JP2017002067A - アザインドールを作製するための方法および中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）のインヒビターとして有用であるアザインドール部位とピリミジン部位を有す化合物の合成中間体を製造する方法の提供。
【解決手段】１例として、５位が置換又は無置換の７位アザインドールの３位のブロモ化、続いて１位のトシル化、さらに、強塩基存在下の３位のボロン酸導入、最後にピナコラートアルコールでボロン酸部のエステル化により式（１）で表される化合物を合成する方法。

（Ｒ^１は、Ｈ、Ｃｌ又はＦ；Ｔｓはトシル基）
【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年７月５日に出願された米国特許出願第６１／５０４，３５１号および２０１２年４月２０日に出願された米国特許出願第６１／６３６，２９６号の利益を主張する。これらの出願の各々は、本明細書においてその全体が参照として援用される。

発明の技術分野
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害薬として有用な化合物の調製のための方法および中間体に関する。

発明の背景
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たしている。ＪＡＫファミリーキナーゼの下流基質としては、転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質およびアクチベータが挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば、移植片拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症ならびに充実性および血液の悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫の媒介に関与している。また、ＪＡＫ２は骨髄増殖性の障害にも関与しており、該障害としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性肥満細胞病が挙げられる。
キナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリーキナーゼとして報告されている化合物は特許文献１および特許文献２に開示されており、これらの各々の全内容は引用により本明細書に組み込まれる。また、これらの刊行物にはこれらの化合物の調製のための方法および中間体も開示されている。しかしながら、依然としてこれらの化合物の経済的な調製方法の必要性が存在している。

国際公開第２００５／０９５４００号 国際公開第２００７／０８４５５７号

発明の要旨
本発明は、ＪＡＫ阻害薬の作製に有用な方法および中間体に関する。

本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいはＲ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；Ｒ^６は、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜２アルキルであり；Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＲ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＲ_３であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；ｉ）式１の化合物を式２の化合物の塩酸塩

と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、工程ｉ）の非プロトン性溶媒はアセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはその任意の組合せである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒はプロトン性溶媒である。例えば、工程ｉ）のプロトン性溶媒は、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の塩基は無機塩基である。例えば、工程ｉ）の無機塩基はリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せを含むものである。他の例では、工程ｉ）の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せを含むものである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の遷移金属触媒はパラジウム触媒である。例えば、工程ｉ）のパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはその任意の組合せを含む。他の実施では、パラジウム触媒をインサイチュで作製し、工程ｉ）の反応はホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で行なわれる。また、他の例では、工程ｉ）のパラジウム触媒は、

またはその任意の組合せを含むものである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約５０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる（例えば、約６０℃〜約９５℃または約７０℃〜約８０℃）。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーまたは混合器を備える槽内で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約１７時間で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約５時間で約８６％終了する。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約１７時間で約９９％終了する。

他の実施形態はさらに、
ｉｉ）式３の化合物を脱保護して式４の化合物：

を作製する工程
および；ｉｉｉ）式４の化合物をＨＮＲ^６Ｒ^７とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む。

一部の実施形態では、工程ｉｉ）が式３の化合物を塩基の存在下で脱保護することを含む。例えば、工程ｉｉ）の塩基は無機塩基を含む。一部の例では、工程ｉｉ）の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せである。

一部の実施形態では、ＨＮＲ^６Ｒ^７が２，２，２−トリフルオロエチルアミンである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の反応は有機塩基の存在下で行なわれる。一部の例では、工程ｉｉｉ）の有機塩基が第３級アミンを含む。例えば、工程ｉｉｉ）の第３級アミンはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはその任意の組合せを含む。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）のカップリング剤はプロピルホスホン酸無水物を含むものである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の有機溶媒はハロゲン化炭化水素、アルキル置換テトラヒドロフランまたはその任意の組合せを含むものである。例えば、工程ｉｉｉ）の有機溶媒はアルキル置換テトラヒドロフラン、例えば、２−メチルテトラヒドロフランを含むものである。他の例では、工程ｉｉｉ）の有機溶媒はハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンを含むものである。

一部の実施形態はさらに、ｉｖａ）式５の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程；
ｖａ）式６の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む。

一部の実施形態はさらに、ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式９の化合物：

を作製する工程；
ｖｂ）式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む。

一部の実施形態はさらに、ｖｉｉｉａ）式１０の化合物（式中、Ｒ^８は−Ｃ_１〜４アルキルである）を式１１の化合物：

と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２の化合物と式１３の化合物：

を含む混合物を作製する工程を含む。

一部の実施形態はさらに、ｉｘａ）式１２の化合物と式１３の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式２の化合物と式１４の化合物：

を含む混合物を作製する工程；
ｘａ）式２の化合物と式１４の化合物を含む該混合物をＨＣｌと有機溶媒の存在下で反応させ、式２の化合物および式１４の化合物の塩酸塩を作製する工程；ならびに
ｘｉａ）式２の化合物および式１４の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

代替的な一部の実施形態は、さらに、ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式２の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）式２の化合物をＨＣｌと反応させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒は水を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の反応は約７０℃〜約１２０℃の温度（例えば、８０℃〜約１００℃）で行なわれる。

また、本発明は、式４の化合物：

（式中、Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいはＲ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）の調製方法であって；ｉａ）式１の化合物を式２の化合物の塩酸塩

と、水、有機溶媒、塩基、および

またはその任意の組合せから選択されるパラジウム（Ｐｄ）触媒の存在下で反応させ、式３の化合物

を作製する工程、ならびに
ｉｉ）式３の化合物を脱保護し、式４の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、工程ｉａ）の有機溶媒はアルコールである。例えば、工程ｉａ）のアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択される。

一部の実施形態では、工程ｉａ）の塩基は無機塩基である。例えば、工程ｉａ）の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せである。

一部の実施形態では、工程ｉａ）の反応は約５０℃〜約１１０℃の温度（例えば、約６０℃〜約９５℃または約７０℃〜約８０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉａ）はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーを備える槽内で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉａ）の反応は約１７時間で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉａ）の反応は約５時間で約８６％終了する。

一部の実施形態では、工程ｉａ）の反応は約１７時間で約９９％終了する。

一部の実施形態では、工程ｉｉ）の脱保護は塩基の存在下で行なわれる。一部の例では、工程ｉｉ）の塩基は無機塩基である。他の例では、工程ｉｉ）の無機塩基がアルカリ金属水酸化物、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはその任意の組合せである。

一部の実施形態はさらに、ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩

と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式２の化合物を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）式２の化合物をＨＣｌと反応させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒は水を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の反応は約７０℃〜約１２０℃の温度（例えば、約８０℃〜約１００℃）で行なわれる。

また、本発明は、式１：

（式中、Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；ｉｖａ）式５の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程；
ｖａ）式６の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、工程ｉｖａ）の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、工
程ｉｖａ）の非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。

一部の実施形態では、工程ｉｖａ）の反応は約−５℃〜約３０℃の温度（例えば、約０℃〜約１０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖａ）の反応は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖａ）の反応は約０℃〜約３０℃の温度（例えば、約５℃〜約２５℃または約１０℃〜約２０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖｉ）の強塩基リチウムがｎ−ブチルリチウムである。

一部の実施形態では、工程ｖｉ）の反応は約−１００℃〜約−７０℃の温度（例えば、約−９０℃〜約−８０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉ）の有機溶媒はハロゲン化炭化水素である。例えば、工程ｖｉｉ）のハロゲン化炭化水素はジクロロメタンまたはジクロロエタンである。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉ）のエステル化反応は約０℃〜約６０℃の温度（例えば、約１０℃〜約４０℃または約２０℃〜約３０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、式５の化合物が、

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）または５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）から選択される。

一部の実施形態では、式６の化合物が、

３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）または３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｂ）から選択され；式７の化合物が、

３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）または３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）から選択さ
れ；式８の化合物が、

１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）または５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）から選択され；式１の化合物が、

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）または５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）から選択される。

また、本発明は、式１：

（式中、Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式９の化合物：

を作製する工程；
ｖｂ）式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、工程ｉｖｂ）の反応は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖｉ）の強塩基リチウムはｎ−ブチルリチウムである。

一部の実施形態では、工程ｖｉ）の反応は約−１００℃〜約−７０℃の温度（例えば、約−９０℃〜約−８０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉ）の有機溶媒が、本明細書に記載の任意のハロゲン化炭化水素などのハロゲン化炭化水素である。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉ）のエステル化反応は約０℃〜約６０℃の温度（例えば、約１０℃〜約４０℃または約２０℃〜約３０℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、式９の化合物が、

１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ａ）または５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ｂ）から選択され；式７の化合物が、

３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）または３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）から選択され；式８の化合物が、

１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）または５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）から選択され；式１の化合物が、

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）または５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）から選択される。

また、本発明は、式２：

（式中、Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいはＲ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）の化合物の調製方法であって；ｖｉｉｉａ）式１０の化合物（式中、Ｒ^８は−Ｃ_１〜４アルキルである）を式１１の化合物：

と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２の化合物と式１３の化合物：

を含む混合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態は、さらに、ｉｘａ）式１２の化合物と式１３の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式２の化合物と式１４の化合物：

を含む混合物を作製する工程；
ｘａ）式２の化合物と式１４の化合物を含む該混合物をＨＣｌと有機溶媒の存在下で反応させ、式２の化合物と式１４の化合物の塩酸塩を作製する工程；ならびにｘｉａ）式２の化合物と式１４の化合物のＨＣｌ塩を含む該混合物を再結晶化させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程を含む。

一部の実施形態では、式１０の化合物が、

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ａ）または２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｂ）から選択され；式１１の化合物が、

２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）または２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）から選択され；式１２の化合物が、

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ａ）または２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｂ）から選択され；式１３の化合物が、

（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ａ）または２−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｂ）から選択される。

一部の実施形態では、式１４の化合物が、

（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（１４ａ）または２−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（１４ｂ）から選択され；式２の化合物が、

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）または２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）から選択される。

また、本発明は、式２：

（式中、Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいはＲ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）の化合物の調製方法であって；ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩

と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式２の化合物を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）式２の化合物をＨＣｌと反応させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
の、方法を提供する。

一部の実施形態では、式１５の化合物の酸性塩は式１５の化合物の塩酸塩である。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒は水を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の反応は約７０℃〜約１２０℃の温度（例えば、約８０℃〜約１００℃）で行なわれる。

一部の実施形態では、式１１の化合物が、

２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）または２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）から選択され；式１５の化合物が、

Ｄ−イソバリン（１５ａ）または２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）から選択され；式２の化合物が、

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）または２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）から選択される。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物が：

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）または２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（Ｉｂ）である。

また、本発明は、式Ｉａ：

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、ｉ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）を（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）の塩酸塩

と；水、有機溶媒、無機塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Ｉａの（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸を作製する工程を含む方法を提供する。

一部の実施形態は、さらに、２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）

とＤ−イソバリン（１５ａ）

を反応させ、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）

を作製する工程を含む。

また、本発明は、式Ｉｂ：

の２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、ｉ）５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）を２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）

と；水、有機溶媒、無機塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Ｉｂの２−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸を作製する工程を含む方法を提供する。

一部の実施形態は、さらに、
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）

と２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）

を反応させ、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）の塩酸塩

を作製する工程を含む。

また、本発明は、本発明の方法における中間体として有用な化合物を提供する。

また、本発明は、形態Ｅと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Ｅは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて７．１±０．２、８．２±０．２、２３．９±０．２、および２４．８±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。

また、本発明は、形態Ｂと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて９．２±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、および３２．０±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。他の実施形態において、固相形態Ｂはさらに、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２１．４±０．２、３０．１±０．２、２９．９±０．２、および２６．１±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。

また、本発明は、形態Ａと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２３．７±０．２、１１．３±０．２、１９．３±０．２、および１５．４±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。他の実施形態において、固相形態Ａはさらに、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２８．９±０．２および２１．５±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。

図１は、化合物（４ａ）の形態ＥのＸＲＰＤパターンである。

図２は、化合物（４ａ）の形態ＢのＸＲＰＤパターンである。

図３は、手順（Ｈ）による化合物（４ａ）の形態Ｂの固体^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

図４は、化合物（４ａ）の形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。

図５は、化合物（４ａ）の形態Ｂの熱重量トレースである。

図６は、化合物（Ｉａ）の形態ＡのＸＲＰＤパターンである。

図７は、化合物（Ｉａ）の形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。

本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；
Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜２アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＲ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＲ_３であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
ｉ）式１の化合物を式２の化合物の塩酸（ＨＣｌ）塩

と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属（例えば、Ｐｄ）触媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義を適用するものとする。

Ｉ．定義

本発明の解釈上、化学元素はｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版の周期表に従って同定されるものである。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，編集：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されたものであり、その全内容は引用により本明細書に組み込まれる。

本明細書において記載している場合、本発明の化合物は、任意選択で、上記に一般的に示したような、または本発明の具体的な類型、亜類型および種によって例示したようなものなどの１個以上の置換基で置換されたものであり得る。

本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨ部分をいう。

本明細書で用いる場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含しており、これらは各々、以下に示すようにして任意選択的に置換されている。

本明細書で用いる場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含む脂肪族飽和炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、１個以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、もしくは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、もしくはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されていてもよい（すなわち、任意選択的に置換されている）。限定されないが、置換アルキルの一例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ_２−
アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様、アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニル基の例としては、限定されないが、アリル、１−または２−イソプロペニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、１個以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、もしくは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ_２−、脂環式−ＳＯ_２−、もしくはアリール−ＳＯ_２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで、任意選択的に置換されていてもよい。限定されないが、置換アルケニルの一例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ_２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキニル基の例としては、限定されないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、１個以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−、脂肪族アミノ−ＳＯ_２−、もしくは脂環式−ＳＯ_２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルもしくは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アル
コキシで、任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書で用いる場合、「アミド」は「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含している。これらの用語は単独で、または別の基とともに用いる場合、アミド基、例えば、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２（末端に使用される場合）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−（内部に使用される場合）をいい、ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「アミノ」基は−ＮＲ^ＸＲ^Ｙをいい、式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは各々、独立して、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたはヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、これらは各々、本明細書において定義したとおりであり、任意選択的に置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合、これは−ＮＲ^Ｘ−で表され、式中、Ｒ^Ｘは上記に定義したものと同じ意味を有する。

本明細書で用いる場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のような大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系をいい、ここで、単環式の環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系の環の少なくとも１つが芳香族である。二環式および三環式の基としては、ベンゾ縮合型の２〜３員の炭素環式の環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合型の基としては、２つ以上のＣ_４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、１個以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合型の二環式もしくは三環式アリールの非芳香族の炭素環式の環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；もしくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ_２−もしくはアミノ−ＳＯ_２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−もしくは脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。あるいはまた、アリールは非置換であってもよい。

置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、
ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「芳香脂肪族（araliphatic）」（「アラルキル」基など）は
、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は本明細書において定義したとおりである。芳香脂肪族（アラルキル基など）の一例はベンジルである。

本明細書で用いる場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」はどちらも上記に定義している。アラルキル基の一例はベンジルである。アラルキルは、１個以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキル（トリフルオロメチルなど）］、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。

本明細書で用いる場合、「二環式の環系」としては、２つの環を形成している６〜１２（例えば、８〜１２または９、１０もしくは１１）員構造であって、該２つの環が共通する少なくとも１個の原子（例えば、共通する２個の原子）を有する構造が挙げられる。二環式の環系としては、二脂環式（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含しており、これらは各々、以下に示すようにして任意選択的に置換されて
いる。

本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子の飽和炭素環式で単環式または二環式（縮合型もしくは橋かけ型）の環をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。

「シクロアルケニル」基は、本明細書で用いる場合、３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子の非芳香族の炭素環式の環であって１つ以上の二重結合を有するものをいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。

シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基は、１個以上の置換基、例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、もしくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ_２−およびアリール−ＳＯ_２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基とヘテロシクロアルケニル基を包含しており、これらは各々、以下に示すようにして任意選択的に置換されている。

