JP2017513913A - 光学活性なｐｄｅ１０阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノンの純粋なエナンチオマー、特に（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノンを対象とする。本発明は、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノンの結晶構造物、同化合物の医薬組成物、同化合物でＰＤＥ１０を阻害する方法、ならびに同化合物の製造において使用されるプロセスおよび特定の個々の中間体も対象とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０４７，５６９号および２０１４年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／９８５，３８１号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。前述の仮特許出願は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。

背景
技術分野
本発明は、ＰＤＥ阻害剤としての活性を有するエナンチオマー的に純粋な化合物およびそれを含む組成物、ならびにそれを必要とする温血動物へのそのような化合物の投与によって種々の障害を処置する方法を対象とする。特に、本発明は、ＰＤＥ１０阻害剤として有用な（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン（化合物２００１）を対象とする。

関連技術の説明
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、酵素の大きなスーパーファミリーに代表されるものである。ＰＤＥは、カルボキシル末端近位にある保存された触媒ドメイン、およびしばしばアミノ末端の近傍にある制御ドメインまたはモチーフを有するモジュラー構造を有することが公知である。ＰＤＥスーパーファミリーは現在、１１のＰＤＥファミリーにサブグループ化される２０超の異なる遺伝子を含む（Ｌｕｇｎｉｅｒ， Ｃ．、“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．”、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００６年３月；１０９巻（３号）：３６６〜９８頁）。

近年説明されたＰＤＥであるＰＤＥ１０は、３つの独立のグループ（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、“Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｈａｔ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｓ ｂｏｔｈ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ（ＰＤＥ１０Ａ）”、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９年、２７４巻：１８４３８〜１８４４５頁；Ｌｏｕｇｈｎｅｙら、“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＥ１０Ａ， ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”、Ｇｅｎｅ １９９９年、２３４巻：１０９〜１１７頁；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ： ＰＤＥ１０Ａ”、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９９年、９６巻：７０７１〜７０７６頁）によって同時に報告された。ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解する能力を有するが、ｃＡＭＰについてのＫ_ｍは約０．０５μＭであり、他方、ｃＧＭＰについてのＫ_Ｍは３μＭである。さらに、ｃＡＭＰ加水分解についてのＶ_ｍａｘは、ｃＧＭＰの場合の５分の１である。これらの動力学に起因して、ＰＤＥ１０によるｃＧＭＰ加水分解は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでｃＡＭＰによって強力に阻害される。これは、ＰＤＥ１０が、ｉｎ ｖｉｖｏでｃＡＭＰ阻害型ｃＧＭＰホスホジエステラーゼとして機能できることを示唆している。ＰＤＥ８ともＰＤＥ９とも異なり、ＰＤＥ１０は、ＩＢＭＸによって２．６μＭのＩＣ_５０（５０％阻害濃度）で阻害される（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ、“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎｅｗ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ”、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、１２巻：１７４〜１７９頁を参照されたい）。

ＰＤＥ１０は、多種多様のタンパク質にわたって保存されているドメインであるＰＤＥ２、ＰＤＥ５およびＰＤＥ６のｃＧＭＰ結合ドメインと類似した２つのアミノ末端ドメインを含む。このドメインの広範な保存に起因して、これは、現在ＧＡＦドメインと称されている（ＧＡＦタンパク質について：ｃＧＭＰ結合ホスホジエステラーゼ；シアノバクテリア（ｃｙｎｏｂａｃｔｅｒｉａｌ）Ａｎａｂａｅｎａアデニリルシクラーゼ；およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ転写制御因子ｆｈｌＡ）。ＰＤＥ２、ＰＤＥ５およびＰＤＥ６では、ＧＡＦドメインはｃＧＭＰと結合するが、これは、おそらく、すべての場合において、このドメインの主な機能ではない（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉがｃＧＭＰを合成するとは考えられていない）。興味深いことに、ＰＤＥ１０のｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合試験は、ｃＧＭＰ結合についての解離定数（Ｋ_ｄ）が、９μＭを優に上回ることを示している。大部分の細胞において、ｃＧＭＰのｉｎ ｖｉｖｏ濃度はそれほど高いレベルに達するとは考えられていないので、ｃＧＭＰについてのＰＤＥ１０の親和力は制御によって増大するか、またはＰＤＥ１０におけるＧＡＦドメインの主要機能はｃＧＭＰ結合以外の何かのためであるように思われる。

酵素のＰＤＥファミリーの阻害剤は、治療上の使用の広範な適応について広く探求されている。ＰＤＥ阻害剤の報告されている治療上の使用には、アレルギー、閉塞性肺疾患（ｏｂｔｒｕｓｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、高血圧、腎臓癌、アンギナ、うっ血性心不全、抑うつおよび勃起不全が含まれる（ＷＯ０１／４１８０７Ａ２）。ＰＤＥの他の阻害剤は、虚血性心臓状態の処置について開示されている（米国特許第５，６９３，６５２号）。より具体的には、ＰＤＥ１０の阻害剤は、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、妄想性障害、薬物誘発性精神病ならびにパニックおよび強迫性障害を含むある特定の神経学的および精神医学的障害の処置について開示されている（米国特許出願第２００３／００３２５７９号）。ＰＤＥ１０は、多くの神経学的および精神医学的障害と密接に関連している脳の領域におけるニューロン中に高いレベルで存在することが示されている。ＰＤＥ１０活性を阻害することによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルはニューロン内で増大し、それによってこれらのニューロンが適切に機能する能力が改善される。したがって、ＰＤＥ１０の阻害は、上述した神経学的、精神医学的不安および／または運動障害を含む、ニューロン内のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルが増大することによって利益を受ける多種多様の状態または障害の処置において有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物
（式中、Ａは、
であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アラルキル、アリール、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_ｎＮ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ_２は、（ｉ）置換もしくは非置換アリールまたは（ｉｉ）置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ_３は置換または非置換アリールであり；
Ｒ_４は水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６ハロアルキルであり；
ｎは１、２、３、４、５または６であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６である）
は、ＰＤＥ１０の公知の強力な阻害剤である。

式（ＩＩ）の化合物
（式中、ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
はＰＤＥ１０の公知の強力な阻害剤である。

式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒである）
はＰＤＥ１０の公知の強力な阻害剤である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物および化合物１００１は、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１１／１１２８２８号に開示されているＰＤＥ１０阻害剤の範囲に包含される。１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン（化合物１００１）は、特に化合物番号６５−１０として開示されている。

