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JP2018517780A - 軟髄膜癌腫症の治療方法 - Google Patents

軟髄膜癌腫症の治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、薬剤ANG1005によって例示されるペプチド-治療剤コンジュゲートを使用する、対象における軟髄膜癌腫症の治療方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は軟髄膜癌腫症（髄膜癌腫症）の治療方法に関する。
軟髄膜癌腫症（LC）は癌の稀な合併症であり、該疾患は、脳および脊髄を包囲する膜（髄膜）へと広がる。LCは癌患者の約5％で発生し、通常は末期である。治療されないで放置された場合には生存期間の中央値は4〜6週間であり、治療された場合には生存期間の中央値は2〜3カ月である。LCは、身体の他の部位における癌の再発と頻繁に関連しているが、癌の任意の段階で主徴候として又は末期合併症として発生しうる。
LCは一般に不治だとみなされており、治療困難である。治療目標は一般に患者の神経学的状態の改善または安定化、生存期間の延長および緩和を含む。したがって、LCを治療しうる治療方法および治療レジメンが必要とされている。
本発明は、アンジオペップ（Angiopep）-2と3分子のパクリタキセルとのコンジュゲートであるANG1005が軟髄膜癌腫症（LC）患者の治療に成功したという知見に基づく。このコンジュゲートは、LCを有する患者が標準的な化学療法剤に応答しない場合であっても、患者を治療しうる。LCにおける癌細胞はCSFおよび／または髄膜に存在するため、LCを治療するためには、化合物は血液-CSF関門を越えて輸送される必要があると考えられる。タイトジャンクションを伴う内皮細胞から主に構成される血液脳関門とは異なり、血液-CSF関門は主に上皮細胞から構成される。血液-CSF関門の細胞はLRP受容体を発現することが最近示された（Fujiyoshiら, Journal of Neurochemistry, 2011, 118:407-415を参照されたい）。アンジオペップ-2はLRP受容体と相互作用することが公知であるため、それはLRP媒介性トランスサイトーシスにより血液-CSF関門を越えて、パクリタキセルをCSFおよび／または髄膜における癌細胞へ輸送しうる可能性がある。
したがって、本発明は、（a）アンジオペップ-1（TFFYGGCRGKRNNFKTEEY, 配列番号1）、アンジオペップ-2（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY 配列番号2）またはアンジオペップ-2-4D（TFFYGGS(D-R)G(D-K)(D-R)NNF(D-K)TEEY, 配列番号3; ここで、D-RはD-アルギニンを示し、D-KはD-リジンを示す）の配列を含むポリペプチドと、（b）該ポリペプチドにコンジュゲート化（結合）された抗癌剤（例えば、パクリタキセル）とを含む化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、軟髄膜癌腫症の治療を要する対象（例えば、放射線医学的、神経学的および／または細胞学的評価に基づいて、例えば、軟髄膜癌腫症を有すると確認された又は軟髄膜癌腫症を有する疑いのある対象）に投与することを含む、軟髄膜癌腫症の治療方法に関する。幾つかの実施形態においては、該化合物は、アンジオペップ-2の配列を有するポリペプチドを含む。幾つかの実施形態においては、抗癌剤はタキサン、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メルファランまたはクロラムブシルである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はリンカーにより該ポリペプチドにコンジュゲート化される。幾つかの実施形態においては、リンカーは、構造：
を有する。幾つかの実施形態においては、抗癌剤はN末端における第1級アミン、10位のリジンおよび／または15位のリジンの第1級アミンを介してポリペプチドにコンジュゲート化される。幾つかの実施形態においては、該化合物は構造：
を有する。
幾つかの実施形態においては、該化合物は構造：
を有する。
幾つかの実施形態においては、該化合物は構造：
を有する。
幾つかの実施形態においては、軟髄膜癌腫症の原発部位（一次起点）は固形腫瘍、例えば脳腫瘍、例えば神経膠芽細胞腫または髄芽細胞腫、乳房腫瘍、例えばHER2陽性腫瘍として特定される乳房腫瘍、HER2陰性腫瘍として特定される乳房腫瘍、ER陽性として特定される乳房腫瘍、ER陰性として特定される乳房腫瘍、PR陽性として特定される乳房腫瘍、PR陰性として特定される乳房腫瘍または三種（三重）陰性乳房腫瘍として特定される乳房腫瘍、肺腫瘍、例えば非小細胞肺腫瘍または小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、あるいは悪性黒色腫である。幾つかの実施形態においては、LCの原発部位は液体腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫）である。幾つかの実施形態においては、軟髄膜癌腫症の原発部位は不明である（原発不明の癌または潜在性癌としても知られている）。幾つかの実施形態においては、該腫瘍は例えばMDR1のような排出ポンプを発現する細胞を含む。幾つかの実施形態においては、軟髄膜癌腫症の原発部位は乳房腫瘍、例えばHER2陽性腫瘍として特定される乳房腫瘍、HER2陰性腫瘍として特定される乳房腫瘍、ER陽性として特定される乳房腫瘍、ER陰性として特定される乳房腫瘍、PR陽性として特定される乳房腫瘍、PR陰性として特定される乳房腫瘍、HER2陽性、ER陽性およびPR陽性として特定される乳房腫瘍、HER2陽性、ER陽性およびPR陰性として特定される乳房腫瘍、HER2陽性、ER陰性およびPR陽性として特定される乳房腫瘍、HER2陽性、ER陰性およびPR陰性として特定される乳房腫瘍、ER陽性、HER2陰性およびPR陰性として特定される乳房腫瘍、ER陽性、HER2陰性およびPR陽性として特定される乳房腫瘍、PR陽性、HER2陰性およびER陰性として特定される乳房腫瘍、または三種陰性乳房腫瘍として特定される乳房腫瘍である。幾つかの実施形態においては、軟髄膜癌腫症の原発部位は乳房腫瘍、例えばHER2陽性腫瘍として特定される乳房腫瘍、HER2陰性腫瘍として特定される乳房腫瘍、または三種陰性乳房腫瘍として特定される乳房腫瘍である。
幾つかの実施形態においては、原発癌はまた、肝臓、肺、脳、骨、腹部または骨盤の内膜（腹膜）、腹部器官、例えば腸、膀胱または子宮に転移している。幾つかの実施形態においては、原発癌はリンパ系に存在する。幾つかの実施形態においては、対象は脳、肺、肝臓、腎臓または眼以外に少なくとも1つの転移を有する。
幾つかの実施形態においては、対象は別の抗癌療法（例えば、タキサン、白金系薬剤、アントラサイクリン、アントラキノン、アルキル化剤、HER2標的化療法（例えば、HER2抗体）、ビノレルビン、ヌクレオシド類似体、イクサベピロン、エリブリン、シタラビン、ホルモン療法、メトトレキサート、カペシタビン、ラパチニブ、5-FU、ビンクリスチン、エトポシドまたはそれらの任意の組合せのような化学療法剤を含む抗癌療法を含む）を以前に受けた。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／または以前に受けた抗癌療法の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはタキサン、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセルでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはメトトレキサートでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはHER2標的化療法での治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／または白金系薬剤での治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはアントラサイクリンでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはアントラキノンでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはアルキル化剤での治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはビノレルビンでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはヌクレオシド類似体での治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはイクサベピロンでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはエリブリンでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはシタラビンでの治療の後で再発した。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に応答せず、および／またはホルモン療法での治療の後で再発した。
幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは薬剤耐性であってもよく（例えば、該癌は、1以上の抗癌剤での治療に応答しない細胞を含む）、あるいは薬剤耐性細胞（例えば、MDR1を発現する細胞）を含む。原発癌および／またはLCは、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、トポテカン、ゲムシタビン、ドセタキセル、タキサン誘導体または本明細書に記載されている任意の物質を含む任意の化学療法剤に耐性である細胞であってもよく、あるいはそのような細胞を含んでいてもよい。幾つかの実施形態においては、原発癌および／またはLCは、以前に受けた抗癌療法に耐性である。
