[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2015512434A - 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法およびその治療的使用 - Google Patents

新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法およびその治療的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2015512434A
JP2015512434A JP2015503860A JP2015503860A JP2015512434A JP 2015512434 A JP2015512434 A JP 2015512434A JP 2015503860 A JP2015503860 A JP 2015503860A JP 2015503860 A JP2015503860 A JP 2015503860A JP 2015512434 A JP2015512434 A JP 2015512434A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
amino
propan
thieno
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015503860A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6096278B2 (ja
Inventor
ジャン−クリストフ・キャリー
ファビエンヌ・シャトロー
ステファニー・デプレ
オリヴィエ・デュクロス
ヴィンセント・ルロワ
セルジオ・マラート
ドミニク・メロン−マンゲ
マリア・メンデス−ペレス
ファブリス・ベルニュ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48095815&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2015512434(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2015512434A publication Critical patent/JP2015512434A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6096278B2 publication Critical patent/JP6096278B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する：式中、Ｒ６は−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり；Ｒは、置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；Ｒ７は、場合により置換されているアリール基またはヘテロアリール基である。その製造のための方法、およびその治療的使用。【化１】

Description

本発明は、新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法、および、特にＡＬＫキナーゼ阻害を介する抗癌剤としてのその治療的使用に関する。
本発明は、ＡＬＫキナーゼ変調を介して抗癌活性を有するこれらの誘導体を含有する医薬組成物にも関する。
現在の時点で、化学療法に使用される大部分の市販の化合物は、患者の副作用および耐性の点から少なからぬ問題を提起する細胞毒性化合物である。これらの影響は、使用される医薬が健康な細胞を除いて癌細胞に対して選択的に作用する限り、制限され得る。そのため、化学療法の有害作用を制限する解決法の１つは、癌細胞において優勢に発現されるとともに健康な細胞においてほとんどもしくは全く発現されない代謝経路に対してまたはこれらの経路の構成要素成分に対して作用する医薬の使用からなり得る。タンパク質キナーゼは、チロシン残基、セリン残基またはトレオニン残基などタンパク質の特定の残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。こうしたリン酸化は、タンパク質の機能を広く修飾することができ、したがって、タンパク質キナーゼは、特に、代謝、細胞増殖、細胞の付着および運動性、細胞分化または細胞生存を含めて多種多様の細胞方法の調節において重要な役割を果たし、一部のタンパク質キナーゼは、細胞周期事象の開始、展開および完了において中心的役割を果たす。
タンパク質キナーゼの活性が関与する様々な細胞機能の中でも、特定のプロセスは、特定の疾患を処置するための興味深い標的を表す。一例として、特に挙げることができるのは、血管形成、および細胞周期の制御、さらには細胞増殖の制御であり、これらのプロセスにおいて、タンパク質キナーゼは必要不可欠な役割を果たし得る。これらのプロセスは、固形腫瘍の成長および他の疾患にとって特に必要不可欠である。特に、こうしたキナーゼを阻害する分子は、癌において観察されるものなど所望されない細胞増殖を制限でき、アルツハイマー病あるいは神経細胞アポトーシスなどの神経変性疾患の予防、調節または処置に介入することができる。
ＡＬＫキナーゼ（または未分化リンパ腫キナーゼ）は、インスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体である。ＡＬＫは、新生児の脳において優勢に発現され、このことは、脳の発達においてＡＬＫが役割を持つ可能性を示唆している。
ＡＬＫは当初、大細胞未分化リンパ腫において恒常的に活性化される発癌性融合タンパク質の形態で同定された。特に、突然変異体タンパク質ヌクレオフォスミン（ＮＭＰ）／ＡＬＫは、それの発癌活性の原因となる活性チロシンキナーゼ領域を有することが実証された（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。近年、同様の形態の融合タンパク質が、他の型のヒト癌：ＤＬＢＣＬびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＭＴ炎症性筋線維芽細胞腫瘍、卵巣癌、乳癌、直腸結腸癌、神経膠芽腫において、および非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）において同定された。ＮＳＣＬＣ癌は、ヒトにおいて一般的および致死的である。さらに、ＡＬＫ遺伝子増幅および活性変異が、神経芽細胞腫において見出された。健康な成体において、ＡＬＫ発現は低く、神経細胞組織に限局されているままである。ＡＬＫは、そのため、多くの型の癌における治療標的である（非特許文献４）。
Ｆａｌｉｎｉ、Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９９、９４、３５０９〜３５１５ Ｍｏｒｒｉｓ、Ｓ．Ｗ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ、２００１、１１３、２７５〜２９５ Ｄｕｙｓｔｅｒら；Ｋｕｔｏｋ＆Ａｓｔｅｒ ＣｈｅｎｇおよびＯｔｔ、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、２３６〜２４９
本発明の目的は、癌処置向けの新規なＡＬＫキナーゼ阻害化合物を提供することである。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2015512434
 ［式中：
Ｒ６は、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらを保有する炭素原子と、３員から５員の炭素環を一緒に形成し；
Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
Ｒ２は：
−水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
−ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
ここで、前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、
ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
−ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
・水素原子；
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
から選択され、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記アルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である］
の化合物に関する。
一般式（Ｉ）の化合物において、窒素原子（単数または複数）は、場合により、酸化形態（Ｎ−オキシド）であってよい。
本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2015512434
 ［式中：
Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
Ｒ２は：
−水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
−ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
ここで、前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されている）；ならびに
−ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
・水素原子；
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する）；
から選択され、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成し、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり；前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である］
の化合物にも関する。
本発明は、式（Ｉ’’）：
Figure 2015512434
 ［式中：
ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；またはＲαおよびＲβは、それらを保有している炭素原子と、３員から５員の炭素環を一緒に形成することができ；
Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し；
Ｒ２は：
−水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
−ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
ここで、前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されている）；ならびに
−ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
・水素原子；
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
から選択され、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である］
の化合物にも関する。
式（Ｉ）の化合物の前駆体（プロドラッグ）も本発明内である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含むことができる。それらは、そのため、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含めてそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物は、塩基の形態、または酸との付加塩の形態で存在することができる。こうした付加塩は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて製造することができるが、例えば式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
本発明の文脈において：
−「ｔおよびｚが１から７の値をとることができるＣｔ〜Ｃｚ」という表現は、ｔ個からｚ個の炭素原子を有することができる炭素系鎖を意味し、例えばＣ１〜Ｃ３は、１個から３個の炭素原子を有することができる炭素系鎖を意味する；
−「ハロゲン原子」という用語は：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；
−「アルキル基」という用語は：別段に記述されていない限り、１個から１２個の炭素原子を含む線状または分岐の飽和炭素水素系脂肪族基を意味する。例として、挙げることができるのは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはペンチル基である；
−「シクロアルキル基」という用語は：別段に記述されていない限り、３個から６個の炭素原子を含む環式炭素系基を意味する。例として、挙げることができるのは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである；
−「ハロアルキル基」という用語は：水素原子の１つまたはそれ以上がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義されている通りのアルキル基を意味する。例として、挙げることができるのは、フルオロアルキル、特にＣＦ３またはＣＨＦ２である；
−「アルコキシ基」という用語は：アルキル基がすでに定義されている通りである、−Ｏ−アルキル基を意味する。例として、挙げることができるのは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、および特に−Ｏ−メチル基、−Ｏ−Ｃ３アルキル基としての−Ｏ−エチル基、−Ｏ−プロピル基、−Ｏ−イソプロピル基、および−Ｏ−Ｃ４アルキル基として、−Ｏ−ブチル基、−Ｏ−イソブチル基または−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基である；
−「アリール基」という用語は：６個から１０個の間の炭素原子を含む環式芳香族基を意味する。アリール基の例として、挙げることができるのは、フェニル基またはナフチル基である；
−「ヘテロアリール」という用語は：Ｏ、ＳまたはＮから選択される１つから４個のヘテロ原子を含有する、５員から１０員の芳香族の単環式基または二環式基を意味する。例として、挙げることができるのは、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基およびイソキノリニル基である；
１つから４個の窒素原子を含めて５個から６個の原子を含むヘテロアリールとして、特に挙げることができるのは、以下の代表的な基：ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよび１，２，３−トリアジニルである；
ヘテロアリールとして、その上挙げることができるのは、チオフェニル、オキサゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、ナフチリジニル、キノキサリニル，フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シンノリニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，４−トリアジニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、カルバゾリル、および、それらの縮合からまたはフェニル核との縮合からの結果として得られる対応する基である；
−「ヘテロシクロアルキル」という用語は：Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を含む、４員から１０員の飽和または部分的不飽和の単環式基または二環式基を意味し；ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して分子の残部に付着されていてよく；二環式ヘテロシクロアルキルという用語には、縮合されている二環性環およびスピロ型環が含まれる。
５個から６個の原子を含む飽和ヘテロシクロアルキルとして、挙げることができるのは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニルまたはイソオキサゾリジニルである。
ヘテロシクロアルキルの中で、その上挙げることができるのは、例として、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジアゼパニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基およびジアザビシクロヘプタニル基などの二環式基、あるいは、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イルまたは１−エチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イルなどのジアザスピロ環である。
ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換（単数または複数）は、１つ（またはそれ以上）の炭素原子（単数または複数）上および／またはヘテロ原子（単数または複数）上であってよい。ヘテロシクロアルキルがいくつかの置換基を含む場合、それらは、全く同一の原子または異なる原子によって保有されていてよい。
上述されている「アルキル」基、「シクロアルキル」基、「アリール」基、「ヘテロアリール」基および「ヘテロシクロアルキル」基は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。これらの置換基の中で、挙げることができるのは、以下の基：アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはカルボキシアルキルである；
−「アルキルチオ」という用語は：−Ｓ−アルキル基を意味し、アルキル基は、上記で定義されている通りである；
−「アルキルアミノ」という用語は：−ＮＨ−アルキル基を意味し、アルキル基は、上記で定義されている通りである；
−「アリールオキシ」という用語は：−Ｏ−アリール基を意味し、アリール基は、上記で定義されている通りである；
−「アリールアルコキシ」という用語は：アリール−アルコキシ−基を意味し、アリール基およびアルコキシ基は、上記で定義されている通りである；
−「カルボキシアルキル」という用語は：ＨＯＯＣ−アルキル基を意味し、アルキル基は、上記で定義されている通りである。カルボキシアルキルの例として、特に挙げることができるのは、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルである；
−「カルボキシル」という用語は：ＣＯＯＨ基を意味する；
−「オキソ」という用語は：「＝Ｏ」を意味する。
アルキル基がアリール基で置換されている場合、「アリールアルキル」基または「アラルキル」基という用語が使用される。「アリールアルキル」基または「アラルキル」基は、アリール−アルキル基であり、アリール基およびアルキル基は、上記で定義されている通りである。アリールアルキル基の中で、特に挙げることができるのは、ベンジル基またはフェネチル基である。
サブグループ１は：
Ｒ６が、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβが、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ２は：
Ｒ６が、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ３は：
Ｒが、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）において定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ４は：
Ｒが、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択され、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）において定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ５は：
Ｒが、（Ａ）基、（Ｅ）基または（Ｆ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）において定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ６は：
Ｒが、（Ａ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）において定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ７は：
Ｒ１が、水素原子であるか、または以下の基：メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シクロブチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルなどのアリールから選択される、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ８は：
Ｒ１が、イソプロピルオキシ基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ９は：
Ｒ’１が、水素原子またはイソプロピルオキシ基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１０は：
Ｒ’１が、水素原子である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１１は：
Ｒ２が：
−水素または塩素原子、またはメチル基、シクロプロピル基もしくはメトキシ基；
−ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；
（これらの基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２またはＯＨ基で場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成する）；
−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
・水素原子；
・ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基（前記のピペリジニル基およびテトラヒドロピラニル基の各々は、独立して、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）；または
・メチル基またはエチル基（前記基は、ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成する）
である）；
から選択され、
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが式（Ａ）に対応する場合、Ｒ２およびＲ３が、それらを保有しているフェニルと縮合されているアゼピニル環またはオキサゼピニル環を一緒に形成することができ、このアゼピニルまたはオキサゼピニルは、各例において独立して：オキソ基および、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１２は：
Ｒ２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基であり；
これらの基は：メチル、エチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキセタニルまたはピロリジニルなどのヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３などのカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＨから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１３は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義されている通りであり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１４は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は：メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ＯＨ基、オキセタニル基、ピロリジニル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３基、ＮＲ４Ｒ５基およびＯＲ４基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
前記のメチル基、エチル基およびイソプロピル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１５は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は：メチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており：
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１６は：
Ｒ２が、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択される基であり、
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１７は：
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１８は：
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は：
シアノ、塩素またはフッ素などのハロゲン、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４およびＯＲ８
から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
ｎは、１であり；
Ｒ８は、ＣＦ３またはＣＨＦ２などのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ１９は、Ｒ、Ｒ６およびＲ７が、上記のサブグループ１から１８の１つに定義されている式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ２０は：
Ｒ６が、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ここで、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；
Ｒ１が、水素原子であるか、または以下の基：メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シクロブチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルなどのアリールから選択され；
Ｒ’１が、水素原子またはイソプロピルオキシ基であり；
Ｒ２が：
−水素原子もしくは塩素原子、またはメチル基、シクロプロピル基もしくはメトキシ基；
−ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；
（これらの基は：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されている）；ならびに
−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは互いに独立して：
・水素原子；
・メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基；または
・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されているメチル基もしくはエチル基；
であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成する）；
から選択され、
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが式（Ａ）に対応する場合、Ｒ２およびＲ３は、それらを保有しているフェニルと縮合されているアゼピニル環またはオキサゼピニル環を一緒に形成することができ、このアゼピニル環またはオキサゼピニル環は：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ２１は：
Ｒ６が、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択され、
Ｒ１が、水素原子であるか、または以下の基：メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シクロブチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルなどのアリールから選択され；
Ｒ’１が、水素原子またはイソプロピルオキシ基であり；
Ｒ２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基であり；
これらの基は、各例において独立して：メチル、エチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキセタニルまたはピロリジニルなどのヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３などのカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ２２は：
Ｒ６が、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが、（Ａ）基、（Ｅ）基または（Ｆ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１が、イソプロピルオキシ基であり；
Ｒ’１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は、各例において独立して：メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ＯＨ基、オキセタニル基、ピロリジニル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３基、ＮＲ４Ｒ５基およびＯＲ４基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記のメチル基、エチル基およびイソプロピル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ基で、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルであり；
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、塩素またはフッ素などのハロゲン、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
ｎは、１であり；
Ｒ８は、ＣＦ３またはＣＨＦ２などのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物によって定義される。
サブグループ２３は：
Ｒが、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’）で定義されている通りである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ２４は：
Ｒが、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択され、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’）で定義されている通りである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ２５は：
Ｒが、（Ａ）基、（Ｅ）基または（Ｆ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’）で定義されている通りである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ２６は：
Ｒが、（Ａ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’）で定義されている通りである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ２７は：
Ｒ１が、水素原子であるか、または以下の基：メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シクロブチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルなどのアリールから選択される、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ２８は：
Ｒ１が、イソプロピルオキシ基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ２９は：
Ｒ’１が、水素原子またはイソプロピルオキシ基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３０は：
Ｒ’１が、水素原子である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３１は：
Ｒ２が：
−水素原子またはメチル基、シクロプロピル基もしくはメトキシ基；
−ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；
（これらの基は：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から独立して選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されている）；ならびに
−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
・水素原子；
・メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基；または
・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されているメチル基またはエチル基；
であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成する）；
から選択され、
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが式（Ａ）に対応する場合、Ｒ２およびＲ３は、それらを保有しているフェニルと縮合されているアゼピニル環またはオキサゼピニル環を一緒に形成することができ、このアゼピニル環またはオキサゼピニル環は：オキソ基、およびメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されている、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３２は：
Ｒ２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基であり；
これらの基は：メチル、エチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキセタニルまたはピロリジニルなどのヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３などのカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＨから独立して選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３３は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から独立して選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義されている通りであり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３４は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基を表し、これらの基は：メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ＯＨ基、オキセタニル基、ピロリジニル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３基、ＮＲ４Ｒ５基およびＯＲ４基から独立して選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３５は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらのピペリジニル基またはピペラジニル基は、各例において独立して：メチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３６は：