ＰＤＥ１０の阻害に関して進歩を遂げているが、ＰＤＥ１０の阻害剤についての分野における必要性、ならびにそれから利益を受ける種々の状態および／または障害を処置する必要性が依然として残っている。本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な化合物でのＰＤＥ１０の阻害のための化合物、使用方法および組成物を提供することである。

国際公開第０１／４１８０７号 米国特許第５，６９３，６５２号明細書 米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号明細書 国際公開第２０１１／１１２８２８号

Ｌｕｇｎｉｅｒ， Ｃ．、"Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ"、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００６年３月；１０９巻（３号）：３６６〜９８頁 Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、"Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｈａｔ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｓ ｂｏｔｈ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ（ＰＤＥ１０Ａ）"、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９年、２７４巻：１８４３８〜１８４４５頁 Ｌｏｕｇｈｎｅｙら、"Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＥ１０Ａ， ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ"、Ｇｅｎｅ １９９９年、２３４巻：１０９〜１１７頁 Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、"Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ：ＰＤＥ１０Ａ"、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９９年、９６巻：７０７１〜７０７６頁 Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ、"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎｅｗ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ"、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、１２巻：１７４〜１７９頁

簡単な概要
本発明は、化合物１００１、特に化合物２００１および３００１の純粋なエナンチオマーを対象とする。本発明は、化合物２００１の結晶構造物、化合物２００１の医薬組成物、化合物２００１でＰＤＥ１０を阻害する方法、ならびに化合物２００１の製造において使用されるプロセスおよび特定の個々の中間体も対象とする。

一実施形態では、本発明は、以下の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。

本発明のさらなる実施形態では、化合物２００１はエナンチオマー的に純粋である（例えば、少なくとも約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

本発明のさらなる実施形態では、化合物２００１はそのエナンチオマーを実質的に含まない。

本発明のさらなる実施形態では、化合物２００１は、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％の指定されたエナンチオマーを含む（例えば、指定されたエナンチオマーは、少なくとも約６０％、８０％、９０％または約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

一実施形態では、本発明は、以下の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。

本発明のさらなる実施形態では、化合物３００１はエナンチオマー的に純粋である（例えば、少なくとも約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

本発明のさらなる実施形態では、化合物３００１はそのエナンチオマーを実質的に含まない。

本発明のさらなる実施形態では、化合物３００１は、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量％の指定されたエナンチオマーを含む（例えば、指定されたエナンチオマーは、少なくとも約６０％、８０％、９０％または約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

別の実施形態では、本発明は、結晶形態で、以下の構造
を有する化合物を対象とする。

本発明のさらなる実施形態では、化合物２００１の結晶形態は、約８、１１．２、１２、１３．８、１４．３、１６．５、１７．８、１８、１９．４、２１．２、２１．６、２２．２、２２．８、２３．９、２５．６、２７．５、２９および２９．６に主要な２θピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する、約１５０Ｋ、例えば１５０Ｋ±１０Ｋまたは１５０Ｋ±１ＫでのＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線粉末回折によって特徴付けることができる。

本発明のさらなる実施形態では、化合物２００１の結晶形態は、図１に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。

別の実施形態では、本発明は、化合物２００１および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を対象とする。

別の実施形態では、本発明は、温血動物中のＰＤＥ１０を阻害する方法であって、動物に有効量の化合物２００１またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。

さらなる実施形態では、神経障害を有する温血動物における該神経障害を処置する方法であって、該動物に有効量の化合物２００１またはその医薬組成物を投与するステップを含み、該神経障害が、精神病的障害、不安障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、てんかん、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘発性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意力欠如障害、破壊的行動障害、自閉症、抑うつ、認知症、てんかん、不眠症および多発性硬化症からなる群から選択される方法である。

本発明のさらなる実施形態では、神経障害は統合失調症である。

本発明のさらなる実施形態では、神経障害は外傷後ストレス障害である。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ−ａ）
（式中、
ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（Ｉ）
に従って調製するプロセスであって、
ボロン酸Ａ１を、活性化反応物Ａ２での該ボロン酸の活性化によってカルボアルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源を用いてカルボアルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いる触媒されたシアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
ここで、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
キラルＨＰＬＣにより式（ＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩ−ｂ）の化合物から分離するステップと；
任意選択で、式（ＩＩ−ａ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含むプロセスを対象とする。

一実施形態では、式（ＩＩ−ａ）の化合物は化合物２００１
である。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）
（式中、ＱはＳまたはＯであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、以下の一般的スキーム（ＩＩＩ）
に従って調製するプロセスであって、
ボロン酸Ａ１を、活性化反応物Ａ２での該ボロン酸の活性化によってカルボアルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源を用いてカルボアルデヒドＢ１をアセタールＣ１−１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いる触媒されたシアノ化によってアセタールＣ１−１をニトリルＤ１−１へ変換するステップと；
Ｄ１−１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１−１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１−１をアミドＦ１−１へ変換するステップと；
構造Ｈ１−１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１−１を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
ここで、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
キラルＨＰＬＣによって式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物から分離するステップと；
任意選択で、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含むプロセスを対象とする。

一実施形態では、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は化合物２００１
である。

本発明の上記および他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになる。この目的を達成するために、ある特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に説明する様々な参考文献が本明細書で示され、それらの全体が、それぞれ参考として本明細書に援用される。

図１は、約１５０Ｋ±１Ｋで測定した、化合物２００１のジオキサン溶媒和物のＸＲＰＤである。 図２は、結晶学的ａ軸方向で見た化合物２００１ジオキサン溶媒和物の充填ダイアグラムである。 図３は、結晶学的ｂ軸方向で見た化合物２００１ジオキサン溶媒和物の充填ダイアグラムである。 図４は、結晶学的ｃ軸方向で見た化合物２００１ジオキサン溶媒和物の充填ダイアグラムである。 図５は、化合物２００１ジオキサン溶媒和物のＯＲＴＥＰ図である。 図６は、化合物１００１によるヒトＰＤＥ１０の阻害を示す図である。 図７は、化合物１００１、２００１および３００１によるヒトＰＤＥ１０の阻害を示す図である。

詳細な説明
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示と文脈を考慮して当業者が付与すると予想される意味が与えられるものとする。しかし、本出願全体にわたって使用される場合、反対の指定がない限り、以下の用語は、示された意味を有する。

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。

「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。

「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。

「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれ、一方で、飽和分枝状アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが含まれる。代表的な飽和環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれ、一方で、不飽和環状アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖状および分枝状アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが含まれ、一方で、代表的な直鎖状および分枝状アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが含まれる。

