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JP2015504913A - 安定な非晶質のラルテグラビルカリウムプレミックス、及び、その調製方法 - Google Patents

安定な非晶質のラルテグラビルカリウムプレミックス、及び、その調製方法 Download PDF

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JP2015504913A JP2014553843A JP2014553843A JP2015504913A JP 2015504913 A JP2015504913 A JP 2015504913A JP 2014553843 A JP2014553843 A JP 2014553843A JP 2014553843 A JP2014553843 A JP 2014553843A JP 2015504913 A JP2015504913 A JP 2015504913A
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Abstract

本発明は、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックス、その製造方法、及び、その医薬組成物に関する。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、安定な非晶質（非結晶形）のラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）カリウムプレミックス、その製造方法、及び、その医薬組成物に関する。
〔背景技術〕
ラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）カリウムは、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒロドキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドカリウムとして、化学的に知られている。ラルテグラビルカリウムは、ＨＬ１感染症、エイズ（ＡＩＤＳ）、及び、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）の治療に使用される強力なＨＬ１インテグラーゼ阻害剤である。
Figure 2015504913
ラルテグラビルは、米国特許第７，１６９，７８０号公報に総称的に開示されており、ラルテグラビルのカリウム塩は、米国特許第７，７５４，７３１号公報に具体的に開示されている。ラルテグラビルは、水溶性に乏しい。ここで、ラルテグラビルのカリウム塩は、非常に高い水溶性を示すことから、動物モデルにおいてラルテグラビル遊離塩基に関する改善された薬物動態を発揮する。
多形は、結晶格子中の分子の配置が異なる２つ以上の異なる結晶相中に存在する化合物の存在可能性である。多形体は、同一の化学組成を有しているが、パッキング及び幾何学的配置が異なり、融点、Ｘ線解析パターン、密度、安定性、及び、溶解性などについて異なる物理的性質を示す。
米国特許第７，１６９，７８０号明細書 米国特許第７，７５４，７３１号明細書
製薬工業においては、種々の製剤原料の異なる多形体の開発のために広範囲の研究が実施されている。これにより、水溶性、改善された生物学的利用能、化学的安定性、保存可能期間などの向上した性能特性を有する、適した多形体が得られる。
文献検索により、ラルテグラビルカリウムは種々の多形相で存在し得ることが明らかとなっている。種々の多形相は、安定性、物理的特性、及び、薬物動態の観点で互いに異なっている。ラルテグラビルカリウムの多形体に着目している先行技術文献は、非常に少ないが、参照により本明細書に組み込む。
国際出願公開公報ＷＯ２００６／０６０７１２ Ａ２には、ラルテグラビルカリウムの２つの無水結晶形、すなわち、形態１及び形態３、並びに、形態２として指定された１つの結晶水和物が開示されている。特に形態１は、ラルテグラビル遊離塩基と比較して優れた生物学的利用能及び改善された薬物動態を示すことが知られている。形態１は、カリウム塩基、ラルテグラビル、水、及び、アルコールの混合物からラルテグラビルカリウムを結晶化することによって調製され得る。
水和結晶物の形態２は、ラルテグラビル、ＫＯＨ、アセトン、及び、微量の水の混合物を超音波処理することによって調製される。これに対して、無水結晶物の形態３は、エタノールから非晶質のラルテグラビルカリウムを結晶化することによって得られる。
国際出願公開公報ＷＯ２０１０／１４０１５６ Ａ２では、ラルテグラビルカリウムの非晶質形（非結晶形）と結晶形Ｈ１について説明されている。結晶形Ｈ１の調製方法は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または、これらの混合物中のラルテグラビルカリウム溶液を供給することと、さらに、得られた固体を分離及び単離することと、を含んでいる。非晶質形は、−１８０℃でラルテグラビルカリウム水溶液を凍結乾燥することによって得られる。明細書では、噴霧乾燥法によって非晶質ラルテグラビルカリウムを調製することについて言及しているが、それは、実施可能に開示するものではない。
非晶質ラルテグラビルカリウム及びその製造方法は、国際出願公開公報ＷＯ２０１０／１４０１５６ Ａ２に開示されているが、プレミックス体でのラルテグラビルカリウムは、より顕著な安定性を有し、容易に処方できるより優れた溶解特性を有する非晶質の製造物を獲得することについての本願発明者による新規なアプローチであり、これにより、医薬組成物を提供する。
プレミックスは、安定性、流動性、溶解性などの種々の関連した特性によって特徴付けられる。典型的なプレミックスは、例えば、プレミックスの安定性及び溶解性の向上という、上記の特性の低下を示す。種々のプレミックスが存在するが、この分野では、特性の向上した混合物（ミックス）を提示するプレミックスの継続的な調査が行われている。したがって、本発明では、ラルテグラビルカリウムが安定した非晶質で存在するプレミックス、そのプレミックスの製造方法、及び、前記ラルテグラビルカリウムプレミックスを含む医薬組成物を提供する。
マンニトールを含む非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ＰＥＧ−４０００を含む非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 アエロジル（登録商標）２００を含む非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
