JP2021193083A - キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物を含有する腸溶性製剤を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する腸溶性製剤。前記化合物又はその塩が非晶質を含み、ハードカプセル剤である腸溶性製剤。（Ｒ１は置換／無置換のフェニル基を表し、置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基を表し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を表し、Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し、Ｘは酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す。）【選択図】なし

Description

本発明は、高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する腸溶性製剤に関する。 本願は、２０１９年６月４日に、日本に出願された特願２０１９−１０４５３３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

高尿酸血症は痛風又は腎不全等を来たし、また冠動脈疾患の危険因子と考えられている。高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されている。したがって、高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、高齢化に伴う種々の生活習慣病の予防につながる。 現在、高尿酸血症の治療には、主にアロプリノールやフェブキソスタット等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤が用いられている。 アロプリノールやフェブキソスタット等の公知のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、固形製剤、より具体的には胃溶性の錠剤、として開発されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２）。固形製剤は大量生産に適する、又は患者の立場から携帯に便利である等のメリットを有し、医薬品において最も多く適用されている剤形となっている。これらの薬剤は胃において錠剤が速やかに崩壊し、薬物が吸収されることにより十分な薬効を発揮する。 また、同様のメカニズムを有する化合物として、国際公開第２００５/１２１１５３号パンフレット（特許文献１）記載の化合物が報告されている。 特許文献１には、実施例５１の薬理実験２において発明化合物と前記アロプリノールやフェブキソスタットとの血漿中尿酸値抑制率についての比較実験が開示されている。この実験では、胃溶性の製剤が意図され、メチルセルロースを用いた薬物懸濁投与が行われている。その結果、発明化合物は優れた尿酸値低下作用を示している。

本発明者らは、特許文献１に開示された高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物について検討を行ったところ、本化合物を生体に経口投与したときの生体内における吸収性には、なお改善の余地があることを見出した。

国際公開第２００５／１２１１５３号

フェブキソスタット 米国添付文書２００９年２月１３日 ザイロリック 米国添付文書レビュー２００２年７月２６日

本発明は、特許文献１に開示された化合物又はその医薬的に許容され得る塩の生体内における吸収性を改善すること、及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、特許文献１に開示された化合物又はその医薬的に許容され得る塩の吸収性の改善について種々検討を行った結果、腸溶性製剤とすることにより生体内における吸収性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の側面を有する。［１］一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は無置換のフェニル基、又は置換基により置換されたフェニル基を表し、前記置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基を表し、Ｒ^２はシアノ基又はニトロ基を表し、Ｒ^３は水素原子又は水酸基を表し、Ｘは酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する腸溶性製剤；［２］Ｒ^１が、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子により置換されたフェニル基である［１］記載の腸溶性製剤；［３］Ｘが酸素原子である［１］又は［２］記載の腸溶性製剤；［４］Ｙが硫黄原子である［１］〜［３］のいずれか一項記載の腸溶性製剤；［５］［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、その非晶質を含み、前記非晶質の含有量は、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、８０重量％以上である［１］〜［４］のいずれか１つに記載の腸溶性製剤；又は［６］腸溶性製剤がハードカプセル剤である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の腸溶性製剤。

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する腸溶性製剤は、生体内において高い吸収性を示すことから、高尿酸血症等の治療剤として有用である。

化合物１４の非晶質の湿式レーザー回折法による粒子径分布を示す図である。 実施例１のカプセル剤と比較例１のカプセル剤をイヌへ投与したときの血漿中薬物濃度−時間曲線を示す図である。 化合物１４の結晶質の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 化合物１４の非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを示す図であり、（ａ）は保存前、（ｂ）は遮光・気密及び室温条件で１週間保存後、（ｃ）は遮光・気密及び室温条件で２週間保存後、及び（ｄ）は遮光・気密及び室温条件で４週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ示す図である。

以下、本発明について更に詳細に説明する。本発明の腸溶性製剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する。 一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^１は無置換のフェニル基、又は置換基により置換されたフェニル基を表す。 Ｒ^１で示されるフェニル基における置換基の「炭素数１〜８のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基等が挙げられる。