「Ｃ_１〜６アルキレン」または「Ｃ_１〜６アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素と水素だけからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含む）、かつ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状二価炭化水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。このアルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りと結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基と結合している。アルキレン鎖の、分子の残りおよびラジカル基との結合点は、その鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてよい。

「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、式−ＯＲ_ａ（Ｒ_ａは先に定義したとおりのアルキルラジカルである）のラジカル、例えばメトキシ、エトキシなどを指す。

「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを意味する。このアリールラジカルは、縮合環系または橋かけ環系を含むことができる、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい。アリールラジカルには、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが含まれる。

「Ｃ_１〜６アラルキル」は、式−Ｒ_ｂ−Ｒ_ｃ（Ｒ_ｂは先に定義したとおりのアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは１つまたは複数の先に定義したとおりのアリールラジカルである）のラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどを意味する。

「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、縮合環系または橋かけ環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りと単結合により結合している、炭素原子と水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。

「Ｃ_１〜６ハロアルキル」は、１つまたは複数の先に定義したとおりのハロラジカルで置換されている、先に定義したとおりのＣ_１〜６アルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。

特定の立体異性体（例えば、化合物２００１）に関連して「エナンチオマー的に純粋な」とは、それがそのエナンチオマー（例えば、化合物３００１）を実質的に含まないことを意味する。すなわち、「エナンチオマー的に純粋な」立体異性体は、少なくとも約９８％または少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．８％または少なくとも約９９．９％のエナンチオマー過剰率を有する。

「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式または７〜１０員二環式の複素環式環であって、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてよい、４〜７員単環式または７〜１０員二環式の複素環式環を意味し、これは、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてよい。芳香族複素環は本明細書では「ヘテロアリール」と称され、これには（以下に限定されないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルが含まれる。上に列挙したヘテロアリールに加えて、複素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなども含まれる。さらに、複素環には、ベンゾチオフェン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルなども含まれる。

本明細書で（例えば置換ヘテロシクリルまたは置換アリールの関連で）使用する場合、「置換された」という用語は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられていることを意味する。本発明の文脈の中での「置換基」には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、チオキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＮＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−ＳＲ_ａ、−ＳＯＲ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ａ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ａおよび−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂが含まれる。上述したものの中で、この文脈でのＲ_ａとＲ_ｂは同じであっても異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであってよい。さらに、上記置換基は、上記置換基の１つまたは複数でさらに置換されていてよい。

本発明の化合物は一般に、遊離酸または遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で使用することができる。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当業界で周知の方法で調製することができ、有機および無機酸から形成させることができる。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が含まれる。塩基付加塩には、カルボン酸アニオンを用いて生じる塩が含まれ、有機および無機カチオン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるものを用いて生じる塩が含まれる。したがって、式（Ｉ）および（ＩＩ）の「薬学的に許容される塩」という用語は、あらゆる許容される塩形態を包含することが意図されている。

本発明の実施形態
一実施形態では、ＰＤＥ１０阻害剤は、化合物２００１の以下の構造
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有する。

さらなる実施形態では、化合物２００１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグはエナンチオマー的に純粋である（例えば、少なくとも約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

さらなる実施形態では、化合物２００１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、そのエナンチオマーを実質的に含まない。

さらなる実施形態では、化合物２００１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％の指定されたエナンチオマーを含む（例えば、指定されたエナンチオマーは、少なくとも約６０％、８０％、９０％または約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

一実施形態では、本発明は、以下の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。

本発明のさらなる実施形態では、化合物３００１はエナンチオマー的に純粋である（例えば、少なくとも約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

本発明のさらなる実施形態では、化合物３００１はそのエナンチオマーを実質的に含まない。

本発明のさらなる実施形態では、化合物３００１は、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％の指定されたエナンチオマーを含む（例えば、指定されたエナンチオマーは、少なくとも約６０％、８０％、９０％または約９８％のエナンチオマー過剰率で存在する）。

一実施形態では、ＰＤＥ１０阻害剤は、結晶形態で化合物２００１の以下の構造
を有する。

一実施形態では、結晶形態の化合物２００１は、約１５０Ｋ、例えば１５０Ｋ±１０Ｋまたは１５０Ｋ±１ＫでのＣｕＫα線を使用して測定した場合、約８、１１．２、１２、１３．８、１４．３、１６．５、１７．８、１８、１９．４、２１．２、２１．６、２２．２、２２．８、２３．９、２５．６、２７．５、２９および２９．６に主要な２θピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。

さらなる実施形態では、結晶形態の化合物２００１は、図１に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じ、約１５０Ｋ、例えば１５０Ｋ±１０Ｋまたは１５０Ｋ±１ＫでのＣｕＫα線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンを有する。

化合物２００１の結晶構造は、単結晶Ｘ線構造解析で決定した。

他の代替実施形態は、化合物２００１の結晶形態の量であって、該物質の少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％が、上記ＸＲＰＤスペクトルで定義した実施形態のいずれかを特徴とする結晶形態で存在する、結晶形態の量を対象とする。結晶性化合物２００１のそのような量の存在は一般に、化合物のＸＲＰＤ解析を使用して測定可能である。

本発明の別の実施形態では、構造２００１の化合物を含む医薬組成物を開示する。投与を目的として、本発明の化合物を、医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む。ＰＤＥ１０阻害剤は、特定の障害を処置するのに効果的な量で、すなわち、好ましくは温血動物に対して許容される毒性で、所望のＰＤＥ１０阻害を達成するのに十分な量で組成物中に存在する。一般に、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて、投薬当たり０．１ｍｇ〜１，２５０ｍｇ、より一般的には１ｍｇ〜６０ｍｇの量のＰＤＥ１０阻害剤を含むことができる。当業者は、適切な濃度および投薬量を容易に決定することができる。

概括的に言えば、典型的な１日投薬量は、例えば１回または複数回の別々の投与かどうかにかかわらず、疾患の種類および重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜７０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。数日間またはそれより長い期間にわたる繰り返し投与については、状態に応じて、処置を、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで継続する。しかし、他の投薬レジメンが有用な場合もある。この治療の進行は、標準的な技術およびアッセイで監視することができる。本発明の投薬単位形態のための仕様は、活性化合物の独特の特徴および達成しようとする特定の治療効果、および個体の処置のためのそのような活性化合物を配合する技術における固有の限界によって決められ、それらに直接依存する。