本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、３〜１０員の単環式または二環式（縮合型もしくは橋かけ型）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）の飽和環構造であって、１個以上の環内原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組合せ）であるものをいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−
アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールに分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成していてもよい。

「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で用いる場合、１つ以上の二重結合を有し、１個以上の環内原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）の非芳香族環構造をいう。単環式および二環式のヘテロ脂環式は、標準的な化学物質命名法に従って番号付けする。

ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基は、１個以上の置換基、例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、もしくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」基は、本明細書で用いる場合、４〜１５個の環内原子を有し、１個以上の環内原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組合せ）であり、単環式の環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系の環の少なくとも１つが芳香族である単環式、二環式または三環式の環系をいう。ヘテロアリール基としては、２〜３個の環を有するベンゾ縮合型の環系が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合型の基としては、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−イル、キノリニル、またはイソキノリニル）と縮合しているベンゾが挙げられる。ヘテロアリールの一例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。

限定されないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル（ｐｒａｎｙｌ）、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピ
ラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは標準的な化学物質命名法に従って番号付けする。

限定されないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ（ｂｅｘｏ）［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式のヘテロアリールは標準的な化学物質命名法に従って番号付けする。

ヘテロアリールは、１個以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式ヘテロアリールの非芳香族の炭素環式もしくは複素環式の環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；もしくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。あるいはまた、ヘテロアリールは非置換であってもよい。

置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール；または（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。

「ヘテロ芳香脂肪族（heteroaraliphatic）（例えば、ヘテロアラルキル基）は、本明
細書で用いる場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ_１〜４アル
キル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は上記に定義している。

「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」はどちらも上記に定義している。ヘテロアラルキルは、１個以上の置換基、例えば、アルキル（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（トリフルオロメチルなど））、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。

本明細書で用いる場合、「環状部分」および「環式基」は、単環式、二環式および三環式の環系、例えば、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールをいい、これらは各々、先に定義している。

本明細書で用いる場合、「橋かけ型の二環式の環系」は、二環式複素環式の脂肪族の環系または二環式脂環式の環系であって、該環が橋かけされているものをいう。橋かけ型の二環式の環系の例としては、限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニルが挙げられる。橋かけ型の二環式の環系は、１個以上の置換基、例えば、アルキル（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（トリフルオロメチルなど））、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書で用いる場合、「アシル」基はホルミル基またはＲ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、「アルキルカルボニル」とも称する）をいい、ここで、Ｒ^Ｘおよび「アルキル」は先に定義している。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。

本明細書で用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−をいう。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義したとおりに任意選択的に置換されている。

本明細書で用いる場合、「アルコキシ」基はアルキル−Ｏ−基をいい、ここで「アルキル」は先に定義している。

本明細書で用いる場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^Ｚを有する基をいい、式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは上記に定義しており、Ｒ^Ｚは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であり得る。

本明細書で用いる場合、「カルボキシ」基は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^Ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ（末端基として使用する場合）；または−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（内部の基として使用する場合）をいう。

本明細書で用いる場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、ハロアルキルという用語は基−ＣＦ_３を包含している。

本明細書で用いる場合、「メルカプト」基は−ＳＨをいう。

本明細書で用いる場合、「スルホ」基は、−ＳＯ_３Ｈもしくは−ＳＯ_３Ｒ^Ｘ（末端に使用される場合）または−Ｓ（Ｏ）_３−（内部に使用される場合）をいう。

本明細書で用いる場合、「スルファミド」基は、構造−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚ（末端に使用される場合）および−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^Ｙ−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、「スルファモイル」基は構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚをいい、式中、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、「スルホンアミド」基は、構造−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＸＲ^Ｙもしくは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｚ（末端に使用される場合）；または−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^Ｘ−もしくは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、「スルファニル」基は、−Ｓ−Ｒ^Ｘ（末端に使用される場合）および−Ｓ−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘは上記に定義している。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^Ｘ（末端に使用される場合）および−Ｓ（Ｏ）−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘは上記に定義している。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｘ（末端に使用される場合）および−Ｓ（Ｏ）_２−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘは上記に定義している。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）_２−、アリール−Ｓ（Ｏ）
_２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）_２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）_２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）_２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）_２−などが挙げられる。

本明細書で用いる場合、「スルホキシ」基は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^Ｘまたは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^Ｘ（末端に使用される場合）および−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。

本明細書で用いる場合、単独で、または別の基とともに使用される「アルコキシカルボニル」（これは用語カルボキシに包含される）は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基をいう。

本明細書で用いる場合、「アルコキシアルキル」はアルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基をいい、ここで、アルキルは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−をいう。

本明細書で用いる場合、「オキソ」は＝Ｏをいう。

本明細書で用いる場合、用語「ホスホ」はホスフィネートおよびホスホネートをいう。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^Ｐ）_２が挙げられ、式中、Ｒ^Ｐは脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ アリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。

本明細書で用いる場合、「アミノアルキル」は構造（Ｒ^Ｘ）_２Ｎ−アルキル−をいう。

本明細書で用いる場合、「シアノアルキル」は構造（ＮＣ）−アルキル−をいう。

本明細書で用いる場合、「尿素」基は構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚをいい、「チオ尿素」基は構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚ（末端に使用される場合）および−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^Ｙ−または−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^Ｙ−（内部に使用される場合）をいい、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、「グアニジン」基は構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ））Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ）または−ＮＲ^Ｘ−Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ）ＮＲ^ＸＲ^Ｙをいい、式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは上記に定義している。

本明細書で用いる場合、用語「アミジノ」基は構造−Ｃ＝（ＮＲ^Ｘ）Ｎ（Ｒ^ＸＲ^Ｙ）をいい、式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは上記に定義している。

一般に、用語「ビシナル」は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、該置換基が隣接している炭素原子に結合しているものをいう。

一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、該置換基が同じ炭素原子に結合しているものをいう。

用語「末端」および「内部」は、置換基内の基の位置をいう。基は、置換基の末端に存
在しており、当該化学構造の残部にさらに結合されない場合、末端である。カルボキシアルキル、すなわち、Ｒ^ＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端に使用されるカルボキシ基の一例である。基は、当該化学構造の置換基の中間部に存在している場合、内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は内部に使用されるカルボキシ基の一例である。

本明細書で用いる場合、「脂肪族鎖」は、分枝鎖または直鎖の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）をいう。直鎖脂肪族鎖は構造−［ＣＨ_２］_ｖ−を有するものであり、式中、ｖは１〜１２である。分枝鎖脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は構造−［ＣＱＱ］_ｖ−を有するものであり、式中、Ｑは独立して水素または脂肪族基である；が、Ｑは少なくとも１つの場合において脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を包含しており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記に定義している。

一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択的に」が前にあってもなくても、所与の構造内の水素原子の特定の置換基の原子団での置き換えをいう。具体的な置換基は、定義において上記に、ならびに化合物の説明およびその実施例において以下に記載している。特に記載のない限り、任意選択的に置換されている基は、該基の置換可能な各位置に置換基を有するものであり得、任意の所与の構造において１つより多くの位置が明示した群から選択される１個より多くの置換基で置換できる場合、該置換基は位置ごとに同じであるか、または異なるかのいずれかである。環の置換基（ヘテロシクロアルキルなど）は、別の環（シクロアルキルなど）に結合してスピロ二環式の環系を形成していてもよい（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有している）。当業者には本発明で想定される置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成がもたらされる組合せであることが認識される。

語句「安定または化学的に実現可能な」は、本明細書で用いる場合、化合物が、その作製、検出ならびに好ましくはその回収、精製および本明細書に開示した目的の１つ以上の使用を可能にする条件に供した場合に実質的に改変されないことをいう。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気の非存在下または他の化学的に反応性の条件下に少なくとも１週間維持した場合に実質的に改変されないものである。

本明細書で用いる場合、「有効量」は、処置対象の患者に治療効果をもたらすに必要とされる量と定義し、典型的には患者の年齢、体表面積、体重および体調に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投薬量（体表面積１平方メートルあたりのミリグラム基準）の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からおよそで決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照のこと。本明細書で用いる場合、「患者」は哺乳動物、例えばヒトをいう。

化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，バージョン１１．０．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡに由来する。

記述子「第１」、「第２」、「第３」などの使用は、別々の要素（例えば、溶媒、反応工程、方法、試薬など）を識別するために用いており、記載の要素の相対的順序または相対的発生順を示している場合、またはそうでない場合があり得ることに注意されたい。

本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などがない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適している塩をいう。

薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらにより、薬学的に許容され得る塩がＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（引用により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸もしくは有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成される、または当該技術分野で使用されている他の方法（イオン交換など）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４の塩が挙げられる。また、本発明では、本明細書に開示した化合物の塩基性窒素含有基のいずれかの第４級化が想定される。水または油に可溶性または分散性の生成物が、かかる第４級化によって得られ得る。代表的なアルカリならびにアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合は、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。

本明細書において記載している場合、「保護基」は、後続の化学反応において化学選択性を得るために官能基の化学修飾によって分子内に導入される部分または官能部をいう。標準的な保護基は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ：“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第４版，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００６（これは引用により本明細書に組み込まれる）に示されている。

窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびキラル補助基、例えば、保護または非保護のＤ、ＬまたはＤ、Ｌ−アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カルバメート基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。好ましいＮ−保護基はベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルなど（例えば限定されないが、トシル）である。

特に記載のない限り、本明細書に示した構造は、該構造のあらゆる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も包含していることを意図する。したがって、本発明の化合物の１種類の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が本発明の範囲に含まれる。特に記載のない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体形態も本発明の範囲に含まれる。さらに、特に記載のない限り、本明細書に示した構造は、１個以上の同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物も包含していることを意図する。例えば、本発明の構造を有するが、水素が重水素もしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素が^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ富化炭素で置き換えられている化合物は本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける解析ツール、プローブとして、または改善された治療プロフィールを有するＪＡＫ阻害薬として有用である。

本明細書で用いる場合、用語「溶媒」は溶媒混合物も包含している

ＩＩ．合成方法

本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり
；
Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜２アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＲ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＲ_３であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
ｉ）式１の化合物を式２の化合物または式２の化合物の塩酸塩

と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属（例えば、Ｐｄ）触媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；
Ｒ^４は、１〜３個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜２アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＲ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＲ_３であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
ｉ）式１の化合物を式２の化合物の塩酸塩

と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３

の化合物を作製する工程
ｉｉ）式３の化合物を脱保護し、式４の化合物

を作製する工程、ならびに
ｉｉｉ）式４の化合物をＨＮＲ^６Ｒ^７とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉａ：

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドの調製方法であって、
ｉ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）と（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）

を、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Ｉａの（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドを作製する工程
を含む方法を提供する。

また、本発明は、式Ｉａ：

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドの調製方法であって、
ｉ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）を（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）

と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属（例えば、Ｐｄ）触媒の存在下で反応させ、式３ａ

の（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸を作製する工程；
ｉｉ）式３ａの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４ａ

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４ａの化合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２）と；カップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉａの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉｂ：

の２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの調製方法であって：
ｉ）５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）を２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸の塩酸塩（２ｂ）

と；水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Ｉｂの２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを作製する工程
を含む方法を提供する。

また、本発明は、式Ｉｂ：

の２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの調製方法であって：
ｉ）５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）を２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸の塩酸塩（２ｂ）

と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応またはカップリングさせ、式３ｂ

の２−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸を作製する工程、
ｉｉ）式３ｂの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４ｂ

の２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４ｂの化合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２）と、カップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉｂの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

Ａ．工程ｉ）

一部の実施形態では、上記の工程ｉ）の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、工程ｉ）の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはその任意の組合せを含むものである。他の例では、非プロトン性溶媒がアセトニトリルである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒はプロトン性溶媒である。例えば、該プロトン性溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその任意の組合せを含むものである。他の例では、該プロトン性溶媒は、エタノール、イソプロパノールまたはその任意の組合せを含むものである。例えば、該プロトン性溶媒はイソプロパノールを含むものである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の塩基は無機塩基である。無機塩基の例としては、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムである。他の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウムである。該無機塩基の他の例としては、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意
の組合せが挙げられる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の遷移金属触媒はパラジウム触媒である。パラジウム触媒の例としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはその任意の組合せが挙げられる。一部の実施形態では、該パラジウムベース触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である。パラジウム触媒の他の例としては、

またはその任意の組合せが挙げられる。

一部の実施形態では、パラジウム触媒をインサイチュで形成させる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の水、有機溶媒および無機塩基を合わせ、二相混合物を構成させる。他の実施形態において、パラジウム触媒をインサイチュで形成させる工程ｉ）では、この混合物にさらにホスフィン配位子を含める。ホスフィン配位子の例としては、トリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子が挙げられる。一部の実施形態では、ホスフィン配位子はトリアリールホスフィン配位子である。例えば、トリアリールホスフィン配位子はトリフェニルホスフィンである。

一部の実施形態では、工程ｉ）は、さらに、触媒（例えば、上記のパラジウム触媒）と式１の化合物を、反応を１時間より長い期間（例えば、約２時間以上または約５時間）実
施した後に添加することを含む。

一部の実施形態では、工程ｉ）は、さらに、触媒（例えば、上記のパラジウム触媒）と式１の化合物を、反応が約８６％終了した後に添加することを含む。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約５０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる。例えば、工程ｉ）の反応は約６０℃〜約９５℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、工程ｉ）の反応は約７０℃〜約８０℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーを備える槽内で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約１７時間で終了する。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約５時間の期間で約８６％終了する。

他の実施形態では、工程ｉ）の反応は約１７時間の期間で約９９％終了する。

Ｂ．工程ｉｉ）

一部の実施形態では、工程ｉｉ）が式３の化合物を塩基の存在下で脱保護することを含む。一部の例では、塩基が、アルカリ金属水酸化物などの無機塩基を含むものである。アルカリ金属水酸化物の例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、工程ｉｉ）が、式３の化合物をＫＯＨの存在下で脱保護することを含む。

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基は約２Ｎ〜約６Ｎの濃度を有する。他の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基は約４Ｎの濃度を有する。例えば、一部の実施形態では、水酸化カリウムの濃度は約３Ｎ〜約５Ｎである。他の実施形態では、水酸化カリウムの濃度は約４Ｎである。

一部の実施形態では、工程ｉｉ）の脱保護反応は約６０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる。例えば、工程ｉｉ）の脱保護反応は約６５℃〜約９５℃の温度で行なわれる。他の例では、工程ｉｉ）の脱保護反応は約７０℃〜約８０℃の温度で行なわれる。

Ｃ．工程ｉｉｉ）

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）のカップリング剤はプロピルホスホン酸無水物である。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の有機溶媒はハロゲン化炭化水素、アルキル置換テトラヒドロフランまたはその任意の組合せを含むものである。例えば、該有機溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）を含むアルキル置換テトラヒドロフランを含むものである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の有機溶媒がハロゲン化炭化水素である。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタンまたはジクロロエタンが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の反応が塩基の存在下で行なわれる。一部の例では
、該塩基が有機塩基である。一部の実施形態では、上記の工程ｉｉｉ）の有機塩基が第３級アミンである。例えば、工程ｉｉｉ）の有機塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンまたはその任意の組合せである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の反応は約４０℃以下の温度で行なわれる。例えば、工程ｉｉｉ）の反応は約３５℃の温度で行なわれる。さらに他の実施形態では、工程ｉｉｉ）の反応は約２５℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）のＨＮＲ^６Ｒ^７はＣＦ_３（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２またはＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２である。他の実施形態では、工程ｉｉｉ）のＨＮＲ^６Ｒ^７はＣＨ_３（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２またはＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ_２である。さらに他の実施形態では、工程ｉｉｉ）のＨＮＲ^６Ｒ^７はＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２またはＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ_２である。さらなる実施形態では、工程ｉｉｉ）のＨＮＲ^６Ｒ^７はＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２である。

