、もしくは互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週間以内に投与することができる。場合によっては、間隔をさらに一層長くすることが可能である。多くの場合、併用療法に使用される２種以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。
本発明はまた、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示している１つまたは複数の他の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。一態様では、本発明はまた、本開示の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本発明はまた、ＥＰＺ−６４３８
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またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物はまた、他の治療剤または治療法と併用して、同時に、逐次的にまたは交互に投与することもできる。
一実施形態では、ＥＰＺ−６４３８の医薬組成物は、アリセルチブ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２およびＧＳＫＪ４から選択される（好ましくはダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択される、または好ましくはＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択される）別の治療剤の医薬組成物と同時に投与される。別の実施形態では、ＥＰＺ−６４３８の医薬組成物は、ＥＰＺ−６４３８と、アリセルチブ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２およびＧＳＫＪ４から選択される（好ましくはダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択される、または好ましくはＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択される）別の治療剤との併用投与の前に投与される。さらに別の実施形態では、ＥＰＺ−６４３８の医薬組成物は、ＥＰＺ−６４３８と、アリセルチブ、ダサチニブ、エンザスタウリン、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、ＪＱ１、メトトレキサート、レナリドミド、ＯＧ−Ｌ００２およびＧＳＫＪ４から選択される（好ましくはダサチニブ、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択される、または好ましくはＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択される）別の治療剤との併用投与の後に投与される。
「医薬組成物」とは、本開示の化合物を、被検体への投与に好適な形態で含む製剤のことである。本開示の化合物および本明細書に記載の１つまたは複数の他の治療剤は各々、個々に製剤化することもでき、活性成分を任意に組み合わせて複数の医薬組成物に製剤化することもできる。したがって、各医薬組成物の剤形に基づいて１つまたは複数の投与経路が適切に選択され得る。あるいは、本開示の化合物と本明細書に記載の１つまたは複数の他の治療剤とを１つの医薬組成物に製剤化することができる。
一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（たとえば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、たとえば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（たとえば、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、たとえば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、たとえばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、たとえば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、たとえば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。たとえば、癌の処置では、本開示の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（たとえば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。たとえば、ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量は、ＥＺＨ２野生型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫の患者用とＥＺＨ２変異型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫の患者用とで異なる場合がある。特定の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある日常的な試行により決定することができる。
ある種の実施形態では、併用される各医薬剤の治療有効量は、各薬剤を単独で用いる単剤療法と比較して、併用した場合の方が少ない。このように治療有効量が少なければ、治療レジメンの毒性が低くなり得る。
いずれの化合物でも、治療有効量は、たとえば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、たとえば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、たとえば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえばマニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、たとえばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、たとえばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、たとえば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、たとえば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、たとえばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
治療用途では、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤化合物、本明細書に記載の他の治療剤、本開示の化合物と１つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物、または本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。たとえば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。本開示の組成物は、たとえば、モノ−、ジ−、トリ−など、分子につき１つを超す塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に開示されている発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、たとえば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、たとえば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）が含まれることを理解すべきである。
本開示の組成物はさらに、エステル、たとえば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。たとえば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、たとえば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、たとえば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
本組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
