JP2014005285A - 自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのｉｌ−２３およびｉｌ−１７のアンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのＩＬ−２３およびＩＬ−１７のアンタゴニストの使用を提供すること。
【解決手段】自己免疫性眼炎症性疾患を治療するための新規な方法および薬物製品を開示し、方法は、ＩＬ−１７活性およびＩＬ−２３活性のうちの一方または両方に拮抗する因子の投与を含む。本発明は、（１）インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）活性またはインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）活性をブロックすることがＥＡＵの誘発を予防する；（２）誘発後、ＩＬ−１７活性の中和はＥＡＵの進行を阻害するまたは後退させるが、ＩＬ−２３活性の中和はほとんどまったく効果を有していない；および（３）ＩＬ−１７活性はＥＡＵの誘発に必要ではないという発見に基づく。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
（連邦政府に支援された研究開発についての申し立て）
本発明は、Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ（ＣＲＡＤＡ）第Ｍ−０１９６９−０４号の下、政府の支援を一部受けてなされ、本発明への修正は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ ＢｉｏｐｈａｒｍａおよびＮａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈの間で実行された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。

（発明の分野）
本発明は、一般に、眼における免疫応答の調節に関する。より具体的には、本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するための、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）およびインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）のアンタゴニストの使用に関する。

（発明の背景）
眼炎症性疾患（ＯＩＤ）は、炎症が眼または周囲の組織に影響する、多くの疾患および状態を包含する一般用語である。ＯＩＤに与えられる診断名は典型的に眼炎症の位置に基づく。例えば、ブドウ膜炎はブドウ膜における炎症であり、強膜炎は強膜の炎症であり、扁平部炎は扁平部の炎症である等。ＯＩＤは痛み、過敏、および流涙を引き起こし、視覚機能の損失をもたらす可能性がある。例えば、ブドウ膜炎は、先進世界における失明の第３の主な原因である。ＯＩＤは、感染、悪性腫瘍、毒素への暴露、外科手術または傷害に対する応答、および自己免疫障害により引き起こされ得る。

眼または眼の様々な部分が免疫媒介性炎症性攻撃の標的になる多くの自己免疫疾患が存在する。自己免疫媒介性ＯＩＤ（ＡＯＩＤ）を有する患者は、網膜アレスチン（網膜可溶性抗原、Ｓ−Ａｇ）等の網膜抗原、光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢ）、ならびにメラニンならびにＧＰ１００、ＭＡＲＴ１、ＴＲＰ１、およびＴＲＰ２を含むその代謝に関する抗原に対する細胞応答および体液性応答を示すことが多い（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。しかしながら、ＡＯＩＤの多くの症例において標的抗原は知られていない。

ＯＩＤは、全身性自己免疫疾患の顕性化であることが多く、眼は、体中の様々な攻撃されている器官のうちの１つとなる。上記全身性自己免疫疾患の例は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発性軟骨炎、ウェジナー肉芽腫、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、ならびに強直性脊椎炎を含む。しかしながら、眼は、眼瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、およびブドウ膜炎の様々な形態等の自己免疫疾患において影響される特異的な唯一の標的である可能性がある。

ブドウ膜炎等のＡＯＩＤは、デキサメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、インドメタシン、アスピリン、フルルビプロフェン、およびジクロフェナク等のステロイド類および非ステロイド性抗炎症薬を含む様々な種類の化合物により治療されてきた。しかしながら、多くのブドウ膜炎症例は、これらの薬剤に反応性ではないまたは治療抵抗性になる（例えば、非特許文献５を参照されたい）。さらに、これらの薬剤は、白内障、緑内障、創傷治癒遅延、プロスタグランジン生産の変化、角膜合併症、眼圧上昇、重感染、および感染に対する免疫の低下等の重大な副作用と関連する（例えば、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。

ＡＯＩＤに対する既存の療法は、それほど最適ではない効能または望ましくない副作用を有するので、新しい治療レジメンが必要とされる。ＡＯＩＤの病原に関与する免疫調節性機構を調整することが臨床的に有益である可能性があるということが示唆された（非特許文献８）。
これらの病原性機構は、ヒト自己免疫性ブドウ膜炎の動物モデルである実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）を使用して、調査された。ＥＡＵは、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、およびサル等の実験動物において、ブドウ膜炎患者において反応性であることが示された網膜抗原での免疫化により（例えば、アレスチン、ＩＲＢＰ、ロドプシン／オプシン、ホスデューシン、リカバリン）またはこれらの抗原に特異的なＴ細胞の注入により誘発される。ＥＡＵモデルを使用した研究は、この疾患の誘発および進行に対する機構についての明らかに矛盾した証拠を提供した。いくつかの実験の結果は、ＥＡＵにおける主要な病原性経路が、ＩＦＮ−γ生産Ｔｈ１エフェクター細胞の産生の促進における、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の役割によるものであったことを示した。（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。しかしながら、他の実験は、ＩＦＮ−γ欠損ノックアウトマウスがＥＡＵに感受性であったということ、ＥＡＵが、内因性ＩＦＮ−γの中和により増悪するということ、ＩＦＮ−γのレベルの上昇が野生型マウスにおけるＥＡＵに対する防御となったということを示した（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。

Ｐｅｎｎｅｓｉ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３年）１１１巻：１１７１〜１１８０頁 Ｇｏｃｈｏ，Ｋ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（２００１年）４２巻：２００４〜２００９頁 Ｓｕｇｉｔａ Ｓ．ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｍｕｎｏｌ．（１９９６年）８巻：７９９〜８０３頁 Ｙａｍａｋｅ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００年）１６５巻：７３２３〜７３２９頁 Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１年）１７巻：１８１〜１８７頁 Ｇｕｉｄｅｒａ，Ａ．Ｃ．ら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２００１年）１０８巻：９３６〜９４４頁 Ｏｌｓｅｎ，Ｅ．Ｇ．およびＤａｖａｎｇｅｒ Ｍ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．（１９８４年）６２巻：８９３〜８９９頁 Ｃａｓｐｉ，Ｒ．Ｒ．Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００２年）２１巻：１９７〜２０８頁 Ｔａｒｒａｎｔ，Ｔ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８年）１６１巻：１２２〜１２７頁 Ｃａｓｐｉ，Ｒ．Ｒ．Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ（１９９８年）８８巻：４〜１３頁 Ｘｕ，Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９７年）１７８巻：６９〜７８頁 Ｃａｓｐｉ，Ｒ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９４年）１５２巻：８９０〜８９９頁 Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８巻：５９９７〜６００５頁 Ｔａｒｒａｎｔ，Ｔ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９９年）１８９巻：２１９〜２３０頁

したがって、本発明よりも以前に、自己免疫性眼炎症性疾患を予防するまたは治療するための療法の開発においてどの免疫経路を標的にするべきかは明確ではなかった。

実施形態の説明
（発明の要旨）
本発明は、（１）インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）活性またはインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）活性をブロックすることがＥＡＵの誘発を予防する；（２）誘発後、ＩＬ−１７活性の中和はＥＡＵの進行を阻害するまたは後退させるが、ＩＬ−２３活性の中和はほとんどまったく効果を有していない；および（３）ＩＬ−１７活性はＥＡＵの誘発に必要ではないという発見に基づく。本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するまたは予防するための方法および組成物においてＩＬ−２３アンタゴニストおよび／またはＩＬ−１７アンタゴニストを使用する。これらのアンタゴニストは、標的サイトカイン自体または標的サイトカインに対する機能的受容体のいずれかに拮抗する。

ＩＬ−２３は、２つのサブユニットから成るヘテロ二量体サイトカインである：ＩＬ−２３に特有であるｐ１９；およびＩＬ−１２と共有されるｐ４０。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２受容体により共有されるＩＬ−１２Ｒベータ１（ＩＬ１２ＲＢ１）から成るヘテロ二量体受容体に結合することによりシグナリングを媒介する。最近の論文は、ＩＬ−２３が、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ、ＩＬ−６、および他の因子の生産により特徴づけられるＴ細胞集団を促進することを報告し、これらの細胞を「Ｔｈ_１７細胞」と名付けた（Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１巻：２３３〜２４０頁））。

ＩＬ−１７は、細胞毒性Ｔリンパ球関連性抗原８（ＣＴＬＡ８）と当初名付けられたが、ＩＬ−１７ＲＡ（ＩＬ１７Ｒとしても知られている）およびＩＬ−１７Ｃに結合するホモ二量体サイトカインである。ＩＬ−１７に対する機能的受容体は、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＣのうちの一方または両方を含む多量体受容体複合体であると考えられ（例えば、ＩＬ−１７ＲＡホモ二量体、ＩＬ−１７ＲＣホモ二量体、またはＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣヘテロ二量体）、おそらく、第３の、今までのところ知られていないタンパク質である（Ｔｏｙ，Ｄ．ら（２００６年）Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７巻１号：３６〜３９頁；未発表データ）。

一態様では、本発明は、患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することを含む、自己免疫性眼炎症性疾患を有する患者を治療するための方法を提供する。ＡＯＩＤの存在を直接的に診断する必要はないが、患者が、推定上の自己免疫病因であるおよび／または自己免疫応答の１つまたは複数の特徴を示す、眼炎症を有することを診断により推測してもよい。特に好ましいＡＯＩＤは、自己免疫性ブドウ膜炎、例えば感染性の病因を有していないブドウ膜炎である。

ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７またはＩＬ−１７ＲもしくはＩＬ−１７ＲＣの発現を阻害してもよく、あるいは機能的リガンド−受容体相互作用を予防するために直接的にまたは間接的に１つまたは複数のこれらのポリペプチドと相互作用することにより、ＩＬ−１７シグナリングを阻害してもよい。いくつかの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７、ＩＬ１７Ｒ、またはＩＬ１７Ｃのいずれかに結合し、その活性を阻害する抗体または抗体断片である。特に好ましい一実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７に特異的に結合するモノクローナル抗体である。他の好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９およびＩＬ−１７；ＩＬ−２３ｐ１９およびＩＬ−１７ＲＡ；ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１７；またはＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１７ＲＡに結合し、その活性を阻害する二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。他の特に好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９およびＩＬ−１７に結合し、その活性を阻害する二重特異性抗体である。

いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、特定の治療レジメンに従って投与される。例えば、一実施形態では、特定の用量のアンタゴニストは、第１の治療期間中、特定の間隔で投与され、ＡＯＩＤの１つまたは複数の症状の消失の後にまたは特定の時間内に終了してもよい。好ましい実施形態では、治療レジメンは、第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中にＩＬ−１７アンタゴニストの用量を徐々に低下させることをさらに含み、ＩＬ−１７アンタゴニストでの療法が停止されるときに終了する。第２の治療期間の持続期間は、典型的に、１カ月から１２カ月、１カ月から９カ月、１カ月から６カ月、または１カ月から３カ月の間である。

いくつかの好ましい実施形態では、特定の治療レジメンは、第１および第２の治療期間のそれぞれの間または第２の治療期間のみの間の患者へのＩＬ−２３アンタゴニストの投与をさらに含む。ＩＬ−２３アンタゴニストは、サイトカイン（ＩＬ−２３ｐ１９またはｐ４０）のいずれかのサブユニット、機能的受容体（ＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２ベータ１）のいずれかのサブユニットの発現を阻害してもよく、あるいは機能的リガンド−受容体相互作用を予防するために直接的にまたは間接的に１つまたは複数のこれらのポリペプチドと相互作用することにより、ＩＬ−２３シグナリングを阻害してもよい。いくつかの好ましい実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒのいずれかに結合し、その活性を阻害する抗体または抗体断片である。特に好ましい一実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９に特異的に結合するモノクローナル抗体である。