幾つかの実施形態においては、該方法は更に、追加的な抗癌療法（例えば、放射線療法、例えば全脳放射線療法もしくは定位放射線手術、または化学療法剤、例えばタキサン、白金系薬剤、アントラサイクリン、アントラキノン、アルキル化剤、HER2標的化療法、ビノレルビン、ヌクレオシド類似体、イクサベピロン、エリブリン、シタラビン、ホルモン療法、ビスホスホナート、メトトレキサート、カペシタビン、ラパチニブ、5-FU、ビンクリスチンまたはエトポシドを含む抗癌療法）を投与（実施）する工程を含む。幾つかの実施形態においては、該方法は更に、メトトレキサート、アルキル化剤、シタラビンまたはHER2抗体の投与を含む。幾つかの実施形態においては、該方法は更に、放射線療法の投与を含む。幾つかの実施形態においては、該追加的抗癌療法は本発明の化合物の前に投与される。幾つかの実施形態においては、該追加的抗癌療法は本発明の化合物の後に投与される。幾つかの実施形態においては、該追加的抗癌療法は本発明の化合物と同時に投与される。幾つかの実施形態においては、該方法は更に、緩和（姑息的）療法、例えば鎮痛剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗不安剤、精神刺激剤、モダフィニル、緩和的(姑息的)放射線、コルチコステロイド、H1アンタゴニスト、造血増殖因子および／または輸血を投与（実施）する工程を含む。
幾つかの実施形態においては、該方法は、医薬組成物中の本発明の化合物を投与することを含む。幾つかの実施形態においては、該医薬組成物は（a）本発明の化合物（例えば、ANG1005）、（b）随意的（すなわち、所望により含まれていてもよい）等張化剤、（c）緩衝剤（例えば、4.5〜6のpHを維持する緩衝剤）、（d）増量剤、（e）可溶化剤（例えば、エトキシ化ヒマシ油ではない可溶化剤）、および（f）0.2〜10% DMSOを含む。幾つかの実施形態においては、等張化剤は塩化ナトリウムである。幾つかの実施形態においては、緩衝剤はグリシン、クエン酸または乳酸である。幾つかの実施形態においては、増量剤はマンニトールまたはソルビトールである。幾つかの実施形態においては、可溶化剤は脂肪酸のポリオキシエチレンエステル（例えば、12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコール共重合体）である。幾つかの実施形態においては、該組成物はエトキシ化ヒマシ油を実質的に含有せず、またはエトキシ化ヒマシ油を含有しない。幾つかの実施形態においては、該組成物は水中に溶解している。幾つかの実施形態においては、該組成物は以下のものを含む。
幾つかの実施形態においては、該組成物は以下のものを含む。
本発明の化合物または組成物は、約1、10、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2500または3000 mg/m2またはこれらの数値の間の任意の範囲の投与量で投与されうる。幾つかの実施形態においては、投与量は100 mg/m2〜2000 mg/m2または300 mg/m2〜1000 mg/m2である。幾つかの実施形態においては、投与量は300〜650 mg/m2（例えば、550〜625 mg/m2）である。幾つかの実施形態においては、投与量は400〜650 mg/m2である。より詳細な実施形態においては、投与量は400〜600 mg/m2（例えば、400、470、550または600 mg/m2）である。本発明の化合物は、当技術分野で公知の任意の手段により、例えば静脈内、経口的、動脈内、鼻腔内、腹腔内、筋肉内、皮下、経皮的または経口的に患者に投与されうる。幾つかの実施形態においては、該化合物は静脈内投与される。幾つかの実施形態においては、該化合物はクモ膜下腔内には投与されない。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は毎週（すなわち、約7日ごとに）投与される。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は隔週で（すなわち、約14日ごとに）投与される。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は3週間ごとに（すなわち、約21日ごとに）投与される。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、21日を超える間隔で投与される。
幾つかの実施形態においては、対象の、少なくとも1つの神経学的症状（例えば、頭痛、歩行困難、記憶障害、失禁、感覚異常または本明細書に記載の任意の神経学的症状）が本発明の化合物の投与の後で部分的または完全に緩和、改善、軽減、抑制、遅延し、または重症度が低減する。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物の投与の後の対象において、少なくとも1つの病変または軟髄膜転移のサイズが減少する。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物の投与の後の対象において、CSFにおける癌細胞の量が減少する。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物の投与の後、対象におけるCSFの流動が増加する。
定義
本明細書中で用いる「投与」なる語は、組成物（例えば、本明細書に記載されている化合物、コンジュゲート、または化合物もしくはコンジュゲートを含む製剤）を対象または系に投与することを意味する。動物対象（例えば、ヒト）への投与は任意の適当な経路によるものでありうる。例えば、幾つかの実施形態においては、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬側、腸内、皮内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、クモ膜下腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣および硝子体へのものでありうる。
本明細書中で用いる「薬剤（薬物）耐性であると決定された」癌は、化学療法剤に対する不応答性もしくは応答性の低減に基づいて薬剤耐性である、または予後アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬剤耐性と予想される癌を意味する。
「薬剤耐性」癌は、1以上の化学療法剤（例えば、本明細書に記載されている任意の物質）に対して応答しない癌、応答の低減を示す癌、または予後アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬剤耐性であると予想される癌を意味する。
「有効量」なる語は、疾患、障害および／または病態に罹患している又は感受性である集団に治療投与レジメンに従い投与された場合に、該疾患、障害および／または病態を治療するのに十分な量を意味する。幾つかの実施形態においては、治療的有効量は、該疾患、障害および／または病態の症状の1以上の頻度および／または重症度を低減し、および／またはその発現開始を遅らせる量である。「有効量」は実際には、個々の個体において達成される治療の成功を要求しない、と当業者は理解するであろう。むしろ、有効量は、そのような治療を要する患者に投与された場合に、有意な数の対象において個々の所望の薬理学的応答をもたらす量でありうる。個々の対象は実際には「有効量」に対して「難治性」でありうると特に理解される。一例を示すと、難治性対象は、臨床的有効性が達成可能でないような低いバイオアベイラビリティを有しうる。幾つかの実施形態においては、有効量に対する言及は、1以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または病態により冒される組織）または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定される量に対する言及でありうる。幾つかの実施形態においては、有効量は単一用量（1回量）として製剤化および／または投与されうると当業者は理解するであろう。幾つかの実施形態においては、有効量は複数用量として、例えば投与レジメンの一部として、製剤化および／または投与されうる。
本明細書中で用いる「ER陽性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にER受容体を有する腫瘍、例えば乳房腫瘍、および／またはERの遺伝子を発現する腫瘍を意味する。本明細書中で用いる「ER陰性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にER受容体を有さない腫瘍、例えば乳房腫瘍、所定レベル未満の幾つかのER受容体を有する腫瘍、またはERの遺伝子を発現しない腫瘍を意味する。腫瘍のER状態は、当技術分野で公知の方法、例えば、生検サンプル上で行われる試験、例えば免疫組織化学法または蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、あるいはELISAによる血清ERの測定によって決定されうる。
本明細書中で用いる「以前の療法に応答しない」または「以前の療法に対して難治性」なる語は、該療法での治療にもかかわらず進行した癌またはLCに関するものである。
本明細書中で用いる「HER2陽性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にHER2受容体を有する腫瘍、例えば乳房腫瘍、および／またはHER2の遺伝子を発現する腫瘍を意味する。本明細書中で用いる「HER2陰性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にHER2受容体を有さない腫瘍、例えば乳房腫瘍、所定レベル未満の幾つかのHER2受容体を有する腫瘍、またはHER2の遺伝子を発現しない腫瘍を意味する。腫瘍のHER2状態は、当技術分野で公知の方法、例えば、生検サンプル上で行われる試験、例えば免疫組織化学法または蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、あるいはELISAによる血清HER2の測定によって決定されうる。
本明細書中で用いる「緩和（姑息的）療法」は、例えば、疾患に関連した1以上の症状または副作用を緩和することにより、生活の質を改善する目的で対象に投与される療法を意味する。