薬学的に許容される担体および／または希釈剤は当業者によく知られている。液剤として製剤化される組成物については、許容される担体および／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、任意選択で、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加物が含まれ得る。組成物は、ＰＤＥ１０阻害剤に加えて希釈剤、結合剤および滑沢剤などの賦形剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化することもできる。当業者は、適切な手法で、かつ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ １９９０年に開示されているものなどの慣例に従って、ＰＤＥ１０阻害剤をさらに製剤化することができる。

別の実施形態では、本発明は、（以下に限定されないが）先に論じたような、精神病的障害、不安障害、運動障害および／または神経障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、てんかん、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘発性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意力欠如障害、破壊的行動障害、自閉症、抑うつ、認知症、認知障害、てんかん、不眠症および多発性硬化症などの疾患を処置する方法を提供する。そのような方法は、本発明の化合物を、上記状態を処置するのに十分な量で温血動物に投与するステップを含む。この文脈において、「処置する」は、予防的投与を含む。そのような方法には、好ましくは先に論じたような医薬組成物の形態での本発明のＰＤＥ１０阻害剤の全身投与が含まれる。本明細書で使用される場合、全身投与には、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、脳室内、嚢内、関節内、脊髄内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エアゾール、静脈内、皮内、吸入、経皮、経粘膜および経直腸投与を含む、経口および非経口の投与方法が含まれる。

化合物１００１は、他のヒト環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと比較して、ＰＤＥ１０を選択的に阻害する。これらは、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ａ１Ａ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ８Ａ１、ＰＤＥ９Ａ２、ＰＤＥ１０Ａ２およびＰＤＥ１１Ａ４を含む。化合物１００１の選択プロファイルを表１に示す。選択比は、各ＰＤＥ酵素のＩＣ_５０値をＰＤＥ１０のＩＣ_５０で除したものである。化合物１００１は、ＰＤＥ２阻害において８７９分の１倍の、より低い効力であり、ウシＰＤＥ６の阻害において４８００分の１倍を下回る、より低い効力であり、ＰＤＥファミリーのメンバー１、３、４、５、７、８、９および１１の阻害において９２００分の１倍を下回る、より低い効力である。

化合物１００１の両方のエナンチオマーはＰＤＥ１０の強力な阻害剤であるが、化合物２００１は、予想外に、化合物３００１より１３．２倍の高い効力があり、ラセミ化合物である化合物１００１より９．４倍の高い効力がある。

経口投与については、ＰＤＥ１０阻害剤の適切な医薬組成物には、粉剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの組成物は、香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤および乳化剤ならびに他の薬学的に許容される添加物および賦形剤も含むことができる。非経口投与については、本発明の化合物を、ＰＤＥ１０阻害剤に加えて、緩衝剤、酸化防止剤、静菌剤ならびにそのような液剤において一般に使用される他の添加物および賦形剤を含むことができる水性注射液剤で調製することができる。本発明の組成物を、注射用のリポソームもしくはヒドロゲル系、経口もしくは非経口送達のための微小粒子、ナノ粒子もしくはミセル系、または、経口送達のための段階的カプセル系などの、治療化合物の持続放出または摂取もしくは活性の増進を提供するための送達系で運ぶことができる。

本発明のさらなる利点では、化合物２００１は、慣用的な抗精神病剤と関連する代謝副作用、特に治療により誘発された肥満の発生を回避または低減することが予想される。例えば、統合失調症を処置するために最も広範囲に処方されている薬剤であるオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））および関連する非定型抗精神病剤の慢性使用は、肥満を含む重大な代謝副作用と関連しており、糖尿病などの状態に関連している。

動物において、オランザピンでの亜慢性処置は、食物摂取を刺激し、体重を増やす。これは、ヒトでの状況と一致している。さらに、オランザピンは、血液のレプチンレベルを急激に低下させる。レプチンは脂肪組織から産生される満腹ホルモンであり、レプチンレベルの低下は食欲を刺激する。オランザピンは、レプチンレベルを低下させることによって、少なくとも部分的に食物摂取を刺激する可能性があることが理論化されている。オランザピンの急性投与はまた、耐糖能テストにおいて、グルコースおよびインスリンレベルにおける動物の応答も変化させる。これもやはり、食物摂取および体重増加におけるオランザピンの効果と直接関係している可能性がある。標準的な動物モデルにおける代謝チャレンジ中の、代謝、例えばレプチン、インスリンおよびグルコースの変化に対する本発明のＰＤＥ１０阻害剤の急性効果、ならびに、食物摂取、体重およびエネルギー恒常性における本発明のＰＤＥ１０阻害剤の慢性効果の試験は、オランザピンと比較して、より少ない副作用の懸念に関して、抗精神病剤としてのＰＤＥ１０阻害剤の薬学的利点に対する証拠を提供するはずである。

本発明の組成物は、組み合わせて、または同時もしくは逐次投与によって、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。適切な追加の剤（すなわち、アジュバント）は、ドーパミン−Ｄ_２受容体およびセロトニン５ＨＴ_２受容体を遮断する定型抗精神病剤、例えばハロペリドール、フルフェナジン、クロルプロマジン、ならびに非定型抗精神病剤、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンを含むことができる。

本発明の化合物は、ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＡｐｐｌｅｍａｎの二段法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０巻；３１１〜３１６頁；１９７１年）の修正版によって、アッセイしてそれらのＩＣ_５０値を決定することができる。手短に言えば、ｃＡＭＰを（^３Ｈ）ｃＡＭＰでスパイクし、ＰＤＥ１０および様々な濃度の構造（Ｉ）の化合物と共にインキュベートする。適切なインキュベーション時間の後、加熱によって反応を終了させる。次いで、この混合物を、ヘビ毒ホスファターゼによる処理にかける。ホスファターゼは、混合物中のいずれのＡＭＰも加水分解するが、未反応ｃＡＭＰは無傷のまま残る。したがって、混合物からｃＡＭＰを分離し、その濃度を決定する（ラジオグラフィーにより）ことによって、阻害百分率を決定することができる。ＩＣ_５０値は、標準的な図式手段を使用して、いくつかの濃度で実験を実行することによって算出することができる。ＩＣ_５０アッセイのために使用される実際の技術の詳細な説明を以下の実施例において示す。

以下の実施例において使用される反応物は、本明細書で説明されているようにして得ることができるか、または、本明細書で説明されていない場合、それら自体が市販されている、もしくは当業界で公知の方法で市販の材料から調製することができる。例えばある特定の出発物質は、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１１／１１２８２８号に記載されている方法で得ることができる。

