JP2014530240A - 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（Ｉ）［式中、変数の全ては、本明細書で定義されるとおりである］の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、医薬として用いられうる第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である。

Description

本発明は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインの阻害剤である新規な置換テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＱ）化合物およびそれらのアナログ、これらを含有する組成物、ならびに、例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のためのこれらの使用方法を提供する。

血栓塞栓性障害は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類のような抗凝固薬ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））のような抗血小板薬が利用可能であるにもかかわらず、依然として先進国における死因の第１位のままである。経口抗凝固薬ワルファリンは、血液凝固因子ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘおよびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、動脈および静脈の血栓症に有効であることが証明されている。しかしながら、ワルファリンは治療指数が低く、治療効果の出現が遅く、多くの食物および薬剤と相互作用し、モニタリングおよび用量の調整が必要であるため、その使用は限定されている。それゆえ、広範囲にわたり血栓塞栓性障害を予防し、治療するための安全で有効な経口抗凝固薬の発見および開発がますます重要となっている。

アプローチの１つは、凝固第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）の阻害を標的とすることによるトロンビン産生の阻害である。第ＸＩａ因子は、インビボにおいて組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）と結合して第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）が産生されることにより開始される血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。この結果生じるＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、それにより第Ｘａ因子（ＦＸａ）が産生される。産生されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤により遮断される前にプロトロンビンの少量のトロンビンへの変換を触媒する。凝固過程は、次いで、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化にさらに伝播される（非特許文献１）。この結果であるトロンビンのバーストにより、フィブリノーゲンは重合して血餅の構造的な枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換される（非特許文献２）。よって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播に重要な役割を果たし、それ故に抗血栓治療の魅力的な標的である。

Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513 (2007) Hoffman, M., Blood Reviews, 17：S1−S5 (2003)

本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択性阻害剤として有用である新規な置換テトラヒドロイソキノリン化合物およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。

本発明はまた、本発明を製造するための方法および中間体を提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いられうる。

本発明の化合物は、治療に用いられうる。

本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬の製造に用いられうる。

本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種類またはそれ以上、好ましくは１〜２種類の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。

本発明のこれらおよび他の特徴は、開示されるように拡大された形態で説明される。

（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中：
環Ａは、Ｃ_３−６炭素環であり；
Ｌは、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ^１０ＮＨ−、−ＮＨＣＨＲ^１０−、−ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＮＨＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ｃ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ^２ａで置換されているものであり；
Ｒ^２ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２−、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）および−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択され；
Ｒ^３は、１〜３個のＲ^３ａで置換されたＣ_１−６アルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換された−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^３ａで置換されているものあり；
Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＲ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^４は、各々、Ｈ、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、各々、ハロ、０〜２個のＲ^ｅで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｅで置換されたＣ_２−４アルケニル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｒ^８、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群から選択され；
Ｒ^７は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−アリールからなる群から選択され；
Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記炭素環またはヘテロ環は、０〜３個のＲ^ｂで置換されているものであり；
Ｒ^９は、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１０は、各々、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｃは、各々独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜６員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；各環部分は、０〜２個のＲ^ｄで置換されているものであり；
Ｒ^ｄは、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群から選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から選択され；ならびに
ｐは、各々、０、１および２から選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内である式（ＩＩ）

［式中：
Ｌは、単結合、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨ_２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群から選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を提供する。

第３の態様において、本発明には、第２の態様の範囲内である式（ＩＩＩ）：

（ＩＩＩ）
［式中：
Ｒ^１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ^１ｂは、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されたトリアゾールおよびＲ^２ａで置換されたテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ^３は、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記ヘテロ環は、ピペリジニル、ピリジル、インドリルおよびインダゾリルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＨＲ^８およびＮＨＣＯＮＨＲ^８からなる群から選択され；
Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^ｂで置換されているものであり；
Ｒ^ａは、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、各々、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；ならびに
Ｒ^ｃは、各々、−（ＣＨ_２）ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜６員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；各環部分は、０〜２個のＲ^ｄで置換されている］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物が含まれる。

第４の態様において、本発明には、第３の態様の範囲内である式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物が含まれるものであって、式中：
Ｒ^１ａが、Ｃｌであり；
Ｒ^１ｂが、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＣ_１−４アルキルおよびテトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^３が、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたインダゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^３ａが、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；ならびに
Ｒ^８が、各々、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリン、チアモルホリン、−（ＣＨ_２）_０−２−ピペリジン、テトラヒドロキノリン、ピペラジン、ピリジン、ベンゾジオキソリル、ピラゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択されるものである。

第５の態様において、本発明には、第４の態様の範囲内である、式（ＩＩＩ）の化合物：あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物が含まれるものであって、式中：
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^３が、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたピリジル、

からなる群から選択され；
Ｒ^３ａが、各々、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＯ_２（ｔ−ブチル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^５が、各々、

からなる群から選択され；
Ｒ^ａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、ＣＯＣＦ_３、ＣＯＭｅ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｂが、各々独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；ならびに
Ｒ^ｃが、各々独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、および−（ＣＨ_２）_０−２−モルホリン、メチルピペラジン、＝Ｏで適宜置換されていてもよいピロリジンおよびピラゾールからなる群から選択されるものである。

第６の態様において、本発明には、第５の態様の範囲内である、式（ＩＶ）：

（ＩＶ）
［式中：
Ｒ^１ｂは、ＨまたはＦであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ^３は、独立して、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜３個のＲ^３ａで置換されたシクロヘキシル、

からなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、各々独立して、Ｆおよび−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；
Ｒ^７は、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、各々独立して、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮ（Ｅｔ）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、ＮＨＣＯ_２ＥｔおよびＣＯＲ^ｃからなる群から選択され；ならびに
Ｒ^ｃは、各々独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、および−（ＣＨ_２）_０−２−モルホリン、メチルピペラジン、＝Ｏで適宜置換されていてもよいピロリジンおよびピラゾールからなる群から選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物が含まれる。

第７の態様において、本発明には、第２の態様の範囲内である、式（ＩＩ）の化合物：あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩が含まれるものであって、式中：
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^３が、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたピリジルからなる群から選択され；
Ｒ^５が、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２および−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ^３ａが、各々、Ｆおよび−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；
Ｒ^ｂが、各々、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯＲ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｃが、各々、イミダゾール、メチルピペラジン、０〜２個のＲ^ｄで置換されたピロリジンおよび０〜２個のＲ^ｄで置換されたピペリジンからなる群から選択され；ならびに
Ｒ^ｄが、各々、ＮＨ_２およびピロリジンからなる群から選択されるものである。

第８の態様において、本発明には、第２の態様の範囲内である、式（Ｖ）：

（Ｖ）
［式中：
Ｒ^１ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ^３は、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、

からなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２Ｐｈおよび−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２トリアゾールからなる群から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群から選択され；
Ｒ^７は、各々、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、各々、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^ｂで置換されているものであり；
Ｒ^ａは、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、各々、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｃは、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜６員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；各環部分は、０〜２個のＲ^ｄで置換されているものであり；ならびに
Ｒ^ｄは、各々、＝Ｏ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群から選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物が含まれる。

第９の態様において、本発明には、第８の態様の範囲内である、式（Ｖ）の化合物：あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物が含まれるものであって、式中：
Ｒ^５が、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、

からなる群から選択されるものであって、前記環部分は、０〜３個のＲ^ｂで置換されているものであり；
Ｒ^３ａが、各々、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２（ｉ−Ｂｕ）およびＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群から選択され；
Ｒ^ａが、各々、Ｈ、メチル、−（ＣＨ_２）_０−３ＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｂが、各々、ＨＣｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
Ｒ^ｃが、各々、−（ＣＨ_２）_０−１フェニル、０〜２個のＲ^ｄで置換されたピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、−（ＣＨ_２）_０−２モルホリン、０〜２個のＲ^ｄで置換されたピペリジン、メチルピペリジンおよびメチルピペラジンからなる群から選択され；ならびに
Ｒ^ｄが、各々、＝Ｏ、ピロリジンおよびＮ（Ｍｅ）_２からなる群から選択されるものである。

別の実施態様において、環Ａは、フェニルである。

別の実施態様において、環Ａは、

［式中、Ｒ^１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され；Ｒ^２は、炭素原子およびＮ、ＮＲ^ｃ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ^２ａで置換されているものである］
である。

別の実施態様において、環Ａは、

であって、独立して、

からなる群から選択されるものである。

別の実施態様において、Ｌは、独立して、単結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群から選択されるものである。

別の実施態様において、Ｌは、独立して、単結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨからなる群から選択されるものである。

別の実施態様において、Ｌは、独立して、単結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択されるものである。

別の実施態様において、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施態様において、Ｒ^５は、置換フェニルである。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｒ^３ａで置換されたＣ_１−４アルキルである。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｒ^３ａで置換されたフェニルである。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｒ^３ａで置換されたシクロヘキシルである。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｒ^３ａで置換され、

から選択されるヘテロ環である。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｒ^３ａで置換された

である。

別の実施態様において、本発明は、例示される実施例から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、例示される実施例の範囲内の化合物の一部の記載から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子 Ｋｉ値≦１０μＭを有する。

別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子 Ｋｉ値≦１μＭを有する。

別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子 Ｋｉ値≦０．５μＭを有する。

別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子 Ｋｉ値≦０．１μＭを有する。

ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上有効な量の少なくとも１つの本発明化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、本発明化合物の製造方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、本発明化合物を製造するための中間体を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板薬は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、あるいはこれらの組み合わせである。

別の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を治療および／または予防を必要とする患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の第１の治療薬および第２の治療薬を患者に投与することを特徴とし、第１の治療薬が、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であり、第２の治療薬が、第２の第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１つの薬剤である、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法を提供する。好ましくは、第２の治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療薬は、少なくとも１つの抗血小板薬である。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、あるいはこれらの組み合わせである。

血栓塞栓性障害には、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害が含まれる。血栓塞栓性障害の例としては、以下に限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝されるような医療インプラント、装置または手法から引き起こされる血栓症である。

別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例としては、例えば、下記に限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群および全身性炎症反応症候群が挙げられる。

別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療薬の組み合わせ製剤を提供する。

別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療薬の組み合わせ製剤を提供する。

本発明は、その精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化することができる。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明の任意および全ての実施態様が任意の他の実施態様と組み合わされてさらなる実施態様が記載され得ることは明らかである。実施態様のそれぞれの個々の要素がそれ自体の独立した実施態様であることも理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素が任意の実施態様の任意および全ての別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様が記載されると理解される。

ＩＩＩ．化学
本明細書中および付属の請求項を通し、付与される化学式または化学名には、存在する全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそれらのラセミ体が包含される。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体の形態が本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環基などの多くの幾何異性体もまた、本発明の化合物に存在し得、全てのかかる安定な異性体が本明細書中に包含されるものと理解される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体も開示され、異性体の混合物または別々の異性体の形態として単離することができる。本発明の化合物は光学的に活性な形態またはラセミ体の形態で単離することができる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成により製造することができる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての工程およびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部分であるものとされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造される場合、それらは一般的な手法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により分離することができる。処理条件に応じて、本発明の最終生成物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離型および塩の両方が本発明の範囲に包含される。必要であれば、化合物の一方の形態を他の形態に変換することができる。遊離塩基または酸は塩に変換することができ；塩は遊離化合物または別の塩に変換することができ；本発明の異性体の混合物は個々の異性体に分離することができる。本発明の化合物、その遊離型および塩は、水素原子が該分子の他の部分に置き換わり、前記分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体型で存在していてもよい。全ての互変異性体型は、存在しうる限り、本発明に包含されることは明らかである。

用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置が異なる同じ組成の異性体を意味する。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、それぞれが鏡像体であり重ね合わせることができない分子種のペアーの一方を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像体ではない立体異性体を意味する。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等モル量からなる組成物を意味するものであって、前記組成物は光学活性を有さない。

記号「Ｒ」および「Ｓ」は、不斉炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書中で用いられるように、コア分子に対する相対的な原子配置を示すために用いられ、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68：2193−2222 (1996)）で定義されるように用いられることが意図される。

用語「キラル」は、一方をその鏡像体に重ね合わせることができない分子の構造的特徴を意味する。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー純度の状態を意味する。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度を意味する。

本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」には、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとされる。例えば、「Ｃ_１からＣ_１０アルキル」または「Ｃ_１−１０アルキル」（またはアルキレン）には、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキル基が含まれるものとされる。さらに、例えば、「Ｃ_１からＣ_６アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていなくてもよく、あるいは少なくとも１つの水素原子が別の１つの化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ_０アルキル」または「Ｃ_０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を示すものとされる。

「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の炭素原子数、ならびに鎖内の安定な位置に存在し得る１つまたはそれ以上、好ましくは１から２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖を意味するものとされる。例えば、「Ｃ_２からＣ_６アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」（またはアルケニレン）には、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルケニル基が含まれるものとされる。アルケニルの例としては、例えば、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の安定な位置に存在し得る１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖が含まれるものとされる。例えば、「Ｃ_２からＣ_６アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」（またはアルキニレン）には、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが含まれるものとされる。

用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ_１からＣ_６アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基が含まれるものとされる。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示の炭素原子数が硫黄架橋を介して結合した上記で定義されるアルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。「ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖または直鎖の両方の脂肪族炭化水素基が含まれるものとされる。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例にはまた、特定の炭素原子数を有し、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の両方の脂肪族炭化水素基が含まれるものとされる「フルオロアルキル」も含まれる。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示の炭素原子数が酸素架橋を介して結合した上記で定義されるハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１からＣ_６ハロアルコキシ」または「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」はに、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６ハロアルコキシ基が含まれるものとされる。ハロアルコキシの例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示の炭素原子数が硫黄架橋を介して結合した上記に定義されるハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

用語「シクロアルキル」は、環化されたアルキル基を意味し、単環式、二環式または多環式環基が含まれる。「Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル」または「Ｃ_３−７シクロアルキル」には、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６およびＣ_７シクロアルキル基が含まれるものとされる。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。分枝のシクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。

本明細書で用いられるように、「炭素環」または「炭素環基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式の炭化水素環を意味するものとされ、そのいずれもが、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。このような炭素環の例としては、例えば、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記に示されるように、架橋された環もまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に特定されていない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」が含まれるものとされる。架橋された環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子と連結する際に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変換されることに留意すべきである。環が架橋されると、環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。

本明細書で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環を意味するものとされる。この２つの縮合環のうち、一方の環は、２つ目の環に縮合したベンゾ環であり；この２番目の環は、飽和され、部分的に不飽和であり、または不飽和である５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、いずれかの炭素原子でそのペンダント基に結合し、その結果として安定な構造となりうる。本明細書に記載される二環式炭素環基は、その生じた化合物が安定であれば、いずれの炭素で置換されていてもよい。二環式炭素環基の例としては、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。

「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニル（phenanthranyl）が含まれる）を意味する。アリール部分は周知であり、例えば、Hawley’s condensed Chemical Dictionary (13th Ｅｄ.), Lewis, R.J., ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」または「Ｃ_６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。特に断らない限り、「アリール」、「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」または「Ｃ_６−１０アリール」または「芳香族基」は、置換されていなくてもよく、または１から５個の基、好ましくは、１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基を意味し、該フェニル基は、１から５個の基、好ましくは、１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２ＣＨ_３で適宜置換されていてもよい。

本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和され、部分的に不飽和であり、または不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３、４、５、６、または７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環基を意味するものとされ、上記に定義されるヘテロ環式基のいずれかがベンゼン環に縮合されているいずれの多環式基が含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ［ここで、ｐは０、１または２である］）。窒素原子は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ［ここで、定義するならば、Ｒは、Ｈであるか、または別の置換基である］）。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合し、安定な構造となりうる。本明細書に記載されるヘテロ環は、その生じた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環内の窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むものとされる。

ヘテロ環の例としては、下記に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。

５から１０員ヘテロ環の例としては、下記に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。

５から６員のヘテロ環の例としては、下記に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。

本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子およびＮ，ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる、安定な９または１０員のヘテロ環環を意味するものとされる。２つの縮合環のうち、一方の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香環であり、それぞれが第２の環に縮合されている。第２の環は、飽和され、部分的に不飽和であり、または不飽和である５または６員の単環式環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第１の環は、第２の環が炭素環である場合、ベンゾではない）。

二環式ヘテロ環基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となりうる。本明細書に記載される二環式ヘテロ環基は、その生じた構造が安定であれば、炭素または窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。

二環式ヘテロ環基の例としては、例えば、下記に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。

本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリールとしては、下記に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲ［ここで、ＲはＨであるか、定義される場合、別の置換基である］である）。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ［ここで、ｐは０、１または２である］）。

架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に包含される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素原子または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋された環としては、下記に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。架橋により常に単環式環が三環式環に変換されることに留意すべきである。環が架橋されると、該環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。

用語「対イオン」は、負に帯電したもの、例えば、塩素、臭素、ヒドロキシド、酢酸、および硫酸を表すために用いられる。

環構造内で点線の環が用いられる場合、これは、この環構造が飽和され、部分的に飽和され、または不飽和であってもよいことを意味する。

本明細書で言及されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素原子ではない基で置き換えられていることを意味するが、ただし、通常の原子価が維持され、置換により安定な化合物を生じるものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、該原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在していない。環基（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されると記載される場合、それは、カルボニル基または二重結合が該環の一部分（すなわち、該環内）であることを意味するものとされる。環の二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。

本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは、本発明の他の化合物を生成するために、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換されてもよい。それゆえ、表示され、および請求される窒素原子は、表示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体をも包含するものと考えられる。

任意の変数が化合物の構成中または式中で１回以上現れる場合、各出現におけるその定義は、他のそれぞれの出現における定義とは独立しているものとする。よって、例えば、基が０〜３個のＲ基で置換されると示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、各出現におけるＲは、Ｒの定義から独立して選択されるものとする。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。

置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、かかる置換基は環上のいずれかの原子に結合していてもよい。置換基が、このような置換基が一定の式で示される化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく示される場合、かかる置換基の任意の原子により結合されてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に対して有効であるこれらの化合物、物質、組成物および／または製剤を意味する。

本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を形成するように修飾された本開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、下記に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒な無機酸または有機酸から形成される親化合物の一般に無毒な塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような一般に無毒な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から生じる塩が挙げられる。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部位を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を化学論量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、もしくはそれら２つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、非水性の媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ｅｄition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に記載され、その開示は出典明示により本明細書に取り込まれるものである。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。インビボで変換されて生物学的に活性な薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供する全ての化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい：
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985)およびMethods in Enzymology, 112：309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5： "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38 (1992)；
ｄ）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；および
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)．

カルボキシル基を含有する化合物は、体内で加水分解され、それ自体が式（Ｉ）の化合物となることによりプロドラッグとして用いられる生理的に加水分解されるエステルを生成することができる。多くの例において、加水分解は、主に、消化酵素の影響下で起こるため、このようなプロドラッグは、好ましくは経口投与される。非経口投与は、エステルそのものが活性である場合または加水分解が血中で起こる場合に用いられる。式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解されるエステルの例としては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知な生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の従来技術により製造することができる。

プロドラッグの製造は当該分野で周知であり、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)； Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)； The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。

本発明は、本発明の化合物に存在する全ての原子の同位体を包含するものとされる。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数である原子が含まれる。一般的な例であって、限定されるものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、他で用いられていない非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来技術により、または本明細書に記載される方法と類似の方法により製造することができる。このような化合物は、例えば、標的タンパク質または受容体に結合する可能性のある医薬化合物の能力を測定する際、あるいはインビボまたはインビトロで生物学的受容体に結合する本発明の化合物を可視化するための標準物質および試薬として、様々な利用可能性を有する。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度での単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるために十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）_２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが望ましい。

用語「溶媒和物」は、無機溶媒または有機溶媒にかかわらず、１つまたはそれ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理学的会合を意味する。この物理学的会合には、水素結合が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物としては、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、当該技術分野で公知である。

本明細書で用いられる略語は、以下のように定義する：１回を「１ｘ」、２回を「２ｘ」、３回を「３ｘ」、摂氏を「℃」、当量を「ｅｑ」、グラムを「ｇ」、ミリグラムを「ｍｇ」、リットルを「Ｌ」、ミリリットルを「ｍＬ」、マイクロリットルを「μＬ」、規定度を「Ｎ」、モルを「Ｍ」、ミリモルを「ｍｍｏｌ」、分を「ｍｉｎ」、時間を「ｈ」、室温を「ｒｔ」、保持時間を「ＲＴ」、大気圧を「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチを「ｐｓｉ」、濃度を「ｃｏｎｃ.」、飽和を「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量を「ＭＷ」、融点を「ｍｐ」、鏡像体過剰率を「ｅｅ」、質量分析を「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析を「ＥＳＩ」、高解像度を「ＨＲ」、高解像度質量分析を「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析を「ＬＣＭＳ」、高圧液体クロマトグラフィーを「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣを「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーを「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法を「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果分光法を「ｎＯｅ」、プロトンを「^１Ｈ」、デルタを「δ」、一重線を「ｓ」、二重線を「ｄ」、三重線を「ｔ」、四重線を「ｑ」、多重線を「ｍ」、広域を「ｂｒ」、ヘルツを「Ｈｚ」、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体記号である。

本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の多くの経路により製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いることにより、あるいは当業者によりなされるその改変した方法により合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載される方法が含まれる。反応は、用いられる試薬および材料に適当であり、行われる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中において行われる。分子上に存在する官能性が推奨される変換に適合することは、有機合成分野の当業者には明らかであろう。このことは、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序の変更すること、または特定のプロセスのスキームを他のものに替えて選択することの判断を要することもある。

この分野の任意の合成経路の計画で主に考慮すべき他の点は、本明細書に記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の妥当な選択であることも明らかであろう。熟練した実施者のために多くの選択肢を記載する権威ある文献は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 3th Ｅｄ., Wiley-Interscience (1999))である。

ＩＶ．生物学
血液凝固は、生物の止血を調節するのに不可欠である一方、それはまた多くの病的状態に関与している。血栓症において、血餅または血栓が形成され、循環を局所的に妨げ、虚血および臓器損傷を引き起こし得る。あるいは、塞栓症として知られている過程において、血餅は、遊離し、その後遠位血管中で捕捉され、そこで再び虚血および臓器損傷を引き起こし得る。異常な血栓形成から引き起こされる疾患は、血栓塞栓性障害と総称され、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心室内血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作および肺塞栓症が含まれる。さらに、血栓症は、カテーテル、ステント、および人工心臓弁を含む、血液と接触する人工表面上で起こる。

いくつかの条件は、血栓症を発症するリスクの一因となる。例えば、血管壁の変化、血流の変化および血管構築物の組成物の変化である。これらのリスク因子は、ウィルヒョウの三徴と総称される。（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Ｅｄ., p.853, Colman, R.W. et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins (2006)）

抗血栓剤は、閉塞性血栓の形成を予防（一次予防）するために、ウィルヒョウの三徴からの１つまたはそれ以上の生じやすいリスク因子が存在するため、血栓塞栓性疾患を発症させるリスクのある患者に与えられることがよくある。例えば、整形外科手術の状況（例えば、股関節置換および膝関節置換）において、外科的処置の前に抗血栓剤を投与することが多い。抗血栓剤は、血流変化（うっ血）、潜在的な外科的血管壁傷害および手術に関連する急性相応答による血液組成の変化によってもたらされるプロトロンビン刺激を相殺する。一次予防のための抗血栓剤の使用の別の例は、血栓性心血管疾患を発症するリスクがある患者において血小板活性化阻害剤であるアスピリンを投与することである。この状況におけるよく認識されているリスク因子としては、年齢、男性であること、高血圧、真性糖尿病、脂質変化および肥満が挙げられる。