Ｒ２が、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択される基であり、
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルである、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３７は：
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３８は：
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、塩素またはフッ素などのハロゲン、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
ｎは、１であり；
Ｒ８は、ＣＦ３またはＣＨＦ２などのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ３９は、ＲおよびＲ７が、上記のサブグループ２３から３８の１つで定義されている式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ４０は：
Ｒが、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；
Ｒ１が、水素原子であるか、または以下の基：メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シクロブチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルなどのアリールから選択され；
Ｒ’１が、水素原子またはイソプロピルオキシ基であり；
Ｒ２が：
−水素原子またはメチル基、シクロプロピル基もしくはメトキシ基；
−ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；
（これらの基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されている）；ならびに
−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
・水素原子；
・メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基；または
・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されているメチル基もしくはエチル基；
であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成する）；
から選択され、
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒが式（Ａ）に対応する場合、Ｒ２およびＲ３は、それらを保有しているフェニルと縮合されているアゼピニル環またはオキサゼピニル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは：オキソ基、およびメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ４１は：
Ｒが、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択され、
Ｒ１が、水素原子であるか、または以下の基：メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シクロブチルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびフェニルなどのアリールから選択され；
Ｒ’１が、水素原子またはイソプロピルオキシ基であり；
Ｒ２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基であり；
これらの基は、各例において独立して：メチル、エチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキセタニルまたはピロリジニルなどのヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３などのカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルもしくはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、もしくはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、ピロリジニルなどの４員から７員の環を一緒に形成し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素などのハロゲン原子、またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ４２は：
Ｒが、（Ａ）基、（Ｅ）基または（Ｆ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１が、イソプロピルオキシ基であり；
Ｒ’１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は、各例において独立して：メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ＯＨ基、オキセタニル基、ピロリジニル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３基、ＮＲ４Ｒ５基およびＯＲ４基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
前記アルキル基は、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で、またはＯＨで場合により置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはオキセタニルなどのヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルであり；
Ｒ７が、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、塩素またはフッ素などのハロゲン、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
ｎは、１であり；
Ｒ８は、ＣＦ３またはＣＨＦ２などのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’）の化合物によって定義される。
サブグループ４３は：
Ｒが、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’’）で定義されている通りである、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ４４は：
Ｒが、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択され、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’’）で定義されている通りである、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ４５は：
Ｒが、（Ａ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ’’）で定義されている通りある、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ４６は：
Ｒ１が、以下の基：イソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびメトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ４７は：
Ｒ１が、イソプロピルオキシ基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ４８は：
Ｒ’１が、水素原子である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ４９は：
Ｒ２が：
−水素原子もしくは塩素原子、またはメチル基；
−ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基またはピラゾリル基；
（これらの基は、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）；
から選択され、
Ｒ３が、水素原子またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５０は：
Ｒ２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基またはピラゾリル基から選択され；
これらの基は、メチルなどの少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ３が、水素原子またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５１は：
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は、メチルなどの少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ３が、水素原子またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５２は：
Ｒ２が、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択される基であり、
Ｒ３が、水素原子またはメチルである、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５３は：
Ｒ７が、フェニル基またはピリジニル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、水素原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５４は：
Ｒ７が、フェニル基またはピリジニル基であり、この基は、各例において独立して：フッ素などのハロゲン、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ８は、ＣＦ３などのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５５は、ＲおよびＲ７が、上記のサブグループ４３から５４の１つに定義されている式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５６は：
Ｒが、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；
Ｒ１が、以下の基：イソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ’１が、水素原子であり；
Ｒ２が：
−水素原子もしくは塩素原子またはメチル基；
−ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基またはピラゾリル基；
（これらの基は、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）；
から選択され、
Ｒ３が、水素原子またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ７が、フェニル基またはピリジニル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５７は：
Ｒが、以下の基：
Figure 2015512434
 から選択され、
Ｒ１が、以下の基：イソプロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびメトキシまたはイソプロピルオキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ’１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基またはピラゾリル基から選択される置換基であり；
これらの基は、メチルなどの少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ３が、水素原子またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ７が、フェニル基またはピリジニル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
サブグループ５８は：
Ｒが、（Ａ）基であり
Figure 2015512434
 Ｒ１が、イソプロピルオキシ基であり；
Ｒ’１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は、メチルなどの少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ３が、水素原子またはメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ７が、フェニル基またはピリジニル基であり、この基は、各例において独立して：
フッ素などのハロゲン、メチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’４は、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ８は、ＣＦ３などのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、
式（Ｉ’’）の化合物によって定義される。
さらに特に、本発明は、以下の化合物：
２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛２−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（３−クロロフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−クロロフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−（チオフェン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−（チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛２−メトキシ−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛２−メトキシ−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（３−メトキシフェニル） −チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛２−メトキシ−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−エトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（３−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（３−シアノフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−シアノフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−｛メチル［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−｛メチル［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−エチルピペリジン−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−フルオロフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−メチルプロパン−２−イル４−［５−｛［６−カルバモイル−７−（２−メトキシフェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（２−エチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（３Ｓ）−１−エチルピペリジン−３−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（チオフェン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（プロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（プロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（３−クロロフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メチルフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝−アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝−アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［１−（プロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−クロロフェニル）−２−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（フラン−２−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−［５−（アミノメチル）フラン−２−イル］−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（２−メトキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−｛（３Ｒ）−３−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メチルフラン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛３−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（８Ｓ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−８−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（８Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−８−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−８−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−フルオロフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−８−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［３−シクロプロピル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−［（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７−（２−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−オキシドピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（１−エチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［１−シクロブチル−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−７−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［２−｛［４−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
（２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
［７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
［７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
２−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
２−［２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール；および
２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）：
Figure 2015512434
 ［式中
Ｒ７は、上記式（Ｉ）ので定義されている通りであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である］
のチエノピリミジンを、
ａ）下記式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2015512434
 ［式中、Ｒは、上記の式（Ｉ）で定義されている通りである］
の化合物と反応させ；
ｂ）次いで、工程ａ）の後に：
−例えばメタノールなどの溶媒中で、アンモニア水溶液を用いて、得られた混合物を処理することによって、Ｒ６が−ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする工程；
−または、トルエンもしくはＴＨＦなどの溶媒中で、ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤を用いて、得られた混合物を還元することによって、Ｒ６が−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβが水素原子である式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする工程； −または、ＴＨＦなどの溶媒中で、過剰な有機金属誘導体（例えばＲαＭｇＸまたはＲβＬｉ）を用いて、得られた混合物を処理することによって、Ｒ６が−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβが同一であり（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする工程
のいずれかが続くことを特徴とする前記方法にも関する。
工程ａ）の１つの特別な実施形態によると、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩｂ）との間反応は、極性非プロトン性溶媒中で、有機または無機の塩基の存在下で実施される。
式（ＩＩ）の生成物は、後文のスキーム１および２に従って製造することができる。
Figure 2015512434
Ｌ１＝ＯＳＯ２ＣＦ３またはＯＴｓなどの脱離基。
市販の５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸（１）は、触媒としての酸の存在下におけるメタノールとの反応によってエステル（２）に変換される。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下においてメチルスルファニルアセテートを用いるエステル（２）の処理は、誘導体（Ｖ）を与える。誘導体（Ｖ）は、塩形態で単離することができる。最終的に、ヒドロキシル基は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下におけるスルホン酸無水物またはスルホン酸クロリドとの反応によって脱離基に変換することができる。
Figure 2015512434
化合物（ＶＩ）に対するＳｕｚｕｋｉ型メタロ触媒カップリング反応は、（ヘテロ）アリールＲ７基を７位に付けることを可能にする。この反応は、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水溶液、過ホウ酸ナトリウム四水和物または臭素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いる硫黄の酸化の反応に先行または後続することで、誘導体ＩＩ（ｎ＝１、２）を製造することができる。
別法として、式（ＶＩＩ）の生成物は、スキーム３に従って製造することができ、ここで、Ｒ１６はメトキシ基である。
Figure 2015512434
トルエンなどの非極性溶媒中、アルデヒドの存在下での５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸（１）の加熱は、ベンジルアルコール（ＩＸ）を与える（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００３、４０、２１９）。二酸化マンガンを用いるアルコールの酸化、またはＳｗｅｒｎ型反応は、ケトン（Ｘ）を与える。周囲温度と還流温度との間の温度で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下でのメチルスルファニルアセテートを用いるケトン（Ｘ）の処理は、誘導体（ＶＩＩ）を与える。
別法として、式（Ｉ’）の生成物は、スキーム４に従って製造することができる。
Figure 2015512434
メタノール、エタノールまたは水などの溶媒中、アンモニア水溶液を用いる、Ｒ１６がメトキシ基である誘導体（ＶＩＩ）の処理は、カルボキシアミド誘導体（ＸＩ）を与える。硫黄は、次いで、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水溶液、過ホウ酸ナトリウム四水和物、モノペルオキシフタル酸マグネシウムまたは臭素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化されて、ｎ＝１または２である誘導体（ＸＩＩ）が製造される。最終的に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ＤＢＵもしくはＢＴＴＰなどの有機塩基、または水素化ナトリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下における、式（ＩＩＩｂ）とチエノピリミジン（ＸＩＩ）との化合物の反応は、化合物（Ｉ’）を与える。
別法として、式（Ｉ’’）の生成物は、スキーム５に従って製造することができる。
Figure 2015512434
ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、Ｒ１６がメトキシ基である誘導体（ＶＩＩａ）と、ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤との反応は、Ｒα基およびＲβ基が水素原子であるアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）を与える。
ＴＨＦなどの溶媒中、Ｒ１６がメトキシ基である誘導体（ＶＩＩａ）と、過剰な有機金属誘導体（例えば、ＲαＭｇＸまたはＲαＬｉ）との反応は、Ｒα基およびＲβ基が同一であり（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）を与える。
Ｒα基およびＲβ基が互いに異なるアルキル基であるアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）は、Ｒ１６がＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３であるＷｅｉｎｒｅｂアミド（ＶＩＩｂ）（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いるエステル（ＶＩＩａ）の加水分解、および当業者に知られている方法に従ったＷｅｉｎｒｅｂアミドの形成の後に得られる）の手段によって、有機金属誘導体ＲαＭｇＸまたはＲαＬｉの添加、およびその後の、別の誘導体ＲβＭｇＸまたはＲβＬｉを用いる、結果として得られたケトンの処理によって得ることができる。
Ｒα基またはＲβ基の一方が水素であり、他方がアルキル基であるアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）は、Ｒ１６がＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３であるＷｅｉｎｒｅｂアミド（ＶＩＩｂ）の手段によって、有機金属誘導体ＲＭｇＸまたはＲＬｉの添加、およびその後の、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、メタノールまたはＤＩＢＡＬＨ中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる、結果として得られたケトンの処理によって得ることができる。
Ｒα基およびＲβ基が、それらを保有する炭素原子と３員の炭素環を一緒に形成するアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）は、ＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中、チタンＩＶイソプロポキシドの存在下における、臭化エチルマグネシウムとの反応によって得ることができる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１１、６７（３３）、５９７９を参照されたい）。
Ｒα基およびＲβ基が、それらを保有する炭素原子と４員から５員の炭素環を一緒に形成するアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）は、ＴＨＦなどの溶媒中、１，３−ジブロモプロパンまたは１，４−ジブロモブタンから誘導されるビスマグネシウム試薬との反応によって得ることができる（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４、２４、４９９５を参照されたい）。
化合物（ＸＩＩＩ）の硫黄は、次いで、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水溶液、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ホウ酸ナトリウム四水和物または臭素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化させることで、ｎ＝１または２である誘導体（ＸＩＶ）を製造する。最終的に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ＤＢＵもしくはＢＴＴＰなどの有機塩基、または水素化ナトリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下における、式（ＩＩＩｂ）の化合物とチエノピリミジン（ＸＩＶ）との反応は、化合物（Ｉ’’）を与える。
式（ＩＩＩｂ）の化合物の製造は、スキーム６に従って実施することができる。
Figure 2015512434
式（ＩＩＩｂ）の生成物は、周囲温度と還流温度との間の温度で場合により無水酢酸の存在下におけるギ酸との反応によって、化合物（ＩＩＩａ）から製造することができる。化合物（ＩＩＩａ）の大部分は、当業者に知られている方法に従って製造される。
本発明は、一般式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩にも関する。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の製造のための合成中間体として使用される。
後文の表ＡおよびＢは、本発明の化合物を記載しているが、限定するものではない。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の製造を説明するものである。これらの実施例は、本発明を限定するのではなく、単に例示するものである。以下において、例示されている化合物の数字は、表中に与えられている数字を戻って参照するものであり、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的特性を例示する。
Ｉ−材料および方法
２５０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０分光計、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−４００分光計またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−５００分光計上で、化学シフト（ｐｐｍにおけるδ）を用いて、２．５ｐｐｍにて３０３Ｋの温度で基準化されたジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で行った。
質量スペクトル（ＳＭ）を方法ＡからＥによって得た。
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ器具；イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモードにおけるエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流量：１ｍｌ／ｍｉｎ；勾配（２分）：０．８分で５％から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ器具；イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；勾配（２．５分）：１．８分で５％から１００％のＢ；２．４分：１００％のＢ；２．４５分：０．０５分で１００％から５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
方法Ｃ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＸＥＶＯ／ＱＴｏｆ器具；イオン化：ポジティブモードにおけるエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８ １．７μｍ−２．１×１００ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５５℃；流量：０．５５ｍｌ／ｍｉｎ；勾配（１１分）：８．３分で５％から９７％のＢ；８．６分：１００％のＢ；９分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
方法Ｄ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ器具；イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモードにおけるエレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流量：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；勾配（７分）：５．３分で５％から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
方法Ｅ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＴＯＦ器具；イオン化：ポジティブモードにおけるエレクトロスプレー；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；勾配（３分）：Ｔ０：Ａ９８％；Ｔ１．６分からＴ２．１分：１００％のＢ；Ｔ２．５分からＴ３分：９８％のＡ。
使用電子レンジは、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＴＭ Ｅｉｇｈｔ、４００Ｗ ｍａｘ、２４５０ＭＨｚ装置またはＣＥＭ ｄｉｓｃｏｖｅｒ、３００Ｗ ｍａｘ、装置である。
使用Ｈ−Ｃｕｂｅは、Ｔｈａｌｅｓ−ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ装置である。
