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CN1703407A - 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂 - Google Patents

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CN1703407A
CN1703407A CNA2003801009944A CN200380100994A CN1703407A CN 1703407 A CN1703407 A CN 1703407A CN A2003801009944 A CNA2003801009944 A CN A2003801009944A CN 200380100994 A CN200380100994 A CN 200380100994A CN 1703407 A CN1703407 A CN 1703407A
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CN
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fatty acid
acid amide
solution
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D·L·博格尔
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Scripps Research Institute
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Abstract

改进的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)竞争性抑制剂使用了α－酮杂环药效团和具有π－不饱和键的结合亚单位。所述α－酮杂环药效团和结合亚单位彼此相连，优选以烃链相连。其改进在于使用了选自它们4和/或5位上有烷基或芳基取代基的噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑的杂环药效团。所述改进的FAAH竞争性抑制剂比普通的FAAH竞争性抑制剂表现出更高的活性。

Description

脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
技术领域：
本发明涉及脂肪酸水解酶抑制剂。更详细地讲，本发明涉及具有连接尾部区域的杂环首基这种类型的脂肪酸水解酶抑制剂。
背景：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一种膜内在蛋白质，可水解广泛的油酰胺和花生四烯酰胺、CBl激动剂2-花生四烯酰甘油、相关的1-花生四烯酰甘油、1-油酰甘油和花生四烯酸甲酯，举例说明广泛的生物活性脂肪酸酰胺或酯底物(W.Lang等，(1999)J Med.Chem.42,896-902；S.K.Goparaju等，(1998)FEBS Lett.442，69-73；Y.Kurahashi等(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.237,512-515；和T.Bisogno等，(1997)Biochem.J.322,671.Di Marzo，V.，T.Bisogno等，(1998)Biochem.J.331，15-19)。FAAH在CNS中的分布表明它也于其作用位点分解神经调节脂肪酸酰胺并充分参与到它们的调节作用当中(E.A.Thomas等，(1997)J.Neurosci.Res.50，1047-1052)。尽管该酶水解广泛的脂肪酸初级酰胺，但FAAH水解花生四烯酰和油酰底物显得作用最有效(B.F.Cravat等，(1996)Nature 384，83-87；和D.K.Giang等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，2238-2242)。在早前的研究中把FAAH称作油酰胺水解酶和anandamide氨基水解酶。
一类由式A-B-C表示的FAAH抑制剂已由Dale Boger(美国专利第6,462,054号)公开。式中A为抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮杂环药效团；B为连接A和C的链，所述链具有3-9个选自碳、氧、硫和氮原子的线性骨架，该线性骨架具有第一末端和第二末端，第一末端共价键合到A的α-酮基上，条件是：如果所述链的相对A的α-酮基的第一末端为α-碳，那么该α-碳任选以选自氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基进行单或双官能化；而C为结合到FAAH并增强所述α-酮杂环药效团的抑制活性的结合亚单位，所述结合亚单位至少有一个π-不饱和键，位于选自芳基、烯基、炔基和至少有一个不饱和键的环结构的含π-键的基团内，有或没有一个或更多个杂原子，所述结合亚单位共价键合到线性骨架B的第二末端，位于含π-键基团内的π-不饱键由不少于4个且不多于9个原子按顺序彼此连接的序列与A的α-酮基隔开，包括所述线性骨架。
需要的是具有连接尾部区域的首基的FAAH抑制剂，为了获得增强的脂肪酸酰胺水解酶抑制活性，首基有一个或更多个杂环。
概述：
本发明涉及改进的FAAH竞争性抑制剂，其使用了α-酮杂环药效团和具有π-不饱和键的结合亚单位。α-酮杂环药效团和结合亚单位彼此相连，优选以烃链相连。其改进在于使用了选自在它们的4和/或5位上包括烷基或芳基取代基的噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑的杂环药效团。改进的FAAH竞争性抑制剂比普通的FAAH竞争性抑制剂表现出更高的活性。
一方面，本发明涉及一种由下式表示的脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂：
                    A-B-C
上式中，A为抑制亚单位，B为连接亚单位，而C为结合亚单位。
抑制亚单位A为抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮杂环药效团。该α-酮杂环药效团由下式表示：
Figure A20038010099400131
上式中，“het”由以下结构表示：
以上结构中，X选自碳和氮；Y选自氧和硫；R1和R2为独立选自氢、C1-C6烷基、芳环和芳杂环的基团。在一个优选的实施方案中，R1和R2为独立选自氢、C1-C6烷基和由以下结构表示基团的基团：
然而，有两个条件，即：1.)R1和R2不能都为氢；且2.)如果X为氮，则R1不存在。
连接亚单位B为连接抑制亚单位A和结合亚单位C的链，以保证结合亚单位C结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域而抑制亚单位A同时抑制脂肪酸酰胺水解酶。所述链具有3和9个之间的选自碳、氧、硫和氮原子的线性骨架，该线性骨架具有第一末端和第二末端，第一末端共价键合到A的α-酮基上，但条件是：如果所述链的相对抑制亚单位A的α-酮基的第一末端为α-碳，那么该α-碳任选以选自氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基进行单或双官能化。
结合亚单位C为含π-键的基团，具有π-不饱和键。结合亚单位C选自芳基、烯基、炔基和至少有一个不饱和键的环结构，有或没有一个或更多个杂原子。结合亚单位C共价键合到连接亚单位B的第二末端。位于含π-键基团内的π-不饱和键由不少于3个且不多于9个原子按顺序彼此连接的序列与A的α-酮基隔开，包括线性骨架，以保证π-不饱和键结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域而抑制亚单位A抑制脂肪酸酰胺水解酶。然而，有一个条件就是C任选为C1-C10烷基。