一部の実施形態では、該方法は、さらに、式４の化合物を精製するさらなる工程を含むものである。例えば、工程ｉｉ）の後かつ工程ｉｉｉ）の前に、工程ｉｉｉａ）は、式４の化合物を結晶化させることを含む。一部の実施形態では、工程ｉｉｉａ）を反復する。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉａ）の結晶化は塩基性条件下で行なわれる。他の実施形態では、工程ｉｉｉａ）の結晶化は酸性条件下で行なわれる。さらに他の実施形態では、該結晶化は塩基性条件で行なわれ、その後、後続の結晶化が行なわれ、これは酸性条件下で行なわれる（またはその逆）。

一部の実施形態では、該方法は、さらに、工程ｉｉ）の後かつ工程ｉｉｉ）の前に：
ｉｉｉａ）有機溶媒を添加し、混合物のｐＨを濃ＨＣｌを用いて＜１．０に調整し；
ｉｉｉｄ）固形物を乾燥させる、
さらなる工程を含むものである。

一部の実施形態では、該方法は、さらに、工程ｉｉ）の後かつ工程ｉｉｉ）の前に：
ｉｉｉａ）有機溶媒を添加し、混合物のｐＨを濃ＨＣｌを用いて＜１．０に調整し；
ｉｉｉｂ）活性炭を添加して濾過し；
ｉｉｉｃ）工程ｉｉｉｂ）を２回反復し；
ｉｉｉｄ）固形物を乾燥させる、
さらなる工程を含むものである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉａ）の有機溶媒が酢酸イソプロピルである。

Ｄ．さらなる工程

一部の実施形態はさらに、
ｉｖａ）式５の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程；
ｖａ）式６の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む。

代替的な一部の実施形態はさらに、
ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式９の化合物：

を作製する工程；
ｖｂ）式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む。

また、本発明は、式１

（式中
Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
の化合物の調製方法であって；
ｉｖａ）式５の化合物を臭素（Ｂｒ_２）と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程
ｖａ）式６の化合物を有機溶媒中でＮ−保護基（例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル）と反応させ、式７の化合物

（式中、ＰＧは保護基（例えば、Ｔｓ）である）を作製する工程；特に、式６の化合物を有機溶媒中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程
ｖｉ）式７の化合物を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと、強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｉｖ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物：

を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式１ａ：

の化合物の調製方法であって、
ｉｖａ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）を臭素（Ｂｒ_２）と有機溶媒中で反応させ、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）

を作製する工程；
ｖａ）３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）を有機溶媒中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）

を作製する工程；
ｖｉ）３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下で反応させ、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式１ｂ：

の化合物の調製方法であって、
ｉｖａ）５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）を臭素（Ｂｒ_２）と有機溶媒中で反応させ、５−クロロ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン（６ｂ）

を作製する工程；
ｖａ）５−クロロ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｂ）を有機溶媒中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、５−クロロ−３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）

を作製する工程；
ｖｉ）５−クロロ−３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下で反応させ、５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、工程ｉｖａ）の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、該非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。

一部の実施形態では、工程ｉｖａ）の反応は約−５℃〜約３０℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、該反応は約０℃〜約１０℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態では、上記の工程ｖａ）の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。他の実施形態において、該非プロトン性溶媒はテトラヒドロ（ｈｕｄｒｏ）フランである。

一部の実施形態では、工程ｖａ）は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖａ）の反応は約０℃〜約３０℃の温度で行なわれる。一部の実施形態では、該反応は約５℃〜約２５℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、該反応は約１０℃〜約２０℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｖｉ）の強塩基リチウムはｎ−ブチルリチウムである。

一部の実施形態では、工程ｖｉ）の反応は約−１００℃〜約−７０℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、該反応は約−９０℃〜約−８０℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態では、上記の工程ｖｉｉ）の有機溶媒はハロゲン化炭化水素である。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタンまたはジクロロエタンが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉ）のエステル化反応は約０℃〜約６０℃の温度で行なわれる。他の実施形態において、工程ｖｉｉ）のエステル化反応は約１０℃〜約４０℃の温度で行なわれる。さらに他の実施形態では、工程ｖｉｉ）のエステル化反応は約２０℃〜約３０℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態はさらに、
ｖｉｉｉａ）式１０の化合物（式中、Ｒ^８は−Ｃ_１〜４アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである）を式１１の化合物

と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２の化合物と式１３の化合物：

を含む混合物を作製する工程を含む。

一部の実施形態はさらに、
ｉｘａ）式１２の化合物と式１３の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式２の化合物と式１４の化合物：

を含む混合物を作製する工程；
ｘａ）式２の化合物と式１４の化合物を含む該混合物をＨＣｌと有機溶媒の存在下で反応させ、式２の化合物および式１４の化合物の塩酸塩を作製する工程；ならびに
ｘｉａ）式２の化合物および式１４の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

代替的な一部の実施形態はさらに、
ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩

と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式２の化合物を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）式２の化合物を酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させ、式２の化合物の酸性塩（例えば、塩酸塩）
を作製する工程を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒は水を含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の反応は約７０℃〜約１２０℃の温度で行なわれる。一部の実施形態では、工程ｖｉｉｉｂ）の反応は約８０℃〜約１００℃の温度で行なわれる。

また、本発明は、式２の化合物のＨＣｌ塩

（式中
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜
７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）
の調製方法であって；
ｖｉｉｉａ）式１０の化合物（式中、Ｒ^８は−Ｃ_１〜４アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルである）を式１１の化合物

と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２の化合物と式１３の化合物：

を含む混合物を作製する工程；
ｉｘａ）式１２の化合物と式１３の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式２の化合物と式１４の化合物：

を含む混合物を作製する工程；
ｘａ）式２の化合物と式１４の化合物を含む該混合物をＨＣｌと有機溶媒の存在下で反応させ、式２の化合物および式１４の化合物の塩酸塩を作製する工程；ならびに
ｘｉａ）式２の化合物および式１４の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む方法を提供する。

また、本発明は、式２の化合物のＨＣｌ塩

（式中
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり；
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）
の調製方法であって；
ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物とカップリング条件下で反応させ、式２の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）式２の化合物をＨＣｌと反応させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、式１１の化合物を式１５の化合物と塩基および有機溶媒の存在下で反応させる。

他の実施形態において、塩基は、アルカリ土類金属のカーボネートまたはアルカリ土類金属の水酸化物を含むものである。例えば、塩基は炭酸カリウムを含むものである。

他の実施形態では、該溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその任意の組合せ）を含むものである。

一部の実施形態では、式２の化合物のＨＣｌ塩が式２ａ：

の化合物であり、式１１の化合物が２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）であり、式１５の化合物がＤ−イソバリン（１５ａ）である。

一部の実施形態では、式２の化合物のＨＣｌ塩が式２ｂ：

の化合物であり、式１１の化合物が２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）であり、式１５の化合物が２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）である。

本発明は、式２ａ：

の化合物の調製方法であって、
ｘｉｉ）式（１６）の化合物

を２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）と無機酸および有機溶媒の存在下で反応させ、式（２ａ）の化合物と式（１４ａ）の化合物

を含む混合物を作製する工程；ならびに
ｘｉｉｉ）式（２ａ）の化合物と式（１４ａ）の化合物を含む該混合物を有機溶媒から再結晶化させ、式（２ａ）の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式２ｂ：

の化合物の調製方法であって、
ｘｉｉ）式（１７）の化合物

を５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１１ｂ）と無機酸および有機溶媒の存在下で反応させ、式（２ｂ）の化合物と式（１４ｂ）の化合物

を作製する工程；ならびに
ｘｉｉｉ）式（２ｂ）の化合物と式（１４ｂ）の化合物の混合物を有機溶媒から再結晶化させ、式（２ｂ）の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、上記の工程ｘｉｉ）の有機溶媒がジオキサンである。

一部の実施形態では、工程ｘｉｉ）の無機酸が塩酸（ＨＣｌ）である。

一部の実施形態では、工程ｘｉｉ）の反応は約６〜約２４時間行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｘｉｉｉ）の有機溶媒が、酢酸エチルと酢酸イソプロピルの混合物である。

また、一部の実施形態では、式２、式２ａおよび式２ｂの化合物がＨＣｌ塩ではなく別の塩の形態、例えば限定されないが、ＨＢｒ塩または硫酸塩であってもよい。

また、他の実施形態において、式２、式２ａおよび式２ｂの化合物は塩の形態ではなく遊離カルボン酸の形態であってもよい。

本発明は、式２ａ：

の化合物の調製方法であって、
２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）をＤ−イソバリン（１５ａ）とカップリング条件下で反応させ、式（２ａ）の化合物を作製すること

を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、式１１ａの化合物を式１５ａの化合物と塩基および有機溶媒の存在下で反応させる。

他の実施形態において、塩基は、アルカリ土類金属のカーボネートまたはアルカリ土類金属の水酸化物を含むものである。例えば、塩基は炭酸カリウムを含むものである。

他の実施形態では、該溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその任意の組合せ）を含むものである。

本発明は、式２ｂ：

の化合物の調製方法であって、
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）を２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）とカップリング条件下で式（２ｂ）の化合物に反応させること

を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、式１１ｂの化合物を式１５ｂの化合物と塩基および有機溶媒の存在下で反応させる。

他の実施形態において、塩基は、アルカリ土類金属のカーボネートまたはアルカリ土類金属の水酸化物を含むものである。例えば、塩基は炭酸カリウムを含むものである。

他の実施形態では、該溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその任意の組合せ）を含むものである。

上記の方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物が：

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）であり；
式１の化合物が：

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）であり；
式２の化合物のＨＣｌ塩が：

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）であり；
式３の化合物が：

（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３ａ）であり；
式４の化合物が：

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）であり；ＨＮＲ^６Ｒ^７が２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２）である。

一部の実施形態では、式１１の化合物が２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）であり、式１５の化合物がＤ−イソバリン（１５ａ）である。

上記の方法の他の実施形態では、式Ｉが：

２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（Ｉｂ）であり；
式１の化合物が：

５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）であり；
式２の化合物のＨＣｌ塩が：

２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸の塩酸塩（２ｂ）であり；
式３の化合物が：

２−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（３ｂ）であり；
式４の化合物が：

２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（４ｂ）であり；ＨＮＲ^６Ｒ^７が２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２）である。

一部の実施形態では、式１１の化合物が２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）であり、式１５の化合物が２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）である。

一部の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の薬学的に許容され得る塩の作製方法であって、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の塩を作製する工程をさらに含む方法を提供する。

また、本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜２アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＲ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＲ_３であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物の調製方法であって；
ｉｖａ）式５の化合物を臭素（Ｂｒ_２）と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程
ｖａ）式６の化合物を有機溶媒中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程
ｖｉ）式７の化合物を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物：

を作製する工程
ｖｉｉｉｃ）式１０の化合物（式中、Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルである）を無機塩基と反応させ、式１０の化合物の塩：

を作製する工程
ｉｘｃ）式１０の化合物の該塩を式１１の化合物と有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２および１３の化合物の混合物：

を作製する工程
ｉｘａ）式１２の化合物と式１３の化合物を無機酸で有機溶媒中にて脱保護し、化合物２と１４を含む混合物：

を作製する工程
ｘｉａ）式２および１４を含む化合物の該混合物を有機溶媒から再結晶化させ、式２の化合物を作製する工程；
ｉ）式１の化合物と式２の化合物の塩酸塩

を；水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３の化合物

を作製する工程；
ｉｉ）式３の化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４の化合物

を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４の化合物をＨＮＲ^６Ｒ^７とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

また、本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり
Ｒ^２は、−Ｈまたは−Ｆであり
Ｒ^３は、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている−Ｃ_１〜４脂肪族であり
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜２アルキルであるか；あるいは
Ｒ^３とＲ^４が一体となって、１〜５個存在するＲ^５で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＮまたは非置換−Ｃ_１〜２脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ^５基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜２アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＲ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＲ_３であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物の調製方法であって；
ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと有機溶媒の存在下で反応させ、式９の化合物：

を作製する工程；
ｖｂ）式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物

を作製する工程；
ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物とカップリング条件下で反応させ、式２の化合物：

を作製する工程；
ｉｘｂ）式２の化合物をＨＣｌと反応させ、式２の化合物の塩酸塩を作製する工程；
ｉ）式１の化合物と式２の化合物のＨＣｌ塩

を；水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３の化合物

を作製する工程；
ｉｉ）式３の化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４の化合物

を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４の化合物をＨＮＲ^６Ｒ^７とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。

他の実施形態では、工程ｉ）の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒はプロトン性溶媒である。

他の実施形態では、工程ｉ）のプロトン性溶媒はエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の塩基は無機塩基である。

他の実施形態では、工程ｉ）の無機塩基はリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。

他の実施形態では、工程ｉ）の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の遷移金属触媒はパラジウムベース触媒である。

他の実施形態では、該パラジウムベース触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。

さらに他の実施形態では、該パラジウムベース触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。

一部の実施形態では、該パラジウム触媒は、

またはその任意の組合せから選択される。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応はホスフィン配位子の存在下で行なわれる。

さらなる実施形態では、ホスフィン配位子はトリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子である。

なおさらなる実施形態では、トリアリールホスフィン配位子がトリフェニルホスフィンである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約５０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる。

他の実施形態では、工程ｉ）の反応は約６０℃〜約９５℃の温度で行なわれる。

さらに他の実施形態では、工程ｉ）の反応は約７０℃〜約８０℃の温度で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーを備える槽内で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約１７時間で行なわれる。

一部の実施形態では、該反応は約５時間で約８６％終了する。

他の実施形態において、該反応は約１７時間で約９９％終了する。

本発明は、式Ｉａ：

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドの調製方法であって；
ｉｖａ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）を臭素（Ｂｒ_２）と有機溶媒の存在下で反応させ、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）

を作製する工程；
ｖａ）３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）を有機溶媒中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）

を作製する工程；
ｖｉ）３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）

を作製する工程；
ｖｉｉ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）：

を作製する工程
ｖｉｉｉｂ）２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）をＤ−イソバリン（１５ａ）の塩酸塩とカップリング条件下で反応させ、式２ａの化合物

を作製する工程；
ｉｘｂ）式２ａの化合物をＨＣｌと反応させ、式２ａの化合物の塩酸塩を作製する工程；
ｉ）式１ａの化合物を式２ａの化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３ａの化合物

を作製する工程；
ｉｉ）式３ａの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４ａの化合物

を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４ａの化合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミンとカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉａの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉａ：

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドの調製方法であって；
ｉｖｂ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）を塩化ｐ−トルエンスルホニルと有機溶媒の存在下で反応させ、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ａ）

を作製する工程；
ｖｂ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ａ）を有機溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）

を作製する工程；
ｖｉ）３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）

を作製する工程；
ｖｉｉ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）：

を作製する工程
ｖｉｉｉｂ）２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）をＤ−イソバリン（１５ａ）の塩酸塩とカップリング条件下で反応させ、式２ａの化合物

を作製する工程；
ｉｘｂ）式２ａの化合物をＨＣｌと反応させ、式２ａの化合物の塩酸塩を作製する工程；
ｉ）式１ａの化合物を式２ａの化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３ａの化合物

を作製する工程；
ｉｉ）式３ａの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４ａの化合物

を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４ａの化合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミンとカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉａの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉｂ：

の（２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの調製方法であって；
ｉｖａ）５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）を臭素（Ｂｒ_２）と有機溶媒中で反応させ、５−クロロ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｂ）

を作製する工程；
ｖａ）５−クロロ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｂ）を有機溶媒中で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、５−クロロ−３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）

を作製する工程；
ｖｉ）５−クロロ−３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）

を作製する工程；
ｖｉｉ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）：

を作製する工程
ｖｉｉｉｂ）２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）を２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）とカップリング条件下で反応させ、（２ｂ）

を作製する工程
ｉｘｂ）式２ｂの化合物をＨＣｌと反応させ、式２ｂの化合物の塩酸塩を作製する工程；
ｉ）式（２ｂ）の化合物を式（１ｂ）の化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３ｂの化合物

を作製する工程；
ｉｉ）式３ｂの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４ｂの化合物

を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４ｂの化合物をＣＦ_３（ＣＨ_２）ＮＨ_２、カップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉｂの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉｂ：