抗血栓剤はまた、最初の血栓性エピソードに続く二次予防に適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても知られている）およびさらなるリスク因子（例えば、妊娠）を有する患者は、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝血剤が投与される。別の例としては、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴を有する患者における心血管事象の二次予防を伴うものである。臨床現場において、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン）の組み合わせは、第２の血栓性事象を予防するために用いられ得る。

抗血栓剤はまた、病態が既に発症した後に（すなわち、その発症を抑止させることによって）その病態を治療するために投与される。例えば、深部静脈血栓症にかかっている患者は、静脈閉塞のさらなる発症を予防するために、抗凝血剤（すなわち、ヘパリン、ワルファリンまたはＬＭＷＨ）で治療される。時間の経過と共に、これらの薬剤は、プロトロンビン因子と抗凝血性／線維素溶解促進性経路との間の均衡を後者に有利に変化させるため、病態の退行をもたらす。動脈血管床上における例には、血管閉塞のさらなる発達を予防し、最終的に血栓性閉塞の退行をもたらすためのアスピリンおよびクロピドグレルによる急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群を有する患者の治療が含まれる。

よって、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（すなわち、予防またはリスク軽減）、ならびに既存の血栓性過程の治療のために幅広く用いられている。血液凝固を阻害する薬物または抗凝血剤は、「血栓塞栓性障害の予防および治療のための中心的な薬剤」である（Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)）。

凝固開始の別の経路は、血液が人工表面に暴露されている間（例えば、血液透析、「オンポンプ」心臓血管手術、血管移植片、細菌性敗血症の間）、細胞表面、細胞受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックス上で作用する。この過程はまた、接触活性化と称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子の立体配座の変化を生じ、それによりタンパク質分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）の活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む多くの標的タンパク質を有する。活性化した血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。あるいは、セリンプロテアーゼプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上で形成された多タンパク質複合体中で高分子量キニノーゲンと複合体化した血漿カリクレインを活性化することができる（Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在過程であり、少なくとも部分的に、線維素溶解性経路、補体経路、キニノーゲン／キニン経路および他の体液性および細胞性経路によって介在される（概説としては、Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp.103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp.105-128 (1998)）。血栓塞栓性疾患についての接触活性化系の生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠失マウスの表現型によって支持されている。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠失マウスは、いくつかの血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、第ＸＩＩ因子欠失マウスの表現型は、第ＸＩ因子欠失マウスと同一であった（Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281(2005)；Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流であるという事実は、ＸＩＩおよびＸＩ欠損マウスの表現型が同一であることと合わせると、接触活性化系がインビボで第ＸＩ因子活性化において大きな役割を果たすことができることを示唆する。

第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、比較的低濃度で血漿中に存在する。内部のＲ３６９−Ｉ３７０結合におけるタンパク質分解活性は、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）を生じる。後者は、典型的なトリプシン様触媒トライアド（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に帯電している表面上、可能性が最も高いのは、活性化した血小板の表面上で起こると考えられている。血小板は、活性化した第ＸＩ因子に対する高い親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０〜５００／血小板）を含有する。活性化後、第ＸＩａ因子は、表面に結合した状態でその通常の巨大分子基質としての第ＩＸ因子を認識する。（Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)）。

上記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、フィブリン上のＣ末端リジンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）を活性化し、フィブリンが組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を増強する能力を減少させる。ＦＸＩａに対する抗体の存在下で、血餅溶解は、血漿ＴＡＦＩ濃度とは関係なくより急速に生じうる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res. 101:329-354(2001)）。よって、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝血性および線維素溶解促進性であることが期待される。

第ＸＩ因子を標的とする抗血栓塞栓性効果のさらなる証拠は、第ＸＩ因子を欠失したマウスから得られる。完全なｆＸＩ欠失は、マウスを塩化第二鉄（ＦｅＣｌ_３）誘発頸動脈血栓症から保護することを示した（Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777(2002)；Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702(2005)）。また、第ＸＩ因子欠失は、完全なプロテインＣ欠乏による出生時の致死表現型をレスキューした（Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479(2001)）。さらに、ヒヒ交差反応性のヒト第ＸＩ因子抗体を遮断する機能は、ヒヒ動脈−静脈シャント血栓症から保護する（Gruber et al., Blood, 102:953-955(2003)）。第ＸＩａ因子の小分子阻害剤の抗血栓性効果についての証拠はまた、公開された米国特許出願第ＵＳ２００４／０１８０８５５Ａ１に開示されている。まとめると、これらの研究により、第ＸＩ因子を標的とすることは、血栓性および血栓塞栓性疾患に対する傾向を減少させることが示唆される。

遺伝学的知見により、第ＸＩ因子は、正常な恒常性に必要ではなく、競合する抗血栓性メカニズムと比較して第ＸＩ因子機序の優れた安全プロファイルを示すことが示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠失）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠失）とは対照的に、第ＸＩ因子欠失（血友病Ｃ）をもたらす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、主に、術後出血または外傷後出血であるが、稀に自発性出血によって特徴付けられる軽度から中程度の出血性素因のみをもたらす。術後出血は、高濃度の内因性線維素溶解活性を有する組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において大部分が起こる。症例の大部分は、出血の前病歴を伴うことなく手術前のａＰＴＴ（内因系）の延長によって偶発的に同定される。

抗凝固療法としてのＸＩａ阻害の安全性の高さは、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有していない第ＸＩ因子ノックアウトマウスが、正常に発生し、通常の寿命を有するという事実によってさらに支持される。自発性出血に関する証拠は確認されていない。ａＰＴＴ（内因系）は、遺伝子量に依存した様式で延長される。興味深いことに、凝固系の重篤な刺激（尾の切断）の後でさえ、出血時間は、野生型およびヘテロ接合体同腹子と比較して顕著に長引くことはない（Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207(2001)；Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144(1997)）。まとめると、これらの観察により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害が十分に耐容性を示すことが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子による遺伝子ターゲティング実験とは対照的である。

第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１抗トリプシンのいずれかとの複合体形成によって調べることができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を患う５０人の患者の研究では、概ね２５％の患者が複合体ＥＬＩＳＡの正常範囲の上限を超える値を示した。この研究は、少なくともＡＭＩを患う患者の部分集団において、第ＸＩ因子活性化がトロンビン形成の一因となる証拠として考えることができる（Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493(2000)）。第２の研究は、冠動脈硬化症の重症度と、アルファ１アンチトリプシンと複合体化した第ＸＩａ因子との間の正の相関を確立するものである（Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113(1995)）。別の研究において、患者において９０パーセンタイルを超える第ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症についての２．２倍高いリスクを付随した（Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701(2000)）。

血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。遺伝子構造は、第ＸＩ因子のそれと同様である。全体的に、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第ＸＩ因子との５８％相同性を有する。内部のＩ３８９−Ｒ３９０結合における第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性は、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を生じる。血漿カリクレインの活性部位は、軽鎖に含有されている。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１−阻害剤を含むプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で抗トロンビンＩＩＩによって血漿カリクレインの阻害を著しく加速する。血液中においては、血漿カリクレインの大部分は、ＨＭＷＫとの複合体で循環する。血漿カリクレインは、ＨＭＷＫを切断し、ブラジキニンを遊離する。ブラジキニン放出は、血管透過性および血管拡張の増加をもたらす（概説としては、Coleman, R., "Contact Activation Pathway",Hemostasis and Thrombosis,pp.103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp.105-128 (1998)）。

また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝固アッセイにおいて、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して改善された活性を有する新規な化合物を見出すことが好ましい。（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイの記載については、Goodnight, S.H., et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Ｅｄ., pp.41-51, McGraw-Hill, New York (2001)を参照されたい）。

例示として示される下記のカテゴリーの１つまたはそれ以上において、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して有利であり、改善された特徴を有する化合物を見出すこともまた望ましく好ましいが、これらに限定されるものではない：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態特性；（ｂ）医薬特性；（ｃ）投与必要量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を減少させる因子；（ｅ）受容体における活性薬物の濃度を増加させる因子；（ｆ）臨床的薬物間相互作用についての傾向を減少させる因子；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含む有害な副作用についての潜在性を減少させる因子；ならびに（ｈ）製造コストまたは実現可能性を改善させる因子、（ｉ）溶解性プロファイルおよび薬物動態などの非経口剤として使用するために適した因子。

前臨床試験により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血を保つ用量で、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓性効果が示された（Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12-15, 2006；Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, Vol.3 (Suppl.1):P1228(2005)；Schumacher, W.A. et al., European Journal of Pharmacology, pp.167-174(2007)）。さらに、特定のＸＩａ阻害剤によるａＰＴＴのインビトロの延長は、本発明者らの血栓症モデルにおける有効性を十分に予測させるものであることが観察された。よって、インビトロにおけるａＰＴＴ試験は、インビトロにおける有効性についての代替物として用いることができる。

本明細書で用いられるように、用語「患者」は、全ての哺乳動物種を包含する。

本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」には、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療が包含され、（ａ）病態を抑制し、すなわち、その発症を抑止し；および／または（ｂ）病態を軽減し、すなわち、病態の退行をもたらすことが含まれる。

本明細書で用いられるように、「予防」または「予防的」には、臨床病態の発生の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性の病態の予防的治療が包含される。患者は、一般集団と比較して臨床病態を患うリスクが増加することが知られている要因に基づいて、予防的療法のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床病態をまだ示していない対象における治療として定義され、一方、二次予防は、同じまたは同様の臨床病態の第２の発生を予防するものとして定義される。

本明細書で用いられるように、「リスク軽減」は、臨床病態の発症率を低下させる療法を包含する。したがって、一次予防および二次予防療法は、リスク軽減の例である。

「治療上有効な量」は、第ＸＩａ因子および／もしくは血漿カリクレインを阻害し、ならびに／または本明細書において一覧表示される障害を予防もしくは治療するために、単独または組み合わせて投与されるとき有効な本発明の化合物の量を含むものとされる。組み合わせに適用されるとき、この用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与されようとも、予防的または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を意味する。

用語「血栓症」は、本明細書で用いられるように、血管によって供給される組織の虚血または梗塞をもたらすことがある血栓（複数形、血栓（thrombi））；血管内の凝固の形成または存在を意味する。用語「塞栓症」は、本明細書で用いられるように、血流によってそれが留まっている部位に導かれてきた血餅または異物によって動脈が突然遮断されることを意味する。用語「血栓塞栓症」は、本明細書で用いられるように、発生部位から血流によって運ばれ、別の血管を塞ぐ、血栓性材料物質による血管の閉塞を意味する。用語「血栓塞栓性障害」は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上記で定義）の両方を伴う。

用語「血栓塞栓性障害」には、本明細書で用いられるように、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害が含まれる。用語「血栓塞栓性障害」にはまた、本明細書で用いられるように、下記に限定されないが、不安定狭心症または他の急性冠動脈症候群、心房細動、初発もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される特定の障害が含まれる。医療用インプラントまたは装置には、下記に限らないが、補綴弁、人工弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、脈管アクセスポート、補助循環装置および人工心臓または人工心室、および血管移植片が含まれる。手順には、下記に限らないが、心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれる。別の実施態様において、用語「血栓塞栓性障害」には、急性冠動脈症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠動脈症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、および医療用インプラントおよび装置からもたらされる血栓症から選択される。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠動脈症候群、脳卒中、静脈血栓症、および医療用インプラントおよび装置からもたらされる血栓症から選択される。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症（血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている）から選択される。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防のための方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠動脈症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される。

用語「脳卒中」は、本明細書で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈または脳内動脈における閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。

血栓症には、血管閉塞（例えば、バイパス術後）および再閉塞（例えば、経皮的冠動脈形成術の間または後）が含まれることに留意すべきである。血栓塞栓性障害は、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化症、手術または手術合併症、運動抑制の持続、動脈細動、先天性の血栓形成傾向、癌、糖尿病、医薬品またはホルモンの効果、および妊娠の合併症を含む状態からもたらされることがある。

血栓塞栓性障害は、アテローム性動脈硬化症を有する患者と関連することが多い。アテローム性動脈硬化症についてのリスク因子には、以下に限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、および真性糖尿病が挙げられる。アテローム性動脈硬化症についてのリスク因子は、同時にアテローム性動脈硬化症の合併症、すなわち、血栓塞栓性障害についてのリスク因子である。

同様に、動脈細動は、血栓塞栓性障害と関連することが多い。動脈細動およびそれに続く血栓塞栓性障害についてのリスク因子には、心血管疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管疾患、慢性肺疾患および様々な多岐にわたる心臓の異常、ならびに甲状腺中毒症が含まれる。

糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害を伴うことが多い。より一般的な２型のリスク因子には、以下に限らないが、家族歴、肥満、運動不足、人種／民族、以前からの空腹時血糖値の異常またはグルコース負荷試験の異常、妊娠糖尿病の病歴または「大きな赤ん坊」のデリバリー、高血圧、低ＨＤＬコレステロールおよび多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。

先天性の血栓形成傾向についてのリスク因子には、凝固因子における機能獲得型変異、または抗凝血性経路もしくは線維素溶解性経路における機能喪失型変異が含まれる。

血栓症は、例えば、膵癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸の悪性腫瘍、およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫などの種々の腫瘍タイプと関連してきた。最近の研究により、血栓症にかかっている患者における癌の頻度が一般的な集団における特定の癌タイプの頻度を反映することが示唆される（Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291(1999）；Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681(1996)；Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722(2005)）。よって、血栓症と関連する大部分の一般的な癌は、男性の前立腺、結腸直腸、脳および肺の癌であり、女性の乳房、卵巣および肺の癌である。癌患者における静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の観察される割合は顕著である。異なる腫瘍タイプの間で変動するＶＴＥの発症率は、患者集団の選択に関連する可能性が最も高い。血栓症のリスクがある癌患者は、下記のリスク因子のいずれかまたは全てを有し得る：（ｉ）癌の段階（すなわち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）手術および化学療法を含む抗癌治療、ならびに（ｉｖ）ホルモンおよび血管形成阻害薬。したがって、進行した腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与して、血栓塞栓性障害を予防することは一般的な治療方法である。いくつかの低分子ヘパリン製剤は、これらの適応症についてＦＤＡに認可されてきた。

癌患者におけるＶＴＥの予防を考慮する場合、３つの主要な臨床的症状がある：（ｉ）患者は長期間寝たきりである；（ｉｉ）外来患者は化学療法または放射線照射を受けている；ならびに（ｉｉｉ）患者は中心静脈カテーテルを留置している。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、手術を受けた癌患者において有効な抗血栓剤である。（Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930(2001)）。

Ａ．インビトロアッセイ
凝固因子第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤として本発明の化合物の有効性は、各々関連する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて調べることができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色性基質または蛍光原基質の加水分解速度は、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。基質の加水分解によってｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出（これは４０５ｎｍでの吸光度の増加を分光光度法で測定することによってモニターした）、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出（これは３８０ｎｍでの励起を伴う４６０ｎｍでの発光の増加を測定することによって分光蛍光分析的にモニターした）がもたらされた。阻害剤の存在下での吸光度または蛍光変化の速度の減少は、酵素阻害を示す。このような方法は当業者には公知である。このアッセイの結果は阻害定数Ｋ_ｉとして表す。

第ＸＩａ因子の決定は、ｐＨ７．４で１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で行った。精製したヒト第ＸＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を７５〜２００ｐＭの最終濃度で、および合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標）またはＡｎａＳｐｅｃ）を０．０００２〜０．００１Ｍの濃度で使用して決定を行った。

第ＶＩＩａ因子の決定は、ｐＨ７．５で０．１％ＰＥＧ８０００を含有する０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、０．０５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で行った。精製したヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）を１〜５ｎＭの最終アッセイ濃度で、組換え可溶性組織因子を１０〜４０ｎＭの濃度で、および合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標）またはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を０．００１〜０．００７５Ｍの濃度で使用して決定を行った。

第ＩＸａ因子の決定は、ｐＨ７．４で０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、０．０００１ＭのＲｅｆｌｕｄａｎ（Ｂｅｒｌｅｘ）、０．０５ＭのＴＲＩＳ塩基および０．５％ＰＥＧ８０００中で行った。Ｒｅｆｌｕｄａｎを加え、ヒト第ＩＸａ因子の市販の調製物中の少量のトロンビンを阻害した。精製したヒト第ＩＸａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を２０〜１００ｎＭの最終アッセイ濃度で、および合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ ＩＸａ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を０．０００４〜０．０００５Ｍの濃度で使用して決定を行った。

第Ｘａ因子の決定は、ｐＨ７．５で０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。精製したヒト第Ｘａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１５０〜１０００ｐＭの最終アッセイ濃度で、および合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ｇａｍｍａ−ＯＭｅ，５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標））を０．０００２〜０．０００３５Ｍの濃度で使用して決定を行った。

第ＸＩＩａ因子の決定は、ｐＨ７．４で１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌおよび０．１％ＰＥＧ８０００を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で行った。精製したヒト第ＸＩＩａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を４ｎＭの最終濃度で、および合成基質ＳＰＥＣＴＲＯＺＹＭＥ（登録商標）＃３１２（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を０．０００１５Ｍの濃度で使用して決定を行った。

血漿カリクレインの決定は、ｐＨ７．５で０．１〜０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。精製したヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２００ｐＭの最終アッセイ濃度で、および合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標））を０．００００８〜０．０００４Ｍの濃度で使用して決定を行った。Ｋ_ｉの計算のために使用したＫｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍであった。

トロンビンの決定は、ｐＨ７．５で０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。精製したヒトアルファトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２００〜２５０ｐＭの最終アッセイ濃度で、および合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標））を０．０００２〜０．０００２６Ｍの濃度で使用して決定を行った。

各プロテアーゼによる基質の加水分解についてのミカエリス定数Ｋ_ｍは、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの方法を使用して２５℃で決定した。Ｋ_ｉの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を２０〜１８０分の期間（プロテアーゼに依存して）進行させ、速度（時間に対する吸光度または蛍光変化の割合）を測定した。下記の関係を使用して、Ｋ_ｉ値を計算した。１つの結合部位を有する競争的阻害剤について、（ｖ_ｏ−ｖ_ｓ）／ｖ_ｓ＝Ｉ／（Ｋ_ｉ（１＋Ｓ／Ｋ_ｍ））；または
ｖ_ｓ／ｖ_ｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ_５０／（Ｉ）^ｎ）））であり；
競争的阻害剤について、Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋ_ｍ）であって、
式中：
ｖ_ｏは、阻害剤の非存在下での対照の速度であり；
ｖ_ｓは、阻害剤の存在下での速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度であり；
Ａは、残存する最小活性（０で通常ロックされる）であり；
Ｂは、残存する最大活性（１．０で通常ロックされる）であり；
ｎは、ヒル係数（潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）であり；
ＩＣ_５０は、アッセイ条件下で５０％阻害を生じさせる阻害剤の濃度であり；
Ｋ_ｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；
Ｋ_ｍは、基質についてのミカエリス定数である。

化合物の選択性は、所与のプロテアーゼについてのＫ_ｉ値と対象のプロテアーゼについてのＫ_ｉ値の比を取ることによって評価し得る（すなわち、ＦＸＩａ対プロテアーゼＰの選択性＝プロテアーゼＰについてのＫ_ｉ／ＦＸＩａについてのＫ_ｉ）。＞２０の選択比を有する化合物は、選択的であると考えられる。＞１００の選択比を有する化合物が好ましく、＞５００の選択比を有する化合物がより好ましい。

凝固阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準のまたは改変した凝固アッセイを用いて決定することができる。阻害剤の存在下での血漿凝固時間の増加は、抗凝固を示している。相対凝固時間は、阻害剤の存在下での凝固時間を、阻害剤の非存在下での凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、凝固時間を各々５０または１００パーセント延長させるのに必要な阻害剤の濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表してもよい。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用いて、阻害剤濃度のプロットに対する相対凝固時間からの線形補間によって見出される。

クエン酸を添加した正常ヒト血漿およびいくつかの実験動物種（例えば、ラット、またはウサギ）から得た血漿を用いて凝固時間を決定する。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から始めて血漿で希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％以下である。自動凝固分析計（Ｓｙｓｍｅｘ，Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ，イリノイ州）で血漿凝固アッセイを行う。同様に、凝固時間は、本発明の化合物を投与した実験動物種またはヒトから決定することができる。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、添付文書中の指示に従って、ＡＬＥＸＩＮ（登録商標）（Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ，アイルランド）またはＡＣＴＩＮ（登録商標）（Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ，イリノイ州）を用いて決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃に１分間温める。ＡＬＥＸＩＮ（登録商標）またはＡＣＴＩＮ（登録商標）（０．０５ｍＬ）を血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ，０．０５ｍＬ）を反応物に加え、凝固を開始させる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えてから血餅が検出されるまでの時間（秒）である。

プロトロンビン時間（ＰＴ）は、添付文書中の指示に従って、トロンボプラスチン（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ，Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ，イリノイ州）を用いて決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃に１分間温める。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を血漿に加え、凝固を開始する。凝固時間は、トロンボプラスチンを加えてから血餅が検出されるまでの時間（秒）である。

下記に開示される例示の実施例は、上記に記載の因子ＸＩａアッセイで試験し、因子ＸＩａ阻害活性を有することが見出された。≦１０μＭ（１００００ｎＭ）の因子ＸＩａ阻害活性（Ｋｉ値）の範囲が観察された。下記の表１は、下記の実施例について測定した因子ＸＩａのＫｉ値を記載する。
表１

Ｂ．インビボアッセイ
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボにおける電気的に誘発された頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む関連するインビボにおける血栓症モデルを用いて決定することができる。

ａ．インビボで電気的に誘発された頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Ｗｏｎｇら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218(2000)）によって記載されたウサギＥＣＡＴモデルは、この実験に用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギは、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔する。これらの麻酔剤は必要に応じて補充する。電磁流プローブを、単離した頸動脈の切片上に置き、血流をモニターする。血栓症の誘発前または後に、検査薬またはビヒクルを投与する（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．または経口的）。血栓症の誘発前の薬物療法は、血栓形成のリスクを予防し、および減少させる検査薬の能力のモデルとするために用い、一方、誘発後の投与は、現存する血栓性疾患を治療する能力のモデルとするために用いる。血栓の形成は、外部のステンレススチールの双極電極を使用した４ｍＡでの３分間の頸動脈の電気刺激によって誘発する。頸動脈血流を、９０分間にわたり連続して測定し、血栓によって誘発される閉塞をモニターする。９０分にわたる総頸動脈血流は、台形公式により算出する。次いで、９０分にわたる総頸動脈血流を、対照血流が９０分間連続的に維持された場合もたらされる対照の総頸動脈血流の割合に変換することによって、９０分にわたる平均頸動脈流を決定する。化合物のＥＤ_５０（９０分にわたる平均頸動脈血流を対照の５０％まで増加させた用量）は、ＨｉｌｌシグモイドＥ_ｍａｘ式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，イリノイ州，シカゴ）。

ｂ．インビボのウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Ｗｏｎｇら（Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292:351-357(2000)）によって記載されたウサギＡＶシャントモデルは、この実験で用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギは、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて補充する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテルを挿入する。食塩水を充填したＡＶシャント装置を、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレとの間に接続する。ＡＶシャント装置は、ｔｙｇｏｎチューブの外部部分（長さ＝８ｃｍ；内径＝７．９ｍｍ）およびチューブの内部部分（長さ＝２．５ｃｍ；内径＝４．８ｍｍ）からなる。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，ニュージャージー州、サマービル）を含有する。血液は、大腿動脈からＡＶ−シャントを介して大腿静脈に流れ込む。血流の絹糸への暴露により、大量の血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを切り離し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。ＡＶシャントの開口前に、検査薬またはビヒクルを付与える（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．または経口的）。各投与群についての血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ_５０値（血栓形成の５０％阻害を生じる用量）は、ＨｉｌｌシグモイドＥ_ｍａｘ式を用いて非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，イリノイ州、シカゴ）。

これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠失マウスを用いてエバンスブルー色素血管外漏出アッセイで示すことができる。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈から注射し、ブルー色素の血管外漏出を、分光光度的手法により組織抽出物から調べる。

全身性炎症反応症候群を軽減し、または予防する本発明の化合物の能力は、例えば、オンポンプ心血管手順の間に見られるように、インビトロ潅流系において、またはイヌおよびヒヒを含むより大きな哺乳動物において、オンポンプ外科的処置によって試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための例示としては、例えば血小板損失の減少、血小板／白血球複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子の活性化の減少、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の減少が挙げられる。

本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特に、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤として有用であり得る。それらの阻害作用のために、これらの化合物は、前記クラスの酵素によって触媒される血液凝固、線維素溶解、血圧調節および炎症、ならびに創傷治癒を含む生理的反応の予防または治療において使用するために示される。具体的に、前記化合物は、心筋梗塞などの上述のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇から生じる疾患の治療薬として、ならびに診断および他の商業目的のために血液を血漿に処理する際の抗凝血剤として用いられる試薬として有用性を有する。

Ｖ．医薬組成物、製剤および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらの各々には、持続放出または持続放出製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤としてこのような経口製剤で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋内形態（全ては製薬技術における当業者に周知の製剤を使用する）で投与してもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的に、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択した医薬担体と共に投与される。

用語「医薬組成物」は、少なくとも１種のさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせた本発明の化合物を含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、投与方法および剤形の性質によって、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（希釈剤、保存料、充填剤、流動性調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分配剤など）を含む、動物、特に、哺乳動物に対して生物活性のある薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内であるいくつかの因子によって製剤化される。これらには、以下に限定されないが、製剤化する活性剤のタイプおよび特性；薬剤を含有する組成物を投与する対象；組成物の意図される投与経路；ならびに標的とする治療効果が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方、ならびに種々の固体および半固体製剤が含まれる。このような担体には、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤を含めることができ、このようなさらなる成分は、例えば、活性剤、結合剤などの安定化のためなどの当業者に周知である種々の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関連する因子の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ｅｄ. (1990)などの様々な容易に利用可能な文献中で見出される。

本発明の化合物についての投薬計画は、当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種類、年齢、性別、健康、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果などの公知の因子によって変動する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防し、対抗し、または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を決定し、および処方することができる。

一般的な指針として、各活性成分の１日の経口投与量は、示された効果のために使用する場合、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１回の１日用量で投与してもよく、あるいは１日の総投与量は、１日２回、３回または４回の分割用量で投与してもよい。

本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することができる。静脈内または動脈内で投与される場合、用量は連続的または断続的に与えることができる。さらに、製剤は、活性医薬成分の徐放性を確保するための筋肉内および皮下送達用に開発することができる。

本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって、または経皮的な皮膚用パッチ剤を用いた経皮経路によって鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与される場合、用量投与は、当然ながら、投与計画にわたって断続的であるよりはむしろ連続的である。

化合物は、典型的に、意図される投与形態（例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤）について適切に選択され、従来の薬務に一致する適切な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体として総称される）と混合して投与される。

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分は、経口で無毒性の医薬的に許容される不活性な担体（ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と合わせることができ；液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、任意の経口で無毒性の医薬的に許容される不活性な担体（エタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤はまた、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成のガム（アカシア、トラガカントなど）、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの製剤化に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。

本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（小さな単膜小胞、大きな単膜小胞、および多重膜小胞など）の形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質（コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）から形成させることができる。

本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングされ得る。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれうる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングされ得る。

投与に適した製剤（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。

ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体（ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含有し得る。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセル剤の両方は、持続放出性製剤として製造し、数時間にわたり薬剤の連続放出を実現可能である。圧縮錠剤は、糖コーティングもしくはフィルムコーティングし、いずれの不快な味をマスクし、空気から錠剤を保護することができ、または消化管中での選択的な分解のために腸溶性コーティングすることができる。

経口投与のための液体製剤は、着色剤および香味剤を含有し、患者の許容性を高めることができる。

一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ならびに関連する糖液およびグリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）は、非経口溶液に適する担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、必要に応じて、緩衝液物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独で、または組み合わせて、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにナトリウムＥＤＴＡもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールなど）を含有しうる。

適切な医薬担体は、この分野において標準的な参照資料であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。

本発明の化合物を他の抗血液凝固剤と合わせる場合、例えば、１日投与量は、約０．１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物および患者体重１キログラム当たり約０．１〜約１００ミリグラムであってもよい。錠剤製剤については、本発明の化合物は、一般に、用量単位あたり約５〜約１００ミリグラムの量で、第２の抗凝血剤は、用量単位あたり約１〜約５０ミリグラムの量で存在し得る。

本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与される場合、一般的な指針として、典型的に、１日の投与量は、患者体重１キログラムあたり約０．０１〜約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０〜約１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは、約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物および約１〜約３ミリグラムの抗血小板剤であってもよい。

本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的に、１日の投与量は、患者体重１キログラムあたり約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物であってもよく、血栓溶解剤の場合、単独で投与した場合の血栓溶解剤の通常の投与量は、本発明の化合物と共に投与した場合、約５０〜８０％減少し得る。

特に単一の用量単位として提供される場合、組み合わせた活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。このため、本発明の化合物および第２の治療剤を単一の用量単位中で組み合わせる場合、活性成分を単一の投与単位中で合わせても、活性成分間の物理的接触が最小になる（すなわち、減少する）ようにそれらを製剤化する。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされ得る。活性成分の１つを腸溶性コーティングすることによって、合わせた活性成分間の接触を最小にできるだけではなく、これらの成分の１つが胃内で放出されずに腸内で放出されるように消化管におけるこれらの成分の１つの放出制御が可能である。活性成分の１つはまた、消化管全体にわたる持続放出に影響を及ぼし、また組み合わせた活性成分との間の物理的接触を最小にする役割を果たす材料でコーティングされ得る。さらに、持続放出成分は、この成分の放出が腸内のみで起こるようにさらに腸溶性コーティングすることができる。さらに別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当技術分野において公知の他の適切な材料などのポリマーでコーティングする組み合わせ製品の製剤に関する。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用へのさらなる障壁を形成する役割を果たす。

本発明の組み合わせ製剤の成分間の接触を最小にするこれらおよび他の方法において、単一の製剤中で投与されるか、または別個の形態であるが同一の態様で同時に投与されるかは、本開示を読めば当業者には容易に明らかであろう。

別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化症剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および胃食道逆流剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣物、抗感染症薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋スタニングを模倣する薬剤、あるいはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、抗不整脈剤、降圧剤、抗血液凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下剤またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、修飾組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼまたはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、二重ＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキレン）およびバソペプシダーゼ阻害剤、抗不整脈剤（ＩＫｕｒ阻害剤から選択される）、抗凝血剤（トロンビン阻害剤、抗トロンビンＩＩＩアクチベーター、ヘパリン補因子ＩＩアクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される）、または抗血小板剤（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰ Ｉｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ_１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ_１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される）、またはこれらの組み合わせから選択される降圧剤である医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、抗血小板剤またはこれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、単独で、または１つもしくはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせ投与」または「併用療法」は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続して投与されてもよい。よって、各成分は、所望の治療効果を得るために、別々ではあるが十分に接近した時間で投与されてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて投与できる化合物には、以下に限らないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、抗高脂血症剤、降圧剤および抗虚血剤が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられうる他の抗血液凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリン、例えば、ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標））、合成五糖、直接作用するトロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンを含む）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ＡＲＩＸＴＲＡ（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されている薬剤）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当技術分野において公知の活性化ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。

抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には、以下に限らないが、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダクおよびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグなどの様々な公知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブおよびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ−シンテターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。

アスピリンを含有し、または含有しない、本発明の化合物と組み合わせて用いるための適切な抗血小板剤の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ_２Ｙ_１およびＰ_２Ｙ_１２のアンタゴニストであり、Ｐ_２Ｙ_１２がよりさらに好ましい。好ましいＰ_２Ｙ_１２受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ−６１４０、カングレロールおよびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用時にアスピリンより消化管に優しいことが知られているため、好ましい化合物である。クロピドグレルはよりさらに好ましい薬剤である。

好ましい例は、本発明の化合物、アスピリンおよび別の抗血小板剤の三重の組み合わせである。好ましくは、抗血小板剤は、クロピドグレルまたはプラスグレルであり、さらに好ましくはクロピドグレルである。

トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、トロンビン介在の血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリン形成などの様々なトロンビンが介在する過程が妨害される。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤を、本化合物と組み合わせて用いられるものとされる。このような阻害剤には、以下に限らないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５に開示されている薬剤、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体（リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらに対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端α−アミノボロン酸誘導体など）が含まれる。ヒルジンという用語には、本明細書で用いられるように、本明細書において、ジスルファトヒルジンなどのヒルログと称されるヒルジンの適切な誘導体または類似体が含まれる。

血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤）という用語は、本明細書で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組換え）およびその修飾型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子の阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の不活性化剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体が含まれる。アニストレプラーゼという用語は、本明細書で用いられるように、例えば、本明細書においてその開示内容が出典明示により本明細書に取り込まれる欧州特許出願第０２８，４８９号に記載されているように、アニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を意味する。ウロキナーゼという用語は、本明細書で用いられるように、二本鎖および単鎖ウロキナーゼの両方を意味することを意図し、後者はまた本明細書においてプロウロキナーゼと称される。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）αモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲγモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの様々な組み合わせの活性を調節するための多数の官能基を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤および／またはＮｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ Ｃ１様輸送体阻害剤（例えば、エゼチミブ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤および／またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはその混合物、アシルコエンザイムＡ：コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、二重ＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（または頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、肝臓−Ｘ−受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲ二重アルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンにおいて使用されるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、ならびにコレステロール逆輸送を活性化するＨＤＬ機能的模倣物（例えば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣物）が含まれる。

本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害が関与する試験またはアッセイにおいて、標準もしくは参照化合物として、例えば品質標準もしくは対照として有用である。このような化合物は、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関連する薬学研究で使用するために、市販のキット中で提供され得る。ＸＩａ。例えば、本発明の化合物は、アッセイにおいて対照として使用して、その公知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較することができる。特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合、これによって、実験者はアッセイが適切に行なわれたことを確認し、比較のための根拠が提供される。新規なアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明による化合物を使用して、それらの有効性を試験することができる。

本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関連する診断アッセイで用いられうる。例えば、未知の試料中でのトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、第ＸＩａ因子については関連する色素生産性基質、例えばＳ２３６６を、試験試料を含有する一連の溶液および所望により本発明の化合物の１つに加えることによって決定することができる。ｐＮＡの生成が、本発明の化合物の存在下ではないが試験試料を含有する溶液中で観察される場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論付けられる。

標的プロテアーゼに対して０．００１μＭ以下、および他のプロテアーゼに対して０．１μＭ以上のＫ_ｉ値を有する本発明の非常に強力で選択的な化合物はまた、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの定量化を伴う診断アッセイで使用され得る。例えば、血清試料中の第ＸＩａ因子の量は、関連する色素生産性基質Ｓ２３６６の存在下で、本発明の強力で選択的な第ＸＩａ因子阻害剤によるプロテアーゼ活性の慎重な滴定によって決定することができる。

本発明はまた、製造品を包含する。本明細書において使用する場合、製造品には、それだけに限らないが、キットおよびパッケージが含まれることが意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（この組成物は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の形態を含む第１の治療剤を含む）；ならびに、（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓性および／または炎症性疾患（上記で定義したような）の治療のために使用できることを記載した添付文書を含む。別の態様において、添付文書は、医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性疾患を治療するための第２の治療剤と（上記で定義したように）組み合わせて使用することができることを記載する。製造品は、（ｄ）第２の容器をさらに含むことができ、成分（ａ）および（ｂ）は、第２の容器内に置かれ、成分（ｃ）は、第２の容器内または外側に置かれる。第１および第２の容器内に置かれるとは、各々の容器がその境界内に物品を保持することを意味する。

第１の容器は、医薬組成物を保持するのに使用される容器である。この容器は、製造、保存、運送、および／または個々／バルク販売のためであってもよい。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム状調製品のため）または医薬品の製造、保持、保存もしくは流通に使用される任意の他の容器を包含することを意図する。

第２の容器は、第１の容器、および所望により添付文書を保持するのに使用されるものである。第２の容器の例には、それだけに限らないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、ポーチおよびサックが含まれる。添付文書は、テープ、接着剤、止め金もしくは別の付着方法によって第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、またはそれは第１の容器への付着の任意の物理的手段を伴わないで第２の容器内に置くことができる。代わりに、添付文書は、第２の容器の外側に配置する。第２の容器の外側に配置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、止め金、または別の付着方法によって物理的に付着していることが好ましい。あるいは、それは物理的に付着せずに第２の容器の外側に隣接または接触されうる。

添付文書は、第１の容器中にある医薬組成物に関する情報を列挙するラベル、タグ、マーカーなどである。列挙する情報は、通常、製造品を販売する分野を管理する規制機関（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は、そのために医薬組成物が承認された適応症を特に列挙する。添付文書は、その中またはその上に含有される情報を人が読むことができる任意の材料でできていてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報が形成（例えば、印刷または添付）される、印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、箔、接着剤付紙またはプラスチックなど）である。

本発明の他の特徴は、本発明の例示のために提示され、それが限定的であることを意図しない以下の例示的な実施形態の説明の間に明らかになるであろう。下記の実施例化合物は、本明細書に開示の方法を用いて調製され、単離され、特徴付けられた。

ＶＩ．一般的合成（スキームを含む）
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる（Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)）。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームが下記に記載される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するために用いてもよい可能な技術を限定するものとはされない。本発明の化合物を調製するための異なる方法は、当業者にとって明らかである。また、合成における様々な工程は、所望の化合物または化合物を取得するために、代わりの工程で行われてもよい。

一般的なスキームに記載の方法によって調製される本発明の化合物の例は、下記に説明される中間体および実施例で付与される。実施例化合物は、典型的に、ラセミ混合物として調製される。ホモキラル実施例化合物の調製は、当業者に公知の技術によって行われてもよい。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによりラセミ生成物の分離によって調製されうる。あるいは、実施例化合物は、鏡像異性体が豊富に存在する生成物を得るための公知の方法によって調製されてもよい。これらには、以下に限定されないが、キラル補助官能基をラセミ中間体化合物に取り込んで転換のジアステレオ選択性を制御し、キラル補助基の切断によって鏡像異性体を多く含有する生成物を提供する。

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成のためのいくつかの方法を示す。アミド化合物１ｃは、Ｔ３Ｐ／塩基、ＨＯＡｔ／ＥＤＣ／塩基および／またはＰＯＣｌ_３、ピリジンなどの文献で一般的に使用される方法を用いて、市販品として入手可能であるか、または容易に入手可能な酸化合物１ａおよび容易に入手可能なアニリン化合物１ｂとのアミドカップリングによって調製することができる。有機合成の当業者に公知の適当な条件を用いて、保護基ＰＧ_１を脱保護し、続いて酸化合物１ｅとカップリングさせて、式１ｇの化合物を生成することができる。あるいは、アミン化合物１ｄを酸化合物１ｅとカップリングさせ、続いて脱保護して、酸化合物１ｆを得ることができる。酸化合物１ｆを、標準的なペプチドカップリング法でアミン化合物とカップリングさせて、式１ｇの化合物を生成することができる。式１ｇの化合物を調製するために本発明で用いられる中間体の適当な官能基化は、スズキ、ブッフバルト、ウルマンまたはミツノブ反応あるいは当該技術分野で周知の簡易な方法により行うことができる。
スキーム１：

スキーム２は、本発明の化合物を入手するための別の方法を記載する。酸化合物１ｅ、イソシアニド化合物２ａおよびイミン化合物２ｂを反応させて、Ｕｇｉ生成物２ｄを得ることができる（Schuster, I. et al., Letters in Organic Chemistry, 4(2):102-108 (2007)）。テトラヒドロイソキノリン２ｃを、ＭｎＯ_２などの公知の方法（Aoyama, T. et al., Synlett, 1:35-36 (1998)）を用いて選択的に酸化して、イミン化合物２ｂを生成することができ、これを、上記で説明した３つの成分のＵｇｉカップリング法に用いることができる。このＵｇｉカップリング法は、本発明に含まれる他のイミド誘導中間体化合物まで広汎に適用することができる。Ｕｇｉで生じた生成物のさらなる操作により、本発明の化合物を得ることができる。
スキーム２：

スキーム３は、テトラヒドロイソキノリン中間体化合物３ｃおよび３ｅを調製するための方法を記載する。方法Ａは、ビシュラー−ナピエラルスキー環化を用いて、中間体化合物３ｃ（Al-Hiari, Y. M. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 42(4): 647-659 (2005)）または３ｅ（Zalan, Z. et al., Tetrahedron, 62(12): 2883-2891 (2006)）などの化合物を得るものである。方法Ｂは、フリーデル−クラフツアルキル化反応を用いて、中間体化合物３ｃ（Topsom, R. D. et al., Journal of the Chemical Society [Section] D: Chemical Communications, 15:799 (1971)）などの化合物を得るものである。あるいは、方法Ｃに記載されるように、中間体化合物３ｈおよび３−アミノプロパノール（３ｉ）を環化して、化合物３ｊを得ることができる。ＮａＢＨ_４で還元し、続いてＰＣＣで酸化して、β−アミノアルデヒドを得て、塩基性条件下で化合物３ｃに変換することができる（Umetsu, K.; Asao, N., Tetrahedron Letters, 49(17): 2722-2725 (2008)）。方法Ｄでは、ラクタム化合物３ｌは、ベックマン転位によってケトン化合物３ｋから合成することができる。化合物３ｌを還元して、化合物３ｃなどの中間体化合物を得ることができる（Ｖｅｒｎｉｅｒ，ＪらのＷＯ２００８０２４３９８（２００８））。方法Ｅでは、ジヒドロイソキノリンカルバルデヒド（３ｍ）は、塩基性条件下で化合物３ｃに変換した（Ｍａｒｔｉｎ，ＳらのＷＯ２００６１３４１４３（２００６））。方法Ｆでは、ジヒドロイソキノリンチオンは、チオン化合物３ｏをブロモプロペンで処理し、続いて過塩素酸および水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって化合物３ｃに変換した（Mohinder, B, et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 18B (4); 312-15 (1979)）。
スキーム３：

置換ＴＨＱアナログの調製をスキーム４に示す。ブロミド化合物４ａは、リチオ化条件下でニトリル化合物に変換することができる。塩基性条件下で加水分解して酸化合物４ｃを生じ、クルチウス転位によりカルバメート化合物４ｅに変換することができる。続いて、ＴＨＱ中間体化合物４ｆの形成は、酢酸および硫酸の混合物中にてパラホルムアルデヒドで処理することによって達成することができる（Bigge, C. F. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 3(1): 39-42 (1993)）。カルバメート化合物４ｆを脱保護し、Ｂｏｃ_２Ｏで保護して、中間体化合物４ｈを得、適当なボロネートまたはボロン酸を用いたスズキクロスカップリング反応または当該技術分野で公知のスティルカップリング法にかけることができる。
スキーム４：

スキーム５は、ハロゲンおよびヒドロキシル基が芳香族環上に存在する場合、スズキ、ブッフバルト、ウルマンまたはミツノブ反応などのカップリング反応または置換反応による中間体化合物３ｃにおける官能基化を記載する。アミド化合物５ｈのエステルは、市販品として入手可能なエステル化合物５ｆから合成することができるか、またはハロゲンのＣＯ_２による有機金属反応に関する標準的な反応により取得することができる。Ｈ_２／ＰｔＯ_２（Schlittler, E.; Muller, J. Helv. Chim. Acta., 31:914-924 (1948)）、Ｎａ／ＮＨ_３（The Birch reduction of aromatic compounds. Rabideau, P. W. et al., Organic Reactions, 42 (1992)）などの文献の条件を用いてイソキノリン化合物５ｄまたは５ｉを還元して、テトラヒドロイソキノリン化合物を生成することができる。スルホンアミド化合物５ｌは、容易に利用可能なスルホニルクロリド化合物５ｉにより入手することができる。スルホン化合物５ｋは、Ｚｎを介するカップリング反応（Sun, X. et al., Synthetic Communications, 28(10): 1785-1791 (1998)）などの条件を用いて、アルキルハライド化合物とのカップリングにより調製することができる。あるいは、前記スルホン化合物は、チオアルキル誘導体をＭＣＰＢＡによる酸化により容易に入手することができる。同一の反応手順は、フェニルが５および／または６員ヘテロ環のいずれかで置換される他のＴＨＱ類似化合物に容易に適用可能であることに留意すべきである。これらの場合において、有機合成の分野で公知の適当な工程は、本発明の中間体化合物を調製するために用いることができる。
スキーム５：

中間体化合物および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーは、特に示されていない限り、前もって充填したＳｉＯ_２カートリッジをヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかのグラジエントで溶出して用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを、溶媒Ａ（９０％ 水，１０％ ＭｅＯＨ，０．１％ ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％ 水，９０％ ＭｅＯＨ，０．１％ ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで、または溶媒Ａ（９０％ 水，１０％ ＡＣＮ，０．１％ ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％ 水，９０％ ＡＣＮ，０．１％ ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで、または溶媒Ａ（９８％ 水，２％ ＡＣＮ，０．０５％ ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ ＡＣＮ，２％ 水，０．０５％ ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで溶出して用いて行った。

特に断りがなければ、最終生成物の分析は、逆相ＨＰＬＣ分析によって行った。

方法Ａ：大部分のＨＰＬＣ分析の流動は：ＳｕｎＦｉｒｅ（４．６ｘ１５０ｍｍ）（１５分グラジエント−９５：５ Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ−〜９５：５ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ−０．０５％ ＴＦＡ）であった。

方法Ｂ：少数のＨＰＬＣ分析の流動は：Ｚｏｒｂａｘ（４．６ｘ７５ｍｍ）（８分 グラジエント−１０：９０ ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ〜９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ，０．２％ Ｈ_３ＰＯ_４）であった。

大部分の質量スペクトル流出は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２ｘ３０ｍｍ）（２分グラジエント ９０％ Ｈ_２Ｏ／１０％ ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ ｔｏ ９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ_２Ｏ／０．１％ ＴＦＡ）であった。

中間体１：（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート

前記合成は、０９／１７／０９に公開されたＰＣＴ国際出願であるＷＯ２００９／１１４６７７における中間体１として開示された。

中間体２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸

前記合成は、０９／１７／０９に公開されたＰＣＴ国際出願であるＷＯ２００９／１１４６７７における中間体１Ｂとして開示された。

中間体３：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル

中間体３Ａ：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：中間体３Ａの合成は、０９／１７／０９に公開されたＰＣＴ国際出願であるＷＯ２００９／１１４６７７における中間体７として開示された。

中間体３：ＴＨＦ（１８．７０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．８７０ｍＬ）中の中間体３Ａ（１．０ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）のわずかに混濁した混合物に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．４７１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．６３８ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌し、白色の沈殿物が長時間にわたり形成された。該固形物を吸引濾過により収集し、ＭｅＯＨおよびＨ_２Ｏで洗浄した。続いて、該固形物を減圧下で乾燥させて、中間体化合物３（０．９８ｇ，７２％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.92 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16.23 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.51 Hz, 1H), 2.84 (s, 4 H) ppm.MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)⁺.