本明細書中で用いる「医薬組成物」なる語は、1以上の医薬上許容される担体と共に製剤化された活性化合物を意味する。幾つかの実施形態においては、活性化合物は、関連集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適した単位用量で存在する。幾つかの実施形態においては、医薬組成物は固体または液体形態での投与のために特別に製剤化可能であり、以下の投与に適合化されたものを包含する：経口投与、例えば飲薬（ドレンチ）（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば頬側、舌下および全身吸収を意図した錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のための糊状剤（ペースト）；例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による例えば無菌溶液もしくは懸濁液としての、または徐放製剤としての非経口投与；例えば皮膚、肺または口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤またはコントロールリリースパッチまたはスプレーとしての局所投与；例えばペッサリー、クリーム剤またはフォームとして膣内または直腸内投与；舌下；眼；経皮；または鼻腔内、肺内、および他の粘膜表面。
本明細書中で用いる「医薬上許容される賦形剤」は、対象において無毒性であり非炎症性であるという特性を有する任意の不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させうるビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤には、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（色）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁または分散剤、甘味剤または水和水が含まれる。賦形剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微晶質セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンCおよびキシリトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。賦形剤として有用な種々の物質および材料が当業者によく知られている。
本明細書中で用いる「医薬上（製薬上）許容される塩」なる語は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に対応して、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適している、本明細書に記載されている化合物の塩を意味する。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、医薬上許容される塩はBergeら, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. StahlおよびC.G. Wermuth編), Wiley-VCH, 2008に記載されている。該塩は、本明細書に記載されている化合物の最終的な単離および精製中にin situで、あるいは別個に遊離塩基基を適当な有機酸と反応させることにより製造されうる。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩として製造されうるようイオン化可能な基を有しうる。これらの塩は、無機または有機酸を含む酸付加塩であることが可能であり、あるいは該塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合には、無機または有機塩基から製造されうる。しばしば、該化合物は、医薬上許容される酸または塩基の付加生成物として製造された医薬上許容される塩として製造され、または使用される。適当な許容される酸および塩基は当技術分野でよく知られており、例えば、酸付加塩を形成させるための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸、および塩基性塩を形成させるための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどが挙げられる。適当な塩の製造方法は当技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩など、ならびに無毒性アンモニウム、第4級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミン（これらに限定されるものではない）が含まれる。
本明細書中で用いる「PR陽性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にPR受容体を有する腫瘍、例えば乳房腫瘍、および／またはPRの遺伝子を発現する腫瘍を意味する。本明細書中で用いる「PR陰性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にPR受容体を有さない腫瘍、例えば乳房腫瘍、所定レベル未満の幾つかのPR受容体を有する腫瘍、またはPRの遺伝子を発現しない腫瘍を意味する。腫瘍のPR状態は、当技術分野で公知の方法、例えば、生検サンプル上で行われる試験、例えば免疫組織化学法または蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、あるいはELISAによる血清PRの測定によって決定されうる。
本明細書中で用いる「原発部位」なる語は、癌の発生開始部位である、対象の身体における器官（例えば、乳房、肺、皮膚、胃腸管）を意味する。癌の原発部位は、当技術分野で公知の方法、例えば医学的イメージング、免疫組織化学技術による生検サンプルの検査および／または遺伝子発現プロファイルを用いて特定されうる。
本明細書中で用いる「対象」（「被験者」）なる語はヒトまたは非ヒト動物（例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ウマ、ウシまたはイヌ）を意味する。
「実質的」なる語は、関心のある特徴または特性の、完全またはほぼ完全な度合または程度を示す定性的状態に関するものである。生物学的および化学的現象は、完全状態になること、および／または完全状態へと進行し、または絶対的な結果を達成もしくは回避することが、あるとしても稀である、と生物学の分野における当業者は理解するであろう。したがって、「実質的」なる語は、本明細書においては、多数の生物学的および化学的現象に固有の完全性の潜在的欠如を表すために用いられる。
「治療レジメン」は、関連集団全体への投与が、所望の又は有益な治療結果と相関している、投与レジメン（投与計画）を意味する。
「治療（また、「治療する」または「治療し」）」は、その最も広い意味において、個々の疾患、障害および／または病態の症状、特徴および／または原因の1以上を部分的または完全に緩和、改善、軽減、抑制し、それらの開始を遅延させ、それらの重症度を低減し、および／またはそれらの頻度を減少させる物質（例えば、提供する組成物）の任意の投与を意味する。幾つかの実施形態においては、そのような治療は、関連疾患、障害および／もしくは病態の徴候を示さない対象、ならびに／または疾患、障害および／もしくは病態の早期徴候のみを示す対象に投与されうる。代替的または追加的に、幾つかの実施形態においては、治療は、関連疾患、障害および／または病態の確定徴候の1以上を示す対象に投与されうる。幾つかの実施形態においては、治療は、関連疾患、障害および／または病態に罹患していると診断された対象の治療でありうる。幾つかの実施形態においては、治療は、関連疾患、障害および／または病態の発生のリスクの増加と統計的に相関する1以上の感受性因子を有することが知られている対象の治療でありうる。
本明細書中で用いる「三種陰性腫瘍」は、腫瘍の癌細胞の表面上にエストロゲン受容体も、プロゲステロン受容体も、ヒト上皮増殖因子受容体2もを有さない、および／またはエストロゲン受容体も、プロゲステロン受容体も、HER2の遺伝子も実質的に発現しない腫瘍、例えば乳房腫瘍を意味する。腫瘍のER、PRおよびHER2状態は、当技術分野で公知の方法、例えば、生検サンプル上で行われる試験、例えば免疫組織化学法または蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、あるいはELISAによる血清ER、PRおよび／またはHER2の測定によって決定されうる。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明、図面および特許請求の範囲から明らかとなろう。
図1は、静脈内投与の24時間後の生きたマウス脳の髄膜および実質におけるアンジオプレップ-Cy5.5コンジュゲートの蓄積を示すイメージである。 図2はANG1005での治療の前（図2A）および後（図2B）の患者の脳のCTスキャンのイメージである。 図3は、軟髄膜癌腫症を有する患者のANG1005に対する脳内応答のウォーターフォールプロットである。 図4は、ANG1005で治療された軟髄膜癌腫症患者の生存に関するカプラン・マイヤー推定のグラフである。
詳細な説明
本発明者らは、ペプチド-薬物コンジュゲート（例えば、ANG1005）の投与が対象における軟髄膜癌腫症（LC）を治療しうることを本発明において見出した。LCは一般に不治だとみなされているため、LCを治療しうる治療方法および治療レジメンが必要とされている。
軟髄膜癌腫症
本発明の方法は、LCを有する対象の治療を含む。LC（軟髄膜転移または軟髄膜疾患としても公知）は癌の稀な合併症であり、該疾患は、脳および脊髄を包囲する膜（髄膜）へと広がる。LCは癌患者の約5％で発生し、通常は末期である。治療されないで放置された場合には生存期間の中央値は4〜6週間であり、治療された場合には生存期間の中央値は2〜3カ月である。LCは、身体の他の部位における癌の再発と頻繁に関連しているが、癌の任意の段階で主徴候として又は末期合併症として発生しうる。
LCはクモ膜下腔への腫瘍細胞の浸潤およびそれに続くクモ膜下腔における腫瘍細胞の増殖によって生じる。様々な起源の悪性腫瘍が、軟髄膜が結合したこの腔へ広がりうる。この腔への血液癌の広がり、および実質内脳内CNS腫瘍の直接的CSF播種も十分に認識されている。