ＩＬ−２３アンタゴニストは、第１および第２の治療期間の一方または両方の間、特定の用量で、特定の間隔で投与されてもよい。第２の治療期間に投与されるＩＬ−２３アンタゴニストの用量は、第１の期間に投与される用量よりも低くてもよい。さらに、任意のまたは両方の治療期間において、ＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストの用量は互いに、同一または異なっていてもよい。同様に、２つのアンタゴニストは、各治療期間中、同一または異なる間隔で投与されてもよい。第２の治療期間中、ＩＬ−１７アンタゴニストの用量は低下させてもよいが、ＩＬ−２３アンタゴニストの用量は一定に保たれ、または各アンタゴニストの用量は徐々に低下させてもよい。

他の好ましい実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストの用量は、第２の治療レジメンの間、一定に保たれ、ＩＬ−２３アンタゴニストでの療法は、第２の治療期間の終了（つまりＩＬ−１７アンタゴニストでの療法が停止されるとき）と同時に始まる第３の治療期間中、継続される。第３の治療期間中、ＩＬ−２３アンタゴニストは、第２の治療期間と同一の用量および間隔で投与されてもよくまたは先の期間に使用されたよりも低い用量および／もしくは頻度の低い間隔で投与されてもよい。ＩＬ−２３アンタゴニストの用量はさらに、第３の治療期間中、徐々に低下させてもよい。第３の治療期間の持続期間は、典型的に、１カ月から１２カ月、１カ月から９カ月、１カ月から６カ月、または１カ月から３カ月の間である。

さらに他の実施形態では、特定の治療レジメンは、ＩＬ−１７活性にもＩＬ−２３活性にも拮抗しないが、任意のまたはすべての治療期間中、ＡＯＩＤの少なくとも１つの症状またはＩＬ−１７アンタゴニストもしくはＩＬ−２３アンタゴニストの少なくとも１つの副作用を緩和することができる治療薬を投与することをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態では、治療薬は、ブドウ膜炎の治療において効能を有することで知られているステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬（例えばＮＳＡＩＤ）である。他の好ましい実施形態では、治療薬は、Ｔｈ１応答を促進するサイトカインを標的にする。

本発明の他の態様は、自己免疫性眼炎症性疾患に感受性であると診断される患者を予防的に治療する方法であって、患者にＩＬ−２３およびＩＬ−１７の一方または両方のアンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。この予防的方法のいくつかの好ましい実施形態では、感受性診断は、眼炎症の以前の発病を有する患者に基づく。他の好ましい実施形態では、感受性診断は、全身性自己免疫疾患を有する患者に基づく。アンタゴニストは、第１の治療期間中、特定の用量で、特定の間隔で投与されてもよく、典型的に、アンタゴニストでの療法の３カ月、６カ月、９カ月後にまたは２年後に終了する。いくつかの好ましい実施形態では、アンタゴニストの用量は、第１の治療期間の終了と同時に始まりかつ１カ月から３カ月の間の持続期間を典型的に有する第２の治療期間中、徐々に低下される。

他の態様では、本発明は、患者にＩＬ−２３アンタゴニストを投与することを含む、自己免疫性眼炎症性疾患について患者を治療する方法を提供する。ＩＬ−２３アンタゴニストは、第１の治療期間中、特定の間隔で投与されてもよく、その後、ＩＬ−２３アンタゴニストがより低い用量でもしくはより頻度の低い間隔でまたは徐々に低下される用量で投与される第２の治療期間が続く。Ｉｌ−２３アンタゴニストでの療法は、少なくとも３〜６カ月間典型的に継続されるであろう、そして、１２カ月、１８カ月、または２４カ月もの間、継続してもよい。

本発明の他の態様は、患者における自己免疫性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）の治療または予防のための医薬組成物の調製のための、ＩＬ−１７アンタゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストの使用である。好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載される任意の治療レジメンに従ってアンタゴニストを投与するためのものである。

他の態様では、本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するための製造された薬物製品を提供する。薬物製品は、（ｉ）ＩＬ−１７アンタゴニストを含む第１の医薬製剤；および（ｉｉ）ＩＬ−２３アンタゴニストを含む第２の医薬製剤を含む。好ましい実施形態では、薬物製品は、本明細書中に記載される任意の治療レジメンに従って医薬製剤を投与するための使用説明書を含む製品情報を含む。

（詳細な説明）
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解されるために、ある種の技術用語および科学用語を具体的に以下に定義する。この文書における他のところで具体的に定義されていない限り、本明細書中に使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本明細書中での使用と類似する文脈において使用される場合に本発明が属する当分野の技術者により共通して理解されるであろう意味を有する。

添付された請求項を含めて、本明細書中に使用されるように、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」等の単語の単数形は、文脈が明確に異なって規定していない限り、それらの対応する複数形の関連を含む。

「アンタゴニスト」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、標的活性、つまりＩＬ−１７またはＩＬ−２３等のサイトカインの活性を予防する、中和する、阻害する、または低下させることができる任意の分子を意味する。サイトカインアンタゴニストは、サイトカインシグナル伝達および下流の活性を妨害するようにサイトカイン（もしくは任意のそのサブユニット）またはその機能的受容体（もしくは任意のそのサブユニット）に結合する拮抗的な抗体、ペプチド、ペプチド−模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）、ポリペプチド、および低分子を含むが、これらに限定されない。ペプチドアンタゴニストおよびポリペプチドアンタゴニストの例は、その機能的受容体への結合に利用可能なサイトカインの量を低下させるか、またはサイトカインがその機能的受容体に結合するのを妨げるようにサイトカインに結合するサイトカイン受容体の切断型バージョンまたは断片（例えば可溶性細胞外ドメイン）を含む。アンタゴニストは、例えばｍＲＮＡを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび妨害メッセンジャーＲＮＡ等の、サイトカインまたはその受容体を含む任意のサブユニットの発現を予防する分子をさらに含む（例えばＡｒｅｎｚおよびＳｃｈｅｐｅｒｓ（２００３年）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ
９０巻：３４５〜３５９頁；ＳａｚａｎｉおよびＫｏｌｅ（２００３年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２巻：４８１〜４８６頁；Ｐｉｒｏｌｌｏら（２００３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９９巻：５５〜７７頁；Ｗａｎｇら（２００３年）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．１３巻：１６９〜１８９頁を参照されたい）。アンタゴニストの阻害効果は、慣例的な技術により測定することができる。例えば、サイトカイン誘発性活性に対する阻害効果を評価するために、サイトカインに対する機能的受容体を発現するヒト細胞をサイトカインで処理し、そのサイトカインにより活性化されるまたは阻害されることで知られている遺伝子の発現を、考えられるアンタゴニストの存在下または非存在下で測定する。本発明において有用なアンタゴニストは、適切な対照と比較した場合に、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％、および最も好ましくは少なくとも９０％、標的活性を阻害する。

「抗体」は、その受容体へのリガンドの結合を阻害する等のまたは受容体のリガンド誘発性シグナリングの阻害により所望の生物活性を示す、任意の形態の抗体を指す。したがって、「抗体」は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、および多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）を特に包含するが、これらに限定されない。

「抗体断片」および「抗体結合断片」は、抗体の抗原結合断片およびアナログを意味し、親抗体の抗原結合領域または可変領域（例えば１つまたは複数のＣＤＲ）の少なくとも一部を典型的に含む。抗体断片は、親抗体の結合特異性の少なくとも一部を保有する。典型的に、抗体断片は、活性がモルベースで表される場合、親の結合活性の少なくとも１０％を保有する。好ましくは、抗体断片は、親抗体の標的に対する結合親和性の少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは１００％、またはそれ以上を保有する。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖの断片；ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；線状抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ならびに抗体断片から形成される多特異性抗体を含むが、これらに限定されない。操作された抗体変異体がＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３巻：１１２６〜１１３６頁において概説される。

「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖および１つの重鎖のＣ_Ｈ１および可変領域から成る。Ｆａｂ分子の重鎖は、他の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。

「Ｆｃ」領域は、抗体のＣ_Ｈ１ドメインおよびＣ_Ｈ２ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合によりおよびＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によりともに保持される。

「Ｆａｂ’断片」は１つの軽鎖ならびにＶ_ＨドメインおよびＣ_Ｈ１ドメインならびにさらにＣ_Ｈ１ドメインおよびＣ_Ｈ ^２ドメインの間の領域も含む１つの重鎖の一部を含み、Ｆ（ａｂ’）_２分子を形成するよう、鎖間ジスルフィド結合を２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖間で形成することができる。

「Ｆ（ａｂ’）_２断片」は、２つの軽鎖およびＣ_Ｈ１ドメインおよびＣ_Ｈ ^２ドメインの間の定常領域の一部を含む２つの重鎖を含み、鎖間ジスルフィド結合は２つの重鎖間で形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）_２断片は、２つの重鎖間のジスルフィド結合によりともに保持される２つのＦａｂ’断片から成る。

「Ｆｖ領域」は重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠く。

「一本鎖Ｆｖ抗体（または「ｓｃＦｖ抗体」）は、抗体のＶ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインを含む抗体断片を指し、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖中に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをＶ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインの間にさらに含む。ｓｃＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４年）ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＯＦ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁を参照されたい。国際特許出願公開第８８／０１６４９号ならびに米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２６０，２０３号もまた参照されたい。

「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片である。断片は、同一のポリペプチド鎖中で軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）に連結された重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む（Ｖ_Ｈ−Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ−Ｖ_Ｈ）。同一鎖上の２つのドメイン間で対形成させるには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、他の鎖の相補的ドメインと対になるよう強制され、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号、およびＨｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０巻：６４４４〜６４４８頁においてより十分に記載される。

「ドメイン抗体断片」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含む免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片である。いくつかの例では、２つ以上のＶ_Ｈ領域がペプチドリンカーで共有結合し、二価のドメイン抗体断片を作り出す。二価のドメイン抗体断片の２つのＶ_Ｈ領域は、同一または異なる抗原を標的にしてもよい。

自己免疫媒介性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）は、（ａ）炎症が、眼または周囲の組織（視神経、血管、筋肉を含む）の任意の部分に存在し、かつ（ｂ）炎症が、ＩＬ−２３およびＩＬ−１７の一方もしくは両方を必要とする、またはそれにより促進される免疫応答の一部分である、任意の疾患または状態を意味する。感染性の病因を有していない眼内炎症はＡＯＩＤと典型的に考えられる。ＡＯＩＤの非限定的な例を以下に記載する。

バードショット網脈絡膜疾患（Ｂｉｒｄｓｈｏｔ ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｉｏｄｏｐａｔｈｙ）（ＢＳＲＣ）：眼の後方（後部）部分に主に影響する慢性眼内炎症性疾患。ＢＳＲＣは、ＨＬＡ−Ａ２９．２抗原と強力な関連を有する、後部ブドウ膜炎の他の形態とは別である。その病因は、知られていないままである。自己免疫機構は、おそらく、重要な病原性の役割を果たすだろう。

眼瘢痕性類天疱瘡（ＯＣＰ）：全身性自己免疫疾患。増える証拠により免疫調節機能障害の概念が支持される：抗体は、結膜および重層扁平上皮に由来する他の粘膜ならびに時折皮膚の基底膜帯（ＢＭＺ）に対して指向性である。ＯＣＰは、免疫抑制を有する治療を一般に必要とする、視覚を脅かす疾病である。

角膜炎、辺縁潰瘍性角膜炎：角膜炎は、眼の外側の被膜の前部の大部分を形成する、外側の透明でドーム状の構造である角膜の炎症である。潰瘍が辺縁角膜で発症する場合、辺縁潰瘍性角膜炎と呼ばれる。

「交感性眼炎」は、傷害を与えられた眼から放出された抗原に対する自己免疫応答により明らかに、一方の眼に対する外傷が、後に、他方の（「被交感」）眼における破壊性炎症を突然引き起こすＡＯＩＤである。