中間体４：（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリル酸

中間体４Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリレート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１．０ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２．０４１ｍＬ，８．５７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５５ｍＬ，８．５７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、パラジウム炭素（０．４５６ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０９６ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃に温めた。１６時間後、該反応物を室温に冷ました。該反応物を濾過し、該固形物をＤＭＦですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物４Ａ（０．７６０ｇ，６３％）を褐色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 225.0 (M-C4H8+H)⁺.

中間体４：５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体化合物４Ａ（０．０４８ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濃縮して、中間体化合物４（０．０３８ｇ，収率１００％）を黄色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS (ESI) m/z: 225.1 (M+H)⁺.

中間体５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸

中間体５Ａ：４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン：２５０ｍＬのＨ_２Ｏ中の４−クロロ−３−フルオロアニリン（２５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ_３（２１．６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、ヨウ素（４３．５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、さらに１０．８ｇのヨウ素を加え、反応物を終夜攪拌した。該反応物をＤＣＭで抽出し（４ｘ２５０ｍＬ）、有機層を合わせて、チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ２５０ｍＬ）および食塩水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４７ｇの中間体化合物５Ａを得た。MS (ESI) m/z: 145.2 (M+H)+.

中間体５Ｂ：１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール：ＡｃＯＨ（４７０ｍＬ）中の中間体化合物５Ａ（４７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＮ_３（３３．７６ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５６．８ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０時間後、該反応物を氷水に注ぎ入れ、続いて固形物を濾過して取り除き、石油エーテルで洗浄して、４９ｇの中間体化合物５Ｂを得た。MS (ESI) m/z: 324.8 (M+H)⁺.

中間体５Ｃ：（Ｅ）−メチル ３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート：ＡＣＮ（１０００ｍＬ）中の中間体化合物５Ｂ（１００ｇ，３２４．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２で脱気した。ＴＥＡ（６４ｍＬ）およびアクリル酸メチル（６０ｍＬ）を加え、該反応物をさらに脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃に１８時間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５ｇの中間体化合物５Ｃを得た。MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)⁺.

中間体５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体化合物５Ｃ（５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）に、１０％ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加えた。２時間後、該反応物を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏで希釈した。ｐＨを１．５Ｎ ＨＣｌで２〜３に調整し、得られた固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、２ｇの中間体化合物５を得た。MS (ESI) m/z: 269.0 (M+H)⁺.

中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−イソシアノベンゾエート

中間体６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルムアミドベンゾエート：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（１５．３ｇ，７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９３５ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５．６７ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を合わせ、０℃に冷却し、ギ酸（９．１１ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１８時間攪拌し、該反応物を濃縮し、続いて１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濃い黄色のシロップ（１６ｇ）を収集し、次の工程に用いた。

中間体６：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体化合物６Ａに、ＴＥＡ（３３ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、ＰＯＣｌ_３（７．３ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応物を室温で攪拌した。２４時間後、該反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および希ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。順相クロマトグラフィーにより精製して、１０．４ｇ（６５％）の中間体化合物６を緑色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 1.60 (s, 9 H) ppm.

中間体７：４−イソシアノベンゾニトリル

中間体化合物７は、４−イソシアノアニリンから中間体化合物６と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 - 7.84 (m, 2 H) 7.51 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) ppm.

中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル ６−イソシアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート

中間体化合物８は、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートから中間体化合物６と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J = 8.34 Hz), 7.28 - 7.40 (1 H, m), 1.74 (9 H, s) ppm.MS (ESI) m/z: 144 (M+H-tboc)+.

中間体９：エチル ４−イソシアノベンゾエート

中間体化合物９は、中間体化合物６と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 4.40 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.00 - 8.17 (m, 2 H) ppm. MS (ESI) m/z: 176 (M+H)⁺.

中間体１０：メチル ４−イソシアノフェニルカルバメート

中間体１０Ａ：１−Ｂｏｃ−メチル ４−アミノフェニルカルバメート：ＤＣＭ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）を含む分液漏斗中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニルカルバメート（２．１ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸メチル（０．９３７ｍＬ，１２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間振盪し、濃いピンク色のゲルが形成された。該固形物を濾過して取り除き、乾燥させた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。収集した全ての固形物を合わせて、２．６ｇの中間体化合物１０Ａを得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32 (4 H, s), 3.73 (3 H, s), 1.53 (9 H, s) ppm.

中間体１０Ｂ：メチル ４−アミノフェニルカルバメート：中間体化合物１０Ａ（２．６ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中で３０％のＴＦＡで脱保護した。２時間後、該反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。粗製中間体化合物１０Ｂを次の工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.86 (1 H, s), 7.56 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7.28 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 6.90 (2 H, s), 3.68 (3 H, s) ppm.

中間体１０Ｃ：メチル ４−ホルムアミドフェニルカルバメート：粗製中間体化合物１０Ｂをギ酸エチル中で数日間加熱還流した。該溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．９ｇの中間体化合物１０Ｃを褐色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)⁺.

中間体化合物１０を中間体６と同様に調製して、０．３１ｇ（１７．８％）の黄褐色の固形物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 - 7.41 (2 H, m), 6.73 (1 H, br.s.), 3.82 (3 H, s) ppm.

中間体１１：６−イソシアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ベンジル：

中間体化合物１１は、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ベンジルを出発物質として、中間体化合物６および中間体化合物８と同様に調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J = 8.34 Hz), 7.54 (2 H, d, J = 6.82 Hz), 7.30 - 7.47 (4 H, m), 5.56 (2 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 234 (M+H-CO₂)+.

中間体１２：（Ｅ）−３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸：

中間体１２Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸：ＴＨＦ中のＤＩＥＡ（４．９ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３２ｍＬ，２．３当量，２．５Ｍ溶液）を滴下して加えた。該混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。再度、該混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２５ｇ，１４３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。反応液を−７８℃で終夜攪拌した。翌日、ＴＨＦ中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８７ｇ，２６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該反応物を−７８℃でさらに２時間、続いて室温で４時間攪拌した。反応混合液をＨ_２Ｏでクエンチし、有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで洗浄した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１２Ａ（３０ｇ，収率８３．３％）を得た。MS (ESI) m/z: 252.6 (M-H)+.

中間体１２Ｂ：ジエチル ２−（（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロネート：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体化合物１２Ａ（１４．６ｇ，５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（６．６ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を還流状態で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、酸塩化物を淡褐色の固形物として得た。ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（３．６６ｇ（６０％），９１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（０．６１２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の酸塩化物（１６．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、該反応物を室温まで温めた。３０分後、溶媒を除去し、残渣を冷温（０℃）の１．２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１２Ｂ（２０ｇ，収率８７％）を固形物として得た。MS (ESI) m/z: 395/397 (M+H)⁺.

中間体１２Ｃ：１−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン：酢酸（２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（２．０ｍＬ）中の中間体化合物１２Ｂ（１８．６ｇ，４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４時間攪拌した。大半の溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。溶媒を取り除き、中間体化合物１２Ｃ（１０ｇ，８４％）を低融点の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.42 (q, J = 6.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.24 (q, J = 6.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.5 (s, 3H) ppm.

中間体１２Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の中間体１２Ｃ（５０ｇ，１９８ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．９ｇ，３９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍＬ，３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８．９ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で終夜攪拌した。該反応物を室温に冷まし、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物１２Ｄ（３０ｇ，５０．８％）を淡黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 242.7 (M+H)⁺.

中間体１２：ＤＣＭ（３３０ｍＬ）およびＴＦＡ（３３０ｍＬ）中の中間体化合物１２Ｄ（２５ｇ，８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌した。１．５時間後、溶媒を濃縮して、中間体化合物１２（１９．５ｇ，収率９７．０％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.69 (bs, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.6 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 241 (M-H)+.

中間体１３：（Ｅ）−３−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸：

中間体１３：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２０ｇ，０．０７８ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１４．７ｇ，０．１２５ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２９．５ｇ，０．５モル）を加え、該反応物を４時間加熱還流した。該反応物を０℃に冷却し、ＮＨ_３ガスでｐＨが塩基性になるまで泡立てた。３０分後、該反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中で懸濁し、濾過して、１６．５ｇの中間体化合物１３Ａを得た。MS (ESI) m/z: 250-254.0 (M+H)⁺.

中間体１３Ｂ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル：中間体化合物１３Ａ（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（５ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣を氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、１０％ ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．５ｇの化合物１３Ｂを得た。MS (ESI) m/z: 232.9-234.9 (M+H)⁺.

中間体１３Ｃ：（Ｅ）−メチル ３−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）アクリレート：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で中間体化合物１３Ｂ（７ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（６．２ｇ，７４．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５．２ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２を合わせた。１８時間後、該反応物を９０℃に４時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。順相クロマトグラフィーにより精製して、３．５ｇの中間体１３Ｃを得た。MS (ESI) m/z: 257 (M+H₂O)+.

中間体１３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物１３Ｃ（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、揮発性溶媒を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．３ｇの中間体化合物１３を得た。MS (ESI) m/z: 224-226.2 (M+H)⁺.

中間体１４：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリル酸

中間体１４Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．９０３ｍＬ，６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１４Ａ（０．８８ｇ，８０％収率）を清澄な油状物として得た。MS (ESI) m/z: 261.2 (M+Na)+.

中間体１４Ｂ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリレート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体化合物１４Ａ（０．８８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０１ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２７０ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０８２ｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を９０℃に温めた。５時間後、該反応物を室温に冷却し、続いて濾過して、該固形物を取り除いた。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物１４Ｂ（２３２ｍｇ，収率２２％）を黄褐色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 233.1(M-tBu)+.

中間体１４：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体化合物１４Ｂ（２３２ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン下にて室温で攪拌した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を乾燥させて、中間体化合物１４（１９１ｍｇ，１００％）を黄褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (dt, J = 15.8, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.01 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, MEOD) δ -111.67 (s, 2F) ppm. MS (ESI) m/z: 233.1 (M+H)⁺.

中間体１５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸：

中間体化合物１５Ａ （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（０．５２８ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．４２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４時間後、ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製した。中間体化合物１５Ａを白色の固形物５５０ｍｇ（７４％）として得た。MS (ESI) m/z: 327.0 (M+Na)+.19F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -81.11 (1 F, s) ppm.

中間体１５：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート（４５８ｍｇ，１．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を取り除いて、中間体化合物１５を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 249.0 (M+H)⁺.

中間体１６：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸

中間体化合物１６は、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換え、続いてＴＦＡで脱保護して、中間体化合物１５と同様の方法で調製した。MS (ESI) m/z: 292 (M+Na)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (1 H, dd, J = 16.17, 2.02 Hz), 7.49 - 7.62 (2 H, m), 6.67 (1 H, dd, J = 16.30, 1.39 Hz) ppm.

中間体１７：１−シクロペンチル−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ウレア：

中間体１７Ａ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−シクロペンチル−３−（イソキノリン−５−イル）ウレア：イソキノリン−５−アミン（０．２３ｇ，１．５９５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．５５７ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）およびイソシアナートシクロペンタン（０．１８０ｍＬ，１．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。不純な黄色の固形物を収集し、次の工程に用いた。MS (ESI) m/z: 256 (M+H)⁺.

中間体１７Ｂ：１−シクロペンチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ウレア：中間体化合物１７Ａを、ＰｔＯ_２（３０ｍｇ）の存在下でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中にて５５ｐｓｉで水素化した。２４時間後、該反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、０．３８９ｇの化合物１７Ｂを白色の油状固形物として得た。MS (ESI) m/z: 260.1 (M+H)⁺.

中間体１７：中間体化合物１７Ｂを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中にてＭｎＯ_２（２．４９６ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）で酸化した。２４時間後、該反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、０．３４ｇ（８３．０％）の褐色の固形物に濃縮した。MS (ESI) m/z: 258.1 (M+H)⁺.

中間体１８：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：

中間体１８Ａ：３−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソブチロニトリル（３．５８ｇ，５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し、この溶液に、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（１０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、該反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．５ｇ（９９％）の化合物１８Ａを赤ワイン色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.60 (2 H, m), 7.30-7.34 (1 H, m), 7.12-7.17 (1 H, m), 3.08 (2 H, s), 1.4 (6 H, s) ppm.

中間体１８Ｂ：３−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸：エチレングリコール（１００ｍＬ）中の化合物１８Ａ（１９ｇ，７９．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム片（２０ｇ，３５９．２４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１５０℃で４８時間加熱した。反応混合液を冷まし、Ｈ_２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（２ｘ）。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８．０ｇ（８７．８％）の化合物１８Ｂを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 257 (M+H)⁺.

中間体１８Ｃ：１−ブロモ−２−（２−イソシアネート−２−メチルプロピル）ベンゼン：０℃でトルエン（８０ｍＬ）中の化合物１８Ｂ（９．０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．７ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、ジフェニルホスホリルアジド（９．１７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で４５分後、該反応物を４時間加熱還流した。反応混合液を室温で冷まし、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．０ｇの化合物１８Ｃを無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.37-7.59 (2 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.14 (1 H, m), 3.03 (2 H, s), 1.41 (6 H, s) ppm.

中間体１８Ｄ：メチル １−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート：０℃で乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１８Ｃ（８．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ，１５７．５ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＨ（油中で６０％）（３．８ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で３時間後、該反応物を氷冷Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１８Ｄ（８．５ｇ，９４．５％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 286.0 (M+H)⁺.

中間体１８Ｅ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸メチル：０℃でＡｃＯＨ／Ｈ_２ＳＯ_４（３：１；１５＋５ｍＬ）中の化合物１８Ｄ（５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．５２４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で４８時間後、該反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．６ｇの化合物１８Ｅを褐色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)⁺.

中間体１８：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：エチレングリコール（５０ｍＬ）中の化合物１８Ｅ（４．６ｇ）の溶液に、５０％ ＫＯＨ水溶液（２３ｍＬ）を加え、該反応物を１５０℃で３日間加熱した。反応混合液を冷まし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、水層を１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体化合物１８（１．５ｇ，３９．４％）を褐色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 242.2 (M+H)⁺.

中間体１９：Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド

中間体１９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（０．２ｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０６６ｍＬ，０．７２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５１ｍＬ，１．８０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中のＴ３Ｐの５０％溶液（０．４０８ｍＬ，１．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物を希ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２３８ｇの中間体化合物１９Ａを得た。MS (ESI) m/z: 352.9 (M+H)⁺.

中間体１９Ｂ：Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド：中間体化合物１９Ａ（０．２３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で脱保護した。２４時間後、該反応物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。０．１１４ｇの中間体化合物１９Ｂを濃い黄色の油状物として収集した。MS (ESI) m/z: 252.9 (M+H)⁺.

中間体１９：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体化合物１９Ｂ（０．１１４ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ_２（０．７１ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、０．１１３ｇ（６２．６％）の黄色の油状物を得た。MS (ESI) m/z: 250.9 (M+H)⁺.

中間体２０：３，４−ジヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル：

１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル（０．３３８ｇ，２．１３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＭｎＯ_２（２．７９ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）で終夜酸化した。セライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、０．３１３ｇ（９４％）の所望の生成物を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (1 H, t, J = 2.3 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.47 - 7.54 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (2 H, td, J = 7.8, 2.3 Hz), 2.95 - 3.04 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 157 (M+H)⁺

中間体２１：３，４−ジヒドロイソキノリン−５−カルボン酸メチル：

中間体化合物２１は、中間体化合物２０と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (1 H, t, J = 2.0 Hz), 7.98 (1 H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.41 - 7.47 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 3.91 (3 H, s), 3.76 (2 H, td, J = 7.8, 2.1 Hz), 3.09 - 3.22 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 190 (M+H)⁺

実施例１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

中間体化合物２０（０．０５ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、中間体化合物６（０．０６５ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）および中間体化合物２（０．０８０ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で２４時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮し、続いてＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、所望化合物を白色の固形物（０．００６５ｇ，３．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (1 H, br.s.), 10.79 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 - 7.90 (3 H, m), 7.66 - 7.76 (5 H, m), 7.53 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 7.43 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 5.87 (1 H, s), 4.20 - 4.35 (1 H, m), 4.01 - 4.12 (1 H, m), 3.03 - 3.13 (1 H, m), 2.82 - 3.00 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 553.8 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．５１分。

実施例２：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

中間体化合物２１（０．４５０ｇ，１．７９７ｍｍｏｌ）、中間体化合物６（０．３６５ｇ，１．７９７ｍｍｏｌ）および中間体化合物２（０．３４ｇ，１．７９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で２４時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮し、続いてＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、所望化合物を白色の固形物（０．００６５ｇ，３．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.54 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 7.96 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 7.83 Hz), 7.68 - 7.77 (1 H, m), 7.60 - 7.68 (3 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.33 - 7.45 (2 H, m), 7.17 - 7.29 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 5.91 (1 H, s), 4.31 (1 H, ddd, J = 12.38, 5.43, 5.18 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.81 (1 H, ddd, J = 12.63, 8.97, 4.17 Hz), 3.56 - 3.68 (1 H, m), 3.44 - 3.57 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 586.9 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．５２分。

実施例３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物３Ａ：（Ｅ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸：１：１のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の実施例化合物２（０．６３ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）からのｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物に、ＬｉＯＨ（０．１６４ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応物をクエンチし、酸化合物および出発物質のエステル化合物の０．６ｇの混合物を得た。該混合物を再度加水分解し、３時間後、ｐＨを希ＨＣｌで５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、０．２２ｇの化合物３Ａを得た。MS (ESI) m/z: 629.0 (M+H)⁺.

化合物３Ｂ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３Ａ（４６ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（５．４９ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３２．３ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１２．７７μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。MS (ESI) m/z: 686.0 (M+H)⁺.

実施例３：化合物３Ｂを３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、該反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、４．８ｍｇ（１０．４％）の白色の固形物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (1 H, br.s.), 10.69 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 8.28 - 8.39 (2 H, m), 7.76 - 7.87 (2 H, m), 7.55 - 7.74 (5 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 15.16 Hz), 7.17 - 7.32 (2 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 15.41 Hz), 5.78 (1 H, s), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.67 - 3.81 (1 H, m), 3.32 - 3.44 (4 H, m), 3.21 (3 H, s), 2.94 - 3.11 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 629.9 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．０２分。

表２における下記の化合物は、２−メトキシエタンアミンの代わりに適当なアミン化合物を用いて、実施例３と同様の方法で調製した。

表２

実施例８：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（０．２８ｇ，１．０１０ｍｍｏｌ）、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１４９ｇ，１．０１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４４１ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＡｃ中の５０％ Ｔ３Ｐ（０．４２８ｍＬ，１．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。順相クロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇ（８０％）の化合物８Ａを清澄な黄色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 350.9 (M+H-tブチル)+

化合物８Ｂ：（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）メタノン：化合物８Ａ（０．３３ｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）に、３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。３時間後、該反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、０．１６４ｇの化合物８Ｂを得た。MS (ESI) m/z: 307.0 (M+H)⁺

化合物８Ｃ：（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン：化合物８ＢをＭｎＯ_２で酸化させて、化合物８Ｃを得た。MS (ESI) m/z: 305.0 (M+H)⁺

実施例８：実施例化合物８は、ＥｔＯＨ中で中間体化合物８Ｃおよび中間体化合物２および６を還流温度で２４時間加熱することによって調製した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮し、続いて、ＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、所望化合物を黄色の固形物（９．２ｍｇ，４．６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.53 - 12.78 (1 H, m), 10.67 (1 H, br.s.), 9.75 - 9.82 (1 H, m), 8.32 (1 H, d, J = 2.02 Hz), 7.74 - 7.92 (2 H, m), 7.53 - 7.72 (5 H, m), 7.38 - 7.48 (1 H, m), 7.20 (2 H, br.s.), 6.79 - 6.98 (2 H, m), 5.73 (1 H, br.s.), 4.20 (1 H, br.s.), 2.82 - 3.89 (6 H, m), 2.69 (3 H, br.s.), 2.02 - 2.17 (3 H, m), 1.85 (2 H, br.s.) ppm. MS (ESI) m/z: 701.9 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．４０分。

実施例９：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（メチルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例９：実施例化合物９は、Ｕｇｉ反応、続いてＴＦＡ脱保護において、中間体化合物２を中間体化合物３Ａに置き換えて、実施例化合物１と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.72 (1 H, br.s.), 10.78 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.26 (1 H, s), 7.93 - 7.98 (3 H, m), 7.64 - 7.70 (3 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 7.22 - 7.33 (2 H, m), 7.11 (1 H, d, J = 15.96 Hz), 6.93 - 6.98 (1 H, m), 5.83 (1 H, s), 4.07 - 4.16 (1 H, m), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 3.06 - 3.12 (2 H, m), 2.96 - 3.00 (3 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 640.4 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．６７分。

表３における下記の実施例化合物は、実施例化合物８に示されるように、適当なアミン化合物を用いて、中間体化合物１９と同様の方法で調製した対応するイミン中間体化合物を用いてＵｇｉ反応により調製した。酸化合物、中間体化合物２または３Ａおよびイソニトリル化合物、中間体化合物６、８、１０または市販品として入手可能な１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンを必要に応じて使用した。ＴＦＡ／ＤＣＭによるｔ−ブチルエステルまたはカルバメート化合物の最終的な脱保護は、上記に記載されるように行った。

表３

表４における下記の実施例化合物は、表３における実施例化合物と同様の方法で調製し、後の段階の中間体化合物は、キラルＨＰＬＣで分離し、そして脱保護した。

表４

ａ：１ｍＬ／分でＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ ２５℃ｍｘ４．６ｍｍカラムおよび（１：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ−０．１％ ＤＥＡ）。
・^＊方法Ｂ

実施例３３：
（Ｅ）−１−（４−カルボキシフェニルカルバモイル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸：

実施例３３：化合物３Ａ（８０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の３０％ ＴＦＡで脱保護した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、８．５ｍｇ（１１％）の実施例化合物３３を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.94 (1 H, br.s.), 12.68 (1 H, br.s.), 10.70 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J = 2.02 Hz), 7.77 - 7.84 (2 H, m), 7.56 - 7.73 (6 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 15.41 Hz), 7.30 (1 H, t, J = 7.71 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 15.16 Hz), 5.80 (1 H, s), 4.20 - 4.31 (1 H, m), 3.67 - 3.88 (1 H, m), 3.35 - 3.52 (1 H, m), 2.44 - 2.51 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 572.8 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．３８分。

実施例３４：
（Ｅ）−４−（５−アセトアミド−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物３４は、市販品として入手可能なＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミドおよび中間体化合物２および６を出発物質として実施例化合物１と同様にＵｇｉ反応、続いてＴＦＡ脱保護により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62 (1 H, br.s.), 10.71 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 7.74 - 7.84 (2 H, m), 7.57 - 7.73 (3 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 15.41 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.33 Hz), 7.21 - 7.26 (1 H, m), 7.13 - 7.18 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 15.41 Hz), 5.76 (1 H, s), 4.14 - 4.32 (1 H, m), 3.74 - 3.88 (1 H, m), 2.85 - 2.98 (1 H, m), 2.73 - 2.85 (1 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.17 (1 H, br.s.) ppm. MS (ESI) m/z: 586 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．８５分。

実施例３５：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（メトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物３５Ａ：メチル １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルカルバメート：分液漏斗に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２ｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（０．０６２ｍＬ，０．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５分間振盪し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。MS (ESI) m/z: 251 (M+H-tブチル)+.該化合物を、１０ｍＬ Ｈ_２Ｏ中でマイクロ波にて１５０℃に３５分間加熱した。Ｈ_２Ｏを取り除いて、０．１６３ｇの化合物３５Ａを黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 207 (M+H)⁺

化合物３５Ｂ：メチル ３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イルカルバメート：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３５Ａに、ＭｎＯ_２（１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間後、該反応物をセライトに通して濾過して、化合物３５Ｂを０．１ｇの褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 205 (M+H)⁺

実施例化合物３５は、中間体化合物６を用い、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを化合物３５Ｂに置き換えて、実施例化合物８と同様の方法、続いてＴＦＡ脱保護で調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.42 (1 H, s), 9.54 (1 H, s), 8.84 (1 H, br.s.), 8.21 (1 H, d, J = 2.02 Hz), 7.91 - 8.05 (2 H, m), 7.55 - 7.78 (3 H, m), 7.40 (2 H, t, J = 8.46 Hz), 7.27 - 7.36 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 7.15 - 7.26 (1 H, m), 5.87 (1 H, s), 4.25 - 4.34 (1 H, m), 3.79 - 3.92 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.09 - 3.20 (1 H, m), 2.93 - 3.07 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 602 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．５６分。

表５における下記の化合物は、適当な酸塩化物またはイソシアネート化合物を用いて、実施例化合物３５と同様の方法、続いてＴＦＡ脱保護、ＭｎＯ_２酸化、中間体化合物２および中間体６によるＵｇｉ反応、ならびにＴＦＡ／ＤＣＭによるｔ−ブチル加水分解で調製した。

表５

実施例３９：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（メタ−オキシカルボニルアミノ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例３９：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（０．１２５ｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．４７６ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０１８ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）を含有する圧力管に入れ、アルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．１９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、該管を密封し、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを無色の油状物（７５ｍｇ，３１％）として得た。この物質を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで４８時間処理し、続いて濃縮した。生じた油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を実施例化合物８Ｂと同様に酸化し、続いて実施例８と同様に中間体化合物２および中間体化合物６を用いてＵｇｉ反応を行い、次いでＴＦＡ脱保護を行った。逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、実施例化合物３９（８ｍｇ，１．７５％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 (1 H, br.s.), 10.81 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.76 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J = 2.21 Hz), 7.88 (2 H, d, J = 8.83 Hz), 7.68 - 7.79 (4 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 7.49 - 7.58 (3 H, m), 7.33 (1 H, t, J = 7.72 Hz), 7.26 - 7.31 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 15.45 Hz), 5.88 (1 H, s), 4.22 - 4.30 (1 H, m), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.03 - 3.12 (1 H, m), 2.86 - 2.94 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 678.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．７６分。

実施例４０：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

化合物４０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２６ｇ，１．０４７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１０５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨードメタン（０．１９６ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、さらなる量のＮａＨおよびヨードメタンを加え、該反応物を４時間加熱還流した。該反応物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４０Ａを０．２１３ｇの黄色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 277.1 (M+H)⁺.