ＩＩ−式（ＩＩ）および（ＸＩＩ）の化合物の製造
〔実施例１〕
メチル２−（メチルスルファニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
Figure 2015512434
 １６．０ｇのクロロ（トリメチル）シランを、１００ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌのジクロロメタン中における６．２ｇの５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸１の溶液に、滴下により添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水で溶かし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、６．３ｇのメチル５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキシレート２を、茶色の油の形態で得た。
１．２ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）を、６０ｍｌのＤＭＦ中における６．０ｇのメチル５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキシレート２および３．０ｇのメチルスルファニルアセテートの混合物にゆっくり添加した。周囲温度で１５分後、混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に終夜冷却した。結果として得られた懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、３．６ｇのナトリウム６−（メトキシカルボニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オレート３を、ベージュ色の固体の形態で得た。
３０ｇのＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを、４００ｍｌの無水ピリジン中における１０．０ｇのナトリウム６−（メトキシカルボニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オレート３の溶液に添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応粗製物を４００ｍｌのジクロロメタン中に可溶化し、次いで有機相を２５０ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製し、溶出をヘプタン中における１５〜３０％の酢酸エチルで実施することで、１１．６ｇのメチル２−（メチルスルファニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート４を、白みがかった粉末の形態で得た。Ｒｆ＝０．３９（ヘプタン／酢酸エチル：７０／３０）。
〔実施例２〕
メチル２−（メチルスルホニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
Figure 2015512434
 １４．３ｇの３−クロロ過安息香酸を、小分けして、氷浴中で冷却した１４０ｍｌのジクロロメタン中における１０．０ｇのメチル２−（メチルスルファニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート４（実施例１）の溶液にゆっくり添加した。混合物を６時間冷たいうちに撹拌し、次いで周囲温度で終夜放置した。混合物を次いで、４００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、３００ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で処理した。撹拌および沈降した後、水性相を２×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を４００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで、１０．８ｇのメチル２−（メチルスルホニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート５を、白色の粉末の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４８（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
〔実施例３〕
メチル２−（メチルスルホニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
３．５ｍｌのトルエン中における２５３ｍｇのメチル２−（メチルスルホニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート５（実施例２）、１１０ｍｇのベンゼンボロン酸、３９２ｍｇの炭酸セシウムおよび４９ｍｇのジクロロパラジウム（ＩＩ）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの混合物を９０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、水中に注いだ。水性相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物を２５ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタンで実施することで、１４５ｍｇのメチル２−（メチルスルホニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、ベージュ色の固体の形態で得た。
〔実施例４〕
メチル２−（メチルスルファニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
無水ジオキサンをアルゴン下で、２．５ｇのメチル２−（メチルスルファニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート４（実施例１）および０．７８５ｇのフェニルボロン酸の混合物に添加した。２５０ｍｇのジクロロパラジウム（ｄｐｐｆ）および４．０９ｇのＢＴＰＰの添加後、混合物を２０時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。混合物をシリカゲル上で濾過し、溶出を酢酸エチルで実施した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタン混合物で倍散することで、１．６ｇのメチル２−（メチルスルファニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、白みがかった沈殿物の形態で得た。
〔実施例５〕
メチル７−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
Figure 2015512434
 １５ｍｌのアニソール中における７８０ｍｇの２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび３００ｍｇの５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸１の混合物を、１３０℃で４５分間、および次いで再び１５分間、および再び１４０℃で１５分間マイクロ波加熱した。１６０ｍｇの５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸１を次いで添加し、混合物を再び１３０℃で３０分間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、４０ｇのシリカ上で精製し、溶出をヘプタン中における０〜１０％の酢酸エチルで実施することで、２６８ｍｇの［５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノール６を、無色の油の形態で得た。
０．５ｍｌのジクロロメタン中における７８ｍｇのＤＭＳＯの溶液を、アルゴン下で、−７８℃に冷却した２ｍｌのジクロロメタン中における７５ｍｇの塩化オキサリルの溶液にゆっくり添加した。−７８℃で２０分後、２ｍｌのジクロロメタン中における３０８ｍｇの［５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノール６の溶液を添加した。−７８℃で１時間３０分後、１８２ｍｇのトリエチルアミンをゆっくり添加し、混合物を３０分間放置して周囲温度に戻した。混合物を次いで水中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで、３０３ｍｇの［５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン７を、淡黄色の油の形態で得た。
３０３ｍｇの［５−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン７、１０７ｍｇのメチルスルファニルアセテート、２５３ｍｇの炭酸カリウムおよび５ｍｌのアセトニトリルの混合物を、密閉チューブ中にて６０℃で４時間マイクロ波加熱した。混合物を０．５Ｎ塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回およびジクロロメタンで１回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで、３４３ｍｇのメチル７−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート８を、淡黄色の固体の形態で得た。
〔実施例６〕
チオメチル酸化
Figure 2015512434
実施例６．１ メチル２−（メチルスルホニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
２．３ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（７５％）を、小分けして、氷浴中で冷却した２５ｍｌのジクロロメタン中における１．６ｇのメチル２−（メチルスルファニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（実施例４）の溶液にゆっくり添加した。混合物を２．５時間冷たいうちに撹拌し、次いで周囲温度で終夜放置した。混合物を次いで、８０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、６０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で処理した。撹拌および沈降した後、水性相を６０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を６０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で、および次いで６０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで粗製生成物が得られ、これを２００ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタンで実施することで、１．４ｇのメチル２−（メチルスルホニル）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、白色の固体の形態で得た。
実施例６．２ メチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
実施例４に記載されている方法に類似して製造した２３０ｍｇのメチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、２５当量の過酸化水素（水中３０％）および１．４９ｇのフェノールの混合物に添加した。反応媒体を３０分間周囲温度で撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。反応媒体を酢酸エチル中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、および次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで粗製生成物が得られ、これをシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中における０〜１０％勾配のメタノールで実施することで、１７０ｍｇのメチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、ベージュ色の固体の形態で得た。
実施例６．３ メチル７−（２−エトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１５ｍｌの酢酸中における、実施例４に記載されている方法に類似して製造した３３０ｍｇのメチル７−（２−エトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよび６３４ｍｇの過ホウ酸ナトリウム四水和物の混合物を、７０℃にて密閉チューブ中で１時間３０分マイクロ波加熱した。混合物を５体積の水で希釈し、結果として得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンおよびチオ硫酸ナトリウムの溶液１００ｍｌで溶かした。ｐＨをｐＨ８〜９に、固体炭酸カリウムを添加することによって調整し、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。この粗製物を４０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタンで実施することで、２９６ｍｇのメチル７−（２−エトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、黄色の固体の形態で得た。
実施例６．４ メチル７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
２４ｍｇの臭化ナトリウムおよび１８ｍｇの臭素酸ナトリウムを、撹拌しながら、（５０％で）２ｍｌの水中における、実施例５に記載されている方法に類似して製造した５５ｍｇのメチル７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの懸濁液に添加し、次いで６．５μｌの濃硫酸をゆっくり添加した。黄色の懸濁液は急速にオレンジ色に変わった。周囲温度で２時間３０分撹拌した後、黄色の懸濁液を数４番の焼結ガラスフィルターに通して濾過した。黄色の固体を真空下で乾燥させることで、２８ｍｇのメチル７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。
〔実施例７〕
７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド
２．５ｍｌのジオキサン中における、２００ｍｇのメチル２−（メチルスルファニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート４（実施例１）、２１６ｍｇの４−フルオロフェニルボロン酸、１９ｍｇのジクロロパラジウム（ｄｐｐｆ）および３２２ｍｇのＢＴＰＰの混合物を、アルゴン下で、１２０℃にて密閉チューブ中で１時間マイクロ波加熱した。媒体をジクロロメタンで溶かし、濾過した。有機相を水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで黄色の固体を与えた。粗製物を８０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中０〜２０％のメタノールで実施することで、１３５ｍｇのメチル７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、黄色の固体の形態で得た。
７５ｍｌの７Ｎアンモニア性メタノール中における２００ｍｇのメチル７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液を、周囲温度で６４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで、１３５ｍｇの７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを黄色の固体の形態で与えた。
５ｍｌの酢酸中における１３５ｍｇの７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドおよび２９３ｍｇの過ホウ酸ナトリウム四水和物の混合物を、７０℃にて密閉チューブ中で１時間３０分マイクロ波加熱した。混合物をジクロロメタンおよび１００ｍｌのチオ硫酸ナトリウム溶液で溶かした。ｐＨをｐＨ８〜９に、固体炭酸カリウムを添加することによって調整し、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮することで、ベージュ色の固体を得た。この粗製物を４０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタンで実施することで、９０ｍｇの７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、白色の固体の形態で得た。
実施例３から７に従って得られた化合物（ＩＩ）および（ＸＩＩ）を、後文の表１に記載する。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
ＩＩＩ−式（ＩＩＩａ）の化合物の調製
〔実施例８〕
方法１：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１０．０ｇの４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン、４４．４ｇの炭酸セシウムおよび１００ｍｌのイソプロパノールの混合物を、８５℃（浴）にて１時間３０分加熱し、次いで周囲温度に放置冷却した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を４００ｍｌの水で、および３００ｍｌの酢酸エチルで溶かした。水性相を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を２００ｍｌの水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、１１．５９ｇの粗製４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンが、黄色の油の形態で得られ、これは結晶化した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（ジクロロメタン／ヘプタン（１／１））。
２００ｍｌのジオキサンおよび３５ｍｌの水の中における、１０．０ｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、５．７８ｇの４−ピリジルボロン酸、１２．２ｇの炭酸ナトリウムおよび１．０ｇのビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムの混合物を、１１０℃（浴）で９時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性相を酢酸エチルで２回、および次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を３３０ｇのシリカ上で精製し、溶出を酢酸エチル／ヘプタン（１／１から４／１）で実施することで、７．３５ｇの４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジンを、淡黄色の固体の形態で得た。
１５０ｍｌのアセトニトリル中における７．３５ｇの４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジンおよび１６．１ｇのヨウ化メチルの混合物を、５０℃（浴）にて１時間加熱した。２．５ｍｌのヨウ化メチルを添加し、加熱を１時間５０分続けた。混合物を次いで真空下で濃縮することで、１１．１ｇの１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジニウムヨージドを得た。
２８０ｍｌのメタノール中における１０ｇの１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジニウムヨージドの溶液を、オートクレーブ内で２．９ｇの酸化白金水和物上にて１５バールの水素圧力および周囲温度で４時間水素化した。触媒をＣｌａｒｃｅｌ上での濾過によって除去し、混合物を真空下で濃縮した。残留物を２００ｍｌの酢酸エチル中に溶かし、２００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムで、および次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、６．０ｇの４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを得た。
方法２：２−メチルプロパン−２−イル４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
０．８９ｍｌのジイソプロピルアミンを、５ｍｌのＴＨＦ中に導入した。−７８℃に冷却した後、ヘキサン中における２．４５ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを添加し、混合物を１５分間−７８℃で撹拌した。１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液における１ｇの１−ｂｏｃ−２−エチルピペリジン−４−オンの溶液を、滴下により添加した。反応媒体を１５分間−７８℃で撹拌し、次いで１５ｍｌのＴＨＦ中の溶液におけるＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を添加した。反応媒体を周囲温度に戻し、１６時間この温度で撹拌した。混合物を１５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で実施した。８７０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル６−エチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３．６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが、淡黄色の油の形態で得られた。
１１５ｍｌのジオキサン中における、５ｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、５．６５ｇの酢酸カリウム、５．８５ｇのビス（ピナコレート）ジボランおよび７０４ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、９０℃で４時間３０分加熱した。反応媒体を２５０ｍｌの水中に注ぎ、次いで５０ｍｌの水で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタン／ヘプタン（８０／２０）混合物で実施した。２．５ｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランが、黄色の油の形態で得られた。
４５０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル６−エチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３．６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、２７ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入した。１０分間アルゴンで反応媒体中においてスパージした後、８４３ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン、１００ｍｇの塩化リチウム、１．４６ｍｌの炭酸ナトリウム２Ｎ溶液、および２０３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水中に流し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をヘプタンおよび酢酸エチル（９０／１０）の混合物で実施し、４７０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル６−エチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが、黄色の油の形態で得られた。
マイクロ波管内において、４７０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル６−エチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、２０ｍｌのメタノール中に導入した。４５６ｍｇのギ酸アンモニウムおよび３８５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を３０ｍｌの酢酸エチルおよび３ｍｌの水で溶かした。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、３７０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレートを、無色の油の形態で得た。
方法３：４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
２７ｍｌのジオキサンおよび８．８ｍｌの水の中における、２．５ｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、２．５８ｇの３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、９．４ｇの炭酸セシウムおよび７０３ｍｇの［１，１−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、１３０℃で２０分間マイクロ波加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性相を酢酸エチル（２×）で、および次いでジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を１００ｇのシリカ上で精製し、溶出をヘプタン／酢酸エチル（５０／５０から０／１００）で実施することで、２．６３ｇの３−メトキシ−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジンを茶色の固体の形態で得た。
５５ｍｌのアセトン中における３．４１ｇの３−メトキシ−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジンおよび１．３３ｍｌのヨウ化メチルの混合物を、５０℃（浴）で３時間３０分加熱した。１４７μｌのヨウ化メチルを添加し、加熱を５０℃で５０分間続けた。混合物を次いで真空下で濃縮することで、５．１３ｇの３−メトキシ−１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジニウムヨージドを、黄色の固体の形態で得た。
６７２ｍｇのＮａＢＨ４を、５℃にした９０ｍｌのエタノール中における５．０９ｇの３−メトキシ−１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジニウムヨージドの懸濁液に、一分量ずつ添加した。反応媒体を３０分間周囲温度で撹拌した。５０ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。２つの相を分離し、水性相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびアセトン（９５／５から８０／２０）の混合物で実施した。２．７８ｇの５−メトキシ−１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが、茶色の油の形態で得られた。
７４７ｍｇの亜鉛を、８ｍｌの酢酸中における５００ｍｇの５−メトキシ−１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの溶液に添加した。反応媒体を１時間周囲温度で撹拌し、次いでＣｌａｒｃｅｌ上で濾過した。Ｃｌａｒｃｅｌを８ｍｌの酢酸、次いで１０ｍｌのエタノールおよび次いで酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で蒸発させ、次いで残留物を、１０ｍｌの酢酸エチル、５ｍｌの水および１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に溶かした。２０ｍｌの酢酸エチルを添加し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を２５ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／アセトン（１００／０から９５／５）で実施することで、１４０ｍｇの４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、茶色の油の形態で得た。
方法４：４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−メチルピペリジン−３−オール
７．５５ｇのギ酸アンモニウムおよび１．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、１００ｍｌのメタノール中における５．７５ｇの３−メトキシ−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジンの溶液に添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を６０ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌの水で溶かした。２つの相を分離し、水性相を２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、５．３５ｇの４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、茶色のガムの形態で与えた。
８５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および次いで３．８１ｍｌのクロロギ酸ベンジルを、１１５ｍｌのＴＨＦ中における４．６ｇの４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンの溶液に添加した。反応媒体を終夜周囲温度で撹拌し、次いで３．８１ｍｌのクロロギ酸ベンジルを添加し、反応媒体を周囲温度で２時間撹拌した。２．５４ｍｌのクロロギ酸ベンジルを添加し、反応媒体をさらに２時間周囲温度で撹拌した。反応媒体を１００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水の中に注いだ。２つの相を分離し、水性相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を１００ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／アセトン（１００／０から９５／５）で実施することで、３．１２ｇのベンジル［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメートを、無色の油の形態で与えた。
１０７ｍｌのアセトン中における、３．５８ｇのベンジル［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメートおよび１．１４ｍｌのヨウ化メチルの混合物を、５０℃（浴）で１時間加熱した。５６８μｌのヨウ化メチルを添加し、加熱を５０℃で３０分間続けた。混合物を次いで真空下で濃縮することで、４．５７ｇの４−［４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−１−メチルピリジニウムヨージドを、黄色の固体の形態で与えた。
４８６ｍｇのＮａＢＨ４を、５℃にした１００ｍｌのエタノール中における４．５７ｇの４−［４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−１−メチルピリジニウムヨージドの懸濁液に、一分量ずつ添加した。反応媒体を１時間３０分周囲温度で撹拌した。５０ｍｌの水、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。２つの相を分離し、水性相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよび（ＭｅＯＨ＋１０％ＮＨ４ＯＨ）（９９／１から９０／１０）の混合物で実施した。１．８７ｇのベンジル［４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメートが、オレンジがかった色の油の形態で得られた。
３０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を、６０ｍｌのＴＨＦ中における１．７７ｇのベンジル［４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメートの溶液に添加した。反応媒体を５０℃で２時間３０分加熱し、次いで蒸発乾固させた。残留物を、１５ｍｌの水、５ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液および５０ｍｌの酢酸エチルの中に溶かした。２つの相を分離し、水性相を１５ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１．７ｇのベンジル［４−（１−メチル−３−オキソピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメートを、茶色のガムの形態で与えた。
４８６ｍｇのＮａＢＨ４を、５℃にした３５ｍｌのエタノール中における７００ｍｇのベンジル［４−（１−メチル−３−オキソピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメートの懸濁液に、一分量ずつ添加した。反応媒体を周囲温度で５０分間撹拌した。４ｍｌの水、１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液および４０ｍｌの酢酸エチルを添加した。２つの相を分離し、水性相を２０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよび（ＭｅＯＨ＋１０％ＮＨ４ＯＨ）（９９／１から９０／１０）の混合物で実施した。１８３ｍｇのベンジル［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメート（トランスジアステレオ異性体）および１８３ｍｇのベンジル［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメート（シスジアステレオ異性体）が得られた。
１７８ｍｇのベンジル［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメート（シスジアステレオ異性体の混合物）を、４５ｍｌのメタノール中に溶解させた。溶液を０．４５μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃ上で濾過し、次いでＨ−Ｃｕｂｅ中で水素化した（Ｐｄ／Ｃ １０％カートリッジおよびＰ Ｈ２＝１気圧）。反応媒体を減圧下で蒸発乾固させることで、１１１ｍｇの４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−メチルピペリジン−３−オールを、オレンジがかった色の固体の形態で与えた（シスジアステレオ異性体の混合物）。
１７９ｍｇのベンジル［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルバメート（トランスジアステレオ異性体の混合物）を、４５ｍｌのメタノール中に溶解させた。溶液を０．４５μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃ上で濾過し、次いでＨ−Ｃｕｂｅ中で水素化した（Ｐｄ／Ｃ １０％カートリッジおよびＰ Ｈ２＝１気圧）。反応媒体を減圧下で蒸発乾固させることで、１２７ｍｇの４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−メチルピペラジン−３−オールを、茶色のガムの形態で与えた（トランスジアステレオ異性体の混合物）。
方法５：２−メチルプロパン−２−イル４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