在一个进一步优选的实施方案中，α-酮杂环药效团的“het”选自以下基团：
Figure A20038010099400161
Figure A20038010099400171
在一个进一步优选的实施方案中，脂肪酸酰胺水解酶抑制剂由以下结构表示：
上述结构中，R1和R2独立选自氢、氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基；且“n”为2和8之间的整数。
本发明再一方面涉及抑制脂肪酸酰胺水解酶的方法。所述方法使用以下步骤：以抑制浓度的上述类型抑制剂接触脂肪酸酰胺水解酶。通过接触脂肪酸酰胺，抑制剂的结合亚单位C结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域来提高抑制剂的抑制活性。
附图简述：
图1说明列出各种试验化合物Ki值的两个表。
图2为图1中第二个表的续表，列出了4-和5-杂芳基取代的α-酮噁唑FAAH抑制剂的Ki值。
图3说明α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制剂的Ki值的表。
图4说明一个表，显示侧链系统性变化及其对所列化合物活性的影响。这一系列中使用了示例性首基。
图5说明芳基取代的杂环化合物206和207及其以4-溴或5-溴化合物为物质的合成方法。
图6说明一个表，显示在α-酮杂环FAAH抑制剂的C18尾部有无双键存在时化合物Ki值的变化。
图7说明一个表，显示修饰α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制剂的脂肪酸侧链对化合物Ki值的影响。
图8说明一个表，显示第一代抑制剂及它们对FAAH的IC50。
图9说明一个表，显示第二代抑制剂及它们对FAAH的IC50。
图10说明系列反应，公开如何合成取代的噁唑抑制剂。
图11说明一个柱状图，显示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分钟后降低的热疼痛反应。
图12说明一个柱状图，显示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分钟后降低的热疼痛反应。
图13说明一个柱状图，显示在尾浸入试验(tail immersion)中SR141716A阻断OL-135的镇痛作用。
图14说明一个柱状图，显示在热板试验中SR 141716A阻断OL-135的镇痛作用。
图15说明如何在酯的α位以氟、羟基和三氟甲基进行官能化。
图16说明氯、α-烷基-α-羟基、α-烷基-α-三氟甲基和α-烷基-α-氟基加到酯上的方法。
详述：
通过使用α-酮杂环药效团和带有π-不饱和键的结合亚单位开发了改进的FAAH竞争性抑制剂。α-酮杂环药效团和结合亚单位彼此相连，优选以烃链相连。其改进在于使用了选自在它们4和/或5位上包括烷基或芳基取代基的噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑的杂环药效团。改进的FAAH竞争性抑制剂比那些使用非-唑(azole)杂环药效团和/或缺少芳基或烷基取代基的杂环药效团的普通FAAH竞争性抑制剂表现出更高的活性。
本文公开的改进的FAAH竞争性抑制剂证实，脂肪酸链中增加不饱和键可提高抑制剂的效能。经证明结合苯环特别有效。相似地，经证实亲电性羰基为本文公开的FAAH竞争性抑制剂的有效酶抑制作用所需要。
方法
抑制研究：
所有的酶试验均于20-23℃下使用含有FAAH的增溶肝质膜提取物在反应缓冲液(125mM Tris、1mM EDTA、0.2％甘油、0.02％ TritonX-100、0.4mM HEPES、pH 9.0缓冲液)中进行(M.P.Patricelli等，(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8，613-618；和J.E.Patterson等，(1996)J.Am.Chem.Soc.118，5938-5945)。水解的起始速率通过如前述的14C-油酰胺分解成油酸方法来监测(B.F.Cravatt等，(1995)Science 268，1506-1509；和M.P.Patricelli等，(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8，613-618)。所述抑制是可逆的、非时间-依赖性的，并且用线性最小二乘方拟合处理所有的反应曲线，其R2值一贯地＞0.97。IC50值通过观测3-5个不同抑制剂浓度的抑制使用公式IC50＝[I]/[(K0/Ki)-1]来测定(于每个抑制剂浓度进行三个或更多个试验)，其中K0为没有抑制剂时的对照反应速率，而Ki为抑制剂于浓度[I]时的速率(K.Conde-Frieboes等，(1996)J.Am.Chem.Soc.118，5519-5525)。Ki值由Dixon法测定(于恒定的底物浓度，[I]对1/速率作图的加权线性拟合得出的x-截距，用公式Ki＝-Xint/[1+[S]/Km]转换为Ki值)。先前的研究证明鼠源的酶和人源的酶非常同源(84％)，表现出几乎一样的底物特异性，并结合了相同酰胺酶的共有序列，并且SH3结合域表明对鼠源FAAH-所做的观测与那些对人源FAAH所做的观测如果不是完全一致也将相似(B.F.Cravat等，(1996)Nature 384，83-87；和D.K.Giang等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94，2238-2242)。
附图详述：
图1说明列出各种试验化合物Ki值的两个表。第一个表显示噁唑和噁二唑的效能比噻唑的高出1000倍。令人关注的是，通过在噻二唑杂环上由另一个氮取代几乎恢复到了相当的效能。第二个表显示噁唑首基4-和5-位上的杂环的变化及其对Ki值的影响。图2为图1中第二个表的续表。从数据可以发现一个趋势，含氮杂环可提高其活性。
图3说明一个α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制剂Ki值的表。其明显的趋势标注在表下方。如图2所见，4-和5-芳基-取代的噁唑首基的化合物，在环中引入一个碱性的氮使得活性大大提高。氮位置改变Ki值并没有大的变化。
图4说明一个表，显示修饰脂肪酸侧链及对Ki的影响。这里的趋势与前面试验的噁唑并吡啶抑制剂的趋势略有不同。5-(2-吡啶基)-取代的噁唑上饱和的十二烷酰基比优选的烷基苯基侧链有更低的Ki值。化合物185和200之间的差异仅为两个因素之一。
图5说明化合物206和207以及如何用钯-催化的交联-偶合反应合成它们。Suzuki偶合在碱存在下用催化的二亚苄基丙酮合钯(O)和所需的芳基或杂芳基硼酸来完成(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2857-2483)。
图6说明一个表，显示在α-酮杂环FAAH抑制剂的C18尾部有无双键时化合物Ki值的变化。前面三种化合物显示链中的不饱和键对结合是如此重要，可达到结合常数比全饱和链大5倍。对下面两个首基的观测得到基本相同的结果。
图7说明一个表，显示修饰α-酮噁唑并吡啶FAAH抑制剂的脂肪酸侧链对化合物Ki值的影响。该表互相比较了不同的烃尾部基团并在图表的底部以几行文字总结了大致趋势。最佳的饱和链为那些8-12个碳的链。对这些首基来讲，含苯基侧链的效能约为带饱和侧链的3倍。该系列化合物中最好的Ki为200pM。
图8说明一个表，显示第一代抑制剂及其对FAAH的IC50值。IC50的值大约比该酶相应的Ki值大10倍。与所设计的抑制剂比较包括三氟甲基酮。IC50值与化合物的Ki很好地对应。再者，化合物118同时拥有最低IC50值和Ki值。
图9说明一个表，显示第二代抑制剂及其对FAAH的IC50值。第二代抑制剂的IC50值与它们相应的Ki值比较表现出更多的差异。