最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて様々である。別段の指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を容易に選択することができる。一般に、反応の進行は、必要に応じて、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法で監視することができ、中間体および生成物は、活性炭（ｃａｒｂｏｎ）での処理を伴ってまたは伴わずに、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または再結晶もしくは沈殿により精製することができる。

一実施形態では、本発明は、一般的スキーム（Ｉ）および（ＩＩ）で示したような、化合物１００１、２００１および３００１の調製のための多段階合成法を対象とする。一実施形態では、式（ＩＩ−ａ）の化合物
（式中、
ＱはＳまたはＯであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
を、以下の一般的スキーム（Ｉ）
に従って調製するプロセスであって、
ボロン酸Ａ１を、活性化反応物Ａ２での該ボロン酸の活性化によってカルボアルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源を用いてカルボアルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いる触媒されたシアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
ここで、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
キラルＨＰＬＣにより式（ＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩ−ｂ）の化合物から分離するステップと；
任意選択で、式（ＩＩ−ａ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含むプロセスが提供される。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＱはＯである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＱはＳである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^１はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^１はエチルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、アセタールＣｌを生成させるために使用される酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、オルトホルメートの適切な供給源はオルトギ酸トリエチルである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はコバルト塩である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はＣｏＣｌ_２である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、シアニド供給源はトリメチルシリルシアニドである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、加水分解ステップの適切な酸はＨＣｌである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切な塩基はトリエチルアミンである。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切なカップリング試薬はプロピルホスホン酸無水物である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、アミン供給源はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、式（ＩＩ−ａ）の化合物は化合物２００１
である。

一般的スキーム（Ｉ）のプロセスのさらなる実施形態では、式（ＩＩ−ｂ）の化合物は化合物３００１
である。

別の実施形態では、式Ｈ１の化合物
（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
を、以下の一般的スキーム（ＩＩ）
に従って調製するプロセスであって、
Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
Ｇ１およびリチウムアルキル金属塩基から混合金属リチオ化物Ｈ１を調製するステップとを含むプロセスが提供される。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｍは（Ｉ）族の金属である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＣｕである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＺｎである。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はリチウムアルキルマグネサート塩基である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はＢｕ_４ＭｇＬｉ_２である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、式Ｈ１の化合物は式Ｈ１−１の化合物
（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、式Ｈ１−１の化合物は
である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、式Ｈ１−１ａの化合物は
である。

一実施形態では、本発明は、一般的スキーム（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示したような化合物１００１、２００１および３００１を調製するための多段階合成法を対象とする。一実施形態では、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物
（式中、ＱはＳまたはＯであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）
を、以下の一般的スキーム（ＩＩＩ）
に従って調製するプロセスであって、
ボロン酸Ａ１を、活性化反応物Ａ２での該ボロン酸の活性化によってカルボアルデヒドＢ１へ変換するステップと；
酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源を用いてカルボアルデヒドＢ１をアセタールＣ１−１へ変換するステップと；
金属触媒およびシアニド供給源を用いる触媒されたシアノ化によってアセタールＣ１−１をニトリルＤ１−１へ変換するステップと；
Ｄ１−１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１−１を得るステップと；
適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１−１をアミドＦ１−１へ変換するステップと；
構造Ｈ１−１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１−１を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
ここで、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である、ステップと；
キラルＨＰＬＣにより式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物から分離するステップと；
任意選択で、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を塩へ変換するステップと
を含むプロセスが提供される。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＱはＯである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＱはＳである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、アセタールＣ１−１を生成させるために使用される酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、オルトホルメートの適切な供給源はオルトギ酸トリエチルである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はコバルト塩である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、シアノ化ステップの金属触媒はＣｏＣｌ_２である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、シアニド供給源はトリメチルシリルシアニドである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、加水分解ステップの適切な酸はＨＣｌである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切な塩基はトリエチルアミンである。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、アミド化ステップの適切なカップリング試薬はプロピルホスホン酸無水物である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、アミン供給源はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は化合物２００１
である。

一般的スキーム（ＩＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は化合物３００１
である。

別の実施形態では、式Ｈ１−１の化合物
（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
を、以下の一般的スキーム（ＩＶ）
に従って調製するプロセスであって、
Ｒ_ｎ−Ｌｉ（ｎは１、２、３、４または５である）およびＭを含む金属ハロゲン化物から、溶媒溶液中で、リチウムアルキル金属塩基を調製するステップと；
混合金属リチオ化物Ｈ１−１をＧ１−１およびリチウムアルキル金属塩基から調製するステップとを含むプロセスが提供される。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＣｌである。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＸはＢｒである。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｍは（Ｉ）族の金属である。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＩＩ族の金属である。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＭｇである。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＣｕである。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、ＭはＺｎである。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、Ｒはブチルである。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はリチウムアルキルマグネサート塩基である。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、リチウムアルキル金属塩基はＢｕ_４ＭｇＬｉ_２である。

一般的スキーム（ＩＶ）のプロセスのさらなる実施形態では、式Ｈ１−１の化合物は式Ｈ１−１ａの化合物
である。

一般的スキーム（ＩＩ）のプロセスのさらなる実施形態では、式Ｈ１−１ａの化合物は
である。

本発明の追加の実施形態は、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で先に説明した多段階の一般的合成法の個々のステップならびにこれらのステップで使用した個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの中間体を以下で詳細に説明する。以下で説明する中間体中のすべての置換基は、上記の多段階法で定義したとおりである。

好ましいアニオン性カップリング試薬は、式Ｈ１による構造を有する化合物
（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
から選択される。

好ましいアニオン性カップリング試薬は、式Ｈ１−１による構造を有する化合物
（式中、
Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり、
ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり、
ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ｍは１、２、３または４であり、
ｐは１、２、３または４である）
から選択される。

別の実施形態では、ＭはＭｇである。

好ましいアニオン性カップリング試薬は、式Ｈ１−１ａによる構造を有する化合物
（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）
から選択される。

別の実施形態では、ＸはＣｌである。

別の実施形態では、ＸはＢｒである。

別の実施形態では、アニオン性カップリング試薬は以下の構造
を有する。

別の実施形態では、好ましいニトリル中間体は以下の構造
を有する。

さらに別の実施形態では、好ましいアセタール中間体は以下の構造
を有する。

本発明をより十分に理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、本発明の実施形態を例示するためであり、本発明の範囲を限定するものとは決して解釈されるべきでない。以下の実施例において使用される反応物は、本明細書で説明されているようにして得ることができるか、または、本明細書で説明されていない場合、それら自体が市販されている、もしくは当業界で公知の方法で市販の材料から調製することができる。