フォークト−小柳 原田（ＶＫＨ）：かつてはブドウ膜髄膜炎症候群として知られていたフォークト−小柳−原田症候群（ＶＫＨ）は、眼系、聴覚系、神経系、および外皮（皮膚）系を含む複数の器官系に影響を及ぼす全身性障害である。網膜下の液体蓄積に関連する重篤な両側汎ブドウ膜炎は眼ＶＫＨの特徴である。

フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎：一方の眼の色が他方と異なっている状態である虹彩異色症により特徴づけられる慢性片側前部ブドウ膜炎。ブドウ膜炎は、若年成人のより明るい色をした眼に典型的に発生する。

「結合化合物」は、分子、低分子、巨大分子、抗体、それらの断片もしくはアナログ、または特定の標的に結合することができる可溶性受容体を指す。「結合化合物」は、特定の標的に結合することができる次のもののいずれかをさらに指してもよい：分子の複合体（例えば非共有結合分子複合体）；イオン化分子；および共有結合的または非共有結合的に修飾された分子（例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化、または限定切断により修飾される）。結合化合物を溶液中に溶解または懸濁することができる場合に、「結合」は、会合が結合化合物の通常のブラウン運動の低下をもたらす、標的との結合化合物の会合として定義されてもよい。

「結合組成物」は、安定剤、賦形剤、塩、緩衝液、溶媒、または添加剤等の少なくとも１つの他の物質と組み合わせた結合化合物を指す。

「二重特異性抗体」は、同一の抗原上または２つの異なる抗原上にあってもよい２つの異なるエピトープに対する特異性を有する２つの抗原結合部位を有する抗体を意味する。二重特異性抗体は二重特異性抗体断片を含む。例えばＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０巻：６４４４〜４８頁、Ｇｒｕｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２巻：５３６８頁（１９９４年）を参照されたい。

明細書および請求項にわたり使用される、「〜から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「〜から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「〜から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」等の変形は、任意の記載される要素または群の要素の包含および特定の投与レジメン、方法、または組成物の基本的または新規な特性を著しく変化させない、記載される要素と類似するまたは異なる性質の他の要素の随意の包含を示す。非限定的な例として、記載されるアミノ酸配列から本質的に成るサイトカインは、サイトカインの特性に著しく影響しない１つまたは複数のアミノ酸をさらに含んでいてもよい。

「インターロイキン−１２Ｒベータ１」または「ＩＬ１２ＲＢ１」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号ＮＰ７１４９１２、ＮＰ００５５２６、またはそれらの自然発生変異体において記載されるヒトＩＬ１２ＲＢ１の成熟形態の配列から本質的に成る単一ポリペプチド鎖を意味する。

「インターロイキン−１７」（または「ＩＬ−１７」）は、１つまたは２つのポリペプチド鎖から成るタンパク質を意味し、各鎖は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号ＮＰ００２１８１、ＡＡＨ６７５０５、ＡＡＨ６７５０３、ＡＡＨ６７５０４、ＡＡＨ６６２５１、ＡＡＨ６６２５２、またはそれらの自然発生変異体のいずれかに記載されるヒトＩＬ１７Ａの成熟形態の配列から本質的に成る。

「ＩＬ−１７Ｒ」または「ＩＬ−１７ＲＡ」は、国際公開第９６／２９４０８号またはＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号：ＮＰ０５５１５４、Ｑ９６Ｆ４６、ＣＡＪ８６４５０、もしくはこれらの配列の自然発生変異体のいずれかに記載されるヒトＩＬ−１７ＲＡの成熟形態の配列から本質的に成る単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ＩＬ−１７ＲＣ」は、国際公開第２３８７６４Ａ２号またはＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号ＮＰ７０３１９１、ＮＰ７０３１９０、およびＮＰ１１６１２１のいずれかもしくはこれらの配列の自然発生変異体に記載されるヒトＩＬ−１７ＲＣの成熟形態の配列から本質的に成る単一ポリペプチド鎖を意味する。

「インターロイキン−２３（または「ＩＬ−２３）は、２つのポリペプチド鎖から成るタンパク質を意味する。一方の鎖は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号ＮＰ０５７６６８、ＡＡＨ６７５１１、ＡＡＨ６６２６７、ＡＡＨ６６２６８、ＡＡＨ６６２６９、ＡＡＨ６６７５１２、ＡＡＨ６７５１３、またはこれらの配列の自然発生変異体のいずれかに記載されるヒトＩＬ２３、サブユニットｐ１９（ＩＬ２３Ａとしても知られている）の成熟形態の配列から本質的に成る。他方の鎖は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号ＮＰ００２１７８、Ｐ２９４６０、ＡＡＧ３２６２０、ＡＡＨ７４７２３、ＡＡＨ６７５０２、ＡＡＨ６７４９９、ＡＡＨ６７４９８、ＡＡＨ６７５０１、またはこれらの配列の自然発生変異体のいずれかに記載されるヒトＩＬ１２、サブユニットｐ４０（ＩＬ１２ＢおよびＩＬ２３、サブユニットｐ４０としても知られている）の成熟形態の配列から本質的に成る。

「インターロイキン−２３Ｒ」または「ＩＬ−２３Ｒ」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベース受入番号ＮＰ６５３３０２またはその自然発生変異体に記載されるヒトＩＬ２３Ｒの成熟形態の配列から本質的に成る単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ｍＡｂ」の「モノクローナル抗体」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体を意味し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とするとして解釈されないものとする。

「非経口投与」は、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射を意味する。

「低分子」は、１０ｋＤ未満、典型的に２ｋＤ未満、および好ましくは１ｋＤ未満である分子量を有する分子を意味する。低分子は、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣物、および抗体模倣物を含むが、これらに限定されない。抗体およびサイトカインのペプチド模倣物は当技術分野で知られている。例えば、Ｃａｓｓｅｔら（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０７巻：１９８〜２０５頁；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１年）Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４巻：２７７〜３０２頁；Ｌｉ（２０００年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８巻：１２５１〜１２５６頁；Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓら（２００２年）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９巻：４１１〜４２０頁；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら（２００２年）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８巻：２１８５〜２１９９頁；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．６巻：６５２〜６５６頁；ＳａｔｏおよびＳｏｎｅ（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１巻：６０３〜６０８頁；Ｓｔｅｗａｒｔらに発行された米国特許第６，３２６，４８２号を参照されたい。

「特異的な」または「特異的に」は、サイトカインおよびその受容体、ならびに抗体およびその抗原またはエピトープ等の結合対のメンバー間での結合相互作用に関する場合、タンパク質および他の生物物質の不均一な集団における結合対の一方のメンバーの存在を決定する結合反応を示す。したがって、指定された状態の下で、結合対の一方のメンバーは、結合対の他方のメンバーに対して、無関係のタンパク質に対してよりも非常に高い親和性を有する。例えば、抗体が、異なるタンパク質に対するその親和性よりも少なくとも１０倍および好ましくは５０倍高い親和性を有する特定のタンパク質に結合する場合、抗体は、そのタンパク質に対して特異的であると考えられる。特定のエピトープを含むタンパク質に「特異的に結合する」抗体は、そのエピトープを含まないタンパク質に対して、いかなる測定可能な程度にも結合しない。好ましくは、標的タンパク質に対して特異的な抗体は、例えばスキャチャード解析により決定されるように、約１０^９リットル／ｍｏｌよりも高い標的タンパク質に対する親和性を有するであろう（Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０年）Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｒｎ．１０７巻：２２０〜２３９頁）。

「治療する」または「治療すること」は、本明細書中に記載されるＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストのいずれかを含む組成物等の治療薬を、治療薬を必要とする患者に内部的にまたは外部的に投与することを意味する。典型的に、治療薬は、１つもしくは複数の疾患症状または異なる治療薬での治療の１つもしくは複数の有害作用を、上記症状または有害作用の発症の予防、後退の誘発、または進行の阻害により、任意の臨床的に測定可能な程度まで予防するまたは緩和するのに有効な量で投与される。任意の特定の疾患症状または有害作用を緩和するのに有効である治療薬の量（「治療的有効量」とも呼ばれる）は、患者の疾患状態、年齢、および体重ならびに患者における所望の応答を誘起する治療薬の性能等の因子に従って変動してもよい。疾患症状または有害作用が緩和されたかどうかは、その症状または有害作用の重症度または進行ステータスを評価するために医師または他の熟練した健康管理提供者により典型的に使用される任意の臨床的測定法により評価することができる。治療薬が、活動性疾患を有する患者に投与される場合、治療的有効量は、少なくとも５％、少なくとも１０％、より一般に少なくとも２０％、最も一般に少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％、理想的に少なくとも７０％、より理想的に少なくとも８０％、および最も理想的に少なくとも９０％、測定された症状の低下を典型的にもたらすであろう。本発明（例えば治療方法または製品）の実施形態は、すべての患者における標的疾患症状または有害作用を予防するまたは緩和するのに有効ではない可能性があるが、実施形態は、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マンホイットニーのＵ検定、クラスカル−ワリス検定（Ｈ−検定）、ヨンクヒール−タプストラ検定、およびウィルコクソン検定等の当技術分野で知られている任意の統計的検定により決定される統計的に有意な数の患者において上記症状または効果を緩和するはずである。

ブドウ膜炎は、ブドウ膜を構成する、眼の３つの部分の１つまたは複数に影響する炎症を意味する：虹彩（眼の色のついた部分）、毛様体（虹彩の後ろ、眼内部の液体の製造を担う）、および脈絡膜（網膜の真下の血管内層組織）。汎ブドウ膜炎は、同一の眼の複数の部分（前部、中間部、および後部セクション）における炎症の存在を表す。

ブドウ膜炎は、急性または慢性となり得る。慢性形態は、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、炎症性腸疾患、若年性関節リウマチ、ライター症候群、ザルコイドーシス、梅毒、結核、およびライム病を含む全身性障害と関連することがより多い。

眼の前方部分における炎症を含む前部ブドウ膜炎はブドウ膜炎の最も共通した形態である。炎症は、虹彩に一般に単独である；したがって、前部ブドウ膜炎は虹彩炎と称されることが多い。何人かの患者では、前部ブドウ膜炎は、関節リウマチまたは強直性脊椎炎等の自己免疫疾患の存在と関連する可能性があるが、その他の場合では、前部ブドウ膜炎のほとんどの症例は健常な人々において発生し、根底にある全身性疾患を示さない。このＯＩＤは、一方の眼のみに影響する可能性があり、若年および中年の人々において最も共通している。自己免疫疾患の既往歴は危険因子である。前部ブドウ膜炎のほとんどの攻撃は、治療を有する数日から数週間まで持続するが、共通して再発する。

中間部ブドウ膜炎は、前部セグメントまたは脈絡網膜の炎症徴候が最小限であるか、または全くない、前部の硝子体、辺縁網膜、および毛様体に主に影響を及ぼす特発性炎症性症候群を表す。

扁平部炎は、虹彩および脈絡膜の間の狭いエリアである扁平部の炎症である。扁平部炎は一般に若年男性において発生し、いかなる他の疾患とも一般に関連しない。しかしながら、クローン病との関連の少数の症例報告があった、そして何人かの専門家は、多発性硬化症と関連する可能性があると示唆する。この理由で、これらの専門家は、扁平部炎と診断された２５歳を超える患者が脳および脊椎のＭＲＩを受けることを勧めている。

後部ブドウ膜炎は、ブドウ膜の後方部に影響し、脈絡膜に主に影響を及ぼしている。これは脈絡膜炎と称される。後部ブドウ膜炎は、網膜の下に横たわる血管の層、加えて一般に網膜の炎症により特徴づけられる。隣接した網膜もまた影響を及ぼされている場合、状態は、脈絡網膜炎と典型的に称される。後部ブドウ膜炎は全身感染を伴うまたは自己免疫疾患と関連して発生する可能性がある。後部ブドウ膜炎では、炎症は数カ月から数年まで持続する可能性があり、治療を用いても、永久的な視覚損傷を引き起こす可能性がある。