图10说明一系列反应，该系列反应说明如何合成取代的噁唑抑制剂。页面顶部的第一个反应显示如何在噁唑的2-位上进行酰化。噁唑首先以正丁基锂锂化，用氯化锌转金属化，加入碘化铜(I)形成铜酸盐，然后所得铜酸盐以酰氯酰化。在试验部分描述了化合物162的详细过程。形成2-酰基噁唑的第二种方法为先进行标准的锂化然后以Weinreb酰胺酰化。如试验部分说明的那样，化合物144由这种方法合成。剩下两个反应显示4-或5-取代的杂环的逆合成。在最后的反应中，X为卤素或一些其它的离去基团。
图11说明一个柱状图，显示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分钟后降低的热疼痛反应。该试验为缩尾(tail withdrawal)试验，用溶媒无影响而OL-135给予后有显著的延迟反应。[p＜0.001；N＝12只小鼠/组；结果以平均值±S.E.表示]
图12说明一个柱状图，显示注射OL-135(10mg/kg，i.p.)60分钟后降低的热痛反应。该试验为热板试验，用溶媒无影响而给予OL-135后有一些延迟反应。[p＜0.01；N＝12只小鼠/组；结果以平均值±S.E.表示]
图13说明一个柱状图，显示在尾浸入试验中SR 141716A阻断OL-135的镇痛作用。对小鼠腹腔注射溶媒或SR 141716A(3mg/kg)；10分钟后对所有的受试鼠给于OL-135(10mg/kg，i.p.)，第二次注射后一个小时以尾浸入试验进行评价。(用溶媒预处理后用OL-135处理的小鼠与它们的预注射基础潜伏期(baseline latencies)或用SR 141716A预处理后用OL-135处理的小鼠对比，p＜0.001)。结果以平均值±S.E.表示，N＝6只小鼠/组。
图14说明一个柱状图，显示在热板试验中SR 141716A阻断OL-135的镇痛作用。对小鼠腹腔注射溶媒或SR 141716A(3mg/kg)；10分钟后对所有的受试鼠给予OL-135(10mg/kg，i.p.)，第二次注射后一个小时以热板试验进行评价。[用溶媒预处理后用OL-135处理的小鼠与它们的预注射基础潜伏期或用SR 141716A预处理后用OL-135处理的小鼠对比，P＜0.001。结果以平均值±S.E.表示，N＝6只小鼠/组]
图15说明如何在酯的α位以氟、羟基和三氟甲基进行官能化。给出了一种制备手性α-氟酯的不对称方法，但本领域技术人员将知道如何以不对称的方法进行制备三氟甲基衍生物。这些方法条件是任何以“R”表示的官能团都具有适当的保护。
图16说明可将氯、α-烷基-α-羟基、α-烷基-α-三氟甲基和α-烷基-α-氟基加到酯上的方法。取决于“R”是什么，其中一些酯或相应的酸可购买得到。经过Mitsunobu反应由相应的α-羟基酯获得α-氯化合物。用不对称氧杂氮杂环丙烷(oxaziridine)(I)来完成对α-烷基酯的烯醇化物的不对称羟基化。该图中最后两种产物作为外消旋物而获得。
试验
1-([1，3，4]噁二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(140)于室温和N2下，用1-([1，3，4]噁二唑-2-基)十八-9-烯-1-醇(7mg，0.021mmol)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液处理Dess-Martin periodinane(1.2当量，0.025mmol，11mg)的无水CH2CL2(0.5mL)悬浮液。6h后用Et2O(10mL)稀释该悬浮液，并将其倒入到Na2S2O3(77mg)的饱和NaHCO3水溶液(6.5mL)的溶液中。混合物于室温下搅拌1h，然后分层。醚层分别用饱和NaHCO3溶液(1×10mL)和H2O(1×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。快速层析(SiO2，1.5cm×15cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-([1，3，4]噁二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(140)(5mg，0.016mmol，75％收率)，为深黄色油状物：
                              1H NMR(CDCl3，250MHz)d 9.34(s，1H)，5.42-5.26(m，2H)，3.04(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-1.87(m，4H)，1.82-1.75(m，2H)，1.43-1.19(m，20H)，0.88(br t，J＝6.8Hz，3H)；lR(CDCl3)umax 2940，2860，1705，1612，1547，1510，1423，1380cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 335.2689(C20H34N2O2+H+需要335.2698).
1-([1，3，4]噻二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(141)于室温和N2下，用1-([1，3，4]噻二唑-2-基)十八-9-烯-1-醇(4mg，0.011mmol)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液处理Dess-Martin periodinane(1.2当量，0.013mmol，14mg)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液。10h后用Et2O(10mL)稀释该悬浮液，并将其倒入到Na2S2O3(40mg)的饱和NaHCO3水溶液(3.4mL)的溶液中。混合物于室温下搅拌1h，然后分层。醚层分别用饱和NaHCO3水溶液(1×10mL)和H2O(1×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。快速层析(SiO2，1.5cm×15cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-([1，3，4]噻二唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(141)(3mg，0.008mmol，70％收率)，为深黄色油状物：MALDI-FTMS(DHB)m/z 351.2464(C20H34N2OS+H+需要351.2470)。
1-(5-苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(142)该物质用162化合物所描述的方法由5-苯基噁唑(Van Leusen，A.M；等Tetrahedron Lett.1972，2369-2372)制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到142化合物(192mg，0.471mmol，72％)，为无色结晶性粉末：mp 32.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 432.2892(C27H39NO2+Na+需要432.2873)。
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(143)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，1％MeOH-CHCl3)得到143化合物(64.3mg，0.157mmol，24％)，为淡黄色油状物：
          MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 433.2826(C28H38N2O2+Na+需要433.2825).