の（２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの調製方法であって；
ｉｖｂ）５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）を塩化ｐ−トルエンスルホニルと有機溶媒中で反応させ、５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ｂ）

を作製する工程；
ｖｂ）５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ｂ）を有機溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、５−クロロ−３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）

を作製する工程；
ｖｉ）５−クロロ−３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（
７ｂ）をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）

を作製する工程；
ｖｉｉ）１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）：

を作製する工程
ｖｉｉｉｂ）２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）を２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）とカップリング条件下で反応させ、（２ｂ）

を作製する工程
ｉｘｂ）式２ｂの化合物をＨＣｌと反応させ、式２ｂの化合物の塩酸塩を作製する工程；
ｉ）式（２ｂ）の化合物を式（１ｂ）の化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式３ｂの化合物

を作製する工程；
ｉｉ）式３ｂの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式４ｂの化合物

を作製する工程；ならびに
ｉｉｉ）式４ｂの化合物をＣＦ_３（ＣＨ_２）ＮＨ_２とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ｉｂの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

上記の方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物が：

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）であり；
式１が：

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）であり；
式２のＨＣｌ塩が：

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）であり；
式３が：

（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３ａ）であり；
式４が：

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）であり；
ＨＮＲ^６Ｒ^７が２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２）である。

上記の方法の他の実施形態では、式Ｉの化合物が：

２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フル
オロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（Ｉｂ）であり；
式１が：

５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）であり；
式２のＨＣｌ塩が：

２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸の塩酸塩（２ｂ）であり；
式３が：

２−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（３ｂ）であり；
式４が：

２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（４ｂ）であり；
ＨＮＲ^６Ｒ^７が２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２）である。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒が非プロトン性溶媒である。

他の実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。

さらに他の実施形態では、非プロトン性溶媒がアセトニトリルである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の有機溶媒がプロトン性溶媒である。

他の実施形態において、プロトン性溶媒がエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである。

さらに他の実施形態では、プロトン性溶媒がエタノールまたはイソプロパノールである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の塩基は無機塩基である。

他の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。

さらに他の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムである。

さらなる実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウムである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の遷移金属触媒はパラジウムベース触媒である。

他の実施形態では、該パラジウムベース触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。

さらに他の実施形態では、該パラジウムベース触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である。

一部の実施形態では、該パラジウム触媒が、

またはその任意の組合せから選択される。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応はホスフィン配位子の存在下で行なわれる。

他の実施形態において、ホスフィン配位子はトリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子である。

さらに他の実施形態では、ホスフィン配位子であるトリアリールホスフィン配位子がトリフェニルホスフィンである。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約５０℃〜約１１０℃で行なわれる。

他の実施形態では、工程ｉ）の反応は約６０℃〜約９５℃で行なわれる。

さらに他の実施形態では、工程ｉ）の反応は約７０℃〜約８０℃で行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）はかき混ぜを伴って行なわれる。

一部の実施形態では、工程ｉ）の反応は約１７時間で行なわれる。

一部の実施形態では、該反応は約５時間で約８６％終了する。

他の実施形態において、該反応は約１７時間で約９９％終了する。

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基を工程ｉｉｉ）に存在させる。

他の実施形態において、アルカリ金属水酸化物塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される。

さらに他の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基が水酸化カリウムである。

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基が約２Ｎ〜約４Ｎである。

他の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基が約４Ｎである。

一部の実施形態では、水酸化カリウムの濃度が約２Ｎ〜約４Ｎである。

他の実施形態では、水酸化カリウムの濃度が約４Ｎである。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の脱保護反応は約６０℃〜約１１０℃で行なわれる。他の実施形態では、該脱保護反応は約６５℃〜約９５℃で行なわれる。

さらに他の実施形態では、該脱保護反応は約７０℃〜約８０℃で行なわれる。

さらに他の実施形態では、工程ｉｉｉ）のカップリング剤はプロピルホスホン酸無水物である。

一部の実施形態では、工程ｉｉｉ）の有機溶媒はハロゲン化炭化水素またはアルキル置換ＴＨＦ（例えば、２−ＭｅＴＨＦ）である。

他の実施形態では、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンまたはジクロロエタンである。

一部の実施形態では、工程ｉ）は、反応を約５時間実施した後に触媒と式１の化合物を添加するさらなる工程を含む。

一部の実施形態では、工程ｉ）は、カップリング反応が約８６％終了した後に触媒と式１の化合物を添加するさらなる工程を含む。

また、一部の実施形態では、式２、式２ａおよび式２ｂの化合物はＨＣｌ塩ではなく別の塩の形態、例えば限定されないが、ＨＢｒ塩または硫酸塩であってもよい。

また、他の実施形態において、式２、式２ａおよび式２ｂの化合物は塩の形態ではなく遊離カルボン酸の形態であってもよい。

他の実施形態では、式Ｉ、２、３または４のいずれかの化合物において、Ｒ^３とＲ^４が一体となって：

から選択される環を形成しており；
ここで、前記環内の１個以上の炭素原子は、任意選択で独立してＮ、ＯまたはＳで置き換えられている。

別の実施形態では、式Ｉ、２、３または４のいずれかの化合物において、Ｒ^３およびＲ^４は：

である。

さらなる一実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は：

である。

またさらなる一実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は：

である。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は：

である。

ＩＩＩ．方法および中間体

以下の定義は、本明細書で用いている用語および略号を示す：
Ａｃ アセチル
Ｂｕ ブチル
Ｅｔ エチル
Ｐｈ フェニル
Ｍｅ メチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸二カリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸二ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｋ_３ＰＯ_４ リン酸三カリウム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍｔａｇｒａｐｈｙ）
Ｈｒまたはｈ 時間
ａｔｍ 気圧
ｒｔまたはＲＴ 室温
ＨＣｌ 塩酸
ＨＢｒ 臭化水素酸
Ｈ_２Ｏ 水
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
Ｎ_２ 窒素ガス
Ｈ_２ 水素ガス
Ｂｒ_２ 臭素
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ｒｐｍ 毎分回転数
Ｅｑｕｉｖ． 当量
Ｔｓ トシル
ＩＰＡ イソプロピルアルコール。

本明細書で用いる場合、他の略号、記号および表示法は、現代の科学文献に使用されているものと整合するものである。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ編，Ｔｈｅ ＡＣＳ
Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，第２版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

一実施形態において、本発明は、スキームＩに概略を示すような式Ｉの化合物の調製のための方法および中間体を提供する。

スキームＩ：

スキームＩでは、式１の化合物を式２の化合物と、パラジウム触媒型クロスカップリング反応によってカップリングさせ、式３の化合物を作製する。式３の化合物を脱保護し（例えば、塩基での処理によって）、式４の化合物を作製する。次いで、式４の化合物を式ＨＮＲ^６Ｒ^７を有するアミンとカップリング試薬の存在下でカップリングさせ、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書において定義したとおりである）の化合物を作製する。

スキームＩａ：

スキームＩａでは、式１１の化合物を式１５の化合物とカップリング条件下で反応させ、式２の化合物のＨＣｌ塩を作製する。スキームＩａにおいて、原子団Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書において定義したとおりである。

スキームＩｂ：

スキームＩｂでは、式１０の化合物のトシル酸塩を、式ｉの化合物（有機溶媒（例えば、酢酸エチル）中）を無機塩基（例えば、アルカリ金属塩基、限定されないが、ＮａＯＨなど）の溶液と混合することにより調製する。式１２の化合物と式１３の化合物の混合物の調製は、式１０の化合物を有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））と有機溶媒（例えば、イソプロピルアルコール）中で、適当な温度（例えば、約８０℃〜約１１０℃）にて適当な期間（例えば、約３０〜約８０時間）反応させることにより行なう。式２の化合物のＨＣｌ塩と式１４の化合物は、無機酸（例えば、ＨＣｌ）を式１２の化合物と式１３の化合物の混合物に添加し、この溶液のｐＨを適当な値（例えば、３）に調整し、次いで、さらに無機酸（例えば、ＨＣｌ）を有機溶媒（例えば、酢酸エチル
）中で添加することにより調製する。式２の化合物を、式２の化合物と式１４の化合物の該混合物の有機溶媒（例えば、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合物）からの再結晶化によって精製する。スキームＩｂにおいて、原子団Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書において定義したとおりである。

スキームＩｃ：

スキームＩｃでは、式１０ａの化合物を、式ｉａの化合物（Ｎａｇａｓｅ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．，ＵＳ２００７／１６１６２４に概略が示された方法に従って作製）（有機溶媒（例えば、酢酸エチル）中）を無機塩基（例えば、ＮａＯＨなどのアルカリ金属塩基）の溶液と混合することにより調製する。（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ａ）と（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ａ）の混合物の調製は、式１０ａの化合物を式１１ａの化合物と有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））の存在下で、有機溶媒（例えば、イソプロピルアルコール）中、適当な温度（例えば、約９５℃）にて適当な期間（例えば、約４０時間）反応させることにより行なわれる。（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）および（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（１４ａ）は、無機酸（例えば、ＨＣｌ）を、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ａ）と（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ａ）の混合物に添加し、この溶液のｐＨを適当な値（例えば、ｐＨ３）に調整し、次いで、さらに無機酸（例えば、ＨＣｌ）を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）中で添加することにより調製する。（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）を、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）と（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（１４ａ）の混合物の有機溶媒（例えば、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合物）からの再結晶化によって精製する。

別の実施形態において、本発明は、スキームＩＩにおいて以下に概略を示すような式１の化合物を調製するための方法および中間体を提供する。

スキームＩＩ：

スキームＩＩでは、式６の化合物を、式５の化合物と溶媒（例えば、ＤＭＦ）の混合物をＢｒ_２と溶媒（例えば、ＤＭＦ）の混合物に適当な温度（例えば、約０℃〜約１０℃）で添加することにより調製する。式７の化合物の調製は、式６の化合物（非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中）をＮａＨと、適当な温度（例えば、約１０℃〜約２０℃）まで冷却しながら混合し、次いで、４−メチル（ｍｅｔｈｙ）ベンゼンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を、温度を（例えば、約１０℃〜約２０℃）に維持しながら添加することにより行なう。次いで、式８の化合物をスキームＩＩに従って、ホウ酸トリイソプロピル、式７の化合物および強塩基リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ））を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適当な温度（例えば、約−９０〜約−８０℃）にて混合することにより調製する。式１の化合物の調製は、ピナコラートアルコールを式８の化合物に有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適当な温度（例えば、約２０〜約３０℃）にて添加することにより行なう。スキームＩＩにおいて、原子団Ｒ^１は本明細書において定義したとおりである。

別の実施形態において、本発明は、スキームＩＩａにおいて以下に示すような式１ａの化合物を調製するための方法および中間体を提供する。

スキームＩＩａ：

スキームＩＩａでは、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）を、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）と溶媒（例えば、ＤＭＦ）の混合物をＢｒ_２と溶媒（例えば、ＤＭＦ）の混合物に適当な温度（例えば、約０℃〜約１０℃）で添加することにより調製する。３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）の調製は、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）（非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中）をＮａＨと、適当な温度（例えば、約１０℃〜約２０℃）まで冷却しながら混合し、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニルを、温度を適当な
温度（例えば、約１０℃〜約２０℃）に維持しながら添加することにより行なう。次いで、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）をスキームＩＩａに従って、ホウ酸トリイソプロピル、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）およびｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適当な温度（例えば、約−９０〜約−８０℃）にて混合することにより調製する。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）の調製は、ピナコラートアルコールを１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）に有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適当な温度（例えば、約２０℃〜約３０℃）にて添加することにより行なう。

スキームＩＩｂ：

スキームＩＩｂでは、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ａ）を、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）とＴｓＣｌのＮａＨの存在下での反応によって調製する。３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）の調製は、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ａ）をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で臭素化することにより行なう。次いで、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）をスキームＩＩｂに従って、ホウ酸トリイソプロピル、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）およびｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適当な温度（例えば、約−９０〜約−８０℃）にて混合することにより調製する。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）の調製は、ピナコラートアルコールを１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）に有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適当な温度（例えば、約２０℃〜約３０℃）にて添加することにより行なう。

スキームＩＩｃ：

スキームＩＩｃでは、化合物１ａを化合物２ａとパラジウム触媒型クロスカップリング反応によってカップリングさせ、化合物３ａを作製する。化合物３ａを脱保護し（例えば、塩基での処理によって）、化合物４ａを作製する。次いで、化合物４ａを２，２，２−トリフルオロエチルアミンとカップリング試薬の存在下でカップリングさせ、化合物Ｉａを作製する。

スキームＩＩＩ

スキームＩＩＩは、式Ｉの［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型化合物の調製に有用である。［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｉｉｉａ）（［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型標識ウラシル）をＰＯＣｌ_３と塩基、ＰｈＮＥｔ_２の存在下、加熱下で反応させ、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ^＊）を作製する。［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ^＊）を２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（ｉｉｉｂ）と
塩基性条件下でカップリングさせ、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｃ）を作製する。そして、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｃ）を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）と、遷移金属（すなわち、Ｐｄ（Ｐ（Ｐｈ）_３）_４）触媒型クロスカップリング反応によってカップリングさせ、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｄ）を作製し、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｄ）を脱保護し、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ^＊）を作製する。

スキームＩＶ：

スキームＩＶでは、［^１４Ｃ］富化型尿素をプロピオール酸と反応させて［^１４Ｃ］富化型ウラシルを作製し、これをＰＯＣｌ_３およびＰＣｌ_５と反応させ、［^１４Ｃ］富化型２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ^＊＊）を作製する。［^１４Ｃ］富化型２，４−ジクロロピリミジンを式１５の化合物とカップリングさせ、式２^＊＊の［^１４Ｃ］富化型化合物を作製する。そして、式２^＊＊の［^１４Ｃ］富化型化合物を式１の化合物と反応させ、式Ｉ^＊＊の化合物を作製する。

上記のスキームは、式Ｉの化合物の作製に有用な新規な中間体を作製するのに有用である。

また、本発明は、形態Ｅと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Ｅは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて７．１±０．２、８．２±０．２、２３．９±０．２、および２４．８±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。

図１を参照されたい。一実施形態において、固相形態Ｅは、以下のピーク：

を有するＸＲＰＤパターンを特徴とするものである。

別の実施形態において、固相形態Ｅは、以下のピーク：

を有するＸＲＰＤパターンを特徴とするものである。

また、本発明は、形態Ｂと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて９．２±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、および３２．０±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。他の実施形態において、固相形態Ｂはさらに、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２１．４±０．２、３０．１±０．２、２９．９±０．２、および２６．１±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。

図２を参照されたい。一実施形態において、固相形態Ｂは、以下のピーク：

を有するＸＲＰＤパターンを特徴とするものである。

別の実施形態において、固相形態Ｂは、以下のピーク：

を有するＸＲＰＤパターンを特徴とするものである。

別の実施形態において、固相形態Ｂは、図３に示された固体^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有するものである。

図４を参照されたい。別の実施形態において、固相形態Ｂは約７３℃の脱水温度を特徴とするものである。他の例では、固相形態Ｂは約４０℃の開始温度を特徴とするものである。そして、一部の例では、固相形態Ｂは約７２５Ｊ／ｇの脱水熱を特徴とするものである。別の実施形態において、固相形態Ｂは約１３７℃の脱水温度を特徴とするものである。他の例では、固相形態Ｂは約１６６℃の開始温度を特徴とするものである。そして、一部の例では、固相形態Ｂは４２．０Ｊ／ｇの脱水熱を特徴とするものである。

図５を参照されたい。別の実施形態において、固相形態Ｂは、周囲温度から９９．４℃までで２５．６％の重量減少を受けるものである。そして、一部の実施形態では、固相形
態Ｂは９９．４℃から１５７．７℃までで２．６％の重量減少を受けるものである。

また、本発明は、形態Ａと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２３．７±０．２、１１．３±０．２、１９．３±０．２、および１５．４±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。他の実施形態において、固相形態Ａはさらに、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２８．９±０．２および２１．５±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とするものである。