〔発明の概要〕
一局面では、本発明は、安定した非晶質であり、安定性及び溶解特性が向上したラルテグラビルカリウムプレミックス、及び、その調製方法を提供する。
他の局面では、本発明は、前記安定したラルテグラビルカリウムプレミックスを含む医薬組成物を提供する。
〔発明の詳細〕
「プレミックス」との用語は、ラルテグラビルカリウムと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせを説明するために、本明細書中で使用される。ここで、構成要素の個々の粒子は、光学顕微鏡法などの技術を利用しても区別することができない。実施形態では、薬剤は賦形剤粒子の表面上に、均一に又は不均一に分散していると考えられる。他の実施形態では、プレミックスは分子分散体または固体溶液の性質を有していると考えられている。粉末状の成分の単なる混合物は、プレミックスを構成しないであろう。
「賦形剤」または「薬学的に許容可能な賦形剤」との用語は、有効成分ではない医薬製品の成分を意味するが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、安定剤、界面活性剤などに限定はされない。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は、一般に、安全で、非毒性で、生物学的及びそれ以外においても望ましいものであり、ヒトへの医薬用途に加えて獣医学的使用に許容できるものである。一つの賦形剤は一つ以上の機能を発揮し得る。
本発明の一実施形態において、本発明は、増強された安定性、容易に医薬組成物に処方することができる溶解特性を有している、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを提供する。
本発明の別の実施形態において、本発明は、ラルテグラビルカリウムおよび少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを提供する。
本明細書中で説明するいずれの薬学的に許容可能な賦形剤も、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを調製する方法に使用され得る。
安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを調製する方法に使用される薬学的に許容可能な賦形剤は、「プレミックス剤」（予混合剤）とも称され得る。
安定な非晶質プレミックスは、本発明の医薬製剤または医薬組成物を調製するために、他の薬学的に許容可能な賦形剤とさらに混合され得る。
本明細書中で論じる好適なプレミックス剤又は薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、安定剤および界面活性剤またはこれらの混合物を含むが、これに限定はされない。安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを調製する方法に使用されるプレミックス剤または薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは、ポリビニルピロリドン（ポビドンとも呼ばれる）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール（マンニトール）、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（アエロジル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタル酸エステル、糖類、及び、前述の剤の一つ以上を含む結合物、からなる群から選択され、好ましくはポビドン、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びエアロゾル２００から選択される。
他の実施形態では、本発明は、以下の各ステップを含む、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを調製する方法を提供する。
（ｉ）溶媒中に結晶化ラルテグラビルカリウムの溶液を供給すること、
（ｉｉ）好適なプレミックス剤を添加すること、及び、
（ｉｉｉ）前記溶液から前記溶媒を実質的に除去し、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを提供すること。
ここで前記溶媒を「実質的に除去する」とは、溶媒溶液から溶媒を、少なくとも８０％、具体的には約８５％よりも多く、より具体的には約９０％よりも多く、さらにより具体的には約９９％よりも多く、最も具体的には本質的に完全に（１００％）除去することをいう。
ステップ（ｉ）において用いられる溶媒は、ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，クロロホルム，及び，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブタノール，２−ブタノール，及び，ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン，エチルメチルケトン，ジエチルケトン，及び，メチルイソブチルケトン等のケトン類；酢酸エチル，酢酸ｎ−プロピル，酢酸ｎ−ブチル，及び，酢酸ｔ−ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル，ジメチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，メチルｔ−ブチルエーテル，及び，１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル，及び，プロピオニトリルなどのニトリル；水；及び、これらの混合物；から選択される。
ステップ（ｉ）の反応は、０〜５０℃、好ましくは５〜４５℃、より好ましくは２０〜３０℃から選択される温度で実施される。
結晶ラルテグラビルカリウムは、ステップ（ｉ）の使用時に、従来技術で知られているラルテグラビルカリウムの結晶体から選択される。
ステップ（ｉｉ）の好適なプレミックス剤は、本明細書で論じられるあらゆる薬学的に許容可能な賦形剤であり得る。このような賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、安定剤、及び、界面活性剤、または、これらの混合物を含むが、これに限定はされない。