ＩＩ．総論
本発明は、自己免疫性眼炎症性疾患を治療するためにＩＬ−１７活性およびＩＬ−２３活性のアンタゴニストを使用する方法を提供する。

ＩＬ１７活性は、Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．ら（２００４年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１巻、４６７〜４７６頁に概説されるが、局所的エリアにおける好中球の蓄積を促進することおよび好中球の活性化を含む。ＩＬ１７は、以下の炎症誘発性の好中球動員性サイトカインのいずれかの生産を、細胞型に依存して誘発するまたは促進することができる：ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＭＰ−１、およびＭＭＰ−１３。

ＩＬ−２３活性は、記憶Ｔ細胞、ＰＨＡ芽細胞、ＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＯ
Ｔ細胞の増殖を誘発すること；およびＰＨＡ芽細胞またはＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞によるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）の生産を増強することを含む。ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３は、ヒトおよびマウスの両方において、ナイーブＴ細胞集団とは対照的な記憶Ｔ細胞集団を優先的に刺激する。ＩＬ−２３は、多くの細胞内細胞シグナリング分子（例えばＪａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３、およびＳｔａｔ４）を活性化する。ＩＬ−１２は、分子のこの同一の群を活性化するが、ＩＬ−２３に対するＳｔａｔ４応答は比較的弱く、一方、ＩＬ−１２に対するＳｔａｔ４応答は強い（Ｏｐｐｍａｎｎら、前掲；Ｐａｒｈａｍら（２００２年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８巻：５６９９〜５７０８頁）。ＩＬ−２３はまた、Ｔｈ_１７細胞としても知られているＩＬ−１７産生細胞の維持および増殖に関係した（ＣｕａおよびＫａｓｔｅｌｅｉｎ（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７巻：５５７〜５５９頁を参照されたい）。

本発明に有用なアンタゴニストは、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３に対する機能的受容体の細胞外ドメインを含む可溶性受容体を含む。可溶性受容体は、標準的方法に従って調製し、使用することができる（例えばＪｏｎｅｓら（２００２年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １５９２巻：２５１〜２６３頁；Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅら（２００１年）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１巻：３５９〜３７３頁；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｔｒａｎ（１９９９年）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｓｃｉ．３６巻：１６５〜２２４頁を参照されたい）。

本発明での使用のための好ましいＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣ、ならびにＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＣを含むヘテロマー複合体のいずれかに特異的に結合し、その活性を阻害する抗体である。より好ましくは、ＩＬ−１７アンタゴニストの標的はＩＬ−１７またはＩＬ−１７ＲＡである。特に好ましい１Ｌ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７に特異的に結合し、その活性を阻害する。

本発明での使用のための他の好ましいＩＬ−１７アンタゴニストは、二重特異性抗体または二重特異性抗体断片であり、ＩＬ−２３活性にさらに拮抗する。上記二特異性アンタゴニストは、以下の組合せのいずれかの各メンバーに特異的に結合し、その活性を阻害する：ＩＬ−１７およびＩＬ−２３；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７およびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ；ＩＬ−１７およびＩＬ１２ＲＢ１；ＩＬ１７ＲＡおよびＩＬ−２３；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３Ｒ；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ１２ＲＢ１；ＩＬ１７ＲＣおよびＩＬ−２３；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３Ｒ；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ１２ＲＢ１；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３Ｒ；ならびにＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ１２ＲＢ１。本発明で使用される二重特異性抗体により標的にされる好ましい組合せは次のとおりである：ＩＬ−１７およびＩＬ−２３；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ１７ＲＡおよびＩＬ−２３；ならびにＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３ｐ１９。特に好ましい二重特異性抗体は、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９のそれぞれに特異的に結合し、その活性を阻害する。

好ましいＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ２３Ｒ、ＩＬ１２ＲＢ１、およびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ１２ＲＢ１複合体のいずれかに結合し、その活性を阻害する抗体である。他の好ましいＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメイン、例えばＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９のアミノ酸１〜３５３またはその断片から本質的に成るＩＬ−２３結合ポリペプチドである。

本発明における使用のための抗体アンタゴニストは、抗体を調製するための、当技術分野で知られている任意の方法により調製されてもよい。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体の調製は、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１３９〜２４３頁；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５巻：６２０５頁；Ｈｅら（１９９８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０巻：１０２９頁；Ｔａｎｇら（１９９９年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４巻：２７３７１〜２７３７８頁；Ｂａｃａら（１９９７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２巻：１０６７８〜１０６８４頁；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４２巻：８７７〜８８３頁；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４巻：４８７〜４９９頁；およびＶａｓｑｕｅｚらに発行された米国特許第６，３２９，５１１号中に記載される。

所望の標的の任意の抗原形態は抗体を産生するために使用することができ、抗体は、所望の拮抗活性を有する抗体についてスクリーニングすることができる。したがって、誘起抗原は、単一のエピトープもしくは複数のエピトープを含むペプチドであってもよく、または誘発抗原は、完全なタンパク質のみであってもよくもしくは当技術分野で知られている１つもしくは複数の免疫原性増強剤と組み合わせてもよい。抗原ペプチドの免疫原性を改善するために、ペプチドは担体タンパク質に結合体化してもよい。抗原はまた、単離完全長タンパク質、細胞表面タンパク質（例えば抗原の少なくとも一部を移入された細胞で免疫化する）、または可溶性タンパク質（例えばタンパク質の細胞外ドメイン部のみで免疫化する）であってもよい。抗原は、遺伝的に修飾された細胞により発現されてもよく、抗原をコードするＤＮＡは、ゲノムまたは非ゲノムである（例えばプラスミド上）。

予測される高度な抗原性の領域から本質的に成るペプチドは、抗体産生に使用することができる。例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）スイート（Ｉｎｆｏｒｍａｘ社、ベセスダ、ＭＤ）を使用したパーカープロットでの解析により決定されるように、ヒトｐ１９の高度な抗原性の領域は、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＱ８９４４２（ｇｉ：３７１８３２８４）のアミノ酸１６〜２８；５７〜８７；１１０〜１１４；１３６〜１５４；および１８２〜１８６で発生し、ヒトＩＬ−２３Ｒの高度な抗原性の領域は、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９（ｇｉ：２１２３９２５２）のアミノ酸２２〜３３；５７〜６３；６８〜７４；１０１〜１１２；１１７〜１３３；１６４〜１７７；２４４〜２６４；２９４〜３０２；３１５〜３２６；３４７〜３５４；４４４〜４７３；５１０〜５３０；および５５４〜５５８で発生する。

免疫化の任意の適切な方法を使用することができる。上記方法は、アジュバント、他の免疫刺激剤、反復追加免疫の使用および１つまたは複数の免疫化経路の使用を含むことができる。免疫化はまた、ＤＮＡベクター免疫化により実行することもでき、例えばＷａｎｇら（１９９７年）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２８巻：２７８〜２８４頁を参照されたい。あるいは、動物は、興味のある抗原を有する細胞で免疫化することができ、精製抗原での免疫化よりも優れた抗体産生を提供する可能性がある（Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３巻：５１５７〜５１６４頁）。

好ましい抗体アンタゴニストはモノクローナル抗体であり、当業者によく知られている様々な技術により得られてもよい。モノクローナル抗体を産生する方法は、一般に、Ｓｔｉｔｅｓら（編）ＢＡＳＩＣ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（第４版）Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｌｏｓ Ａｌｔｏｓ、ＣＡおよびそこに引用された参考文献；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６年）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ（第２版）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ中に記載される。典型的に、免疫化された哺乳動物宿主から単離された脾細胞は、ハイブリドーマを生産するために、一般に骨髄腫細胞との融合により不死化される。ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：５１１〜５１９頁；Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７巻：２８３〜２９０頁；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３巻：２３３〜２４２頁；Ｐｒｅｓｔｏｎら（１９９７年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７巻：１９１１〜１９１８頁を参照されたい。不死化の代替方法は、エプスタインバーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルスでの形質転換、または当技術分野で知られている他の方法を含む。例えばＤｏｙｌｅら（１９９４年刊行および定期増刊）ＣＥＬＬ ＡＮＤ ＴＩＳＳＵＥ ＣＵＬＴＵＲＥ：ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、適切な結合アッセイおよびバイオアッセイを使用して、所望の特異性、親和性、および阻害活性の抗体の生産についてスクリーニングされる。例えば、抗体の標的への結合特性は、例えば表面プラズモン共鳴により（Ｋａｒｌｓｓｏｎら（１９９１年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４５巻：２２９〜２４０頁；Ｎｅｒｉら（１９９７年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５巻：１２７１〜１２７５頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１巻：６２０〜６２７頁）または競合ＥＬＩＳＡ（Ｆｒｉｇｕｅｔら（１９８５年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ７７巻：３０５〜３１９頁；Ｈｕｂｂｌｅ（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８巻：３０５〜３０６頁）により測定することができる。

あるいは、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい。例えばＨｕｓｅら（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６巻：１２７５〜１２８１頁を参照されたい。他の適切な技術は、ファージ抗体ディスプレイライブラリーのスクリーニングを含む。例えばＨｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６巻：１２７５〜１２８１頁（１９８９年）；およびＷａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ ３４１巻：５４４〜５４６頁（１９８９年）；Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ ３５２巻：６２４〜６２８頁およびＭａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２巻：５８１〜５９７頁；Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６巻：７３１頁を参照されたい。

本発明での使用のための好ましいモノクローナル抗体は、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）であり、可変ドメインは、ラットまたはマウス等の実験的哺乳類動物において産生された親抗体からのものであり、定常ドメインはヒト抗体から得られ、結果としてのキメラ抗体は、ヒト対象における有害な免疫応答を親の哺乳類抗体ほど誘起しないであろう。より好ましくは、本発明で使用されるモノクローナル抗体は「ヒト化抗体」であり、可変ドメインにおける超可変ループ（例えば相補性決定領域またはＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに相当し、可変ドメインにおけるフレームワーク（ＦＲ）領域のすべてまたは実質的にすべてはヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域である。本発明での使用のための特に好ましいモノクローナル抗体は「完全ヒト抗体」、例えばヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体である。完全ヒト抗体は、抗体が生産される細胞種からの糖鎖を含んでいてもよく、例えば、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて生産される場合、完全ヒト抗体はマウス糖鎖を典型的に含むであろう。

本発明で使用されるモノクローナル抗体は、ラクダ化単一ドメイン抗体をさらに含んでいてもよい。例えばＭｕｙｌｄｅｒｍａｎｓら（２００１年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６巻：２３０頁；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１巻：２５頁；国際公開第９４／０４６７８号；国際公開第９４／２５５９１号；米国特許第６，００５，０７９号を参照されたい。

本発明で使用される拮抗的な抗体は、エフェクター機能の変更を実現するために修飾された（またはブロックされた）Ｆｃ領域を有していてもよい。例えば、米国特許第５，６２４，８２１号、国際公開第２００３／０８６３１０号、国際公開第２００５／１２０５７１号、国際公開第２００６／００５７７０２号を参照されたい。Ｆｃ領域の変更は、アミノ酸の変更（置換、欠失、および挿入）、グリコシル化または脱グリコシル、ならびに複数のＦｃの追加を含む。Ｆｃの変化により、治療抗体の半減期を変更させることができ、それほど頻繁ではない投薬、したがって利便性の上昇および物質の使用の減少を可能にする。Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６巻：７３１頁、７３４〜３５頁を参照されたい。

抗体はまた、保管中の抗体の安定性を改善するまたはｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期を上昇させるために分子に結合体化（例えば共有結合的に連結）してもよい。半減期を上昇させる分子の例は、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。抗体のアルブミン連結型誘導体およびＰＥＧ化誘導体は、当技術分野でよく知られている技術を使用して調製することができる。例えば、Ｃｈａｐｍａｎ，Ａ．Ｐ．（２００２年）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４巻：５３１〜５４５頁；ＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＴｏｍａｓｉ（１９８８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １０９巻：３７〜４２頁；Ｓｕｚｕｋｉら（１９８４年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７８８巻：２４８〜２５５頁；ならびにＢｒｅｋｋｅおよびＳａｎｄｌｉｅ（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．２巻：５２〜６２頁を参照されたい。