図６を参照されたい。一実施形態において、固相形態Ａは、以下のピーク：

を有するＸＲＰＤパターンを特徴とするものである。

別の実施形態において、固相形態Ａは、以下のピーク：

を有するＸＲＰＤパターンを特徴とするものである。

図７を参照されたい。別の実施形態において、固相形態Ａは約２６２℃の融点を特徴とするものである。他の例では、固相形態Ａは約２６０．８℃の開始温度を特徴とするものである。そして、一部の例では、固相形態Ａは約１４０．５Ｊ／ｇの融解熱を特徴とするものである。

以下の調製例は、本発明がより充分に理解されるように示している。これらの実施例は、例示の目的にすぎず、本発明の範囲をなんら限定するものと解釈されるべきでない。

使用した解析方法：

（Ａ）Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣ。移動相はアセトニトリル／水／ＴＦＡ（６０：４０：０．１）とした。流速は１．０ｍＬ／分とした。２３０ｎｍの波長での検出。ラン時間は２５〜２６分間とした。

（Ｂ）Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣ。移動相はアセトニトリル／水／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）とした。流速は１．０ｍＬ／分とした。２３０ｎｍの波長での検出。

（Ｃ）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌカラム，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍでのＨＰＬＣ。移動相Ａは水／１Ｍギ酸アンモニウム，ｐＨ４．０（９９：１）とした。移動相Ｂはアセトニトリル／水／１Ｍギ酸アンモニウム，ｐＨ４．０（９０：９：１）とした。１５分間で５％から９０％までのＢの勾配。全ラン時間は２２分間。流速１．５ｍＬ／分。２４５ｎｍのＵＶでの検出。Ｔ＝２５℃。

（Ｄ）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌカラム，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍでのＨＰＬＣ。移動相Ａは水／１Ｍギ酸アンモニウム，ｐＨ４．０（９９：１）とした。移動相Ｂはアセトニトリル／水／１Ｍギ酸アンモニウム，ｐＨ４．０（９０：９：１）とした。１５分間で１５％から９０％までのＢの勾配。全ラン時間は２２分間。流速１．５ｍＬ／分。２２０ｎｍのＵＶでの検出。Ｔ＝３５℃。

（Ｅ）ＸＲＰＤ解析：ＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計のいずれかで取得した。

Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ：ＸＲＰＤパターンを室温にて反射モードで、シールド管Ｃｕ線源およびＶａｎｔｅｃ ＰＳＤ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いて記録した。Ｘ線発生器は、４０ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で作動させていた。粉末試料をシリコン製またはＰＭＭ製ホルダー内に入れた。データは、ｑ−ｑスキャンモードで４°〜４５° ２ｑの範囲にわたって記録し、ステップサイズは０．０１４°およびドウェル時間は１工程あたり１秒とした。

Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ：ＸＲＰＤパターンは、室温にて反射モードで、シールド管線源およびＨｉ−Ｓｔａｒ面検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計を用いて取得した。Ｘ線発生器は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で作動させていた。粉末試料をニッケル製ホルダー内に入れた。２つのフレームを、各々１２０秒の曝露時間でレジスタリング（ｒｅｇｉｓｔｅｒ）した。続いて、データフレームを４．５°〜２２．４°および２１．０°〜３９．０° ２ｑの範囲で積分し、１つの連続パターンに合体させた。

（Ｆ）熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの型番Ｑ５０００熱重量分析装置で行なった。およそ１〜４ｍｇの固体試料を白金製試料パンに入れ、９０ｍＬ／分の窒素流中で１０℃／分にて３００℃まで加熱した。サーモグラムはすべて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアＶ４．４Ａを用いて解析した。

（Ｇ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ型番Ｑ２０００熱量測定解析装置で行なった。およそ１〜４ｍｇの固体試料を波形アルミニウムピンホールパンに入れ、５０ｍＬ／分の窒素流中で１０℃／分にて３００℃まで加熱した。データはすべて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアＶ４．４Ａを用いて解析した。

（Ｈ）ＳＳＮＭＲ実験：固体ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ ＭＨｚ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩワイドボア分光計で取得した。試料を４ｍｍ ＺｒＯ_２ロータ内に充填した（試料の入手可能性に応じておよそ７０ｍｇ以下）。典型的には１２．５ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）速度を適用した。プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定し、回転中の摩擦熱の影響を最小限にした。^１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適正な待ち時間を設定するため、プロトン緩和時間を^１Ｈ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を用いて測定した。^１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験の待ち時間は、炭素スペクトルの信号対ノイズ比を最大にするため、測定された^１Ｈ Ｔ_１緩和時間より少なくとも１．２倍長くなるように調整した。^１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間は２ミリ秒に設定した。線形傾斜（５０％から１００％まで）のＣＰプロトンパルスを使用した。ハートマン・ハーン適合性を、外部参照試料（グリシン）で最適化した。ＳＰＩＮＡＬ ６４デカップリングをおよそ１００ｋＨｚの磁場強度で使用した。化学シフトは、高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定したアダマンタン外部標準を基準とした。

以下の調製例は、本発明がより充分に理解されるように示している。これらの実施例は、例示の目的にすぎず、本発明の範囲をなんら限定するものと解釈されるべきでない。

実施例１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）

実施例１ａ：３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）

７−アザインドール（５ａ）（６．９ｋｇ，５８．４モル）を、５２．６ｋｇのＤＭＦを入れた２００Ｌ容グラスライニング反応器に添加した。Ｂｒ_２のＤＭＦ（１４．７ｋｇのＤＭＦに９．７ｋｇのＢｒ_２）溶液を、約０〜１０℃の混合物温度を維持しながら滴下した。添加終了後、温度を約０〜１０℃に維持した。反応の終了は、３０分後の試料アリコートのＨＰＬＣ（方法Ａ）によって判定した。反応は、７−アザインドールが３％未満になったとき（約２時間４０分後）終了とみなした。

反応液を、温度を１５℃より下に維持しながらＮａＨＳＯ_３の１０％水溶液（１７．５ｋｇ）でクエンチした。２５℃より下のＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（６１．６ｋｇ）を添加し、ｐＨを約７〜８に調整した。中和後、混合物を５０Ｌ容真空フィルター内に移し、濾過した。得られたケークを水（１８ｋｇ）、次いで石油エーテル（１２ｋｇ）で洗浄した。ケークを約５０〜６０℃の箱形乾燥器内で、ＫＦ（カールフィッシャー反応）によって検出される含水率が０．８％未満になるまで乾燥させた。黄色固形物が得られた（１０．３ｋｇ，９９．１％純度（ＨＰＬＣ（方法Ａ）による測定），８９．６％収率の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ））。

実施例１ｂ：３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）

３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）（１０．７ｋｇ，５４．３
モル）を、２００Ｌ容グラスライニング反応器内の９４．３ｋｇのＴＨＦに添加した。固形物を撹拌によって完全に溶解させた。混合物を約１０〜１５℃まで冷却した後、ＮａＨ（３．４ｋｇ，８５モル）を分割して（１回あたり約２００〜２５０ｇ）３〜５分毎に、反応によって放出されるＨ_２ガス（あれば）を抜きながら添加した。ＮａＨの添加後、混合物を、約１０〜２０℃の温度を維持しながら１時間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．４ｋｇ，６５．０モル）を０．５ｋｇ／１０分の速度で約１０〜２０℃にて添加した。添加終了後、温度を約１０〜２０℃に維持した。反応の終了は、３０分後の試料アリコートのＨＰＬＣ（方法Ａ）によって判定した。反応は、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）のピーク面積が１％未満になったとき（約１．５時間後）終了とみなした。

反応液を、温度を２０℃より下に維持しながら水（１０．７ｋｇ）でクエンチした。ジクロロメタン（４１．３ｋｇ）をこの混合物に添加した。次いで、３％ＨＣｌ（４２．８ｋｇ）を混合物中に、温度を２５℃より下に維持しながら添加した。添加後、相を０．５時間分離させた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。各抽出の間、混合物を１５分間撹拌し、次いで１５分間保持した。すべての有機相を合わせた。合わせた有機相を３％ＨＣｌ（３３．４ｋｇ）と水（４０ｋｇ）で洗浄した。各洗浄の間、混合物を１５分間撹拌し、次いで３０分間保持した。

混合物を５０Ｌ容真空フィルター内に移し、シリカゲル（３ｋｇ）に通して濾過した。ケークをジクロロメタン（３５ｋｇ）で２回洗浄した。濾液と洗浄液を合わせた。有機相を４０℃より下で、−０．０８５ＭＰａ未満の圧力の真空下、残留混合物が１０Ｌになるまで濃縮した。石油エーテル（９ｋｇ）を残渣に添加した。混合物を均一になるまで撹拌した。スラリーを５０Ｌ容真空フィルター内に移し、濾過した。ケークを石油エーテル（９ｋｇ）で洗浄した。淡褐色固形物が得られた（１７ｋｇ，９９．７％純度（ＨＰＬＣ解析（方法Ａ）による測定），９４％収率の３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ））。

実施例１ｃ：１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）

ＴＨＦ（２８．５ｋｇ）および３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）（４ｋｇ）を７２Ｌ容フラスコに添加した。混合物を、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３．２ｋｇ）を添加し、混合物を−８０℃より下まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（４．６５ｋｇ）を約０．６〜０．９ｋｇ／時の速度で、約−８０〜−９０℃の温度を維持しながら滴下した。添加後、温度を−８０〜−９０℃に維持した。反応の終了は、３０分後の試料アリコートのＨＰＬＣ（方法Ａ）によって判定した。反応は、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）のピーク面積が４％未満になったとき終了とみなした。

水（２ｋｇ）を混合物にゆっくり添加し、反応液をクエンチした。混合物の温度を約１５〜２５℃に戻した。混合物を５０Ｌ容反応器に移し、４０℃より下で−０．０８ＭＰａ未満の圧力の真空下にて、ＴＨＦが留去されなくなるまで濃縮した。残渣を水（２５ｋｇ）と１０％ＮａＯＨ水溶液（２６ｋｇ）に溶解させた。混合物を、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。混合物を真空フィルター内に移し、濾過した。濾液をＭＴＢＥ（各々２１ｋｇ）で約２０〜３０℃にて２回抽出した。各抽出の間、混合物を１５分間撹拌し、１５分間保持した。ＨＣｌ（２８Ｌ）を水相に添加し、約１０〜２０℃の温度を維持しながらｐＨを３〜４に調整した。混合物を約１０〜１５℃で１時間撹拌した。混合物を遠心分離機内に移し、濾過した。濾過後に得られたケークを水（５ｋｇ）と石油エーテル（５ｋｇ）で洗浄した。ケークを３５〜４５℃で、ＬＯＤ（乾燥減量）が３％未満になるまで乾
燥させた。オフホワイト色固形物が得られた（２．５ｋｇおよび９８．８％純度（ＨＰＬＣ解析（方法Ａ）による測定），６９．４％収率の１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ））。

実施例１ｄ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）

ジクロロメタン（１６５．６ｋｇ）とピナコラートアルコール（３．５４ｋｇ）を２００Ｌ容グラスライニング反応器に添加した。混合物を、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。次いで、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）（８．６５ｋｇ）を分割して（５分毎に２ｋｇ）、約２０〜３０℃の温度を維持しながら添加した。添加後、撹拌しながら温度を約２０〜３０℃に維持した。反応の終了は、６０分毎の試料アリコートのＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって判定した。反応は、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）のピーク面積が１％未満になったとき終了とみなした。

混合物をシリカゲル（３ｋｇ）に通して濾過した。ケークをジクロロメタン（各すすぎ洗浄で１５ｋｇ）で２回すすぎ洗浄した。濾液を洗浄液と合わせ、次いで３０℃より下で−０．０８ＭＰａ未満の圧力の真空下にて、画分が留去されなくなるまで濃縮した。溶媒を２時間真空除去し続けた。イソプロパノール（１７．２ｋｇ）を残渣に添加した。混合物を約８０〜８５℃で還流加熱した。混合物を、固形物が完全に溶解するまで３０分間還流した。混合物を３５℃より下に、次いで約０〜１０℃まで冷却した。混合物を０〜１０℃で２時間結晶化させ、次いで濾過した。濾過後、得られたケークを約３５〜４５℃で、ＫＦ（カールフィッシャー反応）によって検出される含水率が０．５％未満になり、ＬＯＤ（乾燥減量）が０．５％未満になるまで乾燥させた。オフホワイト色固形物が得られた（８．８ｋｇおよび９９．７％純度（ＨＰＬＣ解析（方法Ｂ）による測定）の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ））。

実施例２ａ：（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３ａ）

リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）（７．２０ｋｇ，３当量）を３容量の水（９．０ｋｇ）と混合した。混合物を少なくとも２０分間かき混ぜ、≦３０℃の温度まで冷却し、１２０Ｌ容反応器内のアセトニトリル（１６．８ｇ，７容量）に添加した。得られた混合物をかき混ぜた。３．０ｋｇ（１１．３モル，１．０当量）の（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）を反応器内の反応混合物に、≦３０℃の温度を維持しながら添加した。混合物を少なくとも２０分間かき混ぜた。次いで、５．１６ｋｇ（１３．０モル，１．１５当量）の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）を反応器に添加した。反応混合物をかき混ぜ、Ｎ_２スパージングで少なくとも３０分間脱気した。混合物を６５±５℃まで加熱した。

別の槽内で、０．０７５ｋｇ（０．０３当量）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を４．８０ｋｇ（２容量）の脱気したアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と混合した。この混合物を均一になるまでかき混ぜた。０．２６７ｋｇ（１．０２モル，０．０９当量）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）を添加し、得られた混合物を２０±５℃で少なくとも３０分間かき混ぜた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ＰＰｈ_３／ＣＨ_３ＣＮ混合物を上記の反応器に、窒素パージを維持しながら添加した。反応器の内容物を７５±５℃まで少なくとも１７時間、窒素パージ下で加熱した。５時間後、変換は、１．０ｍＬのアリコートのＨＰＬ
Ｃ解析（方法Ｃ）による測定で、約８６％終了であることが示された。次いで、さらなる触媒と式１ａの化合物（９００ｇ，２．２６モル，０．２当量）を反応混合物に添加し、混合物を撹拌した。さらに１２時間後、反応は、１．０ｍＬのアリコートのＨＰＬＣ解析（方法Ｃ）による測定で、９９．７％終了であることが示された。添加した上記のさらなる触媒は、３７．５ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を１容量のアセトニトリル（これは２０分間脱気した）に溶解させ、次いで１３３．５ｇのトリフェニルホスフィンを添加することにより調製した。

実施例２ｂ：（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３ａ）

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）（制限試薬）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１５当量）に２−プロパノール（０．６容量）を添加し、窒素で脱気を開始する。６Ｎ水性ＮａＯＨ（３．２当量）を添加し、脱気を継続する。ＰｄＣｌ_２（Ａｍｐｈｏｓ）_２（０．００１４当量）を２−プロパノール（０．０６容量）中のスラリーとして仕込む。脱気を少なくとも３０分間継続し、次いで、混合物を７０〜７５℃の温度まで昇温させ、式（３ａ）の化合物を作製する。反応は、ＨＰＬＣ解析により残留（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）が＜１．０％と示されたとき終了とみなす。

実施例３ａ：（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）

ＫＯＨの４Ｎ水溶液（６．０ｋｇのＫＯＨと２７．０ｋｇの水を用いて温度上昇を制御する速度にて先に調製）を上記の反応器に添加し、反応液を７５±５℃まで少なくとも５時間、混合物をかき混ぜながら加熱した。約１．０ｍＬのアリコートを反応混合物から取り出し、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって解析すると、９８．６％の式４ａの化合物と１．４％の式３ａの化合物が示された。