開示した化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本発明を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本発明を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
本明細書で使用する場合、「それを必要とする被検体」とは、胚中心由来のリンパ腫を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクの高い被検体である。それを必要とする被検体は前癌性状態を有していてもよい。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、たとえば、任意の哺乳動物、たとえば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本開示の被検体は、胚中心由来のリンパ腫と診断されている、その症状を有する、またはそれを発症するリスクのある任意のヒト被検体を含む。本発明の被検体は、変異型ＥＺＨ２または野生型ＥＺＨ２を発現している、またはＥＺＨ２遺伝子に変異を有する、もしくは野生型ＥＺＨ２遺伝子を有する、任意のヒト被検体を含む。たとえば、変異型ＥＺＨ２は１つまたは複数の変異を含み、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失もしくは挿入または本明細書に記載の他の任意のＥＺＨ２変異である。
本発明の被検体はまた、ＰＭＢＣＬと診断されている、その症状を有する、またはそれを発症するリスクのある任意のヒト被検体も含む。本発明の被検体は、変異型ＥＺＨ２または野生型ＥＺＨ２を発現している、またはＥＺＨ２遺伝子に変異を有する、もしくは野生型ＥＺＨ２遺伝子を有する、任意のヒト被検体を含む。たとえば、変異型ＥＺＨ２は１つまたは複数の変異を含み、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失もしくは挿入または本明細書に記載の他の任意のＥＺＨ２変異である。
それを必要とする被検体は、難治性癌または耐性癌を有していてもよい。「難治性癌または耐性癌」とは、処置に反応しない癌を意味する。癌は処置の初期に耐性である場合もあり、処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも１つの従来療法を受けた。ある種の実施形態では、従来療法は単剤療法である。ある種の実施形態では、従来療法は併用療法である。
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌性療法、たとえば化学療法によって、またはその結果として発生する癌を意味する。
被検体はまた、ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤または他の任意の治療剤に対して耐性を示すこともある。
本開示はまた、胚中心由来のリンパ腫を有する、または縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を有する被検体のための療法を選択する方法も特徴とする。本方法は、本明細書に記載の１つまたは複数のＥＺＨ２変異の有無を被検体由来のサンプル中に検出するステップ、および１つまたは複数のＥＺＨ２変異の有無に基づいて、胚中心由来のリンパ腫を処置するための、またはＰＭＢＣＬを処置するための療法を選択するステップを含む。一実施形態では、療法は、被検体に、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害剤の治療有効量を投与することを含む。一実施形態では、本方法は、被検体に、治療有効量の標準治療薬を投与することをさらに含む。ＥＺＨ２変異の有無は、当技術分野において公知の任意の好適な方法を使用して検出することができる。本明細書に記載の方法および使用は、本開示の組成物（たとえば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の第２の治療剤と組み合わせて含む組成物）を、当該方法および使用を必要とする被検体に投与する前および／または後に、本明細書に記載の１つまたは複数のＥＺＨ２変異の有無を、当該被検体由来のサンプル中に検出するステップを含むことができる。
本開示は、被検体における本明細書に記載の１つまたは複数のＥＺＨ２変異の遺伝子スクリーニングにより、胚中心由来のリンパ腫を有する、またはそれを有するリスクのある被検体に個別化した、医療、処置および／または癌の管理を提供する。たとえば、本開示は、療法に対する被検体の反応性を判定して、被検体が療法に反応性がある場合、被検体に本開示の組成物を投与することにより、それを必要とする被検体の胚中心由来のリンパ腫の症状を処置または緩和する方法を提供する。被検体の反応性が判定されたならば、治療有効量の組成物、たとえば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、単独あるいは１つまたは複数の第２の治療剤と組み合わせて、を含む組成物を投与することができる。組成物の治療有効量は、当業者が判定することができる。
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性のある」および「感受性」と同義であり、本開示の組成物を投与されたときに被検体が治療反応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、かつ／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、本開示の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび／もしくは壊死を起こし、かつ／または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高くなることまたは高いことを意味する。
「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを意味し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液（粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液および精液があるが、これに限定されるものではない）、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サンプルは、処置または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
本明細書で使用する場合、「候補化合物」とは、その化合物が細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的反応を惹起する可能性が高いかどうかを判定するため、１つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで試験したことがあるあるいは試験する予定の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的反応は、癌の処置であってもよい。生物学的または医学的反応は、細胞増殖性障害の処置または予防であってもよい。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとして、以下に限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイおよび本明細書に記載のアッセイを挙げることができる。
本明細書で使用する場合、「処置すること」または「処置する」は、疾患、状態または障害の対処を目的とした患者の管理およびケアをいい、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態もしくは障害を除去するため本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、疾患、状態または障害を予防するために使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を減少または除去することをいう。
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要な点として、徴候または症状は、除去することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物を投与すると徴候または症状が除去されるが、しかしながら、除去は必須ではない。効果的な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。たとえば、複数の部位で起こり得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の部位の少なくとも１つで癌の重症度が低下すると緩和される。