Ｒ^１で示されるフェニル基における置換基の「ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基」としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、好ましくはフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

Ｒ^１で示されるフェニル基における置換基の「炭素数１〜８のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基等が挙げられる。

Ｒ^１で示されるフェニル基における置換基の「炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｒ^１で示されるフェニル基における置換基の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。

Ｒ^１としては、無置換のフェニル基が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^２はシアノ基又はニトロ基を表すが、シアノ基が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^３は水素原子又はヒドロキシ基を表すが、水素原子が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−を表すが、酸素原子が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表すが、硫黄原子が好ましい。

一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、カリウム塩が好ましい。

本発明の１つの実施態様である腸溶性製剤が含有する一般式（Ｉ）の化合物は、例えば特許文献１又は国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１９／１７４３９号明細書に記載の合成法により得ることができる。

本発明の腸溶性製剤が含有する一般式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物としては、表１の化合物が挙げられる。表中、Ｍｅはメチル基を表す。

化合物１〜化合物１５は、医薬的に許容され得る塩を形成していてもよく、中でも、化合物３〜化合物５、化合物８〜化合物１０、化合物１３〜化合物１４、又はこれらの化合物の医薬的に許容され得る塩が好ましい。

本発明の腸溶性製剤において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、その一部又は全部が非晶質として存在することが好ましい。ここで、非晶質とは、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の原子間又は分子間に短距離秩序を有するが、結晶のように長距離秩序を有しない状態の物質を意味する。本発明において、非晶質は、Ｘ線回折において、ハローピークを示すことにより特定することができる。 本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、５０重量％以上が非晶質として存在することが好ましく、８０％重量以上が非晶質として存在することがより好ましく、９０重量％以上が非晶質として存在することがより好ましく、９５重量％以上が非晶質として存在することが更に好ましく、１００重量％が非晶質であってもよい。また一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容され得る塩は結晶であってもよく、この場合総重量に対して、５０重量％未満の非晶質が存在してもよく、４０％重量以下が非晶質であってもよく、３０重量％以下が非晶質であってもよく、２０重量％以下が非晶質であってもよく、１０重量％が非晶質であってもよく、全く存在しなくてもよい。上記非晶質の存在率は、Ｘ線回折法によって求めることができる。上記非晶質の存在率において、残余は結晶質である。すなわち、それぞれの存在率の記載において、非晶質と結晶質の存在率の合計は１００重量％である。

一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の非晶質の製造方法は、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を噴霧乾燥法（スプレードライ法ともいう）に付すことより得ることができる。より具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び所望により医薬的に許容され得る添加剤を後述の溶媒に加え溶液又は懸濁液とし、前記溶液又は懸濁液を回転円盤による遠心噴霧又は圧力ノズルによる加圧噴霧により微細な霧状にし、これを乾燥媒体中（例えば加熱した空気又は窒素ガス）に噴出させることにより、非晶質の粉状の乾燥物として得ることができる。噴霧乾燥法において、乾燥媒体の温度は、例えば、５０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃である。前記乾燥媒体は、一定方向に流動させていてもよく、例えば、０．１〜０．６ｍ^３／ｍｉｎの風量として流動させることができる。 噴霧乾燥法で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の炭素数が１〜６のアルコールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類、アセトニトリル、及び水等が挙げられ、これらの溶媒を１種単独又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。中でも、エ
タノール、テトラヒドロフラン及びこれらの溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の非晶質の製造方法の別法としては、凍結乾燥法が挙げられる。より具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を溶媒に溶解させた後、溶液を凍結乾燥することで、製造することもできる。 凍結乾燥法で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の炭素数が１〜６のアルコールを含むアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；及び水等が挙げられ、これらの溶媒を１種単独又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の非晶質の粒子径は特に制限されないが、発明の効果の点や製剤化の観点から、例えば、体積平均粒子径（Ｄ５０）として、２０μｍ以下、好ましくは１〜１５μｍ、より好ましくは１〜１０μｍ、さらに好ましくは１．５〜５μｍ、最も好ましくは２〜５μｍが挙げられる。 なお、前記体積平均粒子径（Ｄ５０）の測定は、通常、例えば測定試料を水、又はエタノール等の溶媒に分散させ、レーザー回折法により粒子径分布を測定することにより行うことができる。前記測定試料は超音波を照射等することにより溶媒に分散させてもよい。前記粒子径分布は、粒子径分布測定装置（例えば、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）レーザー回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ‐２２００等）により測定することができる。得られた粒子径分布の結果から体積平均粒子径（Ｄ５０）を求めることができる。また、データ収集及び分析のために市販のソフトウェア（例えば、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＷｉｎｇＳＡＬＤ−２２００ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０２等）を用いることができる。