軟髄膜はクモ膜および軟膜からなり、それらの2つの間の腔はCSFを含有する。腫瘍細胞が（原発脳腫瘍の場合と同様の直接的な伸張または白血病の場合と同様の血行性転移により）CSFに侵入すると、該細胞はCSF流により神経系全体に輸送されて、脳および脊髄の表面に沿ってシート状の軟髄膜の多巣性または散在性浸潤を引き起こす。悪性細胞による軟髄膜のこの多巣性播種がLCである。原発疾患が固形腫瘍ではない場合、LCはリンパ腫性髄膜炎または白血病性髄膜炎と称されることが多い。
患者によっては、頭痛（通常は悪心、嘔吐、意識朦朧を伴う）、衰弱または運動失調による歩行困難、記憶障害、尿失禁および感覚異常を含む髄膜症状が最初の徴候である。疼痛および発作が最も一般的な主訴である。LCのCNS症状は一般には以下の3つの解剖学的群に分類される：（1）頭痛、嗜眠、乳頭浮腫、行動変化および歩行障害を含む脳障害；（2）視覚障害、複視、難聴および感覚障害、例えば眩暈、および脳神経麻痺を含む脳神経障害；ならびに（3）項部硬直および頚・背部疼痛または脊髄根の浸潤を含む脊髄根障害。
LC患者の予後は一般に不良である。なぜなら、LCは通常、他の部位への転移の存在を示し、全身性癌の経過は患者の生存期間の主要決定因子だからである。例外は白血病性またはリンパ腫性髄膜炎であり、これは、しばしば、メトトレキサートおよびシタラビンの療法に感受性であり、しばしば、CNSから完全に根絶されうる。固形腫瘍由来のLCを有する患者においては、化学療法および放射線に対する最良応答は、乳癌由来のLCを有する患者において見られ、60%は改善または安定化し、生存期間の中央値は7カ月であり、15%は1年間生存し、乳房以外の原発腫瘍を有するLCの患者においては生存率は非常に低い。小細胞肺癌由来のLCの40%のみが改善または安定化し、この疾患を有する患者は僅か4カ月の生存期間中央値を有する。黒色腫由来LCは最悪の予後を示し、3.6カ月の生存期間中央値を有し、これらの患者の20%のみが治療によって安定化または改善する。化学療法に対する無応答者が1カ月より長く生存することは稀である。頻度および診断における増加にもかかわらず、LCの予後は過去20年間で有意には改善していない。
LCに対する標準的な療法
軟髄膜癌腫症は一般に不治とみなされており、治療が困難である。治療目標は一般には、患者の神経状態の改善または安定化、生存期間の延長および緩和を含む。ほとんどの患者は手術、放射線および化学療法の組合せを要する。標準的な療法は、大きな病巣をイメージングが示している症候性部位および領域に対する放射線療法、ならびに髄腔内（クモ膜下腔内）化学療法（例えば、メトトレキサート、シタラビン、チオテパ）を含む。放射線は局所症状を緩和し、CSF流閉塞を軽減し、神経根スリーブ、フィルヒョー-ロバン腔のような領域、および化学療法が到達しない大きな病変の内部を治療する。髄腔内化学療法は無症候性軟髄膜沈着物およびCSF中に浮遊している腫瘍細胞を治療して、更なる播種を防ぐ。患者に対する支持療法はオピオイドでの鎮痛、てんかん発作のための抗痙攣薬、抗うつ薬および抗不安薬を含む。全脳放射線による注意障害および傾眠は精神刺激薬またはモダフィニルで治療されうる。
薬剤耐性または難治性癌の治療
本発明の方法で治療される患者は、薬剤耐性または難治性である癌および／またはLCを有しうる。本発明のコンジュゲートは、標準的な化学療法剤に対する耐性を示している癌においてさえも活性を有するため、本発明の方法はそのような薬剤耐性癌および／またはLCの治療に特に有用である。
薬剤耐性は典型的には特定の化学療法剤での治療の後に生じる。細胞がp-糖タンパク質（P-gp）排出トランスポーターを過剰産生した場合に、多剤耐性（MDR）が生じうる。ビンブラスチン、ドキソルビシン、エトポシド、コルヒチンおよびパクリタキセルを含む多数の化学療法薬はP-gp基質でありうるため、癌細胞におけるP-gpの過剰発現は化学療法剤に対する広域スペクトルの耐性をもたらしうる。
本発明者らは、アンジオペップ-1またはアンジオペップ-2にコンジュゲート化したパクリタキセルがP-gp基質ではなく、したがって、腫瘍細胞におけるP-gp過剰発現に対して感受性ではないことを既に示している。例えば、国際出願公開WO 2007/009229の46〜47頁および図9Aを参照されたい。したがって、本明細書に記載されている薬物コンジュゲートは、標準的な化学療法薬に耐性である癌および／またはLCを有する患者の治療に有用である。
LRP発現細胞内への取り込みの増強
本発明の方法は、低密度リポタンパク質関連タンパク質（LRP）受容体を発現する細胞を有する癌の治療に特に有用でありうる。LRP受容体は細胞の表面上で発現され、アプロチニンを含む種々の基質に結合しうる。本明細書に記載されているポリペプチドは、LRP受容体リガンドとして作用するコンセンサス・クーニッツ（kunitz）ドメイン配列に基づいて設計された（例えば、PCT公開番号WO 2004/060403を参照されたい）。アンジオプレップ-1またはアンジオプレップ-2を含むコンジュゲートの取り込みはLRPリガンドによって抑制され、このことはこの過程におけるLRPの関与を示している。特に、LRPリガンドRAP（200 nM）およびアプロチニン（10μM）はアンジオプレップコンジュゲートの脳取り込みを低減しうる。アンジオプレップ-2（10または100μM）は同様に、細胞内への該コンジュゲートの取り込みを低減しうる。
血液-CSF関門はLRPを発現することが示されている（Fujiyoshiら, Journal of Neurochemistry, 2011, 118:407-415を参照されたい）。したがって、LCは、LRP発現細胞を標的化する治療薬を使用する治療に好適である。図1に示されているとおり、アンジオプレップ-2コンジュゲートは、生きたマウス脳の髄膜内に蓄積しうる。
併用療法
本発明の方法は第2の治療剤の投与または第2の療法での治療（例えば、当技術分野において標準的である治療剤または療法）を含みうる。典型的な治療剤には以下のものが含まれる：アバレリクス（abarelix）、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アロプリノール（allopurinol）、アルトレタミン（altretamine）、アミフォスチン（amifostine）、アナキンラ（anakinra）、アナストロゾール（anastrozole）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン（azacitidine）、生BCG、ベバクジマブ（bevacuzimab）、ベキサロテン（bexarotene）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブレオマイシン、ボルテゾンビ（bortezombi）、ボルテゾミブ（bortezomib）、ブスルファン（busulfan）、ブスルファン、カルステロン（calusterone）、カペシタビン（capecitabine）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、セレコキシブ（celecoxib）、セツキシマブ、（cetuximab）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロファラビン（clofarabine）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、アクチノマイシン（actinomycin）D、ダルテパリン（dalteparin）（例えば、ナトリウム）、ダルベポエチン（darbepoetin）アルファ、ダサチニブ（dasatinib）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、デシタビン（decitabine）、デニロイキン（denileukin）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、ドセタキセル（docetaxel）、ドキソルビシン（doxorubicin）、ドロモスタノロン（dromostanolone）プロピオナート、エクリズマブ（eculizumab）、エピルビシン（epirubicin）（例えば、HCl）、エポエチン（epoetin）アルファ、エルロチニブ（erlotinib）、エストラムスチン（estramustine）、エトポシド（etoposide）（例えば、ホスファート）、エキセメスタン（exemestane）、フェンタニル（fentanyl）（例えば、シトラート）、フィルグラスチム（filgrastim）、フロクスウリジン（floxuridine）、フルダラビン（fludarabine）、フルオロウラシル（fluorouracil）、5-FU、フルベストラント（fulvestrant）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ゲムシタビン（gemcitabine）（例えば、HCl）、ゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）、ゴセレリン（goserelin）（例えば、アセタート）、ヒストレリン（histrelin）（例えば、アセタート）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）（例えば、メシラート）、インターフェロンアルファ-2b、イリノテカン（irinotecan）、ラパチニブ（lapatinib）ジトシラート、レナリドミド（lenalidomide）、レトロゾール（letrozole）、ロイコボリン（leucovorin）、ロイプロリド（leuprolide）（例えば、アセタート）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、CCNU、メクロレタミン（meclorethamine）（ナイトロジェンマスタード）、メゲストロール（megestrol）、メルファラン（melphalan）（L-PAM）、メルカプトプリン（mercaptopurine）（6-MP）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、メトキサレン、（methoxsalen）マイトマイシン（mitomycin）C、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