化合物４０Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−アミン：４０Ａ（０．２１３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を脱保護し、実施例８と同様にＭｎＯ_２で酸化して、１０１ｍｇの化合物４０Ｂを得た。MS (ESI) m/z: 175.1 (M+H)⁺.

実施例４０：化合物４０Ｂを、実施例化合物８と同様の方法で中間体化合物２および中間体化合物６を用いてＵｇｉ反応にかけ、続いてＴＦＡ脱保護および逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.54 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J = 2.02 Hz), 7.96 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.51 - 7.71 (6 H, m), 7.47 (1 H, t, J = 7.83 Hz), 7.28 - 7.37 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 7.18 - 7.27 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 5.92 (1 H, s), 4.32 - 4.46 (1 H, m), 3.84 (1 H, ddd, J = 12.51, 8.97, 4.04 Hz), 3.35 - 3.40 (1 H, m), 3.18 - 3.24 (1 H, m), 3.16 (6 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 572.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．３９分。

実施例４１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩

化合物４１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．９８９ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．７５ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．３４３ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２２２ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１１０℃に加熱した。７２時間後、該反応物を１０％ ＫＦ溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１Ａを０．６３ｇの清澄な油状物（６４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (2 H, d, J = 6.06 Hz), 7.23 - 7.33 (3 H, m), 7.17 - 7.21 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.58 Hz), 4.65 (2 H, s), 3.55 (2 H, br. s.), 2.72 (2 H, t, J = 5.68 Hz), 1.50 (9 H, s) ppm.

化合物４１Ｂ：５−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：化合物４１Ａ（０．１４ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．０２５ｍＬ，０．１００ｍｍｏｌ）中の１０ｍＬ 水および４Ｎ ＨＣｌを加えた。該反応物を１５０℃にてマイクロ波中で５０℃に３５分間加熱し、続いて凍結乾燥させて、化合物４１Ｂを９０ｍｇの褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 211.1 (M+H)⁺.

化合物４１Ｃ：５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：化合物４１Ｂ（９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を中間体化合物１７と同様に酸化させて、７５ｍｇ（８０％）の化合物４１Ｃを黄色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 209.1 (M+H)⁺.

実施例４１：実施例化合物４１は、中間体化合物３Ａ、中間体化合物６および中間体化合物４１Ｃを用いて実施例化合物１と同様の方法、続いて脱保護で調製して、２．１ｍｇ（１．７％）の白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.41 - 9.65 (1 H, m), 8.90 (2 H, d, J = 6.57 Hz), 8.05 (2 H, d, J = 6.57 Hz), 7.98 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7.79 (2 H, dd, J =16.67, 8.84 Hz), 7.68 (2 H, dd, J = 8.84, 1.52 Hz), 7.39 - 7.59 (3 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 6.98 (1 H, d, J =15.92 Hz), 5.95 (1 H, s), 4.06 - 4.18 (1 H, m), 3.48 - 3.63 (1 H, m), 3.35 - 3.43 (1 H, m), 2.86 - 3.01 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 624.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析；ＲＴ＝６．１８分。

実施例４２：
（Ｅ）−ベンジル ６−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート，ＴＦＡ塩

実施例４２：実施例化合物４２は、中間体化合物４１Ｃを中間体化合物１１に置き換えて、実施例化合物４１と同様の方法で調製して、３８ｍｇ（２１％）の白色の固形物を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.55 (1 H, s), 8.91 (2 H, d, J = 6.57 Hz), 8.64 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.10 (2 H, d, J = 6.57 Hz), 7.71 - 7.87 (3 H, m), 7.54 (3 H, d, J = 7.58 Hz), 7.49 (3 H, t, J = 7.45 Hz), 7.33 - 7.42 (3 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 5.99 (1 H, s), 5.53 (2 H, s), 4.14 (1 H, d, J = 11.87 Hz), 3.53 - 3.62 (1 H, m), 3.37 (1 H, br. s.), 2.96 (1 H, dd, J = 15.54, 4.42 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 754.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析；ＲＴ＝６．８７分。

実施例４３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物４３（３０ｍｇ，６．８％）は、４−（エチルカルバモイル）−フェニルボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.54 (1 H, t, J = 5.50 Hz), 7.85 - 7.99 (5 H, m), 7.62 - 7.77 (4 H, m), 7.35 - 7.48 (3 H, m), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.03 - 7.12 (1 H, m), 6.89 - 7.00 (1 H, m), 5.88 (1 H, s), 4.02 - 4.13 (1 H, m), 3.49 - 3.61 (1 H, m), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.03 - 3.19 (1 H, m), 2.78 - 2.91 (1 H, m), 1.14 (3 H, t, J = 7.15 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 694.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．３７分。

実施例４４：
（Ｅ）−４−（５−（ベンゾ［ジ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）−安息香酸：

実施例化合物４４（２６ｍｇ，６．１％）は、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 7.84 - 7.98 (3 H, m), 7.60 - 7.73 (4 H, m), 7.32 (1 H, t, J = 7.58 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 7.33 Hz), 6.90 - 7.10 (4 H, m), 6.75 - 6.82 (1 H, m), 6.07 (2 H, s), 5.87 (1 H, s), 3.97 - 4.10 (1 H, m), 3.44 - 3.64 (1 H, m), 3.01 - 3.15 (1 H, m), 2.78 - 2.90 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 667.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．９９分。

実施例４５：
（Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）フェニルカルバメート：

実施例化合物４５（８４ｍｇ，２２％）は、市販品として入手可能な１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンを用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.57 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 7.96 (1 H, t, J = 8.24 Hz), 7.52 - 7.70 (6 H, m), 7.06 - 7.38 (7 H, m), 6.91 - 7.00 (1 H, m), 5.84 (1 H, s), 4.01 - 4.09 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.50 - 3.61 (1 H, m), 3.01 - 3.13 (1 H, m), 2.86 (1 H, ddd) ppm. MS (ESI) m/z: 670.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．４６分。

実施例４６：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物４６（３６ｍｇ，８％）は、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.72 (1 H, br.s.), 10.83 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 7.86 - 7.98 (3 H, m), 7.61 - 7.74 (4 H, m), 7.43 - 7.52 (4 H, m), 7.37 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 7.15 Hz), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 6.92 - 7.00 (1 H, m), 5.90 (1 H, s), 4.00 - 4.10 (1 H, m), 3.52 - 3.63 (1 H, m), 3.02 - 3.13 (1 H, m), 2.81 (1 H, ddd, J = 15.82, 4.68, 4.54 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 707.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１１．４３分。

実施例４７：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物４７（７２ｍｇ，１４．７％）は、２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.72 (1 H, br.s.), 10.84 (1 H, d, J = 2.48 Hz), 9.85 (1 H, d, J = 1.65 Hz), 7.87 - 8.01 (3 H, m), 7.61 - 7.78 (4 H, m), 6.86 - 7.43 (7 H, m), 5.88 (1 H, d, J = 4.40 Hz), 3.99 - 4.11 (1 H, m), 3.75 - 3.90 (4 H, m), 3.51 - 3.65 (1 H, m), 2.84 - 3.03 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 687.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．６７分。

実施例４８：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物４８（３７ｍｇ，７．６％）は、４−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.57 - 8.68 (1 H, m), 7.92 - 7.97 (3 H, m), 7.88 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.63 - 7.75 (4 H, m), 7.45 (2 H, d, J = 8.24 Hz), 7.38 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 7.04 - 7.14 (1 H, m), 6.91 - 6.99 (1 H, m), 5.88 (1 H, s), 3.97 - 4.12 (1 H, m), 3.40 - 3.61 (5 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.00 - 3.17 (1 H, m), 2.74 - 2.87 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 724.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．０７分。

実施例４９：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物４９（３６ｍｇ，７．３％）は、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 10.51 (1 H, s), 9.56 (1 H, s), 7.81 (1 H, t, J = 8.12 Hz), 7.68 - 7.73 (2 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.57 - 7.60 (2 H, m), 7.50 (3 H, d, J = 8.25 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 7.14 - 7.20 (1 H, m), 7.01 - 7.07 (1 H, m), 5.92 (1 H, s), 4.11 (1 H, dt, J = 11.83, 4.95 Hz), 3.46 - 3.90 (9 H, m), 3.23 - 3.32 (1 H, m), 2.89 - 2.99 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 736.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．０９分。

実施例５０：
（Ｒ，Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）フェニルカルバメート：

実施例化合物５０は、実施例化合物４５のキラル分割によって取得した。出発物質（６０ｍｇ）を、２％ ピリジン（１ｍｇ／ｍＬ）を含有する６０ｍＬ ＭｅＯＨ中に溶解させた。この溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ（ＯＤ−Ｈ，２５０Ｘ３０ｍｍＩＤ，５μｍ）上に載せ、６０／４０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：１）からなる移動相を７０ｍＬ／分の流速、１００ｂａｒの背圧で用いて精製した。実施例化合物５０は、ピーク１とした（＞９９．０％ ｅｅ）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.76 (1 H, s), 7.95 (1 H, t, J = 8.12 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 7.58 - 7.63 (3 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 7.33 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.27 (2 H, d, J = 8.53 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.13 (2 H, t, J = 8.94 Hz), 7.05 - 7.10 (1 H, m), 6.93 - 6.98 (1 H, m), 6.51 (1 H, s), 5.83 (1 H, s), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.51 - 3.62 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J = 8.94, 5.36 Hz), 2.77 - 2.89 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 670.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．４８分。

実施例５１：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１−（４−フルオロフェニル カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）フェニルカルバメート：

実施例化合物５１は、実施例化合物４５のキラル分割によって取得した。該出発物質（６０ｍｇ）を、２％ ピリジン（１ｍｇ／ｍＬ）を含有する６０ｍＬ ＭｅＯＨ中に溶解させた。この溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ（ＯＤ−Ｈ，２５０Ｘ３０ｍｍＩＤ，５μｍ）上に載せ、６０／４０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：１）からなる移動相を７０ｍＬ／分の流速、１００ｂａｒの背圧で用いて精製した。実施例化合物５１は、ピーク２とした（＞９９．０％ ｅｅ）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.53 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.75 (1 H, s), 7.94 (1 H, t, J = 8.12 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 7.58 - 7.63 (3 H, m), 7.54 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.32 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.26 (2 H, d, J = 8.53 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 7.04 - 7.15 (3 H, m), 6.91 - 6.97 (1 H, m), 6.50 (1 H, s), 5.83 (1 H, s), 3.97 - 4.09 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.49 - 3.59 (1 H, m), 3.01 - 3.11 (1 H, m), 2.78 - 2.89 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 670.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．４１分。

実施例５２：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−モルホリノエチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物５２（２１ｍｇ，３．７％）は、［４−（４’−（２’−アミノエチル）モルホリン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例化合物３９と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.76 (1 H, br.s.), 10.85 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 8.75 - 8.89 (1 H, m), 7.84 - 8.02 (5 H, m), 7.63 - 7.75 (4 H, m), 7.50 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 6.86 - 7.10 (2 H, m), 5.89 (1 H, s), 3.93 - 4.11 (3 H, m), 3.27 - 3.76 (9 H, m), 3.06 - 3.22 (3 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 779.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．８０分。

実施例５３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物５３：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．２３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（３ｍＬ）を、ジオキサン（５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に加え、Ｎ_２で脱気した。テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１３０℃のマイクロ波で１５分間照射した。反応混合液をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の油状物を得た。Ｂｏｃ基を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで３時間処理して取り除いた。反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離塩基アミン化合物を得た。該残渣を実施例化合物８Ｃと同様に酸化し、該生成物を、実施例化合物８と同様にＵｇｉ反応で中間体化合物３Ａ（０．１７２ｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）および中間体化合物６（０．１５６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）と合わせた。逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例化合物５３（３５ｍｇ，６％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (1 H, br.s.), 10.87 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.87 - 8.00 (3 H, m), 7.64 - 7.75 (4 H, m), 7.55 - 7.60 (2 H, m), 7.48 (2 H, d, J = 7.70 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 6.86 - 7.10 (2 H, m), 5.90 (1 H, s), 3.98 - 4.13 (1 H, m), 3.31 - 3.62 (7 H, m), 3.04 - 3.21 (3 H, m), 2.79 - 2.92 (4 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 749.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．６３分。

表６における下記の実施例化合物は、スズキ反応工程における適当な市販品として入手可能なボロン酸またはボロネートおよびＵｇｉ反応における中間体化合物６、７、８、９、１０または１１、あるいは市販品として入手可能なイソニトリルに置き換えて、実施例化合物５３について記載の方法に類似する方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて脱保護および精製によって取得した。

表６

ａ：４５％〜６０％ ＩＰＡ／ＣＯ_２を８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，１５０Ｘ３０ｍｍ，５μｍ。
ｂ：４０％〜５５％ ＩＰＡ／ＣＯ_２を８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，１５０Ｘ３０ｍｍ，５μｍ。
ｃ：４５％〜６０％ ＩＰＡ／ＣＯ_２を８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ，１５０Ｘ２０ｍｍ，５μｍ。
ｄ：４０％（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＩＰＡ）／６０％ ＣＯ_２を７０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，１５０Ｘ３０ｍｍ，５μｍ。
ｅ：４０％ ＩＰＡ／６０％ ＣＯ_２を７０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ，１５０Ｘ２１０ｍｍ，５μｍ。

実施例９３：
（Ｒ，Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ビス−ＴＦＡ塩：

実施例９３：ピリジン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸（０．０２５ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＡ（０．１０ｍＬ，０．９９４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（３．１６μｌ，０．０３４ｍｍｏｌ）で−２０℃にて滴下して処理した。反応混合液を室温にした。逆相ＨＰＬＣで精製し、所望化合物を単離した。
¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 2H), 4.08 (dt, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (dt, J = 4.7, 2.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 12H), 2.93 - 2.85 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 808.4 (M+H)⁺.
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．０７分。

表７における下記の実施例化合物は、適当な市販品として入手可能な中間体化合物に置き換えて、実施例化合物９３に記載の方法に類似する方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて脱保護および精製によって取得した。

表７

^＊＊ＬＣＭＳ ＲＴ

実施例１００：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例１００：アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中で４０％；０．３９０ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のイソキノリン−５−オール（０．１００ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４８ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２３５ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で加えた。２０時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏの間で分液処理した。前記Ｈ_２Ｏ層をさらなる量のＥｔＯＡｃで洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物を得た。この物質を還元し、続いて実施例化合物８に記載されるように酸化させて、イミン化合物を得た。前記イミン化合物、中間体化合物３Ａ（０．１８５ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）および中間体化合物６（０．１４０ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）を、実施例化合物１８に記載されるＵｇｉ反応で合わせ、続いてＴＦＡで脱保護した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物１００（４５ｍｇ，７．８％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (1 H, br.s.), 10.84 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 8.50 - 8.67 (1 H, m), 8.19 - 8.40 (1 H, m), 7.85 - 8.00 (3 H, m), 7.62 - 7.73 (3 H, m), 7.17 - 7.27 (2 H, m), 6.85 - 7.11 (3 H, m), 5.83 (1 H, s), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 3.81 - 3.96 (2 H, m), 3.72 (1 H, dt, J = 12.09, 6.05 Hz), 3.34 (2 H, d, J = 12.09 Hz), 2.83 - 3.03 (4 H, m), 2.04 - 2.17 (1 H, m), 1.86 - 1.99 (2 H, m), 1.39 - 1.62 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 660.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．５４分。

実施例１０１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１０１Ａ：５−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン：炭酸セシウム（２．２５ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソキノリン（０．５００ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルメタンスルホネート（１．０６ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、７０℃で終夜加熱した。反応混合液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し。水層をさらなる量のＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物（６３３ｍｇ，９０％）を得た。MS (ESI) m/z: 204.1 (M+H)⁺.

化合物１０１Ｂ：５−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン：化合物１０１Ａを還元し、続いて上記の実施例に記載されるように酸化させた。MS (ESI) m/z: 206.1 (M+H)⁺.

実施例１０１：化合物１０１Ｂ（０．１７０ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）、中間体化合物３Ａ（０．２２２ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）および中間体化合物６（０．２５２ｇ，１．２４２ｍｍｏｌ）を、実施例化合物１に記載されるようにＵｇｉ反応にかけ、続いてＴＦＡ脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例化合物１０１（３３ｍｇ，６．４％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.72 (1 H, br.s.), 10.80 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 7.96 (1 H, t, J = 8.12 Hz), 7.85 - 7.91 (2 H, m), 7.64 - 7.71 (3 H, m), 7.17 - 7.23 (2 H, m), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 6.90 - 6.99 (2 H, m), 5.82 (1 H, s), 4.05 - 4.14 (3 H, m), 3.67 - 3.75 (3 H, m), 3.35 (3 H, s), 2.84 - 2.99 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 621.1 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．７４分。

実施例１０２：
（Ｅ）−４−（５−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１０２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体化合物４１Ａ（０．１６０ｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）に、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１.５４６ｍＬ，１．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、さらなる１ｍＬのｈｙｄｒｉｄｅを加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。MS (ESI) m/z: 315.1 (M+H)⁺. 該反応物を濃縮し、残渣を、クロロギ酸ベンジル（０．０７４ｍＬ，０．５１５ｍｍｏｌ）を含有する分液漏斗中のＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３で分液処理した。１０分間攪拌後、該層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１６４ｇ（７１％）の化合物１０２Ａを清澄な油状物として得た。MS (ESI) m/z: 393.1 (M+H-tブチル)⁺.

化合物１０２Ｂ：４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）／ＡＣＮ（４ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．０１８ｍＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）中の化合物１０２Ａ（０．１６４ｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を、１５０℃にてマイクロ波中で３５分間加熱した。部分濃縮し、凍結乾燥させて、０．１２ｇの化合物１０２Ｂを黄褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 351 (M+H)⁺

化合物１０２Ｃ：４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル：化合物１０２Ｃ（０．１２ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を中間体化合物１７と同様に酸化させて、８２ｍｇの化合物１０２Ｃを黄色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 349.1 (M+H)⁺

実施例化合物１０２は、中間体化合物１０２Ｃ、中間体化合物６および中間体化合物３Ａを用いて、実施例化合物１と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.40 (1 H, s), 9.55 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.75 - 7.87 (1 H, m), 7.60 - 7.72 (2 H, m), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 7.31 - 7.45 (5 H, m), 7.26 (1 H, t, J = 7.58 Hz), 7.11 - 7.20 (2 H, m), 6.99 - 7.10 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 5.82 (1 H, s), 5.66 (1 H, br.s.), 5.20 (2 H, s), 4.05 - 4.28 (4 H, m), 3.76 (2 H, br.s.), 3.47 - 3.61 (1 H, m), 3.16 - 3.26 (1 H, m), 2.91 - 3.03 (1 H, m), 2.24 - 2.55 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 762.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．４８分。

実施例１０３：
（Ｅ）−４−（５−ブロモ−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１０３Ａ：２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（４．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（５．０８ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、該反応混合物をゆっくり室温にし、１時間攪拌し、続いて、１８時間加熱還流した。溶媒を除去し、ＭｅＯＨでクエンチし、１８時間加熱還流した。該反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、４．０ｇの化合物１０３Ａを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)⁺.

化合物１０３Ｂ：メチル ２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロピルカルバメート：０℃で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０３Ａ（３．５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．２５ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸メチル（１．７４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌させた。反応混合液をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、３．５ｇの化合物１０３Ｂを無色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 286.0 (M+H)⁺.

化合物１０３Ｃ：５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：化合物１０３Ｂ（３．５ｇ，１２．２３ｍｍｏｌ）に、ポリリン酸（２．４５ｇ，７．０容積倍）を加え、該反応物を１５０℃で１時間加熱した。反応混合液をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０３Ｃ（１．０ｇ，３１．９％）を褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 256.0 (M+H)⁺.

化合物１０３Ｄ：５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０３Ｃ（１．０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．１２ｍＬ，１１．８１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をゆっくり室温にし、１時間攪拌し、続いて１８時間加熱還流した。該溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨでクエンチし、１８時間加熱還流した。該溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、０．８ｇの化合物１０３Ｄを白色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)⁺.

化合物１０３Ｅ：５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１０３Ｄ（０．５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ_２（５．０ｇ，１０容積倍）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、該反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、０．４ｇの化合物１０３Ｅを黄色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)⁺.

実施例化合物１０３は、化合物１０３Ｅおよび中間体化合物２および６を出発物質として、実施例化合物８と同様にＵｇｉ反応、続いてＴＦＡ脱保護によって調製して、８．６ｍｇを白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (4 H, m), 7.59 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1 H, q), 7.09 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 6.01 (1 H, s), 4.20 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 1.70 (3 H, s), 1.45 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 635.0 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１８．７４分。

実施例１０４：
（Ｅ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩：

化合物１０４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ヨウ化ナトリウム（０．０５２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソキノリン（０．５００ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０７ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２４５ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を９０℃で１４時間加熱し、続いて該反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をさらなる量のＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物（６３３ｍｇ，９０％）を得た。この物質を還元し、次いで実施例化合物８に記載されるように酸化させて、化合物１０４Ａを得た。MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)⁺.