ＩＬ−１７活性およびＩＬ−２３活性の両方に拮抗する二重特異性抗体は、当技術分野で知られている任意の技術により生産することができる。例えば、二重特異性抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現を使用して組換えで生産することができる。例えばＭｉｌｓｔｅｉｎら（１９８３年）Ｎａｔｕｒｅ ３０５巻：５３７〜３９頁を参照されたい。あるいは、二重特異性抗体は、化学的連結を使用して調製することができる。例えばＢｒｅｎｎａｎら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９巻：８１頁を参照されたい。これらの二機能性抗体はまた、ジスルフィド交換、ハイブリッド−ハイブリドーマ（クアドローマ（ｑｕａｄｒｏｍａ））の生産により、二重特異性抗体を包含する単一ポリペプチド鎖を生産するための転写および翻訳または二重特異性抗体を生産するために共有結合的に関連し得る複数のポリペプチド鎖を生産するための転写および翻訳により、調製することもできる。企図される二重特異性抗体はまた化学合成により完全に作製することもできる。二重特異性抗体は、２つの異なる可変領域、２つの異なる定常領域、１つの可変領域および１つの定常領域、または他の変形を含んでいてもよい。

本発明で使用される抗体は、一般に少なくとも約１０^−３Ｍ、より一般に少なくとも１０^−６Ｍ、典型的に少なくとも１０^−７Ｍ、より典型的に少なくとも１０^−８Ｍ、好ましくは少なくとも約１０^−９Ｍ、より好ましくは少なくとも１０^−１０Ｍ、そして最も好ましくは少なくとも１０^−１１ＭのＫ_Ｄで結合するであろう（例えばＰｒｅｓｔａら（２００１年）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５巻：３７９〜３８９頁；Ｙａｎｇら（２００１年）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３８巻：１７〜２３頁；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３年）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（Ｓｕｐｐｌ．）９巻：３９８２ｓ〜３９９０ｓ頁を参照されたい）。

ＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストは、医薬組成物として患者に典型的に投与され、アンタゴニストは、薬学的に許容し得る担体または賦形剤と混合される。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｎｎａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８４年）を参照されたい。医薬組成物は、意図した投与の経路に適切な任意の方法で調合されてもよい。医薬製剤の例は、凍結乾燥散剤、スラリー、水溶性液剤、懸濁剤、および徐放性製剤を含む（例えばＨａｒｄｍａｎら（２００１年）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００年）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい）。

投与の経路は、アンタゴニストまたは医薬組成物中に使用される他の治療薬の特性に依存するであろう。可能性として考えられる投与経路は、塗布具または点眼器等の当技術分野において知られている眼の送達系を使用して、軟膏剤、ゲル、または滴剤の形態で、局所に、眼に、医薬組成物を投与するためのものである。あるいは、医薬組成物は、眼の結膜の下に配置されるポリマー移植片を介してまたは直接的に眼への注射によって眼内に投与されてもよい。好ましくは、ＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストを含む医薬組成物は、経口摂取、注射、もしくは注入により、静脈内経路、腹腔内経路、脳内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、脳脊髄内経路、病変内経路、もしくは肺経路により、または移植片等の徐放性系により全身に投与される。中枢神経系への遺伝子導入ベクターの注射もまた記載された（例えば、Ｃｕａら（２００１年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６巻：６０２〜６０８頁；Ｓｉｄｍａｎら（１９８３年）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２巻：５４７〜５５６頁；Ｌａｎｇｅｒら（１９８１年）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５巻：１６７〜２７７頁；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２年）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２巻：９８〜１０５頁；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２巻：３６８８〜３６９２頁；Ｈｗａｎｇら（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７巻：４０３０〜４０３４頁；米国特許第６，３５０４６６号および第６，３１６，０２４号を参照されたい）。

本発明で使用される医薬組成物は、ＡＯＩＤの１つまたは複数の症状を寛解させるまたは予防する任意の治療レジメンに従って投与されてもよい。治療レジメンの選択は、アンタゴニストの半減期、患者の症状の重症度、および任意の有害作用の種類または長さを含むが、これらに限定されないいくつかの組成物依存性の因子および患者依存性の因子に依存するであろう。好ましくは、投与レジメンは、許容し得るレベルの副作用を損なわずに、患者に送達される治療薬の量を最大にする。治療抗体および低分子の適正な用量の選択におけるガイダンスが利用可能である（例えばＷａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８巻：６０１〜６０８頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１巻：１９６６〜１９７３頁；Ｓｌａｍｏｎら（２００１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４巻：７８３〜７９２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２巻：６１３〜６１９頁；Ｇｈｏｓｈら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８巻：２４〜３２頁；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３巻：１５９４〜１６０２頁を参照されたい）。

抗体等の生物学的アンタゴニストは、継続的注入によりあるいは例えば、１日当たり１回、１週間当たり１回、もしくは１週間当たり２〜７回、隔週に１回、または１カ月当たり１回の間隔での用量により提供されてもよい。抗体の毎週の合計用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／体重ｋｇ、より一般に少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、最も一般に少なくとも０．５μｇ／ｋｇ、典型的に少なくとも１μｇ／ｋｇ、より典型的に少なくとも１０μｇ／ｋｇ、最も典型的に少なくとも１００μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは少なくとも２．０ｍｇ／ｋｇ、最適に少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、より最適に少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、および最も最適に少なくとも５０ｍｇ／ｋｇである（例えばＹａｎｇら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９巻：４２７〜４３４頁；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６巻：１６９２〜１６９８頁；Ｌｉｕら（１９９９年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７巻：４５１〜４５６頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３年）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２巻：１３３〜１４４頁を参照されたい）。治療低分子、例えばペプチド模倣物、天然産物、有機化学物質の所望の用量は、モル／ｋｇベースで、抗体またはポリペプチドとほぼ同一である。適正な用量の決定は、例えば、当技術分野で治療に影響することで知られているもしくは疑われているまたは治療に影響することが予測されるパラメーターまたは因子を使用して臨床医によりなされる。一般に、開始用量は、最適用量よりも多少少ない量であり、その後、任意の負の副作用に関連して、所望のまたは最適な効果が達成されるまで、用量を少量の増分ずつ上昇させる。

ＩＬ−１７アンタゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストを使用する治療レジメンは、治療する医師により典型的に決定されるであろう、そして、患者の年齢、病歴、疾患症状、ならびに異なる種類の薬物療法および投薬レジメンに対する耐性を考慮に入れるであろう。一般に、治療レジメンは、過度に攻撃的な免疫系を抑制するために設計され、体が体自体を最終的に再調節することを可能にし、結果として、患者が不適正な免疫応答を抑制するために有限時間（例えば１年）全身性薬物療法を続けた後、次いで、薬物療法は、次第に減らされ、自己免疫攻撃の回帰を伴わないで停止させることができることが多い。時に、攻撃の再開が発生し、その場合には、患者は再治療されなければならない。

したがって、いくつかの症例では、医師は、ある一定の用量のアンタゴニストを、処方期間にわたり利用するよう患者に処方してもよく、その後、アンタゴニストでの療法は中止される。好ましくは、疾患の１つまたは複数の急性症状が消失した最初の治療期間の後に、医師は、いくらかの時間、作用薬療法を継続し、投与されるアンタゴニストの量および／または頻度は、治療が停止される前に、徐々に低下させられるであろう。

本発明は、ＩＬ−１７アンタゴニストがＩＬ−２３アンタゴニストと組み合わせて使用される治療レジメンをさらに企図する。上記レジメンは、ＡＯＩＤの急性期に治療するのに特に有用であってもよく、ＩＬ−１７アンタゴニストは、既存のＴｈ_１７細胞の活性を阻害し、一方、ＩＬ−２３アンタゴニストは新しいＴｈ_１７細胞の産生を予防する。上記組合せ療法は、より低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを使用しておよび／またはＩＬ−１７アンタゴニストをより短時間投与してＡＯＩＤの有効な治療を提供してもよい。症状が寛解すると、ＩＬ−１７アンタゴニストでの療法は好ましくは中止され、一方、ＩＬ−２３アンタゴニストの投与は、疾患の回帰につながり得る新しい自己反応性Ｔｈ_１７細胞の産生を予防するために継続される。２つのアンタゴニストは、単一の組成物または個別の組成物において同時に投与されてもよい。あるいは、２つのアンタゴニストは、交互に個別の間隔で投与されてもよい。異なる用量のアンタゴニストもまた使用してもよい。同様に、二特異性アンタゴニストもまた急性期中に投与されて、徐々に休薬されてもよく、その後、疾患の阻止を維持するためのＩＬ−２３アンタゴニストでの治療が続いてもよい。

治療レジメンは、ＡＯＩＤの１つまたは複数の症状を寛解させるためにまたはアンタゴニスト療法からの有害作用を予防するもしくは寛解させるために他の治療薬の使用をさらに含んでいてもよい。ＡＯＩＤ症状を治療するために使用された治療薬の例は、ステロイド類および他の抗炎症剤である。上記療法の例は、デキサメタゾン、フルオロメトロン、およびプレドニゾロン等のステロイド類ならびにインドメタシン、アスピリン、フルルビプロフェン、およびジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤、代謝拮抗薬（例えばメトトレキサート、アザチオプリン）、転写因子の阻害剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス）、ならびにＤＮＡ架橋薬（例えばシクロホスファミド、クロラムブチル）を含むが、これらに限定されない。サイトカインおよびそれらの受容体に対して指向性である新しい因子は、それらの多くがシグナリング経路ではなく重要なＴｈ１サイトカインを阻害することにより作用し、ブドウ膜炎を有する患者の治療に使用され始めている。これらは、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ社、マルバーン、ＰＡ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社、サウサンドオークス、ＣＡ）、およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、アボットパーク、ＩＬ）等のＴＮＦ阻害剤ならびにダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、ナトリー、ＮＪ）およびバシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、イーストハノーバー、ＮＪ）を含む、ＩＬ−２シグナリングの特異的阻害剤を含む。

２つ以上の異なる治療物質が使用される（例えばＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−１７活性にもＩＬ−２３活性にも拮抗しない治療薬）、本明細書中に記載される任意の療法では、異なる治療物質が互いに関連して投与されることが理解されるであろう、すなわち、治療物質は、同一の医薬組成物において同時にもしくは個別の組成物として投与されてもよくまたは物質は、個別の時間におよび異なる順序で投与されてもよい。

患者におけるＡＯＩＤの存在の診断は、上記疾患に付きものであることで知られている症状について患者を検査することを典型的に含むであろう。例えば、前部ブドウ膜炎の典型的な現れ方は、痛み、光恐怖症、および涙液分泌過多を含む。患者は、影響を及ぼされた眼および周囲の眼窩が深く鈍く痛むと報告する。光に対する関連する感受性は重篤である可能性がある。過剰な流漏は、涙腺の神経刺激の上昇に対して二次的に発生し、患者は異物感を報告しない。癒着膜または毛様体炎膜が存在する場合、視力は、軽度のぼやけから著しい視覚喪失まで可変性である。検査により、偽性眼瞼下垂をもたらす軽度から中程度の眼瞼腫脹が明らかにされる可能性がある。たとえ眼瞼結膜が特徴的に正常でも、結膜および上強膜への、深い角膜縁周囲の注射が典型的である。角膜は軽度の浮腫を呈する可能性がある。