ステップ（ｉｉ）で使用される例示的なプレミックス剤または薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドンとも呼ばれる）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール（マンニトール）、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（アエロジル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタル酸エステル、糖類、及び、前述の剤の一つ以上を含む混合物、からなる群から選択され、好ましくはポビドン、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びエアロゾル２００から選択される。
ステップ（ｉｉｉ）における溶媒の除去は、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを得るために、例えば、溶媒の完全な蒸発、溶液の濃縮、または、溶媒の蒸留によって、不活性雰囲気下で達成される。
別の実施形態では、溶媒は蒸発によって除去される。蒸発は、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）または凍結乾燥技術によって氷点下の温度で実現される。溶液は、例えば、パイロットプラントロータ（Ｒｏｔａ）蒸気、真空パドル乾燥機（Ｖａｃｕｕｍ Ｐａｄｄｌｅ Ｄｒｙｅｒ）を使用して、またあるいは、攪拌薄膜乾燥機（「ＡＴＦＤ」）の使用によるフラッシュ蒸発技術によって、約７２０ミリメートルＨｇを超える真空下で従来の反応器を使用して、またあるいは、乾燥非晶質粉末を得るための噴霧乾燥によって、完全に蒸発される。
蒸留プロセスは、大気圧または減圧下で行うことができる。具体的には、溶媒は、約７６０ｍｍＨｇ以下の圧力、より具体的には約４００ｍｍＨｇ以下の圧力、さらにより具体的には約８０ｍｍＨｇ以下の圧力、最も具体的には約３０〜８０ｍｍＨｇの圧力で、除去される。
溶媒は、噴霧乾燥によって除去することもできる。ここで、溶液は、ラルテグラビルカリウムを含み、プレミックス剤は、１０〜３００ｍｌ／ｈｒの範囲の流量、より具体的には４０〜２００ｍｌ／ｈｒの範囲の流量で噴霧乾燥器に噴霧される。使用される噴霧乾燥器への空気流入口の温度は、約３０℃〜約１５０℃の範囲、具体的には約６５℃〜約１１０℃の範囲であってもよく、使用される空気流出口の温度は、約３０℃〜約９０℃の範囲であってもよい。
他の好適な方法は、垂直攪拌薄膜乾燥（または蒸発）である。攪拌薄膜蒸発技術は、制御された条件下で流動性フィルムを機械的に攪拌するとともに間接的な熱伝達を用いて揮発性成分を分離することを含む。垂直攪拌薄膜乾燥（または蒸発）（ＡＴＦＤ−Ｖ）においては、開始溶液は、中心の回転式攪拌機と外側の加熱ジャケットとの間にある円筒状の空間内に上部から供給される。加熱ジャケットが、それを加熱しながら、ロータの回転が、下方へ流れる溶液を攪拌する。
本明細書で開示された方法（プロセス）によって得られる、プレミックス剤を含むラルテグラビルカリウムは、例えば、真空トレー乾燥機（Ｖａｃｕｕｍ Ｔｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）、ロトコン（Ｒｏｔｏｃｏｎ）真空乾燥機、真空パドル乾燥機（Ｖａｃｕｕｍ Ｐａｄｄｌｅ Ｄｒｙｅｒ）、または、パイロットプラントロータ（Ｒｏｔａ）蒸気を用いて、さらに乾燥（好ましくは、回転乾燥）され、残余の溶媒をより減少させてもよい。乾燥は、残余の溶媒成分が望ましい量に減少するまで減圧下で行うこともできる。ここで、望ましい量とは、例えば、ヒト用医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）のガイドラインで与えられる限度内にある量である。
他の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤と安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスとを含む医薬組成物を提供する。
プレミックスは、粉末、顆粒、カプセル、錠剤、ペレットなどのような種々の医薬組成物に製剤化することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、直接圧縮、二重圧縮、押出球状化、層化などの当該技術分野において公知の種々の方法によって形成することができる。組成物または製剤は、コーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。錠剤やカプセルなどの組成物のコーティングは、当該技術分野においてよく知られている。
薬学的に許容可能な賦形剤は、プレミックスを最終的な医薬剤形へ変換するための要求に応じて活用されてもよい。このような賦形剤には、例えば、希釈剤、結合剤、安定剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、及び、固体医薬剤形の調製において一般に使用される他の添加剤のうちのいずれか一つ以上が含まれる。
希釈剤：
種々の有用な充填剤または希釈剤は、デンプン、ラクトース、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤ２００）、セルロース誘導体、粉砂糖を含むが、これに限定されない。種々の等級のラクトースは、ラクトース一水和物、ラクトースＤＴ（直接打錠）、ラクトース無水物、Ｆｌｏｗｌａｃ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、及び、その他のものを含むが、これに限定されない。種々のデンプンは、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）からのデンプン１５００グレード、デンプン１５００ＬＭグレード（低含水率グレード）、予め完全にゼラチン化されたデンプン、及び、その他のものを含むが、これに限定はされない。使用可能な種々のセルロース化合物には、結晶セルロース及び粉末状セルロースが含まれる。結晶セルロース製品は、例えば、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標） ＫＧ８０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、及び、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ１１２微晶質セルロース１１４、及び、微晶質セルロース１１２を含むが、これに限定はされない。他の有用な希釈剤は、カルメロース、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤ２００），ソルビトール，及び，キシリトールなどの糖アルコール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び、第三リン酸カルシウムを含むが、これに限定はされない。