１５．０ｋｇ（５容量）の水を反応器に添加した。反応混合物を３５±５℃まで冷却した。酢酸イソプロピル（７．８ｇ，３容量）を添加し、反応混合物を少なくとも５分間かき混ぜた。反応混合物を１８インチＮｕｔｓｃｈｅフィルター内の４ｃｍのセライトパッドに通して濾過した。反応器を９．０ｋｇの水ですすぎ洗浄し、次いで、この水を用いてセライトパッドをすすぎ洗浄した。水相と有機相を分離した。０．９ｋｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０活性炭（３０％ｗ／ｗ）を、１２０リットル容反応器内で水相に添加した。混合物のｐＨを濃ＨＣｌ溶液で、２５±１０℃にて１．０未満に調整し、少なくとも４時間保持した。必要であれば、ｐＨを６Ｎ ＮａＯＨで再調整した。次いで、混合物を、フィルタークロスを備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターに通して濾過し、固形物を６．０ｋｇ（２容量）の１Ｎ ＨＣｌですすぎ洗浄した。濾過ケークを陽圧窒素下に少なくとも３０分間維持した。ＨＣｌ濾液をかき混ぜ、２５±５℃まで加熱した。０．９ｋｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０活性炭をこのＨＣｌ濾液に添加し、混合物を少なくとも４時間撹拌した。次いで、混合物を、フィルタークロスを備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターに通して濾過し、固形物を６．０ｋｇ（２容量）の１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。２回目の濾過ケークを陽圧窒素下に少なくとも３０分間維持した。

ＨＣｌ濾液を再度かき混ぜ、加熱し、活性炭を添加し、濾過工程を、Ｎｕｔｓｈｃｅフィルター（０．４５μｍインラインフィルターを該Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターと受容器フラスコの間に備えている）を用いて反復し、３回目の濾過ケークと最終濾液を得た。固形
物を６．０ｋｇの１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。３回目の濾過ケークを陽圧窒素下に少なくとも３０分間維持した。

最終濾液のｐＨを４．５〜５．０に６Ｎ ＮａＯＨを用いて調整し、この間、温度を２５±５℃に維持した。必要であれば、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを再調整した。次いで、最終濾液を５±５℃まで冷却し、少なくとも２時間かき混ぜた。混合物を、フィルタークロスを備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターで濾過した（ｗａｓ ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｗａｓ
ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。固形物を６．０ｋｇ（２容量）の水ですすぎ洗浄した。最終濾過ケークを陽圧窒素下に少なくとも３０分間維持した。

湿潤固形物（すなわち、濾過ケーク）を≦６０℃の乾燥炉内で真空下、窒素パージしながら５日間にわたって乾燥させ、３．５６１ｋｇの（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）を得た。

作製した上記の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）を形態ＢおよびＥと表示される。これらの固相形態を、上記の（Ｅ）および（Ｆ）に記載のＸＲＰＤ、固体^１Ｈ ＮＭＲおよびＴＳＧ解析に供した。これらの解析の結果を図１〜４に示す。

実施例３ｂ：（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）

実施例２ｂの反応混合物にＫＯＨ（８．８当量）の水（７．３容量）溶液を仕込み、バッチを７０〜７５℃の温度で、ＨＰＬＣ解析により該中間体から（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）への変換が＞９９％に達したことが示されるまでかき混ぜる。バッチを２０〜２５℃まで冷却し、次いで、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０活性炭（式（２ａ）の化合物に対して３０ｗｔ％）を仕込み、バッチを２０〜２５℃で１２〜２４時間かき混ぜる。スラリーを濾過し、固形物を水（２×１容量）ですすぎ洗浄する。バッチを１５〜２０℃まで冷却し、次いで、バッチ温度を２０〜２５℃以下に維持しながらバッチのｐＨを濃ＨＣｌで＜５に調整する。ｐＨの微調整を行ない、６Ｍ ＮａＯＨによって５．５〜６（目標ｐＨ６）に戻す。バッチ温度を２０〜２５℃に調整し、次いで、式（２ａ）の化合物（０．４ｗｔ％乾燥種晶）を種晶添加する。このスラリーを２時間以上撹拌する。水（１２容量）を８時間にわたって仕込み、次いで、スラリーを４時間以上撹拌する。バッチを濾過し、ケークを水（２×２容量）、次いでｎ−ヘプタン（２容量）ですすぎ洗浄する。固形物を８０℃で乾燥させ、（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）を得る。

実施例３ｃ：（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）

実施例２ｂの反応混合物にＫＯＨ（８．８当量）の水（７．３容量）溶液を仕込み、バッチを７０〜７５℃の温度で、ＨＰＬＣ解析により該中間体から（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）への変換が＞９９％に達したことが示されるまでかき混ぜる。バッチを１５〜２５℃まで冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで＜５に調整する。６Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを５．５〜６に微調整を行なう。バッチ温度を２０〜２５℃に調整し、式（２ａ）の化合物（０．４ｗｔ％乾燥種晶）の種晶を種晶添加する。スラリーを２時間以上撹拌する。水（１２容量）を８時間にわたって仕込み、次いで、スラリーを４時間以上撹拌する
。バッチを濾過し、ケークを水（２×２容量）、次いでｎ−ヘプタン（２容量）ですすぎ洗浄する。固形物を８０℃で乾燥させ、（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）を得る。

実施例４ａ：（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）の調製

ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３．６１ｋｇ，２８．１モル，２．５当量）を、（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）（３．５ｋｇ，１１．２４モル，１．０当量）を含む７容量（３２．６ｋｇ）のジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＣＭ）に、温度を≦３０℃に維持しながら添加した。水（０．１０３ｋｇ）を添加して反応系の全含水率を５．５±０．５％にし、混合物を≦３０℃で少なくとも３０分間撹拌した。反応混合物を０±５℃まで冷却した。プロピルホスホン酸無水物溶液（１７．９ｋｇ，２８．１モル，２．５当量）を混合物に、温度を２０℃より下に維持しながら添加した。混合物を少なくとも１時間、温度を２０±５℃に維持しながらかき混ぜ、次いで、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．６８ｋｇ，１６．８６モル，１．５当量）を、温度を２０℃より下に維持しながら添加した。反応混合物を２５±５℃まで昇温させ、温度を保持しながら５時間かき混ぜた。１．０ｍＬのアリコートを取り出すと、反応は１００％終了であると判定された。水（１７．５ｋｇ，５容量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を少なくとも３０分間、温度を３０℃より下に維持しながらかき混ぜた。

混合物を回転式エバポレータで≦４５℃の温度にて真空濃縮した。この濃縮水溶液にイソプロピルアセテート（１．５５ｋｇ，０．５容量）を添加し、この溶液のｐＨを７．５〜８．０に、６Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて≦３５℃で調整した。混合物を１０±５℃まで冷却し、少なくとも１時間撹拌した。必要であれば、６Ｎ ＨＣｌを添加して混合物のｐＨを７．５〜８．０に再調整した。得られたスラリーを濾過し、水（１０．５ｋｇ，３容量）で洗浄した。濾過ケークを陽圧窒素下に少なくとも３０分間維持した。湿潤ケークをメタノール（４４．７ｋｇ，１２容量）にかき混ぜによって溶解させ、溶液をＰＬ−ＢｎＳＨ ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ（ＢＮＳＨＭＰ）ポリマー樹脂（０．２３５ｋｇの５％ｗｔの樹脂）で２５±５℃にて処理した。２５±５℃で少なくとも１２時間かき混ぜた後、混合物を濾過した。固形物をメタノール（２．７７ｋｇ，１容量）で洗浄した。濾液を回転式エバポレータで≦５０℃の温度で真空濃縮した。濾液は乾固までは濃縮しなかった。この濃縮濾液を室温で約２．５日間放置した。次いで、混合物を均一になるまで撹拌し、４０℃まで加熱した後、予備加熱した水（５６．１ｋｇ，４５℃）を、４５±５℃の温度を維持しながらゆっくり添加した。混合物を１時間スピンした後、残留メタノールをさらに濃縮したが、乾固までは濃縮しなかった。得られた混合物を少なくとも５±５℃まで冷却し、少なくとも２時間かき混ぜた。生成物を濾過し、固形物を水（１０．５ｋｇ，３容量）で洗浄した。濾過ケークを陽圧窒素下に少なくとも３０分間維持した。単離した生成物を一定重量になるまで乾燥炉内で真空下、≦７０℃の温度で窒素パージしながら乾燥させ、（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）を得た（４．１８２ｋｇ，白色粉末，０．１８％含水率，９８．６％ＡＵＣ（ＨＰＬＣ（方法Ｄ）を使用））。

作製した上記の固相形態の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）を形態Ａと表示される。この化合物を、上記の（Ｅ）
および（Ｆ）に記載のＸＲＰＤ、ＴＧＳおよびＤＳＣ解析に供した。これらの解析の結果を図５〜７に示す。

実施例４ｂ：（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）の調製

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）（限定試薬）に２−メチルＴＨＦ（７．５容量）を仕込み、次いでＴ_３Ｐ（登録商標）（２．０当量，２−ＭｅＴＨＦ中５０％ｗ／ｗ）を仕込む。混合物を６０〜６５℃まで加熱し、この温度を３時間以上維持し、固形物を完全に溶解させる。２０〜２５℃まで冷却し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２．０当量）を仕込む。かき混ぜを６時間以上２０〜２５℃で、ＨＰＬＣ解析により（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）が＜１．０％であることが示されるまで継続する。バッチ温度を＜３０℃に維持しながらＮａ_２ＣＯ_３溶液（１５容量，１．１６５Ｍ）をゆっくり仕込む。混合物を３０分間撹拌し、次いで相を分離する。有機相を水（４容量）で洗浄する。乳濁液がこの時点で観察され、ＮａＣｌ溶液の添加によって対処することができる。メタノール（７容量）を仕込み、次いで４容量まで希釈する。３回繰り返す。結晶化前に、全容量をおよそ１１容量に調整する。混合物を５０〜５５℃まで加熱し、次いで水（２．４５容量，最終溶媒組成はメタノール中２２％水）を３０分間にわたって添加する。バッチに（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）（式（４ａ）の化合物に対して１ｗｔ％の種晶）を種晶添加する。５０〜５５℃で４時間撹拌し、次いで水を２４時間にわたって、混合物がおよそ５８ｗｔ％の水含有メタノールになるまで添加する。２０〜２５℃まで冷却し、１時間撹拌し、次いで濾過する。ケークを水（２容量）で洗浄する。固形物を６０〜６５℃で乾燥させ、（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）を得る。

実施例５：（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）の調製

Ｋ_２ＣＯ_３（２当量）の水（３容量）溶液にＤ−イソバリン・ＨＣｌ（１．０当量）を添加した。得られた溶液を２０分間撹拌した。次いで、２，４−ジクロロピリミジン（１．１当量）とＩＰＡ（７容量）を反応混合物に連続して添加した。得られた混合物を還流加熱した（約８２℃）。ＨＰＬＣ解析によって反応の終了を確認した後（ＮＭＴ ３．０％（ＡＵＣ）の２，４−ジクロロピリミジン，約５〜６時間）、溶液を４容量まで濃縮した。水（４容量）とＩＰＡＣ（４容量）を添加し、混合物を撹拌し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１．２〜１．４に酸性化した。２０分以上撹拌した後、層を分離した。ＩＰＡＣ（６容量）を水層に添加し、混合物のｐＨを５０％水性ＮａＯＨで３．０〜３．５に調整した。２０分以上撹拌した後、層を分離した。水層をＩＰＡＣ（３容量）で抽出した。合わせたＩＰＡＣ層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。ＩＰＡ（１容量）を濾液に添加した。５〜６Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡ（０．８５当量）を滴下した。混合物に（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（０．０１重量当量）を種晶添加し、激しく撹拌して生成物を結晶化させた。４時間以上撹拌した後、生成物を濾過によって収集し、洗浄し（４：１のＩＰＡＣ／ＩＰＡ，２×１．２容量）、真空炉内で５０℃にてＮ_２流下、一定重量になるまで乾燥させ、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）をオフホ
ワイト色固形物として得た。

実施例６：（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）の調製

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）（１０．００ｇ，３７．５８ｍｍｏｌ）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）（１７．２１ｇ，４３．２２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容反応器内に仕込み、窒素ガスをパージした。窒素ガスでの脱気および撹拌下、５２．００ｍＬのＩＰＡを反応器内に仕込んだ後、６Ｍ ＮａＯＨ（２０．０５ｍＬ）を仕込んだ。混合物の１５分間の脱気および撹拌後、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７．２５ｍｇ，０．０５２６１ｍｍｏｌ）を反応器内に、２．００ｍＬのＩＰＡでのスラリーとして仕込んだ。得られた混合物をさらに２０分間さらに脱気した。陽圧窒素下、反応混合物を７４℃まで、ＨＰＬＣ試料により反応が終了したことが確認されるまで加熱した。反応が終了したら、６Ｍ ＮａＯＨ（６．２６３ｍＬ）を反応器内に水（７４．００ｍＬ）溶液として仕込み、反応液を７４℃で、ＨＰＬＣにより完全な生成物の脱トシル化が示されるまで維持した。

反応混合物を２５℃まで冷却し、０．４〜０．６のｐＨを有するように１１Ｍ ＨＣｌ（３．１４６ｍＬ）を用いて調整した。活性炭（０．３ｇ，３０ｗｔ％）を反応器内に仕込み、得られた混合物を＞１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して活性炭を除去し、きれいにしたこの反応器に濾液を戻した後、これに水（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物のｐＨを６Ｍ ＮａＯＨ（６．２６３ｍＬ）を用いて５．５〜６．０に調整した。反応混合物を撹拌下で６４℃まで加熱した。溶液の形成後、反応混合物を撹拌下で６４℃に６０分間維持した。反応器を２０℃／時の速度で、温度が２５℃に達するまで冷却した。反応混合物を継続的に２５℃で少なくとも４時間撹拌した。次いでバッチを濾過し、水（１０ｍＬ）、続いてヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空乾燥下で６０℃にて収集した。

実施例７：重水素化（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ−Ｄ）の調製

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）（８５ｍｇ，０．２１６６ｍｍｏｌ）とＤ_２Ｏ（２０ｍｌ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物をバルーンによって、還流下、１６０℃の浴中で２０時間水素化した。２０時後、混合物を冷却し、１／３容量まで濃縮した。さらに２０ｍｌのＤ_２Ｏを混合物に添加し、Ｈ_２バルーン下で還流した。混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨとＥＴＯＡｃで洗浄し、濃縮乾固させ、オフホワイト色固形物を得た。ＣＭＳによりＤの組込みが示されるが、おそらくアルキル側鎖内ではない。ＮＭＲにより、芳香族の５箇所の部位にＤ_２の部分付加が示される。

このオフホワイト色固形物をＤ_２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解させ、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加し、水素化装置に入れた。反応液をエバキュエーションし、Ｈ_２で４０ｐｓｉまで１０分間にわたって３回加圧した。圧力を解放し、フラスコにＨ_２をスイープしながらこのフラスコに再度閉めた。次いで、この密封フラスコをブラストシールド後方の１６０℃の浴中に入れ、１６０℃で１６時間加熱した。

反応混合物を冷却し、ＥＴＯＡＣで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムフィルター上で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（以下の移動相：０ ＭＤＣから１０％ＭｅＯＨ／ＭＤＣまでを使用）。

^１Ｈ−ＮＭＲにより、芳香族環上のほとんどの^１Ｈ原子が重水素原子で置き換えられていることが示された。

実施例８：［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ^＊）の調製

２０５ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型ウラシルを５ｍｌのＰＯＣｌ_３および２滴のＰｈＮＥｔ_２と混合し、１００℃まで約１２時間加熱した。溶媒をエバポレートし、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を２時間撹拌し、移し、溶媒をエバポレートし、［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ^＊）（２６０ｍｇの白色固形物）を得た。

［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型２，４−ジクロロピリミジン（２６０ｍｇ）を、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（２６７ｍｇ，０．８当量）およびＤＩＥＡ（１．４７ｍＬ）と２ｍＬのイソプロピルアルコール中で混合した。混合物を１００℃まで約１１時間加熱し、溶媒をエバポレートし、酢酸エチルを反応混合物に添加した。反応混合物をさらに１Ｎ ＨＣｌとブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、５８ｍｇの［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｃ）を得た。ＥＳ^＋＝３１７．１，ＥＳ⁻＝３１５．２。