４１ｍｌのジオキサン中における、３．２６ｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、４．６５ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、１２．５ｍｌの炭酸ナトリウム３Ｍ溶液、および３５０ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、１時間３０分還流した。混合物を１５０ｍｌの水および２００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。水性相を２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を６００ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／酢酸エチル（９９／１）で実施することで、２．９５ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、黄色の固体の形態で与えた。
６０ｍｌのメタノール中における２．７６ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの溶液を、３００ｍｇのパラジウム炭素（１０％）上にて１０バールの圧力および周囲温度で３時間水素化した。触媒をセライト上での濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させることで、２．４４ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、桃色の粉末の形態で得た。
方法６：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１１９ｍｌのＤＭＦ中における１８．０ｇの５−フルオロ−２−ニトロフェノール、２９．０ｇの炭酸セシウムおよび１３．７ｍｌの２−ヨードプロパンの混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を２５０ｍｌの水で溶かし、２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、１７ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物を４００ｇのシリカ上で精製し、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５）で実施することで、１３．０ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを、薄黄色の油の形態で得た。
９３ｍｌのＤＭＳＯ中における、１０．０ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、１０．０ｇの１−メチルピペラジンおよび１０．４ｇの炭酸カリウムの混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を１６０ｍｌの水で希釈し、１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を２００ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９８／２次いで９５／５）で実施することで、１３．６ｇの１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジンを、黄色の油の形態で得た。
２０５ｍｌのエタノール中における、９．０ｇの１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジン、１９．３ｇのヒドラジン水和物および１．７ｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、８０℃（浴）で４５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮することで、１３ｇのオレンジがかった色の油を得た。残留物を３００ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９５／５）で実施することで、７．１ｇの４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、茶色の油の形態で得た。
方法７：１−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−４−イルアセテート
４．７５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、４ｍｌの水および１３．８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中における２ｇの４−ヒドロキシピペリジンの混合物に添加した。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌し、次いで５０ｍｌのクロロホルムを添加した。２つの相を分離し、有機相を２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液で、および次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、４ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを、無色の油の形態で与えた。
２．８４ｇの無水酢酸を、６ｍｌのピリジン中における４．０ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に添加した。反応媒体を５時間周囲温度で撹拌し、次いで濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンおよび２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の中に溶かした。２つの相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で実施することで、３ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−（アセチルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、無色の油の形態で得た。
３ｍｌのトリフルオロ酢酸を、０℃に冷却した４０ｍｌのジクロロメタン中における３．１８ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−（アセチルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に添加した。反応媒体を１時間０℃で、および次いで１時間周囲温度で撹拌した。５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、反応媒体を３０分間周囲温度で撹拌した。反応媒体を減圧下で蒸発乾固させ、結果として得られた生成物をジクロロメタンおよび１％ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶かした。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１７５ｍｇのピペリジン−４−イルアセテートを、黄色の油の形態で与えた。
５０ｍｌのジオキサン中における、１ｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、１．１９ｇのピペリジン−４−イルアセテート、５．０１ｇの炭酸セシウム、８６ｍｇの酢酸パラジウムおよび３３４ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンの混合物を、３時間還流した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製し、溶出をシクロヘキサン／酢酸エチル（８０／８０から５０／５０）で実施することで、５３０ｍｇの１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−４−イルアセテートを、茶色の固体の形態で与えた。
６２２ｍｇのギ酸アンモニウムおよび５２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、１３ｍｌのメタノール中における５３０ｍｇの１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−４−イルアセテートの溶液に添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を２０ｍｌの酢酸エチル、２ｍｌの水および８ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で溶かした。２つの相を分離し、水性相を１０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５／５）で実施することで、１９０ｍｇの１−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−４−イルアセテートを、茶色の油の形態で与えた。
方法８：２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
８ｍｌのＤＭＳＯ中における、１ｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、３１９ｍｇのトリアゾール、１１０ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）、５８５ｍｇの炭酸カリウムおよび８４ｍｇの８−ヒドロキシキノリンの混合物を、終夜周囲温度で撹拌し、および次いで１２０℃で３時間加熱した。反応媒体を、１０ｍｌの２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液、４０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルの中に注いだ。混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、次いで２つの相を分離した。水性相を４０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびアセトン（１００／０から９５／５）の混合物で実施した。６９５ｍｇの１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが、ベージュ色の固体の形態で得られた。
９６５ｍｇのギ酸アンモニウムおよび１７２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、１４ｍｌのメタノール中における６９１ｍｇの１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの溶液に添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、２０ｍｌの酢酸エチル、２ｍｌの水および８ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で溶かした。２つの相を分離し、水性相を１０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、５８９ｍｇの２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを、茶色の油の形態で与えた。
方法９：４−［３−（２−メトキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
９７４ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７２４ｍｇの２−（１−メチルピペラジン−２−イル）エタノールを、１０ｍｌのアセトニトリル中における１ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンの懸濁液に添加した。反応媒体を１１０℃で６時間マイクロ波加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３ミクロン）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびメタノール（１００／０）から（９０／１０）の混合物で実施した。１．１５ｇの２−｛１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジン−２−イル｝エタノールが、黄色の油の形態で得られた。
４２マイクロリットルの塩化メシルを、２ｍｌのジクロロメタンおよび０．２ｍｌのピリジン中における１６０ｍｇの２−｛１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジン−２−イル｝エタノールの溶液に添加した。反応媒体を周囲温度で終夜撹拌し、次いで真空下、減圧下で濃縮することで、１９０ｍｇの２−｛１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジン−２−イル｝エチルメタンスルホネートを、オレンジがかった色の油の形態で与えた。
５１．１ｍｇのナトリウムメトキシドを、３ｍｌのメタノール中における２−｛１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジン−２−イル｝エチルメタンスルホネートの溶液に添加した。反応媒体を１０分間周囲温度で、および次いで３０分９０℃で、マイクロ波（ＣＥＭ）内にて撹拌した。反応媒体を減圧下で濃縮乾固させ、水および酢酸エチルで溶かした。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３ミクロン）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびメタノール（１００／０）から（８０／２０）の混合物で実施した。１００ｍｇの２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジンが、黄色の油の形態で得られた。
１１２ｍｇのギ酸アンモニウムおよび１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、２ｍｌのメタノール中における１００ｍｇの２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジンの溶液に添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を１０ｍｌの酢酸エチルおよび２ｍｌの水で溶かした。２つの相を分離し、水性相を１０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、８０ｍｇの４−［３−（２−メトキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、茶色の油の形態で得た。
方法１０：５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
２４．９ｇの炭酸セシウム、７４５ｍｇの酢酸パラジウム、２．８８ｇの（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および４．８９ｇの１−メチルピペラジンを、３８０ｍｌのジオキサン中における７．６２ｇの１−クロロ−２−メチル−４−ニトロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（ＷＯ２００８／０７３６８７、３１ページに従って製造した）の溶液に、アルゴン下で添加した。混合物を５．５時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を、１．８９ｇの１−クロロ−２−メチル−４−ニトロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンに同条件下で実施した全く同一の反応の粗製生成物と合わせた。混合物を真空下で濃縮し、残留物を、１００ｍｌの水、２００ｍｌの酢酸エチルおよび少量のメタノールで溶かした。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、水性相を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を３４０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中における０〜１００％のアセトンで実施することで、５．６０ｇの１−メチル−４−［２−メチル−４−ニトロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジンを、黒色の固体の形態で得た。
１０ｍｌのメタノール中における、６１４ｍｇの１−メチル−４−［２−メチル−４−ニトロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペラジン、１８５ｍｇの炭素担持１０％Ｐｄ、および７９３ｍｇのギ酸アンモニウムの混合物を各々が含有する２つの２０ｍｌチューブを、８０℃で（Ｐ６〜７バール）５分間マイクロ波加熱した。チューブの含有物を合わせ、Ｃｌａｒｃｅｌ上で濾過した。Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、２０ｍｌの酢酸エチル、２ｍｌの水および８ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で溶かした。水性相を１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、１．０５３ｇの５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、薄茶色の固体の形態で得た。
方法１１：６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
３．３８ｇのナトリウムイソプロポキシドを、３９ｍｌのＤＭＦ中における２．６ｇの２．４−ジクロロ−５−ニトロピリジンの溶液に添加した。反応媒体を周囲温度で１時間１５分撹拌し、３．１８ｇのナトリウムイソプロポキシドを添加した。反応媒体をさらに１５分撹拌し、次いで混合物を２００ｍｌの水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３ミクロン）上で実施し、溶出をヘプタン／酢酸エチル混合物（９０／１０から８０／２０）で実施した。１．７８ｇの２−クロロ−５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンが、淡黄色の固体の形態で得られた。
８００ｍｇの２−クロロ−５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンを、６２ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入した。１０分間アルゴンを用いて反応混合物中でスパージした後、１．２５ｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド、６．０２ｇの炭酸セシウム、６．２ｍｌの水および４６７ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水中に流し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３ミクロン）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびメタノール（９０／１０から８０／２０）の混合物で実施した。４０１ｍｇの１’−メチル−５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンが、黄色のガムの形態で得られた。
マイクロ波管において、４００ｍｇの１’−メチル−５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを３０ｍｌのメタノール中に導入した。５４６ｍｇのギ酸アンモニウムおよび３３３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、３８０ｍｇの６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンを、茶色の油の形態で与えた。
方法１２：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
３８３ｍｇの炭酸カリウムおよび１８５ｍｇの１−メチルピペラジンを、３．７ｍｌのＤＭＳＯ中における４００ｍｇの２−クロロ−５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンの溶液に添加した。反応媒体を１時間１０５℃で加熱した。冷却した後、混合物を水中に流し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中に溶かし、不溶性材料を濾別し、真空下で乾燥させることで、４８１ｍｇの１−メチル−４−［５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジンを、オレンジがかった色の固体の形態で与えた。
マイクロ波管において、３９０ｍｇの１−メチル−４−［５−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジンを１２ｍｌのメタノール中に導入した。５２５ｍｇのギ酸アンモニウムおよび２１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、３４０ｍｇの６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンを、茶色の油の形態で与えた。
方法１３：６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
１．６３ｇの６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール、６６ｍｌのヘプタン、３．１７５ｇの２−ヨードプロパンおよび３．０９ｇの炭酸銀を導入した。反応媒体を１３０℃で１０分間マイクロ波加熱し、次いで蒸発乾固させ、シリカに結合し、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で精製し、溶出をヘプタンおよび酢酸エチル（９０／１０）の混合物で実施した。１．７９ｇの６−クロロ−３−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンが、ベージュ色の固体の形態で得られた。
１ｇの６−クロロ−３−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンを、７８ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入した。１０分間アルゴンを用いて反応媒体中でスパージした後、２．１６ｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド、７．５ｇの炭酸セシウム、７．７５ｍｌの水および５８４ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカに結合した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびメタノール（９０／１０から８０／２０）の混合物で実施した。５００ｍｇの１’−メチル−５−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンが、オレンジがかった色のガムの形態で得られた。
マイクロ波管内において、３００ｍｇの１’−メチル−５−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを、２２ｍｌのメタノール中に導入した。４１０ｍｇのギ酸アンモニウムおよび３４５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、２８８ｍｇの６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンを、茶色のガムの形態で与えた。
方法１４：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
４６３ｍｇの炭酸カリウムおよび２２４ｍｇの１−メチルピペラジンを、４．４５ｍｌのＤＭＳＯ中における４８４ｍｇの６−クロロ−３−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンの溶液に添加した。反応媒体を１時間１０５℃で加熱した。冷却した後、混合物を水中に流し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中に溶かし、不溶性材料を濾別し、真空下で乾燥させることで、４６０ｍｇの１−メチル−４−［５−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジンを、黄色の固体の形態で与えた。
マイクロ波管内において、５００ｍｇの１−メチル−４−［５−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジンを、１５ｍｌのメタノール中に導入した。６７５ｍｇのギ酸アンモニウムおよび２７０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、５１２ｍｇの６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンを、紫色のガムの形態で与えた。
方法１５：７−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
２ｇの１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、水中７０％での２５ｍｌの硝酸および０℃に冷却した３５ｍｌの硫酸の溶液に添加した。反応媒体を１５分間０℃で撹拌し、次いで水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで溶かし、不溶性材料を濾別し、真空下で乾燥させることで、１．０４ｇの７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、ベージュ色の固体の形態で与えた。
２０２ｍｇのＮａＨ（５０％）を、２０ｍｌのＤＭＦ中における７７１ｍｇの７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を１５分間撹拌し、次いで５８３ｍｇのヨードメタンを添加した。混合物を４時間周囲温度で撹拌し、次いで氷水中に流し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をヘプタン／酢酸エチル（８０／２０から５０／５０）混合物で実施した。２７５ｍｇの１−メチル−７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンが、黄色の固体の形態で得られた。
マイクロ波管内において、２７５ｍｇの１−メチル−７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、２６ｍｌのメタノール中に導入した。４７３ｍｇのギ酸アンモニウムおよび３９８ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、２５０ｍｇの７−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、紫色のガムの形態で与えた。
方法１６：７−アミノ−１−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
２．５ｇの５−ヒドロキシ−１−テトラロン、３０ｍｌのアセトニトリル、５ｇの炭酸セシウムおよび３．８７ｍｌの２−ヨードプロパンの混合物を、１時間８０℃で加熱し、次いで蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルおよび水中に溶かした。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、４．８７ｇの５−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを、オレンジがかった色の油の形態で与えた。
７０ｍｌのＴＦＡ中における４．３９ｇの５−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンおよび１．７４ｇのアジ化ナトリウムの混合物を、２時間還流した。反応媒体を２５０ｍｌの水中に注ぎ、炭酸カリウムを添加することによってｐＨ７にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびＭｅＯＨ（１００／０から９０／１０）の混合物で実施した。２．８７ｇの６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンが、ベージュ色の固体の形態で得られた。
７５０ｍｇの硝酸カリウムを、−５℃に戻した１３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸中における１．３ｇの６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に、一分量ずつ添加した。反応媒体を５分間−５℃で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ５に戻した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をヘプタンおよび酢酸エチル（８０／２０から５０／５０）の混合物で実施した。４５０ｍｇの７−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンが、ベージュ色の固体の形態で得られた。
５０％での９１ｍｇの水素化ナトリウムを、１０ｍｌのＤＭＦ中における４４５ｍｇの７−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を１０分間周囲温度で撹拌し、次いで２６３ｍｇのヨードメタンを添加した。反応媒体を１時間周囲温度で撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、４１７ｍｇの１−メチル−７−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、黄色のガムの形態で与えた。
５６７ｍｇのギ酸アンモニウムおよび４７８ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、３０ｍｌのメタノール中における４１６ｍｇの１−メチル−７−ニトロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、３８０ｍｇの７−アミノ−１−メチル−６−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、無色のガムの形態で与えた。
方法１７：８−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
５ｇのアルファ−テトラロンを、０℃に冷却した１８．２ｍｌの硫酸に、＜１０℃の温度を維持しながら添加した。水中７０％での１．８７ｍｌの硝酸、および３．６５ｍｌの硫酸の混合物を、＜１０℃の温度を維持しながら添加した。反応媒体を３０分間＜１０℃の温度で撹拌し、次いで１時間周囲温度で撹拌し。反応媒体を氷水（２５０ｍｌ）中に注いだ。不溶性材料を真空下で濾別し、乾燥させることで、５．２ｇの７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを、ベージュ色の固体の形態で与えた。
９０ｍｌのエタノールおよび９０ｍｌの水の中における、５ｇの７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、２．１８ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、４．２９ｇの酢酸ナトリウムの混合物を、１時間還流した。反応媒体を周囲温度にし、ｐＨ７に達するまで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施し、溶出をヘプタンおよび酢酸エチル（８０／２０から５０／５０）の混合物で実施した。１．１４ｇの（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミンが、黄色の固体の形態で得られた。
１．１１ｇの（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミンおよび１３ｇのポリリン酸の混合物を、１２５℃で１６時間加熱した。反応媒体を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５４９ｍｇの８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンが、ベージュ色の固体の形態で得られた。
１４４ｍｇのＮａＨ（５０％）を、１５ｍｌのＤＭＦ中における５４９ｍｇの８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を１５分間撹拌し、次いで１８７μｌのヨードメタンを添加した。混合物を１６時間周囲温度で撹拌し、次いで氷水中に流し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中に溶かし、不溶性材料を濾別し、真空下で乾燥させることで、４０５ｍｇの１−メチル−８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、ベージュ色の固体の形態で与えた。
６９６ｍｇのギ酸アンモニウムおよび５８１ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、３９ｍｌのメタノール中における４０５ｍｇの１−メチル−８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、４２２ｍｇの８−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、無色のガムの形態で与えた。
方法１８：２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミン
３．０ｇの３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド、３０ｍｌのアセトニトリル、５．９ｇの炭酸セシウムおよび４．１ｍｌの２−ヨードプロパンを、三口丸底フラスコ中にアルゴン下で連続して導入した。反応混合物を７０℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を焼結ガラスフィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を５０ｍｌの酢酸エチルおよび１５ｍｌの水の混合物中に溶かし、次いで沈降させることによって分離した。水性相を分離し、有機相を１０ｍｌの水で洗浄した。有機相を次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、３．６ｇの３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアルデヒドを、暗茶色の液体の形態で得た。
３．２５ｍｌの１−メチルピペラジンを、１５ｍｌのトルエンおよび０．３４ｍｌの酢酸中における３．０６ｇの３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアルデヒドの溶液に、三口丸底フラスコ中にてアルゴン下で添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで５ｍｌのトルエンを添加し、続いて４．９ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをスパチュラによって添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで４．５ｍｌのメタノールおよび７５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を３０ｍｌおよび次いで２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、４．２４ｇの１−（３−イソプロポキシ−４−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジンを、ベージュ色の固体の形態で与えた。
１４５ｍｌのエタノール中における４．２ｇの１−（３−イソプロポキシ−４−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジンおよび４２０ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、２５℃にて１バール下で３時間水素化した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをエタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮乾固させることで、３．８ｇの２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミンを、茶色の油の形態で与えた。