1-氧代-1-[5-(3-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(144)于-78℃下，将BuLi的己烷溶液(2.5M，0.13mL，0.325mmol，1.05当量)滴加到5-(3-吡啶基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)(45mg，0.308mmol，1.0当量)的无水THF(5.0mL)溶液中，得到的溶液于-78℃搅拌10min。N-甲氧基-N-甲基油酰胺(100mg，0.308mmol，1.0当量)的无水THF(2.0mL)溶液滴加到混合物物中，并将混合物升温至室温。搅拌16h后，加水(15mL)到混合物中，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。有机层用饱和NaCL水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。层析(SiO2，1.5×12cm，CHCl3)得到144化合物(40.4mg，0.098mmol，32％收率)，为无色结晶性粉末：
mp 35.5-36.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 411.3002(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-氧代-1-[5-(4-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(145)该物质用144化合物所描述的方法由5-(4-吡啶基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到145化合物(80.8mg，0.197mmol，64％)，为无色固体：
          mp 48.0-49.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 411.3004(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-[5-(1-甲基吡咯-2-基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(150)该物质用162化合物所描述的方法由5-(1-甲基吡咯-2-基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，10％EtOAc-己烷)得到150化合物(157mg，0.380mmol，59％)，为淡红色油状物：
                                    MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z413.3172(C28H40N2O2+H+需要413.3163).
1-氧代-1-[5-(2-噻吩基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(151)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-噻吩基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，5％Et2O-己烷)得到151化合物(165mg，0.397mmol，61％)，为淡黄色油状物：
              MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 416.2617(C28N37NO2S+H+需要416.2618).
1-[5-(2-呋喃基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(152)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-呋喃基)噁唑(Saikachi，H.；等Chem.Pharm.Bull.1979，27，793-796)制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到152化合物(177mg，0.443mmol，68％)，为淡橙色油状物：
              MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 400.2849(C25H37NO3+H+需要400.2846).
1-氧代-1-[5-(噻唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(154)
5-(噻唑-2-基)噁唑 将碳酸钾(690mg，5.00mmol，1.0当量)加入到2-噻唑甲醛(566mg，5.00mmol，1.0当量)和(对-甲苯磺酰基)甲基胩(TosMIC)(975mg，5.00mmol，1.0当量)的蒸馏甲醇(15mL)溶液中，混合物回流下搅拌3h。冷却到室温后，将混合物减压浓缩。残余物用氯仿(70mL)稀释并用水(20mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发。层析(SiO2，15g，己烷∶乙醚＝5∶1)得到5-(噻唑-2-基)噁唑(626mg，4.11mmol，82％)，为淡黄色结晶性粉末：
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.96(s，1H)，7.90(d，1H，J＝3.3Hz)，7.67(s，1H)，7.42(d，1H，J＝3.3Hz).
1-氧代-1-[5-(噻唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯 该物质用162化合物所描述的方法由5-(噻唑-2-基)噁唑制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，10％Et2O-己烷)得到154化合物(97.2mg，0.233mmol，36％)，为淡黄色结晶性粉末：
                                         mp 32.0-32.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 417.2572(C24H38N2O2S+H+需要417.2570).
1-氧代-1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(155)
5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑 该物质用5-(噻唑-2-基)噁唑所描述的方法以79％的收率由1-甲基咪唑-2-甲醛制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，1％MeOH-CHCl3)得到5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑(586mg，3.93mmol，79％)，为黄色结晶性粉末：
     1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.96(s，1H)，7.48(s，1H)，7.14(d，1H，J＝1.1Hz)，6.97(d，1H，J＝1.1Hz)，3.86(s，3H).
1-氧代-1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(155)该物质用162化合物所描述的方法由5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，50％Et2O-己烷)得到155化合物(44.6mg，0.108mmol，17％)，为淡橙色结晶性粉末：
mp.46.0-47.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 414.3123(C25H39N3O2+H+需要414.3115).
1-[5-(3-噻吩基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(158)
5-(3-噻吩基)噁唑 该物质用5-(噻唑-2-基)噁唑所描述的方法(同上)由噻吩-3-甲醛制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，10％EtOAc-己烷)得到5-(3-噻吩基)噁唑(519mg，3.43mmol，34％)，为黄色油状物：
                                                  1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.97(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝2.9和1.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝4.9和2.9Hz)，7.32(s，1H)，7.10(d，1H，J ＝4.9和1.1Hz).
1-氧代-1-[5-(3-噻吩基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(158)
该物质用162化合物所描述的方法由5-(3-噻吩基)噁唑制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，5％EtOAc-己烷)得到158化合物(102mg，0.244mmol，38％)，为淡黄色油状物：
                                 1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.77(dd，1H，J＝2.6和1.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝5.0和2.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.0和1.5Hz)，7.35(s，1H)，5.44-5.27(m，2H)，3.07(t，3H，J＝7.5Hz)，2.10-1.93(m，4H)，1.84-1.69(m，2H)，1.47-1.19(m，20H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)；IR(薄膜)umax3109，3005，2920，2852，1694，1601，1520，1479，1403，1377，1318，1120，1041，976，909，857，786，733，693，610cm-1；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z416.2632(C25H37NO2S+H+需要416.2618).
1-[5-(3-呋喃基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(159)
5-(3-呋喃基)噁唑 该物质用5-(噻唑-2-基)噁唑所描述的方法由3-呋喃甲醛制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，10％Et2O-己烷)得到5-(3-呋喃基)噁唑(212mg，1.57mmol，16％)，为黄色油状物：
      1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.85(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.12(s，1H)，6.62(d，1H，J＝1.8Hz).
1-[5-(3-呋喃基)噁唑-2-基]-1-氧代-9(Z)-十八烯(159)
该物质用162化合物所描述的方法由5-(3-呋喃基)噁唑制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，5％Et2O-己烷)得到159化合物(54.8mg，0.137mmol，21％)，为淡黄色油状物：
                     MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 400.2848(C25Ha7NO3+H+需要400.2846).