実施例１０４：化合物１０４Ａ（０．１５０ｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、中間体化合物３Ａ（０．１１２ｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）および中間体化合物８（０．１０２ｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）を、実施例化合物８に記載されるようなＵｇｉ反応において合わせ、続いてＴＦＡ脱保護を行った。逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、実施例化合物１０４（４０ｍｇ，１１．６％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.63 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 7.92 - 8.04 (3 H, m), 7.58 - 7.74 (2 H, m), 7.14 - 7.24 (3 H, m), 6.87 - 7.13 (3 H, m), 5.87 (1 H, s), 3.98 - 4.16 (3 H, m), 3.70 - 3.82 (1 H, m), 3.28 (2 H, d, J = 11.87 Hz), 2.78 - 3.00 (4 H, m), 1.66 - 1.97 (5 H, m), 1.28 - 1.46 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 670.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．７１分。

実施例１０５：
４−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニル）−５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１０５は、適当な中間体化合物を出発物質として実施例化合物１０３と同様のＵｇｉ反応、続いてＴＦＡ脱保護によって調製して、１５ｍｇを白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (1 H, s), 10.86 (1 H, s), 7.95 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.73 (5 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.51(1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.17 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 5.87 (1 H, s), 4.03 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 3.79 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 2.84 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 2.68 (2 H, t, J = 2.6 Hz), 1.81 (3 H, d, J = 11.2 Hz),1.74 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 1.65 (3 H, s), 1.54 (2 H, t, J = 10.5 Hz), 1.45 (3 H, s), 1.10 (2 H, m). MS (ESI) m/z: 556 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．９１分。

実施例１０６：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１０６（３５ｍｇ，１０．６％）は、Ｕｇｉ反応工程において中間体化合物８の代わりに中間体化合物６に置き換えて、実施例化合物１０４と同様の方法で調製した。¹H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 10.47 (1 H, s), 9.56 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.79 (1 H, t, J = 8.24 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.24 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.22 (1 H, t, J = 7.97 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 15.94 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 6.88 - 6.98 (2 H, m), 5.83 (1 H, s), 4.01 - 4.19 (3 H, m), 3.60 - 3.74 (1 H, m), 3.38 - 3.45 (2 H, m), 2.86 - 3.11 (4 H, m), 1.91 - 2.15 (3 H, m), 1.78 - 1.91 (2 H, m), 1.41 - 1.60 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 674.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．７８分。

実施例１０７：
（Ｅ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１０７（６ｍｇ，１．９％）は、Ｕｇｉ反応工程において中間体化合物８の代わりに市販品として入手可能な１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンに置き換えて、実施例化合物１０４と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 7.97 (1 H, t, J = 8.12 Hz), 7.65 - 7.69 (1 H, m), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.19 - 7.24 (1 H, m), 7.10 - 7.18 (3 H, m), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.88 - 7.00 (2 H, m), 5.80 (1 H, s), 3.99 - 4.13 (3 H, m), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.28 (2 H, d, J = 12.38 Hz), 2.78 - 2.98 (4 H, m), 1.78 - 1.93 (3 H, m), 1.74 (2 H, d, J = 5.23 Hz), 1.31 - 1.42 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 648.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．６４分。

実施例１０８（ラセミ体）：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１０８（２４ｍｇ，１３．９％）は、アルキル化反応工程において、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル ４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換え、Ｕｇｉ反応工程において、中間体化合物８の代わりに中間体化合物６に置き換えて、実施例化合物１０４と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.76 (1 H, br.s.), 10.85 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.84 - 8.01 (3 H, m), 7.62 - 7.72 (3 H, m), 7.16 - 7.29 (2 H, m), 6.93 - 7.13 (3 H, m), 5.83 (1 H, s), 4.68 (1 H, d, J = 3.30 Hz), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 3.68 - 3.79 (1 H, m), 3.18 - 3.30 (2 H, m), 3.13 (2 H, br.s.), 2.83 - 3.02 (2 H, m), 2.01 - 2.15 (2 H, m), 1.78 - 1.92 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 646.1 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．４０分。

実施例１０９：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１０９（１１ｍｇ，６％）は、実施例化合物１０８の調製時の中間体化合物として調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.86 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.93 - 8.01 (1 H, m), 7.80 - 7.90 (2 H, m), 7.61 - 7.73 (3 H, m), 7.18 - 7.27 (2 H, m), 7.05 - 7.12 (1 H, m), 6.90 - 7.04 (2 H, m), 5.83 (1 H, s), 4.62 - 4.72 (1 H, m), 4.03 - 4.16 (1 H, m), 3.68 - 3.81 (1 H, m), 3.18 - 3.30 (2 H, m), 3.05 - 3.17 (2 H, m), 2.83 - 3.01 (2 H, m), 2.02 - 2.15 (2 H, m), 1.78 - 1.94 (2 H, m), 1.52 (9 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 702.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．４３分。

表８における下記の実施例化合物は、スズキ反応工程において、４−（メチルカルボモイル）フェニルボロン酸またはＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、ならびにＵｇｉ反応において、中間体化合物２、４、５、１２、１３、１４、１５、１６または市販品として入手可能な桂皮酸および上記に記載のイソニトリル化合物に置き換えて、実施例化合物５３について記載される方法に類似する方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な開発中間体化合物のキラル分割、続いて脱保護および精製によって取得した。

表８

ａ：３０％（４：１）ＩＰＡ−ＭｅＯＨ−０．１％ギ酸−０．１％ ＤＥＡ／７０％ ＣＯ_２を６０ｍＬ／分、１５０ｂａｒ ＢＰ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍ。
ｂ：３０％−４０％ ＥｔＯＨ−０．１％ ＤＥＡ／７０％−６０％ ＣＯ_２を６５ｍＬ／分、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍ。

実施例１２３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１２３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸（３３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。反応混合液を脱気し、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を９０℃で終夜加熱した。反応混合液をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、セライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、続いて有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１２０ｇの化合物１２３Ａを得た。MS (ESI) m/z: 383 (M+H)⁺.

化合物１２３Ｂ：４，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：ＤＣＭ（２ｍＬ）、ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ）中の化合物１２３Ａ（０．１２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して加えた。２４時間後、該反応物を濃縮し、石油エーテルで洗浄して、０．０９０ｇの化合物１２３Ｂを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 283 (M+H)⁺.

化合物１２３Ｃ：４，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２３Ｂ（０．０５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ_２（８００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、該反応混合物をセライトに通して濾過し、該濾液をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、５０ｍｇの化合物１２３Ｃを得た。該粗製物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS (ESI) m/z: 281 (M+H)⁺.

実施例化合物１２３は、化合物１２３Ｃおよび中間体化合物３Ａおよび６を出発物質とする実施例化合物８と同様のＵｇｉ反応、続いてＴＦＡ脱保護によって調製して、０．０５ｇの所望化合物を白色の固形物として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 (1 H, s), 11.03 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.30 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.91-7.97 (3 H, m), 7.76 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.67 (4 H, m), 7.33 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.05-7.10 (2 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 5.94 (1 H, s), 3.83 (1 H, d, J = 12 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 12 Hz), 1.06 (3 H, s), 1.0 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 696.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１８．９分。

実施例１２４：
（Ｅ）−４−（５−（４−カルバモイルフェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１２４は、４−ニトロフェニルボロン酸を４−カルバモイルフェニルボロン酸に置き換えて、実施例化合物１２３と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.01 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.05 (1 H, bs), 7.91-7.97 (5 H, m), 7.70 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.66 (3 H, m), 7.53-7.60 (3 H, m), 7.37-7.41 (3 H, m), 7.28 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.05-7.10 (3 H, m), 6.95 (2 H, bs), 5.93 (1 H, s), 4.49 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 3.82 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 1.51 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 0.98 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 694.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１４．３分。

実施例１２５：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１２５は、４−ニトロフェニルボロン酸を４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸に置き換えて、実施例化合物１２３と同様の方法で調製した。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.51 (1 H, m), 7.87-7.96 (5 H, m), 7.63-7.67 (3 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 4.0 Hz), 7.28 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 6.92-7.10 (3 H, m), 5.94 (1 H, s), 3.84 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.83 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 0.95 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 708 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１４．７分。

実施例１２６：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１２６Ａ：３−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソブチロニトリル（３．５８ｇ，５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間攪拌し、この溶液に、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（１０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、該反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．５ｇ（９９％）の化合物１２６Ａを赤ワイン色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.60 (2 H, m), 7.30-7.34 (1 H, m), 7.12-7.17 (1 H, m), 3.08 (2 H, s), 1.4 (6 H, s) ppm.

化合物１２６Ｂ：３−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸：エチレングリコール（１００ｍＬ）中の化合物１２６Ａ（１９ｇ，７９．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム片（２０ｇ，３５９．２４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１５０℃で４８時間加熱した。反応混合液を冷まし、Ｈ_２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（２ｘ）。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８．０ｇ（８７．８％）の化合物１２６Ｂを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 257 (M+H)⁺.

化合物１２６Ｃ：１−ブロモ−２−（２−イソシアネート−２−メチルプロピル）ベンゼン：０℃でトルエン（８０ｍＬ）中の化合物１２６Ｂ（９．０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．７ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりジフェニルホスホリルアジド（９．１７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分後、該反応物を４時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．０ｇの化合物１２６Ｃを無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.59 (2 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.14 (1 H, m), 3.03 (2 H, s), 1.41 (6 H, s) ppm.

化合物１２６Ｄ：メチル １−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート：０℃で乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１２６Ｃ（８．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ，１５７．５ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりＮａＨ（油中で６０％）（３．８ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、該反応物を氷冷Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１２６Ｄ（８．５ｇ，９４．５％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 286.0 (M+H)⁺.

化合物１２６Ｅ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸メチル：０℃でＡｃＯＨ／Ｈ_２ＳＯ_４（３：１；１５＋５ｍＬ）中の化合物１２６Ｄ（５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．５２４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で４８時間後、該反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．６ｇの化合物１２６Ｅを褐色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)⁺.

化合物１２６Ｆ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：エチレングリコール（５０ｍＬ）中の化合物１２６Ｅ（４．６ｇ）の溶液に、５０％ ＫＯＨ水溶液（２３ｍＬ）を加え、該反応物を１５０℃で３日間加熱した。反応混合液を冷まし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、該水層を１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１２６Ｆ（１．５ｇ，３９．４％）を褐色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 242.2 (M+H)⁺.

化合物１２６Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：０℃で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１２６Ｆ（３．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．４２ｍＬ，３１．２５ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．５ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で１８時間後、該反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２６Ｇ（３．２ｇ，７５．３％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 342 (M+H)⁺.

実施例１２６：化合物１２６Ｇをスズキ反応にかけ、脱保護し、酸化させて、イミン化合物を生成し、これを実施例化合物１２６と同様の方法で実施例化合物１２６を調製するために用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.8 (1 H, s), 10.53 (1 H, bs), 9.86 (1 H, s), 8.49-8.51 (1 H, q), 7.83-7.96 (6 H, m), 7.64-7.71 (3 H, m), 7.30-7.42 (4 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.87 (1 H, bs), 5.90 (1 H, bs), 3.60 (2 H, bs), 2.80 (3 H, d, J = 4.4 Hz), 1.68 (3 H, s), 1.07 (3 H, s) ppm. MS ESI m/z: 708.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．１１分。

表９における下記の実施例化合物は、スズキ反応工程におけるＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、およびＵｇｉ反応における中間体化合物５、ならびに中間体化合物６、中間体化合物７、中間体化合物１１または市販品として入手可能なイソニトリル化合物に置き換えて、実施例化合物５３について記載される方法に類似する方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて精製によって取得した。

表９

ａ：５５％ ４：１ イソプロパノール−ＭｅＯＨ−０．１％ ギ酸−０．１％ ＤＥＡを６０ｍＬ／分、１４０Ｂａｒ、４０℃を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍ。

実施例１３１：
（Ｅ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド：

化合物１３１Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５−（ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：２−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（０．１７３ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）に、１，１０−フェナントロリン（８．４２ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−オール（０．０７１ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６１ｇ，１．１６８）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を加えた。該混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１３０℃に加熱した。該反応物を冷まし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）／希ＮＨ_４ＯＨおよびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、わずか１０ｍｇの化合物１３１Ａを回収した。MS (ESI) m/z: 385 (M+H)⁺.

化合物１３１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−カルバモイルフェニルカルバモイル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１３１Ａ（３５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１９．１０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、該反応物を濃縮し、希ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。該粗製酸化合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、４−アミノベンズアミド（１２．４０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８μＬ，０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物を希ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、３４ｍｇの化合物１３１Ｂを清澄な油状物として得た。MS (ESI) m/z: 489.0 (M+H)⁺.

実施例１３１：粗製化合物１３１Ｂ（４４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で脱保護した。２４時間後、該反応物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体化合物３（３２．９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７．２μＬ，０．２７０ｍｍｏｌ）と合わせた。２４時間後、該反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、６．３ｍｇの実施例化合物１３１を白色の固形物として収集した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.34 - 10.47 (1 H, m), 9.51 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 1.77 Hz), 7.80 - 7.93 (2 H, m), 7.72 - 7.80 (1 H, m), 7.66 (2 H, dd, J = 8.72, 1.39 Hz), 7.40 - 7.50 (2 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 7.83 Hz), 6.82 - 7.21 (6 H, m), 5.92 (1 H, s), 3.99 - 4.13 (1 H, m), 3.66 - 3.76 (1 H, m), 2.98 - 3.09 (1 H, m), 2.79 - 2.92 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 639 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．１８分。

実施例１３２：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

化合物１３２Ａ：０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中のイソキノリン−５−オール（１．５０ｇ，１０．３３ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）ＥｔＯＨ（１．１０５ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）およびポリマー（３ｍｍｏｌ／グラム；２％ ジビニルベンゼン）で支持されたトリフェニルホスフィン（４．０ｇ，１５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．８６ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、濃縮した。生成物の極性があまりに高く、精製できないためそのまま用いる。

化合物１３２Ｂ：残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＰｔＯ_２（０．０２３ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）で終夜攪拌した。反応混合液をセライトのプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。ＭｎＯ_２（１６．１７ｇ，１８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させたアミン化合物の攪拌溶液に加えた。過剰量のＭｎＯ_２をセライトのプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。大半の不純物がＬＣ／ＭＳによって観察された。それでも、粗生成物をそのまま用いた。MS (ESI) m/z: 219.2 (M+H)⁺.

化合物１３２Ｃ：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−イソシアノベンゾエート（０．１４４ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１３Ｂ（０．３０９ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．１９０ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、続いて５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。３時間後、該反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.83 (1 H, s), 9.85 - 9.92 (1 H, m), 7.83 - 8.05 (3 H, m), 7.63 - 7.73 (3 H, m), 7.23 - 7.33 (2 H, m), 6.89 - 7.10 (2 H, m), 5.85 (1 H, s), 4.30 - 4.38 (2 H, m), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.66 - 3.76 (1 H, m), 3.53 - 3.64 (2 H, m), 2.87 - 3.01 (7 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 634.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．６４分。

実施例１３３（ラセミ体）：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１３３Ａ：５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）イソキノリン：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７９ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．９３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。１８時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製メシレート化合物を琥珀色の油状物として得た。該メシレート化合物、イソキノリン−５−オール（１．４５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、９０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、非有機層を濾過して取り除いた。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ）、続いて食塩水（２ｘ）で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物を得て、５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。濃縮後、該油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。有機層を分離した。水層をさらなる量のＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１３３Ａを得た。MS (ESI) m/z: 257.0 (M+H)⁺.

化合物１３３Ｂ：メチル ４−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：メチルカルボノクロリダート（０．１８４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１３３Ａ（０．５００ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２時間加えた。反応混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ）でさらに希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油状物を得た。この物質を還元し、続いて実施例化合物８に記載されるように酸化させて、化合物１３３Ｂを得た。

実施例１３３：化合物１３３Ｂ（０．１５０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、中間体化合物３Ａ（０．１１９ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および中間体化合物６（０．０９６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載されるＵｇｉ反応で合わせ、続いてＴＦＡ脱保護を行った。逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、実施例化合物１３３（６７ｍｇ，１８．８％）を淡黄色の固形物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (1 H, br.s.), 10.80 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.44 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.87 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.75 - 7.78 (1 H, m), 7.70 - 7.74 (1 H, m), 7.68 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.58 (2 H, d, J = 15.13 Hz), 7.14 - 7.23 (2 H, m), 6.90 - 6.99 (2 H, m), 5.82 (1 H, s), 4.18 - 4.31 (1 H, m), 3.89 - 4.10 (5 H, m), 3.58 (3 H, s), 2.67 - 3.02 (4 H, m), 1.67 - 1.78 (5 H, m), 1.03 - 1.17 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 714.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．７３分。

実施例１３４（ラセミ体）：
（Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（２−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１３４（３６ｍｇ，１０．２％）は、Ｕｇｉ反応工程において中間体化合物３Ａの代わりに中間体化合物１２に置き換えて、実施例化合物１３３と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.72 (1 H, br.s.), 10.87 (1 H, s), 7.87 - 7.92 (2 H, m), 7.71 - 7.78 (4 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 15.96 Hz), 7.20 - 7.24 (2 H, m), 7.09 - 7.15 (1 H, m), 6.90 - 6.96 (1 H, m), 5.89 (1 H, s), 4.13 - 4.22 (1 H, m), 4.04 (2 H, t, J = 5.36 Hz), 3.92 - 3.99 (2 H, m), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.58 (3 H, s), 2.69 - 3.01 (4 H, m), 2.59 (3 H, s), 1.67 - 1.77 (5 H, m), 1.03 - 1.16 (2 H, m) ppm.MS (ESI) m/z: 706.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．４８分。

実施例１３５：
（Ｅ）−４−（５−（４−カルバモイルフェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１３５は、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を４−カルバモイルフェニルボロン酸に置き換えて、実施例化合物１２６と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.80 (1 H, s), 10.59 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 7.83-7.97 (7 H, m), 7.64-7.71 (3 H, m), 7.38-7.43 (4 H, m), 7.31 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.10 (1 H, t, J = 15.0 Hz), 5.84 (1 H, bs), 1.68 (3 H, s), 1.07 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 694.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．１８分。

実施例１３６：
（Ｅ）−４−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１３６Ａ：メチル ２−ブロモフェネチルカルバメート：クロロギ酸メチル（１．９３ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０３ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間後、該反応物を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチした。有機層をさらなる量の１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｘ７５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)⁺.

化合物１３６Ｂ：５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：グリオキシル酸（２．０３５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＡｃＯＨ／Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ；３：１）中の化合物１３６Ａの溶液に加えた。反応混合液を室温にし、２０分後、該混合物を氷Ｈ_２Ｏに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。ＤＣＭ層を２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、捨てた。ＮａＯＨ層を０℃に冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、さらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。各有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、合わせて、清澄な粘稠性の油状物（３．４ｇ）を得た。MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)⁺.

化合物１３６Ｃ：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：ＮａＯＨ（５．０Ｍ）（４．１４ｍＬ，２０．６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／ＥｔＯＨ（９：１；１０ｍＬ）中の化合物１３６Ｂ（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）に加え、１５０℃でマイクロ波中にて３０分間照射した。冷却した反応混合物に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、続いて１．０Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。２時間後、該反応物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。水層を１．０Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色の固形物を得た。MS (ESI) m/z: 356.0 (M+H)⁺.

化合物１３６Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体化合物１３６Ｃ（２．２９ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．９３８ｍＬ，１２．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を５０℃に加熱した。さらなる量の塩化チオニルを冷却した反応物に加えて、エステル化を完了させ、加熱し続けた。 MS (ESI) m/z: 270-271.9 (M+H)⁺. 該反応物を濃縮し、ジオキサン（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２．７０ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．４９３ｍＬ，６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、さらなる量の試薬を加えて、反応を完了させた。該ジオキサンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ６０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。順相クロマトグラフィーにより精製して、１．５７ｇ（６６％）の化合物１３６Ｄを清澄な油状物として得た。MS (ESI) m/z: 393.8 (M+Na)+.

化合物１３６Ｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：化合物１３６Ｄ（０．６９ｇ，１．８６４ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．０２９ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．７９０ｇ，１８．６４ｍｍｏｌ）に、トルエン（１０ｍＬ）を加え、該混合物をＮ_２で脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１３１ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１００℃で２４時間加熱した。該反応物を１０％ ＫＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分液処理した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。順相クロマトグラフィーにより精製して、０．３７ｇ（５３．９％）の淡い黄色の油状物を得た。MS (ESI) m/z: 369.0 (M+H)⁺.

化合物１３６Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１３６Ｅ（０．３７ｇ，１．００４ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ_２（４０ｍｇ）を加え、該反応物を５５ｐｓｉで２４時間水素化した。反応をゆっくり進め、０．０８ｍＬのＡｃＯＨを加え、水素化を２４時間続けた。該反応物を濾過し、濃縮して、０．５ｇの化合物１３６Ｆを暗色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 375.0 (M+H)⁺.

化合物１３６Ｇ：５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸：化合物１３６Ｆ（０．０７９ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０．０２０ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物を濃縮し、残渣を１：１のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．０４４ｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、該反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、４０ｍｇの化合物１３６Ｇを得た。MS (ESI) m/z: 403.2 (M+H)⁺.

化合物１３６Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：０℃に冷却したＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）中の粗製化合物１３６Ｇ（４０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（１９．２０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（９．２６μｌ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、５０ｍｇの粗生成物を得て、次の工程に用いた。MS (ESI) m/z: 578.3 (M+H)⁺.

実施例１３６：化合物１３６Ｈ（５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に、３ｍＬのＤＣＭ中の３０％ ＴＦＡを加えた。１時間後、該反応物を濃縮し、１．５ｍＬのＤＭＦ、ＤＩＥＡ（７６μｌ，０．４３３ｍｍｏｌ）および中間体化合物３（３１．７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３．８ｍｇ（６．３％）の実施例化合物１３６を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.73 - 7.88 (1 H, m), 7.54 - 7.73 (2 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 8.59, 1.52 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 6.32, 2.53 Hz), 7.20 - 7.32 (2 H, m), 7.11 - 7.22 (1 H, d, J = 15.9 Hz ), 7.01 - 7.10 (1 H, m), 5.84 (1 H, d, J = 2.53 Hz), 4.70 (1 H, br.s.), 4.15 - 4.24 (1 H, m), 4.06 (1 H, d, J = 1.52 Hz), 3.59 - 3.72 (1 H, m), 3.32 - 3.38 (1 H, m), 3.27 (1 H, td, J = 10.17, 4.93 Hz), 3.08 - 3.22 (2 H, m), 2.79 (1 H, d, J = 4.55 Hz), 2.18 (3 H, s), 1.76 - 1.94 (2 H, m), 1.54 - 1.80 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 672.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．５６分。

実施例１３７（ラセミ体）：
（Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

化合物１３７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：化合物１３６Ｃ（０．６３ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０．４１ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を、−１５℃でピリジン（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＰＯＣｌ_３（０．１７ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間後、該反応物を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチした。該反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３７Ａをオフホワイト色の固形物（５１７ｍｇ，５５％）として得た。MS (ESI) m/z: 532.9 (M+H)⁺.

化合物１３７Ｂ：４−（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：２．０Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸，ＨＣｌ塩（０．２６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および化合物１３７Ａ（０．５０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＮ_２で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にてマイクロ波で２０分間照射した。反応混合液をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分液処理した。該Ｈ_２Ｏ層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を５０％ ＴＦＡで２時間処理し、濃縮し、逆相ＨＬＣにより精製して、化合物１３７Ｂを得た。

化合物１３７Ｃ：（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート：ＴＨＦ中の中間体化合物１２（１．０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．４９８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＣ（０．６７４ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、白色の固形物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z: 339.9 (M+H)⁺.