方法１９：２−イソプロポキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン
５．０ｇの５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン、１４．８ｇの炭酸セシウムおよび３５．０ｍｌの２−ヨードプロパンの混合物を２つの２０ｍｌマイクロ波管に投入し、１．５時間撹拌しながら６０℃で照射し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。混合物を４００ｍｌの水中に注ぎ、次いで３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物を単一口の丸底フラスコ中に再導入し、ここに、５０ｍｌの２−ヨードプロパンおよび１０．０ｇの炭酸セシウムを添加した。反応混合物を９５℃で１０分間および次いで６０℃で３時間加熱し、それを次いで周囲温度で終夜撹拌した。混合物を次いで４００ｍｌの水中に注ぎ、次いで４００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、５．６ｇの４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼンを、茶色の油の形態で得た。
３６ｍｌの１，４−ジオキサン中における１．０ｇの４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼンの溶液を、アルゴンで１０分間脱ガスし、次いで０．６９ｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、０．７０ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２．５２ｇの炭酸セシウムおよび０．８６ｍｌの１−メチルピペラジンを連続して添加した。丸底フラスコを２ｍｌのジオキサンで濯ぎ、反応混合物を次いで９０℃で４３時間加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を９０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いで９０ｍｌの水で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって７０ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を９５／５ ｖ／ｖ次いで５０／５０ ｖ／ｖのシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で、および次いで９５／５ ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール混合物で、５０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、０．５７ｇの１−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンを、茶色の油の形態で得た。
２００ｍｌのエタノール中における０．５７ｇの１−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンおよび６５ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、２５℃にて１バール下で２２時間水素化した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をクロマトグラフィーによって２５ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を純粋なジクロロメタンで、および次いで連続して９８／２および９５／５ ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール混合物で、３０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、０．３２ｇの２−イソプロポキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミンを、茶色の固体の形態で得た。
方法２０：（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン
６ｍｌのＤＭＳＯ中における０．７５ｇの５−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、０．４２ｇの４−アミノテトラヒドロピランおよび０．８ｇの炭酸カリウムの混合物を、５０℃で終夜撹拌した。混合物を１００ｍｌの水で希釈し、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって５０ｇのシリカカラム上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９５／５ ｖ／ｖ）混合物で実施することで、０．６９ｇの（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンを、黄色の泡の形態で得た。
３０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌのジクロロメタンの混合物における、０．６９ｇの（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンおよび０．１ｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、２２℃にて２バール下で１５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって５０ｇのシリカカラム上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９５／５ ｖ／ｖ）混合物で実施することで、０．４ｇの（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンを、紫色の油の形態で得た。
方法２１：２−イソプロポキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン
１．２３ｇの炭酸カリウム、１４．６ｇの炭酸セシウム、２２ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１．０ｇの２−ブロモ−６−ニトロフェノールを、三口丸底フラスコ中にアルゴン下で連続して導入した。結果として得られた懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで０．９１ｍｌの２−ヨードプロパンを一気に添加した。丸底フラスコを１０ｍｌのジメチルホルムアミドで濯ぎ、次いで反応混合物を４０℃で４８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を５０ｍｌの水で処理し、３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を合わせ、３０ｍｌの飽和ブライン、次いで３０ｍｌの水で洗浄した。有機相を次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって３０ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を９５／５ ｖ／ｖのシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で、３０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、１．０４ｇの１−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−ニトロベンゼンを、黄色の油の形態で得た。
３７ｍｌの１，４−ジオキサン中における１．０４ｇの１−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−ニトロベンゼンの溶液を、アルゴンで１０分間脱ガスし、次いで０．７２ｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、０．７３ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２．６２ｇの炭酸セシウムおよび０．９０ｍｌの１−メチルピペラジンを連続して添加した。丸底フラスコを３ｍｌのジオキサンで濯ぎ、次いで反応混合物を９０℃で１９時間加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を９０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いで９０ｍｌの水で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって９０ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を９８／２ ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール混合物で、５０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、０．３１ｇの１−（２−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンを、茶色の油の形態で得た。
３００ｍｌのエタノール中における０．８０ｇの１−（２−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンおよび９１ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、２５℃にて１バール下で２２時間水素化した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをエタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をクロマトグラフィーによって５０ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を純粋なジクロロメタンで、および次いで連続して９８／２および９５／５ ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール混合物で、３０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、０．６０ｇの２−イソプロポキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミンを、黄色の粉末の形態で得た。
方法２２：２−イソプロポキシ−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
１．７ｇの炭酸カリウムおよび１．０ｇの４−アミノ−１−メチルピペリジンを、１３．５ｍｌのジメチルスルホキシド中における１．６ｇの４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロベンゼンの溶液に連続して添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、１５０ｍｌの氷水および１００ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。沈降した後、有機相を分離し、水性相を７０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって９０ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を９７．５／２／０．５ ｖ／ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール／２０％アンモニア水混合物で、５０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、１．５ｇの（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを、明黄色の油の形態で得た。
６０ｍｌのエタノール中における１．４９ｇの（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンおよび１５０ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、２５℃にて１バール下で３時間水素化した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをエタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をクロマトグラフィーによって７０ｇのシリカカートリッジ上で精製し、溶出を９６．５／３／０．５ ｖ／ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水混合物で、５０ｍｌ／ｍｉｎの流量にて実施することで、０．９ｇの２−イソプロポキシ−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを、茶色の液体の形態で得た。
方法２３：２−メチルプロパン−２−イル７−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ中における、３．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレートおよび２．６４ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（方法６に従って得られた）ならびに２．７５ｇの炭酸カリウムの混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで溶かし、１０体積の水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を１２０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタンで実施することで、３．４０ｇの２−メチルプロパン−２−イル７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレートを、暗黄色の固体の形態で得た。
１０ｍｌのエタノール中における、４００ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレート、５９２ｍｇのヒドラジン水和物および５２．５ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、１時間還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、３６５ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル７−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレートを、藤色のガムの形態で得た。
方法２４：４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１０ｍｌのＤＭＳＯ中における、１．４２ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、１．０ｇの１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンおよび１．４８ｇの炭酸カリウムの混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を１６０ｍｌの水で希釈し、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。黄色の油性残留物をシリカ上で、ジクロロメタン／メタノール（１００／０次いで９０／１０）を用いる溶出勾配にて精製することで、１６０ｍｇの１−メチル−７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを、オレンジがかった色の油の形態で得た。
３０ｍｌのエタノール中における、１６０ｍｇの１−メチル−７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、３０１ｍｇのヒドラジン水和物および２７ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、８０℃（浴）で２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮することで、１４１ｍｇの４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、茶色の油の形態で得た。
方法２５：４−（１−エチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
０．３３ｍｌのトリクロロ酢酸を、３０ｍｌのジクロロメタン中における３００ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレートの溶液に添加した。混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで３ｍｌのトリクロロ酢酸を再び添加した。１５時間撹拌した後、反応混合物を５０ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液中に流した。水性相を５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、黄色の油を与えた。残留物をクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（１００／０から９５／５）で実施することで、２２１ｍｇの７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを、黄色の固体の形態で得た。
１．０ｍｌのアセトアルデヒドを、氷水の浴中で冷却した２０ｍｌの１，４−ジクロロエタン中における５００ｍｇの７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンの溶液に添加した。３０分後、１．１２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、混合物を放置して周囲温度に戻した。混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。１ｍｌのアセトアルデヒドを次いで添加し、混合物を７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を１００ｍｌのジクロロメタン中で希釈した。有機相を５０ｍｌの水で３回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をジクロロメタン／イソプロパノールの勾配：１００／０から５０／５０で実施し、次いでさらにクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、溶出をジクロロメタン／アセトンの勾配：１００／０から５０／５０で実施することで、黄色の油を得た。この油をエーテルで溶かし、得られた沈殿物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮乾固させることで、２５０ｍｇの１−エチル−７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを、黄色の油の形態で与えた。
１０ｍｌのエタノール中における、２５０ｍｇの１−エチル−７−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、４５０ｍｇのヒドラジン水和物および４０ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、８０℃（浴）で４時間３０分加熱した。４５０ｍｇのヒドラジン水和物を次いで添加し、還流を１時間維持した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮することで、２３０ｍｇの４−（１−エチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、茶色の油の形態で得た。
方法２６：４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
７ｍｌのＤＭＳＯ中における、１．０ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、６３４ｍｇの（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナンおよび１．０４ｇの炭酸カリウムの混合物を、周囲温度で２１時間撹拌した。反応媒体を１５ｍｌの水中に流し、混合物を次いで３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、１．４４ｇの（８ａＲ）−２−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを、オレンジがかった色の油性残留物の形態で得た。
３０ｍｌのエタノール中における、１．３８ｇの（８ａＲ）−２−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、２．７２ｇのヒドラジン水和物および２４０ｍｇの１０％パラジウム炭素（２４０ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、８０℃（浴）で１時間３０分加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、濾液を真空下で濃縮することで、１．２３ｇの４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、紫色の油の形態で得た。
方法２７：２−｛４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノール
１．７ｍｌのアセトニトリル中における１００ｍｇの４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン（方法１を参照のこと）および０．０７５ｍｌの２−ヨードエタノールの混合物を、８５℃（浴）で１時間加熱した。７５μｌの２−ヨードエタノールを次いで添加し、加熱を１５時間９１℃で続けた。混合物を次いで真空下で濃縮することで固体が得られ、これを１０ｍｌのエチルエーテルで溶かした。結果として得られた不均一混合物を濾過し、固体をエチルエーテルで濯ぎ、減圧下で乾燥させることで、１４７ｍｇの１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジニウムヨージドを、固体の形態で得た。
４４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、約０℃（氷／水浴）の温度で、２．６ｍｌのメタノール中における０．１４２ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジニウムヨージドの溶液に添加した。３０分後、数滴の水を添加し、混合物を放置して周囲温度に戻した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いで１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機相を１２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および次いで７０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、９０ｍｇの２−｛４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノールを得た。
１５ｍｌのエタノール中における１５０ｍｇの１０％パラジウム炭素および４００ｍｇの２−｛４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノールの混合物を、撹拌しながら８０℃で加熱した。１．２５ｇのギ酸アンモニウムを次いで、２つに小分けして添加した。８０℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度に戻るままにし、Ｃｌａｒｃｅｌ上で濾過した。Ｃｌａｒｃｅｌを２００ｍｌのエタノールで濯ぎ、濾液を真空下で濃縮することで残留物が得られ、これを１５０ｍｌのジクロロメタン中に可溶化した。有機相を７０ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液で３回洗浄し、水性相を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、３３０ｍｇの２−｛４−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノールが得られ、さらに精製することなく使用した。
方法２８：（３Ｒ）−１−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミン
２８ｍｌのＤＭＳＯ中における、３．０ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、５．０ｇの（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジンおよび３．１２ｇの炭酸カリウムの混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を３０ｍｌの水で希釈し、６０ｍｌの酢酸エチル３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、ジクロロメタン／酢酸エチル（９８／２から９０／１０）溶出勾配を使用して精製することで、５．７１ｇの２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルバメートを、黄色の固体の形態で得た。
６．２５ｍｌのトリクロロ酢酸を、約２０℃の温度で、１０６ｍｌのジクロロメタン中の溶液における５．３２ｇの２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルバメートに添加し、混合物を１５時間放置撹拌した。さらに２ｍｌのトリクロロ酢酸を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を減圧下で濃縮することで油性残渣が得られ、エチルエーテルを添加することによってこれを沈殿させた。得られた固体を濾別し、次いでエチルエーテルで洗浄することで、５．４２ｇの（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−アミントリフルオロアセテートを、黄色の固体の形態で得た。
５．１１ｇの（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−アミントリフルオロアセテートを、４０ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液に添加し、次いで混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、３．６０ｇの（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−アミンを、黄色の固体の形態で与えた。
２ｍｌの３−オキセタノンを約２０℃の温度で、５４ｍｌの１，４−ジクロロエタン中における１．５０ｇの（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−アミンの溶液に、アルゴン雰囲気下で、添加した。混合物を撹拌した後、３．６９ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。周囲温度に戻した後、７０ｍｌの希釈炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。水性相を８０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、オレンジがかった色の油性残留物を得た。残留物をクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、ジクロロメタン／イソプロパノール（９８／２から９４／６）溶出勾配を使用して精製することで、１．２ｇの（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンを、オレンジがかった色のガムの形態で得た。
６５μｌのヨードメタンを、約２０℃の温度で、アルゴン雰囲気下および電磁撹拌しながら、８ｍｌの無水ＤＭＦ中における２９３ｍｇの（３Ｒ）−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンおよび４２７ｍｇの炭酸セシウムの混合物に添加した。３時間撹拌した後、１００μｌのヨードメタンを添加し、混合物をさらに２時間放置撹拌した。１０ｍｌの水を次いで添加し、混合物を次いで１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、油性の黄色の残留物を与えた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）溶出液を使用して精製することで、４７ｍｇの（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンを、オレンジがかった黄色の固体の形態で得た。
２４ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および次いで０．２６９ｍｌのヒドラジン水和物を、４ｍｌのエタノール中における１６１ｍｇの（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンの溶液に添加した。この混合物を８５℃／９０℃の間で電磁撹拌しながら１時間３０分加熱し、次いで２４ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を、２時間還流を続けながら添加した。２４ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および０．２６９ｍｌのヒドラジン水和物を再び添加した。混合物を１時間８５℃／９０℃で加熱し、次いで周囲温度に戻るままにし、混合物をＷｈａｔｍａｎ ＡｕｔｏＣｕｐ焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮することで、１３６ｍｇの（３Ｒ）−１−［４−アミノ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンが、オレンジがかった黄色の固体の形態で得られ、これをさらに精製することなく後続の工程のために使用した。
Ｒｆ＝０．６１（ＴＬＣ、シリカ支持体）、溶出液ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５／５）、ＵＶ２５４ｎｍ。
方法２９：２−メチルプロパン−２−イル４−［５−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１．８２ｍｌのトリエチルアミンを、７０ｍｌのエタノール中における３．１８ｇの４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１．４１ｇのイソプロピルヒドラジンヒドロクロリドの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を電磁撹拌しながら３時間還流し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物を１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルの混合物中に溶かし、次いで有機相を１００ｍｌの水で２回洗浄した。合わせた水性相を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、３．９ｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［５−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを固体の形態で得た。
方法３０：１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＴＨＦ中におけるＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液２６．８ｍｌを、２５ｍｌの無水ＴＨＦ中にアルゴン雰囲気下で導入した。混合物を約−７８℃の温度で維持し、次いで３ｍｌの無水ＴＨＦ中の溶液における１．４７ｍｌのアセトニトリルを添加した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌する状態にしておき、次いで３ｍｌのＴＨＦ中における３．０ｇのメチルテトラヒドロピラン−４−カルボキシレートの溶液を添加した。２時間−７８℃で撹拌した後、混合物を１５時間放置して周囲温度に戻し、それを次いで２００ｍｌの水／氷混合物で希釈した。ｐＨを約３の値に、２Ｎ ＨＣｌを添加することによって調整し、次いで混合物を１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、３．１８ｇの３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリルを、薄茶色の油の形態で与えた。
０．４３ｍｌのトリエチルアミンを、８ｍｌのエタノール中における６４０ｍｇの３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリルおよび３４７ｍｇのイソプロピルヒドラジンヒドロクロリドの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を電磁撹拌しながら１時間還流し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶かし、有機相を４０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。合わせた水性相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、５３６ｍｇの１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。
方法３１：４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１００ｍｌのメタノール中における５．０ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、４．０７ｇのナトリウムメトキシドおよび２００ｍｇの１８Ｃ６の混合物を、６５℃で２時間加熱した。混合物を次いで濃縮し、残留物を水および酢酸エチルの混合物で溶かした。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、５．０ｇの１−ニトロ−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを得た。
３００ｍｌのメタノール中における５．０ｇの１−ニトロ−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンの溶液を、２．５ｇの酸化白金上にて１５バールの水素圧力で、２時間周囲温度で水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させることで、４．３６ｇの４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを得た。
方法３２：４−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１０ｍｌの２−プロパノール中における１．０ｇの４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンおよび９．３ｇの炭酸セシウムの混合物を、６０℃で２４時間加熱した。混合物を次いで濃縮し、残留物を水および酢酸エチルの混合物１００ｍｌで溶かした。水性相を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物を９０ｇのシリカ上で精製し、溶出を９５／５のヘプタン／酢酸エチルで実施することで、８８５ｍｇの４−クロロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを、黄色の固体の形態で得た。
