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JP2016500118A - ヘテロアリールアルキン化合物及びその応用 - Google Patents

ヘテロアリールアルキン化合物及びその応用 Download PDF

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JP2016500118A
JP2016500118A JP2015544339A JP2015544339A JP2016500118A JP 2016500118 A JP2016500118 A JP 2016500118A JP 2015544339 A JP2015544339 A JP 2015544339A JP 2015544339 A JP2015544339 A JP 2015544339A JP 2016500118 A JP2016500118 A JP 2016500118A
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▲張倉▼
南▲陽▼
▲劉陽▼
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Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本発明は化学医薬分野に属し、具体的に、式Iで示すヘテロアリールアルキン構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、及びこれらの化合物を含有する薬物組成物並びにこれらの化合物又は組成物が薬物の調製での応用に関する。本発明の化合物はBCR-ABLキナーゼに対して強い阻害作用を有し、例えば腫瘍性疾病を治療することに用いられる。【化１】

Description

本発明は化学医薬分野に属し、具体的に、ヘテロアリールアルキン構造を有する化合物又はその塩、立体異性体、N-酸化物、溶媒和物又はプロドラッグ、及びこれらの化合物を含有する薬物組成物並びにこれらの化合物又は組成物が薬物の調製での応用に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ（PTKs)は、多種のタンパク質チロシン残基でのフェノール性水酸基を触媒作用してリン酸化を発生させ、更に機能性タンパク質の役割を果たすタンパク質酵素系を活性化する。タンパク質チロシンキナーゼ（PTKs)は、細胞の増殖、分化、死亡などの一連の生化学的過程を調整するように、細胞内のシグナル伝達経路で非常に重要な位置を占めている。タンパク質チロシンキナーゼの異常発現は、細胞の増殖調整に障害が発生することを引き起こし、更に腫瘍の発生を引き起こしうる。なお、タンパク質チロシンキナーゼの異常発現は更に、腫瘍の侵襲および転移、腫瘍の新生血管の生成、腫瘍の化学療法耐性に関連する。
メシル酸イマチニブとは、第一の分子ターゲットのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であり、アデノシン三リン酸(ATP)とチミジンキナーゼ（TK)アクセプタ（例えばKIT)の結合部位を競合阻害し、TKのリン酸化を阻止することにより、シグナル伝達を阻害するとともに、キナーゼに関連するKIT突然変異と野生型のKITを阻害することができ、各種類の癌に対して治療効果を果たす。イマチニブは、体の内外にいずれも細胞レベルでBcr-Ablチロシンキナーゼを阻害することができ、Bcr-Abl陽性細胞系細胞、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+)の慢性骨髄性白血病（CML)及び急性リンパ芽球性白血病の患者の細胞増殖を選択的に阻害し、そのアポトーシスを誘導する。なお、イマチニブは更に血小板由来成長因子（PDGF)アクセプタ、幹細胞因子(SCF)、及びc-Kitアクセプタのチロシンキナーゼを阻害することができることにより、PDGFと幹細胞因子による細胞行為を阻害する。臨床的に、主に慢性好中球性白血病(CML)の急性転化期、加速期又はα-インターフェロン治療失敗後の慢性期患者、手術で切除不能又は転移性悪性消化管間質腫瘍（GIST)が発生する患者を治療することに用いられ、CD117陽性の消化管間質細胞腫瘍(GIST)を治療することにも利用される。
イマチニブの開発及び臨床使用により腫瘍分子ターゲットの新段階を始める。しかし、イマチニブを長期使用すると、薬剤耐性を生成し、再発を引き起こすことがある。イマチニブは臨床的に幅広く応用されることに従って、薬剤耐性の問題がますます顕著になっている。薬剤耐性が発生する主な原因は、Bcr-Ablの点突然変異によりイマチニブがBcr-Ablと結合不能となることを引き起こすからである。また、何百種のBcr-Abl点突然変異がイマチニブの薬剤耐性に関連し、15〜20%のイマチニブ耐性患者にT315I突然変異が存在することが発見されている。イマチニブ薬剤耐性の出現により、新世代チロシンキナーゼ阻害剤の研究開発の急増を引き起こす。
Ariad社により研究開発されたAP24534(例えば式Aに示す）は、このような問題をより良く解決する。研究により、AP24534がT315I突然変異、耐性IIのTKIのCML患者に効果を果たし、Bcr-AblとSRC多重ターゲットを有するキナーゼ阻害剤である。野生型細胞及びT315I突然変異細胞に作用することができ、BCR-ABL及びそのすべての突然変異体を阻害し、各種の治療薬物に対しても耐性があるT315I変異体も阻害する、広範囲のBCR-ABL阻害剤である。
Figure 2016500118
本発明は、Bcr-Abl及びSRCなどの複数のターゲットを阻害することができ、且つT315I突然変異耐性酵素に良い阻害活性を示すことができるヘテロアリールアルキン構造を有するタンパク質キナーゼ阻害剤を開発することを目的とする。
上記目的を実現するために、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供する。
Figure 2016500118
本発明は、本発明の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを調製する方法を提供することを他の目的とする。
本発明は、本発明の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び医薬的に許容されるキャリアを含む組成物、及び本発明の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び他種又は多種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物を提供することを別の目的とする。
本発明は、本発明の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグで腫瘍を治療及び/又は予防する方法、及び本発明の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグが腫瘍を治療及び/又は予防する薬物の調製での応用を提供することを更なる別の目的とする。
上記目的に対して、本発明は以下の解決手段を提供する。
第1の態様には、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供する。
Figure 2016500118
 ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、NHC(O)-から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
Bは以下の構造から選ばれたものであり、
Figure 2016500118
 ただし、R3はΗ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-CNから選ばれたものであり、
R5はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R6はH、アルキルから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-から選ばれたものであり、
Zは(CH2)nから選ばれたものであり、nが0、1、2、3から選ばれたものであり、
Aは五元、六元含窒素複素環基から選ばれたものであり、好ましくは、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
Bは、
Figure 2016500118
 から選ばれたものであり、
ただし、R3はH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選ばれたものであり、好ましくはH、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノから選ばれたものであり、更に好ましくはH、アミノ、モノC1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノから選ばれたものであり、また、更に好ましくはH、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Iの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-NHC(O)NH-であり、
Zは(CH2)nから選ばれたものであり、nは0、1、2、3から選ばれたものであり、
Aは五元、六元含窒素複素環基から選ばれたものであり、好ましくはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくは、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
Bは、
Figure 2016500118
 である。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Iの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3から選ばれたものであり、
Aは五元、六元含窒素複素環基から選ばれたものであり、好ましくはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピロリル、イミダゾール、ピリジル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピロリル、イミダゾール、ピリジルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
Bは、
Figure 2016500118
 であり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、NO2、ハロゲン、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、NO2、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、-CNから選ばれたものであり、