実施例化合物１３７：ＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１３７Ｂ（０．１００ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）および化合物１３７Ｃ（０．０５７ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５０℃で１８時間加熱した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望化合物（２１ｍｇ，１５％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (1 H, s), 8.75 (1 H, t, J = 5.50 Hz), 7.97 (2 H, d, J = 8.53 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.74 - 7.80 (5 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 15.68 Hz), 7.51 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.03 - 7.09 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 4.13 - 4.22 (1 H, m), 3.59 - 3.71 (3 H, m), 3.30 (2 H, q, J = 5.78 Hz), 3.11 - 3.21 (1 H, m), 2.80 - 2.91 (8 H, m), 2.59 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 711.0 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．１４分。

実施例１３８：
（Ｅ）−２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１３８（１７．５ｍｇ，１４．２％）は、Ｕｇｉ反応工程において、中間体化合物３Ａの代わりに中間体化合物１２、ならびに中間体化合物６の代わりに中間体化合物７に置き換えて、実施例化合物１０８と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (1 H, s), 8.31 - 8.61 (2 H, m), 7.69 - 7.89 (5 H, m), 7.44 - 7.62 (1 H, m), 6.88 - 7.31 (4 H, m), 5.89 (1 H, s), 4.60 - 4.75 (1 H, m), 4.10 - 4.25 (1 H, m), 3.79 - 3.93 (1 H, m), 3.17 - 3.32 (2 H, m), 3.07 - 3.17 (2 H, m), 2.70 - 3.03 (2 H, m), 2.59 (3 H, s), 2.02 - 2.17 (1 H, m), 1.77 - 1.92 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 601.0 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．４８分（方法Ｂ）。

実施例１３９（ラセミ体）：
（Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１３９（２１ｍｇ，４．４９％）は、Ｕｇｉ反応工程において中間体化合物３Ａの代わりに中間体化合物１２に置き換えて、実施例化合物１０８と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.78 (1 H, br.s.), 10.91 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.63 - 7.81 (4 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 15.94 Hz), 7.19 - 7.29 (2 H, m), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 5.90 (1 H, s), 4.63 - 4.76 (1 H, m), 4.13 - 4.24 (1 H, m), 3.82 - 3.93 (1 H, m), 3.17 - 3.30 (2 H, m), 3.04 - 3.16 (2 H, m), 2.86 - 3.04 (2 H, m), 2.59 (3 H, s), 2.00 - 2.17 (2 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 619.9 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．３４分（方法Ｂ）。

実施例１４０：
４−（５−（（Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エンイル）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１４０Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エンイル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：化合物１３９Ａ（０．２００ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、（トリフルオロメチル）ベンゼン（８ｍＬ）中に溶解させ、アクリルアミド（０．０３７ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１６ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１５０℃にてマイクロ波で２０分間照射した。反応混合液をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。MS (ESI) m/z: 522.4 (M+H)⁺.

実施例１４０：化合物１４０Ａ（０．０９０ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで２．５時間処理した。反応混合液を濃縮し、粗製アミン化合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のアミンＴＦＡ塩および中間体化合物３（０．１７２ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を５０℃に終夜加熱した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.81 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.93 - 8.02 (1 H, m), 7.88 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.57 - 7.75 (6 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 7.98 Hz), 7.33 (1 H, t, J = 7.84 Hz), 7.14 (2 H, d, J = 15.68 Hz), 6.94 - 7.00 (1 H, m), 6.51 (1 H, d, J = 15.68 Hz), 5.85 (1 H, s), 4.11 - 4.22 (1 H, m), 3.71 (1 H, ddd, J = 12.52, 8.12, 4.68 Hz), 3.02 - 3.22 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 616.4 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．８１分。

表１０における下記の実施例は、実施例化合物１４０について記載される方法に類似する方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて精製によって取得した。

表１０

・^＊（M+Na）
・^＊＊方法Ｂ

実施例１４６：
（Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

化合物１４６Ａ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）イソキノリン：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のイソキノリン−５−オール（１０．０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４．９２ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．４２ｇ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、該反応混合物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、続いて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４６Ａ（１４．３５，８０％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z: 260.0 (M+H)⁺.

化合物１４６Ｂ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン：化合物１４６Ａ（１４．３０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を還元し、実施例化合物８に記載されるように酸化させて、化合物１４６Ｂを得た。

化合物１４６Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート：化合物１４６Ｂ（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、中間体化合物３Ａ（０．９２８ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）および中間体化合物６（０．７７７ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を、実施例化合物８に記載されるＵｇｉ反応において合わせて、化合物１４６Ｃ（１．２３ｇ，収率４３．２％）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.86 (1 H, s), 7.84 - 7.89 (2 H, m), 7.70 - 7.79 (5 H, m), 7.50 - 7.67 (2 H, m), 7.25 (1 H, d, J = 7.83 Hz), 7.04 - 7.20 (2 H, m), 5.89 (1 H, s), 4.12 - 4.23 (1 H, m), 3.82 - 3.92 (1 H, m), 2.82 - 3.04 (2 H, m), 2.58 (3 H, s), 1.53 (9 H, s), 0.99 (9 H, s), 0.17 - 0.27 (6 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 707.0 (M+H)⁺.

実施例１４６：テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（０．１６０ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．３６ｍｌ）中の化合物１４６Ｃ（０．１０ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）に加えた。１．５時間後、該反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。該水性混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および４／１ ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物（９ｍｇ，１１％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (1 H, br.s.), 10.85 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.69 - 7.79 (4 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 15.94 Hz), 7.03 - 7.17 (3 H, m), 6.72 - 6.78 (1 H, m), 5.84 (1 H, s), 4.14 - 4.24 (1 H, m), 3.75 - 3.86 (1 H, m), 2.83 - 2.99 (1 H, m), 2.60 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 536.8 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．１８分（方法Ｂ）。

実施例１４７：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

化合物１４７Ａ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル：０℃で乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物１２６Ｆ（９００ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）に、１０％ 水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（０．６ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４８時間後、該反応を氷冷Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４７Ａ（０．６ｇ，４２．８％）を白色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 347.0 (M+H)⁺.

化合物１４７Ｂ：３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル：ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ，７．０容積倍）中の化合物１４７Ａ（６００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４７１ｍｇ，４．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．０１ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２で１０分間脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で１８時間後、該反応物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４７Ｂ（９００ｍｇ）を無色の半固形物として得た。MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)⁺.

化合物１４７Ｃ：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル：ＴＨＦ（４．５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（４．５ｍＬ）中の化合物１４７Ｂ（９００ｍｇ，２．１３７ｍｍｏｌ）に、過ホウ酸ナトリウム（９８６ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間後、該反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７５ｍｇの化合物１４７Ｃを無色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 312.2 (M+H)⁺.

化合物１４７Ｄ：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１４７Ｃ（２００ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４１７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で１８時間後、該反応物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４７Ｄ（１８０ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 495.2 (M+H)⁺.

化合物１４７Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物１４７Ｄ（１８０ｍｇ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ，２０容積倍）を加え、該反応物を１４ｐｓｉで３時間水素化した。該反応物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。有機層を合わせて、蒸発させて、１１０ｍｇの化合物１４７Ｅを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 361.2 (M+H)⁺.

化合物１４７Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：化合物１４７Ｅ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を化合物８Ｂと同様の方法で酸化させて、７０ｍｇの化合物１４７Ｆを褐色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 359.2 (M+H)⁺.

実施例化合物１４７（９．０ｍｇ）は、化合物１４７Ｆ、中間体化合物３Ａおよび中間体化合物６を用いて実施例化合物８と同様の方法でＵｇｉ反応、続いてＨＣｌ脱保護およびＨＰＬＣ精製で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.8 (1 H, s), 10.49 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.30 (1 H, bs), 8.43 (1 H, bs), 7.88-8.0 (3 H, m), 7.65 (3 H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.06-7.12 (2 H, m), 6.85 (1 H, bs), 5.77 (1 H, s), 4.67 (1 H, q), 2.98-3.50 (6 H, m), 2.0-2.1 (2 H, m), 1.70-1.85 (5 H, m), 1.18 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 674.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．６３分。

実施例１４８：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例１４８は、３０％〜４０％ ＥｔＯＨ−０．１％ ＤＥＡ／７０％〜６０％ ＣＯ_２のステップグラジエントを６５ｍＬ／分、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍを使用し、実施例化合物１３７のキラル分割によって取得した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.83 (1 H, s), 8.68 (1 H, t, J = 5.64 Hz), 7.89 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.81 - 7.86 (2 H, m), 7.65 - 7.72 (5 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 15.96 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.33 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 6.99 (1 H, dd, J = 15.96, 1.38 Hz), 5.90 (1 H, s), 4.10 (1 H, ddd, J = 11.97, 5.09, 4.95 Hz), 3.49 - 3.61 (3 H, m), 3.22 (2 H, q, J = 5.96 Hz), 3.04 - 3.14 (1 H, m), 2.74 - 2.84 (7 H, m), 2.51 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 711.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．７９分。

実施例１４９：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

化合物１４９Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１３６Ｆ（０．２８ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）に、パラホルムアルデヒド（０．０６７ｇ，２．２４３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、該反応物を５５ｐｓｉで７２時間水素化した。該反応物を濾過し、濃縮して、０．２５ｇ（８６％）の化合物１４９Ａを暗色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 389.0 (M+H)⁺.

化合物１４９Ｂ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸リチウム：２：１のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の化合物１４９Ａ（０．２５ｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．０３５ｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物を濃縮し、凍結乾燥させて、０．２６６ｇの化合物１４９Ｂ塩を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 375.0 (M+H)⁺.

化合物１４９Ｃ：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：氷浴で冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（０．１２８ｍＬ，１．５７７ｍｍｏｌ）中の化合物１４９Ｂ（０．２ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０．１０２ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（０．０４９ｍＬ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で分液処理し、分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。順相クロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇ（８．３％）の化合物１４９Ｃを黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 550.1 (M+H)⁺.

実施例化合物１４９：化合物１４９Ｃ（２４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）中で２時間脱保護した。MS (ESI) m/z: 393.9 (M+H)⁺. この反応物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体化合物３（１５．９７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８．１μＬ，０．２１８ｍｍｏｌ）と合わせた。７２時間後、該反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、８．９ｍｇの実施例化合物１４９を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7.81 (1 H, t, J = 8.21 Hz), 7.59 - 7.70 (2 H, m), 7.41 - 7.57 (2 H, m), 7.25 - 7.36 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 5.86 (1 H, s), 4.09 - 4.24 (1 H, m), 3.53 - 3.77 (3 H, m), 3.17 - 3.31 (4 H, m), 3.02 - 3.15 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 1.83 - 2.24 (4 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 644.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．１３分。

実施例１５０：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５０は、３０％〜４０％ ＥｔＯＨ−０．１％ ＤＥＡ／７０％〜６０％ ＣＯ_２のステップグラジエントを６５ｍＬ／分、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍを使用して、実施例化合物１３７のキラル分割によって取得した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (1 H, s), 8.77 (1 H, t, J = 5.64 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.73 - 7.80 (5 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 15.68 Hz), 7.51 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 7.03 - 7.09 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 4.13 - 4.23 (1 H, m), 3.60 - 3.69 (3 H, m), 3.29 (2 H, q, J = 5.69 Hz), 3.16 (1 H, td, J = 10.25, 4.54 Hz), 2.81 - 2.91 (7 H, m), 2.59 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 711.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．８３分。

実施例１５１：
（Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５１は、実施例化合物１４７と同様の方法で調製した。MS (ESI) m/z: 730.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析 ＲＴ＝１４．９３分

実施例１５２：
（Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（２−（１−メチル ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５２は、実施例化合物１４７と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.00 (1 H, bs), 7.90-7.97 (3 H, m), 7.64-7.69 (3 H, m), 7.37 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 7.09-7.14 (1 H, m), 6.96-7.01 (2 H, m), 5.77 (1 H, bs), 4.28 (2 H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz ), 4.04 (2 H, bs), 3.0-3.38 (3 H, m), 2.85-2.92 (3 H, m), 2.75 (3 H, d, J = 4.8 Hz), 1.85-1.95 (2 H, m), 1.80 (3 H, s), 1.71 (3 H, bs), 1.31 (5 H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (3 H, s). MS ESI m/z: 744.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１５．２１分

実施例１５３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５３は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例化合物１４７と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.8 (1 H, s), 10.49 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.13 (2 H, bs), 7.89 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.78 (4 H, m), 6.88-7.35 (5 H, m), 5.84 (1 H, s), 4.05 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.0-3.37 (3 H, m), 2.80-2.95 (3 H, m), 1.71-1.90 (8 H, m), 1.33-1.36 (2 H, m), 1.18 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 684.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．０分。

実施例１５４：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５４は、実施例化合物１４７と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 (1 H, s), 10.48 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.43 (1 H, bs), 8.12 (1 H, bs), 7.87-7.96 (3 H, m), 7.64 (3 H, d, J = 8.8 Hz ), 7.36 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.08-7.13 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (1 H, bs), 5.75 (1 H, bs), 4.03 (2 H, t, J = 6.0), 3.14-3.36 (3 H, m), 2.83-2.95 (3 H, m), 1.70-1.87 (8 H, m), 1.28-1.38 (2 H, m), 1.16 (3 H, s). MS ESI m/z: 702.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．９６分。

実施例１５５：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ビス−ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５５は、実施例化合物１４７と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 (1 H, s), 10.48 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.41 (1 H, bs), 8.13 (1 H, bs), 7.87-7.96 (3 H, m), 7.64 (3 H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1 H, bs), 4.03 (2 H, t, J = 6.0), 3.14-3.35 (3 H, m), 2.83-2.95 (3 H, m), 1.70-1.85 (8 H, m), 1.32-1.38 (2 H, m), 1.16 (3 H, s). MS ESI m/z: 702.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．９６分。

実施例１５６：
（Ｅ）−メチル ６−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ニコチネート，ビス−ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５６（５０ｍｇ，１１％）は、エチル ４−アミノベンゾエートの代わりに６−アミノニコチン酸メチルに置き換えて、実施例化合物１３７と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 8.75 (1 H, t, J = 5.78 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 8.80, 2.48 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 7.92 - 7.98 (3 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.49 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.26 - 7.28 (1 H, m), 6.94 - 7.03 (2 H, m), 6.03 (1 H, s), 3.99 - 4.07 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.64 (2 H, q, J = 5.78 Hz), 3.40 - 3.48 (1 H, m), 3.29 (2 H, q, J = 5.78 Hz), 3.15 (1 H, ddd, J = 15.34, 10.38, 4.54 Hz), 2.87 (3 H, s), 2.86 (3 H, s), 2.79 (1 H, dt) ppm. MS (ESI) m/z: 752.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．６７分。

実施例１５７：
（Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ） エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

化合物１５７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１−（４−（エトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：ＰＯＣｌ_３（０．０８６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、−１５℃でピリジン（５ｍＬ）中の化合物１３６Ｃ（０．２００ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびエチル ４−アミノベンゾエート（０．０９３ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。３時間後、該反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｘ３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。上記生成物（０．１５３ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）に、三塩基性リン酸カリウム（０．４７７ｇ，２．２４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０４６ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、脱気したＤＭＳＯ（３．７４ｍｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で１８時間加熱した。室温に冷まし、暗色の溶液をＨ_２ＯおよびＤＣＭの間で分液処理し、該層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５７Ａ（０．１２ｇ，３５％）をオフホワイト色の泡状物として得た。MS (ESI) m/z: 615.4 (M+H)⁺.

実施例化合物１５７：化合物１５７Ａ（０．１２ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、該反応混合物を濃縮して乾燥させた。別のフラスコにおいて、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０３０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１，７．０ｍＬ）中の中間体化合物３Ａ（０．０６０ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。２時間攪拌し、粗製ＴＦＡアミン塩に、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびピリジン（０．０７９ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ中で懸濁し、ｐＨを１．０Ｎ ＨＣｌ溶液で５に調整し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（４／１）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、実施例化合物１５７（１５ｍｇ，８％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.75 (1 H, t, J = 5.64 Hz), 7.88 - 7.99 (3 H, m), 7.70 - 7.76 (3 H, m), 7.66 (1 H, dd, J = 8.67, 1.24 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 6.95 - 7.06 (2 H, m), 5.89 (1 H, s), 4.28 (2 H, q, J = 7.06 Hz), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 3.64 (2 H, q, J = 5.78 Hz), 3.46 - 3.55 (1 H, m), 3.29 (2 H, q, J = 5.69 Hz), 3.13 (1 H, ddd, J = 15.34, 9.97, 4.95 Hz), 2.88 (3 H, s), 2.87 (3 H, s), 2.76 - 2.84 (1 H, m), 1.31 (3 H, t, J = 7.02 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 765.3 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．１６分。

実施例１５８：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１５８は、無水酢酸の代わりにトリフルオロ無水酢酸を用いて、実施例化合物１３６と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.36 (1 H, br.s.), 9.54 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.71 - 7.84 (1 H, m), 7.63 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.44 - 7.53 (1 H, m), 7.39 (1 H, br.s.), 7.21 - 7.34 (1 H, m), 7.10 - 7.21 (1 H, m), 7.04 (1 H, d), 5.82 (1 H, s), 4.66 (1 H, br.s.), 4.16 (2 H, br.s.), 3.56 - 3.73 (1 H, m), 3.36 - 3.50 (2 H, m), 2.94 - 3.20 (2 H, m), 1.93 (2 H, br.s.), 1.57 - 1.81 (3 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 725.9 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．５７分。

実施例１５９：
（Ｓ，Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ） エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１５９は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ＡＤ−Ｈ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍ）カラムおよび４５％（１：１ ＥｔＯＨ−ＩＰＡ １〜０．１％ ＤＥＡ）／５５％ ＣＯ_２からなる移動相を６０ｍＬ／分の流速、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃で用いて行った実施例化合物１５７のキラルＨＰＬＣ分割によって取得した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.88 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 8.76 (1 H, t, J = 5.50 Hz), 7.89 - 8.01 (5 H, m), 7.64 - 7.78 (4 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 6.95 - 7.06 (2 H, m), 5.89 (1 H, s), 4.23 - 4.35 (2 H, m), 4.05 (1 H, ddd, J = 11.90, 5.02, 4.81 Hz), 3.65 (2 H, q, J = 5.87 Hz), 3.46 - 3.57 (1 H, m), 3.25 - 3.34 (1 H, m), 3.08 - 3.19 (1 H, m), 2.76 - 2.94 (7 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.15 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 765.4 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．６８分。

実施例１６０：
（Ｒ，Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−アクリロイル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６０：実施例化合物１６０のラセミ体（１６９ｍｇ，１２％）は、Ｕｇｉ反応工程において中間体化合物８の代わりに中間体化合物９に置き換えて、実施例化合物１０４と同様の方法で調製した。キラル分割は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（ＯＤ−Ｈ，２５０Ｘ３０ｍｍＩＤ，５μｍ）カラムおよび５０／５０／０．１，ＣＯ_２／（１：１，ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）／ＤＥＡからなる移動相を７０ｍＬ／分の流速および１５０ｂａｒの背圧で用いるキラル分取ＨＰＬＣによって行った。実施例化合物１６０は、実施例化合物１６０および１６１の分離の第１の溶出エナンチオマーとして取得した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.84 - 8.00 (3 H, m), 7.63 - 7.73 (3 H, m), 7.04 - 7.25 (3 H, m), 6.89 - 7.00 (2 H, m), 5.81 (1 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 6.96 Hz), 3.98 - 4.13 (3 H, m), 3.65 - 3.78 (1 H, m), 3.28 (2 H, d, J = 12.09 Hz), 2.77 - 3.00 (4 H, m), 1.58 - 2.01 (5 H, m), 1.22 - 1.46 (5 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 702.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．８１分。

実施例１６１：
（Ｓ，Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−アクリロイル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６１は、実施例化合物１６０を分離しつつ、第２の溶出エナンチオマーとして取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.86 - 8.02 (3 H, m), 7.60 - 7.78 (3 H, m), 7.14 - 7.26 (2 H, m), 7.03 - 7.12 (1 H, m), 6.87 - 7.00 (2 H, m), 5.81 (1 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 6.96 Hz), 3.96 - 4.14 (3 H, m), 3.62 - 3.79 (1 H, m), 3.28 (2 H, d, J = 12.09 Hz), 2.80 - 2.99 (4 H, m), 1.64 - 1.96 (5 H, m), 1.21 - 1.44 (5 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 702.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．８２分。

実施例１６２：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ６−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ニコチネート：

実施例化合物１６２は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ＡＤ−Ｈ，２５０Ｘ２１ｍｍＩＤ，５μｍ）カラムおよび４５％（１：１ ＥｔＯＨ−ＩＰＡ１〜０．１％ ＤＥＡ）／５５％ ＣＯ_２からなる移動相を６０ｍＬ／分の流速、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃で用いて行った実施例化合物１５６のキラルＨＰＬＣ分割によって取得した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J = 2.48 Hz), 8.74 (1 H, t, J = 5.64 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 8.80, 2.48 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 7.92 - 7.98 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.67, 1.24 Hz), 7.49 (2 H, d, J = 8.53 Hz), 7.38 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 6.88 Hz), 6.92 - 7.04 (2 H, m), 6.02 (1 H, s), 4.02 (1 H, dd, J = 7.15, 4.95 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.63 (2 H, q, J = 5.87 Hz), 3.40 - 3.48 (1 H, m), 3.29 (2 H, q, J = 5.78 Hz), 3.15 (1 H, s), 2.83 - 2.89 (6 H, m), 2.75 - 2.82 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 752.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．１３分。

実施例１６３：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６３は、化合物をｔ−ブチルエステルとし、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ＩＡ−Ｈ，２５０Ｘ３０ｍｍＩＤ，５μｍ）カラムおよび５０／５０／０．１、ＣＯ_２／（１：１，ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）／ＤＥＡからなる移動相を６５ｍＬ／分の流速および１５０ｂａｒの背圧、４０℃で用いるキラルＨＰＬＣで行った実施例化合物１０６のキラル分割によって取得した。所望の中間体化合物は、ピーク１（＞９９．０％ ｅｅ）とした。所望の最終化合物は、５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって取得した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (1 H, br.s.), 10.82 (1 H, s), 9.85 - 9.91 (1 H, m), 7.83 - 8.00 (3 H, m), 7.59 - 7.72 (3 H, m), 7.12 - 7.25 (1 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 6.88 - 7.00 (2 H, m), 5.82 (1 H, s), 4.00 - 4.11 (2 H, m), 3.72 (1 H, ddd, J = 12.45, 7.08, 4.95 Hz), 3.23 - 3.30 (1 H, m), 2.80 - 2.97 (4 H, m), 1.77 - 1.96 (3 H, m), 1.66 - 1.76 (2 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 674.5 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．５５分。

実施例１６４：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６４は、化合物をｔ−ブチルエステルとし、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（ＯＤ−Ｈ，２５０Ｘ３０ｍｍＩＤ，５μｍ）カラムおよび５０／５０／０．１、ＣＯ_２／（１：１，ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）／ＤＥＡからなる移動相を７０ｍＬ／分の流速および１５０ｂａｒの背圧で用いるキラルＨＰＬＣを行った実施例化合物１０６のキラル分割によって取得した。所望の中間体化合物は、ピーク２（＞９９．０％ ｅｅ）とした。所望の最終化合物は、５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製することによって取得した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.74 (1 H, br.s.), 10.82 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.85 - 8.00 (3 H, m), 7.65 - 7.72 (3 H, m), 7.17 - 7.25 (2 H, m), 7.05 - 7.10 (1 H, m), 6.90 - 7.01 (2 H, m), 5.83 (1 H, s), 4.01 - 4.12 (3 H, m), 3.72 (1 H, ddd, J = 12.45, 7.08, 4.95 Hz), 3.24 - 3.31 (2 H, m), 2.82 - 2.98 (4 H, m), 1.70 - 1.93 (5 H, m), 1.32 - 1.43 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 674.5 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．１６分。

実施例１６５：
（Ｅ）−６−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ニコチン酸，ビス−ＴＦＡ塩：

化合物１６５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノニコチネート：脱気したＤＭＳＯ（１５．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモニコチネート（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２９５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．３６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．２１ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（０．３９ｍＬ，１０．０７ｍｍｏｌ）（２８％水溶液）を加え、該反応物を８５℃で加熱した。３時間後、さらなる量のＣｕＩ（０．２９５ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．３９２ｍＬ，１０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、冷ました反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物１６５Ａ（０．９６４ｇ）を褐色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 195.1 (M+H)⁺

化合物１６５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：ＰＯＣｌ_３（０．１３１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を、−１５℃でピリジン（５．６１ｍｌ）中の化合物１３６Ｃ（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および化合物１６５Ａ（０．５４５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を徐々に室温にし、１４時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１６５Ｂを得た。MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)⁺.