ナンドロロン（nandrolone）フェンプロピオナート、ネララビン（nelarabine）、ノフェツモマブ（nofetumomab）、オプレルベキン（oprelvekin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル（paclitaxel）、パリフェルミン（palifermin）、パミドロナート（pamidronate）、パニツムマブ（panitumumab）、ペガデマーゼ（pegademase）、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペメトレキセド（pemetrexed）（例えば、二ナトリウム）、ペントスタチン（pentostatin）、ピポブロマン（pipobroman）、プリカマイシン（plicamycin）（ミトラマイシン（mithramycin)）、ポルフィマー（porfimer）（例えば、ナトリウム）、プロカルバジン（procarbazine）、キナクリン（quinacrine）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、リツキシマブ（rituximab）、サルグラモスチム（sargramostim）、ソラフェニブ（sorafenib）、ストレプトゾシン（streptozocin）、スニチニブ（sunitinib）（例えば、マレアート）、タルク、タモキシフェン（tamoxifen）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド（teniposide）（VM-26）、テストラクトン（testolactone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）（6-TG）、チオテパ（thiotepa）、チオテパ、チオテパ、トポテカン（topotecan）（例えば、HCl）、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（Tositumomab）／I-131（トシツモマブ（tositumomab)）、トラスツズマブ（trastuzumab）、トラスツズマブ、トレチノイン（tretinoin）（ATRA）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、バルルビシン（valrubicin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）、ボリノスタット（vorinostat）、ゾレドロナート（zoledronate）およびゾレドロン酸。パクリタキセルの典型的な誘導体は米国特許第6,911,549号（その全内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。使用されうる他の物質には、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン（tamoxifen）（例えば、シトラート）、ラロキシフェン（raloxifene）、トレミフェン（toremifene）およびSCH 57068が含まれる。
ポリペプチドコンジュゲート
本発明の方法は、ペプチド-抗癌剤コンジュゲート、例えば、米国特許出願公開第2006/0182684号および第2006/0189515号、ならびに米国仮特許出願第61/008,880号（2007年12月20日付け出願）に記載されているものの投与を含む。そのようなコンジュゲートは、本明細書に記載されている任意のポリペプチド、LCを治療しうる物質、例えばパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体（例えば、本明細書に記載されているもの）およびリンカー（例えば、本明細書に記載されているもの）を含みうる。パクリタキセルコンジュゲートはANG1005によって例示され、これは、N末端におけるエステル結合ならびに10位および15位におけるリシンにより3つのパクリタキセル分子にコンジュゲート化（結合）したアンジオペップ（AngioPep）-2ペプチド（配列番号97）を含む。
ある実施形態においては、該コンジュゲートは血液-脳関門（BBB）、血液-CSF関門を越えることが可能であり、あるいは乳房、卵巣、肝臓、肺、腎臓、筋肉細胞のような或る細胞型に優先的に標的化可能であり、あるいは（本明細書に記載されている任意の細胞型の）腫瘍細胞に標的化されうる。これらのペプチドにコンジュゲート化された物質は、タイトジャンクションを伴う内皮細胞によって主に形成されるBBBを越える、およびBBBとは異なり上皮細胞によって主に形成される血液-CSFを越える、および標的化細胞内への受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、LRP受容体を介するもの）による取り込みの増強を示しうる。代替的または追加的に、コンジュゲート化物質は安定性の増強または（例えば、P-糖タンパク質媒介性輸出による）細胞からの排除の低減を示しうる。コンジュゲートは更に、標準的な化学療法に耐性である癌細胞における活性を有しうる。
コンジュゲート
本明細書に記載されているポリペプチドまたはその誘導体は抗癌剤（例えば、当技術分野で公知の任意のもの）にコンジュゲート化される。各ポリペプチドは少なくとも1、2、3、4、5、6または7個の該剤にコンジュゲート化されうる。他の実施形態においては、各剤は、それに結合した少なくとも1、2、3、4、5、6、7、10、15、20個またはそれ以上のポリペプチドを有する。本発明のコンジュゲートは対象の特定の細胞型または組織、例えば卵巣、肝臓、肺、腎臓、脾臓または筋肉おける該剤の蓄積を（例えば、取り込みの増強または排除の低減により）促進する能力を有しうる。
該剤は特定の細胞型内への輸送の後またはBBBを越えた後でベクターから遊離されることが可能でありうる。該剤は、例えば、該ベクターと該剤との間の化学結合の酵素的切断または他の分解によって遊離されうる。ついで、遊離された剤は、該ベクターの非存在下、その意図される能力で機能しうる。
特定の実施形態においては、該剤はパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体（例えば、本明細書に記載されているもの）である。他の抗癌剤には以下のものが含まれる：アバレリクス（abarelix）、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アロプリノール（allopurinol）、アルトレタミン（altretamine）、アミフォスチン（amifostine）、アナキンラ（anakinra）、アナストロゾール（anastrozole）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン（azacitidine）、生BCG、ベバクジマブ（bevacuzimab）、ベキサロテン（bexarotene）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブレオマイシン、ボルテゾンビ（bortezombi）、ボルテゾミブ（bortezomib）、ブスルファン（busulfan）、ブスルファン、カルステロン（calusterone）、カペシタビン（capecitabine）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、セレコキシブ（celecoxib）、セツキシマブ、（cetuximab）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロファラビン（clofarabine）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、アクチノマイシン（actinomycin）D、ダルテパリン（dalteparin）（例えば、ナトリウム）、ダルベポエチン（darbepoetin）アルファ、ダサチニブ（dasatinib）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、デシタビン（decitabine）、デニロイキン（denileukin）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、ドセタキセル（docetaxel）、ドキソルビシン（doxorubicin）、ドロモスタノロン（dromostanolone）プロピオナート、エクリズマブ（eculizumab）、エピルビシン（epirubicin）（例えば、HCl）、エポエチン（epoetin）アルファ、エルロチニブ（erlotinib）、エストラムスチン（estramustine）、エトポシド（etoposide）（例えば、ホスファート）、エキセメスタン（exemestane）、フェンタニル（fentanyl）（例えば、シトラート）、フィルグラスチム（filgrastim）、フロクスウリジン（floxuridine）、フルダラビン（fludarabine）、フルオロウラシル（fluorouracil）、5-FU、フルベストラント（fulvestrant）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ゲムシタビン（gemcitabine）（例えば、HCl）、ゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）、ゴセレリン（goserelin）（例えば、アセタート）、ヒストレリン（histrelin）（例えば、アセタート）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）（例えば、メシラート）、インターフェロンアルファ-2b、イリノテカン（irinotecan）、ラパチニブ（lapatinib）ジトシラート、レナリドミド（lenalidomide）、レトロゾール（letrozole）、ロイコボリン（leucovorin）、ロイプロリド（leuprolide）（例えば、アセタート）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、CCNU、メクロレタミン（meclorethamine）（ナイトロジェンマスタード）、メゲストロール（megestrol