［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｃ）（５８ｍｇ）を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）（８０ｍｇ）、２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（２７５μＬ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）と混合する。反応混合物を９０℃で約１２時間撹拌する。溶媒をエバポレートし、酢酸エチルを反応混合物に添加した。次いで、反応混合物をＳｉＯ_２で濾過し、酢酸エチルで溶出し、１２６ｍｇの粗製［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｄ）を得た。ＥＳ^＋＝５５３．２，ＥＳ⁻＝５５１．５。

１２０ｍｇの［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（ｉｉｉｄ）を、ＬｉＯＨ（８００μＬ，１Ｎ）を含む２ｍＬのＴＨＦで処理した。反応混合物を８０℃まで約１０時間加熱し、溶媒をエバポレートした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＳｉＯ_２で濾過し
、酢酸エチルで溶出し、１９．３ｍｇの［^１３Ｃ，^１５Ｎ］富化型（Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ^＊）を得た。ＥＳ^＋＝３９９．１，ＥＳ⁻＝３９７．６。

実施例９：［^１４Ｃ］富化型（Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ^＊＊）の調製

プロピオール酸（０．３９３ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を、［^１４Ｃ］富化型尿素（２００ｍＣｉ，５５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，２１８．５７ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のポリリン酸（４．３ｇ）懸濁液に滴下し、この懸濁液を８５℃で８時間加熱した。これを水（１１ｍＬ）で０℃にて希釈し、次いで氷水浴中で、ＮＨ_４ＯＨ（水性，２８〜３０％）で中和した。残渣をＮＨ_４ＯＨ（水性，２８〜３０％，４３ｍＬ）とメタノール（４３ｍＬ）で溶解および懸濁させた。得られた固形物を濾過によって除去し、濾液をエバポレートした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（１０）：ＤＣＭ（９０）からＭｅＯＨ（２０）：ＤＣＭ（８０）まで）により粗製化合物（８５％放射化学的純度，１４２．２ｍＣｉ．１４２．２×０．８５＝１２０．９ｍＣｉ）を得た。

トリエチルアミン（１０ｇ，９８．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌエーテラート（１１９ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で３時間、水浴温度までアルゴン下で撹拌した。この白色懸濁液を濾過し、得られた固形物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で一晩乾燥させた。

［^１４Ｃ］富化型ウラシル（粗製 １４２ｍＣｉ，２．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＮＨＣｌ（７５ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）とＰＯＣ１_３（０．７５ｍＬ，８．１９ｍｍｏｌ）との混合物を油浴中で、１３０〜１４０℃で２時間ゆっくり加熱した。得られた反応混合物を５０〜６０℃まで冷却し、次いで、ＰＣｌ_５（１．１４ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ_３（０．６ｍＬ，６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５０〜６０℃でさらに１時間撹拌した。ＰＯＣｌ_３を回転濃縮によって４５℃で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）から酢酸エチル ヘキサン（３：７）まで）により、０．２６１ｇ（９０ｍＣｉ）の［^１４Ｃ］−２，４−ＤＣＰを９９．９％の放射化学的純度（インスタントイメージャ（ｉｎｓｔａｎｔ ｉｍａｇｅｒ）による）で得た。

Ｋ_２ＣＯ_３（５２６．２ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）の水（１．６ｍＬ，６容量）溶液にイソバリン−ＨＣｌ（２９２．４ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。［^１４Ｃ］富化型２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ^＊＊）（０．２６１ｇ，９０ｍＣｉ）のイソプロパノール（５．２ｍＬ，２０容量）溶液を室温で滴下し、得られた混合物を８５〜９０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を４容量まで濃縮し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）と酢酸イソプロピル（６ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた水層を６Ｎ ＨＣｌ（水性）を用いてｐＨ＝３．０〜３．５に酸性化した。得られた溶液を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ×３）で抽出した。収集した有機層を３〜４容量まで濃縮し、次いで、１Ｎ ＨＣｌエーテラート（１．７３ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１５分間撹拌した。有機溶媒をデカンテーションし、固形物を酢酸イソプロピル（５ｍＬ×２）で洗浄した。固形物を真空乾燥させ、３６０ｍｇの（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ^＊＊）を７０％の放射化学的純度（インスタントイメージャによる）で得、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ^＊＊）を得た。

Ｋ_２ＣＯ_３（０．５５７ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ^＊＊）を含む水（２．１９ｍＬ）の溶液にアセトン（４．３８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６４１ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ_３（３１．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアセトン（４．３８ｍＬ）を再度添加した。反応槽に窒素をパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を一気に添加した。この槽に窒素を仕込み、密封反応器の蓋をしっかりと閉めた。得られた反応混合物を７５〜８０℃の油浴で一晩撹拌した。半量の溶媒を窒素流によって油浴で除去し、次いで２Ｎ ＮａＯＨ（５．５ｍＬ）を添加した。蓋をしっかりと閉め、混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加して固形物を反応混合物中に溶解させた。６Ｎ ＨＣＩを４．５〜５．０のｐＨが得られるまで添加した。得られた反応混合物をＳｅｐ−ｐａｋ（登録商標）ｖａｃ ２０ｃｃ（５ｇ）−Ｃ１８カートリッジで濾過し、アセトニトリル（５０）：水（５０）で洗浄した。精製後、０．８８４ｇ（５８．８ｍＣｉ）の［^１４Ｃ］富化型（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３ａ^＊＊）を８５％の放射化学的純度（インスタントイメージャによる測定）で得た。

［^１４Ｃ］富化型（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３ａ^＊＊）（７８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，５２．１３ｍＣｉ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％ｗｔ，０．６５６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリフルオロエチルアミン（０．３８１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を水浴温度で一晩撹拌した。水（７ｍＬ）、６Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加し、反応液を５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（５０）ＤＣＭ（５０）からＭｅＯＨ（１０）：ＤＣＭ（９０）まで）によって精製した。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＰＬ−ＢｎＳＨ ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ（４４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間かき混ぜた。これを濾過し、固形物をメタノール（１ｍｌ）ですすぎ洗浄し、溶媒を乾固するまでエバポレートした。白色固形物（およそ１４０ｍｇ）を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ ＮａＯＨを用いて室温でｐＨ７．５〜８．０に調整した。得られた懸濁液を５℃で２時間撹拌し、得られた白色固形物を水（０．４ｍＬ×３）ですすぎ洗浄した。真空乾燥し、１４０ｍｇ（１９．５ｍＣｉ）の［^１４Ｃ］富化型（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ^＊＊）を得た。

実施例１０ａ：２−アミノ−２−メチルブタン酸メチルの調製

２−アミノ−２−メチルブタン酸ＨＣｌ塩（２０ｇ，１３０．２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのメタノールに懸濁させた。ＨＣＬ（４Ｍのジオキサン溶液を添加し、混合物を５０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空下でエバポレートして乾固させた。得られたイソバリンメチルエステル（２０ｇ）をさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.66 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例１０ｂ：２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルブタン酸メチルの調製

２５０ｍＬ容フラスコに２−アミノ−２−メチルブタン酸メチル（８．４ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（８．９ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．５ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）および８０ｍＬのＮＭＰを仕込んだ。反応混合物を８０℃まで約１８時間加熱した。冷却後、水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空下でのエバポレーションにより１３ｇのオレンジ色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％までの酢酸エチル−ヘキサンによって精製し、４．６ｇ（３４％）の２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルブタン酸メチルを油状物として得た。1H NMR：（CDCl3）δ 8.05 - 7.88（m，1H），6.28（δ，1H），5.95（δ，1H），4.2 - 4.0（μ，1H），3.86（m，1H），2.46（m，1H），2.10（m，1H），2.01（m，1H），1.72（m，3H），0.89（m，3H）．m/e，m+1 244.1。

実施例１０ｃ：２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン酸メチルの調製

５００ｍＬ容圧力槽に８０ｍＬのＤＭＥ、１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．４ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）、２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルブタン酸メチル（２．４４ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０ｍＬの２Ｍ水溶液，２０ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物を窒素流で３０分間脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を添加し、フラスコを密封し、９０℃まで１５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌに通して濾過した。真空下でのエバポレーションにより７．８ｇの褐色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０から８０％までの酢酸エチル−ヘキサンによって精製し、３．９ｇ（８１％）の２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。1H NMR（CDCl3）8.83（dd，1H），8.52（s，1H），8.44（dd，1H），7.28（dd，4H），6.27（d，1H），5.29（s，1H），3.74（d，3H），2.38（s，3H），2.34-2.15（m，1H），2.18-2.00（m，2H），1.98（s，2H），1.74（s，3H），1.34-1.17（m，15H），1.03（m，3H）．m/e m+1 480.25。

実施例１０ｄ：２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルブタン酸の調製

水酸化リチウム水和物（１．９ｇ，４５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬの水に添加した。次いで、２−メチル−２−（（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタノエートを添加し、混合物を１８時間還流加熱した。反応液をｒｔまで冷却し、５０ｍＬの１Ｍクエン酸溶液を添加した。混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出すると、白色析出物が水層中に形成された。次いで、この生成物を水層から濾過し、真空乾燥させ、１．６ｇ（６８％）の２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルブタン酸を白色固形物として得た。1H NMR（300MHz，MeOD）8.87
（dd，1H），8.32（m，2H），7.94（d，1H），3.31（m，3H），2.80（q，1H），2.29-1.95（m，2H），1.68（s，3H），0.96（t，3H）．m/e m+1=312.22。

実施例１０ｅ：２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブ
タンアミドの調製

１００ｍＬ容フラスコに、２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルブタン酸（１．６ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＤＭＦ、ＨＯＢｔ（２４３．１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（４５０μＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ｒｔで約１８時間撹拌する。７５ｍＬの水を添加し、混合物を３×１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下でエバポレートし、１．１ｇ（５４％）の薄黄色固形物を得、これは純粋なラセミ化合物の２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドであった。

実施例１０ｆ：（２ｓ）−２−メチル−２−［［２−（１Ｈ−ピロロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドの調製

先の工程のラセミ混合物の２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドを、ＳＦＣクロマトグラフィーを用いて２つのエナンチオマー成分に分離し、純粋なエナンチオマーとして、ＶＲＴ−１０７１００１−１；（２ｓ）−２−メチル−２−［［２−（１Ｈ−ピロロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドを得た。１８６．７ｍｇ（１６．７％）。1H NMR（300 MHz，MeOD）δ 8.82（dd，J=8.0，1.3Hz，1H），8.22（dd，J=4.7，1.3Hz，1H），8.19 - 8.04（m，2H），7.22（dd，J=8.0，4.8Hz，1H），6.42（d，J=5.9Hz，1H），3.98 - 3.59（m，2H），3.38 - 3.24（m，3H），2.22（dq，J=15.0，7.5Hz，1H），2.03 - 1.80（m，1H），1.62（s，3H），1.01 - 0.82（m，3H）．m/e m+1=393.36。

他の実施形態
本開示において言及した刊行物および特許はすべて、引用により、個々の各刊行物または特許出願があたかも具体的に個々に示されて引用により組み込まれているのと同程度に本明細書に組み込まれる。引用により組み込まれる特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示において用いている用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味に支配されることを意図する。さらに、前述の論考は、本発明の例示的な実施形態を開示および説明したものにすぎない。当業者には、かかる論考ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更、修正および変形が行なわれ得ることが容易に認識される。

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：

（式中：
Ｒ ^１ は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；
Ｒ ^２ は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ ^３ は、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜４ 脂肪族であり；
Ｒ ^４ は、１〜３個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜２ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ^３ とＲ ^４ が一体となって、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ ^５ は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ _３ 、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、−ＮＨ _２ 、−ＳＨ、−ＳＣＨ _３ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＣＮまたは非置換−Ｃ _１〜２ 脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ ^５ 基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ ^６ は、−Ｈまたは非置換−Ｃ _１〜２ アルキルであり；
Ｒ ^７ は、−ＣＨ _２ ＣＲ _３ または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＲ _３ であり、ここで、各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
ｉ）式１の化合物を式２の化合物の塩酸塩

と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を作製する工程
を含む方法。
（項２）
工程ｉ）の前記有機溶媒が非プロトン性溶媒である、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記非プロトン性溶媒がアセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはその任意の組合せである、上記項２に記載の方法。
（項４）
工程ｉ）の前記有機溶媒がプロトン性溶媒である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項５）
前記プロトン性溶媒が、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールである、上記項４に記載の方法。
（項６）
工程ｉ）の前記塩基が無機塩基である、上記項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項７）
前記無機塩基が、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せを含む、上記項６に記載の方法。
（項８）
前記無機塩基がアルカリ金属水酸化物を含む、上記項７に記載の方法。
（項９）
前記アルカリ金属水酸化物がＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せを含む、上記項８に記載の方法。
（項１０）
工程ｉ）の前記遷移金属触媒がパラジウム触媒である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項１１）
工程ｉ）の前記パラジウム触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはその任意の組合せを含む、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
工程ｉ）の前記パラジウム触媒が、

またはその任意の組合せを含む、上記項１０に記載の方法。
（項１３）
工程ｉ）の反応が約５０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる、上記項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項１４）
工程ｉ）の反応が約６０℃〜約９５℃の温度で行なわれる、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
工程ｉ）の反応が約７０℃〜約８０℃の温度で行なわれる、上記項１４に記載の方法。
（項１６）
さらに、
ｉｉ）式３の化合物を脱保護して式４の化合物：

を作製する工程および；
ｉｉｉ）該式４の化合物をＨＮＲ ^６ Ｒ ^７ とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、前記式Ｉの化合物を作製する工程
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項１７）
工程ｉｉ）が前記式３の化合物を塩基の存在下で脱保護することを含む、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
前記塩基が無機塩基を含む、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記無機塩基がアルカリ金属水酸化物である、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記アルカリ金属水酸化物がＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せである、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
工程ｉｉｉ）の反応が有機塩基の存在下で行なわれる、上記項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項２２）
工程ｉｉｉ）の前記有機塩基が第３級アミンを含む、上記項２１に記載の方法。
（項２３）
前記第３級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはその任意の組合せを含む、上記項２２に記載の方法。
（項２４）
工程ｉｉｉ）の前記カップリング剤がプロピルホスホン酸無水物を含む、上記項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項２５）
工程ｉｉｉ）の前記有機溶媒がハロゲン化炭化水素、アルキル置換テトラヒドロフランまたはその任意の組合せを含む、上記項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項２６）
前記有機溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランを含むアルキル置換テトラヒドロフランを含む、上記項２５に記載の方法。
（項２７）
さらに、
ｉｖａ）式５の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程；
ｖａ）該式６の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）該式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物

を作製する工程
を含む、上記項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項２８）
さらに、
ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式９の化合物：

を作製する工程；
ｖｂ）該式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）該式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）該式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物

を作製する工程
を含む、上記項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項２９）
さらに、
ｖｉｉｉａ）式１０の化合物（式中、Ｒ ^８ は−Ｃ _１〜４ アルキルである）を式１１の化合物

と有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２の化合物と式１３の化合物：

を含む混合物を作製する工程
を含む、上記項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項３０）
さらに、
ｉｘａ）該式１２の化合物と該式１３の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、前記式２の化合物と式１４の化合物：

を含む混合物を作製する工程；ならびに
ｘａ）該式２の化合物と該式１４の化合物を含む該混合物をＨＣｌと有機溶媒の存在下で反応させ、該式２の化合物および該式１４の化合物の塩酸塩を作製する工程；ならびに
ｘｉａ）該式２の化合物および該式１４の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、該式２の化合物の塩酸塩

を作製する工程
を含む、上記項２９に記載の方法。
（項３１）
さらに、
ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩

と溶媒および塩基の存在下で反応させ、前記式２の化合物を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）該式２の化合物をＨＣｌと反応させ、該式２の化合物の塩酸塩を作製する工程を含む、上記項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項３２）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記塩基が、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記溶媒が水を含む、上記項３１または３２のいずれかに記載の方法。
（項３４）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
工程ｖｉｉｉｂ）の反応が約７０℃〜約１２０℃の温度で行なわれる、上記項３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項３６）
工程ｖｉｉｉｂ）の反応が約８０℃〜約１００℃の温度で行なわれる、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
式４：