結合剤
種々の有用な結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ、ＫｌｕｃｅｌＥＸＦ）とも呼ばれ、種々の等級（グレード）において有用である）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））とも呼ばれ、種々の等級（グレード）において有用である）、ポリビニルピロリドンまたはポビドン（例えば、等級（グレード）ＰＶＰ−Ｋ２５、ＰＶＰ−Ｋ２９、ＰＶＰ−Ｋ３０、及び、ＰＶＰ−Ｋ９０）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ−６３０（コポビドン）、粉末アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、メチルセルロース、ポリメタクリレート、及び、デンプンなどを含むが、これに限定はされない。
崩壊剤
種々の有用な崩壊剤は、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、架橋ポビドン，Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ，Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ，ＸＩ−１０，及び，ＩＮＦ−１０を含むがこれに限定されない商業的に入手可能なクロスポビドン製品の例、及び、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含むがこれに限定はされない。低置換ヒドロキシプロピルセルロースの例は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１，ＬＨ２１，ＬＨ３１，ＬＨ２２，ＬＨ３２，ＬＨ２０，ＬＨ３０，ＬＨ３２，及び、ＬＨ３３を含むがこれに限定はされない。他の有用な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び、デンプンが含まれる。
安定剤
種々の有用な安定剤は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及び、カルシウムの塩基性無機塩などの塩基性無機塩を含むが、これに限定はされない。ナトリウムの塩基性無機塩の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。カリウムの塩基性無機塩の例としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。マグネシウムの塩基性無機塩の例としては、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト［Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ］、水酸化マグネシウムアルミニウム［２．５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ］などが挙げられる。カルシウムの塩基性無機塩の例としては、沈殿した炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
界面活性剤
有用な界面活性剤には、非イオン性、カチオン性、アニオン性の界面活性剤が含まれる。有用な非イオン性界面活性剤には、ステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸ジメチレングリコール、ステアリン酸グリセロール、ソルビタンエステル（ＳＰＡＮ（登録商標））、及び、ポリヒドロキシエチレン処理されたソルビタンエステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標））、脂肪族アルコールとＰＥＧエーテル、フェノールとＰＥＧエーテルが含まれる。有用なカチオン性界面活性剤には、第４級アンモニウム塩（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム）、及び、アミン塩（例えば、オクタデシルアミン塩酸塩）が含まれる。有用なアニオン性界面活性剤には、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸アンモニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、及び、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムが含まれる。天然の界面活性剤として、例えば、リン脂質（例えば、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアセチル（ｄｉａｃｅｙｌ）ホスファチジルコリン、及び、ジアセチル（ｄｉａｃｅｙｌ）ホスファチジン酸）、及び、これらの前駆体、並びに、例えば大豆レシチンや卵黄などといったこれらの誘導体が使用されてもよい。
潤滑剤
任意の薬学的に許容可能な錠剤化潤滑剤の有効量は、圧縮錠剤を補助するために添加することができる。有用な錠剤潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアリン酸、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物性油脂、ステアリン酸、及び、これらの組み合わせが含まれる。
流動促進剤
一つ以上の流動促進材料は、粉末ブレンドの流動性を改善し、剤形の重量の変化を最小化するために使用され得る。有用な流動促進剤は、シリコーン二酸化物、タルク、及び、これらの組み合わせを含むが、これに限定はされない。
着色剤
着色剤は、例えば治療薬剤の種類や容量を示すために、組成物を色で識別するために使用することができる。好適な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ着色剤、天然果汁濃縮物、例えば、酸化チタン，二酸化ケイ素，酸化鉄，酸化亜鉛などの顔料、及び、これらを組み合わせた顔料などの、天然及び／又は人工の化合物を含むがこれに限定はされない。
コーティングのための有用な添加剤は、可塑剤、抗接着剤、乳白剤、溶媒、及び、必要に応じて、着色剤、潤滑剤、顔料、消泡剤、研磨剤を含むが、これに限定はされない。