別段の指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を容易に選択することができる。一般に、反応の進行は、必要に応じて、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で監視することができ、中間体および生成物は、活性炭での処理を伴ってまたは伴わずに、クロマトグラフィーおよび／または再結晶もしくは沈殿により精製することができる。

一実施形態では、本発明は、実施例１〜９で示したような、化合物２００１を調製するための多段階合成法を対象とする。

（実施例１）
トルエン（１５０ｍＬ）およびエタノール（３８ｍＬ）の中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールＡ２−１（１３．１ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸Ａ１（１０．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（６６．７ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５５℃に加熱し、次いで真空および窒素の下にそれぞれ交互に数分間、３回置いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を再度脱ガスした。８０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した後、水層を分離した。混合物をブラインで洗浄し、残りの有機層を、蒸留により体積を減少させた。ヘプタンの添加によって固体が得られ、これを濾取して４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドＢ１−１を８５％の収率で固体として得た。

（実施例２）
Ｂ１−１（１．０５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＣＨ（ＯＥｔ）_３（１．１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｏｌ％）を６７℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。追加の水が固体を溶解し、層を分離させた。有機層を減圧下で濃縮して、固体と油の混合物を得た。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、溶液を水（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去してＣ１−１ａ（１．２９ｇ、９０％収率）を得た。

（実施例３）
ＣｏＣｌ_２（５ｍｇ）を加えながら、Ｃ１−１ａ（１４５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣＮ（１００μＬ、１．５当量）およびジクロロエタン（１ｍＬ）と一緒に撹拌した。反応物を６０℃で３．２５時間加熱した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、Ｄ１−１ａを灰白色固体（１０４ｍｇ、７７％収率）として得た。

（実施例４）
Ｄ１−１ａ（１．０１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、水（１ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、追加の水（５ｍＬ）を水層に加え、次いで、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。最初の有機相をジクロロメタン抽出物と合わせ、混合物を減圧下で濃縮して、Ｅ１−１ａを黄褐色固体（１．０２ｇ、９４％収率）として得た。

（実施例５）
代替的に、Ｅ１−１ａをＢ１−１ａから生成させるステップを、精製された合成中間体の単離なしで実行することができる。

反応器に、室温で、Ｂ１−１ａ（１００．４ｇ、０．４９０ｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）およびトルエンと一緒に入れた。エタノールおよびオルトギ酸トリエチルを入れ、続いてそれぞれトルエンで濯いだ。バッチを４５℃に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）をさらに加え、加熱を２時間続行した。無水Ｋ_２ＣＯ_３を加え、バッチを真空下で部分濃縮した。トルエンを加え、バッチを再度部分濃縮した。バッチを濾過して固体を除去した。反応器とフィルターをトルエンで濯いだ。

この溶液に、ＣｏＣｌ_２（触媒量）およびＴＭＳＣＮを２０℃で入れた。バッチを７５℃で終夜加熱した。得られた混合物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを７０〜８０℃でゆっくり入れた。バッチを室温に冷却し、次いで濾過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で濯いだ。湿潤ケーキを簡単に乾燥して１５４．６ｇのＤ１−１ａを湿潤ケーキとして得た。

Ｄ１−１ａの湿潤ケーキを反応器に入れ、続いて濃ＨＣｌおよび水を２０〜２５℃で入れた。バッチを６０℃で３．５時間加熱した。セライトおよびアセトニトリルを加え、バッチを、Ｄａｒｃｏ Ｇ６０活性炭およびセライトで濾過した。濾液を反応器に入れ、６０〜７０℃に加熱した。水をゆっくり加え、次いで２５℃に冷却した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して１０５ｇのＥ１−１ａ（７７％収率）を白色固体として得た。

（実施例６）
反応器に、Ｅ１−１ａ（水和物として１１７．２ｇ、０．３９２ｍｏｌ、６．３％水）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１．５ｇ、１．５当量）およびジクロロメタン（９３６ｍＬ）と一緒に入れた。混合物を撹拌してスラリーを生成させた。トリエチルアミン（２７２ｍＬ）を１５分間かけてゆっくり入れ、弱い発熱が生じた。プロピルホスホン酸無水物（ジクロロメタン中の５０ｗｔ％溶液として３７６ｇ、１．５当量）を１時間かけてゆっくり入れた。水（４７０ｍＬ）を１０分間かけて入れた。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。バッチを減圧下でいくぶん濃縮した。酢酸イソプロピルを加え、混合物を減圧下で再度若干濃縮した。これを２回繰り返した。混合物を加熱し、５０℃で種晶を加え、ヘプタンを加え、次いでこれを室温に冷却した。固体を濾取し、酢酸イソプロピル−ヘプタンの混合物で洗浄した。Ｆ１−１ａを、８８％収率および９９％の純度で得た。

（実施例７）
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フランＧ１−１ａを、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０４０６６９号に報告されている手順に従って以下のようにして合成した。３，５−ジメトキシ−４−クロロ−ブロモベンゼン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（２．４５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）を入れたフラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を、ハウス真空および窒素の下にそれぞれ交互に数分間、３回置いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱ガスし、次いで６０℃で１７時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次いでメタノール（１０ｍＬ）を加え、スラリーを６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を収集した。この固体を熱メタノールでスラリーにし、次いで、濾過し、乾燥して２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン（３．１８ｇ、６７％収率）を得た。

（実施例８）
すべての溶媒は、最低２０分間Ｎ_２を注入することにより脱ガスした。ＭｇＢｒ_２・Ｅｔ_２Ｏ（３．９１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、きれいな乾燥フラスコ中のテトラヒドロフラン（３９．０ｍＬ）に加え（弱い発熱）、室温に冷却した後スラリーを得た。混合物を−１０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１６．８１ｇ、ヘキサン中２．６２Ｍ溶液）をシリンジで３４分間かけて添加した。−１０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３４．８ｍＬ）中のＧ１−１ａ（１１．６１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一定速度で６０分間かけて添加した。溶液を室温まで加温し、Ｎ_２下で終夜貯蔵した。