1-(4-苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(162)于-78℃和N2下，将4-苯基噁唑(Giardina，等J.Med.Chem.1997，40，1794-1807)(94.4mg，0.65mmol，1.0当量)的无水THF(5.0mL)溶液通过滴加BuLi的己烷溶液(2.5M，0.29mL，0.725mmol，1.1当量)来处理，所得到的溶液于-78℃下搅拌20min。往混合物中加入ZnCl2的THF溶液(0.5M，2.60mL，1.30mmol，2.0当量)，并将混合物升温至室温。于0℃搅拌45min后，往混合物中加入CuI(107mg，0.56mmol，1.0当量)。该混合物于0℃搅拌10min，往混合物中滴加9(Z)-十八烯-1-酰氯(由385mg油酸和0.34mL草酰氯制得，1.30mmol，2.0当量)的无水THF(3.0mL)溶液，混合物于0℃下再搅拌1h。用己烷和乙酸乙酯(60mL)的1∶1混合物稀释反应混合物，并相继以15％MH4OH(2×30mL)、水(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。柱层析(SiO2，2.5×12cm，3％Et2O-己烷)得到162化合物(115mg，0.282mmol，43％)，为无色油状物：
             MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 432.2886(C27H39NO2+Na+需要432.2873).
1-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(163)将2-(噁唑-4-基)吡啶(4mg，0.027mmol)的无水THF(1mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.030mmol，12mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，0.054mmol，22mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.027mmol，5mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入油酸(2当量，0.054mmol，15mg)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，0.27mmol，34mg，24mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(0.5mL)溶解。将油酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCL水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，1.5cm×17.5cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(163)(5mg，0.011mmol，42％收率)，为棕色残渣：
                         1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.66(brd，J＝4.8Hz，1H)，7.90-7.68(m，4H)，5.40-5.25(m，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10-1.93(m，4H)，1.80-1.72(m，2H)，1.47-1.17(m，20H)，0.86(br t，J＝6.6Hz，3H)；IR(CDCl3)umax2925，2860，1705，1605，1570，1501，1425，1385cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 411.3003(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(164)将3-(噁唑-4-基)吡啶(6mg，0.041mmol)的无水THF(1mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.045mmol，18mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，0.082mmol，33mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.041mmol，8mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入油酸(2当量，0.082mmol，23mg)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，0.41mmol，52mg，37mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(0.5mL)溶解。将油酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，1.5cm×17.5cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(164)(4mg，0.009mmol，23％收率)，为棕色残渣：
1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.99(br s，1H)，8.65(br d，J＝4.7Hz，1H)，8.04(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.86-7.54(m，2H)，5.41-5.26(m，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10-1.93(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，1.45-1.20(m，20H)，0.86(br t，J＝6.6Hz，3H)；IR(CDCl3)umax2926，2871，1700，1601，1564，1510，1421，1382cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 411.3012(C26H38N2O2+H+需要411.3006).
1-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(165)将4-(噁唑-4-基)吡啶(3mg，0.021mmol)的无水THF(1mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.023mmol，9mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，0.042mmol，17mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.021mmol，4mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入油酸(2当量，0.042mmol，12mg)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，0.21mmol，27mg，19mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(0.5mL)溶解。将油酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，1.5cm×17.5cm，2％MeOH-CH2Cl2)得到1-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)十八-9-烯-1-酮(165)(2mg，0.005mmol，24％收率)，为棕色残渣：
                            1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.75(m，2H)，7.70-7.61(m，3H)，5.42-5.27(m，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-1.89(m，4H)，1.82-1.75(m，2H)，1.48-1.21(m，20H)，0.87(br t，J＝6.8Hz，3H)；IR(CDCl3)umax2926，2873，1702，1612，1559，1512，1425，1380cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 411.2997(C28H38N2O2+H+需要411.3006).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八烷-1-酮(182)将2-(噁唑-5-基)吡啶(113mg，0.77mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.85mmol，0.34mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.54mmol，3.1mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.77mmol，147mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入硬脂酸(2当量，1.54mmol，440mg)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，7.7mmol，0.98g，0.68mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将硬脂酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十八烷-1-酮(182)(97mg，0.24mmol，31％收率)，为白色粉末：
                                          mp 86-87℃；1HNMR(CDCl3，250MHz)d 8.66(br d，J＝5.4Hz，1H)，7.89-7.76(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.44-1.19(m，28H)，0.87(brt，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，157.4，153.2，150.1(2C)，137.1，126.8，124.1，120.3，39.2，31.9，29.7(5C)，29.6(2C)，29.6，29.4，29.3(2C)，29.2，24.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2942，2871，1701，1601，1429，1376cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z413.3170(C28H40N2O2+H+需要713.3162).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十六烷-1-酮(183)将2-(噁唑-5-基)吡啶(95mg，0.65mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.72mmol，0.29mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.30mmol，2.6mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.65mmol，124mg)，溶液于0℃搅拌10min。加入棕榈酰氯(2当量，1.3mmol，357mg，0.39mL)，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十六烷-1-酮(183)(103mg，0.27mmol，42％收率)，为灰白色粉末：
                            mp78-80℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.66(br d，J＝5.1Hz，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.24(br s，24H)，0.87(brt，J＝6.9Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，157.4，153.2，150.1，146.3，137.0，126.8，124.1，120.4，39.2，31.9，29.6(2C)，29.6(2C)，29.4(2C)，29.3(3C)，29.224.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2935，2847，1699，1605，1425，1381cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 385.2841(C24H36N2O2+H+需要385.2849).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十四烷-1-酮(184)将2-(噁唑-5-基)吡啶(97mg，0.66mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.73mmol，0.29mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.32mmol，2.7mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.66mmol，126mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入肉豆蔻酸(2当量，1.32mmol，303mg)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，6.6Bmmol，0.84g，0.58mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将肉豆蔻酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十四烷-1-酮(184)(102mg，0.29mmol，44％收率)，为白色粉末：
                           mp 79-80℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.89-7.75(m，3H)，7.34-7.25(m，1H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.43-1.18(m，20H)，0.86(br t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，157.4，153.2，150.1(2C)，146.4，137.1，126.8，124.1，120.3，39.1，31.9，29.6(2C)，29.6，29.4，29.3(2C)，29.2，24.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2960，2878，1705，1598，1426，1387cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 357.2536(C22H32N2O2+H+需要357.2536).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十二烷-1-酮(185)将2-(噁唑-5-基)吡啶(102mg，0.70mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.77mmol，0.31mL)处理，搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.40mmol，2.8mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.70mmol，133mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。加入月桂酰氯(2当量，1.4mmol，306mg，0.32mL)，该溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)十二烷-1-酮(185)(122mg，0.37mmol，53％收率)，为灰白色粉末：