４０ｍｌの酢酸中における２．５５ｇの４−クロロ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンの混合物を５０℃で加熱し、次いで７ｍｌの水および２．６４ｇの鉄粉を添加した。混合物を１時間５０℃で撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、セライト上で濾過した。セライトを２０ｍｌのメタノールで３回濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび５０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした。水性相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させることで、２．２５ｇの４−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、緑色の油の形態で得た。
方法３３：４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
５ｍｌの１，４−ジオキサン中における、２５０ｍｇの４−ブロモ−１−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン、１．１３ｇの炭酸セシウム、１９７ｍｇのＮ−メチルホモピペラジン、４７．５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および５０ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンの混合物を、密閉チューブ中にて、１５０℃で３０分間および次いで２００℃で１０分間マイクロ波加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｌａｒｃｅｌ上で濾過した。Ｃｌａｒｃｅｌを酢酸エチルで洗浄し、有機相を水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物を１２ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中における０〜５％メタノールで実施することで、１１０ｍｇの４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ニトロベンゼンを、オレンジがかった色の油の形態で得た。
９０ｍｌのメタノール中における２６７ｍｇの４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ニトロベンゼンの溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して１０％パラジウム炭素のカートリッジ上にて１ｍｌ／ｍｉｎの流量で水素化した。水素化溶液を減圧下で濃縮することで、２２０ｍｇの４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、灰色の油の形態で得た。
方法３４：７−アミノ−１−メチル−８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
２３ｍｌのアセトニトリル中における、２．０ｇの７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、４．０４ｇの炭酸セシウムおよび３．１５ｍｌの２−ヨードプロパンの懸濁液を、１時間８０℃で加熱した。反応媒体を周囲温度にし、次いで蒸発乾固させた。残留物を１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルで溶かした。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、２．２４ｇの７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを、オレンジがかった色の油の形態で得た。
９００ｍｇのアジ化ナトリウムを、周囲温度で、３５ｍｌのトリクロロ酢酸中における２．２４ｇの７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの溶液に添加した。反応媒体を３時間還流し、次いで周囲温度にした。反応媒体を１００ｍｌの水中に注ぎ、ｐＨをｐＨ７に、炭酸ナトリウムを添加することによって調整した。混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をジクロロメタンおよび次いでジクロロメタン／メタノール（９／１）混合物で実施することで、３４６ｍｇの８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、オレンジがかった色の油の形態で得た。
４６０ｍｇの硝酸カリウムを、−５℃に冷却した８ｍｌの無水トリフルオロ酢酸中における７９７ｍｇの８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を５分間−５℃で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ７にし、次いで１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をヘプタン／酢酸エチル（１／１）混合物で実施することで、４８９ｍｇの７−ニトロ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、黄色の固体の形態で得た。
１００ｍｇの水素化ナトリウムを６０％で、０℃に冷却した８ｍｌのＤＭＦ中における４８５ｍｇの７−ニトロ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの溶液に添加した。反応媒体を５分間撹拌し、次いで２６３ｍｇのヨードメタンを添加した。反応媒体を周囲温度にし、１時間この温度で撹拌した。反応媒体を１００ｍｌの氷水中に注ぎ、混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をヘプタン／酢酸エチル（１／１）混合物で実施することで、３１８ｍｇの１−メチル−７−ニトロ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、黄色の固体の形態で得た。
マイクロ波管内において、３１６ｍｇの１−メチル−７−ニトロ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、２０ｍｌのメタノール中に導入した。４４３ｍｇのギ酸アンモニウムおよび３６３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することで、２８０ｍｇの７−アミノ−１−メチル−８−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを、無色のガムの形態で得た。
方法３５：４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１８０μｌのホルムアルデヒドおよび３．４ｍｌのギ酸を、１５ｍｌのＤＭＳＯ中における５００ｍｇの２，２，６，６−テトラメチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（方法２に従って得られた）の溶液に添加した。チューブを１００℃で５分間マイクロ波加熱した。冷却した後、混合物を水中に流し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびメタノール（９５／５）の混合物で実施することで、２３０ｍｇの１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、黄色の油の形態で得た。
マイクロ波管内において、２３０ｍｇの１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、１１．５ｍｌのメタノール中に導入した。２６２ｍｇのギ酸アンモニウムおよび２２１ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃で５分間マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってアルミナ上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で実施することで、１２０ｍｇの４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、黄色の油の形態で得た。
方法３６：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
１．０２ｇの３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、３３ｍｌの１−４−ジオキサン中に導入した。アルゴンで１０分間反応媒体中においてスパージした後、１．５ｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（方法２の通りに得られた）、４．７７ｇの炭酸セシウム、６．５ｍｌの水および１７９ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加した。反応媒体を１時間９０℃で加熱し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をジクロロメタンおよび次いでジクロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で実施することで、８６５ｍｇの１−メチル−３−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを、オレンジ油の形態で与えた。
マイクロ波管内において、８６０ｍｇの１−メチル−３−［４−ニトロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを、３０ｍｌのメタノール中に導入した。１．２５ｇのギ酸アンモニウムおよび１．０５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。反応媒体を８０℃にて７分間で３回マイクロ波加熱した。混合物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を３０ｍｌの酢酸エチルおよび３ｍｌの水で溶かした。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をしジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で実施することで、１１０ｍｇの４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンを、紫色の油の形態で得た。
実施例８（方法１から３６）に従って得られた化合物（ＩＩＩａ）を表２に記載する。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
ＩＶ−式（ＩＩＩｂ）の化合物の形成
〔実施例９〕
実施例９．１：Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミド
１２．３ｇの無水酢酸の溶液を、１９ｍｌのギ酸に周囲温度でゆっくり添加した。１時間の撹拌後、２８ｍｌのギ酸中における６．０ｇの４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンの溶液を、滴下により添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、水で溶かした。水性相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をエチルエーテルで倍散し、固体を濾別することで、５．０ｇのＮ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドを得た。
実施例９．２：Ｎ−［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミド
５．７ｍｌのギ酸中における０．５３ｇの５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）アニリンの混合物を、２０時間還流した。混合物を冷却し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を５０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中におけるメタノール（９７／３および１％ＮＨ４ＯＨ）で実施することで、０．５６ｇのＮ−［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドを得た。
実施例９に従って得られた化合物（ＩＩＩｂ）を表３に記載する。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Ｖ−式（Ｉ）の化合物の製造
〔実施例１０〕
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド（Ｉ−１６）
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中における５２７ｍｇのＮ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドおよび９５３ｍｇの１−［Ｎ−（２−メチルプロパン−２−イル）−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホリミドイル（phosphorimidoyl）］−ピロリジン（ＢＴＰＰ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで１５ｍｌの無水ＤＭＦ中における５７７ｍｇのメチル７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液をゆっくり添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を８０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中５〜１０％のメタノールで実施することで、６１５ｍｇのメチル７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、黄色の固体の形態で得た。
粗製生成物を６００ｍｌの７Ｎアンモニア性メタノールで希釈し、溶液を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１００ｍｌの熱い酢酸エチルで可溶化し、溶液を放置冷却することで、懸濁液を得た。懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過した。固体をエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、４７７ｍｇの７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、黄色の固体の形態で得た。
〔実施例１１〕
２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド（Ｉ−７６）
１２３ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１８１ｍｇのＨＡＴＵおよび１４ｍｇの塩化アンモニウムを、６ｍｌのジメチルホルムアミド中における１１７ｍｇの２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の溶液に添加した。反応媒体を１６時間周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによってアルミナ上で実施し、溶出をジクロロメタンおよびメタノール（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）（９５／５）の混合物で実施した。カラム精製から結果として得られた生成物を、メタノール中に溶かし、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）（９５／５））によって精製することで、２３ｍｇの２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、黄色の固体の形態で与えた。
〔実施例１２〕
７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド（Ｉ−１２）
２７ｍｇの水素化ナトリウム（６０％で）を、２ｍｌのジメチルホルムアミド中における１２６ｍｇのＮ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドの溶液に添加した。懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで１ｍｌのジメチルホルムアミドで希釈し、２ｍｌのジメチルホルムアミド中における８０ｍｇの７−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドの溶液を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで５０ｍｌのメタノールで希釈した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を４０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中０〜２０％のメタノールで、次いで高速液体クロマトグラフィー（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ２５０×４０ｍｍ逆相Ｃ１８ Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ １０μカラム。溶出液：０．０７％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮおよび０．０７％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ。１０％ＭｅＣＮ保持：３分、３７分で最大９５％ＭｅＣＮまでの勾配、および次いで８分の９５％ＭｅＣＮ保持。流量：７０ｍｌ／ｍｉｎ）によって実施した。予想材料を含有する画分を、２ｇのＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予備条件化した）に充填した。カートリッジをメタノールで４回洗浄すること、続いてメタノール中２Ｎアンモニアを用いる予想材料の溶出で、乾燥後に、１０ｍｇの７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを与えた。
実施例１０から１２に従って得られた化合物（Ｉ’）を表４に記載する。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
注釈１：
例Ｉ−１からＩ−８は、ヒドロクロリド形態で製造した。
注釈２：
表４の例Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−９９およびＩ−１３９は、ピペリジニル環の脱保護後に得られ、窒素原子上にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いて、下記の例に記載されている通りに酸での処理によって保護した：
７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド
酢酸エチル（９０ｍｌ）中における塩酸の１Ｍ溶液を、氷浴中の５ｍｌの冷たい酢酸エチル中における５３６ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［４−｛［６−カルバモイル−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物にゆっくり添加した。添加後、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで沈殿物を濾別し、エーテルで濯いだ。固体を６０ｍｌの水中に懸濁し、４０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を５分間放置撹拌した。混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を５０ｍｌの水で、次いで５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテルで溶かし、固体を濾別し、真空下で乾燥させることで、３２１ｍｇの７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、黄色の固体の形態で得た。
注釈３：例Ｉ−６１は、例Ｉ−５２から、以下の方法に従って製造した：
１４０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［５−｛［６−カルバモイル−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中における４ｍｌの４Ｎ塩酸の溶液に、約２０℃の温度で添加し、混合物を３０分間放置撹拌した。減圧下での混合物の濃縮後、固体が得られ、これをエチルエーテルで、ジクロロメタンで、ジオキサンで連続して、および仕上げにジクロロメタンで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させることで、１１２ｍｇの７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリドを得た。
注釈４：例Ｉ−７０は、例Ｉ−６１から、以下の方法に従って製造した：
５７マイクロリットルのトリエチルアミンおよび１４マイクロリットルのヨードエタンを、約２０℃の温度で、１．７ｍｌのＤＭＦ中における６９ｍｇの７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリドの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加し、混合物を１５時間周囲温度で放置撹拌した。３０マイクロリットルのトリエチルアミンおよび６マイクロリットルのヨードエタンを次いで添加し、次いで１５時間撹拌した後、３０マイクロリットルのトリエチルアミンおよび１６マイクロリットルのヨードエタンのさらなる添加を実施する一方で、混合物をさらに４８時間放置撹拌した。反応媒体を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いで有機相を１５ｍｌの水で３回洗浄した。水性相を２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、黄色の固体を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／０．０５％から９０／１０／０．１％）溶出勾配を使用して精製することで、４０ｍｇの２−｛［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、黄色の固体の形態で得た。
注釈５：例Ｉ−１１９は、実施例１０に従って得られた２−メチルプロパン−２−イル４−［５−（｛６−カルバモイル−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートから、以下の工程に従って製造した：
２２０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−［５−（｛６−カルバモイル−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、酢酸エチル中における塩酸の１Ｎ溶液５ｍｌに、約２０℃の温度で添加し、混合物を３０分間放置撹拌した。３ｍｌの該１Ｎ酸溶液のさらなる添加を実施し、混合物を１５時間放置撹拌した。減圧下での混合物の濃縮後、固体が得られ、これをジクロロメタンで、および次いでエーテルで連続して洗浄した。固体を減圧下で乾燥させることで、１３９ｍｇの２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリドを得た。
１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを、１０ｍｌの酢酸エチル中における５０ｍｇの２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリドの溶液に添加した。混合物を撹拌し、次いで水性相を３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、４２ｍｇの２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを得た。
１ｍｌの酢酸、６マイクロリットルの３−オキセタノンおよび１９０ｍｇのアンバーライト樹脂ＩＲＡ４００シアノホウ化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ、２×１０−３ｍｏｌ／ｇを充填）を、周囲温度で、３ｍｌの無水ＴＨＦ中における５０ｍｇの２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。４時間周囲温度で撹拌した後、１０マイクロリットルの３−オキセタノンおよび１８６ｍｇの同じアンバーライト樹脂ＩＲＡ４００シアノホウ化水素を添加し、混合物をさらに１５時間放置撹拌した。さらに６マイクロリットルの３−オキセタノンおよび１００ｍｇのアンバーライト樹脂ＩＲＡ４００シアノホウ化水素を添加し、混合物を次いで２時間放置撹拌した。混合物を濾過し、該樹脂を５０ｍｌの酢酸エチル、次いで２０ｍｌのエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／０．１％）混合物で実施することで、３０ｍｇの２−（｛３−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、黄色の固体の形態で得た。
注釈６：例Ｉ−１２３は、２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド（注釈５を参照のこと）から、以下の工程に従って製造した：
７０マイクロリットルのトリエチルアミンおよび１７マイクロリットルのヨードエタンを、約２０℃の温度で、２．５ｍｌのＤＭＦ中における１００ｍｇの２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリドの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加し、混合物を４時間放置撹拌した。７０マイクロリットルのトリエチルアミンおよび１０マイクロリットルのヨードエタンを次いで添加し、次いで、１５時間撹拌した後、７０マイクロリットルのトリエチルアミンおよび１０マイクロリットルのヨードエタンのさらなる添加を実施し、混合物をさらに２４時間放置撹拌した。反応媒体を４０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いで有機相を１５ｍｌの水で３回洗浄した。水性相を２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、黄色の固体を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／０．１％）混合物で実施することで、５７ｍｇの２−｛［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、黄色の固体の形態で得た。
注釈７：
例Ｉ−６２およびＩ−６３は、以下の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２０×２５０ｍｍカラム、λ＝２５４ｎｍで検出、６０ＭＴＢＥ／１５ヘプタン／５メタノール／０．１ＴＥＡを用いて２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で溶出に従ったキラルクロマトグラフィーによる例Ｉ−４５のエナンチオマーの分離によって単離した。この分離で、Ｉ−６２（ＴＲ １４．２分、ＯＲ（５８９ｎｍ）２０．１（ｃ＝１．６３５ｍｇ／０．５ｍｌのＤＭＳＯ））およびＩ−６３（ＴＲ １９．３分、ＯＲ（５８９ｎｍ）２０．１（ｃ＝１．７９３ｍｇ／０．５ｍｌのＤＭＳＯ））を生成する。
注釈８：２−［２−イソプロピル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニルアミノ］−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド
例Ｉ−１６４は、実施例１０に従って得られた２−｛４−［ホルミル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシフェニルアミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドから、以下の工程に従って得られた：
メタノール中における０．３ｇの２−｛４−［ホルミル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシフェニルアミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドおよび３０ｍｌの１．２５Ｍ塩酸溶液の混合物を、オートクレーブ内にて６０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を水中に溶かし、アンモニア性溶液でアルカリ化し、次いで３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって５０ｇのシリカカラム上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９５／５／５ ｖ／ｖ／ｖ）混合物で実施することで、０．２３ｇの不純なバッチが得られ、これを、同じ溶出液を用いる、５０ｇのシリカ上での第２の精製にかけることで、０．２０ｇの２−［２−イソプロピル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニルアミノ］−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを得た。後者を、撹拌しながら、５ｍｌのジエチルエーテルおよび５ｍｌの石油エーテルの混合物中に溶かし、次いで濾過した。得られた黄色の固体を真空下（２０ｍｂａｒ／１ｈ）にて４０℃で乾燥させることで、０．１９ｇの２−［２−イソプロピル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニルアミノ］−７−（２−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、オレンジがかった色の固体の形態で得た（融点：１９２℃）。
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５３４（方法Ｂ）。
注釈９：２−［２−イソプロポキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニルアミノ］−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド
例Ｉ−１６７は、実施例１０に従って得られた２−｛４−［ホルミル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシフェニルアミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドから、以下の工程に従って得られた：
５Ｎ塩酸溶液（６．２５ｍｌ）を、０．２５ｇの２−｛４−［ホルミル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−イソプロポキシフェニルアミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを含有する単一口の丸底フラスコに添加した。反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、次いでさらなる２．０ｍｌの５Ｎ塩酸溶液を添加し、撹拌を２０時間続けた。混合物を次いで２５ｍｌの水中に注ぎ、アンモニア水の溶液を２８％（８ｍｌ）で添加することによってアルカリ化した。酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出後、有機抽出物を合わせ、中性ｐＨまで水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって、１５〜４０μｍシリカの２５ｇカートリッジ上で精製し、溶出を９４／３／３ ｖ／ｖ／ｖ次いで９０／５／５ ｖ／ｖ／ｖのジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル混合物および次いでジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル／２８％アンモニア水混合物（９３／３／３／１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で連続して、２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で実施した。得られたペースト状のオレンジ色の固体をジイソプロピルエーテルから倍散し、減圧下で再濃縮乾固し、次いで石油エーテルから倍散し、濾過した。得られた固体を減圧下でストーブ乾燥（４０℃、１０〜３ｍｂａｒ）させることで、０．１３ｇの２−［２−イソプロポキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニルアミノ］−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドを、暗オレンジ色の固体の形態で得た。
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５４７（方法Ｂ）。
注釈１０：例Ｉ−９３は、実施例１０に従って得られた２−｛［４−（１−ホルミル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドから、以下の工程に従って得られた：
１５ｍｌのメタノール中における７６ｍｇの２−｛［４−（１−ホルミル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドおよび２ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、次いで還流で１時間３０分維持した。混合物をＡＴで１５時間撹拌し、次いで還流で５時間３０分再び維持した。反応媒体を次いで２０ｍｌの水中に流し、次いでメタノールを減圧下での濃縮によって除いた。結果として得られた水性相をジクロロメタンで数回（２０ｍｌずつ３回）洗浄し、次いで酸性化することで、約７／８の値を有するｐＨが得られ、次いで水性相を２０ｍｌのジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、７２ｍｇの２−｛［４−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を、茶色の固体の形態で得た。
２０ｍｌのＤＭＦ中における、４０ｍｇの２−｛［４−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、６３ｍｇのＢＯＰおよび６８ｍｇのＨＯＢｔの混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。２３ｍｇの塩化アンモニウムおよび７４ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを次いで添加した。混合物をＡＴで４８時間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール（１００／０から９０／１０）溶出勾配を使用して精製した。画分の濃縮乾固後、茶色の固体が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ２５０×４０ｍｍ、逆相Ｃ１８ Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ １０μｍカラム；溶出液：０．０７％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ、０．０７％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；１０％から９５％のＭｅＣＮの溶出勾配；流量７０ｍｌ／ｍｉｎ、およびＵＶ検出による２５４ｎｍでの回収）によって再精製した。
予想生成物を含有する画分を、メタノールで条件化したＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に充填した。該相をメタノールおよび次いでメタノール／ＮＨ３ ７Ｎで洗浄した。溶媒の濃縮乾固後、７ｍｇの２−｛［４−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミドが、オレンジがかった色の固体の形態で得られた。
〔実施例１３〕
［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（Ｉ−１８５）