前部ブドウ膜炎の特徴的な徴候は前眼房における小空洞（ｃｅｌｌ）および発赤を含む。前眼房反応が著しい場合、角膜後面沈着物として知られている、少量の灰色から褐色の内皮沈積物が存在する可能性がある。これは、その後、内皮細胞機能障害および角膜浮腫につながり得る。虹彩所見は、水晶体包（虹彩後癒着）またはそれほど共通していないが辺縁角膜（虹彩前癒着）への付着を含む可能性がある。さらに、肉芽腫性結節が虹彩の表面上に出現する可能性がある。眼内圧は、毛様体の分泌性の低張により影響を及ぼされた眼において最初に低下する。しかしながら、反応が続くにつれて、炎症性副産物が柵状織中に蓄積する可能性がある。この残屑が著しく増える場合かつ毛様体がその通常の分泌量を取り戻す場合、ＩＯＰは急激に増し、二次的なブドウ膜炎緑内障をもたらし得る。

ＡＯＩＤに感受性である患者の同定には個人および家族の病歴が典型的に利用されるであろう、そして、遺伝子試験を含んでいてもよい。例えば、何人かの個人は、自己免疫疾患プロセスに関する、ブドウ膜炎の遺伝的素因を有するであろう。最も共通したこれらの「遺伝子」は、ブドウ膜炎のみのまたは同様に血清反応陰性脊椎関節症および腸疾患に基づく関節症の素因になり得るＨＬＡ Ｂ２７ハプロタイプである。例として、強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、過敏性腸疾患、およびクローン病がある。これらの自己免疫疾患のいずれかの家族既往歴があるまたは患者がすでに上記疾患と診断されている場合、患者はまた、ＡＯＩＤに感受性であるとして診断される可能性がある。

特定の患者においてＡＯＩＤを予防するまたは治療するためのアンタゴニスト療法の有効性は、例えば眼炎症の量または影響を与えられた眼における炎症性サイトカインのレベルといった炎症症状の低下または発生等の診断測定を使用して決定することができる。眼炎症の症状は、大部分は、眼の、影響を与えられたエリアに依存する。最も共通した徴候および症状は次のとおりである：痛み、赤み、フローター、視覚減退、および光感受性。炎症性サイトカインのレベルは、例えば興味のある炎症性サイトカインに対する結合化合物を患者の眼からの試料および対照対象からのまたは患者からの影響されていない組織もしくは液体からの試料と接触させて、次いで、結合化合物により検出されたサイトカインレベルを比較することにより測定することができる。対照対象または対照試料からの発現または活性は、例えば対照対象の統計的に適正な群から得られた所定値として提供され得る。

本発明は、ＩＬ−２３ｐ１９ノックアウト（ＫＯ）マウスにおける研究ならびに自己免疫性ブドウ膜炎のマウスモデルに対する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および抗ＩＬ−１７抗体の投与に基づく。これらの実験は、後述のセクションＩＩに記載される材料および方法に従って実行された。

Ｉ．結果および考察
ＩＬ−２３ｐ１９ ＫＯマウスに関与する実験では、ＩＬ−２３ｐ１９ ＫＯ（ＩＬ−２３欠損）マウスのＥＡＵ感受性を、ＩＬ−１２ｐ３５ ＫＯ（ＩＬ−１２欠損）マウスおよびＩＬ−１２ｐ４０ ＫＯ（ＩＬ−１２およびＩＬ−２３欠損）マウスのＥＡＵ感受性と比較した。マウスはすべて、バックグラウンドがＣ５７ＢＬ／６であり、ＥＡＵの誘発およびスコアリングは、後述の一般的な方法においてに記載されるとおりであった。ＩＬ−１２ｐ３５はＩＲＢＰ特異的眼組織破壊の生成に必要とされないことがわかった。対照的に、ＩＬ−２３ｐ１９はＥＡＵの発症に必須である（表１）。ＩＲＢＰ免疫化マウスに由来するリンパ節細胞培養のサイトカイン分析は、ＥＡＵ感受性ＩＬ−１２欠損マウス（ＩＬ−１２ｐ３５ＫＯ）は、ＩＬ−２３欠損マウス（ＩＬ−２３ｐ１９ＫＯおよびＩＬ−１２ｐ４０ＫＯ）と比較してＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、およびＩＬ−１８のレベルが高まっていたことを示した。耳介腫脹アッセイにより検査された、３種のＫＯ系統のＩＲＢＰに対する遅延過敏症（ＤＴＨ）応答は、ＩＲＢＰに対するＤＴＨ応答がＥＡＵスコアと十分に相互に関連していた、つまり、それぞれのマウスで、野生型（ＷＴ）と比較して、ｐ１９ ＫＯおよびｐ４０ ＫＯについては応答が著しく低く、ｐ３５ ＫＯにおいては応答が著しく高度であったことを示した。

表１：ＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３がＥＡＵ発症に必須である。

これらの結果は、高度に感受性であるＢ１０．ＲＩＩＩ系統のブドウ膜炎のマウスモデルにおいて抗マウスＩＬ−２３ｐ１９抗体を使用する実験によりさらに支持された。抗マウスＩＬ−２３ｐ１９抗体治療は免疫媒介性眼炎症を著しくブロックしたことがわかった。隔日にマウス当たり３３０μｇの用量で、抗ＩＬ−２３ｐ１９治療マウスのＥＡＵ疾患指数は、免疫化後の１１日目に収集された眼の病理組織診断により決定されたように、抗アイソタイプ抗体治療対照および非抗体対照と比較して劇的に低下した（表２）。さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９療法は、ＥＡＵをブロックすることにおいてプレドニゾンと同じくらい効果的であった。抗ＩＬ−２３ｐ１９治療マウスの眼においてＩＦＮ−γ ｍＲＮＡではなくＩＬ−１７ ｍＲＮＡの発現レベルが対照群よりも低く、これは、ＩＬ−２３を標的にすることが、ＩＬ−１７産生細胞の浸潤をブロックすることによりまたは眼内の病原性ＩＬ−１７産生細胞の増大を予防することによりＥＡＵを阻害したことを示唆した。抗ＩＬ−２３ｐ１９治療マウスの好中球エラスターゼおよびミエロペルオキシダーゼのｍＲＮＡレベルは、ナイーブおよびプレドニゾン対照群と同等であったのに対して、「非抗体」およびアイソタイプ対照治療マウスは、これらの炎症性遺伝子の発現において１０〜１００倍の増加を示した。ＩＬ−１β、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＮＯＳ２、およびＣＯＸ２等の他の炎症誘発性因子は抗ＩＬ−２３ｐ１９治療マウスにおいて多少低下した。これらの結果は、ＩＬ−２３を標的にすることが自己免疫性ブドウ膜炎の発症を阻害することを実証する。

表２：抗ＩＬ−２３ｐ１９治療は、ＥＡＵおよび眼における炎症性サイトカインの発現を阻害する。

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体での治療を抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体での治療と比較する実験の他のセットもまた実行した。この実験では、マウスは、免疫化の前日から、隔日で、５００μｇの示された抗体を受け、眼およびリンパ器官を免疫化後の１７日目または対照における疾患発病後の６〜７日目に収集した。データは、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体がブドウ膜炎の発病をブロックするときに抗ｐ４０抗体と同じくらい有効であることを示した。データを表３に示す。

さらに、これらのマウスのリンパ節におけるサイトカインタンパク質発現を多重ＥＬＩＳＡにより評価した。これらのデータは、ＩＬ−２３アンタゴニストでの治療が、Ｔｈ１サイトカインおよび炎症誘発性サイトカインの生産を減らすことを示す。データを表３に示す。

表３：抗ＩＬ−２３ｐ１９治療は、ＥＡＵおよびブドウ膜炎抗原に対する全身性サイトカイン応答を阻害する。

この実験の第２部により、ＩＬ−２３が必要とされた病原性プロセスの段階を検査した。マウスは、免疫化後の７日目から、隔日で、５００μｇの抗ＩＬ−２３ ｐ１９抗体で治療し、疾患を、免疫化の前日から治療したマウス（上記）と比較した。抗ｐ１９抗体または抗ｐ４０抗体のいずれかでの早期治療によりＥＡＵを予防することができた。しかしながら、治療を免疫化後の７日目、ブドウ膜炎性エフェクターＴ細胞がすでに初回刺激を受け、ＬＮおよび脾臓から単離することができる時点から開始した場合、ＥＡＵ発症を止めることができず、治療マウスが発症した疾患スコアは対照に類似した。これは、ＩＬ−２３の必要性は疾患病原の早期段階で発生することを示唆する。データを表４に示す。

表４：抗ｐ１９抗体での治療はＥＡＵを予防するが、後退させない。

全体として、これらの実験は、ＩＬ−２３の中和が、動物モデルにおけるブドウ膜炎を予防するが、後退させないということを実証し、そして、ＩＬ−２３アンタゴニストでの治療が、エフェクタープール中への新しいＴ細胞の補充を予防し、その結果として、重症度を低下させて、疾患の進行を停止させることによる、ヒトの慢性ブドウ膜炎における有益な効果を有するはずであるということを示す。

ＩＬ−１７欠損がＥＡＵ発症に影響し得るかどうかを試験するために、ＩＬ−１７Ａ^−／−マウス（例えばＮａｋａｅら（２００２年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １７巻：３７５〜３８７頁を参照されたい）をＩＲＢＰのブドウ膜炎性レジメンで免疫化した。遺伝子ＩＬ−１７欠損によるＥＡＵの阻害は部分的なものでしかなかった（表５）。ＩＬ−１７^−／−マウスのＥＡＵスコアの比較的中程度の低下は、これらのマウスが、サイトカインのＩＬ−１７Ａアイソフォームを欠損しており、通常それほど豊富に生産されていないＩＬ−１７Ｆアイソフォームにより、先天性欠損の条件下において補われる可能性があるという事実により説明されるかもしれない。

表５：遺伝子ＩＬ−１７欠損は、ＥＡＵ感受性を低下させるが、抑止しない。

対照的に、野生型マウスにおけるＩＬ−１７Ａ抗体でのＩＬ−１７Ａの中和は、疾患の全過程またはエフェクター段階のみ（７日目から）を通して、防御となった。重要なことには、ＩＬ−２３中和とは違って、ＩＬ−１７の中和は、ブドウ膜炎性エフェクターがすでに産生されている免疫化後７日目から投与された場合に疾患を阻害することができた。ＥＡＵスコアの低下は関連する免疫学的応答、遅延型過敏症（ＤＴＨ）、および抗原特異的ＬＮ細胞増殖の低下と相互に関連した。したがって、ＩＬ−１７は、ＥＡＵの病原における役割を有し、ＩＬ−２３とは違って、疾患のエフェクター段階に関与すると思われる。データを表６に示す。

表６：抗ＩＬ−１７Ａ抗体での治療はＥＡＵを予防し、後退させる。

セクションＩＩ．材料および方法
Ａ．総論
分子生物学の標準的方法が記載される（Ｍａｎｉａｔｉｓら（１９８２年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３年）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、２１７巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。標準的方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１〜４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹにもあり、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（１巻）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（３巻）、ならびにバイオインフォマティクス（４巻）を記載する。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳働、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製についての方法が記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生産、およびタンパク質のグリコシル化が記載される（例えばＣｏｌｉｇａｎら（２０００年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、１６．０．５〜１６．２２．１７頁；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１年）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；４５〜８９頁；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１年）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、３８４〜３９１頁を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製、および断片化が記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９年）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である（例えばＣｏｌｉｇａｎら（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。

蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーについての方法が利用可能である（例えばＯｗｅｎｓら（１９９４年）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１年）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３年）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪを参照されたい）。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよび核酸プローブを含む核酸、ポリペプチド、ならびに抗体を修飾するのに適切な蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３年）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３年）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。

免疫系の組織学の標準的方法が記載される（例えばＭｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６年）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００年）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２年）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい）。

例えば抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えばＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６巻：７４１〜７４２頁；Ｍｅｎｎｅら（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６巻：７４１〜７４２頁；Ｗｒｅｎら（２００２年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８巻：１７７〜１８１頁；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３巻：１７〜２１頁；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４巻：４６８３〜４６９０頁を参照されたい）。