本発明に係る「腸溶性製剤」とは、有効成分の胃内での分解を防ぐか、又は有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤である。腸溶性製剤それ自体は日本薬局方に記載されている。腸溶性製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤及びカプセル剤等の剤形が知られている。これらの剤形の製法としては、（ｉ）有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を腸溶性高分子でコーティングした腸溶性顆粒を製造し、これを含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤とする方法、（ii）有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤を製造し、これらの製剤を腸溶性高分子でコーティングする方法、又は（iii）腸溶性の基剤からなるハードカプセルに有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を収容する方法、等が挙げられる。 すなわち、本発明の腸溶性製剤としては、（ｉ）有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を腸溶性高分子でコーティングした腸溶性顆粒を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤、（ii）腸溶性高分子でコーティングされた、有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤、又は（iii）腸溶性の基剤からなるハードカプセルに有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤が収容されたハードカプセル剤、等が挙げられる。 前記腸溶性の基剤は、それ自体公知の腸溶性高分子から構成される基剤を意味し、当該腸溶性高分子としては、後述のコーティング用の腸溶性高分子として例示した腸溶性高分子が挙げられる。

本発明で用いられるコーティング用の腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）等の腸溶性のメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースともいう）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートともいう）（信越化学社製、ＨＰＭＣＡＳと略す場合がある）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートともいう）（信越化学社製、ＨＰＭＣＰと略す場合がある）、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業株式会社製、ＣＭＥＣと略す場合がある）及びセラセフェート（セルロースアセテートフタレートともいう）等の腸溶性のセルロース系ポリマー及びポリビニルアルコールアセテートフタレート（カラコン社製）等の腸溶性のビニルアルコール系ポリマーが挙げられるが、腸溶性のセルロース系ポリマー等が好ましい。中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましい。 前記腸溶性顆粒は公知の方法に従って製造することができる。例えば、転動流動層造粒及び流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、又は撹拌造粒法等により顆粒を製造した後、腸溶性コーティング液で被覆し乾燥することで製造することができる。 前記腸溶性コーティング液は、前記腸溶性高分子を溶媒に添加し、必要に応じて溶媒を濃縮する方法等によって調製することができる。腸溶性コーティング液の調製に使用される溶媒としては、水、若しくはメタノール及びエタノール等のアルコール系溶媒、又はこれらの混合液等が挙げられる。必要に応じ、結合剤、可塑剤、被覆基剤、界面活性剤及び賦形剤等の医薬的に許容され得る添加剤を適宜配合することができる。溶媒の量は特には制限されないが、溶解物の全重量（すなわち、前記腸溶性高分子及び医薬的に許容され得る添加剤の全重量）に対し３〜１０倍量用いることができる。

前記腸溶性高分子でコーティングされた、有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤は、有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤を公知の方法に従って製造し、得られたこれらの製剤を前記腸溶性コーティング液で被覆し乾燥することで製造することができる。

腸溶性の基剤からなるハードカプセルとしては市販のものを用いることができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む腸溶性の基剤からなるハードカプセルを用いることができ、より具体的には、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ（カプスゲル社製）等を用いることができる。