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌性または良性状態から悪性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、またはさらに、重症度は、たとえば、ＴＮＭ方式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認められた）により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを意図している（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
本開示の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の処置のしにくさを含む。たとえば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌（血液系および免疫系の腫瘍）、および伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、被検体の平均余命の延長および／または疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下または細胞が１つの系に限定されること、ならびに癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、障害または体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人は、非医療専門家と定義される。
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認することができるものと定義される。
癌は、ほとんどすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合、症状は体の様々な部分で現れることがある。
癌を処置すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、処置後、腫瘍の大きさは、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍の大きさは１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは、５０％以上縮小し；最も好ましくは、７５％超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
癌を処置すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、処置後、腫瘍容積は、処置前のその大きさと比較して５％以上縮小し；一層好ましくは、腫瘍容積は１０％以上縮小し；一層好ましくは２０％以上縮小し；一層好ましくは３０％以上縮小し；一層好ましくは４０％以上縮小し；なお一層好ましくは５０％以上縮小し；最も好ましくは７５％超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
癌を処置すると、腫瘍の数が減少する。好ましくは、処置後、腫瘍数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
癌を処置すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して５％以上減少し；一層好ましくは、転移病変の数は１０％以上減少し；一層好ましくは２０％以上減少し；一層好ましくは３０％以上減少し；一層好ましくは４０％以上減少し；なお一層好ましくは５０％以上減少し；最も好ましくは７５％超減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、キャリアを単独投与した集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、未処置被検体の集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて；一層好ましくは６０日を超えて；一層好ましくは９０日を超えて；最も好ましくは１２０日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡率は２％超；一層好ましくは５％超；一層好ましくは１０％超；最も好ましくは２５％超低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、腫瘍の増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、腫瘍の増殖率は処置前の数と比較して少なくとも５％低下し；一層好ましくは、腫瘍の増殖率は少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍の増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の増殖率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
癌を処置すると、腫瘍の再増殖が抑制されることがある。好ましくは、処置後、腫瘍の再増殖は５％未満であり；一層好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満であり；一層好ましくは２０％未満であり；一層好ましくは３０％未満であり；一層好ましくは４０％未満であり；一層好ましくは５０％未満であり；なお一層好ましくは５０％未満であり；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、たとえば、以前の腫瘍縮小後に、処置後生じた腫瘍の直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、処置を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、細胞増殖率は少なくとも５％低下し；一層好ましくは少なくとも１０％低下し；一層好ましくは少なくとも２０％低下し；一層好ましくは少なくとも３０％低下し；一層好ましくは少なくとも４０％低下し；一層好ましくは少なくとも５０％低下し；なお一層好ましくは少なくとも５０％低下し；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、たとえば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することにより測定してもよい。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、増殖している細胞の比率が低下することがある。好ましくは、処置後、増殖している細胞の比率は少なくとも５％；一層好ましくは少なくとも１０％；一層好ましくは少なくとも２０％；一層好ましくは少なくとも３０％；一層好ましくは少なくとも４０％；一層好ましくは少なくとも５０％；なお一層好ましくは少なくとも５０％；最も好ましくは少なくとも７５％低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、たとえば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞の増殖部位または領域の大きさが小さくなることがある。好ましくは、処置後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％縮小し；一層好ましくは少なくとも１０％縮小し；一層好ましくは少なくとも２０％縮小し；一層好ましくは少なくとも３０％縮小し；一層好ましくは少なくとも４０％縮小し；一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；なお一層好ましくは少なくとも５０％縮小し；最も好ましくは少なくとも７５％縮小する。細胞の増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅として測定してもよい。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、異常な外観もしくは形態を有する細胞の数または比率が低下することがある。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞数は、処置前のその大きさと比較して少なくとも５％減少し；一層好ましくは少なくとも１０％減少し；一層好ましくは少なくとも２０％減少し；一層好ましくは少なくとも３０％減少し；一層好ましくは少なくとも４０％減少し；一層好ましくは少なくとも５０％減少し；なお一層好ましくは少なくとも５０％減少し；最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、たとえば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ある分子標的（たとえば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するが、別の分子標的（たとえば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）をあまり調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、たとえばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Ａで５倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超える高い頻度で；一層好ましくは５０倍を超える；なお一層好ましくは１００倍を超える；最も好ましくは１０００倍を超える高い頻度で、集団Ａで起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。たとえば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で２倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