分離フラスコに、トルエン（１００．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）の中のＦ１−１ａ（１２．４８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を−２３℃に冷却し、アニオン溶液（上記において調製）を２時間かけて添加した。水（６７ｍＬ）中の酢酸（７．２ｍＬ）の溶液を１１分間かけて加えた。その間に、温度は−１０℃に上昇した。反応物を５０℃に加温し、水相を除去した。水（６７ｍＬ）を加え、有機相を収集し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）によって１２．８ｇの化合物１００１（６６％収率）を得た。

（実施例９）
化合物１００１のエナンチオマーの分離
キラル分取ＨＰＬＣを、３５℃で、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ダイオードアレイ検出器およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５μアミロース−２、１０．０×１５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５装置で実施した。アセトニトリル：２−プロパノール：メタノール（７１：４：２５ ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を使用した。検出波長は２７４ｎｍであった。実行時間は７分間であった。化合物２００１に対応するピーク１は４．５分で溶出した。化合物３００１に対応するピーク２は５．２分で溶出した。

各エナンチオマーの旋光度を、ＵＳＰ標準のもとで測定した。化合物２００１の旋光度は
と測定された。化合物３００１の旋光度は
と測定された。

（実施例１０）
エナンチオマー化合物２００１の単結晶調製
化合物２００１（５ｍｇ）を周囲温度で１，４−ジオキサン（１０μＬ）に溶解させ、澄明溶液を得た。次いで溶液を凍結させ、この試料を冷凍庫内に約１日間置き、結晶を生成させた。試料を周囲温度に約１２日間維持し、さらなる結晶を生成させた。これらの結晶のいくつかを、１，４−ジオキサン（２５μＬ）中の化合物２００１（１３ｍｇ）の別個の周囲温度溶液に、種晶を加えるために使用することで、すぐに試料全体にわたって結晶の沈殿が生じた。この結晶を、Ｐａｒａｔｏｎｅ−Ｎ油中で単離し／緩やかに分離した。

（実施例１１）
エナンチオマー化合物２００１のＸ線粉末回折
０．２００×０．２００×０．０２０ｍｍのおよその寸法を有するＣ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_７Ｓ［Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_５Ｓ，Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２］の無色の小板状体（ｐｌａｔｅｌｅｔ）を繊維上にランダムな方向で載せた。予備的な試験およびデータ収集を、共焦点光学系を備えたＲｉｇａｋｕ Ｒａｐｉｄ ＩＩ回折計で、Ｃｕ Ｋα線（λ＝１．５４１７８Å）で実施した。精密化を、ＳＨＥＬＸ２０１３を使用して実施した。

格子定数、およびデータ収集についての配向マトリックスを、２°＜θ＜６３°の範囲での２９３６０の反射の取り付け角を用いて最小二乗精密化により得た。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫからの精密化されたモザイシティは０．９９°であり、これは、中程度の結晶品質を示している。空間群はプログラムＸＰＲＥＰで決定した。以下の条件：ｈ００ ｈ＝２ｎ；０ｋ０ ｋ＝２ｎ；００ｌ ｌ＝２ｎの系統的存在、および、続く最小二乗精密化により、空間群はＰ２_１２_１２_１（ｎｏ．１９）と決定された。

データを、約１５０±１Ｋの温度で、１２６．８°の最大２θ値まで収集した。

データ整理
フレームをＨＫＬ３０００［８］で積分した。合計２９３６０の反射を集め、そのうち４４３６はユニークなものであった。ローレンツおよび偏光補正をデータに適用した。線吸収係数はＣｕＫ_α線について２．３１５ｍｍ^−１であった。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫを使用した経験的吸収補正を適用した。透過係数は０．５１９〜０．９５５の範囲であった。等価反射の強度の平均値を求めた。平均化についての一致係数（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）は、強度に基づき６．２％であった。

構造解および精密化
散乱因子は“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ”から得た。精密化において使用した４４３６の反射のうち、Ｆｏ２＞２σ（Ｆｏ２）を有する反射のみ、フィット残差（ｆｉｔ ｒｅｓｉｄｕａｌ）Ｒの計算において使用した。合計３８５２の反射を計算において使用した。精密化の最終サイクルは、３６５の可変パラメーターを含み、それぞれ０．０４８８および０．１０４４の非加重および加重一致係数で収束した（最大のパラメーターシフトはその推定標準偏差の＜０．０１倍であった）。

単位重量の観察の標準偏差（適合度）は１．０７９であった。最終差フーリエにおける最も高いピークは０．３２０ｅ／Å３の高さを有していた。最小負ピークは−０．３０５ｅ／Å３の高さを有していた。絶対構造の決定のためのフラック係数（Ｆｌａｃｋ ｆａｃｔｏｒ）は−０．００７（１０）に精密化された。

計算されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
計算されたＸＲＰＤパターンを、ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ ２．３および単結晶構造からの原子座標、空間群および単位格子パラメーターを使用してＣｕ線について生成した。単結晶データを低温（約１５０Ｋ、例えば１５０±１０Ｋまたは１５０±１Ｋ）で収集するので、ピークシフトは、特に大きい回折角で、低温データから計算されたパターンと室温での実験的粉末回折パターンとの間で明白である可能性がある。

ＯＲＴＥＰおよび充填ダイアグラム
ＯＲＴＥＰダイアグラムを、ＰＬＡＴＯＮ内のＯＲＴＥＰ ＩＩＩプログラムを使用して作製した。原子を、５０％確率異方性熱楕円体（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｔｈｅｒｍａｌ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）で表す。キラル中心の評価を、ＰＬＡＴＯＮソフトウェアパッケージで実施した。絶対配置を、分子キラリテイ則の仕様を用いて評価する。充填ダイアグラムおよび追加的な図をＭｅｒｃｕｒｙ３．１可視化パッケージで作製した。

分子構造を確認するために、化合物２００２の単結晶構造を決定した。その構造は、非対称単位で、１個の化合物２００２分子および１個のジオキサン分子からなるジオキサン溶媒和物であると決定した。絶対構造は、結晶構造から、Ｃ１２においてＳ配置であると決定した。