種々の有用な可塑剤は、例えば、ヒマシ油、ジアセチレート化されたモノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、及び、クエン酸トリエチルなどの物質を含むが、これに限定はされない。また、可塑剤の混合物を用いてもよい。可塑剤の種類は、コーティング剤の種類に依存する。二酸化チタン（ｔｉｔｉａｎｉｕｍ ｄｉｏｘｉｄｅ）のような乳白剤は、典型的には、コーティングの総重量に基づいて約１０％〜約２０％の範囲の量で存在してもよい。
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染の治療又は予防のため、あるいは、ＡＩＤＳ発症の治療、予防、又は遅延のために、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを（単独で、または、医薬組成物の活性成分としてのいずれかで）、上記の阻害、治療、予防、又は、遅延を必要とする対象者に、有効量投与することを含む。
本発明はまた、抗ＨＩＶ剤と組み合わせた、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスの使用を含む。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。しかし、この実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでない。
Ｘ線回折パターンは、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’Ｐｅｒｔｐｒｏ機を使用して、以下の測定パラメータで測定された。
スキャン軸：ゴニオ（Ｇｏｎｉｏ）
ステップサイズ：０．００８０°
スキャンタイプ：連続
ＤＬ１アージェンス（ｅｒｇｅｎｃｅ）スリットサイズ：０．２３９３°
アノード材料：銅（Ｃｕ）
放射タイプ：Ｋ−アルファ１
スキャン：３．４９〜４０°２θ
回転：あり
測定温度：２５℃
Figure 2015504913
〔実施例１〕
マンニトールを含む非晶質ラルテグラビルカリウムの調製
２０ｇの結晶ラルテグラビルカリウムの形態Ｉを、２０℃で３００ｍｌのミリポア水に懸濁し、６０分間攪拌して、透明な溶液を得た。次に、プレミックス剤として、１．０ｇのマンニトールを添加した。結果物を２０〜２５℃で１０分間さらに攪拌し、反応物をろ過し、ロータリエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標））を用いて、その濾過物を４５〜５５℃で減圧下濃縮して、固体物を得た。その後、得られた固体物を、ロータリエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、６０℃で減圧乾燥し、マンニトールを含む非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを１７．９６ｇ（８９．８％）得た。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度＝９９．８％
〔実施例２〕
ＰＥＧ−４０００を含む非晶質ラルテグラビルカリウムの調製
２０ｇの結晶ラルテグラビルカリウムの形態Ｉを、２０℃で３００ｍｌのミリポア水に懸濁し、１０分間攪拌して、透明な溶液を得た。次に、プレミックス剤として、２．０ｇのＰＥＧ−４０００を添加した。結果物を２０〜２５℃で６０分間さらに攪拌し、反応物をろ過し、ロータリエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標））を用いて、その濾過物を４５〜５５℃で減圧下濃縮して、固体物を得た。その後、得られた固体物を、ロータリエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、６０℃で減圧乾燥し、ＰＥＧ−４０００を含む非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを１９．７５ｇ（９８．７５％）得た。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度＝９９．５４％
〔実施例３〕
アエロジル２００を含む非晶質ラルテグラビルカリウムの調製
２０ｇの結晶ラルテグラビルカリウムの形態Ｉを、２０℃で３００ｍｌのミリポア水に懸濁し、１０分間攪拌して、透明な溶液を得た。次に、プレミックス剤として、１．０ｇのアエロジル２００を添加した。結果物を２０〜２５℃で６０分間さらに攪拌し、反応物をろ過し、ロータリエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標））を用いて、その濾過物を４５〜５５℃で減圧下濃縮して、固体物を得た。その後、得られた固体物を、ロータリエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、６０℃で減圧乾燥し、ＰＥＧ−４０００を含む非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを１７．５５ｇ（８７．７５％）得た。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度＝９９．６６％

Claims (10)

  1. ラルテグラビルカリウムと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックス。
  2. 前記薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、安定剤、流動促進剤、または、界面活性剤、または、これらの混合物であり得る、請求項１に記載の安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックス。
  3. 薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドンとも呼ばれる）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール（マンニトール）、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（アエロジル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタル酸エステル、糖類、及び、これらの混合物、からなる群から選択される、請求項２に記載の安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックス。
  4. 安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを調製する方法であって、