実施例化合物１６５：マイクロ波バイアルに、２．０Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（３ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、化合物１６５Ｂ（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２で脱気し、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１３０℃でマイクロ波中にて１５分間照射した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで１６時間処理し、濃縮して、アミンＴＦＡ塩を褐色の油状物として得た。別個の丸底フラスコにおいて、ＤＣＭ／ＴＨＦ（２：１，１５ｍＬ）中の中間体化合物３Ａ（０．０７６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０４１ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアミンＴＦＡ塩およびピリジン（０．０６８ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に加温した。３時間後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、実施例化合物１６５を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 8.86 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 8.77 (1 H, t, J = 5.50 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 8.79, 2.75 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.92 - 8.00 (3 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.63 - 7.69 (1 H, m), 7.50 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 6.93 - 7.06 (1 H, m), 6.03 (1 H, s), 4.04 (1 H, dd, J = 7.15, 4.95 Hz), 3.64 (2 H, q, J = 5.68 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 3.29 (2 H, q, J = 6.05 Hz), 3.10 - 3.21 (1 H, m), 2.84 - 2.89 (6 H, m), 2.75 - 2.83 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 738.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．４１分。

実施例１６６：
（Ｅ）−６−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ニコチン酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６６（２１．５ｍｇ，９．３％）は、スズキ反応工程において、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりに４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸に置き換えて、実施例化合物１６５と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.44 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 8.52 (1 H, q, J = 4.40 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 8.79, 2.20 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.89 - 7.99 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 9.89 Hz), 7.45 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.38 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 7.03 - 7.11 (1 H, m), 6.90 - 6.99 (1 H, m), 6.03 (1 H, s), 4.00 - 4.14 (1 H, m), 3.42 - 3.55 (1 H, m), 3.09 - 3.21 (1 H, m), 2.76 - 2.87 (5 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 681.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．６６分。

実施例１６７：
（Ｅ）−４−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１６７：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１４０Ａ（０．０９０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＰｔＯ_２（３．５３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の存在下にて５５ｐｓｉで２時間水素化した。該反応物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで２．５時間処理し、濃縮し、該粗アミン化合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製した。ＤＩＥＡ（０．２４６ｍＬ，１．４１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中のアミンＴＦＡ塩および中間体化合物３に加え、５０℃で終夜加熱した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物（６ｍｇ，６％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (1 H, br.s.), 10.75 - 10.81 (1 H, m), 9.86 (1 H, s), 7.83 - 7.99 (3 H, m), 7.54 - 7.73 (4 H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 18.16, 7.43 Hz), 7.26 - 7.35 (1 H, m), 7.08 - 7.21 (2 H, m), 6.93 - 6.99 (1 H, m), 6.50 (1 H, d, J = 15.68 Hz), 5.78 - 5.87 (1 H, m), 4.07 - 4.21 (1 H, m), 3.64 - 3.74 (1 H, m), 2.76 - 3.21 (3 H, m), 2.25 - 2.32 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 617.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６．７６分。

実施例１６８：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６８：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５Ｘ３ｃｍ、５μｍを、４０．０ｍＬ／分、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃にて６０／４０ ＣＯ_２／１：１ＥｔＯＨ−ＩＰＡ−０．１％ ＤＥＡ−０．１％ ＨＣＯＯＨ−３％ Ｈ_２Ｏで用いる実施例化合物１４９（１６４ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のキラルＨＰＬＣ分割により、４２ｍｇ（２５％）の実施例化合物１６８（最初に溶出するエナンチオマー）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.57 (1 H, s), 7.97 (2 H, d, J = 8.59 Hz), 7.82 (1 H, t, J = 8.08 Hz), 7.59 - 7.71 (2 H, m), 7.43 - 7.55 (2 H, m), 7.30 (2 H, d, J = 17.43 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 16.17 Hz), 5.86 (1 H, s), 4.10 - 4.28 (1 H, m), 3.56 - 3.74 (4 H, m), 3.15 - 3.26 (3 H, m), 3.05 - 3.17 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 1.90 - 2.18 (4 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 644.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．１３分。

実施例１６９：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１６９：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５Ｘ３ｃｍ、５μｍを、４０．０ｍＬ／分、１００ｂａｒ ＢＰ、３５℃にて６０／４０ ＣＯ_２／１：１ ＥｔＯＨ−ＩＰＡ−０．１％ ＤＥＡ−０．１％ ＨＣＯＯＨ−３％ Ｈ_２Ｏで用いる実施例化合物１４９（１６４ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のキラルＨＰＬＣ分割により、３７ｍｇ（２２％）の実施例化合物１６９（２番目に溶出するエナンチオマー）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (1 H, s), 7.85 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 8.21 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7.30 - 7.46 (2 H, m), 7.14 - 7.28 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 15.92 Hz), 5.74 (1 H, s), 4.05 (1 H, d, J = 12.38 Hz), 3.41 - 3.67 (4 H, m), 3.06 - 3.19 (3 H, m), 2.92 - 3.05 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 1.92 - 2.18 (4 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 644.3 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．１６分。

実施例１７０：
（Ｅ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４ テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，ＴＦＡ塩：

化合物１７０Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：火力乾燥させたＲＢＦに、化合物１３６Ｄ（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１．９３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２．２９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．４４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコをアルゴンで数分間パージし、続いて脱気したＤＭＳＯ（３６．０ｍｌ）を加えた。反応混合液を９０℃に温めて、黒色の溶液を得た。５時間後、該反応物をＨ_２ＯおよびＤＣＭで分液処理し、該層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（１ｘ）。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７０Ａをオフホワイト色の泡状物として得た。MS (ESI) m/z: 425.2 (M+H)⁺.

化合物１７０Ｂ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：化合物１７０Ａ（１．５６ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１８．３８ｍＬ，１８．３８ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、該有機層を蒸発させ、残った水層のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ溶液で３に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１７０Ｂ：（１．４８ｇ，収率９８％）を明るい黄褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 411.1 (M+H)⁺.

実施例化合物１７０：化合物１７０Ｂ（０．０５０ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２３ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１９ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた。１５分後、５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０１５ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。３時間後、該反応混合物を乾燥するまで濃縮した。該粗アミン化合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。ＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、該アミンＴＦＡ塩、中間体化合物３（０．０４５ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に加えた。生じた混合物を５０℃に加熱した。５時間後、該反応混合物を室温に冷まし、逆相分取ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.52 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 7.85 - 8.00 (5 H, m), 7.65 (2 H, dd, J = 7.96, 3.66 Hz), 7.44 (2 H, d, J = 8.08 Hz), 7.37 (1 H, t, J = 7.58 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 7.58 Hz), 7.03 - 7.10 (1 H, m), 6.92 - 6.99 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.84 Hz), 5.87 (1 H, s), 3.95 - 4.13 (1 H, m), 3.80 (3 H, s), 3.48 - 3.66 (1 H, m), 2.97 - 3.15 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 667.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．２５分。

実施例１７１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１７１は、スズキ反応において、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸，ＨＣｌ塩を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに、アミド生成工程において、（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレートを中間体化合物３に置き換えて、実施例化合物７３（表７）と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 7.85 - 8.00 (4 H, m), 7.61 - 7.73 (4 H, m), 7.49 - 7.60 (1 H, m), 7.23 - 7.36 (2 H, m), 7.05 - 7.14 (1 H, m), 6.91 - 7.00 (1 H, m), 5.84 (1 H, s), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.53 - 3.65 (1 H, m), 2.97 - 3.09 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 627.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８．１２分。

実施例１７２：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１７２は、スズキ反応において、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸，ＨＣｌ塩を４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンに、アミド生成工程において、（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレートを中間体化合物３に置き換えて、実施例化合物７３（表７）と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.82 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 7.93 - 8.00 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.65 - 7.71 (3 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 6.05 Hz), 7.27 - 7.37 (2 H, m), 6.93 - 7.08 (2 H, m), 5.84 (1 H, s), 4.60 (2 H, t, J = 6.05 Hz), 3.89 - 4.13 (2 H, m), 3.60 - 3.78 (3 H, m), 3.49 - 3.59 (1 H, m), 3.34 - 3.48 (1 H, m), 3.10 - 3.27 (2 H, m), 2.97 - 3.06 (1 H, m), 2.88 (2 H, s), 2.71 - 2.74 (2 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 726.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．６４分。

実施例１７３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１７３は、スズキ反応において、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸，ＨＣｌ塩に置き換えて、実施例化合物５３と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.86 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 7.92 - 8.00 (1 H, m), 7.89 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.71 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.62 - 7.68 (1 H, m), 7.50 - 7.56 (1 H, m), 7.41 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.26 - 7.35 (1 H, m), 7.05 - 7.12 (1 H, m), 6.94 - 7.00 (1 H, m), 6.33 (1 H, d, J = 1.93 Hz), 5.91 (1 H, s), 4.03 - 4.17 (1 H, m), 3.57 - 3.67 (4 H, m), 2.94 - 3.05 (1 H, m), 2.64 (1 H, dt, J = 15.96, 4.81 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 627.2 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．９７分。

実施例１７４：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１７４は、適当な中間体化合物を用いて、実施例化合物５３と同様の方法で調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 7.85 - 7.99 (4 H, m), 7.62 - 7.74 (4 H, m), 7.51 - 7.59 (1 H, m), 7.22 - 7.38 (2 H, m), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 6.90 - 7.01 (1 H, m), 5.84 (1 H, s), 4.18 - 4.25 (2 H, m), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 3.53 - 3.63 (1 H, m), 3.38 - 3.47 (2 H, m), 3.13 - 3.26 (1 H, m), 3.03 (1 H, ddd, J = 16.02, 4.88, 4.68 Hz), 1.97 (2 H, qd, J = 6.65, 6.46 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 671.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．４４分。

実施例１７５：
（Ｅ）−４−（５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１７５：２．０Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）を含有する大きなマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加えた。続いて、上記溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１５５ｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２で１０分間脱気した。次いで、上記混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１３０℃で１５分間照射した。次に、反応混合液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＨ（９．４１ｍＬ）中の上記残渣に、ヒドラジン一水和物（０．３４３ｍＬ，７．０６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波バイアル中で１６０℃にて４０分間加熱した。反応混合液を乾燥するまで濃縮し、残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間処理し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成フラクションを減圧濃縮した。ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ，１．４１１ｍｍｏｌ）をアミンＴＦＡ塩、続いてＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート（０．１７２ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）に加え、５５℃で加熱した。続いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.83 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 7.81 - 7.98 (4 H, m), 7.61 - 7.75 (4 H, m), 7.17 - 7.42 (3 H, m), 6.89 - 7.10 (3 H, m), 5.89 (1 H, s), 3.97 - 4.13 (1 H, m), 3.49 - 3.62 (1 H, m), 3.07 - 3.18 (1 H, m), 2.85 (1 H, dd, J = 11.00, 4.68 Hz).ppm. MS (ESI) m/z: 678.4 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７．３８分。

実施例１７６：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１７６は、１ｍＬ／分にてヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）および０．２％ ＤＥＡで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｘ４．６）ｍｍを用いるキラルＨＰＬＣ分割による実施例化合物１３５のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.79 (1 H, s), 10.53 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.49 (1 H, q), 7.83-7.97 (6 H, m), 7.72-7.64 (3 H, m), 7.39-7.43 (3 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.86 (1 H, bs), 5.87 (1 H, bs), 3.37 (2 H, bs), 2.81 (3 H, d, J = 4.4 Hz), 1.69 (3 H, s), 1.08 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 708.0 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．２７分。

実施例１７７：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：

実施例化合物１７７は、１ｍＬ／分にてヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）および０．２％ ＤＥＡで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｘ４．６）ｍｍを用いるキラルＨＰＬＣ分割による実施例化合物１３５であるｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (1 H, s), 10.53 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.50 (1 H, q), 7.83-7.97 (6 H, m), 7.64-7.72 (3 H, m), 7.39-7.43 (3 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.95 (1 H, bs), 5.87 (1 H, bs), 3.37 (2 H, bs), 2.81 (3 H, d, J = 4.4 Hz), 1.69 (3 H, s), 1.08 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 708.0 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９．２７分。

表１１における下記の実施例化合物は、実施例化合物１２３について記載される方法と同様の方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて精製によって取得した。

表１１

実施例１８１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１８１（１０２ｍｇ，３１％）は、スズキ反応において、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸，ＨＣｌ塩を１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジンに、最終カップリング工程において、中間体化合物１２を中間体化合物３Ａに置き換えて、実施例化合物１３７と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.80 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 7.85 - 7.98 (3 H, m), 7.61 - 7.75 (3 H, m), 7.54 - 7.62 (1 H, m), 7.26 - 7.34 (1 H, m), 7.13 - 7.22 (3 H, m), 7.03 - 7.09 (1 H, m), 6.92 - 6.99 (1 H, m), 6.62 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 5.74 - 5.89 (1 H, m), 3.99 - 4.11 (1 H, m), 3.42 - 3.52 (1 H, m), 3.23 - 3.35 (4 H, m), 3.05 - 3.19 (1 H, m), 2.83 - 2.96 (1 H, m), 1.98 (4 H, t, J = 6.32 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 692.4 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．１５分。

表１２における下記の実施例化合物は、実施例化合物１８１について記載される方法と同様の方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて精製によって取得した。

表１２

実施例１８４：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１８４は、Ｕｇｉ反応において、中間体化合物２を中間体化合物３Ａに置き換えて実施例化合物４０と同様の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7.81 (1 H, t, J = 8.08 Hz), 7.60 - 7.76 (4 H, m), 7.47 - 7.60 (2 H, m), 7.14 - 7.25 (1 H, d, J = 15.9Hz), 6.95 - 7.07 (1 H, d, J = 15.9Hz), 5.97 (1 H, s), 4.14 - 4.31 (1 H, m), 3.75 (1 H, ddd, J = 12.38, 8.72, 3.92 Hz), 3.29 - 3.38 (7 H, m), 3.14 - 3.23 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 590.4 (M+H)⁺.ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５．５６分。

実施例１８５：
（Ｅ）−エチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート，ＴＦＡ塩：

実施例化合物１８５：２．０ＭのＫ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に、化合物１３９Ａ（０．５００ｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（０．２９６ｇ，１．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をマイクロ波で１３０℃にて１５分間照射した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アミン化合物をＢｏｃ脱保護し、該残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ）（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えることによってｔ−ブチル エステルをエチルエステルにトランスエステル化した。３日後、該反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該アミン化合物、中間体化合物３（０．３４４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、５０℃で１８時間加熱した。該粗製混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物（１１０ｍｇ，１３％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.89 (1 H, s), 9.85 - 9.88 (1 H, m), 8.84 (1 H, q, J = 4.59 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 1.65 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 7.98 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 7.98, 2.20 Hz), 7.90 - 7.98 (3 H, m), 7.72 - 7.78 (3 H, m), 7.64 - 7.69 (1 H, m), 7.41 - 7.47 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 6.60 Hz), 7.07 - 7.12 (1 H, m), 6.92 - 6.99 (1 H, m), 5.92 (1 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.06 Hz), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.61 (1 H, ddd, J = 12.45, 8.87, 3.99 Hz), 3.05 - 3.15 (1 H, m), 2.79 - 2.89 (4 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.01 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 709.5 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０．０４分。

表１３における下記の実施例化合物は、実施例化合物１８５について記載される方法と同様の方法に従って調製した。代表的なキラル化合物は、適当な後の段階の中間体化合物のキラル分割、続いて精製によって取得した。

表１３

ａ：５５／４５／０．１、ＣＯ_２／（１：１ ＥｔＯＨ−ＡＣＮ）／ＤＥＡを８分間保持、続いてグラジエント６０／４０に、３．０ｍＬ／分、１５０ｂａｒ ＢＰ、３５℃を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０Ｘ４．６ｍｍＩＤ，５μｍ。
ｂ：５０％ １：１ イソプロパノール−ＭｅＯＨ−０．１％ ＤＥＡ／５０％ ＣＯ_２を６５ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ，２５０Ｘ３０ｃｍＩＤ，５μｍ。

表１４における下記の実施例化合物は、適当なニトリル中間体化合物を用いて、実施例化合物１について記載されるＵｇｉ反応によって調製した。ＴＦＡ／ＤＣＭによる脱保護は、必要に応じて行った。単一エナンチオマーは、保護された後の段階の中間体化合物をキラルＨＰＬＣによって単離し、続いて示されるように脱保護した。

表１４

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中：
   環Ａは、Ｃ_３−１０炭素環であり；
   Ｌは、単結合、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
   Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨ_２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記ヘテロ環は、１〜２個のＲ^２ａで置換されるものであり；
   Ｒ^２ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキルおよび−ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、１〜３個のＲ^３ａで置換されたＣ_１−６アルキル、１〜３個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記ヘテロ環は、１〜３個のＲ^３ａで置換されるものであり；
   Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＲ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、各々、Ｈ、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群から選択され；
   Ｒ^７は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−アリールからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、前記炭素環またはヘテロ環は、０〜３個のＲ^ｂで置換されるものであり；
   Ｒ^９は、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^１０は、各々、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｃは、各々独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜６員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって、各環部分は、０〜２個のＲ^ｄで置換されるものであり；
   Ｒ^ｄは、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群から選択され；
   ｎは、各々、０、１、２、３および４から選択され；
   ｐは、各々、０、１および２から選択されるが；
   ただし、Ｒ^５がヘテロ環である場合、前記ヘテロ環の縮合フェニル環への結合点は、 窒素原子上ではない］
   に示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   （ＩＩ）
   ［式中：
   Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群から選択され；
   Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群から選択される］
   を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
3. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   （ＩＩＩ）
   ［式中：
   Ｒ^１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群から選択され；Ｒ^１ｂは、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されたトリアゾールおよびＲ^２ａで置換されたテトラゾールからなる群から選択され；
   Ｒ^３は、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記ヘテロ環は、ピペリジニル、ピリジル、インドリルおよびインダゾリルからなる群から選択されるものであり；
   Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＨＲ^８およびＮＨＣＯＮＨＲ^８からなる群から選択され；
   Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^ｂで置換されるものであり；
   Ｒ^ａは、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂは、各々、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^ｃは、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜６員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；各環部分は、０〜２個のＲ^ｄで置換されるものである］
   を有する請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
4. Ｒ^１ａが、Ｃｌであり；
   Ｒ^１ｂが、ＨおよびＦからなる群から選択され；
   Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＣ_１−４アルキルおよびテトラゾリルからなる群から選択され；
   Ｒ^３が、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたインダゾリルからなる群から選択され；
   Ｒ^３ａが、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^８が、各々、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリン、チアモルホリン、−（ＣＨ_２）_０−２−ピペリジン、テトラヒドロキノリン、ピペラジン、ピリジン、ベンゾジオキソリル、ピラゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択されるものである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾリルからなる群から選択され；
   Ｒ^３が、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、１〜２個のＲ^３ａで置換されたピリジル、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^３ａが、各々、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＯ_２（ｔ−ブチル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^５が、各々、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^ａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、ＣＯＣＦ_３、ＣＯＭｅ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂが、各々独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^ｃが、各々独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、および−（ＣＨ_２）_０−２−モルホリン、メチルピペラジン、＝Ｏで適宜置換されていてもよいピロリジンおよびピラゾールからなる群から選択されるものである、請求項４に記載の化合物。
6. 式（ＩＶ）：
   

   

   （ＩＶ）
   ［式中：
   Ｒ^１ｂは、ＨまたはＦであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群から選択され；
   Ｒ^３は、独立して、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、１〜３個のＲ^３ａで置換されたシクロヘキシル、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^３ａは、各々独立して、Ｆおよび−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；
   Ｒ^７は、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂは、各々独立して、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮ（Ｅｔ）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_１−２Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、ＮＨＣＯ_２ＥｔおよびＣＯＲ^ｃからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^ｃは、各々独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、および−（ＣＨ_２）_０−２−モルホリン、メチルピペラジン、＝Ｏで適宜置換されていてもよいピロリジンおよびピラゾールからなる群から選択される］
   を有する請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
7. Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾリルからなる群から選択され；
   Ｒ^３が、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニルおよび１〜２個のＲ^３ａで置換されたピリジルからなる群から選択され；
   Ｒ^５が、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２および−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され；
   Ｒ^３ａが、各々、Ｆおよび−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂが、各々、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯＲ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｃが、各々、イミダゾール、メチルピペラジン、０〜２個のＲ^ｄで置換されたピロリジンおよび０〜２個のＲ^ｄで置換されたピペリジンからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^ｄが、各々、ＮＨ_２およびピロリジンからなる群から選択されるものである、請求項２に記載の化合物。
8. 式（Ｖ）：
   

   

   （Ｖ）
   ［式中：
   Ｒ^１ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
   Ｒ^３は、１〜２個のＲ^３ａで置換されたフェニル、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２Ｐｈおよび−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−２トリアゾールからなる群から選択され；
   Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群から選択され；
   Ｒ^７は、各々、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
   Ｒ^８は、各々、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；前記シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^ｂで置換されるものであり；
   Ｒ^ａは、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂは、各々、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｃは、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ｃ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５〜６員ヘテロ環からなる群から選択されるものであって；各環部分は、０〜２個のＲ^ｄで置換されるものであり；ならびに
   Ｒ^ｄは、＝Ｏ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群から選択される］
   を有する請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
9. Ｒ^５が、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されたＣ_２−４アルケニル、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、
   

   

   からなる群から選択されるものであって、前記環部分は、０〜３個のＲ^ｂで置換されるものであり；
   Ｒ^３ａが、各々、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２（ｉ−Ｂｕ）およびＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群から選択され；
   Ｒ^ａが、各々、Ｈ、メチル、−（ＣＨ_２）_０−３ＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ^ｃおよびＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂが、各々、ＨＣｌ、ＯＭｅ、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群から選択され；
   Ｒ^ｃが、各々、−（ＣＨ_２）_０−１フェニル、０〜２個のＲ^ｄで置換されたピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、−（ＣＨ_２）_０−２モルホリン、０〜２個のＲ^ｄで置換されたピペリジン、メチルピペリジンおよびメチルピペラジンからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^ｄが、各々、＝Ｏ、ピロリジンおよびＮ（Ｍｅ）_２からなる群から選択されるものである、請求項８に記載の化合物。
10. 医薬的に許容される担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
11. 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和形態を、治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性または炎症性障害の治療方法。
12. 前記血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害および心臓の弁における血栓塞栓性障害からなる群から選択されるものである、請求項１１に記載の血栓塞栓性障害の治療方法。
13. 前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている他の手順から生じる血栓症から選択されるものである、請求項１１に記載の血栓塞栓性障害の治療方法。