）、メルファラン（melphalan）（L-PAM）、メルカプトプリン（mercaptopurine）（6-MP）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、メトキサレン、（methoxsalen）マイトマイシン（mitomycin）C、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ナンドロロン（nandrolone）フェンプロピオナート、ネララビン（nelarabine）、ノフェツモマブ（nofetumomab）、オプレルベキン（oprelvekin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル（paclitaxel）、パリフェルミン（palifermin）、パミドロナート（pamidronate）、パニツムマブ（panitumumab）、ペガデマーゼ（pegademase）、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペメトレキセド（pemetrexed）（例えば、二ナトリウム）、ペントスタチン（pentostatin）、ピポブロマン（pipobroman）、プリカマイシン（plicamycin）（ミトラマイシン（mithramycin)）、ポルフィマー（porfimer）（例えば、ナトリウム）、プロカルバジン（procarbazine）、キナクリン（quinacrine）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、リツキシマブ（rituximab）、サルグラモスチム（sargramostim）、ソラフェニブ（sorafenib）、ストレプトゾシン（streptozocin）、スニチニブ（sunitinib）（例えば、マレアート）、タルク、タモキシフェン（tamoxifen）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド（teniposide）（VM-26）、テストラクトン（testolactone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）（6-TG）、チオテパ（thiotepa）、チオテパ、チオテパ、トポテカン（topotecan）（例えば、HCl）、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（Tositumomab）／I-131（トシツモマブ（tositumomab)）、トラスツズマブ（trastuzumab）、トラスツズマブ、トレチノイン（tretinoin）（ATRA）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、バルルビシン（valrubicin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）、ボリノスタット（vorinostat）、ゾレドロナート（zoledronate）およびゾレドロン酸。
他の抗癌剤には抗体が含まれる。そのような抗体のコンジュゲート化は、当技術分野で公知の任意の手段を用いて（例えば、本明細書に記載されているコンジュゲート化法を用いて）達成されうる。任意の診断用または治療用抗体が本発明のベクターの1以上（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれ以上）にコンジュゲート化されうる。また、抗体フラグメント（例えば、抗原に結合しうるもの）も本発明のベクターにコンジュゲート化されうる。抗体フラグメントには、抗体のFabおよびFc領域、重鎖および軽鎖（例えば、本明細書に記載されている任意の抗体のもの）が含まれる。癌の診断および療法において使用される典型的な抗体には以下のものが含まれる：ABX-EGF（パニチムマブ（Panitimumab））、OvaRex（オレゴベマブ（Oregovemab））、タラジン（Theragyn）（ペンツモマブイットリウム（pemtumomabytrrium）-90）、セレックス（Therex）、ビバツズマブ（Bivatuzumab）、パノレックス（Panorex）（エドレコロマブ（Edrecolomab））、レオプロ（ReoPro）（アブシキシマブ（Abciximab））、ベキサール（Bexxar）（トシツモマブ（Tositumomab））、MAbイディオタイプ105AD7、抗EpCAM（カツマキソマブ（Catumaxomab））、MAb肺癌（Cytoclonalから入手）、ハーセプチン（Herceptin）（トラスツズマブ（Trastuzumab））、リツキサン（Rituxan）（リツキシマブ（Rituximab））、アバスチン（Avastin）（ベバシズマブ（Bevacizumab））、AMD Fab（ラニビズマブ（Ranibizumab））、E-26（第2世代IgE）（オマリズマブ（Omalizumab））、ゼバリン（Zevalin）（リツキサン（Rituxan）+ イットリウム-90）（イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab tiuxetan））、セツキシマブ（Cetuximab）、BEC2（ミツモマブ（mitumomab））、IMC-1C11、nuC242-DM1、リンホシド（LymphoCide）（エプラツズマブ（Epratuzumab））、リンホシド（LymphoCide）Y-90、CEA-Cide（ラベツズマブ（Labetuzumab））、CEA-Cide Y-90、CEA-Scan（Tc-99m標識アルシツモマブ（arcitumomab））、ロイコスキャン（LeukoScan）（Tc-99m標識スレソマブ（sulesomab））、リンホスキャン（LymphoScan）（Tc-99m標識ベクツモマブ（bectumomab））、AFP-Scan（Tc-99m標識）、HumaRAD-HN（ + イットリウム-90）、HumaSPECT（ボツムマブ（Votumumab））、MDX-101（CTLA-4）、MDX-210（her-2過剰発現）、MDX-210/MAK、ビタキシン（Vitaxin）、MAb 425、IS-IL-2、カンパス（Campath）（アレムツズマブ（alemtuzumab））、CD20ストレプトアビジン、アビジシン（Avidicin）、(アルブミン + NRLU13）、オンコリム（Oncolym）（+ ヨウ素-131）コタラ（Cotara）（+ ヨウ素-131）、C215（ブドウ球菌エンテロトキシン、MAb肺/腎癌（Pharmacia Corp.から入手）、ナコロマブタフェナトクス（nacolomab tafenatox）（C242ブドウ球菌エンテロトキシン）、ヌビオン（Nuvion）（ビジリズマブ（Visilizumab））、SMART M195、SMART 1D10、CEAVac、TriGem、TriAb、NovoMAb-G2放射性標識、モノファーム（Monopharm）C、GlioMAb-H（+ ゲロニン毒素）、リツキサン（Rituxan）（リツキシマブ（Rituximab））およびING-1。追加的な治療用抗体には以下のものが含まれる：5G1.1（エクルイズマブ（Ecluizumab））、5G1.1-SC（ペキセリズマブ（Pexelizumab））、ABX-CBL（ガビリモマブ（Gavilimomab））、ABX-IL8、アンテグレン（Antegren）（ナタリズマブ（Natalizumab））、抗CD11a（エファリズマブ（Efalizumab））、抗CD18（Genetechから入手）、抗LFA1、アントバ（Antova）、BTI-322、CDP571、CDP850、コルセビン（Corsevin）M、D2E7（アダリムマブ（Adalimumab））、ヒュミラ（Humira）（アダリムマブ（Adalimumab））、Hu23F2G（トベリズマブ（Rovelizumab））、IC14、IDEC-114、IDEC-131、IDEC-151、IDEC-152、インフリキシマブ（Infliximab）（レミケード（Remicade））、LDP-01、LDP-02、MAK-195F（アフェリモマブ（Afelimomab））、MDX-33、MDX-CD4、MEDI-507（シプリズマブ（Siplizumab））、OKT4A、OKT3（ムロモナブ（Muromonab）-CD3）およびレオプロ（ReoPro）（アブシキシマブ（Abciximab））。
コンジュゲート化リンカー
本発明において使用されるコンジュゲートは、当技術分野で公知の任意の架橋（コンジュゲート化）試薬またはプロトコル（それらの多くは商業的に入手可能である）を使用することを含みうる。そのようなプロトコルおよび試薬には、アミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボヒドラートおよび／またはフェノール基に対して反応性である架橋リンカー（架橋剤）が含まれる。そのようなプロトコルの量、時間および条件は、コンジュゲート化を最適化するために変動可能である。架橋試薬は少なくとも2つの反応性基を含有し、一般にはホモ官能性架橋リンカー（同一反応性基を含有する）およびヘテロ官能性架橋リンカー（非同一反応性基を含有する）に分類される。本発明の架橋リンカーはホモ二官能性および／またはヘテロ二官能性でありうる。更に、架橋リンカーは反応性部分間に「スペーサー」を含むことが可能であり、あるいは架橋リンカーにおける2つの反応性部分は直接連結されうる。結合はエステル結合を含みうる。
典型的なリンカーには、BS3［ビス(スルホスクシンイミジル)スベラート］、NHS/EDC（N-ヒドロキシスクシンイミドおよびN-エチル-(イメチルアミノプロピル)カルボジイミド、スルホ-EMCS（[N-e-マレイミドカプロン酸]ヒドラジド）、SATA（N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセタート）およびヒドラジドが含まれる。BS3は、接近可能な第1級アミンを標的化するホモ二官能性N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである。NHS/EDCはカルボキシル基との第1級アミン基のコンジュゲート化を可能にする。スルホ-EMCSは、スルフヒドリルおよびアミノ基に対して反応性であるヘテロ二官能性反応性基（マレイミドおよびNHS-エステル）である。治療用抗体をポリペプチドに架橋するために、スルホ-NHS/EDC活性化を用いるアミンカップリングが用いられうる。得られたコンジュゲートは安定であり、抗体の生物活性を保有しうる。更に、それは、信頼可能な様態で制御されうる高いコンジュゲート化能、およびカップリング手順中の低い非特異的相互作用を有する。SATAはアミンに対して反応性であり、保護スルフヒドリル基を付加する。NHS-エステルは第1級アミンと反応して安定なアミド結合を形成する。スルフヒドリル基は、ヒドロキシルアミンを使用して脱保護されうる。ヒドラジンは、カルボキシル基を第1級アミンに連結するために使用可能であり、したがって糖タンパク質を連結するのに有用でありうる。