R5はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル-OH、-NH2、フッ素、-CNから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Iの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3から選ばれたものであり、
Aは五元、六元含窒素複素環基から選ばれたものであり、好ましくはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピロリル、イミダゾール、ピリジル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピロリル、イミダゾール、ピリジルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
Bは、
Figure 2016500118
 であり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、
XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、NO2、ハロゲン、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、NO2、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、-CNから選ばれたものであり、
R6はH、C1-6アルキルから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキルから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチルから選ばれたものである。
好ましくは、本発明は一般式Iaの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
Figure 2016500118
 ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R3はH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Iaの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2から選ばれたものであり、
Aは五元、六元含窒素複素環基から選ばれたものであり、好ましくはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R3はH、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノから選ばれたものである。
一部の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Iaの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは (CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アミノアシル、C1-6アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルキル、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R3はH、アミノ、モノC1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノから選ばれたものである。
一部の更により好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Iaの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
ZはCH2であり、
Aはピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピリジン-4-イルから選ばれたものであり、
R1はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R3はH、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-メチル-N-イソプロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-イソプロピルアミノ、N-プロピル-N-イソプロピルアミノから選ばれたものである。
好ましくは、本発明は一般式Ibの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
Figure 2016500118
 ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Ibの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Ibの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アミノアシル、C1-6アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルキル、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の更により好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Ibの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
ZはCH2であり、
Aはピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピリジン-4-イルから選ばれたものであり、
R1はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものである。
好ましくは、本発明は、一般式Icの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
Figure 2016500118
 ただし、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Icの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Icの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アミノアシル、C1-6アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルキル、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の更により好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Icの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
ZはCH2であり、
Aはピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピリジン-4-イルから選ばれたものであり、
R1はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものである。
好ましくは、本発明は、一般式Idの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
Figure 2016500118
 ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-CNから選ばれたものであり、
R5はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Idの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、-CNから選ばれたものであり、
R5はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Idの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アミノアシル、C1-6アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルキル、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、-CNから選ばれたものであり、
R5はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである。
一部の更により好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Idの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
ZはCH2であり、
Aはピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピリジン-4-イルから選ばれたものであり、
R1はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、-CNから選ばれたものであり、
R5はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものである。
好ましくは、本発明は、一般式Ieの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
Figure 2016500118
 ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-CNから選ばれたものであり、
R6はH、アルキルから選ばれたものである。
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Ieの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、
前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、-CNから選ばれたものであり、
R6はH、C1-6アルキルから選ばれたものである。
一部の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Ieの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1から選ばれたものであり、
Aはピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アミノアシル、C1-6アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルキル、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシから選ばれたものであり、
R1はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
R2はH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、ハロゲン、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、-CNから選ばれたものであり、
R6はH、C1-3アルキルから選ばれたものである。
一部の更により好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式Ieの化合物及びその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、
ただし、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-から選ばれたものであり、
ZはCH2であり、
Aはピペラジニル、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピリジン-4-イルから選ばれたものであり、
R1はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
R2はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
前記の
Figure 2016500118
 は
Figure 2016500118
 であり、XがNHである場合、YがNであり、前記の
Figure 2016500118
 が
Figure 2016500118
 であり、
R4はH、NO2、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、-CNから選ばれたものであり、
R6はH、メチル、エチルから選ばれたものである。
本発明は以下の具体的な化合物を提供する。
Figure 2016500118
Figure 2016500118
Figure 2016500118
第2の態様には、本発明は、本発明の一般式化合物の調製方法を提供する。一般式Iの化合物の調製方法は以下のステップを含む。
1、Lが-C(O)NH-である化合物の合成経路：
Figure 2016500118
ただし、TMSA：トリメチルシリルアセチレン、R1、R2、Z、A及びBは以上のように定義される。
過程の簡単な説明：
ステップ1：化合物(3)の調製
化合物（2)と化合物（1)は、トリエチルアミンのようなアルカリ性条件下では、室温で反応して化合物（3) を取得することができる。
ステップ2：化合物（4)の調製
化合物（3)、Pd(PPh3)2Cl2、及びCuIは、アルカリ性及び不活性ガスの保護で、トリメチルシリルアセチレンとsonogashira反応して、化合物（4)を取得することができる。
ステップ3：化合物（5)の調製
化合物（4)は炭酸カリウム条件下では、脱保護により、化合物（5)を取得することができる。
ステップ4、化合物(6)の調製
化合物（5)、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Cs2CO3及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンは、不活性ガスの保護でsonogashira反応が発生し、目標物、即ち化合物（6)を取得する。
2、Lが-NHC(O)-である化合物の合成経路：
Figure 2016500118
ただし、TMSA：トリメチルシリルアセチレン、R1、R2、Z、A及びBは以上に定義される。
調製過程はLが-C(O)NH-である化合物の調製過程と同じである。
3、Lが-NHC(O)NH-である化合物の合成経路：
Figure 2016500118
ステップ1：化合物(3")の調製
R1で置き換えられた3-ヨウ素アニリンとトリホスゲンはC1CH2CH2C1で反応して化合物（1")を取得し、得られた化合物（1")と化合物（2")はアルカリ性条件、例えばトリエチルアミンで、室温で反応して化合物（3")を取得することができる。
ステップ2：化合物（4")の調製
化合物（3")、Pd(PPh3)2Cl2、CuIは、アルカリ性及び不活性ガスの保護で、トリメチルシリルアセチレンとsonogashira反応して、化合物（4")を取得する。
ステップ3：化合物（5")の調製
化合物（4")は炭酸カリウム条件下では、脱保護により、化合物（5")を取得することができる。
ステップ4、化合物(6")の調製
化合物（5")、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Cs2CO3及びΝ,Ν-ジイソプロピルエチルアミンは、不活性ガスの保護下でsonogashira反応して、目標物、即ち化合物（6")を取得する。
第3態様には、本発明は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含む薬物組成物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、薬物組成物を提供し、本発明の化合物、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含み、チロシンプロテアーゼ阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、BCR-ABL阻害剤、c-kit阻害剤、c-Met阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、VEGF抗体、EGF抗体、HIVタンパク質キナーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤などの組成から選ばれた1種又は多種のものを更に含む。
本発明の化合物、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び医薬的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を混合して薬物調製物に調製されることにより、経口または非経口投与に適する。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内及び経口方法を含むが、それらに限定されたものではない。前記調製物は任意の方法によって投与することができ、例えば注入またはボーラスにより、上皮又は皮膚粘膜(例えば口腔粘膜又は直腸等)の吸収の方法で投与される。投与は全身または局所的な投与であってよい。経口投与調製物の実施例は、固体又は液状剤型を含み、具体的には、錠剤、丸剤、粒剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、クリーム剤、懸濁剤等を含む。前記調製物は、本分野に公知の方法で調製されることができ、且つ薬物調製物は、本分野で一般的に使用されたキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む。
第4様態には、本発明は、本発明の化合物、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ又は本発明の薬物組成物の腫瘍を治療又は予防する方法及び腫瘍を予防又は治療する薬物の調製での応用を提供し、腫瘍の発生しやすい人又は腫瘍患者へ本発明の化合物、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ又は本発明の化合物、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含む薬物組成物を投与することにより、腫瘍の発生率を効果的に低下させ、腫瘍患者の命を延長する。
用語説明
本発明の「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素であり、好ましくはC1-6アルキルであり、更に好ましくはC1-3アルキルであり、適合なC1-3アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
本発明の「アルコキシ」とはアルキル-O-であり、好ましくはC1-6アルキル-O-であり、更に好ましくはC1-3アルキル-O-であり、適当なC1-3アルキル-O-はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。
本発明の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素である。
本発明の「ハロアルキル」とは、少なくとも1つのハロゲンで置き換えられたアルキルであり、好ましくはハロC1-6アルキルであり、更に好ましくはハロC1-3アルキルであり、適当なハロC1-3アルキルがクロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジクロロ酢酸、ジフルオロエチル、トリクロロエチル、トリフルオロエチルである。
本発明の「ハロアルコキシ」とは、少なくとも1つのハロゲンで置き換えられたアルコキシであり、好ましくは少なくとも1つのハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシであり、更に好ましくはハロC1-3アルコキシであり、適合なハロC1-3アルコキシがクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジクロロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、トリフルオロエトキシである。
本発明の「五元、六元、七元、八元含窒素複素環基」とは、置換又は未置換の少なくとも1つの環を有し、総環原子数が5つ、6つ、7つ、8つで且つ少なくとも1つの窒素原子の飽和、一部飽和及び完全に飽和しない複素環基を含有する。好ましくは、前記「五元、六元、七元、八元含窒素複素環基」はピペラジニル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニル、又は置き換えられたピペラジニル、ピリジル、アザビシクロアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジン、トリアジニルであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたアルキル、ハロゲンで置き換えられたアルコキシから選ばれたものであり、好ましくは、前記置換基はC1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アミノアシル、C1-6アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルキル、ハロゲンで置き換えられたC1-6アルコキシから選ばれたものである。