（式中：
Ｒ ^１ は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；
Ｒ ^２ は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ ^３ は、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜４ 脂肪族であり；
Ｒ ^４ は、１〜３個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜２ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ^３ とＲ ^４ が一体となって、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ ^５ は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ _３ 、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、−ＮＨ _２ 、−ＳＨ、−ＳＣＨ _３ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＣＮまたは非置換−Ｃ _１〜２ 脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ ^５ 基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）
の化合物の調製方法であって；
ｉａ）式１の化合物を式２の化合物の塩酸塩

と、水、有機溶媒、塩基、および

またはその任意の組合せから選択されるパラジウム触媒の存在下で反応させ、式３の化合物

を作製する工程、ならびに
ｉｉ）該式３の化合物を脱保護し、該式４の化合物を作製する工程
を含む方法。
（項３８）
工程ｉａ）の前記有機溶媒がアルコールである、上記項３７に記載の方法。
（項３９）
前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択される、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
工程ｉａ）の前記塩基が無機塩基である、上記項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項４１）
前記無機塩基がアルカリ金属水酸化物である、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記アルカリ金属水酸化物がＮａＯＨ、ＫＯＨまたはその任意の組合せである、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
工程ｉａ）の反応が約５０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる、上記項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項４４）
工程ｉａ）の反応が約６０℃〜約９５℃の温度で行なわれる、上記項４３に記載の方法。
（項４５）
工程ｉａ）の反応が約７０℃〜約８０℃の温度で行なわれる、上記項４４に記載の方法。
（項４６）
工程ｉｉ）の脱保護が塩基の存在下で行なわれる、上記項３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項４７）
前記塩基が無機塩基である、上記項４６に記載の方法。
（項４８）
前記無機塩基がアルカリ金属水酸化物である、上記項４７に記載の方法。
（項４９）
前記アルカリ金属水酸化物がＫＯＨ、ＮａＯＨまたはその任意の組合せである、上記項４８に記載の方法。
（項５０）
さらに、
ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩：

と溶媒および塩基の存在下で反応させ、前記式２の化合物を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）該式２の化合物

をＨＣｌと反応させ、該式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む、上記項３７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項５１）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記塩基が、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である、上記項５０に記載の方法。
（項５２）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記溶媒が水を含む、上記項５０または５１のいずれかに記載の方法。
（項５３）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む、上記項５２に記載の方法。
（項５４）
工程ｖｉｉｉｂ）の反応が約７０℃〜約１２０℃の温度で行なわれる、上記項５０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項５５）
工程ｖｉｉｉｂ）の反応が約８０℃〜約１００℃の温度で行なわれる、上記項５４に記載の方法。
（項５６）
式１：

（式中、Ｒ ^１ は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
ｉｖａ）式５の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：

を作製する工程；
ｖａ）該式６の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）該式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）該式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む方法。
（項５７）
工程ｉｖａ）の前記有機溶媒が非プロトン性溶媒である、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
前記非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、上記項５７に記載の方法。
（項５９）
工程ｉｖａ）の反応が約−５℃〜約３０℃の温度で行なわれる、上記項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項６０）
工程ｉｖａ）の反応が約０℃〜約１０℃の温度で行なわれる、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
工程ｖａ）の反応が水素化ナトリウムの存在下で行なわれる、上記項５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項６２）
工程ｖａ）の反応が約０℃〜約３０℃の温度で行なわれる、上記項５６〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項６３）
工程ｖａ）の反応が約５℃〜約２５℃の温度で行なわれる、上記項６２に記載の方法。
（項６４）
工程ｖａ）の反応が約１０℃〜約２０℃の温度で行なわれる、上記項６３に記載の方法。
（項６５）
工程ｖｉ）の前記強塩基リチウムがｎ−ブチルリチウムである、上記項５６〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項６６）
工程ｖｉ）の反応が約−１００℃〜約−７０℃の温度で行なわれる、上記項５６〜６５のいずれか１項に記載の方法。
（項６７）
工程ｖｉ）の反応が約−９０℃〜約−８０℃の温度で行なわれる、上記項６６に記載の方法。
（項６８）
工程ｖｉｉ）の前記有機溶媒がハロゲン化炭化水素である、上記項５６〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項６９）
前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンまたはジクロロエタンである、上記項６８に記載の方法。
（項７０）
工程ｖｉｉ）のエステル化反応が約０℃〜約６０℃の温度で行なわれる、上記項５６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
（項７１）
工程ｖｉｉ）のエステル化反応が約１０℃〜約４０℃の温度で行なわれる、上記項７０に記載の方法。
（項７２）
工程ｖｉｉ）のエステル化反応が約２０℃〜約３０℃の温度で行なわれる、上記項７１に記載の方法。
（項７３）
式１：

（式中、Ｒ ^１ は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式９の化合物：

を作製する工程；
ｖｂ）該式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：

を作製する工程；
ｖｉ）該式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：

を作製する工程；ならびに
ｖｉｉ）該式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
を含む方法。
（項７４）
工程ｉｖｂ）の反応が水素化ナトリウムの存在下で行なわれる、上記項７３に記載の方法。
（項７５）
工程ｖｉ）の強塩基リチウムがｎ−ブチルリチウムである、上記項７３または７４のいずれかに記載の方法。
（項７６）
工程ｖｉ）の反応が約−１００℃〜約−７０℃の温度で行なわれる、上記項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項７７）
工程ｖｉ）の反応が約−９０℃〜約−８０℃の温度で行なわれる、上記項７６に記載の方法。
（項７８）
工程ｖｉｉ）の有機溶媒がハロゲン化炭化水素である、上記項７３〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項７９）
前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンまたはジクロロエタンである、上記項７８に記載の方法。
（項８０）
工程ｖｉｉ）のエステル化反応が約０℃〜約６０℃の温度で行なわれる、上記項７３〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項８１）
工程ｖｉｉ）のエステル化反応が約１０℃〜約４０℃の温度で行なわれる、上記項８０に記載の方法。
（項８２）
工程ｖｉｉ）のエステル化反応が約２０℃〜約３０℃の温度で行なわれる、上記項８１に記載の方法。
（項８３）
式２

（式中：
Ｒ ^２ は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ ^３ は、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜４ 脂肪族であり；
Ｒ ^４ は、１〜３個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜２ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ^３ とＲ ^４ が一体となって、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ ^５ は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ _３ 、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、−ＮＨ _２ 、−ＳＨ、−ＳＣＨ _３ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＣＮまたは非置換−Ｃ _１〜２ 脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ ^５ 基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）
の化合物の調製方法であって；
ｖｉｉｉａ）式１０の化合物（式中、Ｒ ^８ は−Ｃ _１〜４ アルキルである）を式１１の化合物

と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式１２の化合物と式１３の化合物：

を含む混合物を作製する工程
を含む方法。
（項８４）
さらに、
ｉｘａ）前記式１２の化合物と前記式１３の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式２の化合物と式１４の化合物：

の混合物を作製する工程；ならびに
ｘａ）該式２の化合物と該式１４の化合物の該混合物をＨＣｌと有機溶媒の存在下で反応させ、該式２の化合物および該式１４の化合物の塩酸塩を作製する工程；ならびに
ｘｉａ）該式２の化合物および該式１４の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、該式２の化合物

の塩酸塩を作製する工程
を含む、上記項８３に記載の方法。
（項８５）
式２：

（式中：
Ｒ ^２ は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ ^３ は、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜４ 脂肪族であり；
Ｒ ^４ は、１〜３個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている−Ｃ _１〜２ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ^３ とＲ ^４ が一体となって、１〜５個存在するＲ ^５ で任意選択的に置換されている３〜７員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており；
各Ｒ ^５ は独立して、ハロゲン、−ＯＣＨ _３ 、−ＯＨ、−ＮＯ _２ 、−ＮＨ _２ 、−ＳＨ、−ＳＣＨ _３ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＣＮまたは非置換−Ｃ _１〜２ 脂肪族から選択されるか、あるいは
２個のＲ ^５ 基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している）
の化合物の調製方法であって；
ｖｉｉｉｂ）式１１の化合物を式１５の化合物の酸性塩

と溶媒および塩基の存在下で反応させ、該式２の化合物を作製する工程；ならびに
ｉｘｂ）該式２の化合物

をＨＣｌと反応させ、該式２の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む方法。
（項８６）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記塩基が、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である、上記項８５に記載の方法。
（項８７）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記溶媒が水を含む、上記項８５または８６のいずれかに記載の方法。
（項８８）
工程ｖｉｉｉｂ）の前記溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む、上記項８７に記載の方法。
（項８９）
工程ｖｉｉｉｂ）の反応が約７０℃〜約１２０℃の温度で行なわれる、上記項８５〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項９０）
工程ｖｉｉｉｂ）の反応が約８０℃〜約１００℃の温度で行なわれる、上記項８９に記載の方法。
（項９１）
ＨＮＲ ^６ Ｒ ^７ が２，２，２−トリフルオロエチルアミンである、上記項１６に記載の方法。
（項９２）
前記式５の化合物が、

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ａ）または５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）
から選択される、上記項２７または２８のいずれかに記載の方法。
（項９３）
前記式６の化合物が、

３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ）または３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｂ）
から選択され；
前記式７の化合物が、

３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）または３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）
から選択され；
前記式８の化合物が、

１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）または５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）
から選択され；
前記式１の化合物が、

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）または５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）
から選択される、
上記項２７に記載の方法。
（項９４）
前記式９の化合物が、

１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ａ）または５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９ｂ）
から選択され；
前記式７の化合物が、

３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ａ）または３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｂ）
から選択され；
前記式８の化合物が、

１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ａ）または５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８ｂ）
から選択され；
前記式１の化合物が、

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）または５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）
から選択される、
上記項２８に記載の方法。
（項９５）
前記式１０の化合物が、

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ａ）または２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｂ）
から選択され；
前記式１１の化合物が、

２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）または２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）
から選択され；
前記式１２の化合物が、

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ａ）または２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｂ）
から選択され；
前記式１３の化合物が、

（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ａ）または２−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｂ）
から選択される、
上記項２９に記載の方法。
（項９６）
前記式１４の化合物が、

（Ｒ）−２−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（１４ａ）または２−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（１４ｂ）
から選択され；
前記式２の化合物が、

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）または２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）
から選択される、
上記項３０に記載の方法。
（項９７）
前記式１１の化合物が、

２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）または２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）
から選択され；
前記式１５の化合物が、

Ｄ−イソバリン（１５ａ）または２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）
から選択され；
前記式２の化合物が、

（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）または２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）
から選択される、
上記項３１に記載の方法。
（項９８）
前記式Ｉの化合物が：

（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）または２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（Ｉｂ）
である、上記項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項９９）
式Ｉａ：

の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、
ｉ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ａ）を（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（２ａ）

の塩酸塩と、水、有機溶媒、無機塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Ｉａの（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸を作製する工程
を含む方法。
（項１００）
さらに、

２，４−ジクロロピリミジン（１１ａ）と

Ｄ−イソバリン（１５ａ）
を反応させ、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸の塩酸塩（２ａ）

の塩酸塩を作製する工程
を含む、上記項９９に記載の方法。
（項１０１）
式Ｉｂ：

の２−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、
ｉ）５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）を２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸の塩酸塩（２ｂ）

の塩酸塩と、水、有機溶媒、無機塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Ｉｂの２−（２−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸を作製する工程
を含む方法。
（項１０２）
さらに、

２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１ｂ）と

２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１５ｂ）を反応させ、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２ｂ）

の塩酸塩を作製する工程
を含む、上記項１０１に記載の方法。
（項１０３）
形態Ｅと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）の固相形態。
（項１０４）
粉末Ｘ線回折パターンにおいて７．１±０．２、８．２±０．２、２３．９±０．２、および２４．８±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とする、上記項１０３に記載の固相形態Ｅ。
（項１０５）
形態Ｂと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）固相形態。
（項１０６）
粉末Ｘ線回折パターンにおいて９．２±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、および３２．０±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とする、上記項１０５に記載の固相形態Ｂ。
（項１０７）
さらに、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２１．４±０．２、３０．１±０．２、２９．９±０．２、および２６．１±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とする、上記項１０６に記載の固相形態Ｂ。
（項１０８）
形態Ｂと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（４ａ）固相形態。
（項１０９）
形態Ａと表示される（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（Ｉａ）の固相形態。
（項１１０）
粉末Ｘ線回折パターンにおいて２３．７±０．２、１１．３±０．２、１９．３±０．２、および１５．４±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とする、上記項１０９に記載の固相形態Ａ。
（項１１１）
さらに、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２８．９±０．２および２１．５±０．２（単位：度で測定）の２θ値に対応する１つ以上のピークを特徴とする、上記項１１０に記載の固相形態Ａ。

Claims (27)

1. 式１：
   

   

   （式中、Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
   の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
   ｉｖａ）式５の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式６の化合物：
   

   

   を作製する工程；
   ｖａ）該式６の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式７の化合物：
   

   

   を作製する工程；
   ｖｉ）該式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：
   

   

   を作製する工程；ならびに
   ｖｉｉ）該式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
   を含む方法。
2. 工程ｉｖａ）の前記有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項１に記載の方法。
3. 前記非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項２に記載の方法。
4. 工程ｉｖａ）の反応が−５℃〜３０℃の温度で行なわれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 工程ｉｖａ）の反応が０℃〜１０℃の温度で行なわれる、請求項４に記載の方法。
6. 工程ｖａ）の反応が水素化ナトリウムの存在下で行なわれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 工程ｖａ）の反応が０℃〜３０℃の温度で行なわれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 工程ｖａ）の反応が５℃〜２５℃の温度で行なわれる、請求項１に記載の方法。
9. 工程ｖａ）の反応が１０℃〜２０℃の温度で行なわれる、請求項８に記載の方法。
10. 工程ｖｉ）の前記強塩基リチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 工程ｖｉ）の反応が−１００℃〜−７０℃の温度で行なわれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 工程ｖｉ）の反応が−９０℃〜−８０℃の温度で行なわれる、請求項１１に記載の方法。
13. 工程ｖｉｉ）の前記有機溶媒がハロゲン化炭化水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンまたはジクロロエタンである、請求項１３に記載の方法。
15. 工程ｖｉｉ）のエステル化反応が０℃〜６０℃の温度で行なわれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 工程ｖｉｉ）のエステル化反応が１０℃〜４０℃の温度で行なわれる、請求項１５に記載の方法。
17. 工程ｖｉｉ）のエステル化反応が２０℃〜３０℃の温度で行なわれる、請求項１６に記載の方法。
18. 式１：
    

    

    （式中、Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって；
    ｉｖｂ）式５の化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式９の化合物：
    

    

    を作製する工程；
    ｖｂ）該式９の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式７の化合物：
    

    

    を作製する工程；
    ｖｉ）該式７の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式８の化合物：
    

    

    を作製する工程；ならびに
    ｖｉｉ）該式８の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式１の化合物を作製する工程
    を含む方法。
19. 工程ｉｖｂ）の反応が水素化ナトリウムの存在下で行なわれる、請求項１８に記載の方法。
20. 工程ｖｉ）の強塩基リチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項１８または１９のいずれかに記載の方法。
21. 工程ｖｉ）の反応が−１００℃〜−７０℃の温度で行なわれる、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 工程ｖｉ）の反応が−９０℃〜−８０℃の温度で行なわれる、請求項２１に記載の方法。
23. 工程ｖｉｉ）の有機溶媒がハロゲン化炭化水素である、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンまたはジクロロエタンである、請求項２３に記載の方法。
25. 工程ｖｉｉ）のエステル化反応が０℃〜６０℃の温度で行なわれる、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 工程ｖｉｉ）のエステル化反応が１０℃〜４０℃の温度で行なわれる、請求項２５に記載の方法。
27. 工程ｖｉｉ）のエステル化反応が２０℃〜３０℃の温度で行なわれる、請求項２６に記載の方法。
    

Images