治療剤のような小分子はポリペプチド（例えば、本明細書に記載されているもの）にコンジュゲート化されうる。典型的な小分子であるパクリタキセルは、コンジュゲート化のための戦略的に重要な2つの位置（C2'位およびC7位）を有する。パクリタキセルへの本発明のベクターのコンジュゲート化は以下のとおりに行われうる。簡潔に説明すると、パクリタキセルを無水コハク酸ピリジンと室温で3時間反応させて、2'位においてスクシニル基を結合させる。2'-スクシニルパクリタキセルは2'位に切断可能なエステル結合を有し、これはコハク酸を簡便に遊離しうる。この切断可能なエステル結合は更に、所望により、種々の修飾のために使用されうる。ついで、得られた2'-O-スクシニル-パクリタキセルをDMSO中でEDC/NHSと室温で9時間反応させ、ついでリンゲル（Ringer）/DMSO中のベクターを室温で4時間の追加反応時間にわたって加える。各中間体、例えばパクリタキセル、2'-O-スクシニル-パクリタキセルおよび2'-O-NHS-スクシニル-パクリタキセルを精製し、HPLC、薄層液体クロマトグラフィー、NMR（13Cまたは1H交換）、融点、質量分析のような種々のアプローチを用いて検証する。最終コンジュゲートを質量分析およびSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分析する。これは、各ベクター上にコンジュゲート化されたパクリタキセル分子の数の決定を可能にする。
投与
本明細書に記載されている任意のコンジュゲートまたは組成物の投与（投与量）は、投与方法、疾患の重症度、癌を治療するのか予防するのか、ならびに治療対象の年齢、体重および健康状態を含む幾つかの要因に左右される。
本発明の治療方法に関しては、対象へのベクター、コンジュゲートまたは組成物の投与は特定の投与方法、投与量または投与頻度に限定されないと意図され、本発明は全ての投与方法を含む。該コンジュゲートまたは組成物は単一用量（1回量）または複数用量で対象に投与されうる。例えば、本明細書に記載されている又は本発明のスクリーニング方法を用いて特定された化合物はコンジュゲート化されることが可能であり、週1回、例えば2、3、4、5、6、7、8、10、15、20週以上にわたって投与されうる。個々の対象に関して、具体的な投与レジメンは、個々の要求および該組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に応じて経時的に調節されるべきであると理解されるべきである。例えば、より低い用量が、本明細書に記載されている疾患または病態（例えば、癌および／またはLC）の治療において十分な活性をもたらさない場合には、組成物の投与量は増加されうる。逆に、疾患（例えば、癌および／またはLC）が退縮または消失した場合には、該組成物の投与量は低減されうる。
最終的には担当医師が適当な量および投与レジメンを決定するが、本明細書に記載されているベクター、コンジュゲートまたは組成物の治療的有効量は、例えば、0.0035μg〜20μg/kg体重/日または0.010μg〜140μg/kg体重/週の範囲内でありうる。望ましくは、治療的有効量は、毎日、隔日で又は週2回投与される0.025μg〜10μg/kgの範囲内、例えば、少なくとも0.025、0.035、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0または9.0μg/kg体重である。また、治療的有効量は、毎週、隔週で、3週間ごとに又は月1回投与される0.05μg〜20μg/kgの範囲、例えば、少なくとも0.05、0.7、0.15、0.2、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0または18.0μg/kg体重でありうる。更に、化合物の治療的有効量は、例えば、隔日、週1回、隔週で又は3週間ごとに投与される0.1mg/m2〜2,000mg/m2の範囲内でありうる。例えば、ANG1005は、50、100、200、300、400、420、500、600、650、700、800または1,000 mg/m2で毎週、2週間ごと、3週間ごと、4週間ごと、または毎月または隔月で投与されうる。1つの特定の例においては、ANG1005は300 mg/m2〜600 mg/m2で3週間ごとに投与される。もう1つの実施形態においては、治療的有効量は1000 μg/m2〜20,000 μg/m2の範囲内、例えば、毎日、隔日、週2回、毎週または隔週で投与される該化合物の少なくとも1000、1500、4000または14,000 μg/m2の範囲内である。
医薬組成物の製剤化
本明細書に記載されているコンジュゲートまたは該コンジュゲートを含有する組成物の投与は、LCを治療する化合物の濃度をもたらす任意の適当な手段によるものでありうる。コンジュゲートは任意の適当な量の任意の適当な担体物質中のものであることが可能であり、一般に、組成物の全重量に対して1〜95重量%の量で存在する。該組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内または筋肉内）、直腸、皮膚、鼻腔内、膣、吸入、皮膚（パッチ）、局所、眼内または頭蓋内投与経路に適した剤形で提供されうる。したがって、該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、水剤（溶液）、ゲル剤、例えばヒドロゲル、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、プラスター、水薬、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、スプレー剤またはエアロゾル剤の形態でありうる。該医薬組成物は、通常の医薬上の慣例に従い製剤化されうる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins編, Philadelphia、ならびにEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. SwarbrickおよびJ. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい）。
医薬組成物は、投与直後または投与後の任意の所定の時点もしくは期間にコンジュゲートを放出するように製剤化されうる。後者のタイプの組成物はコントロールリリース（制御放出）製剤として一般に公知であり、これは、（i）長期間にわたって体内でコンジュゲートの実質的に一定の濃度を与える製剤、（ii）所定のラグタイム（遅延時間）の後、長期間にわたって体内でコンジュゲートの実質的に一定の濃度を与える製剤、（iii）コンジュゲートの血漿レベルにおける変動に伴う望ましくない副作用を最小にすると共に、該コンジュゲートの有効レベルを体内で相対的に一定に維持することにより（のこぎり歯動力学的パターン）、所定の期間中にコンジュゲートの作用を維持する製剤、（iv）コンジュゲートの作用を局在化する製剤（例えば、罹患組織もしくは器官に隣接した、または罹患組織もしくは器官におけるコントロールリリース組成物の空間的配置）、（v）投与の簡便性（例えば、週1回または2週間に1回の組成物の投与）を達成する製剤、および（vi）担体または化学的誘導体を使用して該化合物を特定の標的細胞型に送達することにより、コンジュゲートの作用を標的化する製剤を含む。コントロールリリース製剤の形態のコンジュゲートの投与は、胃腸管における狭い吸収ウィンドウまたは比較的短い生物学的半減期を有するコンジュゲートに特に好ましい。
幾つかの方法はいずれも、対象コンジュゲートの代謝速度を放出速度が上回るコントロールリリースを得るために追求されうる。1つの例においては、コントロールリリースは、例えば、種々のタイプのコントロールリリース組成物およびコーティングを含む種々の製剤化パラメーターおよび成分の適当な選択によって得られる。したがって、コンジュゲートは、適当な賦形剤を使用して、投与された際に制御様態でコンジュゲートを放出する医薬組成物へと製剤化される。具体例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、エマルション、マイクロカプセル、分子複合体、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチおよびリポソームが含まれる。
（実施例）
実施例1．乳癌被験者におけるLCの治療
方法：LCを有すると診断された28名の被験者（対象）に600 mg/m2のANG1005を3週間スケジュールで静脈内投与した。被験者は1〜9サイクルのANG1005の投与を受けた。被験者の受容体状態を以下の表に示す。
結果：脳実質腫瘍応答に基づく固形腫瘍におけるCNS応答評価基準（CNS Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（RECIST）に従う治療の結果を表2に示す。
表2に示されているとおり、部分的応答または安定疾患を示す被験者を含む患者利益応答率は74%であった。HER2陽性乳癌を有する被験者に関しては、患者利益応答率は80%であった。
実施例2．被験者2の治療
被験者2は、HER2+/ER-/PgR+浸潤性乳管癌を有すると2012年10月に診断された59歳の女性である。2014年1月に、被験者2は、脳転移を有すると診断され、2014年10月に、脳転移は、軟髄膜癌腫症を伴って再発した。被験者2は、2012年11月から2013年3月までのシトキサン、タキソテールおよびハーセプチン、2013年3月から2013年10月までのハーセプチン、2013年5月の右乳房切除、2014年2月の開頭手術およびSRS、2014年7月の開頭手術ならびに2014年8月のネバチニブおよびカペシタビンを含む幾つかの療法を既に受けていた。