Ｂ．動物
ＩＬ−２３ ＫＯ（ｐ１９ ＫＯ）は、Ｃｕａら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ ４２１巻：７４４〜７４８頁において記載された。Ｎａｋａｅら（２００２年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １７巻：３７５〜３８７頁に記載されるようにＩＬ−１７^−／−マウスを生産した。ＩＬ−１２ｐ３５ ＫＯ（Ｐ３５ ＫＯ）、ＩＬ−１２ｐ４０ ＫＯ（Ｐ４０ ＫＯ）、ＩＦＮ−γ ＫＯ（ＧＫＯ）（すべてバックグラウンドがＣ５７ＢＬ／６）、ならびにＣ５７ＢＬ／６およびＢ１０ＲＩＩＩのマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から購入した。動物は、特定の、病原体なしの設備で保存し、水および標準的な飼料を適宜与えた。動物の世話および使用は機関のガイドラインおよびＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈに従った。

Ｃ．ＥＡＵの誘発およびスコアリング
ＣＦＡはＳｉｇｍａ社から購入した。結核菌株Ｈ３７ＲＡはＴｈｏｍａｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した。精製ボルデテラ属ＰＴはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。前に記載したように、ＩＲＢＰは、Ｃｏｎ Ａ−セファロースアフィニティークロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを使用してウシ網膜から単離した（例えばＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇら（１９９１年）Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ ５４巻：１０５７〜１０６０頁を参照されたい）。ＩＲＢＰ調製物を等分し、−７０℃で保管した。ヒトＩＲＢＰ由来ペプチド１６１〜１８０（Ｋａｒａｂｅｚｅｋｉａｎ，Ｚ．ら、（２００５年）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４６巻１０号：３７６９〜７６頁）はＦｍｏｃ化学により合成した（４３２Ａ型ペプチド合成機；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、フォスターシティ、ＣＡ）。

中和抗マウスＩＬ−２３抗体および中和抗マウスＩＬ−１７Ａ抗体はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社より提供された（パロアルト、ＣＡ）。抗マウスＩＬ−２３は前に記載され（例えばＬａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１巻：２３３〜２４０頁を参照されたい）、Ｃ１７．８（抗ＩＬ−１２ｐ４０、ラットＩｇＧ２ａ）ハイブリドーマは、Ｗｉｓｔａｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、フィラデルフィア、ＰＡにより提供された。モノクローナル抗体は、Ｈａｒｌａｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ社（インディアナポリス、ＩＮ）により腹水で生産され、イオン交換ＨＰＬＣにより精製された。ＦＩＴＣ標識抗マウスＣＤ４（クローンＬ３Ｔ４）、ＰＥ標識抗マウスＩＬ−１７（クローン−ＴＣ１１−１８Ｈ１０）、およびＡＰＣ標識抗ＩＦＮ−γ（クローン−ＸＭＧ１．２）、ならびにサイトカイン分泌ブロッカー（ＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（商標））は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社（サンディエゴ、ＣＡ）から購入した。ＰＭＡ、イオノマイシンはＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ボストン、ＭＡ）から購入した。

ＥＡＵは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対する１５０μｇのＩＲＢＰおよびＢ１０ＲＩＩＩマウスに対する７μｇ ＩＲＢＰペプチド１６１〜１８０で能動免疫により誘発した（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、メイン）。Ｃ５７ＢＬ／６マウスについては、２％正常マウス血清を含むＰＢＳ中の百日咳菌毒素（０．５μｇ／マウス）を腹腔内注射により免疫化と同時に与え、いくつかの実験では、ＩＲＢＰに、５００μｇのＩＲＢＰペプチド１〜２０を加え（Ａｖｉｃｈｅｚｅｒ，Ｄ．ら（２０００年）、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４１巻１号：１２７〜３１頁）、この系統で見られる通常中程度の疾患スコアを高めた。抗原溶液は、結核菌株Ｈ３７ＲＡで２．５ｍｇ／ｍｌまで補充したＣＦＡ中で１：１ ｖ／ｖに乳化した。合計２００μｌの乳濁液をｓ．ｃ．注射し、３つの部位（尾のつけ根および両大腿）に分けた。

あるいは、ＥＡＵは、ブドウ膜炎性Ｔ細胞系の養子移入により誘発した（以下参照）。抗原で新たに刺激した１〜２百万個の細胞を腹腔内に注射した。他に詳細に記載されるように、臨床ＥＡＵは、瞳孔の拡大後、双眼顕微鏡下での眼底検査により評価し、炎症性病変の程度に基づく基準を使用して０〜４の段階で類別した（例えばＡｇａｒｗａｌおよびＣａｓｐｉ、（２００４年）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ １０２巻：３９５〜４１９頁；ならびにＣｈａｎら（１９９０年）Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ３巻：２４７〜２５５頁を参照されたい）。免疫化後の１７〜２１日目または養子移入後の１４日目に採取された眼は、１時間、４％リン酸緩衝グルタルアルデヒド中に前固定し（人為現象的網膜剥離を予防するために）、次いで、処理まで１０％リン酸緩衝ホルムアルデヒド中に移した。固定され、脱水された組織をメタクリル酸塩中に包埋し、４〜６μｍの切片を標準的なＨ＆Ｅで染色した。瞳孔から視神経までの平面で切り取られた眼切片を盲検的にスコアリングした。ＥＡＵの重症度は、前に記載した基準を使用して、病変の種類、数、およびサイズに基づき、０．５ポイントの増分で０〜４の段階で類別した（ＡｇａｒｗａｌおよびＣａｓｐｉ、前掲；およびＣｈａｎら、前掲を参照されたい）。

Ｄ．免疫学的応答の決定
ＩＲＢＰへの遅延型過敏症（ＤＴＨ）を耳介腫脹アッセイにより評価した（例えばＴａｒｒａｎｔら（１９９８年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１巻：１２２〜１２７頁を参照されたい）。初代培養におけるＡｇ特異的リンパ球増殖およびサイトカイン生産については、脾臓および流入領域リンパ節（鼡径部および腸骨）（群当たり５つ）を、示されるように各実験の最後に収集した。リンパ系細胞を群内でプールし、本質的に記載されるように、三連の０．２ｍｌ培養液中で段階的用量のＡｇと共にインキュベートした（例えばＡｖｉｃｈｅｚｅｒら（２０００年）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ
４１巻：１２７〜１３１頁を参照されたい）。増殖は、［^３Ｈ］チミジン取り込みにより決定した。サイトカインは、Ｐｉｅｒｃｅ社製Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＳｅａｒｃｈＬｉｇｈｔ Ａｒｒａｙｓ技術を使用して、４８時間Ａｇ刺激された上清中で定量した（例えばＭｏｏｄｙら（２００１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３１巻：１８６〜１９０頁、１９２〜１８４頁を参照されたい）。

Ｅ．ＩＬ−２３、ＩＬ−１２ｐ４０、およびＩＬ−１７の中和
Ｂ１０ＲＩＩＩマウスは、示されるように、ＩＲＢＰまたはＩＲＢＰブドウ膜炎性ペプチド（１６１〜１８０）で免疫化した。用量当たり０．５ｍｇの抗ｐ１９、抗ｐ４０、または抗ＩＬ−１７をマウスに腹腔内に注射した。治療は、初回刺激およびエフェクター段階の両方を包含する免疫化後の−１日目から１５日目まで（予防プロトコール）またはエフェクター段階のみを包含する７日目から１５日目まで（治療）、隔日で与えられた。対照には、アイソタイプの同一レジメンを与えた（ラットＩｇＧ１）。眼およびリンパ器官は、疾患発病の６〜７日後である１７日目に採取した。

Ｆ．ブドウ膜炎性Ｔ細胞系
ヒトＩＲＢＰ（ｐ１６〜１８０）のペプチドに特異的なブドウ膜炎性Ｔｈ１細胞系が記載される（例えばＳｉｌｖｅｒら（１９９５年）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３６巻：９４６〜９５４頁を参照されたい）。手短に言えば、系は、ヒトＩＲＢＰペプチド１６１〜１８０で免疫化されたＢ１０．ＲＩＩＩマウスの流入領域リンパ節に由来し、抗原、ＩＬ−１２、および抗−ＩＬ−４の存在下の培養によりｉｎ ｖｉｔｒｏでＴｈ１表現型に分極（ｐｏｌａｒｉｚｅ）した。その後、細胞は、ＩＬ−２中での増殖、および、ＡＰＣとして、３０００ラドで照射した同系の脾細胞の存在下での２〜３週毎の１μｇ／ｍｌのｐ１６１〜１８０での再刺激を交互に行うサイクルにより維持した。ＥＡＵ誘発については、４８時間、Ａｇで新たに刺激した細胞を未処置の同系のレシピエントにｉ．ｐ．注射した。

Ｇ．細胞内ＩＬ−１７およびＩＦＮγの検出
短刺激：Ｔ細胞系を、照射されたＡＰＣの存在下で、１μｇ／ｍｌ ＩＲＢＰペプチド１６１〜１８０で２４時間刺激し、最後の４時間、ＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（商標）タンパク質移動阻害剤（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、サンホセ、ＣＡ）を追加した。その後、細胞をフィコールで分離し、洗浄し、細胞外ＣＤ４を染色した。次いで、細胞を洗浄し、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（商標）固定および透過処理緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）で固定し、透過処理し、ＦＡＣＳ分析のために、ＰＥ結合体化抗Ｉｌ−１７およびＡＰＣ結合体化抗ＩＦＮ−γで染色した。

長刺激：Ｔ細胞系を、抗原（１μｇ／ｍｌ ＩＲＢＰペプチド１６１〜１８０）または抗原＋ｒＩＬ−２３（１０ｎｇ／ｍｌ）または抗原＋ＩＬ−２３＋抗ＩＦＮ−γ（１０μｇ／ｍｌ）で、照射されたＡＰＣの存在下で５日間刺激した。培養の最後の４時間、ＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（商標）タンパク質移動阻害剤（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を追加して、細胞をＰＭＡおよびイオノマイシンで刺激した。その後、上記に述べられるように、細胞を処理し、細胞内ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γについて染色した。

Ｈ．ＩＬ−１７およびＩＦＮγアッセイ
照射されたＡＰＣの存在下での、１μｇ／ｍｌ ＩＲＢＰペプチド１６１〜１８０での刺激の４８時間後、Ｔ細胞系を、ナイーブＴｈｙ１．１／．２ヘテロ接合マウスにｉ．ｖ．で養子移入した（２×１０^６／マウス）。９０時間後、脾臓を採取し、２４時間、最後の４時間はＰＭＡ、イオノマイシン、およびＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（商標）タンパク質移動阻害剤（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）存在下で脾細胞をＩＲＢＰペプチド１６１〜１８０で刺激した。その後、細胞を処理し、上記に述べられるように、細胞内ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γについて染色した。

Ｉ．統計分析
実験は、少なくとも２回、通常３回以上繰り返した。表は、代表的な実験から集計されたデータを示す。ＥＡＵスコアの統計分析は、比率における線形傾向についてのスネデカーおよびコクランの検定によるものであった（ノンパラメトリック、度数ベース）（例えばＳｎｅｄｅｃｏｒおよびＣｏｃｈｒａｎ（１９６７年）Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｏｗａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｅｓ、ＩＡ：２４８頁を参照されたい）。各マウス（両眼の平均）を一統計的事象として処理した。ＤＴＨおよび増殖はｔ検定（両側）により検査した。サイトカイン応答は、プールした試料（通常群当たりマウス５匹）についてアッセイした。

当業者にとって明らかであろうが、本発明の多くの修飾および変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなすことができる。本明細書中に記載される特定の実施形態は例として提供されるにすぎず、本発明は、添付された請求項の用語により、加えて上記請求項が資格を有する均等物の最大限の範囲により、限定されるものとし、本発明は、例として本明細書中に提示された特定の実施形態により限定されないものとする。