本開示の組成物、たとえば、本開示の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の他の治療剤、たとえば、プレドニゾンとを含む組成物は、分子標的（たとえば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも２倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロで測定してもインビボで測定してもよい。たとえば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、または分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
本開示の組成物は、化合物を添加しても、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％より多く刺激または阻害しない場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第２のアイソフォームと比較した際の酵素の第１のアイソフォームの優先的な阻害または刺激（たとえば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較した際のタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、一層好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を示し、この差は、ＩＣ５０、すなわち、目的の分子標的の５０％阻害で例示される。
本開示の組成物を細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性が調節（すなわち、刺激または阻害）され得る。
本開示の化合物、たとえば、本開示の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の他の治療剤、たとえば、プレドニゾンとを含む組成物を、細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内の標的（たとえば、基質）の活性が調節（すなわち、刺激または阻害）される。本開示の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｓｆｅｒａｓｅ）など、いくつかの細胞内標的を調節することができる。
活性化するとは、組成物（たとえば、タンパク質または核酸）を所望の生物学的機能を果たすのに好適な状態にすることをいう。活性化させることができる組成物はまた、不活性状態も有する。活性化している組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、またはその両方を有し得る。
上昇とは、組成物（たとえば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性における増加をいう。上昇は組成物の濃度の増加によって起こり得る。
癌または細胞増殖性障害を処置すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも１０％減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少；一層好ましくは少なくとも３０％の減少；一層好ましくは少なくとも４０％の減少；一層好ましくは少なくとも５０％の減少；最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
好ましくは、有効量の本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞に１０％を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させると、癌細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させると、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与すると、細胞増殖性障害に冒された１つまたは複数の細胞に選択的に細胞死が誘導される。
本開示は、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被検体に投与することによって、癌を処置または予防する方法であって、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すると、細胞周期（たとえばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）のうち１つまたは複数の期における細胞の蓄積による癌細胞増殖の予防、または細胞老化の誘導、もしくは腫瘍細胞分化の促進；正常な細胞において相当量の細胞死を起こすことのない、細胞毒性、壊死もしくはアポトーシスによる癌細胞の細胞死の促進、治療係数が少なくとも２の動物における抗腫瘍活性のうち１つまたは複数が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」とは最大耐量を有効用量で除した値である。
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらの図書は、本開示の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
実施例１：
ＥＰＺ−６４３８の臨床試験
第１相試験では、再発した／難治性の固形腫瘍およびＢ細胞リンパ腫の患者を登録した。この試験には、２つの計画的用量の拡大コホートによる標準的な３＋３用量漸増デザインおよび臨床薬理学サブ試験を用いた。主要評価項目は、標準的な副次的評価項目を用いて第２相推奨用量またはＭＴＤを決定することとした。試験の結果は国際公開第２０１５１９５８４８号パンフレットおよびその図面にも示されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
登録患者には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の患者１９名が含まれていた。そのうち１３名の患者がＤＬＢＣＬを有している。起始細胞試験を全ＮＨＬ患者に対して行う予定にしていた。しかしながら、３名のＤＬＢＣＬ患者は、胚中心対非胚中心状態の判定を可能にするには十分な組織が得られなかった。ＥＺＨ２変異試験は、ｃｏｂａｓ（登録商標）試験（Ｒｏｃｈｅ）により、１４名のＮＨＬ患者に対して集中的に行った。現在までに腫瘍が処置されている１名のリンパ腫患者がＥＺＨ２変異をもっている。固形腫瘍患者については、ＩＮＩ１欠失腫瘍（この腫瘍におけるＥＺＨ２の腫瘍形成の役割が原因）の患者を採用するように注意を払った。
試験に参加したＮＨＬ患者は以前に処置が多くなされており、８５％が３つ以上の先行全身療法を受け、ほぼ半数が４つ以上の先行レジメンを受けていた。３７％が直近の先行レジメンに対して難治性であり、５名の患者が以前に移植を受けていた。
ＥＰＺ−６４３８の薬物動態は、吸収が速く、終末相半減期が３〜５時間であることを特徴とする。この薬物は、全用量範囲を通して定常状態で用量に比例した線形ＰＫを示す。初回投与と１５日目の間でＡＵＣに低下が観察されたが、右のパネルにおける投与前Ｃトラフレベルが証明するように、その期間を超えると全身曝露におけるさらなる低下はなかった。