                            mp 73-74℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65(br d，J＝4.0Hz，1H)，7.89-7.75(m，3H)，7.34-7.25(m，1H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.41-1.19(m，16H)，0.86(br t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.6，153.2，150.1(2C)，146.3，137.1，126.8，124.1，120.3，39.1，31.9，29.6(2C)，29.4，29.3，29.2(2C)，24.0，22.7，14.1；IR(KBr)umax2929，2857，1704，1609，1415，1378cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z329.2214(C20H28N2O2+H+需要329.2223).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)癸烷-1-酮(187)将2-(噁唑-5-基)吡啶(100mg，0.68mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.75mmol，0.30mL)处理，搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.40mmol，2.8mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.68mmol，130mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。加入癸酰氯(2当量，1.4mmol，270mg，0.29mL)，该溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mT)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)癸烷-1-酮(187)(80mg，0.27mmol，40％收率)，为浅棕色粉末：
                           mp 56-57℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.69-8.62(m，1H)，7.87-7.75(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.81-1.69(m，2H)，1.41-1.19(m，12H)，0.86(brt，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，157.3，153.1，150.0，146.2，136.9，127.8，124.1，120.3，39.1，31.8，29.4，29.3，29.2，29.1，24.0，22.6，14.0；IR(KBr)umax2930，2845，1697，1601，1422，1380cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 300.1911(C18H24N2O2+H+需要301.1910).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)壬烷-1-酮(188)将2-(噁唑-5-基)吡啶(117mg，0.80mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.88mmol，0.35mL)处理，搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.60mmol，3.2mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.80mmol，152mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入壬酸(2当量，1.60mmol，253mg，0.28mL)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，8.0mmol，1.02g，0.70mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将壬酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)壬烷-1-酮(188)(94mg，0.33mmol，41％收率)，为浅棕色粉末：
                                           mp 56-57℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.61(br d，J＝4.4Hz，1H)，7.84-7.71(m，3H)，7.29-7.22(m，1H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.66(m，2H)，1.42-1.16(m，10H)，0.88-0.77(m，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.4，157.3，153.1，150.0，146.2，137.0，126.8，124.0，120.3，39.0，31.7，29.2，29.0，24.0，23.9，22.5，14.0；IR(KBr)umax2922，2856，1705，1697，1600，1420，1381cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 287.1744(C17H22N2O2+H+需要287.1754).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)辛烷-1-酮(189)将2-(噁唑-5-基)吡啶(111mg，0.76mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.84mmol，0.33mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.52mmol，3.0mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.76mmol，145mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入辛酸(2当量，1.52mmol，219mg，0.24mL)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，7.6mmol，0.96g，0.66mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将辛酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)辛烷-1-酮(189)(107mg，0.39mmol，52％收率)，为浅棕色粉末：
                                         mp 56℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.63(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.28(br t，J＝5.1Hz，1H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.67(m，2H)，1.47-1.17(m，8H)，0.85(brt，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，157.3，153.1，150.0，146.2，137.0，127.8，124.1，120.3，39.1，31.6，29.0，28.9，24.0，22.5，14.0；IR(KBr)umax 2926，2849，1694，1601，1499，1470，1426，1382cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 273.1595(C16H20N2O2+H+需要273.1597).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)庚烷-1-酮(190)将2-(噁唑-5-基)吡啶(112mg，0.77mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.85mmol，0.34mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.58mmol，3.1mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.77mmol，146mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入庚酸(2当量，1.55mmol，202mg，0.22mL)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，7.8mmol，0.99g，0.68mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将庚酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)庚烷-1-酮(190)(97mg，0.38mmol，49％收率)，为浅棕色粉末：
                                           mp 52℃；1HNMR(CDCl3，250MHz)d 8.63(br d，J ＝4.8Hz，1H).7.85-7.74(m，3H)，7.31-7.25(m，1H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.44-1.22(m，6H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，157.3，153.2，150.0，146.3，137.0，126.8，124.1，120.3，39.1，31.4，28.8，23.9，22.4，14.0；IR(KBr)umax2933，2847，1698，1604，1430，1387cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 259.1436(C15H18N2O2+H+需要259.1441).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)己烷-1-酮(191)将2-(噁唑-5-基)吡啶(116mg，0.79mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.87mmol，0.35mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.58mmol，3.2mL)，并于0℃搅拌45min.。加入CuI(1.0当量，0.79mmol，151mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入己酸(2当量，1.58mmol，186mg，0.20mL)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，8.0mmol，1.02g，0.70mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将己酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)己烷-1-酮(191)(50mg，0.20mmol，25％收率)，为浅棕色粉末：
                                                       mp 49-50.5℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.64(br d，J＝3.9Hz，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.32-7.26(m，1H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.40-1.31(m，4H)，0.89(t，J＝6.95Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 181.5，150.3，146.2，143.0，139.3，130.0，119.8，117.0，113.3，32.0，24.2，16.6，15.3，6.8；IR(KBr)umax 2957，2872，1700，1677，1603，1426，1387cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 245.1284(C14H16N2O2+H+需要245.1284).
1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)戊烷-1-酮(192)将2-(噁唑-5-基)吡啶(116mg，0.79mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.87mmol，0.35mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.58mmol，3.2mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.79mmol，151mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。用另外一个烧瓶装入戊酸(2当量，1.58mmol，161mg，0.17mL)的无水CH2Cl2(4.2mL)溶液，往于N2下冷却到0℃的该溶液中加入草酰氯(5当量，7.89mmol，1.00g，0.69mL)。于室温搅拌2h后，将该溶液减压浓缩，用无水THF(1.5mL)溶解。将戊酰氯溶液加入，溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)戊烷-1-酮(192)(43mg，0.19mmol，24％收率)，为浅棕色粉末：
                                           mp 36-37℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.68-8.66(m，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，3.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.5，162.1，157.6，150.0，137.1，127.9，126.8，124.1，120.3，38.9，26.0，22.2，13.8；IR(KBr)umax 2954，2926，2862，1700，1690，1602，1472，1427，1381，cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 253.0950(C13H14N2O2+Na+需要253.0947).