被験者2は、手術腔の深部から右幕状骨表面にかけて、そして外側右側頭後頭硬膜表面に沿って広がる活発な腫瘍を、ANG1005での治療の時点で示していた。被験者2は2014年10月にANG1005での治療を開始し、7サイクル（3週間に1回）の治療を受けた。臨床疾患の進行のため、治療は終了した。
治療後に外側右中央頭蓋窩硬膜表面における病変がもはや明白ではなく、右海馬回の内部表面における右幕状骨小葉の直上の軟髄膜転移の小結節のサイズが減少していることにより示されるとおり、被験者2の軟髄膜癌腫症はANG1005に応答した。
実施例3．被験者3の治療
被験者3は、HER2+/ER-/PgR-浸潤性乳管癌を有すると2009年5月に診断された44歳の女性である。2012年3月に、被験者3は、脳転移を有すると診断され、2014年9月に、脳転移が再発した。被験者3は、2009年5月から8月までのアブラキサンおよびラパチニブ、2012年8月から2013年4月までのビノブラスチンおよびトラスツズマブ、2012年9月のWRBT、2013年4月から7月までのTDM1、2014年4月から7月までのカペシタビンおよびラパチニブならびに2014年9月のカペシタビンおよびTDM1を含む幾つかの療法を既に受けていた。
被験者3は、以前の治療にもかかわらず全てにおいてサイズが増加していた多数の（10個を超える）脳転移を、ANG1005での治療の時点で示していた。頭頸部における広範な散在性骨転移性疾患。顎の麻痺（左三叉脳神経欠損）を示した後、被験者3は軟髄膜疾患を有することも判明した。被験者3は2014年9月にANG1005での治療を開始し、5サイクル（3週間に1回）の治療を受けた。有害事象（肺炎）のため、治療は終了した。
被験者3の軟髄膜癌腫症は放射線画像検査および臨床検査の両方において改善した。被験者3は、より良好に動き回ることが可能であり、脳神経または腸／膀胱症状を示さなかった（最初の2サイクルの後）。図2AおよびBに示されているとおり、被験者3の脳転移およびLCの両方がANG1005での治療に応答した。
実施例4．被験者4の治療
被験者4は、HER2+/ER-/PgR-浸潤性乳管癌を原発部位に有すると2011年10月に診断された58歳の女性である。2012年11月に、被験者4は、脳転移を有すると診断され、2015年3月に、脳転移が軟髄膜癌腫症と共に再発した。被験者4は、2011年10月から11月までのカルボプラチン、2011年11月から2012年11月までのデノスマブ、2011年12月から2012年3月までのパクリタキセル、2012年5月から2012年11月までのWBRT、トランスツズマブならびに2013年4月から2014年12月までのカドサイラを含む幾つかの療法を既に受けていた。
被験者4は、小脳に存在する実質部転移ならびに小脳および大脳半球の広汎性LCを、ANG1005での治療の時点で示していた。また、被験者4は、管遮断および第4脳室に対する圧迫を伴う軽度の脳室肥大を示した。被験者4は2015年3月にANG1005での治療を開始し、8サイクル（3週間に1回）の治療を受けた。低い治療成績評価のため、被験者の治療は中断した。
第4脳室の消滅を伴う小脳に関連した小結節軟髄膜増大のサイズおよび程度の減少により示されるとおり、被験者4の軟髄膜癌腫症はANG1005に応答した。更に、被験者4は治療後に軟髄膜腫瘍負荷の体積の間欠的減少を示した。
実施例5．被験者8の治療
被験者8は、HER2+/ER+/PgR-浸潤性乳管癌を有すると2014年4月に診断された42歳の女性である。2014年12月に、被験者8は、脳転移を有すると診断され、2015年3月に、脳転移が軟髄膜癌腫症と共に再発した。被験者8は、2014年5月から10月までのドセタキセル、2014年5月から12月までのトラスツズマブおよびペルツズマブならびに2015年1月から4月までのカペシタビンおよびラパチニブを含む幾つかの療法を既に受けていた。
被験者8は、テント上（supratentorial）およびテント下（infratentorial）脳の全体にわたる多数の増大性病変、テント上白質病変の存在（原因不明の脱髄性疾患を示唆する）、悪性細胞に関して陰性のCSF、ならびに肝臓における複数の安定転移を、ANG1005での治療の時点で示していた。被験者8は2015年4月にANG1005での治療を開始し、2サイクル（3週間に1回）の治療を受けた。臨床的進行のため、被験者8の治療は2015年7月に終了した。
小脳における広範なLCの改善により示されるとおり、被験者8の軟髄膜癌腫症はANG1005に応答した。
実施例6．LCを有する被験者に関するカプラン・マイヤー推定
ANG1005で治療されたLC被験者の全生存期間を推定するために、カプラン・マイヤー法を用いた。図4に示されているとおり、ANG1005での治療は、積極的な治療の後、過去の生存期間中央値（3〜6カ月）と比較して全生存期間の中央値を増加させると推定された。
実施例7．治療プロトコル
全患者が3週間に1回（1サイクル）の静脈内（IV）注入により600 mg/m2の開始用量でANG1005の投与を受ける。毒性が認められたら、投与（量）の減少または遅延が任意の投与サイクルにおいて許容される。注入中、および各注入の完了後の少なくとも1時間、患者をモニターする。
MRI/CTによる頭蓋内（脳内）および頭蓋外腫瘍評価をベースライン時および各2サイクルの後（すなわち、各6±2週間）で行う。部分的または完全な応答が見られたら、応答の確認のために4週以降かつ6週以内に後続のMRIを行うべきである。頭蓋内疾患の進行の非存在下で頭蓋外疾患の進行を示した患者は、以下の条件を満たす場合を除き、研究から除外されるべきである：（1）ANG1005療法に起因する臨床的利益、例えば、（a）脳転移からの症状における臨床的改善、（b）脳転移の放射線画像における改善の証拠が存在する；および（2）全身的進行が無症候性である。しかし、必要に応じて、非プロトコル全身性抗癌療法を開始することを研究者が決断した場合には、ANG1005を中断する。1年間の最長治療期間の前に研究治療が中断され、疾患が進行していない患者は疾患の進行に関して追跡が続行される。研究治療の最終用量の投与日から、頭蓋内および頭蓋外疾患進行が実証されるまで、放射線画像評価を含む疾患評価を約8週間間隔で又は施設の標準的プラクティスに従い行う。最終用量の投与日から約8週間間隔で生存に関する追跡を行う。患者は、彼らが疾患の進行を示す又は許容できない毒性を示すまで1年の最長期間にわたって、このプロトコルに基づく研究治療に残存する。1年間の最長期間を越える更なる治療は場合によって考慮される。
他の実施形態
本発明はその特定の実施形態に関して記載されているが、本発明は更なる修飾が可能であると理解され、本出願は、本発明の原理に概ね従う、そして本発明が関連している技術分野における公知の又は一般的な慣例の範囲内であり本明細書に記載の本質的特徴に適用されうる本出願からの逸脱を含む本発明のあらゆる変更、用途または応用を含むと意図される。

Claims (19)

  1. 構造：
    を有する化合物の有効量を、軟髄膜癌腫症の治療を要する対象に投与することを含む、軟髄膜癌腫症の治療方法。
  2. 軟髄膜癌腫症の原発部位が固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
  3. 固形腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、胃腸腫瘍または悪性黒色腫である、請求項2に記載の方法。
  4. 固形腫瘍が乳房腫瘍である、請求項3に記載の方法。
  5. 乳房腫瘍がHER2陽性腫瘍として特定されている、請求項3または4に記載の方法。
  6. 乳房腫瘍が三種陰性腫瘍として特定されている、請求項3または4に記載の方法。
  7. 腫瘍が、MDR1を発現する細胞を含む、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 該化合物を静脈内投与する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
  9. 対象が別の抗癌療法を以前に受けていた、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 抗癌療法が化学療法剤を含む、請求項9に記載の方法。
  11. 化学療法剤がタキサン、白金系薬剤、アントラサイクリン、アントラキノン、アルキル化剤、HER2標的化療法、ビノレルビン、ヌクレオシド類似体、イクサベピロン、エリブリン、シタラビン、ホルモン療法、カペシタビン、ラパチニブ、5-FU、ビンクリスチン、エトポシドまたはメトトレキサートである、請求項10に記載の方法。
  12. 原発癌および／もしくは軟髄膜癌腫症が、前記の以前に受けた抗癌療法に応答しなかった、ならびに／または前記の以前に受けた抗癌療法での治療の後で再発した、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
  13. 該方法が追加的な抗癌療法の投与を更に含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
  14. 前記の追加的な抗癌療法が放射線療法および／または化学療法剤を含む、請求項13に記載の方法。
  15. 前記の追加的な抗癌療法が放射線療法を含む、請求項14の方法。
  16. 化学療法剤がタキサン、白金系薬剤、アントラサイクリン、アントラキノン、アルキル化剤、HER2標的化療法、ビノレルビン、ヌクレオシド類似体、イクサベピロン、エリブリン、シタラビン、ホルモン療法またはメトトレキサートである、請求項14に記載の方法。
  17. 化学療法剤がメトトレキサート、アルキル化剤、シタラビンまたはHER2標的化療法である、請求項16に記載の方法。
  18. 該方法が緩和療法の投与を更に含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
  19. 緩和療法が鎮痛剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗不安剤、精神刺激剤、モダフィニル、緩和的放射線、コルチコステロイド、H1アンタゴニスト、造血増殖因子および／または輸血である、請求項18に記載の方法。
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