投与前および投与後の皮膚生検組織を採取し、免疫組織化学によりトリメチルＨ３Ｋ２７レベルを測定して代用組織における薬力学を評価した。以前、皮膚層全体にわたるトリメチルＨ３Ｋ２７レベルの用量依存的な低下が示されていた。画像解析の使用によりさらに精密に定量して皮膚の異なる層におけるＨ３Ｋ２７シグナルを評価すると、あまり変化しない基底層に対して、有棘層ではトリメチルＨ３Ｋ２７シグナルのはるかに大きな低減が観察された。
異なる皮膚層間の薬力学的反応におけるこれらの差違により、同じ組織の細胞においてさえ、トリメチルＨ３Ｋ２７の代謝回転のカイネティクスが変動し得る可能性があることが明快になる。
ＥＰＺ−６４３８は耐容性が良好であり、最もよく見られる有害事象は、集団全体にわたって、無力症、食欲不振、貧血、呼吸困難および悪心である。
?グレード３以上の有害事象は患者の１／３未満に観察された。
?グレード３以上の処置関連有害事象は５名の患者のみに観察された。
?観察された唯一のＤＬＴは、１６００ｍｇで発生した血小板減少症であった。
?１名の患者は、血小板減少症のため用量低減が必要であった。１名の患者は、グレード４の好中球減少症のため薬物を中止した。これらの患者は両者とも、８００ｍｇの拡大コホートで処置した。
?７名の患者には投与中止した。このうち６名は可逆的な毒性によるものであり、前の用量で試験薬剤を再開し、問題はそれ以上起きなかった。
評価可能なＮＨＬ患者１５名のうち９名が客観的反応を示した。
?ＤＬＢＣＬでは、患者９名のうち５名に客観的反応が見られた。このうち、１名の患者は１８カ月を超えた時点で試験に残り、ＥＺＨ２変異を有する別の患者は６カ月時点で試験に残っていた。
?濾胞性リンパ腫では、患者５名のうち３名が客観的反応を達成し、２名の患者が１２カ月時点で試験中にあった。
?辺縁帯結節型リンパ腫の患者１名が、１年に近い療法の試験に残り、部分奏効が徐々に改善している。
ＮＨＬにおけるＥＰＺ−６４３８の抗腫瘍活性の１つの特徴は、徐々にではあるが長期にわたる腫瘍体積の減少である。その結果、１０カ月の試験を通して生じ得る客観的反応の進展がある。患者は腫瘍の漸次縮小を伴う長期のＳＤを経てからＰＲになり得る。ＰＲがＣＲになる前にも同様のことが見られ得る。この反応のパターンは、現在までに試験されたＮＨＬのすべての亜型について観察された。
縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫の２３歳の男性は、多剤集中リツキシマブ＋化学療法レジメンに対して難治性であるにもかかわらず、４０週目までにＰＥＴ陰性のＣＲになった。この患者は７８週目にＣＲのままであった。
多剤難治性の濾胞性リンパ腫の男性は反応の進展を示した。この患者の眼窩周囲腫瘍は１６週目にＰＲの基準に到達し、その後３２週目までにＣＲに到達した。この患者は６０週目にＣＲのままであった。
高悪性度のＤＬＢＣＬを有し、６つの先行レジメンで以前に極めて多く処置がなされたが、この３年間客観的反応がなかったＥＺＨ２変異担持腫瘍の患者をスキャンすると、タゼメトスタットに対して劇的な反応が明らかになり、１６週目までに極めて大きな腹部腫瘤が５２％減少した。この女性患者は２４週の試験を通してＰＲのままであった。
表１は、非ホジキンリンパ腫と診断された患者に対して行った第Ｉ相用量漸増試験の結果を示す。
Figure 2018524298
実施例２：
ＥＰＺ−６４３８と他の治療剤との併用試験
薬物併用試験を行い、ＥＺＨ２阻害剤に非感受性のモデル（ＥＺＨ２変異型および野生型）においてＥＰＺ−６４３８の可能性を評価した。下記の表２および３に挙げた種々のＥＺＨ２変異型または野生型の細胞株をＥＰＺ−６４３８で４日間前処置し、その後、ＥＰＺ−６４３８と各治療剤とを組み合わせてさらに３日間併用処置した（４＋３モデル）。結果を表２および３に示す。
Figure 2018524298
Figure 2018524298
Figure 2018524298
本明細書に引用している刊行物および特許文献はすべて、そうした各刊行物または文献が具体的かつ個別に参照により本明細書に援用されるべきであるものとして、その内容を参照により本明細書に援用する。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが該当する従来技術であると認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認するものでもない。今般、本発明を書面によって説明してきたが、当業者は、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および上記の記載および下記の実施例は説明を目的とし、以下の特許請求の範囲の限定を目的とするものではないことを理解するであろう。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することができる。したがって、上記の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載の本発明についての限定ではなく例示であると考えられるべきである。したがって本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味およびその均等範囲に属するすべての変更は、特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (38)

  1. 治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与することを含む、胚中心由来のリンパ腫を処置する方法を必要とする被検体における胚中心由来のリンパ腫を処置する方法。
  2. 前記胚中心由来のリンパ腫がＥＺＨ２野生型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記胚中心由来のリンパ腫がＥＺＨ２変異型の胚中心Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記胚中心由来のリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または胚中心Ｂ細胞亜型の非ホジキンリンパ腫である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記被検体がヒトである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＥＺＨ２阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2018524298
    のもの：またはその薬学的に許容される塩であり；式中、
    Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記フェニル、前記５員または６員のヘテロアリール、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたは前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換された、Ｃ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、ここで、前記Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび前記ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよび前記ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；
    Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；
    Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルの一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
    Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたは前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；
    Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的にさらに置換されていてもよく；および
    ｎ７は０、１または２である、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＥＺＨ２阻害剤が次式：
    Figure 2018524298
    を有するＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記被検体に１日当たり約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記被検体に約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記被検体に約１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤ、８００ｍｇＢＩＤまたは約１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＥＺＨ２阻害剤が：