本発明の「溶媒和物」とは、通常の意味で溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)と溶剤(例えば水)を組み合わせて形成された複合体である。溶剤とは、当業者の公知又は確定しやすい溶剤である。水であると、溶媒和物は常に水和物と称し、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と称する。
本発明の「結晶」とは、本発明に記載の化合物で形成された、結晶型、アモルファスを含む各種の固体形態である。
本発明の「異性体」は、化合物の幾何異性体、立体配座異性体及び鏡像異性体を含む。幾何異性体とはシス又はトランスのシス-トランス異性体を含む。立体配座異性体とは、単結合の回転による立体異性体である。
本発明の「プロドラッグ」とは、生体の生理的条件下では、酵素、胃酸などと反応して本発明の化合物に変換する化合物であり、即ち、酵素の酸化、還元、加水分解等により、本発明の化合物に変換された化合物、及び/又は胃酸等の加水分解反応等により本発明の化合物に変換する化合物である。
本発明の「医薬的に許容される塩」とは、本発明の化合物と酸で形成された医薬的に許容される塩であり、前記の酸はリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸などを含むが、それらに限定されたものではない。
本発明の「薬物組成物」とは、異性体、N-酸化物、プロドラッグ、溶媒和物、医薬的に許容される塩又はその化学的保護形態を含む任意の本文に記載の化合物と1種又は多種の医薬的に許容されるキャリアとの混合物、並びに異性体、N-酸化物、プロドラッグ、溶媒和物、医薬的に許容される塩又はその化学的保護形態を含む本文に記載の化合物と他の1種又は多種の他の活性剤との組み合わせを含むものである。
本発明の「医薬的に許容されるキャリア」とは、有機体に明らかな刺激性を引き起こしないとともに、投与された化合物の生物学的活性および性質に影響しないキャリアであり、本発明の化合物に適用されないいずれの普通のキャリア媒体を除いた、溶剤、希釈剤又は他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。医薬的に許容されるキャリアとすることができる幾つかの実施例は、乳糖、ブドウ糖及び蔗糖などの糖類、トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉などの澱粉、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びセルロースと酢酸セルロースなどのセルロース及びその派生物、麦芽、ゼラチン等を含むが、それらに限定されたものではない。
本発明の「賦形剤」とは、薬用組成物に添加することにより投与された化合物を更に促進する不活性物質である。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多種の糖類と多種のタイプの澱粉、セルロース派生物、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含んでよい。
本発明の「腫瘍を治療又は予防する薬物の調製での応用」とは、腫瘍の生長、発展及び/又は転移を阻害することができ、主に必要がある人又は動物に治療に有効な用量の本発明の化合物を投与することにより、被治療者の腫瘍の生長、発展又は拡散を阻害、遅延又はリバースする。
本発明の化合物とは、一般式I、一般式Ia、一般式Ib、一般式Ic、一般式Id又は一般式Ieのいずれの一般式に記載の化合物及び具体的な化合物を含む、本発明におけるすべての一般式化合物である。
以下、代表的な実施例は、本発明をより良く説明するためのものであるが、本発明の保護範囲を限定するためのものではない。
実施例1 Ν-[3-((1Η-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル]-N‘-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
ステップ1 N-(3-ヨウ素-4-メチルフェニル)-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
100mLの丸底フラスコに、トリホスゲン(1.04g、3.5mmol)及びClCH2CH2Cl(20mL)を添加し、トリホスゲンが完全に溶解するまで室温で撹拌し、全体が無色透明状を呈し、反応系を氷塩浴に転移して撹拌し、3-ヨウ素-4-メチルアニリン(1.64g、7mmol)のClCH2CH2Cl溶液20mLをゆっくりとドロップし、全体が黄色乳状を呈する。ドロップし終わった後、室温で4h撹拌した後、Et3N(1.43g、14mmol) を添加し、室温で0.5h撹拌し、4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチルアニリン(1.87g、7mmol)を添加し、室温で撹拌し、室温で16h反応する。減圧蒸留して揮発性物質を除去し、酢酸エチル（30mL×3)とH2O(30mL)を添加して抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を取得する。
ESI-MS m/z：[M+H]+=533.2で、計算値が533.3である。
ステップ2 N-[4-メチル-3-((トリメチルシリコン)エチニル)フェニル]-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
100mLの三つ口フラスコに、ステップ1で得られたもの(1.06g、2.0mmol)、CuI(0.19g、0.1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.35g、0.5mmol)及びDMF(10mL)を添加し、不活性ガスの保護でEt3N(0.52g、4.0mmol)及びトリメチルシリコンアセチレン(0.98g、l0mmol)を添加し、80°Cで16h撹拌反応した後、全体を室温まで降温し、濾過し、酢酸エチル（50mL×3)とH2O(50mL)で抽出し、飽和塩水で有機相をアンチ抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製して乳白色固体を取得する。
ESI-MS m/z：[M+H]+=503.5で、計算値が503.6である。
ステップ3 N-(3-エチニル-4-メチルフェニル)-N’-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル尿素の調製
50mLの丸底フラスコに、ステップ2で得られたもの(0.836g、1.7mmol)、K2CO3(0.704g、5.1mmol)及びMeOH(20mL)を添加し、室温で4h撹拌する。揮発性物質を減圧蒸留し、酢酸エチル（50mL×3)とH2O (50mL)を添加して抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮させ、黄色固体を取得する。
ESI-MS m/z：[M+H]+=431.4で、計算値が431.4である。
ステップ4 Ν-[3-((1Η-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル]-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
50mlの密封管にステップ3で得られたもの(108mg、0.25mmol)、5-臭素-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(62mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg、0.02mmol)、トリシクロヘキシルリン(10mg、0.04mmol)、Cs2CO3(49mg、0.15mmol)、DBU(6d)及びDMF(5mL)を添加し、Ar2の保護で80°Cで48h撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチル（30mL×3)とH2O(30mL)を添加して抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粘性物質様の目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=548.2で、計算値が548.2である。
実施例2 Ν-[3-((1Η-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル]-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
5-臭素-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジンとN-(3-エチニル-4-メチルフェニル)-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル）メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素を原料とし、実施例1のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=548.2で、計算値が548.2である。
実施例3 3-((1Η-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
ステップ1 3-ヨウ素-4-メチル-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
反応装置に4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチルアニリン（2.27g、8.3mmol)、3-ヨウ素-4-メチル-塩化ベンゾイル（10mmol)、15mlのテトラヒドロフラン、10mlのトリエチルアミンを添加し、室温で4時間撹拌する。飽和NaHCO3溶液を添加して洗浄し、酢酸エチルと水で抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸留することにより溶剤を除去する。残留物はシリカゲルカラムで精製して、黄色油状物を取得する。
Figure 2016500118
ステップ2 3-トリメチルシラニルエチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
ステップ1で得られたもの（3.1g、6.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(426mg、0.61mmol)、CuI(231mg、1.21mmol)を反応装置に置いて、トルエン30mlを添加して溶剤とし、トリエチルアミン1mlでアルカリ性環境を保持する。不活性ガスの保護で、該混合物にトリメチルシリルアセチレン(3.0g、30.3mmol)を添加し、58°Cで24時間撹拌する。反応し終わった後、反応混合物に酢酸エチルと水を添加して抽出し、有機層を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4を添加して乾燥させる。減圧濃縮し、残留物はシリカゲルカラムで精製して黄色固体を取得する。