本発明の腸溶性製剤には、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤を配合することができ、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を適宜組み合わせて必要量配合することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。

前記結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、及びアラビアゴム末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、又はポリビニルピロリドン等が好ましい。

前記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロースともいう）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン等が好ましく、クロスポビドン等がより好ましい。用いられる崩壊剤の配合量は、例えば、有効成分を含む粒子の全重量に対して、５〜３０重量％が好ましく、５〜１５重量％がより好ましい。また、錠剤に配合する場合には、有効成分を含む打錠用顆粒の全重量に対して、１〜１０重量％が好ましく、２〜６重量％がより好ましい。

前記賦形剤は、医薬製剤の練合工程、造粒工程又は造粒後末工程のいずれにも配合することができる。前記賦形剤としては、結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースともいう）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、及びデキストリン等の糖類、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びエリスリトール等の糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩等が挙げられ、結晶セルロース等が好ましい。

前記滑沢剤としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、及びタルク等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はショ糖脂肪酸エステル等が好ましい。

また、前記腸溶性製剤において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を腸溶性高分子と混合して用いることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の過飽和溶液からの再結晶化が抑制され得る。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と腸溶性高分子とが混合されているときは、それらが均一に混合されていることが好ましい。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と前記腸溶性高分子との重量比は、１：０．５〜１:１０、好ましくは１：１〜１：５、より好ましくは１：２〜１：５、さらに好ましくは１：１〜１：４を例示できる。 前記腸溶性高分子としては、前記コーティング用の腸溶性高分子が挙げられ、セルロース系ポリマー等が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等がより好ましい。 なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と腸溶性高分子の混合の際、前記医薬的に許容され得る添加剤を適宜配合することができる。

本発明の腸溶性製剤は、ヒト又はその他の哺乳動物に経口的又は非経口的、より好ましくは経口的に投与することができ、高尿酸血症、又は痛風の治療薬として有用である。本明細書において、「治療」には、治療に加えて、予防又は予防的使用の概念を含んでいてもよい。 本発明の１つの側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する医薬組成物である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を
含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、かつ前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、更に腸溶性高分子と混合されている医薬組成物である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、かつ前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、更に腸溶性高分子と混合されている、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する医薬組成物である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、かつ前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている医薬組成物である。 本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、かつ前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。 本発明の別の側面は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する医薬組成物である。 本発明の別の側面は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。 本発明の別の側面は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有し、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている医薬組成物である。 本発明の別の側面は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有し、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。 本発明の別の側面は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が収容されたハードカプセル剤である。 本発明の別の側面は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が収容されたハードカプセル剤である。 本発明の別の側面は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が収容され、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が更に腸溶性高分子と混合されているハードカプセル剤である。 本発明の別の側面は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が収容され、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されているハードカプセル剤である。 本発明のまた別の側面は、本発明の腸溶性製剤の治療的有効量を、高尿酸血症、又は痛風の治療が必要な対象に投与することを含む高尿酸血症、又は痛風の治療方法である。本発明の腸溶性製剤の投与量は、本発明の腸溶性製剤における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量に応じて調整することができる。また、投与方法、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。 本発明の腸溶性製剤の投与量は、例えば、成人においては、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量に換算して、通常、経口投与では１日１ｍｇ〜２０００ｍｇとなるように投与することができるが、年齢、症状等により増減することができる。また、投与回数としては、例えば、１日当たり、１〜３回、好ましくは１〜２回が挙げられる。