    Figure 2018524298
    、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＥＺＨ２阻害剤が：
    Figure 2018524298
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 治療有効量の標準治療薬を投与することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記標準治療薬が、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤であり、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択されてもよい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＥＺＨ２阻害剤と前記標準治療薬とが同時にまたは逐次的に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記標準治療薬の投与の前に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記標準治療薬が前記ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 治療有効量のＥＺＨ２阻害剤を投与するステップを含む、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を処置する方法を必要とする被検体における縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法。
  20. 前記ＰＭＢＣＬが変異型ＥＺＨ２である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＰＭＢＣＬが野生型ＥＺＨ２である、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記被検体がヒトである、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＥＺＨ２阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2018524298
    のもの：またはその薬学的に許容される塩であり；式中
    Ｒ７０１はＨ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記フェニル、前記５員または６員のヘテロアリール、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたは前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立に、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換された、Ｃ１〜３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、ここで、前記Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび前記ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々はヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよび前記ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々はＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；
    Ｒ７０２およびＲ７０３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、各々が１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており；
    Ｒ７０４およびＲ７０５は各々独立にＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルの一方または両方がＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されており；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルであり；
    Ｒ７０７はヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたは前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは各々独立にＣ１〜３アルキルで任意選択的にさらに置換されており；
    Ｒ７０８はＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシ、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで任意選択的にさらに置換されていてもよく；および
    ｎ７は０、１または２である、
    請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＥＺＨ２阻害剤が次式：
    Figure 2018524298
    を有するＥＰＺ−６４３８またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記被検体に１日当たり約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇの用量で投与される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記被検体に約１００ｍｇＢＩＤ〜約１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記被検体に約１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＢＩＤ、８００ｍｇＢＩＤまたは約１６００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＥＺＨ２阻害剤が：
    Figure 2018524298
    、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＥＺＨ２阻害剤が：
    Figure 2018524298
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 治療有効量の標準治療薬を投与することをさらに含む、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記標準治療薬が、Ｒ−ＣＨＯＰの１つまたは複数の成分、ＢＣＬ阻害剤、またはＢＣＲ阻害剤であり、ＧＤＣ００６８、ＧＳＫ１０７０９１６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ６９０６９３およびＪＱ１から選択されてもよい、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記ＥＺＨ２阻害剤と前記標準治療薬とが同時にまたは逐次的に投与される、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ＥＺＨ２阻害剤が前記標準治療薬の投与の前に投与される、請求項１９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記標準治療薬が前記ＥＺＨ２阻害剤の投与の前に投与される、請求項１９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法のための患者を選択する方法であって、前記患者が、ＥＺＨ２、ＢＣＬ６およびＢＣＬ２からなる群から選択される１種または複数種の遺伝子の発現プロファイルに基づいて選択される方法。
  37. 皮膚生検におけるヒストンメチル化のレベルを検出するステップをさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ヒストンメチル化がＨ３Ｋ２７のトリメチル化である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
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