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中における、１．８０ｇのメチル７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、１．３７ｇのＮ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドおよび４．４４ｇの１−［Ｎ−（２−メチルプロパン−２−イル）−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホリミドイル］ピロリジン（ＢＴＰＰ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を次いで真空下にて５５℃の温度で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を１００ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中における１０体積％の２８％アンモニア水溶液を含有する０〜２．５％のメタノールで実施することで、２．２６４ｇのメチル２−｛ホルミル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、茶色の固体の形態で得た。
トルエン中におけるヒドリド［ビス（２−メチルプロピル）］アルミニウムの１Ｍ溶液を、−７０℃にアルゴン下で冷却した３０ｍｌのトルエンおよび３０ｍｌのＴＨＦ中における２．２６ｇのメチル２−｛ホルミル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液に、滴下により添加した。５分後、該浴を氷水の浴で置き換え、混合物を２時間撹拌した。混合物を次いで−４０℃に冷却し、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液、１０ｍｌの水および３０ｍｌの酢酸エチルで処理した。結果として得られた懸濁液をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、Ｃｌａｒｃｅｌを酢酸エチルで濯いだ。水性相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、主に｛［６−（ヒドロキシメチル）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝メタノールを含有する１．４７ｇの混合物を、オレンジがかった色の固体の形態で得た。
３０ｍｌのＴＨＦおよび１３．４ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中における１．４７ｇの｛［６−（ヒドロキシメチル）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝メタノール混合物の溶液を、周囲温度で１時間４０分撹拌した。混合物を８０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの１０％クエン酸水溶液で希釈した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。水性相を塩化ナトリウムで飽和し、再び酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を５０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中５０〜１００％のアセトンで、および次いでジクロロメタン中に１０体積％の２８％アンモニア水溶液を含有する２〜４％のメタノールで実施することで、茶色の固体を得た。エチルエーテルからの倍散で、４５７ｍｇの［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノールを、黄色の固体の形態で与えた。
〔実施例１４〕
２−［２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−２１０）
臭化メチルマグネシウム（１１．２ｍｌ）の３Ｍ溶液を、−７０℃に冷却した３０ｍｌのＴＨＦ中における２．６０ｇのメチル７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液にゆっくり添加した。混合物を撹拌する一方で、温度を最大周囲温度まで戻るままにした。１時間後周囲温度で、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、２．５８ｇの２−［７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールを、黄色の粉末の形態で得た。
１５ｍｌの酢酸中における２．５８ｇの２−［７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールおよび４．０８ｇの過ホウ酸ナトリウム水和物の混合物を、９５℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を８０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタンで実施することで、１．５７ｇの２−［７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールを、黄色の粉末の形態で得た。
６０％の水素化ナトリウム１７０ｍｇを、７ｍｌのＤＭＳＯ中における４２４ｍｇのＮ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ホルムアミドの溶液に添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで６４３ｍｇの２−［７−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールを添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を４０ｇのシリカ上で精製し（固体沈殿）、溶出をジクロロメタン中２％メタノールで実施した。予想生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、溶出をアセトニトリル／０．００１Ｍ塩酸で実施することで、１８０ｍｇの２−［２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドを、黄色の粉末の形態で得た。
〔実施例１５〕
２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−２１１）
６０％の水素化ナトリウム１７０ｍｇを、７ｍｌのＤＭＳＯ中における４２４ｍｇのＮ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ホルムアミドの溶液に添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで６７４ｍｇのメチル７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物をシリカ上で精製し（固体沈殿）、溶出をジクロロメタン／シクロヘキサン（１／１）で、および次いでジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／０．４）で実施した。化合物を再び８０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９８／２／０．２）で実施することで、２１７ｍｇのメチル７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、ベージュ色の粉末の形態で得た。
臭化メチルマグネシウム（０．４４ｍｌ）の３Ｍ溶液を、０℃に冷却した１．２ｍｌのＴＨＦ中における１５８ｍｇのメチル７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液にゆっくり添加した。混合物を撹拌する一方で、温度を最大周囲温度まで戻るままにした。周囲温度で１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって４０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９８／２）で実施することで、１５０ｍｇの２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールを得た。固体をジオキサン中における塩酸の１Ｍ溶液１当量で処理し、混合物を真空下で濃縮することで、１３０ｍｇの２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オールヒドロクロリドを、オレンジ色の粉末の形態で得た。
〔実施例１６〕
［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（Ｉ−１９１）
０．７ｍｌの１−［Ｎ−（２−メチルプロパン−２−イル）−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホリミドイル］ピロリジン（ＢＴＰＰ）を、８ｍｌの無水ＤＭＦ中における３００ｍｇのメチル７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよび２３１ｍｇのＮ−［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドの混合物に添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空下にて５５℃の温度で蒸発させ、残留物を酢酸エチルでおよび水で希釈した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を２５ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中５０〜１００％のアセトンで実施することで、４２２ｍｇのメチル２−｛ホルミル［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、オレンジがかった色の固体の形態で得た。
トルエン中におけるヒドリド［ビス（２−メチルプロピル）］アルミニウムの１Ｍ溶液４．８５ｍｌを、−７０℃にアルゴン下で冷却した１５ｍｌのトルエンおよび１５ｍｌのＴＨＦ中における４１９ｍｇのメチル２−｛ホルミル［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液に、滴下により添加した。５分後、該浴を氷水の浴で置き換え、混合物を２時間撹拌した。混合物を次いで−４０℃に冷却し、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液および３０ｍｌの酢酸エチルで処理した。水性相を１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、同条件下で実施したが１４５ｍｇのメチル２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートから出発した別の反応の有機相と合わせた。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、主に｛［６−（ヒドロキシメチル）−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝メタノールを含有する４５７ｍｇの混合物を、ベージュ色の固体の形態で得た。
３０ｍｌのＴＨＦおよび４．７５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中における４５７ｍｇの｛［６−（ヒドロキシメチル）−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝メタノール混合物の溶液を、周囲温度で２時間１５分撹拌した。混合物を８０ｍｌの酢酸エチル、４０ｍｌの水および５ｍｌの１０％クエン酸水溶液で希釈した。水性相を４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を２５ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中１〜５％のメタノール（１０体積％の２８％水酸化アンモニアを含有する）で実施することで、茶色の油を得た。１ｍｌのアセトニトリル中の溶液中に該油を入れること、およびジイソプロピルエーテルおよびペンタンを添加することで懸濁液が与えられ、これを真空下で濃縮した。ペンタンでの倍散後、結果として得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させることで、１７７ｍｇの［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノールを、ベージュ色の固体の形態で得た。
〔実施例１７〕
［７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（Ｉ−２０２）
０．７ｍｌの１−［Ｎ−（２−メチルプロパン−２−イル）−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホリミドイル］ピロリジン（ＢＴＰＰ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦ中における２４５ｍｇのＮ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ホルムアミドの溶液に添加した。１０分後、６．５ｍｌの無水ＤＭＦ中における３５０ｍｇのメチル７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液を添加し、混合物を周囲温度で４２時間撹拌した。混合物を次いで真空下にて６０℃の温度で蒸発させ、残留物を１２０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中５％のメタノールで実施することで、５０３ｍｇのメチル２−｛ホルミル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、オレンジがかった色の固体の形態で得た。
トルエン中におけるヒドリド［ビス（２−メチルプロピル）］アルミニウムの１Ｍ溶液５．４７ｍｌを、−７０℃にアルゴン下で冷却した１３ｍｌの無水トルエン中における５００ｍｇのメチル２−｛ホルミル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液に、滴下により添加した。−７０℃で３時間後、１０ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。周囲温度に戻した後、混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１０ｍｌの水および６ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウムの混合物で洗浄した。水性相を１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、主に｛［６−（ヒドロキシメチル）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝メタノールを含有する５１７ｍｇの混合物を、オレンジがかった色の固体の形態で得た。
２４ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中における５１７ｍｇの｛［６−（ヒドロキシメチル）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝メタノール混合物の溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１０ｍｌの水で洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。粗製生成物を８０ｇのシリカ上で精製し、溶出をジクロロメタン中５〜８％のメタノールで実施することで、黄色の泡を得た。エーテルでの倍散後、結果として得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させることで、２４７ｍｇの［７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノールを、黄色の固体の形態で得た。
実施例１３から１７に従って得られた化合物（Ｉ’’）を表５に記載する。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
本発明による化合物を、それらのＡＬＫキナーゼ阻害効果を決定するための薬理学的試験の対象とした。
試験は、ＡＬＫに対する本発明の化合物のインビトロ活性を測定することにある。
第１の試験では、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（参照番号０８−５１８）から得られたＧＳＴ−Ａｌｋタンパク質（野生型形態１０５８〜１６２０）を使用した。
使用試薬は以下の組成物を有していた：
−酵素緩衝剤（ＥＢ）：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ：７．０）（Ｓｉｇｍａ Ｈ７５２３）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ７６５３）、０．０１％でＮａＮ３（Ｓｉｇｍａ Ｓ８０３２）、０．００５％でＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ２１５３）、０．０５ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ５６７５４０）。
−検出緩衝剤（ＤＢ）：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ：７．０）、０．１％でＢＳＡ、０．８Ｍ ＫＦ（Ｆｌｕｋａ ６０２３９）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ５１３４）。
使用ペプチドは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、４４、８５３３〜８５４２に記載されているものである；ＮｅｏＭＰＳ（参照番号ＳＰ０８１２３３）から得られたＡ−２１−Ｋ（ビオチン）ＮＨ２。全てのＨＴＲＦ試薬、Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｋ（６１Ｔ６６ＫＬＢ）およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５（６１０ＳＡＸＬＢ）、ならびにＳＥＢ試薬は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。
試験を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）内で実施した。系列希釈を純粋なＤＭＳＯ中で実施し、次いで水中における３つの希釈のうち中間の希釈を実施し、各濃度の１マイクロリットルを分配し、全てのこれらの操作はＺｅｐｈｙｒ器具（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して行った。基質／ＡＴＰ混合物を以下のやり方で製造した：ＡＴＰ（最終濃度４００マイクロＭ、Ｓｉｇｍａ Ａ７６９９）、ペプチド（最終濃度１マイクロＭ）およびＳＥＢ試薬（最終濃度１．５６ｎＭ）をＥＢに添加し、これを次いで７μｌとして分配した。ＤＴＴ（最終濃度１ｍＭ、Ｓｉｇｍａ Ｄ５５４５）を補充したＥＢ中に２μｌの酵素混合物（最終濃度２ｎＭ）を添加することによって、酵素反応を惹起した。これらの２つの分配は、多チャネルピペット（ｂｉｏｈｉｔ）で実施した。プレートを３０℃で１時間インキュベートした。酵素反応を停止するため、２つの抗体、Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｋおよびストレプトアビジン−ＸＬ６６５をＤＢに添加することによって製造した１０マイクロリットルの検出混合物を添加した。読取り前のインキュベーション時間は４℃で終夜だった。ＨＴＲＦシグナルをＲｕｂｙｓｔａｒ器具（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で検出した。
第２の試験には、Ｃａｒｎａｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（０８−５２９）からの市販ＧＳＴ−Ａｌｋタンパク質（突然変異体Ｌ１１９６Ｍ １０５８−１６２０）を使用した。プロトコールは野生型形態用のものと同じであったが、最終のＡＴＰ濃度は２００マイクロＭであり、最終酵素濃度は１ｎＭであった。
これらの試験におけるＡＬＫに関する阻害活性は、ＡＬＫ活性の５０％を阻害する濃度（またはＩＣ５０）によって示した。
本発明による化合物についてのＩＣ５０値は、１μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満、およびさらに特に１００ｎＭ未満であった。
後文の表は、本発明による化合物についての活性結果を表示している。
Figure 2015512434
Figure 2015512434
Figure 2015512434
したがって、本発明による化合物がＡＬＫ−阻害活性を有することは明らかである。
したがって、本発明による化合物は、薬物、特にＡＬＫ阻害医薬を製造するために使用することができる。
このように、別のそれの態様によると、本発明の対象は、式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、または薬学的に許容される酸とのその付加塩を含む薬物である。
本発明は、上記で定義されている通りの式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬物にも関する。
これらの薬物は、治療に、特に癌の処置において有用である。
これらの癌の中でも、固体腫瘍または液性腫瘍の処置、および細胞毒性剤に抵抗性である癌の処置が注目される。
別のそれの態様によると、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物または薬学的に許容される塩の有効量、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、医薬形態および所望される投与のモードに従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の活性成分またはその塩は、従来の医薬賦形剤との混合物として、動物およびヒトに対して、上記の障害および疾患の処置のために、単位投与形態で投与することができる。
適当な単位投与形態としては、タブレット、軟質または硬質のゲルカプセル、粉末、顆粒、および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、バッカル、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態、ならびに移植が挙げられる。局所適用のため、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中に使用することができる。
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の構成要素を含む：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
慣行に従って、各患者のために適当な投与量は、投与のモードならびに前記患者の重量および応答に従って医師によって決定される。
本発明は、癌を処置する際に使用するための、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）の化合物に関する。
本発明は、医薬としての使用のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、または薬学的に許容される酸とのこの化合物の付加塩に関する。
本発明は、薬としての使用のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）、（Ｉ’）もしくは（Ｉ’’）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、別のそれの態様によると、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量の患者への投与を含む、上記に表示されている病態を処置するための方法にも関する。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015512434
     ［式中：
    Ｒ６は、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらを保有する炭素原子と、３員から５員の炭素環を一緒に形成し；
    Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
    Ｒ２は：
    −水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
    −ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
    ここで、前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であり；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    −ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
    ・水素原子；
    ・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
    ・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
    であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    から選択され、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記アルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    式（Ｉ）の化合物の窒素原子（単数または複数）の各々は、互いに独立して、場合により酸化形態（Ｎ−オキシド）であってよい；］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ６は、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；
    請求項１に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；
    Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の式（Ｉ）において定義されている通りである；
    請求項１または２に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒは、以下の基：
    Figure 2015512434
     から選択され、
    Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の式（Ｉ）において定義されている通りである；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択される；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ’１は、水素原子またはイソプロピルオキシ基である；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２は：
    −水素原子もしくは塩素原子、またはメチル基、シクロプロピル基もしくはメトキシ基；
    −ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；（これらの基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有している窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する）；ならびに
    −ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
    ・水素原子；
    ・ピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基、ここで、前記ピペリジニル基およびテトラヒドロピラニル基の各々は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている；または
    ・メチルもしくはエチル基、ここで、前記アルキル基は、ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有している窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    である；
    から選択され、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒが式（Ａ）に対応する場合、Ｒ２およびＲ３は、それらを保有しているフェニルと縮合されているアゼピニル環またはオキサゼピニル環を一緒に形成することができ、このアゼピニルまたはオキサゼピニルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ７は、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    −Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    −ｎは、１または２であり；
    −Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ６は、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基、ピリジニル基またはピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
    Ｒ’１は、水素原子またはイソプロピルオキシ基であり；
    Ｒ２は：
    −水素原子もしくは塩素原子、またはメチル基、シクロプロピル基もしくはメトキシ基；
    −ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；（これらの基は：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；ならびに
    −ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
    ・水素原子；
    ・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているピペリジニル基もしくはテトラヒドロピラニル基；または
    ・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されているメチル基もしくはエチル基；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であり；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    である；
    から選択され、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒが式（Ａ）に対応する場合、Ｒ２およびＲ３は、それらを保有しているフェニルと縮合されているアゼピニル環またはオキサゼピニル環を一緒に形成することができ、このアゼピニル環またはオキサゼピニル環は：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ７は、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    ・Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    ・ｎは、１または２であり；
    ・Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ６は、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒは、以下の基：
    Figure 2015512434
     から選択され、
    Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
    Ｒ’１は、水素原子またはイソプロピルオキシ基であり；
    Ｒ２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、ジアザビシクロヘプタニル基、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル基、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル基、オクタヒドロインドリジニル基、ジヒドロイミダゾピラジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基またはピリジニル基；（これらの基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基またはＯＨで場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成している；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ７は、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ６は、−ＣＯＮＨ２基または−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒは、（Ａ）基、（Ｅ）基または（Ｆ）基であり
    Figure 2015512434
     Ｒ１は、イソプロピルオキシ基であり；
    Ｒ’１は、水素原子であり；
    Ｒ２は、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、これらの基は、各例において独立して：メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ＯＨ基、オキセタニル基、ピロリジニル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３基、ＮＲ４Ｒ５基およびＯＲ４基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    前記のメチル基、エチル基およびイソプロピル基は、メトキシのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基またはＯＨで場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ３は、水素原子もしくはフッ素原子、またはメチルであり；
    Ｒ７は、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基またはピロリル基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４およびＯＲ８から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１と等しく；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  12. 以下の化合物：