1-[5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基]丁烷-1-酮(193)将2-(噁唑-5-基)吡啶(98mg，0.67mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.74mmol，0.3mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.34mmol，2.7mL )，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.67mmol，128mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。加入丁酰氯(2.0当量，1.34mmol，143mg，0.14mL)，该溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-(5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)丁烷-1-酮(193)(68mg，0.31mmol，46％收率)，为浅棕色粉末：
                         mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65-8.62(m，1H)，7.85-7.78(m，3H)，7.31-7.26(m，1H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.00(t，J＝7.7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d188.4，162.0，157.3，150.1，146.3，136.9，126.8，124.1，120.3，40.9，17.5，13.5；IR(KBr)umax 2963，2933，2872，1675，1469，1426，1387，1227cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 217.0968(C12H12N2O2+H+需要217.0971).
1-[5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基]丙烷-1-酮(194)将2-(噁唑-5-基)吡啶(98mg，0.67mmol)的无水THF(5mL)溶液于N2下冷却至-75℃，用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.1当量，0.74mmol，0.3mL)处理，并搅拌20min。于-75℃加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，2.0当量，1.34mmol，2.7mL)，并于0℃搅拌45min。加入CuI(1.0当量，0.67mmol，128mg)，将该溶液于0℃搅拌10min。加入丙酰氯(2.0当量，1.34mmol，124mg，0.12mL)，该溶液于0℃搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释该反应液，然后分别用15％NH4OH水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)和饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析(SiO2，2.5cm×17.5cm，20％EtOAc-己烷)得到1-[5-(吡啶-2-基)噁唑-2-基]丙烷-1-酮(194)(89mg，0.44mmol，65％收率)，为浅棕色粉末：
                        mp 65-67℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)d 8.65-8.62(m，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.314.26(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，1.29-1.21(m，3H)；13C NMR(CDCl3，62.5MHz)d 188.8，161.9，157.2，150.1，146.3，136.9，126.8，124.0，120.3，32.5，7.8；IR(KBr)umax 2935，2862，1699，1471，1426，1377cm-1；MALDI-FTMS(DHB)m/z 203.0818(C11H10N2O2+H+需要203.0815).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-2-苯基乙烷(195)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和苯乙酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到195化合物(5.7mg，0.022mmol，3％)，为黄色油状物：
                                             MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 265.0963(C18H12N2O2+H+需要265.0971).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-3-苯基丙烷(196)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和苯基丙酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到196化合物(46.9mg，0.169mmol，26％)，为黄色结晶性粉末：mp 67.0-70.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 279.1120(C17H14N2O2+H+需要279.1128).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-4-苯基丁烷(197)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和4-苯基丁酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到197化合物(28.3mg，0.097mmol，15％)，为黄色结晶性粉末：mp 69.0-72.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 293.1287(C18H16N2O2+H+需要293.1284).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-5-苯基戊烷(198)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和5-苯基戊酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到198化合物(39.5mg，0.129mmol，20％)，为黄色结晶性粉末：
mp 49.0-51.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 307.1440(C19H18N2O2+H+需要307.1441).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-6-苯基己烷(199)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和6-苯基己酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到199化合物(50.0mg，0.156mmol，24％)，为淡黄色结晶性粉末：
          mp 43.5-45.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 321.1607(C20H20N2O2+H+需要321.1597).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-7-苯基庚烷(200)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和7-苯基庚酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到200化合物(70.9mg，0.212mmol，33％)，为淡黄色结晶性粉末：
         mp 45.0-48.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 335.1756(C21H22N2O2+H+需要335.1754).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-8-苯基辛烷(201)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和8-苯基辛酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到201化合物(62.6mg，0.180mmol，28％)，为淡黄色结晶性粉末：
          mp 72.0-73.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 349.1905(C22H24N2O2+H+需要349.1910).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-苯基壬烷(202)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和9-苯基壬酸(Kiuchi，F.；等Chem.Pharm.Bull.1997，45，685-696)制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到202化合物(88.9mg，0.245mmol，35％)，为淡黄色结晶性粉末：
                                        mp 39.0-41.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 363.2058(C23H26N2O2+H+需要363.2067).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-癸烯(203)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和9-癸烯酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到203化合物(64.5mg，0.216mmol，33％)，为淡黄色结晶性粉末：
                                             mp 55.0-57.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 299.1748(C18H22N2O2+H+需要299.1754).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-癸炔(204)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和9-癸炔酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到204化合物(67.9mg，0.229mmol，47％)，为无色结晶性粉末：
                                        mp 64.5-65.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 297.1589(C18H20N2O2+H+需要297.1597).
1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9-十八炔(205)该物质用162化合物所描述的方法由5-(2-吡啶基)噁唑和硬脂炔酸制得。柱层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到205化合物(75.7mg，0.185mmol，29％)，为无色结晶性粉末：
mp 41.0℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 409.2850(C28H36N2O2+H+需要409.2849).
1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(212)
4，5-二苯基噁唑 将α-溴-α-苯基苯乙酮(densyl溴化物，5.53g，20.10mmol，1.0当量)、甲酸铵(4.4g，69.8mmol，3.5当量)和甲酸(96％，21.3mL)的混合物回流下加热2.5h。将该混合物冷却至室温，滴加到冰冷却的水中(70mL)，然后加入30％NaOH水溶液使溶液呈碱性。用乙醚(200mL然后100mL)萃取，分层所得的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。层析(SiO2，2.5×12cm，2％EtOAc-己烷)得到4，5-二苯基噁唑(752mg，3.40mmol，17％)，为淡黄色油状物：
                                       1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.96(s，1H)，7.72-7.59(m，4H)，7.45-7.33(m，6H).
1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯 该物质用162化合物所描述的方法由4，5-二苯基噁唑制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，2％Et2O-己烷)得到212化合物(33.3mg，0.069mmol，11％)，为黄色油状物：
                           MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z508.3177(C33H43NO2+Na+需要508.3186).
1-(4，5-二甲基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八烯(213)
4，5-二甲基噁唑(Theilig，G.Chem.Ber.1953，86，96-109)将3-氯-2-丁酮(2.50g，23.46mmol，1.0当量)、溴化四丁铵(152mg，0.47mmol，0.02当量)和甲酰胺(7.5mL)的混合物于100℃加热6h。产物由混合物于常压下蒸馏得到4，5-二甲基噁唑(浴温度：150-170℃，796mg，8.20mmol，35％)，为无色油状物：
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.66(s，1H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H).