以下に実施例、比較例及び試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１及び比較例１、腸溶性カプセルの製造＞ 化合物１４（２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）−７−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン）９ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略す場合がある）、エタノール、及び水の混合溶媒（重量比：ＴＨＦ／エタノール／水＝１６００．５／２５４．５／８１）１９３６ｇに溶解した後（少し温めて溶解）、ペリスタポンプ経由で約５ｍＬ／ｍｉｎの速度でスプレードライヤーに汲み上げ、２流体ノズル（直径５０８μｍ）から入口温度８０℃、出口温度約６０℃、乾燥空気風量０．３０ｍ^３／ｍｉｎ、及びノズル噴霧空気圧力１．０ｋｇｆ／ｃｍ２の条件で噴霧乾燥及び造粒した。得られた乾燥物を室温で一晩放置し、化合物１４の１００％非晶質を得た。 得られた化合物１４の非晶質の体積平均粒子径（Ｄ５０）は、試料約２ｍｇを０．２％Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ水溶液に添加し、３０秒間超音波を照射して分散し、この分散液を用いて、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）レーザー回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ―２２００により測定した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＷｉｎｇＳＡＬＤ−２２００ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０２ソフトウェアをデータ収集及び分析のために用いた。化合物１４の非晶質の粒子径分布の結果を図１に示す。前記粒子径分布から求められる化合物１４の非晶質の体積平均粒子径（Ｄ５０）は２．９４９μｍであった。 得られた化合物１４の非晶質を表２に示すカプセルに各４０ｍｇ充填し、化合物１４の非晶質のカプセル剤を得た。

＜試験例１、化合物１４の非晶質のイヌにおける吸収性＞ 投与日前日夕方から絶食したビーグル犬（１〜５才、北山ラベス（株））に、実施例１のカプセル剤及び比較例１のカプセル剤を、１週間の投与間隔を設けたクロスオーバー法で、１回に１カプセルずつ（化合物１４として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ）単回経口投与した。採取時点は、投与前、投与後０．５、１、３、５、８及び２４時間とし、梼側皮静脈から採血した。得られた血液を１００００×ｇ、４℃で５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）大阪ソーダ）により測定した。なお、一般的にイヌは胃内ｐＨが高いことから、胃酸分泌刺激剤のペンタガストリンをカプセル剤投与の３０分前及び直前に各々，０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で筋肉注射した。その後、胃内溶液のｐＨを測定し、胃内ｐＨが低いことを確認しカプセル試料を投与した。 得られた測定値より血漿中薬物濃度−時間曲線を作成した。結果を図２に示した。なお、図中の薬物濃度は４例の平均値±標準偏差を示す。 実施例１の腸溶性のカプセル剤を用いると、比較例１の腸溶性を有しない通常の胃溶性のカプセル剤を使用したときに比べ、高い薬物濃度を示したことから、化合物１４の非晶質は腸溶性にすることにより吸収性が向上することが示された。

＜試験例２、化合物１４の非晶質状態の評価（粉末Ｘ線回折）＞ 非晶質が経日保管後においても非晶質の特性を保持していることは非常に重要であるため、実施例１の化合物１４の非晶質を遮光・気密で室温保存し、Ｘ線回折装置（Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ、Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて、化合物１４の非晶質状態の変化を評価した。結果を図４（ａ）〜（ｄ）に示した。比較として図３に化合物１４の結晶の粉末Ｘ線回折を示す。 実施例１のカプセル剤を遮光・気密で室温保存した場合、検討した４週間までの保存において、化合物１４の経日的な粉末Ｘ線回折パターンの変化はみられなかった。

本発明の腸溶性製剤は、生体内における有効成分の高い吸収性と、保存安定性を示すことから、高尿酸血症等の治療薬として有用である。

Claims (6)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１は無置換のフェニル基、又は置換基により置換されたフェニル基を表し、前記置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基を表し、Ｒ^２はシアノ基又はニトロ基を表し、Ｒ^３は水素原子又は水酸基を表し、Ｘは酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する腸溶性製剤。
2. Ｒ^１が、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子により置換されたフェニル基である請求項１記載の腸溶性製剤。
3. Ｘが酸素原子である請求項１又は２記載の腸溶性製剤。
4. Ｙが硫黄原子である請求項１〜３のいずれか一項記載の腸溶性製剤。
5. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、その非晶質を含み、前記非晶質の含有量は、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、８０重量％以上である請求項１〜４のいずれか一項記載の腸溶性製剤。
6. 腸溶性製剤がハードカプセル剤である請求項１〜５のいずれか一項記載の腸溶性製剤。
   

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