Figure 2016500118
ステップ3 3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
ステップ2で得られたもの(1.59g、3.3mmol)、炭酸カリウム(1.82g、13.2mmol)、20mlメタノールを反応装置に混合し、不活性ガスの保護で、室温で3時間撹拌する。反応し終わった後、回転蒸発器でメタノールを除去し、酢酸エチルと水を添加して抽出し、有機層を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4を添加して乾燥させる。そして、該有機溶液を回転蒸発器で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムで精製して黄色油状液体を取得する。
Figure 2016500118
ステップ4 3-((1Η-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
10mlの密封管にステップ3で得られたもの(126mg、0.3mmol)、5-臭素-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(59mg、0.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63mg、0.006mmol)、CuI(18mg、0.09mmol)、1mLのEt3N、5mLのDMFを添加し、不活性ガスの保護で、80°Cで8時間撹拌反応する。反応し終わった後、酢酸エチルと水で抽出し、有機層を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4を添加して乾燥させる。減圧濃縮し、残留物はシリカゲルカラムで精製して白色固体を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=533.1で、計算値が533.2である。
実施例4 3-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a] ピリジン-7-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
2-アミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a]-7-臭素ピリジンと3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=548.2で、計算値が548.2である。
実施例5 3-((2-メチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a] ピリジン-7-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
2-メチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a]-7-臭素ピリジンと3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.2で、計算値が562.2である。
実施例6 3-((2-ジメチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a] ピリジン-7-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
2-ジメチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a]-7-臭素ピリジンと3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=576.3で、計算値が576.2である。
実施例7 N-[2-メチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a]ピリジン-7-イル)エチニル)-4-メチル]フェニル-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
2-メチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[1,5-a]-7-臭素ピリジンとN-(3-エチニル-4-メチルフェニル)-N’-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル尿素を原料とし、実施例1のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=577.2で、計算値が577.2である。
実施例8 N-[2-ジメチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[1,5-a]ピリジン-7-イル)エチニル)-4-メチル]フェニル-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
2-ジメチルアミノ-[1,2,4]トリアゾール[l,5-a]-7-臭素ピリジンとN-(3-エチニル-4-メチルフェニル)-N’-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル尿素を原料とし、実施例1のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=591.2で、計算値が591.2である。
実施例9 4-メチル-3-((l-メチル-5’-トリフルオロメチル-1Η,1’Η-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル)-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
1-メチル-4-臭素-5’-トリフルオロメチル-1Η,1’Η-2,2’-ビイミダゾールと3-エチニル-4-メチル-Ν-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=630.2で、計算値が630.2である。
実施例10 4-メチル-3-((l-メチル-1Η,1’H-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル)-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル] ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
1-メチル-2-(1Η-イミダゾール-2-イル)-4-臭素イミダゾールと3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.2で、計算値が562.2である。
実施例11 4-メチル-3-((l-メチル-5’-ニトロ-1Η,1’Η-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル)-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル] ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
1-メチル-2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-臭素イミダゾールと3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=607.2で、計算値が607.2である。
実施例12 4-メチル-3-((l-メチル-5’-メチル-1Η,1’Η-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル)-N-[4-((4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチルアニリン、3-ヨウ素-4-メチル-塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び1-メチル-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-臭素イミダゾールを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=606.2で、計算値が606.2である。
実施例13 N-[4-メチル-3-((l-メチル-5’-トリフルオロメチル-1Η,1’Η-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル) フェニル]-N’-(R)-[4-((3-ジメチルアミノテトラヒドロピランピロール-1-イル)メチル)-3-フルオロフェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
トリホスゲン、(R)-3-フッ素-4-(3-ジメチルアミノテトラヒドロピランピロール-1-イル)メチルアニリン、3-ヨウ素-4-メチルアニリン、トリメチルシリルアセチレン及び1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール)-4-臭素イミダゾールを原料とし、実施例1の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=609.2で、計算値が609.2である。
実施例14 N-[4-メチル-3-((l-メチル-5’-トリフルオロメチル-1Η,1’Η-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル)フェニル]-N’-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-臭素イミダゾールとN-(3-エチニル-4-メチルフェニル)-N’-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル尿素を原料とし、実施例1のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=645.2で、計算値が645.2である。
実施例15 3-トリフルオロメチル-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[3-(l-メチル-5’-トリフルオロメチル-1Η,1’Η-[2,2’-ビイミダゾール]-4-イル)エチニル)-4-メチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