    ２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛２−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−クロロフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−（チオフェン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−（チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛２−メトキシ−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛２−メトキシ−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（３−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛２−メトキシ−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−エトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−シアノフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−シアノフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−｛メチル［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−｛メチル［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−エチルピペリジン−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−フルオロフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（５−メトキシ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−メチルプロパン−２−イル４−［５−｛［６−カルバモイル−７−（２−メトキシフェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（２−エチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（３Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（３Ｓ）−１−エチルピペリジン−３−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（チオフェン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（プロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（プロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−クロロフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メチルフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝−アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝−アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［１−（プロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−クロロフェニル）−２−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（フラン−２−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−［５−（アミノメチル）フラン−２−イル］−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−（｛２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（２−メトキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−｛（３Ｒ）−３−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メチルフラン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛３−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル｝アミノ）−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（８Ｓ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−８−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（８Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−８−イル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−８−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［５−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（１Ｈ−１，２．４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−フルオロフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−８−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（ピペリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［３−シクロプロピル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（１Ｈ−１，２．４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７−（２−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（１−オキシドピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（１−エチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２．４−トリアゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［１−シクロブチル−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−７−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［１−メチル−２−オキソ−８−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３．４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［２−｛［４−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    （２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
    ［７−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    （２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
    ［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［１−（プロパン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    （２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
    ［７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［２−｛［５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（６−メチルピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ［７−（２−メトキシフェニル）−２−｛［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール；
    ２−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ２−［２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール；および
    ２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール
    から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2015512434
     ［式中、
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である；］
    のチエノピリミジンを、
    ａ）式（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2015512434
     ［式中、
    Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
    Ｒ２は：
    −水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
    −ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
    これらのヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されている；ならびに
    −ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
    ・水素原子；
    ・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
    ・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
    であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはａヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    から選択され
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されている；］
    の化合物と反応させ、
    ｂ）次いで工程ａ）の後に：
    −アンモニア水溶液を用いて、得られた混合物を処理することによって、Ｒ６が−ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得る工程；
    −または、溶媒中で還元剤を用いて、得られた混合物を還元することによって、Ｒ６が−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβが水素原子である式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする工程；
    −または、溶媒中で、過剰な有機金属誘導体（例えばＲαＭｇＸまたはＲβＬｉ）を用いて、得られた混合物を処理することによって、Ｒ６が−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβが同一であり（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする工程
    のいずれかが続く、前記方法。
  14. Ｒ６が−ＣＯＮＨ２である請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
    式（ＸＩＩ）：
    Figure 2015512434
     ［式中、
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１または２である；］
    の化合物を、式（ＩＩＩｂ）
    Figure 2015512434
     ［式中、
    Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
    Ｒ２は：
    −水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
    −ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
    これらのヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    前記アルキル基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；ならびに
    −ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
    ・水素原子；
    ・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
    ・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
    であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    から選択され、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されている；］
    の化合物と、有機または無機塩基の存在下にて極性非プロトン性溶媒中で反応させる、前記方法。
  15. Ｒ６は−Ｃ（Ｒα）（Ｒβ）（ＯＨ）基であり、ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらを保有する炭素原子と３員から５員の炭素環を一緒に形成する、請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって、
    式（ＸＩＶ）：
    Figure 2015512434
     ［式中、
    ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらを保有する炭素原子と、３員から５員の炭素環を一緒に形成し；
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、少なくとも１つのハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１または２である；］
    の化合物を、式（ＩＩＩｂ）
    Figure 2015512434
     ［式中、
    Ｒは、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ３で置換されているフェニル基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、水素原子であるか、または以下の基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらの基は、各例において独立して：アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシルおよびカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
    Ｒ２は：
    −水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基；
    −ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、またはヘテロアリール基；
    これらのヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−基、およびヘテロアリール基は、各例において独立して：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５およびＯＲ４から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    前記アルキル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヘテロシクロ
    アルキル基、ＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；ならびに
    −ＮＲａＲｂ基、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して：
    ・水素原子；
    ・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または
    ・ＮＲ４Ｒ５基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
    であり、
    ここで、
    Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基であるか；
    または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保有する窒素原子と、４員から７員の環を一緒に形成する；
    から選択され、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒがフェニル基である場合、フェニル基上の２つの隣接する置換基は、それらを保有しているフェニルと縮合されているヘテロシクロアルキル環を一緒に形成することができ、このヘテロシクロアルキルは、各例において独立して：オキソ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されている；］
    の化合物と、有機または無機塩基の存在下にて極性非プロトン性溶媒中で反応させる、前記方法。
  16. 式（ＩＩ）：
    Figure 2015512434
     ［式中：
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である；］
    の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  17. 式（ＸＩＩ）：
    Figure 2015512434
     ［式中：
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１または２に等しい；］
    の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  18. 式（ＸＩＶ）：
    Figure 2015512434
     ［式中：
    ＲαおよびＲβは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらを保有する炭素原子と、３員から５員の炭素環を一緒に形成し；
    Ｒ７は、アリール基またはヘテロアリール基であり、この基は、各例において独立して：シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’４、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’４、Ｒ８およびＯＲ８から選択される１つまたはいくつかの置換基で場合により置換されており；
    ここで、
    Ｒ’４は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくはアリール基であり、前記のアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＮＨ２基もしくはＯＨ基で場合により置換されており；
    Ｒ８は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    ｎは、１または２である；］
    の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬物。
  20. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  21. 癌を処置する際に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
JP2015503860A 2012-04-03 2013-04-02 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法およびその治療的使用 Active JP6096278B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1253044A FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2012-04-03 Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
FR1253044 2012-04-03
PCT/EP2013/056958 WO2013150036A1 (en) 2012-04-03 2013-04-02 Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015512434A true JP2015512434A (ja) 2015-04-27
JP6096278B2 JP6096278B2 (ja) 2017-03-15

Family

ID=48095815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015503860A Active JP6096278B2 (ja) 2012-04-03 2013-04-02 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法およびその治療的使用

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9115140B2 (ja)
EP (1) EP2834248B1 (ja)
JP (1) JP6096278B2 (ja)
KR (1) KR102039764B1 (ja)
CN (2) CN107652303B (ja)
AR (1) AR090572A1 (ja)
AU (1) AU2013244992B2 (ja)
BR (1) BR112014024489B1 (ja)
CA (1) CA2868685C (ja)
CL (1) CL2014002661A1 (ja)
CO (1) CO7091179A2 (ja)
CR (1) CR20140435A (ja)
CY (1) CY1117843T1 (ja)
DK (1) DK2834248T3 (ja)
DO (1) DOP2014000216A (ja)
EA (1) EA025558B1 (ja)
ES (1) ES2577382T3 (ja)
FR (1) FR2988722B1 (ja)
HK (2) HK1201263A1 (ja)
HR (1) HRP20160649T1 (ja)
HU (1) HUE027895T2 (ja)
IL (1) IL234960A (ja)
MA (1) MA37384B1 (ja)
MX (1) MX355104B (ja)
MY (1) MY166151A (ja)
PE (1) PE20150289A1 (ja)
PH (1) PH12014502180A1 (ja)
PL (1) PL2834248T3 (ja)
PT (1) PT2834248E (ja)
RS (1) RS54850B1 (ja)
SG (1) SG11201406091RA (ja)
SI (1) SI2834248T1 (ja)
TN (1) TN2014000415A1 (ja)
TW (1) TWI579288B (ja)
UA (1) UA112685C2 (ja)
UY (1) UY34725A (ja)
WO (1) WO2013150036A1 (ja)
ZA (1) ZA201407021B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP3149008B8 (en) * 2014-05-28 2019-03-06 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd Certain protein kinase inhibitors
WO2016169504A1 (zh) * 2015-04-24 2016-10-27 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN108779117B (zh) * 2015-12-27 2021-08-31 重庆复创医药研究有限公司 一类激酶抑制剂
KR102374033B1 (ko) * 2016-05-07 2022-03-14 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 특정 단백질 키나제 억제제
AU2018333913B2 (en) 2017-09-14 2022-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Compound having cyclic structure
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
CN110551142B (zh) * 2018-05-31 2023-05-12 上海再极医药科技有限公司 一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
CN110922421B (zh) * 2019-12-17 2023-05-05 安徽英特美科技有限公司 一种n-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
WO2021180032A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Therapeutic Methods
WO2023169461A1 (zh) * 2022-03-08 2023-09-14 广州再极医药科技有限公司 一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009535335A (ja) * 2006-04-26 2009-10-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド ホスホイノシチド３−キナーゼ抑制剤化合物およびその使用方法
JP2011503115A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド Ｎ含有複素環式化合物
WO2011049332A2 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Korea Institute Of Science And Technology 2,7-substituted thieno[3,2-d]pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors
WO2011062372A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Korea Institute Of Science And Technology 2, 4, 7 -substituted thieno [3, 2 -d] pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors
JP2011518132A (ja) * 2008-04-09 2011-06-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チエノピリミジン

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470356A1 (de) * 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1280580A (zh) * 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
DE10042997A1 (de) 2000-09-01 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
PL2091918T3 (pl) 2006-12-08 2015-02-27 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
WO2012004900A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009535335A (ja) * 2006-04-26 2009-10-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド ホスホイノシチド３−キナーゼ抑制剤化合物およびその使用方法
JP2011503115A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド Ｎ含有複素環式化合物
JP2011518132A (ja) * 2008-04-09 2011-06-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チエノピリミジン
WO2011049332A2 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Korea Institute Of Science And Technology 2,7-substituted thieno[3,2-d]pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors
WO2011062372A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Korea Institute Of Science And Technology 2, 4, 7 -substituted thieno [3, 2 -d] pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UA112685C2 (uk) 2016-10-10
SG11201406091RA (en) 2014-10-30
FR2988722B1 (fr) 2014-05-09
EA025558B1 (ru) 2017-01-30
US10980816B2 (en) 2021-04-20
HK1201263A1 (zh) 2015-08-28
CN107652303B (zh) 2020-08-04
PL2834248T3 (pl) 2016-09-30
EP2834248A1 (en) 2015-02-11
CN107652303A (zh) 2018-02-02
DOP2014000216A (es) 2017-09-15
CN104540834A (zh) 2015-04-22
ES2577382T3 (es) 2016-07-14
PH12014502180B1 (en) 2014-12-10
MY166151A (en) 2018-06-06
US20200078370A1 (en) 2020-03-12
US9744176B2 (en) 2017-08-29
RS54850B1 (sr) 2016-10-31
US10736904B2 (en) 2020-08-11
UY34725A (es) 2013-09-30
EA201491820A1 (ru) 2015-02-27
JP6096278B2 (ja) 2017-03-15
EP2834248B1 (en) 2016-03-16
KR102039764B1 (ko) 2019-11-01
SI2834248T1 (sl) 2016-07-29
US9115140B2 (en) 2015-08-25
DK2834248T3 (en) 2016-07-04
US20200323874A1 (en) 2020-10-15
TW201345914A (zh) 2013-11-16
CY1117843T1 (el) 2017-05-17
CA2868685A1 (en) 2013-10-10
MX355104B (es) 2018-04-05
US20150352124A1 (en) 2015-12-10
TWI579288B (zh) 2017-04-21
US10500212B2 (en) 2019-12-10
MX2014011921A (es) 2015-02-24
KR20150001781A (ko) 2015-01-06
CO7091179A2 (es) 2014-10-21
HUE027895T2 (en) 2016-10-28
MA37384B1 (fr) 2017-03-31
AU2013244992B2 (en) 2017-04-20
PE20150289A1 (es) 2015-03-05
PH12014502180A1 (en) 2014-12-10
HRP20160649T1 (hr) 2016-07-15
FR2988722A1 (fr) 2013-10-04
TN2014000415A1 (en) 2015-12-21
US20190151330A1 (en) 2019-05-23
PT2834248E (pt) 2016-06-24
AU2013244992A1 (en) 2014-10-23
CA2868685C (en) 2021-01-12
US20130261106A1 (en) 2013-10-03
WO2013150036A1 (en) 2013-10-10
CL2014002661A1 (es) 2014-12-26
US20170319594A1 (en) 2017-11-09
BR112014024489B1 (pt) 2020-11-10
AR090572A1 (es) 2014-11-19
ZA201407021B (en) 2015-11-25
HK1248214A1 (zh) 2018-10-12
IL234960A (en) 2017-06-29
CN104540834B (zh) 2017-11-14
CR20140435A (es) 2015-03-13
MA37384A1 (fr) 2016-06-30
US10220044B2 (en) 2019-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6096278B2 (ja) 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法およびその治療的使用
CN114456175B (zh) 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CA2650290C (en) Pharmaceutical compounds
CA2790571C (en) Imidazo [1, 2 -a] pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
TW202128685A (zh) 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
CN107438607A (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2015022926A1 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
JP2019517556A (ja) 新規なピペリジニル誘導体、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物
CN104507943A (zh) 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
CN109923116A (zh) 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
JP7556604B2 (ja) トリアジン系化合物およびその組成物と用途
WO2021233236A1 (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
EP4169904A1 (en) Substituted quinolines as improved nf-kb-inducing kinase (nik) inhibitors
OA17140A (en) Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160304

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160831

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160920

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161216

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170131

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170215

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6096278

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350