本明細書中の引用文はすべて、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文献が参照により含まれるよう具体的に個々に示されるのと同程度に参照により本明細書中に含まれる。しかしながら、刊行物または特許文献のいずれかについての本明細書中の引用文は、引用された参考文献が関係のある先行技術であるということが許可されることを意図するものでもなく、参考文献の内容または有効な先行技術の日に関するいかなる許可も構成するものではない。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することを含む、自己免疫性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）を有する患者を治療する方法。
（項目２）
前記患者は、推定上の自己免疫病因の眼炎症を有すると診断されている項目１に記載の方法。
（項目３）
特定の用量の前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、第１の治療期間中、特定の間隔で投与される項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＡＯＩＤの１つまたは複数の症状の消失の後に前記第１の治療期間は終了する項目３に記載の方法。
（項目５）
前記第１の治療期間は、前記ＡＯＩＤのすべての症状の消失の後に３０日以内に終了する項目４に記載の方法。
（項目６）
投与される前記ＩＬ−１７アンタゴニストの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させる項目４に記載の方法。
（項目７）
前記第２の治療期間の持続期間は少なくとも１年である項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はペグ化される項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−１７に結合し、その活性を阻害する項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−１７ＲＡまたはＩＬ−１７ＲＣに結合し、その活性を阻害する項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、
ａ）ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９；または
ｂ）ＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ
に結合し、その活性を阻害する二重特異性抗体または二重特異性抗体断片である項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記第１の治療期間中、ＩＬ−２３アンタゴニストを前記患者に投与することをさらに含む項目３に記載の方法。
（項目１６）
特定の用量の前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、前記第１の治療期間中、特定の間隔で投与される項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＡＯＩＤの１つまたは複数の症状の消失の後に前記第１の治療期間は終了する項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の治療期間は、前記ＡＯＩＤのすべての症状の消失の後に３０日以内に終了する項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストおよび前記ＩＬ−２３アンタゴニストのそれぞれの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させる項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させ、該第２の治療期間中、投与される前記ＩＬ−２３アンタゴニストの用量は、該第１の治療期間において投与される用量と同一であり、該ＩＬ−１７アンタゴニストでの療法が停止される場合に該第２の治療期間は終了する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記第２の治療期間の持続期間は、１カ月から３カ月の間である項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記第２の治療期間の終了と同時に始まる第３の治療期間中、前記ＩＬ−２３アンタゴニストを投与することをさらに含む項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記第３の治療期間の持続期間は、６カ月から１２カ月の間である項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストの用量を、前記第３の治療期間中、徐々に低下させる項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目１５に記載の方法。
（項目２６）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はペグ化される項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９に結合し、その活性を阻害する項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３Ｒに結合し、その活性を阻害する項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記ＡＯＩＤはブドウ膜炎である項目１に記載の方法。
（項目３２）
ＩＬ−１７活性にもＩＬ−２３活性にも拮抗しない治療薬を投与することをさらに含み、該治療薬は、前記ＡＯＩＤの少なくとも１つの症状または前記ＩＬ−１７アンタゴニストの少なくとも１つの副作用を緩和することができる項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記治療薬は、前記ＡＯＩＤの少なくとも１つの症状を緩和することができ、かつ該治療薬は、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはＴＮＦ阻害剤である項目３２に記載の方法。
（項目３４）
自己免疫性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）に感受性であると診断される患者を予防的に治療する方法であって、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、およびＩＬ−１７およびＩＬ−２３の両方のアンタゴニストから成る群から選択されるアンタゴニストを該患者に投与することを含む方法。
（項目３５）
前記感受性診断は、眼炎症の以前の発病を有する前記患者に基づく項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記感受性診断は、全身性自己免疫疾患を有する前記患者に基づく項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記抗体または前記抗体断片はペグ化される項目３７に記載の方法。
（項目４１）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒに結合し、その活性を阻害する項目３７に記載の方法。
（項目４２）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−２３ｐ１９に結合し、その活性を阻害する項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−１７またはＩＬ−１７ＲＡに結合し、その活性を阻害する項目３７に記載の方法。
（項目４４）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−１７に結合し、その活性を阻害する項目４３に記載の方法。
（項目４５）
特定の用量の前記アンタゴニストは、第１の治療期間中、特定の間隔で投与される項目３４に記載の方法。
（項目４６）
前記第１の治療期間の持続期間は、３カ月から２年の間である項目４５に記載の方法。（項目４７）
前記第１の治療期間の持続期間は６カ月から１年の間である項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記アンタゴニストの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させる項目４５に記載の方法。
（項目４９）
前記第２の治療期間の持続期間は、１カ月から６カ月の間である項目４８に記載の方法。
（項目５０）
患者にＩＬ−２３アンタゴニストを投与することを含む、自己免疫性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）について患者を治療する方法。
（項目５１）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒに結合し、その活性を阻害するモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目５０に記載の方法。
（項目５２）
特定の用量の前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、第１の治療期間中、特定の間隔で投与される項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記第１の治療期間の持続期間は、３カ月から２年の間である項目５０に記載の方法。（項目５４）
前記第１の治療期間の持続期間は、６カ月から１年の間である項目５１に記載の方法。（項目５５）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させる項目５０に記載の方法。
（項目５６）
患者における自己免疫性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）の治療のための医薬組成物の調製のためのＩＬ−１７アンタゴニストの使用。
（項目５７）
前記医薬組成物は、特定の用量の前記ＩＬ−１７アンタゴニストを、第１の治療期間中、特定の間隔で投与するためのものである項目５６に記載の使用。
（項目５８）
前記第１の治療期間は、前記ＡＯＩＤの１つまたは複数の症状の消失の後に終了する項目５７に記載の使用。
（項目５９）
前記第１の治療期間は、前記ＡＯＩＤのすべての症状の消失の後に３０日以内に終了する項目５７に記載の使用。
（項目６０）
前記医薬組成物中の前記ＩＬ−１７アンタゴニストの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させる項目５７に記載の使用。
（項目６１）
前記第２の治療期間の持続期間は、少なくとも１年である項目６０に記載の使用。
（項目６２）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である項目５６から６１のいずれか一項に記載の使用。
（項目６３）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体または完全ヒトモノクローナル抗体である項目６２に記載の使用。
（項目６４）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体断片または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目６２に記載の使用。
（項目６５）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片はペグ化される項目６２に記載の使用。
（項目６６）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−１７に結合し、その活性を阻害する項目６２に記載の使用。
（項目６７）
前記モノクローナル抗体または前記モノクローナル抗体断片は、ＩＬ−１７ＲＡまたはＩＬ−１７ＲＣに結合し、その活性を阻害する項目６２に記載の使用。
（項目６８）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、
ａ）ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９；または
ｂ）ＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ
に結合し、その活性を阻害する二重特異性抗体または二重特異性抗体断片である項目５６から６１のいずれか一項に記載の使用。
（項目６９）
ＩＬ−２３アンタゴニストは、前記医薬組成物と関連して投与されることになる項目５６から６１のいずれか一項に記載の使用。
（項目７０）
前記医薬組成物および前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、同時にまたは連続的に投与されることになる項目６９に記載の使用。
（項目７１）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目７０に記載の使用。
（項目７２）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ２３Ｒに結合し、その活性を阻害する項目７１に記載の使用。
（項目７３）
患者における自己免疫性眼炎症性疾患（ＡＯＩＤ）の治療のための医薬組成物の調製のためのＩＬ−２３アンタゴニストの使用であって、該医薬組成物はＩＬ−１７アンタゴニストと関連して投与されることになる使用。
（項目７４）
前記医薬組成物は、特定の用量の前記ＩＬ−２３アンタゴニストを、第１の治療期間中、特定の間隔で投与するためのものである項目７３に記載の使用。
（項目７５）
前記医薬組成物は、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中さらに投与され、投与される前記ＩＬ−１７アンタゴニストの用量を該第２の治療期間中徐々に低下させる項目７４に記載の使用。
（項目７６）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストでの療法が停止される場合に前記第２の治療期間は終了する項目７５に記載の使用。
（項目７７）
前記第２の治療期間の持続期間は１カ月から３カ月の間である項目７５に記載の使用。（項目７８）
前記医薬組成物は、前記第２の治療期間の終了と同時に始まる第３の治療期間中、さらに投与される項目７５に記載の使用。
（項目７９）
前記第３の治療期間の持続期間は６カ月から１２カ月の間である項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記医薬組成物における前記ＩＬ−２３アンタゴニストの用量を、前記第３の治療期間中、徐々に低下させる項目７８に記載の使用。
（項目８１）
前記医薬組成物および前記ＩＬ−１７アンタゴニストは同時にまたは連続的に投与されることになる項目７３から８０のいずれか一項に記載の使用。
（項目８２）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目７３から８０のいずれか一項に記載の使用。
（項目８３）
前記ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒに結合し、その活性を阻害する項目８２に記載の使用。
（項目８４）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目７３から８０のいずれか一項に記載の使用。
（項目８５）
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＣに結合し、その活性を阻害する項目８２に記載の使用。
（項目８６）
前記ＡＯＩＤはブドウ膜炎である項目５６または７３に記載の使用。
（項目８７）
前記医薬組成物は、ＩＬ−１７活性にもＩＬ−２３活性にも拮抗しない治療薬をさらに含み、該治療薬は、前記ＡＯＩＤの少なくとも１つの症状または前記アンタゴニストの少なくとも１つの副作用を緩和することができる項目５６または７３に記載の使用。
（項目８８）
前記治療薬が、前記ＡＯＩＤの少なくとも１つの症状を緩和することができ、かつ該治療薬が、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはＴＮＦ阻害剤である項目８７に記載の使用。
（項目８９）
眼自己免疫性炎症に感受性であると診断される患者の予防的治療のための医薬組成物の調製のための、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、およびＩＬ−１７およびＩＬ−２３の両方のアンタゴニストから成る群から選択されるアンタゴニストの使用。
（項目９０）
前記感受性診断は、眼自己免疫性炎症の以前の発病を有する前記患者に基づく項目８９に記載の使用。
（項目９１）
前記感受性診断は、全身性自己免疫疾患を有する前記患者に基づく項目８９に記載の使用。
（項目９２）
前記アンタゴニストはＩＬ−２３アンタゴニストである項目８９に記載の使用。
（項目９３）
前記アンタゴニストは、ヒト化モノクローナル抗体、完全ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体断片、または完全ヒトモノクローナル抗体断片である項目９２に記載の使用。
（項目９４）
前記抗体または前記抗体断片は、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合し、その活性を阻害する項目９３に記載の使用。
（項目９５）
前記医薬組成物は、特定の用量の前記アンタゴニストを、第１の治療期間中、特定の間隔で投与するためのものである項目８９から９４のいずれか一項に記載の使用。
（項目９６）
前記第１の治療期間の持続期間は３カ月から２年の間である項目９５に記載の使用。
（項目９７）
前記第１の治療期間の持続期間は６カ月から１年の間である項目９６に記載の使用。
（項目９８）
前記医薬組成物中の前記アンタゴニストの用量を、前記第１の治療期間の終了と同時に始まる第２の治療期間中、徐々に低下させる項目９７に記載の使用。
（項目９９）
前記第２の治療期間の持続期間は１カ月から６カ月の間である項目９８に記載の使用。（項目１００）
（ａ）ＩＬ−１７アンタゴニストを含む第１の医薬製剤および
（ｂ）ＩＬ−２３アンタゴニストを含む第２の医薬製剤
を含む、自己免疫性炎症性疾患（ＡＯＩＤ）を治療するための製造された薬物製品。
（項目１０１）
項目１５から２４のいずれか一項に記載の方法に従って前記医薬製剤を投与するための使用説明書をさらに含む項目１００に記載の製造された薬物製品。

Claims (1)

1. 本明細書中に記載の発明。