3-ヨウ素-4-メチルアニリン、3-トリフルオロメチル-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-臭素イミダゾールを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MSm/z：[M+H]+=660.2で、計算値が660.2である。
実施例16 3-[l-メチル-2-([1,2,4]-1Η-トリアゾール-3-イル)イミダゾール-5-イル]エチニル-4-フッ素-N-[3-トリフルオロメチル-5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)フェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
3-トリフルオロメチル-5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)アニリン、3-ヨウ素-4-フッ素塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び1-メチル-2-([1,2,4]-1Η-トリアゾール-3-イル)-5-臭素イミダゾールを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=535.1で、計算値が535.1である。
実施例17 4-フッ素-3-[l-メチル-2-([1,2,4]-1Η-トリアゾール-3-イル)イミダゾール-5-イル]エチニル-N-[3-トリフルオロメチル-5-(2-N-メチルアミノホルミルピリジン-4-イル)オキシ]フェニルベンズアミドの調製
Figure 2016500118
3-トリフルオロメチル-5-(2-(N-メチルアミノホルミルピリジン-4-イル)オキシ)アニリン、3-ヨウ素-4-フッ素塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び1-メチル-2-([1,2,4]-1Η-トリアゾール-3-イル)-5-臭素イミダゾールを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=605.1で、計算値が605.1である。
実施例18 4-メチル-3-((2-(5-トリフルオロメチル-1Hイミダゾール-2-イル)ピリジン-5-イル)エチニル)-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル] ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
5-臭素-2-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン及び3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=627.2で、計算値が627.2である。
実施例19 4-メチル-3-((2-(1Η-イミダゾール-2-イル)ピリジン-5-イル)エチニル)-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
5-臭素-2-(1Η-イミダゾール-2-イル)ピリジンと3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=559.1で、計算値が559.2である。
実施例20 4-メチル-3-((2-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-5-イル)エチニル)-N-[(R)-4-((3-ジメチルアミノテトラヒドロピロール-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
(R)-3-トリフルオロメチル-4-(3-ジメチルアミノテトラヒドロピロール-1-イル)アニリン、3-ヨウ素-4-メチル塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び2-(5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-2-イル)-5-臭素ピリジンを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=641.2で、計算値が641.2である。
実施例21 4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[3-(2-(5-アセトニトリル-1H-ピロール-2-イル)ピリジン-5-イルエチニル)-4-メチル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)塩化ベンゾイル、3-ヨウ素-4-メチルアニリン、トリメチルシリルアセチレン、及び2-(5-アセトニトリル-1H-ピロール-2-イル)-5-臭素ピリジンを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=516.2で、計算値が516.2である。
実施例22 4-メチル-3-((2-(5-フッ素-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-5-イル)エチニル)-N-[(S)-4-((3-ジメチルアミノテトラヒドロピロール-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
(S)-3-トリフルオロメチル-4-(3-ジメチルアミノテトラヒドロピロール-1-イル)メチルアニリン、3-ヨウ素-4-メチル塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び5-臭素-2-(5-フッ素-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=591.2で、計算値が591.2である。
実施例23 N-[3-(2-(5-アセトニトリル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-5-イル)エチニル-4-メチルフェニル]-N’-[3-トリフルオロメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]尿素の調製
Figure 2016500118
N-[3-エチニル-4-メチルフェニル]-Ν’-[3-トリフルオロメチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]尿素及び2-(5-アセトニトリル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-臭素ピリジンを原料とし、実施例1のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=599.1で、計算値が599.2である。
実施例24 3-トリフルオロメチル-5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-N-[3-(2-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-5-イル)エチニル-4-フッ素フェニル]-ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
3-トリフルオロメチル-5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)塩化ベンゾイル、3-ヨウ素-4-フッ素アニリン、トリメチルシリルアセチレン及び2-(5-トリフルオロメチルイミダゾール-2-イル)-5-臭素ピリジンを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=599.0で、計算値が599.1である。
実施例25 4-メチル-3-((2-(l,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-5-イル)エチニル)-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
Figure 2016500118
5-臭素-2-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン及び3-エチニル-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを原料とし、実施例3のステップ4の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=560.2で、計算値が560.2である。
実施例26 4-メチル-3-[2-([1,2,4]-1Η-トリアゾール-3-イル)ピリジン-5-イル]エチニル-N-[(2-N-メチルアミノホルミルピリジン-4-イル)オキシ]フェニルベンズアミドの調製
Figure 2016500118
4-(2-N-メチルアミノホルミルピリジン-4-イル)オキシ]アニリン、3-ヨウ素-4-メチル塩化ベンゾイル、トリメチルシリルアセチレン及び2-([1,2,4]-1Η-トリアゾール-3-イル)-5-臭素ピリジンを原料とし、実施例3の方法と同様に、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
ESI-MS m/z：[M+H]+=530.2で、計算値が530.2である。
実施例27 3-((1Η-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド塩酸塩
実施例3で調製された化合物(3-((1Η-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド）（30mg)を秤量して5mLのメタノールに溶解して、pH値が3程度となるまで塩化水素と酢酸エチル溶液をドロップし、室温で3h撹拌し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、50°Cで5h真空乾燥させ、目標化合物を取得する。
Figure 2016500118
実験例1 化合物の生体外細胞に対する活性評価
本実施例は、MTT法を採用して、本発明の以上の実施例で調製された化合物が細胞に対する体外阻害活性を検出する。イマチニブとAP24534を用いて参照とする。イマチニブは中国特許CN1043531Cに記載された方法で製造されてNMR分析と質量分析により評価され、AP24534は中国上海新濶化学科技有限公司から購入する。
利用した細胞は、K562白血病細胞、Saos-2人の骨肉腫細胞、Ovcar-3人の卵巣癌細胞、MDA-MB-231人の乳癌細胞を含み、いずれも南京凱基生物科技発展有限公司から購入する。
実験原理：その検出原理は、生細胞のミトコンドリアでのコハク酸脱水素酵素により、外因性MTTを水不溶性の青紫色結晶ホルマザン(Formazan)に還元して細胞に沈積するが、死細胞がこの機能を持たないことである。ジメチルスルホキシド(DMSO)は細胞でのホルマザンを溶解することができ、酵素結合免疫測定装置により490nm波長の箇所でその光吸収値を測定し、生細胞数を間接的に反映することができる。特定の細胞数の範囲で、MTT結晶して形成された量は細胞数と比例する。