    （ｉ）溶媒中に結晶化ラルテグラビルカリウムの溶液を供給することと、
    （ｉｉ）好適なプレミックス剤を添加することと、
    （ｉｉｉ）前記溶液から前記溶媒を実質的に除去し、安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを提供することと、
    を含む方法。
  5. ステップｉ）の溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及び、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、及び、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、及び、酢酸ｔ−ブチル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、及び、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、水、及び、これらの混合物、からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. ステップｉｉ）の前記プレミックス剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドンとも呼ばれる）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール（マンニトール）、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（アエロジル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタル酸エステル、糖類、及び、これらの混合物、からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  7. ステップｉｉｉ）における前記溶媒の除去は、溶媒の完全な蒸発、溶液の濃縮、または、蒸留、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、または、凍結乾燥、攪拌薄膜乾燥（ＡＴＦＤ）、または、これらの組み合わせによって達成される、請求項４に記載の方法。
  8. 請求項１に記載の安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬製剤。
  9. 錠剤、カプセル、粉末、カプレット、顆粒、ペレット、錠剤中の錠剤、カプセル中の錠剤、カプセル中のペレット、カプセル中の粉末、及び、カプセル中の顆粒の形態である、請求項８に記載の医薬製剤。
  10. ＨＩＶインテグラーゼの治療または阻害のため、あるいは、ＨＩＶ感染の予防のための方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の安定な非晶質ラルテグラビルカリウムプレミックスを含む医薬組成物を投与することを含み、
    付加的な薬学的に許容可能な賦形剤とともに、かつ、任意に他の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて、前記医薬組成物を投与する、方法。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10391178B2 (en) 2014-03-21 2019-08-27 Mylan Laboratories Limited Premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
CN104146949A (zh) * 2014-08-29 2014-11-19 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种延胡索酸泰妙菌素预混剂及其制备方法
TWI790189B (zh) 2015-01-02 2023-01-21 美商梅拉洛伊卡公司 細菌組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010140156A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of raltegravir potassium
WO2011024192A2 (en) * 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
WO2011123754A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Raltegravir salts and crystalline forms thereof
WO2011148381A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102229605B (zh) 2001-10-26 2015-01-14 Msd意大利有限公司 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
UA87884C2 (uk) 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
CN101161244A (zh) * 2006-10-13 2008-04-16 上海世康特制药有限公司 尼莫地平片剂及其制备方法
US20120093738A1 (en) * 2009-06-11 2012-04-19 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010140156A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of raltegravir potassium
WO2011024192A2 (en) * 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
WO2011123754A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Raltegravir salts and crystalline forms thereof
WO2011148381A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir

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