（実施例１２）
化合物１００１のＰＤＥ１０選択性
ＰＤＥアッセイ培地は、（終末濃度）５０ｍＭトリス−ＨＣＬ、ｐＨ７．５；８．３ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１．７ｍＭ ＥＧＴＡ；０．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン；および基質（Ｈ−ｃＡＭＰまたはＨ−ｃＧＭＰ）からなる。ＢＳＡは、Ｓｉｇｍａからの、基本的に脂肪酸を含まない≧９６％純粋な凍結乾燥粉末であった（Ａ６００３）。１００％ＤＭＳＯ中の８９μｌのアッセイ培地および１μｌの化合物１を９６ウェルＳＰＡプレートに加え、３０℃で１分間インキュベートした。１０μｌのＰＤＥ１０を加えてアッセイを開始し、２１分間インキュベートした。次いで５０μｌのＳＰＡビーズを加え、プレートをシールし、振盪し、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを、Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘプレートシンチレーションカウンターでカウントした。ＰＤＥ１０ ＩＣ_５０実験では、基質は１２５ｎＭ Ｈ−ｃＧＭＰであった。選択性実験では、基質は、ＰＤＥ３、４、７および８に対して３７ｎＭ Ｈ−ｃＡＭＰであり、ＰＤＥ１、２、５、９、１０および１１に対して３７ｎＭ Ｈ−ｃＧＭＰであった。すべての場合、基質濃度はＫ_Ｍを下回った。基質の消費は６％未満であり、これは、基質濃度が、アッセイの間に容易に評価可能なほどに変化しなかったことを示している。

ＩＣ_５０値は、データを４パラメーターロジスティックモデル：Ｆ＝（（Ａ−Ｄ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）））＋Ｄ（ここで、Ｆは活性比であり、Ａは阻害剤の非存在下での活性であり、Ｂはヒル勾配であり、ＣはＩＣ_５０であり、Ｄは無限大阻害剤での活性の限界である）に当てはめることによって導き出した。阻害が最高濃度で５０％未満であった場合、解析は実施せず、ＩＣ_５０は最高濃度より高いことが示された。

（実施例１３）
化合物２００１のＰＤＥ１０阻害効力
実施例１２で使用したのと同じ手順を使用して、化合物１００１、２００１および３００１のＩＣ_５０を決定した。両方のエナンチオマー、化合物２００１および化合物３００１は、キラルクロマトグラフィーで＞９９％純粋であった。３つの化合物のすべてを、同じ実験で試験した。ＯＭＳ６４３７６２ならびにそのエナンチオマー、ＯＭＳ６４３７７２およびＯＭＳ６４３７７３によるＰＤＥ１０の阻害についてのＩＣ_５０値を表２に示す。

化合物１００１の両方のエナンチオマーはＰＤＥ１０の強力な阻害剤であるが、化合物２００１は、予想外に化合物３００１より１３．２倍の高い効力がある。

本発明の特定の実施形態を例示目的で本明細書において説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の変更を加えることができることが理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲により限定される場合を除いて限定されない。

本明細書において参照した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許出版物のすべては、本説明と矛盾しない程度にそれらの全体が、参考として本明細書に援用される。

Claims (16)

1. 以下の構造
   を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
2. エナンチオマー的に純粋である、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、その反対のエナンチオマーを実質的に含まない、化合物。
4. 少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％の指定されたエナンチオマーを含む、請求項１に記載の化合物。
5. 結晶形態の、以下の構造
   を有する化合物。
6. 約１５０ＫでＣｕＫα線を使用して測定した場合、［ピーク値］でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の化合物。
7. 図１に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の化合物。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
9. 温血動物におけるＰＤＥ１０を阻害する方法であって、前記動物に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
10. 神経障害を有する温血動物における前記神経障害を処置する方法であって、前記動物に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記神経障害が、精神病的障害、不安障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、てんかん、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘発性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意力欠如障害、破壊的行動障害、自閉症、抑うつ、認知症、てんかん、不眠症および多発性硬化症からなる群から選択される方法。
11. 前記神経障害が統合失調症である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記神経障害が外傷後ストレス障害である、請求項１０に記載の方法。
13. 式（ＩＩ−ａ）の化合物
    （式中、
    ＱはＳまたはＯであり、
    ＸはＣｌまたはＢｒであり、
    Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルである）
    を、以下の一般的スキーム（Ｉ）
    に従って調製するプロセスであって、
    ボロン酸Ａ１を、活性化反応物Ａ２での前記ボロン酸の活性化によってカルボアルデヒドＢ１へ変換するステップと；
    酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源を用いてカルボアルデヒドＢ１をアセタールＣ１へ変換するステップと；
    金属触媒およびシアニド供給源を用いる触媒されたシアノ化によってアセタールＣ１をニトリルＤ１へ変換するステップと；
    Ｄ１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１を得るステップと；
    適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１をアミドＦ１へ変換するステップと；
    構造Ｈ１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１を式（ＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
    ここで、
    Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
    Ｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立にＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
    ｍは１、２、３または４であり；
    ｐは１、２、３または４である、ステップと；
    キラルＨＰＬＣにより式（ＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩ−ｂ）の化合物から分離するステップと；
    任意選択で、式（ＩＩ−ａ）の前記化合物を塩へ変換するステップと
    を含むプロセス。
14. 式（ＩＩ−ａ）の前記化合物が
    である、請求項１３に記載のプロセス。
15. 式（ＩＩＩ−ａ）の化合物
    （式中、ＱはＳまたはＯであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）
    を、以下の一般的スキーム（ＩＩＩ）
    に従って調製するプロセスであって、
    ボロン酸Ａ１を、活性化反応物Ａ２での前記ボロン酸の活性化によってカルボアルデヒドＢ１へ変換するステップと；
    酸触媒作用下、オルトホルメートの適切な供給源を用いてカルボアルデヒドＢ１をアセタールＣ１−１へ変換するステップと；
    金属触媒およびシアニド供給源を用いる触媒されたシアノ化によってアセタールＣ１−１をニトリルＤ１−１へ変換するステップと；
    Ｄ１−１を適切な酸で加水分解してカルボン酸Ｅ１−１を得るステップと；
    適切な塩基、適切なカップリング試薬およびアミン供給源を用いてカルボン酸Ｅ１−１をアミドＦ１−１へ変換するステップと；
    構造Ｈ１−１を有するアニオン性カップリング試薬を用いてアミドＦ１−１を式（ＩＩＩ）の化合物へ変換するステップであって、
    ここで、
    Ｍは、Ｉ族の金属、ＩＩ族の金属、ＣｕまたはＺｎであり；
    ＲはＣ_{（１〜６）}アルキルであり；
    ｍは１、２、３または４であり；
    ｐは１、２、３または４である、ステップと；
    キラルＨＰＬＣによって式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物から分離するステップと；
    任意選択で、式（ＩＩＩ−ａ）の前記化合物を塩へ変換するステップと
    を含むプロセス。
16. 式（ＩＩＩ−ａ）の前記化合物が
    である、請求項１５に記載のプロセス。