実験方法：
1.対数期細胞を収集し、細胞の懸濁液濃度を調整することにより、細胞濃度を1×105程度とし、それぞれ96穴プレートに播種し、各穴に100μlを充填する。
2.37°C、5%のCO2培養器に置いて培養して細胞を壁に付着させる。
3.異なる濃度の薬物（薬物に適当な処理を行う必要があり、例えば溶解性、殺菌等）を添加し、時間が実験の必用に応じて異なり、一般的に48時間である。
4.慎重に上澄みを吸引して除去し、PBSで穏やかに洗浄し、更に上澄みを除去する。
5.各穴に180μlの新鮮なRPMI1640培養液を添加し、更に20μ1のMTT溶液（5mg/ml、即ち0.5%MTT)を添加し、続いて4h培養する。
6.培養を終了し、穴内の培養液を慎重に吸引して除去する。
7.各穴に150μlのジメチルスルホキシドを添加し、振とう機に置いて低速で10min発振し、結晶を十分に溶解する。
8.酵素結合免疫測定装置の490nm箇所に各穴の吸光値を測定する。
9.式、阻害率=1-（サンプルウェル吸光値-ブランク対照吸光値）/(陰性対照吸光値-ブランク対照吸光値）により、各濃度での阻害率と50%の阻害率での濃度、即ちIC50値を計算し、実験結果を表1に示す。
Figure 2016500118
実験例2 部分化合物のABL1(T315I)酵素に対する活性評価
本実験は、本発明の実施例で調製された化合物がABL(T315I)キナーゼ活性に対する阻害を試験し、イマチニブ、AP24534を用いて参照とする。
市販の人間ソースABL T315I突然変異酵素（Human ABL1(T315I)、active、カタログ番号#14-522、Millipore社、米国）を用いてABL(T315I)チロシンキナーゼ活性を試験する。メーカーの説明書でキナーゼ活性の測定を行う。ペプチド基質（Peptide substrate)はAbltide(EAIYAAPFAKKK)であり、米国Millipore社から購入する。イオン交換クロマトグラフィー用濾紙P81(ion exchange filter paper)は英国Whatman社から購入する。[γ-33Ρ]ΑΤΡはPerkinElmer社から購入する。
操作過程：本発明の化合物は、1μΜからそれぞれ3倍で連続的に希釈され、共に10個の濃度(50.8pM、152.0pM、457.0pM、1.37nΜ、4.12nΜ、12.3nΜ、37.0nΜ、111.0nΜ、333.0nΜ及び1.0μΜ)である。各穴に5.0μΜ Abltideを添加し、そして、人間ソースT315I突然変異酵素を添加する。室温で [γ-33Ρ]ΑΤΡを添加し、最終濃度が1.0μΜであり、120分間反応する。20μlの等分サンプルをP81イオン交換クロマトグラフィー用濾紙に転移する。そして、イオン交換クロマトグラフィー用濾紙を0.75%のリン酸溶液で十分に3回洗浄し、更にアセトンで一回洗浄する。最後、γ-33Ρ放射性の測定を行う。結果を表2に示す。
Figure 2016500118
以上の実験結果から、本発明の化合物のT315I突然変異酵素に対するIC50はイマチニブよりも顕著に優れ、AP24534と相当する大きさであり、T315I突然変異酵素を効果的に阻害する能力を有することを示す。
実験例3 部分化合物のBcr-Abl陽性生体外細胞に対する活性評価
1.1化合物
実施例3、実施例4、実施例5で調製された本発明の化合物を選択して該実験を行う。これらの化合物とイマチニブをそれぞれDMSOで10Mmまで溶解した後、完全培地で50μΜまで希釈し、そして、0.1%のDMSOを含む完全培地で10μΜまで希釈した後、10倍で順次に希釈し、共に10個の濃度を有する。同時にイマチニブを用いて陽性対照とする。
1.2細胞
MEG-01 人の巨核細胞白血病細胞、KU812ヒト末梢血好塩基白血球：米国ATCC社から購入する。
1.3試薬
ジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide、DMSO)は米国Sigma社から購入する。
発光細胞生存率アッセイキット（CellTiter-Glo(R)Luminescent Cell Viability Assay Kit)は米国Promega社から購入する。
CellTiter-Glo(R)SubstrateとCellTiter-Glo(R)Bufferは米国Promega社から購入する。
IMEM培地（IMEM medium)は、米国Gibco社から購入する。
RPMI 1640培地（RPMI 1640 medium)は、米国Gibco社から購入する。
ペニシリン/ストレプトマイシン（Pen/Strep)は、米国Gibco社から購入する。
牛胎児血清（Fatal bovine serun、FBS)は米国Gibco社から購入する。
0.25%のEDTA含有膵酵素（0.25% Trypsin-EDTA)は、米国Gibco社から購入する。
10cmの細胞培養皿（10cm cell culture dish)は米国Corning社から購入する。
50mLの遠心管（50mL centrifuge tube)は、米国Corning社から購入する。
384穴の平らな透光性白色プレート（384 Well Flat Clear Bottom White)は、米国Corning社から購入する。
リン酸塩緩衝液（Phosphate Buffered Saline、PBS)を、毎週に調製する。
1.4 計器
自動焦点蛍光多機能マイクロプレートリーダー（PHERAstar Plus)はドイツBMG Labtech社から購入する。
2.実験方法：
3.3細胞生存率の試験方法
1)対数期細胞を収集し、濃度が1×105個/mlとなるまで細胞懸濁液を調整し、384穴プレートの各穴に40μ1の細胞懸濁液を添加し、各穴の細胞数を4×103個/穴とする。辺縁穴を無菌PBSで充填する。
2)10μlの5×濃度勾配の薬物を添加する。ブランク対照として10μlの0.5%のDMSOを含有する培地を添加し、それによりその中のDMSO濃度を0.1%とする。
3)細胞は37°C/5%のCO2培養器でインキュベートされる。
4)薬剤を添加してから72h後、30μLの発光細胞生存率アッセイの混合液を添加する。
5)37°C/5%のCO2培養器において、10minインキュベートし、低速遠心分離後、PHERAstarマイクロプレートリーダーで化学発光値を測定する。
6)細胞生存率（Cell Viability)=(RLUサンプル/RLU陰性）×l00%であり、ただし、RLUサンプルは投薬穴RLU(相対光単位）値であり、RLU陰性は無投薬穴RLU値（即ち同等濃度DMSO処理された細胞対照）であり、GraphpadPrism4.0データ処理ソフトウェアの4パラメータロジスティックフィッティングモジュールを採用してデータを処理してIC50を計算する。IC50値は、化合物を添加しない処理組と比べ、化合物の50%の細胞生長の阻害に対応する化合物の濃度を示す。実験結果を表3に示す。
Figure 2016500118
データから分かるように、本発明の化合物がBcr-Abl陽性細胞株に対する活性はイマチニブよりもはるかに良く、強い阻害作用を有する。
以上の実験結果から分かるように、本発明の化合物は突然変異がない白血病細胞に対して非常に良い効果を有し、特にBcr-Abl陽性細胞株に対して強い阻害作用を有し、且つT315I突然変異酵素を顕著に阻害することができるので、広範囲のBcr-Abl阻害剤である。
実験例4 薬物代謝実験
1 実験材料
1.1化合物
実施例27で調製された本発明の化合物を用いて該実験を行う。経口医薬製剤を生理食塩水で溶解し、3mg/mlの混合懸濁液を調製し、尾静脈注射薬物の配合体積割合がDMSO：ポリオキシエチレンヒマシ油：生理食塩水=1：30：69の混合溶液である、2.5mg/ml溶液を調製する。
1.2動物
雄SDラットであり、各組にそれぞれ3つのラットがあり、体重が150g-250gであり、上海西普爾-必凱実験動物有限公司から提供される。実験前に、試験用ラットに2〜4日の環境適応期間を与え、投与する前に8-12h断食し、投与してから2hの後給水し、4h後食餌させる。
1.3試薬
メタノール（クロマトグラフィー）：Spectrum社から生産される。
アセトニトリル（クロマトグラフィー）：Spectrum社から生産される。
他の試薬はいずれも市販の分析グレードである。
1.4計器
米国AB社API4000型三連四重極質量分析計であり、エレクトロイオン源（ESI)、LC-20AD二重ポンプ、SIL-20ACオートサンプラ、CTO-20ACカラム恒温槽、DGU-20A3R脱気装置、Analyst QS A01.01クロマトグラフィーワークステーション、Milli-Q超純水装置（Millipore Inc)、Qilinbeier Vortex-5発振器、HITACHI CF16RX IIデスクトップ高速冷却遠心機が設置される。
2実験方法
1)SDラットを禁食して自由に水を与え、12時間後、0時刻のブランク血漿を取得する。
2)ステップ1)での3つのラットを取って、胃管栄養(intragastric administration、I.G.)により実施例27の化合物15mg/kgを投与する。
ステップ1)での3つのラットを取って、尾静脈（Intravenous administration、I.V.)により実施例27の化合物3mg/kgを投与する。
3)胃管栄養から10min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、10h、24h後、網膜静脈叢から血を連続的に取ってヘパリンが分布されたEP管に置いて、8000rpm/minで5min遠心分離した後、上部血漿を取って、-20°Cで凍結保存し、LC-MS/MS分析に用いる。
4)ステップ3)で得られた血薬の濃度-時間データにより、WinNonlinソフトウェアを採用して、薬物動態パラメータを計算し、表4に示す。
5)尾静脈注射で投与されたから、5、15、30min、1、2、4、8、24h後、網膜静脈叢から血を連続的に取ってヘパリンが分布されたEP管に置いて、8000rpm/minで5min遠心分離した後、上部血漿を取って、-20°Cで凍結保存し、LC-MS/MS分析に用いる。
6)ステップ5)で得られた血薬の濃度-時間データにより、WinNonlinソフトウェアで薬物動態パラメータを計算し、表4に示す。
Figure 2016500118
表4から分かるように、本発明の化合物は良い薬物動態データを有し、血漿消失半減期(T1/2)が4.1時間であり、ピーク濃度(Cmax)は375.77ng/mlであり、経口生物学的利用能(F)は32.6%である。経口でAP24534(Ponatinib)15mg/kg投与し、ピーク濃度(Cmax)は204.8ng/mlであり、経口生物学的利用能(F)は18.2%(Wei-Sheng Huang et al, Discovery of 3-[2-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide(AP24534), a Potent, Orally Active Pan-Inhibitorof Breakpoint Cluster Region-Abelson(BCR-ABL) Kinase Including the T315I Gatekeeper Mutant, J.Med.Chern.2010(53)4701-4719)であることが報告されている。これから分かるように、本発明の化合物は良い経口生物学的利用能、良い血漿ピーク濃度等を有し、良い臨床応用の見通しを有する。