1-(4，5-二甲基噁唑-2-基)-1-氧代-9(Z)-十八 烯该物质用162化合物所描述的方法由4，5-二甲基噁唑制得。柱层析(SiO2，2.5×12cm，5％Et2O-己烷)得到213化合物(106mg，0.293mmol，45％)，为淡黄色油状物：
                                 MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z362.3049(C23H38NO2+H+需要362.3054).
1-羟基-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯 于0℃将硼氢化钠(1.8mg，0.048mmol)加入到1-氧代-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(143)(13.0mg，0.032mmol)在1∶1的甲醇和THF(3.0mL)混合物的溶液中。于0℃搅拌20mm后，往混合物中加入饱和NaCl水溶液，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取该混合物。分层所得的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。层析(SiO2，1.5×12cm，50％EtOAc-己烷)得到26化合物(7.2mg，0.017mmol，55％)，为无色固体：
                                        mp.37.5-39.5℃；MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z413.3164(C26H40N2O2+H+需要413，3162).
1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯于0℃下，将三苯基膦(69.3mg，0.264mmol，5.0当量)和四溴化碳(87.6mg，0.264mmol，5.0当量)加入到1-羟基-1-[5-(2-吡啶基)噁唑-2-基]-9(Z)-十八烯(26，21.8mg，0.053mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中(相似的反应已有报道：Bohlmann，F.；等Chem.Ber.1976，109，1586-1588)。于0℃搅拌30min后，混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(25mL)洗涤。分层所得的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。层析(SiO2，1.5×12cm，20％EtOAc-己烷)得到27化合物(2.1mg，0.0053mmol，10％)，为淡黄色油状物：
                        MALDI-FTMS(NBA-NaI)m/z 397.3209(C26H40N2O+H+需要397.3213).

Claims (8)

1.一种由下式表示的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂：
                        A-B-C
其中A为抑制亚单位，B为连接亚单位，C为结合亚单位，且其中：
抑制亚单位A为用于抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮杂环药效团，所述α-酮杂环药效团由下式表示：
Figure A2003801009940002C1
其中“het”由以下结构表示：
其中：
X选自碳和氮；
Y选自氧和硫；
R1和R2为独立选自氢、C1-C6烷基、芳环和芳杂环的基团；
条件是：
R1和R2两者不能都为氢；且
如果X为氮，则R1不存在；
连接亚单位B为连接抑制亚单位A和结合亚单位C的链，并确保结合亚单位C结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域，所述链具有3-9个原子的线性骨架，所述原子选自碳、氧、硫和氮，所述线性骨架具有第一末端和第二末端，所述第一末端共价键合到A的α-酮基上，
条件是：
如果所述链的相对抑制亚单位Aα-酮基的所述第一末端为α-碳，则所述α-碳任选以选自氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基单官能化或双官能化；和
结合亚单位C为含π-键的基团，其具有π-不饱和键，且选自芳基、烯基、炔基和至少有一个不饱和键的环结构，含或不含一个或一个以上的杂原子，结合亚单位C共价键合到连接亚单位B的第二末端，位于含π-键基团内的所述π-不饱和键通过不小于3个且不大于9个的原子按顺序彼此结合的序列与A的α-酮基分开，包括用于确保所述π-不饱和键结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域而抑制亚单位A抑制脂肪酸酰胺水解酶的所述线性骨架；
条件是C任选为C1-C10烷基。
2.权利要求1的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，其中R1和R2为独立选自氢、C1-C6烷基和以下结构表示的基团的基团：
Figure A2003801009940003C1
条件是：
R1和R2两者不能都为氢；和
如果X为氮，则R1不存在。
3.权利要求2的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，其中：
所述α-酮杂环药效团的“het”选自以下基团：
Figure A2003801009940004C1
4.权利要求3的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，所述抑制剂由以下结构表示：
Figure A2003801009940006C2
其中
R1和R2独立选自氢、氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基；且
“n”为2和8之间的整数。
5.一种抑制脂肪酸酰胺水解酶的方法，所述方法包括以下步骤：
以抑制浓度的由下式表示的抑制剂接触脂肪酸酰胺水解酶：
                    A-B-C
其中A为抑制亚单位，B为连接亚单位，C为结合亚单位，且其中：
抑制亚单位A为用于抑制脂肪酸酰胺水解酶的α-酮杂环药效团，所述α-酮杂环药效团由下式表示：
Figure A2003801009940006C3
其中“het”由以下结构表示：
其中：
X选自碳和氮；
Y选自氧和硫；
其中R1和R2为独立选自氢、C1-C6烷基、芳环和芳杂环的基团；
条件是：
R1和R2两者不能都为氢；且
如果X为氮，则R1不存在；
连接亚单位B为连接抑制亚单位A和结合亚单位C的链，并用于确保结合亚单位C结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域而抑制亚单位A同时抑制脂肪酸酰胺水解酶，所述链具有3-9个原子的线性骨架，所述原子选自碳、氧、硫和氮，所述线性骨架具有第一末端和第二末端，所述第一末端共价键合到A的α-酮基上，
条件是：
如果所述链的相对抑制亚单位Aα-酮基的所述第一末端为α-碳，则所述α-碳任选以选自氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基的取代基单官能化或双官能化；和
结合亚单位C为含π-键的基团，其具有π-不饱和键，且选自芳基、烯基、炔基和至少有一个不饱和键的环结构，含或不含一个或一个以上的杂原子，结合亚单位C共价键合到连接亚单位B的第二末端，位于含π-键基团内的所述π-不饱和键通过不小于3个且不大于9个的原子按顺序彼此结合的序列与A的α-酮基分开，包括用于确保所述π-不饱和键结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域而抑制亚单位A抑制脂肪酸酰胺水解酶的所述线性骨架；
条件是C任选为C1-C10烷基；
因此，通过接触脂肪酸酰胺，结合亚单位C结合到脂肪酸酰胺水解酶的结合区域以增强对脂肪酸酰胺水解酶的抑制。
6.权利要求5的方法，其中R1和R2为独立选自氢、C1-C6烷基和以下结构表示的基团的基团：
条件是：
R1和R2两者不能都为氢；且
如果X为氮，则R1不存在。
7.权利要求6的方法，其中：
所述α-酮杂环药效团的“het”选自以下基团：
8.权利要求7的方法，其中所述抑制剂由以下结构表示：
其中
R1和R2独立选自氢、氟、氯、羟基、烷氧基、三氟甲基和烷基；
且
“n”为2和8之间的整数。
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