以上、本発明を詳しく説明したが、当業者は、本発明の要旨と範囲を逸脱しない前提下で、本発明に対して各種の修正及び改変を行うことができる。本発明の保護範囲は以上の詳しい説明に限定されるものではなく、特許請求の範囲に属すべきである。

Claims (12)

  1. 一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、
    Figure 2016500118
     ただし、
    Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、NHC(O)-から選ばれたものであり、
    Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
    R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    Bは以下の構造から選ばれたものであり、
    Figure 2016500118
     ただし、R3はΗ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選ばれたものであり、 XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     は
    Figure 2016500118
     であり、XがNHである場合、YがNであり、前記の
    Figure 2016500118
     が
    Figure 2016500118
     であり、
    R4はH、NO2、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-CNから選ばれたものであり、
    R5はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R6はH、アルキルから選ばれたものである、一般式Iで示す化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  2. 前記化合物は一般式Iaで示す化合物であり、
    Figure 2016500118
     ただし、
    Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-から選ばれたものであり、
    Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
    R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R3はH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  3. 前記化合物は、一般式Ibで示す化合物であり、
    Figure 2016500118
     ただし、
    Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
    Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
    R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  4. 前記化合物は一般式Icで示す化合物であり、
    Figure 2016500118
     ただし、
    Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
    R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  5. 前記化合物は一般式Idで示す化合物であり、
    Figure 2016500118
     ただし、
    Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
    Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nが0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
    R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     は
    Figure 2016500118
     であり、XがNHである場合、YがNであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     が
    Figure 2016500118
     であり、
    R4はH、NO2、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-CNから選ばれたものであり、
    R5はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  6. 前記化合物は一般式Ieで示す化合物であり、
    Figure 2016500118
     ただし、
    Lは-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)- から選ばれたものであり、
    Zは(CH2)n又はOから選ばれたものであり、nは0、1、2、3、4から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元、七元、八元含窒素複素環基から選ばれたものであり、
    R1はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、
    XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     は
    Figure 2016500118
     であり、XがNHである場合、YがNであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     が
    Figure 2016500118
     であり、
    R4はH、NO2、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-CNから選ばれたものであり、
    R6はH、アルキルから選ばれたものである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  7. R1はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
    R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、ハロC1-3アルコキシ、-OH、-NH2、ハロゲン、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素から選ばれたものであり、
    Aは五元、六元含窒素複素環基から選ばれたものであり、好ましくは、ピペラジニル、テトラヒドロピロリル、又は置き換えられたピペラジニル、テトラヒドロピロリルから選ばれたものであり、前記置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アリールアミノアシル、ヘテロアリールアミノアシル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシから選ばれたものである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  8. R3はH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選ばれたものであり、好ましくはH、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノから選ばれたものであり、更に好ましくはH、アミノ、モノC1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノから選ばれたものであり、また、更に好ましくはH、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノから選ばれたものである、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  9. XはC(R4)とNHから選ばれたものであり、YはNとNHから選ばれたものであり、XがC(R4)である場合、YがNHであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     は
    Figure 2016500118
     であり、XがNHである場合、YがNであり、
    前記の
    Figure 2016500118
     が
    Figure 2016500118
     であり、
    R4はH、NO2、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、-CNから選ばれたものであり、好ましくはH、NO2、ハロゲン、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、-CNから選ばれたものであり、更に好ましくはH、NO2、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、-CNから選ばれたものである、請求項1、5又は6に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  10. 前記化合物は、
    Figure 2016500118
    Figure 2016500118
     から選ばれたものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ。
  11. 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び薬学的に許容可能なキャリアを含む薬物組成物。
  12. 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、N-酸化物、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ又は請求項11に記載の薬物組成物が腫瘍を治療又は予防するための薬物の調製に応用される応用。
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